NO139891B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO139891B NO139891B NO1153/71A NO115371A NO139891B NO 139891 B NO139891 B NO 139891B NO 1153/71 A NO1153/71 A NO 1153/71A NO 115371 A NO115371 A NO 115371A NO 139891 B NO139891 B NO 139891B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- mol
- pyridylthio
- acetamido
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- -1 alkenyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 17
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083555 sodium cephalothin Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av hittil ukjente 7-[a-(1-(substituert)pyridyltio)acetamido]cefalosporan-syrebetainer, som er verdifulle som midler til behandling av mastitis hos kveg, og som terapeutiske midler for fjærkre, dyr og mennesker for behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av såvel gram-positive som gram-negative bakterier.
Forbindelsene 7-[a-(4-pyridyltio)acetamido]cefalosporan-syre og 7-[a-(3-pyridyltio)acetamido]cefalosporansyre er kjent fra US-patent nr. 3.422.100.
Forbindelsen 7-[a-(l-okso-4-pyridyltio)acetamido]cefalo-sporansyre er omtalt i japansk patent nr. 16952/66.
De ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser er hittil ukjente forbindelser, som ikke fremgår fra den oven-nevnte kjente teknikk og som er effektive mot såvel gram-positive som gram-negative bakterier, omfattende resistente stammer. De angjeldende forbindelser absorberes effektivt ved parenteral og/eller oral administrasjon hos mennesker og dyr.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles cefalosporansyreforbindelser med formelen:
hvor R er lavere-alkyl eller lavere-alkenyl.
Uttrykket lavere-alkyl betegner såvel rette som forgren-ede alifatiske hydrokarbongrupper med 1-5 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl og n-pentyl, og spesielt foretrukne er alkylgruppene metyl, etyl og n-propyl. Uttrykket lavere-alkenyl vil si at gruppene skal inne-holde 2-5 karbonatomer. Foretrukket lavere-alkenylgruppe er allyl.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at en forbindelse med den generelle formel:
eller et kationisk salt derav, omsettes med et lavere-alkyl-
eller lavere-alkenyleringsmiddel for innføring av gruppen R,
slik som et lavere-alkyl- eller lavere-alkenylklorid, -bromid eller -jodid, et lavere-alkyl-p-toluensulfonat eller et di-lavere-alkylsulfat.
Omsetningen kan utføres i et molart forhold på minst 0,9 mol alkyl- eller alkenyleringsmiddel pr. mol forbindelse med formel II, men fortrinnsvis i et forhold på ca. 0,9 mol til ca.
1,2 mol alkyl- eller alkenyleringsmiddel pr. mol forbindelse med formel II, og særlig foretrekkes et forhold på ca. 1 til ca.
1,1 mol alkyl- eller alkenyleringsmiddel pr. mol forbindelse med formel II. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis valgt fra lavere-alkanol, aceton,
etvl
metyPketon, klorbenzen, etylacetat, benzen, isobutylacetat, propyl-klorid, kloroform, dikloretan, acetonitril, akrylonitril, nitro-metan, formamid, dimetylformamid o.l., eller blandinger derav, eller i et oppløsningsmiddelsystem bestående av vann og med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis valgt fra vann i kombinasjon med en lavere-alkanol, aceton, tetrahydro-furan, dimetylformamid, formamid, acetonitril o.l. og i nærvær av en syreinaktiverende base, fortrinnsvis en organisk base valgt fra trimetylamin, trietylamin, N,N-diisopropyletylamin o.l., eller en uorganisk base, fortrinnsvis valgt fra alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyder, -karbonater eller -bikarbo-nater, hvilken base er tilstede i et molart forhold på 1 mol base pr. mol benyttet alkyl- eller alkenyleringsmiddel, ved en tempera-
tur i området fra -10°C til 70°C, fortrinnsvis i området 10-45°C og helst omkring romtemperatur (22°C) for fremstilling av forbindelsen med formel I.
Ved behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker
administreres de fremstilte forbindelser oralt eller parenteralt i overensstemmelse med vanlige metoder for antibiotisk administra-
sjon i en mengde fra ca. 6-60 mg/kg/dag og fortrinnsvis ca. 20 mg/kg/dag i oppdelt dose, f.eks. tre eller fire ganger daglig.
De administreres i doseringsenheter inneholdende f.eks. 125 eller
250 eller 500 mg aktiv bestanddel med egnede fysiologisk aksept-
able bærere eller strekkmidler. Doseringsenhetene kan være i form av flytende preparater, slik som oppløsninger, dispersjoner eller emulsjoner, eller i fast form, slik som tabletter, kapsler osv.
Den foretrukne administrasjonsmåte er parenteral administrasjon. De angjeldende forbindelser utmerker seg ved å være i besittelse av forbedrede antibakterielle egenskaper. Dessuten er de vannoppløselige, hvilket letter administrasjon i parenteral oppløsning.
Spesielt er 7-[a-(l-metyl-4-pyridyltio)acetamido]cefalo-sporansyrebetain (X) vesentlig mer aktiv enn stamforbindelsen 7-[a-(4-pyridyltio)acetamido]cefalosporansyre (XI) overfor utvalgte grupper av gram-positive og gram-negative bakterier. Forskjell-
ene er belyst nedenfor i tabellen. Natriumcefalotin (XII) er tatt med som referanse.
Det fremgår klart fra ovenstående tabell at forbindelse
X har lavere MIC-verdier enn forbindelsene XI og XII overfor de fleste av de angitte organismer.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Den benyt-tede utgangsforbindelse Ha- (4-pyrid<y>ltio) acetamido]cefalosporan-syre og dens fremstilling er beskrevet i eks. 3 i US-patent nr. 3.422.100.
Eksempel 1
Fremstilling av 7-[ g- ( l- metyl- 4- pyridyltio) acetamido] cefa-losporansyrebetain
N,N-diisopropyletylamin'(1,29 g, 0,01 mol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4,23 g (0,01 mol) 7-[a-(4-pyridyltio)-acetamido]cefalosporansyre i 50 ml diklormetan og 10 ml aceton. Etter 5 min. forløp var de faste stoffer oppløst, og 1,42 g (0,01 mol) metyljodid ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Etter 4 timers omrøring ved 22-30°C, ble bunnfallet frafiltrert, vasket grundig med metylenklorid og lufttørket. Utbyttet var 1,15 g av den ovenfor angitte forbindelse, som smeltet under dekomponering ved 150°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 7-[ g-( l- metyl- 4- pyridyltio) acetamido] cefa-losporansyrebetain
Trietylamin (0,02 mol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 8,46 g (0,02 mol) 7-[a-(4-pyridyltio)acetamido]cefalo-sporansyre i 50 ml diklormetan og 10 ml aceton.
Da de faste stoffer var oppløst, ble 2,82 g (0,02 mol) metyljodid tilsatt til den resulterende oppløsning. Oppløs-ningen ble omrørt i 18 timer ved 22-30°C til frembringelse av 5,5 g av den ovenfor angitte forbindelse i krystallinsk form,
som smeltet under dekomponering ved 140°C.
En renset krystallinsk prøve av den ovenfor angitte forbindelse ble oppnådd ved oppløsning av 2 g av det ovenfor oppnådde produkt i 20 ml vann og 10 ml aceton. 1,5 g "Dako KB"
(avfargingskarbon) ble tilsatt til oppløsningen og blandingen omrørt i 15 min. Blandingen ble filtrert, og filtratet fortynnet til uklarhetspunktet med aceton. Skraping av begerglassets innside med en glass-spatel ga krystallisering, og etter to timers forløp, ble det hvite krystallinske materiale oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og lufttørket, hvilket ga et utbytte på 1,2 g av den ovenfor angitte forbindelse, som smeltet under dekomponering ved 160°C (mørkfarging over 100°C).
Analyse beregnet for ci8H19N2°6S2: C 49'43; H 4'39; N 9'61
Funnet : C 49,31; H 4,49; N 9,87.
(Korrigert for 4,88% H^ O ble bestemt ved hjelp av Karl Fischer-metoden).
Eksempel 3
Alternativ fremgangsmåte til fremstilling av 7-[ g-( l-metyl- 4- pyridyltio) acetamido] cefalosporansyrebetain Ved i eks. 1, i steden for 50 ml diklormetan og 10 ml aceton, å benytte 60 ml aceton og 10 ml vann, ble 1,5 g (34%)
av den ovenfor angitte forbindelse oppnådd i en kvalitet som tilsvarer den i eks. 2 erholdte rensede prøve.
Eksempel 4
Alternativ fremgangsmåte til fremstilling av 7-[ g-( l-mety1- 4- pyridyltio) acetamido] cefalosporansyrebetain Ved i eks. 1, i steden for metyljodid, diklormetan og aceton, å benytte 1,86 g (0,01 mol) metyl-p-toluensulfonat, 60 ml aceton og 10 ml vann, ble 1,2 g av den ovenfor angitte forbindelse fremstilt med en noe mindre renhet enn den i eks. 3 erholdte forbindelse.
Eksempel 5
Alternativ fremgangsmåte til fremstilling av 7-[ a-( l-metyl- 4- pyridyltio) acetamido] cefalosporansyrebetain Natrium-7-[g<->(4-pyridyltio)acetamido]cefalosporanat (0,01 mol) ble anbrakt i en blanding av 60 ml aceton og 10 ml vann. Metyljodid (0,01 mol) ble tilsatt under omrøring. Produktet ble dannet og oppsamlet ved filtrering. Produktet er iden-tisk med det som ble oppnådd i eks. 3.
Eksempel 6
Fremstilling av 7-[ a-( l- allyl- 4- pyridyltio) acetamido] cefa-lbsporansyrebetain
7-[a-(4-pyridyltio)acetamido]cefalosporansyre (4,23 g, 0,01 mol) ble oppløst i 1,3 g (0,01 mol) N,N-diisopropyletylamin, 40 ml aceton og 5 ml vann. Allyljodid (1,68 g, 0,01 mol) ble tilsatt under omrøring. Etter 3 timers forløp ble aceton langsomt tilsatt under omrøring til et volum på ca. 100 ml. En olje ble utfelt fra oppløsningen og oppsamlet ved dekantering av den overstående væske. Oljen ble triturert med frisk aceton, og det ble dannet et fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering. Det faste stoff ble oppløst på nytt i minst mulig mengde 3:1 aceton-vann og deretter behandlet med "Darko KB" (avfargingskarbon, 0,5 g) i 5 min. og så filtrert. Aceton ble langsomt tilsatt til filtratet til gjenutfelling av produktet; utbyttet var 900 mg/ smeltepunkt under dekomponering ved ca. 110°C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med strukturen. Den fremstilte forbindelse hadde følgende minimum inhiberende konsentrasjoner:
Eksempel 7
Fremstilling av 7-[ ot-( l- etyl- 4- pyridyltio) acetamido ] cef a-losporansyrebetain
Ved i eks. 1, i steden for metyljodid, å anvende en ekvi-molar mengde etyljodid, ble 300 mg av den ovenfor angitte forbindelse fremstilt, og forbindelsen smeltet under dekomponering ved ca. 130°C.
IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med strukturen.
Den i dette eksempel fremstilte forbindelse utviste en MIC-verdi overfor Streptomyces pyogenes på 0,004 mg/ml, og den ikke-alkylerte stamforbindelse utviser til s.ammenligning en MIC-verdi på 0,04 mg/ml.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyreforbindelser med formelen:hvor R er lavere-alkyl eller lavere-alkenyl, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: eller et kationisk salt derav, omsettes med et lavere-alkyl-eller lavere-alkenyleringsmiddel for innføring av gruppen R, slik som et lavere-alkyl- eller lavere-alkenylklorid, -bromid eller -jodid, et lavere-alkyl-p-toluensulfonat eller et di-lavere-alkylsulfat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2344070A | 1970-03-27 | 1970-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO139891B true NO139891B (no) | 1979-02-19 |
| NO139891C NO139891C (no) | 1979-05-30 |
Family
ID=21815121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1153/71A NO139891C (no) | 1970-03-27 | 1971-03-26 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrer |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3631027A (no) |
| BE (1) | BE764920A (no) |
| CA (1) | CA921912A (no) |
| CH (1) | CH551449A (no) |
| DE (1) | DE2114840A1 (no) |
| DK (1) | DK137608B (no) |
| ES (1) | ES389463A1 (no) |
| FI (1) | FI52465C (no) |
| FR (1) | FR2085749B1 (no) |
| GB (1) | GB1346505A (no) |
| IE (1) | IE35016B1 (no) |
| NL (1) | NL7103956A (no) |
| NO (1) | NO139891C (no) |
| SE (1) | SE369721B (no) |
| ZA (1) | ZA711916B (no) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL29235A (en) * | 1967-01-05 | 1971-10-20 | Bristol Myers Co | 7-(pyridylthioacetamido)cephalosporanic acid derivatives and their preparation |
| US3503967A (en) * | 1968-08-26 | 1970-03-31 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 7 - (alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acid |
-
1970
- 1970-03-27 US US23440A patent/US3631027A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-03-15 IE IE325/71A patent/IE35016B1/xx unknown
- 1971-03-18 CH CH396371A patent/CH551449A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-19 SE SE03633/71A patent/SE369721B/xx unknown
- 1971-03-23 CA CA108462A patent/CA921912A/en not_active Expired
- 1971-03-23 ES ES389463A patent/ES389463A1/es not_active Expired
- 1971-03-24 NL NL7103956A patent/NL7103956A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-03-24 ZA ZA711916A patent/ZA711916B/xx unknown
- 1971-03-24 FI FI710839A patent/FI52465C/fi active
- 1971-03-25 DK DK144771AA patent/DK137608B/da unknown
- 1971-03-26 BE BE764920A patent/BE764920A/xx unknown
- 1971-03-26 NO NO1153/71A patent/NO139891C/no unknown
- 1971-03-26 DE DE19712114840 patent/DE2114840A1/de active Pending
- 1971-03-29 FR FR7110984A patent/FR2085749B1/fr not_active Expired
- 1971-04-19 GB GB2448571*A patent/GB1346505A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE35016L (en) | 1971-09-27 |
| CA921912A (en) | 1973-02-27 |
| DK137608C (no) | 1978-09-18 |
| US3631027A (en) | 1971-12-28 |
| NL7103956A (no) | 1971-09-29 |
| ES389463A1 (es) | 1973-06-01 |
| IE35016B1 (en) | 1975-10-15 |
| ZA711916B (en) | 1971-12-29 |
| DK137608B (da) | 1978-04-03 |
| FR2085749A1 (no) | 1971-12-31 |
| FI52465B (no) | 1977-05-31 |
| SE369721B (no) | 1974-09-16 |
| NO139891C (no) | 1979-05-30 |
| FR2085749B1 (no) | 1975-01-17 |
| GB1346505A (en) | 1974-02-13 |
| FI52465C (fi) | 1977-09-12 |
| DE2114840A1 (de) | 1971-10-07 |
| BE764920A (fr) | 1971-09-27 |
| CH551449A (de) | 1974-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US4464367A (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparation thereof and drugs containing said derivatives usable as antibiotics | |
| EP0001841B1 (en) | Tylosin derivatives | |
| JPS5946956B2 (ja) | 抗生物質の新規な中間体の製造方法 | |
| DK150201B (da) | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse | |
| DE2312042A1 (de) | Cephalosporine und verfahren zu deren herstellung | |
| JP5680535B2 (ja) | 新規フラバノン誘導体 | |
| EP0144032B1 (de) | Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPS60126284A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| US3822256A (en) | Crystalline monohydrates of sodium and potassium cephalexin | |
| DE2364192A1 (de) | Verfahren zur herstellung antibakterieller mittel | |
| NO139891B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrer | |
| DE1670301C3 (de) | 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2421251A1 (de) | 7-methoxy-cyclohexadienylureidocephalosporine | |
| AT391319B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinverbindungen | |
| FI70901B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-(5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| DE2325065A1 (de) | Neue dithiocarbonylaminoacetylcephalosporine | |
| JPS5931796A (ja) | Ｄｍｔのｃ−２３−修飾誘導体 | |
| EP0075449B1 (en) | Penicillin derivatives | |
| EP0223184A2 (de) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3901405A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JP3012986B2 (ja) | セフェム化合物及びその製造法 | |
| DE2333263A1 (de) | 7 beta-amino-3-oximinomethyl-cephem-4carbonsaeureverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0075452B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3660384A (en) | 5-(2-(5-nitro-2-furyl)vinyl)picolinohydroxamic acid |