CN103130852A - 一种红霉素a衍生物、其制备方法、中间体及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式I所示的红霉素A衍生物；其中，R1和R2独立的为H、C1～C6烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、或者取代或未取代的C4～C8杂芳基；或者R1和R2相连为(CH2)n，其中n为2～7；其中芳基或杂芳基的取代基为卤素、硝基、R3R4N-、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基和C6～C10芳基中的一种或多种，所述的杂芳基中的杂原子为S、O或N，杂芳基中的杂原子数为1～3个，所述的R3和R4独立的为C1～C6烷基。本发明还公开了该化合物I的制备方法、中间体和应用。本发明的化合物具有较强的抗菌活性，尤其对G+菌有较强的抗菌活性。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种红霉素A衍生物、其制备方法、中间体及应用。
背景技术
在红霉素A抗菌机制尚未阐明的20多年里，红霉素A的化学修饰工作主要局限于制备各种红霉素A酯或盐类，以改善其水溶性或减弱苦味、增强抗菌活性、改善药物动力学特性、降低毒副作用，以获得更好的临床效果。
式1-1 第二代大环内酯类抗生素
至20世纪70年代，红霉素A的药理作用机制、酸稳定性与药物动力学性质的关系以及红霉素A胃肠道刺激副作用产生的原因等研究成果相继报道，红霉素A化学修饰工作进入了一个新阶段。20世纪80年代以来，针对红霉素A失活机理，对参与酸降解反应的6-羟基，8-质子，9-羰基进行结构改造，得到一系列衍生物，如克拉霉素(Clarithromycin)、氟红霉素(Flurithromycin)、罗红霉素(Roxithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)等，称为第二代大环内酯类抗生素(如式1-1)。该类抗生素的抗菌谱与红霉素A相似，只是某些药物抗菌谱有所扩大(AZM)，抗菌活性增强(CAM)。由于克服了酸不稳定性，药物动力学特性改善，口服吸收好，组织浓度高，半衰期长，不良反应少，耐受力提高，因而获得了更为广泛的临床应用。然而第二代大环内酯类抗生素有其局限性，其抗菌活性与红霉素A相比无显著提高，抗菌谱也无明显扩大，更重要的是它们对耐药菌的抗菌活性弱，并有交叉耐药性。
为了解决由耐药菌株造成的严重感染问题，急需开发新的对耐药菌有效的抗生素。通常认为红霉素A的3位克拉定糖是抗菌活性的必要基团，将其水解会引起活性下降。早在20世纪70年代就有报道3位是羰基的红霉素A类似物Pikromycin和Narbomycin不诱导金葡菌对红霉素类耐药，而有克拉定糖的大环内酯类却会引发耐药性，并认为红霉素A的3位克拉定糖与诱导耐药有关。当时由于Pikromycin和Narbomyci几无抗菌活性，因此这一结构特点并没有引起足够重视。到20世纪90年代中期，HoechstMarrion Roussel公司通过对红霉素A构效关系和耐药机制的深入研究，将红霉素A环上引起细菌诱导耐药性的3位克拉定糖改造成酮羰基，同时在11，12位环氨基甲酸酯上引入一个芳基侧链，从而获得了首个酮内酯类抗生素(Ketolides)——泰利霉素(Telithromycin，HMR-3647，式1-2)，后者被认为是对耐药菌有效的第三代大环内酯类抗生素的代表品种。泰利霉素对大环内酯敏感、耐药呼吸道致病菌均有良好活性，于2001年首先在德国上市，迄今已在12个国家和地区上市。受其启发，许多国际大型医药企业纷纷投入巨资对酮内酯类进行系统研究，其中Abbott公司研制的6-羟基上连有芳基侧链的ABT-773(Cethromycin，式1-3)化学结构独特，对部分细菌的抗菌活性优于泰利霉素，现处于注册前阶段，它上市后将成为泰利霉素的有力竞争者。这类新的大环内酯类抗生素——酮内酯抗生素的抗菌活性具有如下几方面特点：一是克服了14元大环内酯类所共有的诱导耐药性，对大环内酯耐药菌有较强的抗菌活性；二是对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、多重耐药肺炎链球菌和呼吸道致病菌有优异的抗菌活性；三是对肠球菌和嗜血杆菌属亦有显著活性。酮内酯类保留了对敏感菌的抗菌活性，同时对耐药菌也有良好的活性，因此其成功开发被认为是大环内酯类抗生素研究的新的里程碑。
式1-2泰利霉素 式1-3 ABT-773
回顾50多年来大环内酯类抗生素的化学修饰研究历程，可以看到对其化学修饰工作以药物作用机制研究为基础，经历了三个发展阶段。自20世纪50年代发现红霉素A以来，其盐、酯类衍生物等第一代大环内酯类抗生素主要是增强药物稳定性，提高生物利用度。待红霉素A酸解失活机理阐明后，以改造红霉素A参与失活过程的活性位点为特征的第二代大环内酯类抗生素才应运而生，提高了酸稳定性，改善了药物动力学性能。随着世界范围内耐药菌问题的日益严重，第二代大环内酯抗生素显出其对耐药菌活性差的弱点。到20世纪90年代，认识到克拉定糖能诱导细菌耐药性的问题，针对该部位进行改造，得到了酮内酯、酰内酯、4”-氨基甲酸酯等第三代大环内酯抗生素，克服了诱导耐药性，增强了对耐药菌的活性。
展望大环内酯类抗生素的发展，仍将以寻找对耐药菌有效的化合物为主导开发新的药物；结合药理和生物手段寻找新的品种。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的红霉素A衍生物及其制备方法、中间体和应用。本发明的化合物具有较强的抗菌活性，尤其对G+菌有较强的抗菌活性。
本发明提供了一种如式I所示的红霉素A衍生物；
其中，R1和R2独立的为H(较佳的，R1和R2不同时为H)、C1～C6烷基(优选C1～C3烷基)、取代或未取代的C6～C10芳基(优选C6～C8芳基)、或者取代或未取代的C4～C8杂芳基(优选C4～C6杂芳基，如呋喃-2-基、噻吩-2-基或吡嗪-2-基)；或者R1和R2相连为(CH2)n，其中n为2～7(优选2～5)；
其中芳基或杂芳基的取代基为卤素(优选Cl，如邻位氯或对位氯)、硝基(如对位硝基)、R3R4N-、C1～C6烷氧基(优选C1～C3烷氧基，如对位的C1～C3烷氧基)、C1～C6烷基(优选C1～C3烷基，如间位的C1～C3烷基)和C6～C10芳基(优选C6～C8芳基)中的一种或多种，所述的杂芳基中的杂原子为S、O或N，杂芳基中的杂原子数为1～3个(优选1或2个)，所述的R3和R4独立的为C1～C6烷基(优选C1～C3烷基)。
本发明中，所述的化合物I中，更佳的，
R1和R2相连为(CH2)5(化合物SIPI8316)；
或者，R1为甲基，R2为甲基(化合物SIPI8317)；
或者，R1为甲基，R2为乙基(化合物SIPI8318)；
或者，R1为H，R2为4-二甲氨基苯基(化合物SIPI8319)；
或者，R1为H，R2为对氯苯基(化合物SIPI8320)；
或者，R1为H，R2为邻氯苯基(化合物SIPI8321)；
或者，R1为H，R2为对硝基苯基(化合物SIPI8322)；
或者，R1为H，R2为对甲氧基苯基(化合物SIPI8323)；
或者，R1为H，R2为5-甲基呋喃-2-基(化合物SIPI8324)；
或者，R1为H，R2为呋喃-2-基(化合物SIPI8325)；
或者，R1为甲基，R2为呋喃-2-基(化合物SIPI8326)；
或者，R1为甲基，R2为噻吩-2-基(化合物SIPI8327)；
或者，R1为甲基，R2为吡嗪-2-基(化合物SIPI8328)。
本发明进一步提供了上述化合物I的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将化合物II进行3位醇羟基氧化为酮羰基的反应以及酯的醇解反应，即可；
其中，所述的氧化为酮羰基的反应以及酯的醇解反应的方法和条件均可为本领域此类氧化反应和醇解反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：
步骤(1)：溶剂中，惰性气体保护，在三氟醋酸吡啶盐、二甲亚砜和EDC·HCl作用下，将化合物II进行3位醇羟基氧化为酮羰基的反应；
步骤(2)：将步骤(1)所得物质和醇进行酯的醇解反应，即可。
步骤(1)中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷；溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为2～20ml/g。所述的惰性气体可为氩气和/或氮气。所述的三氟醋酸吡啶盐的用量较佳的为化合物II的摩尔量的2～5倍。所述的EDC·HCl的用量较佳的为化合物II的摩尔量的4～10倍。步骤(1)中所述的反应的温度较佳的为10～40℃。步骤(1)中所述的反应的时间可以检测反应物不再反应为止，一般为1～10小时。
步骤(2)中，所述的醇可为常规的醇解反应所用的醇，优选甲醇。醇与步骤(1)所得物质的体积质量比较佳的为0.5～100ml/g。
本发明中，所述的化合物II可由下列方法制得：将化合物III进行如下所示的水解反应，即可；
其中，所述的水解反应的方法和条件均可为此类水解反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在酸的作用下，将化合物III进行水解反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷、三氯甲烷和水中的一种或多种；溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为1～20ml/g。所述的酸较佳的为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种，优选盐酸。酸的用量较佳的为化合物III的摩尔量的2～20倍，更佳的为5～10倍。所述的反应的温度较佳的为-10～20℃，更佳的为-5～10℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～10小时。
本发明中，所述的化合物III可由下列方法制得：溶剂中，将化合物IV进行如下所示的羟基的乙酰化反应，即可；
其中，所述的羟基的乙酰化反应的方法和条件均可为此类乙酰化反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，将化合物IV和醋酸酐进行羟基的乙酰化反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷和/或三氯甲烷；溶剂与化合物IV的体积质量比较佳的为1～20ml/g。所述的醋酸酐的用量较佳的为化合物IV的摩尔量的1～4倍，更佳的为1～2倍。所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为10～40℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应不再进行为止，一般为1～10小时。
本发明中，所述的化合物IV可由下列方法制得：将化合物V和
进行氨基和羰基的缩合反应，即可；
其中，R1和R2的定义均同前所述。
其中，所述的缩合反应的方法和条件均可为此类缩合反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在不存在酸，或在酸的作用下，将化合物V和
进行氨基和羰基的缩合反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；溶剂与化合物V的体积质量比较佳的为1～20ml/g。所述的酸较佳的为甲酸、乙酸和盐酸中的一种或多种，优选乙酸。所述的酸的用量较佳的为化合物V的摩尔量的0.1～2倍，更佳的为0.2～1倍。所述的
的用量较佳的为化合物V的摩尔量的1～10倍，更佳的为1～5倍。所述的反应的温度较佳的为20～80℃，更佳的为30～70℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应不再进行为止，一般为2～48小时。
本发明中，所述的化合物V可由下列方法制得：将克拉霉素和肼进行如下所示的缩合反应，即可；
克拉霉素 V 。
其中，所述的缩合反应的方法和条件均可为此类缩合反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，将克拉霉素和乙酸肼进行缩合反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选甲醇；溶剂与克拉霉素的体积质量比较佳的为0.5～10ml/g。所述的乙酸肼的用量较佳的为克拉霉素的摩尔量的10～60倍，更佳的为20～40倍。所述的反应的温度较佳的为50～80℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应不再进行为止，一般为40～60小时。
本发明中，化合物I的制备路线较佳的如下所示：
本发明还提供了制备上述红霉素A衍生物I的中间体化合物II’：
其中，R1和R2的定义均同前所述。
其中，所述的化合物II’较佳的为如下任一化合物：
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(实施例6的中间体1d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(实施例11的中间体2d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基亚肼基红霉素A(实施例16的中间体3d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例20的中间体4d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例24的中间体5d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例28的中间体6d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例32的中间体7d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例36的中间体8d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(实施例40的中间体9d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(实施例44的中间体10d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(实施例48的中间体11d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(实施例52的中间体12d)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(实施例56的中间体13d)；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(实施例14的中间体3b)
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(实施例15的中间体3c)；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例18的中间体4b)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例19的中间体4c)；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例22的中间体5b)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例23的中间体5c)；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例26的中间体6b)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例27的中间体6c)；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例30的中间体7b)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例31的中间体7c)；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例34的中间体8b)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(实施例35的中间体8c)；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(实施例38的中间体9b)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(实施例39的中间体9c)；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(实施例42的中间体10b)；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(实施例43的中间体10c)；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(实施例54的中间体13b)；
或者2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(实施例55的中间体13c)。
本发明进一步提供了上述红霉素A衍生物I在制备抗菌药物中的应用。
其中，所述的抗菌药物中的菌种较佳的为G+菌或G-菌。所述的G+菌可为金葡菌(如金葡菌26003)、表皮葡萄球菌(如表皮葡萄球菌26069)、白色葡萄球菌(如白色葡萄球菌26101)、肺炎双球菌(如肺炎双球菌31002)、肠球菌(如肠球菌32220)或丙型链球菌(如丙型链球菌32206)。所述的G-菌可为大肠杆菌(如大肠杆菌44102)、绿脓杆菌(如绿脓杆菌10124)、肺炎杆菌(如肺炎杆菌46101)、伤寒杆菌(如伤寒杆菌50097)、产气杆菌(如产气杆菌45102)、枸橼酸杆菌(如枸橼酸杆菌48017)、普通变形杆菌(如普通变形杆菌49085)、奇异变形杆菌(如奇异变形杆菌49005)、摩尔根变形杆菌(如摩尔根变形杆菌49086)、肠炎沙门氏菌(如肠炎沙门氏菌50041)、粘质沙雷氏菌(如粘质沙雷氏菌41002)、宋氏志贺氏菌(如宋氏志贺氏菌51081)、鲍氏志贺氏菌(如鲍氏志贺氏菌51313)、或福氏志贺氏菌(如福氏志贺氏菌51573)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物具有较强的抗菌活性，尤其对G+菌有较强的抗菌活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
薄层层析(TLC)：硅胶HSGF254(烟台市芝罘黄务硅胶开发实验厂)
显色：紫外光(254nm、365nm)及显色剂(1g硫酸铈，2.5g钼酸钠和10％硫酸溶液配成100ml)显色
柱层析硅胶：薄层层析硅胶H(青岛海洋化工有限公司产品)
NMR：Varian-Inova-400型核磁共振仪
MS：MAT212磁式质谱仪
IR：NEXUS-670型红外光谱仪，溴化钾压片法
HPLC：Agilent1100GC和紫外吸收检测仪
Flash自动柱色谱：Biotage SPXPM0546004和紫外吸收检测仪
表1 本发明实施例合成的化合物I(SIPI8316-SIPI8328)
实施例1乙酸肼(中间体1)的制备
在100ml圆底烧瓶中加入85％水合肼(28.5ml，0.5mol)，冰浴搅拌，缓慢滴加冰乙酸(28.6ml，0.5mol)，控制温度在0-10℃。滴加完毕，室温搅拌反应40min。减压蒸馏去除水份后，剩余液体中加入氯仿∶乙醇溶液(1∶1，20ml)，冰浴搅拌结晶，后再置于4℃冰箱进一步结晶，减压蒸干，得白色固体(41.6g，90.5％)。
实施例2 6-O-甲基-9-腙红霉素A(中间体2)的制备
取乙酸肼(37g，0.4mol)和克拉霉素(10g，13.36mmol)于圆底烧瓶中，加入甲醇(80ml)，加热回流46h。减压蒸馏，后加入水和二氯甲烷，3N NaOH调pH至9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提三次，合并有机相，经水洗，饱和食盐水洗，无水碳酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得白色固体(9.68g，95.1％)。
实施例3 6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(中间体1a)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(2.566g，3.37mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入环己酮(0.36mL，3.52mmol)，加热回流搅拌12h，反应液加入水(20mL)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗，无水碳酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得白色泡状物(2.81g，99.1％)。
实施例4 2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(中间体1b)的制备
6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(2.81g，3.34mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入醋酸酐(0.45mL，4.77mmol)室温条件下搅拌5h，加入水(50mL)，用3mol/L氢氧化钠溶液调pH至9.7，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干得白色固体(2.413g，81.8％)。
实施例5 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(中间体1c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(0.360g，0.407mmol)，加入1mol/L冰盐酸(1.8mL)，5℃反应3h，加入二氯甲烷(5mL)和水(5mL)，用3mol/L氢氧化钠调至pH 4.0～4.5，分出有机相，水层用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、饱和食盐水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色固体(0.260g，88.0％)。
实施例6 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(中间体1d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(0.500g，0.689mmol)和EDC·HCl(0.88g，4.59mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，加入DMSO(0.09mL，12.7mmol)，缓慢滴加TFA·Py(0.089g，4.59mmol)的二氯甲烷溶液，N2保护下室温搅拌4h，加入水(5mL)，搅拌10min，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、饱和食盐水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色固体(0.500g，100.3％)。
实施例7 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(SIPI8316)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(0.500g，0.691mmol)，加入甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物用柱层析分离[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(3∶30∶1)]，得淡黄色固体(0.185g，39.3％)。
MS(ESI+，m/e)：682.43[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.70～1.48(m，8H，9-环己基CH2)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.4(3-CO)，178.8(1-CO)，169.2(9-C＝N-)，168.5(9-N＝C＜)，103.4(1’-CH)，78.1(5-CH)，77.8(13-CH，6-C)，73.7(12-C)，70.4(11-CH，2’-CH)，69.3(5’-CH)，65.8(3’-CH)，50.8(2-CH)，49.8(6-OCH3)，46.5(4-CH)，40.1(3’-N(CH3)2)，38.4(7-CH2)，35.8(9-环己基CH2)，33.1(8-CH)，29.9(10-CH)，28.3～25.8(4’CH，9-环己基CH2)，21.4(13-CH2CH3)，21.1(5’-CH3)，19.4(6-CH3)，18.5(8-CH3)，16.0(12-CH3)，14.7(10-CH3)，14.4(4-CH3)，14.0(2-CH3)，10.5(13-CH2 CH3)
实施例8 6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体2a)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(3.00g，3.94mmol)溶于丙酮(15mL)，加热回流搅拌5h，反应液减压蒸干，得白色固体(3.16g，100％)。
实施例9 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体2b)的制备
6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(9.00g，0.0112mol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入醋酸酐(1.62mL，0.0171mol)室温条件下搅拌5h，加入水(50mL)，用3mol/L氢氧化钠溶液调pH至9.7，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、饱和食盐水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得白色固体(9.72g，102.7％)。
实施例10 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体2c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(9.72g，0.0115mol)加入1mol/L冰盐酸(50mL)，5℃反应10h，加入二氯甲烷(70mL)，用3mol/L氢氧化钠溶液调pH至4.0～4.5，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得白色泡状物(6.76g，85.7％)。
实施例11 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体2d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(0.336g，0.490mmol)和EDC·HCl(0.626g，3.27mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，加入DMSO(0.63mL，8.82mmol)，滴加TFA·Py(0.315g，1.64mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，剩余物用Flash自动色谱柱分离[石油醚-乙酸乙酯-二乙胺，梯度洗脱]，得淡黄色固体(0.156g，46.6％)。
实施例12 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(SIPI8317)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(0.156g，0.228mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，得淡黄色固体(0.150g，102.5％)
MS(ESI+，m/e)：642.44[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.17(dd，1H，2J＝10.8，3J＝2.4，1’-CH)，4.32(s，J＝6.4)，3.56(q，1H，J＝6.4，5’-CH)，2,63(s，3H，6-OCH3)，2.27(s，6H，3’-N(CH 3)2)，2.03～1.91(s，s，6H，9-N＝C(CH 3)2)，1.01(d，J＝6.8，3H，8-CH 3)，0.85(t，J＝7.2，13-CH2CH 3)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.5(3-CO)，178.7(1-CO)，169.3(9-C＝N-)，163.4(9-N＝C＜)，103.4(1’-CH)，25.3、18.1(9-N＝C(CH3)2)
实施例13 6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体3a)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(3.00g，3.94mmol)溶于丁酮(20mL)，加热回流搅拌18h，减压蒸干反应液，剩余物加入二氯甲烷(30mL)，水(10mL)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得白色泡状物(2.43g，75.6％)。
实施例14 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体3b)的制备
6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(2.43g，2.98mmol)溶于二氯甲烷(12mL)，加入醋酸酐(0.4mL，4.24mmol)室温条件下搅拌5h，加入水(50mL)，用3mol/L氢氧化钠溶液调pH至9.7，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干得白色固体(2.43g，94.5％)。
实施例15 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体3c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(2.43g，2.83mmol)加入1mol/L冰盐酸(12mL)，合成方法同2c，干得白色泡状物(0.93g，47.5％)。
实施例16 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基亚肼基红霉素A(中间体3d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(0.831g，1.19mmol)和EDC·HCl(1.518g，79.2mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(1.52mL，21.4mmol)，滴加TFA·Py(0.765g，3.96mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，得淡黄色固体(0.759g，89.6％)。
实施例17 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(SIPI8318)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A(0.759g，1.09mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物用柱层析分离[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(3∶30∶1)]，得淡黄色固体(0.134g，18.8％)。
MS(ESI+，m/e)：656.27[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.99(m，2H，9-N＝C-CH 2CH3)，1.86(s，3H，9-N＝C-CH 3)，1.21(t，3H，J＝7.2，9-N＝C-CH2CH 3)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.5(3-CO)，178.2(1-CO)，169.3(9-C＝N-)，166.9(9-N＝C＜)，103.4(1’-CH)，33.1(9-N＝C-CH2CH3)，16.9(9-N＝C-CH3)，10.5(9-N＝C-CH2 CH3，13-CH2 CH3)
实施例18 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体4b)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(3.000g，3.94mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入4-二甲氨基苯甲醛(0.646g，4.33mmol)和乙酸(0.113mL，1.97mmol)，第二步加入乙酸酐(0.56mL，5.91mmol)，合成方法同3b，得黄色固体(3.356g，91.1％)。
实施例19 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体4c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A(3.356g，3.59mmol)加入1mol/L冰盐酸(16.8mL)，合成方法同2c，得黄色固体(2.286g，80.2％)。
实施例20 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体4d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A(0.800g，1.03mmol)和EDC·HCl(1.317g，6.87mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(1.32mL，18.5mmol)，滴加TFA·Py(1.327g，6.87mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，得淡黄色固体(0.735g，97.1％)。
实施例21 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8319)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A(0.735g，0.948mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，经柱层析分离[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(3∶30∶1)]，得淡黄色固体(0.309g，44.5％)。
MS(ESI+，m/e)：733.45[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.23(s，1H，9-N＝CH-)，7.63(d，J＝8.8，2H，9-苯环3，5-CH)，6.69(d，J＝8.8，2H，9-苯环2，6-CH)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.4(3-CO)，181.4(1-CO)，169.2(9-C＝N-)，159.2(9-N＝CH-)，152.1(9-苯环4-C)，129.6(9-苯环2，6-C)，122.3(9-苯环1-C)，111.6(9-苯环3，5-C)，103.4(1’-CH)，39.9(9-N(CH3)2)
实施例22 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体5b)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(3.000g，3.94mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入4-氯苯甲醛(0.609g，4.33mmol)和乙酸(0.113mL，1.97mmol)，第二步加入乙酸酐(0.56mL，5.91mmol)，合成方法同3b，得浅黄绿色固体(3.301g，90.4％)。
实施例23 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体5c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(3.301g，3.56mmol)加入1mol/L冰盐酸(16.5mL)，合成方法同2c，得黄色固体(2.850g，104.1％)。
实施例24 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体5d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(0.900g，1.17mmol)与EDC·HCl(1.489g，7.81mmol)，溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(1.50mL，21.1mmol)，滴加TFA·Py(0.753g，3.90mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，得淡黄色固体(0.908g，101.2％)。
实施例25 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8320)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(0.908g，1.18mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物用柱层析分离[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(3∶30∶1)]，得淡黄色固体(0.103g，12.1％)。
MS(ESI+，m/e)：724.44[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(s，1H，9-N＝CH-)，7.73～7.41(d，J＝8.4，4H，9-苯环2，3，5，6-CH)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.4(3-CO)，181.4(1-CO)，169.2(9-C＝N-)，159.2(9-N＝CH-)，152.1(9-苯环4-C)，129.6(9-苯环2，6-C)，122.3(9-苯环1-C)，111.6(9-苯环3，5-C)，103.4(1’-CH)，39.9(9-N(CH3)2)
实施例26 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体6b)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(3.000g，3.94mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入2-氯苯甲醛(0.45mL，3.94mmol)和乙酸(0.113mL，1.97mmol)，第二步加入乙酸酐(0.56mL，5.91mmol)，合成方法同3b，得黄色固体(3.470g，95.2％)。
实施例27 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体6c)的制备
2’-O-乙酰基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基克拉霉素(3.470g，3.75mmol)加入1mol/L冰盐酸(17.5mL)，合成方法同2c，得黄色固体(2.706g，94.0％)。
实施例28 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体6d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(0.900g，1.17mmol)与EDC·HCl(1.489g，7.81mmol)，溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(1.50mL，21.1mmol)，滴加TFA·Py(0.753g，3.90mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，得淡黄色固体(0.917g，102.3％)。
实施例29 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8321)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A(0.917g，1.20mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物用柱层析分离[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(3∶30∶1)]，得淡黄色固体(0.243g，28.0％)。
MS(ESI+，m/e)：724.48[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.72(s，1H，9-N＝CH-)，8.11(d，J＝6.4，1H，9-苯环3-CH)，7.39(d，J＝8.0，1H，9-苯环6-CH)，7.31(m，2H，9-苯环4，5-CH)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.6(3-CO)，183.9(1-CO)，169.4(9-C＝N-)，155.4(9-N＝CH-)，135.4(9-苯环1-C)，131.8(9-苯环2-C)，131.5～126.8(9-苯环3，4，5，6-C)，103.2(1’-CH)，39.9(9-N(CH3)2)
实施例30 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体7b)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(2.905g，3.81mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入4-硝基苯甲醛(0.576g，3.81mmol)和乙酸(0.11mL，1.91mmol)，第二步加入乙酸酐(0.54mL，5.70mmol)，合成方法同3b，得黄色固体(3.424g，95.9％)。
实施例31 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体7c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A(3.424g，3.66mmol)加入1mol/L冰盐酸(17.1mL)，合成方法同2c，得黄色固体(2.658g，93.3％)。
实施例32 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体7d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A(1.000g，1.28mmol)与EDC·HCl(1.642g，8.56mmol)，溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(1.64mL，23.0mmol)，滴加TFA·Py(0.826g，4.28mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，得淡黄色固体(1.025g，103.1％)。
实施例33 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8322)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A(1.025g，1.32mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物经柱层析分离[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(3∶27∶1)]，得淡黄色固体(0.259g，26.7％)。
MS(ESI+，m/e)：735.32[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.34(s，1H，9-N＝CH)，8.26(d，J＝8.8Hz，2H，9-苯环3，5-H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H，9-苯环2，6-H)，5.17(dd，2J＝10.8，3J＝2.4，1H，1’-CH)，3.85(q，1H，J＝6.8，2-CH)，2.46(m，1H，J＝4.0，5-CH)，2.26(s，6H，3’-N(CH3)2)，1.98(m，J＝7.2，J＝2.4，1H，3’-CH)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.5(3-CO)，185.4(1-CO)，169.5(9-C＝N-)，156.5(9-N＝CH-)，149.0(9-苯环4-C)，140.2(9-苯环1-C)，128.6(9-苯环2，6-C)，124.0(9-苯环3，5-C)，103.2(1’-CH)，78.2(5-CH)，77.9(6-C)，77.0(13-CH)，73.9(12-C)，70.5(11-CH)，70.3(2’-CH)，69.3(5’-CH)，65.9(3’-CH)，50.8(2-CH)，49.9(6-OCH3)，46.1(4-CH)，40.1(3’-N(CH3)2)，38.6(7-CH2)，33.6(8-CH)，29.9(10-CH)，28.5(4’-CH2)，21.4(13-CH2CH3)，21.1(5’-CH3)，19.4(6-CH3)，18.5(8-CH3)，16.1(12-CH3)，14.4(10-CH3，4-CH3)，13.7(2-CH3)，10.5(13-CH2 CH3)
实施例34 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体8b)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(3.00g，3.94mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入对甲氧基苯甲醛(0.50mL，4.12mmol)，第二步加入醋酸酐(0.49mL，5.19mmol)，合成方法同3b，得浅黄色固体(3.300g，90.9％)。
实施例35 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体8c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(3.300g，3.58mmol)加入1mol/L冰盐酸(16mL)，合成方法同2c，得浅黄色泡状物(2.261g，82.7％)。
实施例36 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体8d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(0.800g，1.05mmol)与EDC·HCl(1.339g，6.98mmol)，溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(1.34mL，18.9mmol)，滴加TFA·Py(0.674g，3.49mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，得淡黄色固体(0.718g，89.7％)。
实施例37 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8323)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(0.718g，0.942mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物用柱层析分离[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(3∶27∶1)]，得淡黄色固体(0.117g，17.3％)。
MS(ESI+，m/e)：720.36[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.25(s，1H，9-N＝CH-)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H，9-苯环2，6-H)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.5(3-CO)，182.7(1-CO)，169.3(9-C＝N-)，161.8(9-苯环4-C)，158.6(9-N＝CH-)，129.7(9-苯环2，6-C)，127.2(9-苯环1-C)，114.2(9-苯环3，5-C)，103.2(1’-CH)，55.2(9-OCH3)
实施例38 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体9b)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(4.000g，5.25mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入5-甲基糠醛(0.522mL，5.25mmol)和乙酸(0.15mL，2.62mmol)，第二步加入乙酸酐(0.65mL，7.88mmol)，合成方法同3b，得黄色固体(4.197g，89.2％)。
实施例39 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体9c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(4.197g，4.68mmol)加入1mol/L冰盐酸(21.0mL)，合成方法同2c，得黄色固体(3.000g，83.9％)。
实施例40 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体9d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(1.000g，1.36mmol)与EDC·HCl(1.733g，9.04mmol)，溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(1.73mL，24.4mmol)，滴加TFA·Py(0.871g，4.51mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，得淡黄色固体(1.008g，100.7％)。
实施例41 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(SIPI8324)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(1.008g，1.37mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物用柱层析分离[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(3∶35∶1)]，得淡黄色固体(0.343g，36.1％)。
MS(ESI+，m/e)：694.35[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.03(s，1H，9-N＝CH-)，7.25(s，1H，9-呋喃3-H)，7.25(s，1H，9-呋喃4-H)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.6(3-CO)，183.1(1-CO)，169.4(9-C＝N-)，155.8(9-呋喃5-C)，148.5(9-呋喃2-C)，147.8(9-N＝CH-)，116.2(9-呋喃3-C)，108.4(9-呋喃4-C)，103.2(1’-CH)，40.9(9-呋喃-5-CH3)
实施例42 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体10b)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(1.200g，1.57mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入糠醛(0.14mL，1.73mmol)和乙酸(0.05mL，0.785mmol)，第二步加入乙酸酐(0.20mL，2.36mmol)，合成方法同3b，得黄色固体(1.106g，76.4％)。
实施例43 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体10c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(1.106g，1.20mmol)加入1mol/L冰盐酸(5.0mL)，合成方法同2c，得黄色固体(0.811g，93.3％)。
实施例44 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(中间体10d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(0.811g，1.12mmol)与EDC·HCl(1.433g，7.48mmol)，溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(1.43mL，20.1mmol)，滴加TFA·Py(0.722g，3.74mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，得淡黄色固体(0.757g，95.5％)。
实施例45 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(SIPI8325)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A(0.757g，1.07mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物经Flash自动柱色谱分离[甲醇-二氯甲烷，梯度洗脱]，得淡黄色固体(0.129g，17.8％)。
MS(ESI+，m/e)：680.42[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.18(s，1H，9-N＝CH-)，7.57(s，1H，9-呋喃5-H)，6.84(d，J＝2.8，1H，s，1H，9-呋喃4-H)，6.51(d，J＝3.6，1H，9-呋喃4-H)
8.03(s，1H，9-N＝CH-)，7.25(s，1H，9-呋喃3-H)，7.25(s，1H，9-呋喃4-H)
(s，1H，9-呋喃5-H)，
8.34(s，1H，9-N＝CH)，8.26(d，J＝8.8Hz，2H，9-苯环3，5-H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H，9-苯环2，6-H)，
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.6(3-CO)，183.8(1-CO)，169.3(9-C＝N-)，150.0(9-呋喃2-C)，147.8(9-N＝CH-)，145.1(9-呋喃5-C)，114.3(9-呋喃3-C)，111.8(9-呋喃4-C)，103.0(1’-CH)
实施例46 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体11b)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(1.200g，1.57mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入2-乙酰呋喃(0.14mL，1.73mmol)和乙酸(0.10mL，1.57mmol)，第二步加入乙酸酐(0.20mL，2.36mmol)，合成方法同3b，得黄色固体(1.106g，76.4％)。
实施例47 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体11c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(1.106g，1.20mmol)加入1mol/L冰盐酸(5.0mL)，合成方法同2c，得黄色固体(0.811g，93.3％)。
实施例48 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体11d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.811g，1.12mmol)与EDC·HCl(1.433g，7.48mmol)，溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(1.43mL，20.1mmol)，滴加TFA·Py(0.722g，3.74mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，剩余物经Flash自动柱色谱分离[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺，梯度洗脱]，得淡黄色固体(0.315g，38.2％)。
实施例49 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8326)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.315g，0.428mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物经Flash自动柱色谱分离[甲醇-二氯甲烷，梯度洗脱]，得淡黄色固体(0.166g，55.8％)。
MS(ESI+，m/e)：694.25[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.49(s，1H，9-呋喃5-H)，6.85(t，1H，9-呋喃4-H)，6.46(d，1H，9-呋喃3-H)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.4(3-CO)，180.3(1-CO)，169.3(9-C＝N-)，153.5～153.9(9-N＝CH＜，9-呋喃2-C)，143.9(9-呋喃5-C)，111.5～110.7(9-呋喃3，4-CH)，103.0(1’-CH)
实施例50 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体12b)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(2.860g，3.75mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入2-乙酰噻吩(0.41mL，3.75mmol)和乙酸(0.23mL，3.75mmol)，第二步加入乙酸酐(0.53mL，5.63mmol)，合成方法同3b，得黄色固体(2.741g，79.5％)。
实施例51 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体12c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(2.741g，2.98mmol)加入1mol/L冰盐酸(13.7mL)，合成方法同2c，得黄色固体(1.371g，61.1％)。
实施例52 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体12d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(1.371g，1.82mmol)与EDC·HCl(2.325g，12.13mmol)，溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(2.32mL，32.7mmol)，滴加TFA·Py(1.171g，6.06mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，得淡黄色固体(1.385g，101.1％)。
实施例53 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8327)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(1.385g，1.84mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物经Flash自动柱色谱分离[甲醇-二氯甲烷，梯度洗脱]，得淡黄色固体(0.124g，9.5％)。
MS(ESI+，m/e)：710.24[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.35～7.26(m，2H，9-噻吩3，5-H)，7.03(m，2H，9-噻吩4-H)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.5(3-CO)，180.5(1-CO)，169.3(9-C＝N-)，157.4～144.5(9-N＝C＜，9-噻吩2-C)，128.5～127.1(9-噻吩3，4，5-CH)，103.2(1’-CH)
实施例54 2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体13b)的制备
6-O-甲基-9-腙红霉素A(1.160g，1.52mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入2-乙酰吡嗪(0.14mL，1.67mmol)和乙酸(0.05mL，0.761mmol)，第二步加入乙酸酐(0.22mL，2.28mmol)，合成方法同3b，得黄色固体(1.199g，105.2％)。
实施例55 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体13c)的制备
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(1.199g，1.60mmol)加入1mol/L冰盐酸(6.0mL)，合成方法同2c，得黄色固体(0.892g，74.5％)。
实施例56 2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体13d)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.892g，1.19mmol)与EDC·HCl(1.521g，7.94mmol)，溶于无水二氯甲烷(8mL)，加入DMSO(1.55mL，21.8mmol)，滴加TFA·Py(0.766g，3.97mmol)的二氯甲烷溶液，合成方法同1f，得淡黄色固体(0.770g，86.6％)。
实施例57 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8328)的制备
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.770g，1.03mmol)溶于甲醇(5mL)，加热回流3h，蒸干溶剂，剩余物经Flash自动柱色谱分离[甲醇-二氯甲烷，梯度洗脱]，得淡黄色固体(0.147g，20.2％)。
MS(ESI+，m/e)：706.46[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.38(s，1H，9-吡嗪3-H)，8.54～8.50(2H，9-吡嗪5，6-H)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：205.4(3-CO)，179.5(1-CO)，169.9(9-C＝N-)，160.7(9-N＝C＜)，151.1(9-吡嗪2-C)，144.1～143.1(9-吡嗪3，5，6-C)，103.2(1’-CH)
效果实施例 本发明的部分化合物I的抗菌活性测试
对合成的13个酮内酯类新化合物进行体外抗菌活性测试，将样品分别先用无水乙醇溶解，再用无菌水稀释成125μg/mL，然后依次对倍稀释。将20株G+和G-受试菌种分别接种在肉汤中，37℃培养过夜。用琼脂平板稀释法，用多点接种仪定量，接种每点105CFU。接种好菌种后，置于37℃培养箱内培养18h观察结果，得出化合物对受试菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
受试菌包括G+菌6株：金葡菌26003、表皮葡萄球菌26069、白色葡萄球菌26101、肺炎双球菌31002、肠球菌32220和丙型链球菌32206，G-菌14株：大肠杆菌44102、绿脓杆菌10124、肺炎杆菌46101、伤寒杆菌50097、产气杆菌45102、枸橼酸杆菌48017、普通变形杆菌49085、奇异变形杆菌49005、摩尔根变形杆菌49086、肠炎沙门氏菌50041、粘质沙雷氏菌41002、宋氏志贺氏菌51081、鲍氏志贺氏菌51313、福氏志贺氏菌51573。
测试结果见表2，其中AZM为阿奇霉素。
由表2可知，该类化合物对金葡菌、表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌、肺炎双球菌、丙型链球菌有较强的抗菌活性，部分化合物对肠球菌有抗菌活性。13个化合物对金葡菌有抗菌活性，其中有12个化合物MIC≤0.78μg/mL；13个化合物对表皮葡萄球菌的MIC≤0.78μg/mL，其中有4个活性优于阿奇霉素或相当；13个化合物对白色葡萄球菌的MIC≤0.78μg/mL，其中有7个活性优于阿奇霉素或相当；13个化合物对肺炎双球菌有抗菌活性，其中12个活性优于阿奇霉素或相当；8个化合物对肠球菌的抗菌活性优于阿奇霉素或相当；13个化合物对丙型链球菌均有抗菌活性，除一个抗菌活性中等外，其余12个化合物抗菌活性较强。
Claims (25)
1.一种如式I所示的红霉素A衍生物；
其中，R1和R2独立的为H、C1～C6烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、或者取代或未取代的C4～C8杂芳基；或者R1和R2相连为(CH2)n，其中n为2～7；
其中芳基或杂芳基的取代基为卤素、硝基、R3R4N-、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基和C6～C10芳基中的一种或多种，所述的杂芳基中的杂原子为S、O或N，杂芳基中的杂原子数为1～3个，所述的R3和R4独立的为C1～C6烷基。
2.如权利要求1所述的红霉素A衍生物，其特征在于：当R1和R2独立的为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基。
3.如权利要求1所述的红霉素A衍生物，其特征在于：当R1和R2独立的为取代或未取代的C6～C10芳基时，所述的C6～C10芳基为C6～C8芳基。
4.如权利要求1所述的红霉素A衍生物，其特征在于：当R1和R2独立的为取代或未取代的C4～C8杂芳基，所述的C4～C8杂芳基为C4～C6杂芳基时，所述的C4～C6杂芳基为呋喃-2-基、噻吩-2-基或吡嗪-2-基。
5.如权利要求4所述的的红霉素A衍生物，其特征在于：当R1和R2独立的为取代或未取代的C4～C8杂芳基，所述的C4～C8杂芳基为C4～C6杂芳基时，所述的C4～C6杂芳基为呋喃-2-基、噻吩-2-基或吡嗪-2-基。
6.如权利要求1所述的红霉素A衍生物，其特征在于：当R1和R2相连为(CH2)n，其中n为2～7时，所述的n为2～5。
7.如权利要求1所述的红霉素A衍生物，其特征在于：当芳基或杂芳基的取代基为卤素时，所述的卤素为Cl。
8.如权利要求1所述的红霉素A衍生物，其特征在于：当芳基或杂芳基的取代基为C1～C6烷氧基时，所述的C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基。
9.如权利要求1所述的红霉素A衍生物，其特征在于：当芳基或杂芳基的取代基为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基。
10.如权利要求1所述的红霉素A衍生物，其特征在于：当芳基或杂芳基的取代基为C6～C10芳基时，所述的C6～C10芳基为C6～C8芳基。
11.如权利要求1所述的红霉素A衍生物，其特征在于：当芳基或杂芳基的取代基为R3R4N-，所述的R3和R4独立的为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基。
12.如权利要求1～11任一项所述的红霉素A衍生物，其特征在于：所述的化合物I中，
R1和R2相连为(CH2)5；
或者，R1为甲基，R2为甲基；
或者，R1为甲基，R2为乙基；
或者，R1为H，R2为4-二甲氨基苯基；
或者，R1为H，R2为对氯苯基；
或者，R1为H，R2为邻氯苯基；
或者，R1为H，R2为对硝基苯基；
或者，R1为H，R2为对甲氧基苯基；
或者，R1为H，R2为5-甲基呋喃-2-基；
或者，R1为H，R2为呋喃-2-基；
或者，R1为甲基，R2为呋喃-2-基；
或者，R1为甲基，R2为噻吩-2-基；
或者，R1为甲基，R2为吡嗪-2-基。
13.如权利要求1～12任一项所述的红霉素A衍生物的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将化合物II进行3位醇羟基氧化为酮羰基的反应以及酯的醇解反应，即可；
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的将化合物II进行3位醇羟基氧化为酮羰基的反应以及酯的醇解反应包含下列步骤：
步骤(1)：溶剂中，惰性气体保护，在三氟醋酸吡啶盐、二甲亚砜和EDC·HCl作用下，将化合物II进行3位醇羟基氧化为酮羰基的反应；
步骤(2)：将步骤(1)所得物质和醇进行酯的醇解反应，即可。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II由下列方法制得：将化合物III进行如下所示的水解反应，即可；
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述的水解反应包含下列步骤：溶剂中，在酸的作用下，将化合物III进行水解反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和水中的一种或多种；所述的酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；酸的用量为化合物III的摩尔量的2～20倍；所述的反应的温度为-10～20℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
17.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III由下列方法制得：溶剂中，将化合物IV进行如下所示的羟基的乙酰化反应，即可；
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述的羟基的乙酰化反应包含下列步骤：溶剂中，将化合物IV和醋酸酐进行羟基的乙酰化反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的醋酸酐的用量为化合物IV的摩尔量的1～4倍；所述的反应的温度为0～50℃；所述的反应的时间以检测反应不再进行为止。
19.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物IV由下列方法制得：将化合物V和
进行氨基和羰基的缩合反应，即可；
其中，R1和R2的定义如1～12任一项所述。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应包含下列步骤：溶剂中，在不存在酸，或在酸的作用下，将化合物V和
进行氨基和羰基的缩合反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；所述的酸为甲酸、乙酸和盐酸中的一种或多种；所述的酸的用量为化合物V的摩尔量的0.1～2倍；所述的
的用量为化合物V的摩尔量的1～10倍；所述的反应的温度为20～80℃；所述的反应的时间以检测反应不再进行为止。
21.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物V由下列方法制得：将克拉霉素和肼进行如下所示的缩合反应，即可；
克拉霉素 V 。
22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应包含下列步骤：溶剂中，将克拉霉素和乙酸肼进行缩合反应，即可；其中，所述的溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的乙酸肼的用量为克拉霉素的摩尔量的10～60倍；所述的反应的温度为50～80℃；所述的反应的时间以检测反应不再进行为止。
23.制备权利要求1～12任一项所述的红霉素A衍生物I的中间体化合物II’；
24.如权利要求23所述的中间体化合物II’，其特征在于：所述的化合物II’为如下任一化合物：
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-9-(丁烷-2-亚基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-二甲氨基亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-氯亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(2-氯亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-硝基亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(4-甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(5-甲基呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(呋喃-2-亚基)亚肼基红霉素A；
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A；
或者2’-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(吡嗪-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A。
25.如权利要求1～12任一项所述的红霉素A衍生物I在制备抗菌药物中的应用。
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