CN104341471B - 大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用 - Google Patents

大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用。本发明提供了一种大环内酯类化合物1、大环内酯类化合物1’或其盐、含其的药物组合物以及他们在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。本发明的大环内酯类化合物1、大环内酯类化合物1’、大环内酯类化合物1的盐和大环内酯类化合物1’的盐中的一种或多种在与β‑内酰胺类抗生素共同使用时，能够明显的增加β‑内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。这是一类新型增效剂，体外的增效作用好，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对β‑内酰胺抗生素的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。

Description

大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用。
背景技术
近年来，对第三代大环内酯抗生素的研究与开发进入了一个新高潮，随着大环内酯抗生素作用靶点——核糖体50S亚基结构，以及大环内酯抗生素与核糖体50S亚基结合位点及不同结合方式研究的不断深入，将为具有新颖结构大环内酯抗生素的研究与开发提供更多理论依据和支撑。此外，大环内酯化合物与核糖体结合位点及结合方式的多样性，为其抗菌作用以外的药理作用以及临床新用途提供了部分依据。
克服临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的缺陷，开发出不易造成细菌耐药性、抗菌作用好的抗生素具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的缺陷，而提供了大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用。本发明的与大环内酯类化合物和/或其盐在与β-内酰胺类抗生素共同使用时，能够明显的增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。
本发明提供了一种大环内酯类化合物1、化合物1’或其盐，
其中，R1为R2为氢；R3为甲基；R4为甲氧基或羟基；R5为氢或R6为羟基；R7为羟基；R8为选自氢、卤素(氟、氯、溴或碘，优选氟或氯)、取代或未取代的C1～C4的烷基(所述的“取代的C1～C4的烷基”中所述的取代为被氟、氯或溴中的一个或多个所取代，所述的“取代的C1～C4的烷基”优选三氟甲基；所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中所述的“C1～C4的烷基”可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和C1～C4的烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)中的一个或多个，当R8为多个取代基时，各取代基可以相同或不同；R17为C1～C4烷基酰基(优选R10为氢、取代或未取代的C1～C4的烷基(所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中所述的“C1～C4的烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基、乙基、异丁基；所述的R10中所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中所述的“取代”为被所取代，其中X为C或N，R16为氢、C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)和C1～C4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)中的一个或多个，当R16表示多个取代基时，取代基可以相同或不同；所述的“取代的C1～C4的烷基”优选取代或未取代的苯基(所述的“取代的苯基”中所述的“取代”为被一个或多个选自苯基、C1～C4的烷氧基(优选甲氧基)、卤素(氟、氯、溴或碘，优选氟)、硝基和C1～C4的烷基(优选甲基、乙基或丙基)的取代基所取代；所述的“取代的苯基”优选联苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基邻羟基苯基、间硝基苯基、2,5-二氟苯基或间羟基苯基；所述的联苯基可以为C4～C5杂芳基(优选杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4～C5杂芳基，所述的“杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4～C5杂芳基”优选吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；所述的吡啶基优选2-吡啶基，所述的噻吩基优选2-噻吩基，所述的呋喃基优选2-呋喃基，所述的吡咯基优选2-吡咯基)或者R10与R15连接成为3-6元环状结构(优选5元环状结构，例如R13为羟基或R14为取代或未取代的苯基(所述的“取代或未取代的苯基”中所述的“取代”为被一个或多个选自甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基的取代基所取代，所述的“取代的苯基”优选4-甲氧基苯基)或者C1～C4的烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)；R15为氢或C1～C4的烷基(优选甲基或乙基)。
本发明中，所述的如式1所示的化合物中，优选，R1为R2为氢；R3为甲基；R4为甲氧基或羟基；R5为氢或R6为羟基；R7为羟基；R8为选自氢、卤素(氟、氯、溴或碘，优选氟或氯)、取代或未取代的C1～C4的烷基(所述的“取代的C1～C4的烷基”中所述的取代为被氟、氯或溴中的一个或多个所取代，所述的“取代的C1～C4的烷基”优选三氟甲基；所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中所述的“C1～C4的烷基”可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和C1～C4的烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)中的一个或多个，当R8表示多个取代基时，各取代基可以相同或不同；R17为C1～C4烷基酰基(优选R10为氢、C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基或乙基)、取代或未取代的苯基(所述的“取代的苯基”中所述的“取代”为被一个或多个选自苯基、C1～C4的烷氧基(优选甲氧基)、卤素(氟、氯、溴或碘，优选氟)、硝基和C1～C4的烷基(优选甲基、乙基或丙基)的取代基所取代；所述的“取代的苯基”优选联苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基或4-氯苯基；所述的联苯基可以为或者C4～C5杂芳基(优选杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4～C5杂芳基，所述的“杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4～C5杂芳基”优选噻吩基、呋喃基或吡咯基；所述的噻吩基优选2-噻吩基，所述的呋喃基优选2-呋喃基，所述的吡咯基优选2-吡咯基)；R15为C1～C4的烷基(优选甲基或乙基)；
本发明中，所述的如式1’所示的化合物中，优选，R1为R2为氢；R3为甲基；R4为甲氧基或羟基；R6为羟基；R7为羟基；R10为氢、取代或未取代的C1～C4的烷基(所述的“未取代的C1～C4的烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基、乙基、异丁基；所述的“取代的C1～C4的烷基”中所述的“取代”为被所取代，其中X为C或N，R16为氢或C1～C4的烷基(优选甲基)；所述的“取代的C1～C4的烷基”优选 取代或未取代的苯基(所述的“取代的苯基”中所述的“取代”为被一个或多个选自苯基、C1～C4的烷氧基(优选甲氧基)、卤素(氟、氯、溴或碘，优选氟)、硝基和C1～C4的烷基(优选甲基、乙基或丙基)的取代基所取代；所述的“取代的苯基”优选联苯基、4-甲氧基苯基、邻羟基苯基、间硝基苯基、2,5-二氟苯基或间羟基苯基；所述的联苯基可以为C4～C5杂芳基(优选杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4～C5杂芳基，所述的“杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的C4～C5杂芳基”优选吡啶基或吡咯基；所述的吡咯基优选2-吡咯基，所述的吡啶基优选2-吡啶基)或者R10与R15连接成为3-6元环状结构(优选5元环状结构，例如R14为取代或未取代的苯基(所述的“取代或未取代的苯基”中所述的“取代”为被一个或多个选自甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基的取代基所取代，所述的“取代的苯基”优选4-甲氧基苯基)或者C1～C4的烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)；R15为氢或C1～C4的烷基(优选甲基或乙基)。
本发明中，所述的大环内酯类化合物1进一步优选如下所示的任一化合物，
本发明中，所述的大环内酯类化合物1’进一步优选如下所示的任一化合物，
本发明还提供了所述的大环内酯类化合物1的制备方法，其优选包括以下步骤：将化合物1-17进行醇解反应，得到化合物1-18即可；
其中，R5’为R5为R2、R3、R4、R6、R7、R10、R15和R17的定义均同上所述。
在制备化合物1-18的方法中，所述的醇解反应可以为本领域中该类醇解反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物1-18的方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在制备化合物1-18的方法中，所述的溶剂与所述的化合物1-15的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～20mL/g。
在制备化合物1-18的方法中，所述的醇解反应的温度优选20℃～100℃，进一步优选50℃～80℃。
在制备化合物1-18的方法中，所述的醇解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1-17消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选1小时～5小时。
在制备化合物1-18的方法中，优选包括以下后处理步骤；反应结束后，柱色谱纯化得到的粗产品，得到纯化后的化合物1-18即可。所述的柱色谱纯化的条件可以采用本领域中该类操作的常规方法，可以以醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂为洗脱剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂中醇类溶剂与卤代烃类溶剂的体积比优选1:20～20:1。
在所述的化合物1-18的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将羧酸R5OH和/或酸酐与化合物1-16进行缩合反应，得到所述的化合物1-17即可；
其中，R5’为R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R15和R17的定义均同上所述。
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物1-16的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～20mL/g。
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的羧酸R5OH和/或酸酐与所述的化合物1-16的摩尔比优选1～3。
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl或EDCI，CAS：25952-53-8)。
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物1-16的摩尔比优选1～3。
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的催化剂优选4-二甲氨基吡啶(DMAP，CAS：1122-58-3)或1-羟基苯并三氮唑(HOBT，CAS：2592-95-2)。
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物1-16的摩尔比优选0.01～0.1，进一步优选0.01～0.04。
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的缩合反应的温度为10℃～60℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1-16消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选4小时～10小时。
所述的化合物1-17的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，调节pH至9.0～10.0，萃取，有机相除去溶剂后加甲醇回流后快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)，得到纯化后的化合物1-17即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件，快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)采用的硅胶的规格优选200目～400目硅胶。
在所述的化合物1-18的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物1-15与羧酸R5’OH和/或酸酐进行缩合反应，得到所述的化合物1-16即可；
其中，R5’为R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R15和R17的定义均同上所述。
在所述的化合物1-16的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1-16的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1-16的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物1-15的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～20mL/g。
在所述的化合物1-16的制备方法中，所述的羧酸R5’OH或酸酐与所述的化合物1-15的摩尔比优选1～3。
在所述的化合物1-16的制备方法中，所述的缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl或EDCI，CAS：25952-53-8)。
在所述的化合物1-16的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物1-15的摩尔比优选1～3。
在所述的化合物1-16的制备方法中，所述的催化剂优选4-二甲氨基吡啶(DMAP，CAS：1122-58-3)或1-羟基苯并三氮唑(HoBT，CAS：2592-95-2)。
在所述的化合物1-16的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物1-15的摩尔比优选0.01～0.1，进一步优选0.01～0.04。
在所述的化合物1-16的制备方法中，所述的缩合反应的温度为10℃～60℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的化合物1-16的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1-15消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选4小时～10小时。
所述的化合物1-16的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，调节pH至9.0～10.0，萃取，有机相除去溶剂后加甲醇回流后快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)，得到纯化后的化合物1-16即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件，快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)采用的硅胶的规格优选200目～400目硅胶。
本发明中所述的化合物1-17的制备方法，优选由所述的化合物1-15经一步反应直接制备，其包括以下步骤：在有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将羧酸R5OH、酸酐羧酸R5’OH和酸酐中的一种或两种与化合物1-15进行缩合反应，得到所述的化合物1-17即可；
其中，R5为R5’为R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R15和R17的定义均同上所述。
在所述的化合物1-17的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1-17的优选制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1-17的优选制备方法中，所述的有机溶剂与化合物1-15的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～20mL/g。
在所述的化合物1-17的优选制备方法中，所述的羧酸R5OH、酸酐羧酸R5’OH和酸酐中的一种或两种与所述的化合物1-15的摩尔比优选1～6，进一步优选2～5。
在所述的化合物1-17的优选制备方法中，所述的缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl或EDCI，CAS：25952-53-8)。
在所述的化合物1-17的优选制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物1-15的摩尔比优选1～6，进一步优选3～5。
在所述的化合物1-17的优选制备方法中，所述的催化剂优选4-二甲氨基吡啶(DMAP，CAS：1122-58-3)或1-羟基苯并三氮唑(HoBT，CAS：2592-95-2)。
在所述的化合物1-17的优选制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物1-15的摩尔比优选0.01～0.1，进一步优选0.03～0.07。
在所述的化合物1-17的优选制备方法中，所述的缩合反应的温度为10℃～60℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的化合物1-17的优选制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1-16消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选4小时～10小时。
所述的化合物1-17的优选制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，调节pH至9.0～10.0，萃取，有机相除去溶剂后加甲醇回流后快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)，得到纯化后的化合物1-18即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件，快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)采用的硅胶的规格优选200目～400目硅胶。
在所述的化合物1-18的制备方法中，其优选包括以下步骤：将化合物1-14与化合物进行缩合反应，得到所述的化合物1-15；
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R10和R15的定义均同上所述。
在所述的化合物1-15的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1-15的制备方法中，所述的缩合反应可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行，当所述的缩合反应在溶剂中进行时，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。当所述的缩合反应在溶剂中进行时，所述的溶剂与所述的化合物1-14的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～20mL/g。
在所述的化合物1-15的制备方法中，所述的化合物的与所述的化合物1-14摩尔比值优选1～6，进一步优选1～3。
在所述的化合物1-15的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选40℃～100℃，进一步优选40℃～70℃。
在所述的化合物1-15的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1-14消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选3小时～10小时。
所述的化合物1-15的制备方法优选在酸催化的条件下进行，所述的酸优选有机酸，所述的有机酸优选乙酸；所述的酸与所述的化合物1-14的摩尔比值优选1～6，进一步优选1～3。
在所述的化合物1-15的制备方法优选包括以下后处理步骤，反应结束后，除去溶剂，快速柱色谱分离，就得到纯化后的化合物1-15。所述的除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法进行，优选在减压的条件下进行。所述的快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件，快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)采用的硅胶的规格优选200目～400目硅胶。
在所述的化合物1-18的制备方法中，其优选包括以下步骤：将化合物1’-6与酸进行水解反应，得到所述的化合物1-14即可；
其中，R2、R3、R4、R6和R7的定义均同上所述。
在所述的化合物1-14的制备方法中，所述的水解反应可以为本领域中该类水解反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1-14的制备方法中，所述的水解反应可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行，当所述的水解反应在溶剂中进行时，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选乙醇。当所述的水解反应在溶剂中进行时，所述的溶剂与所述的化合物1’-6的体积质量比优选1mL/g～20mL/g，进一步优选1mL/g～5mL/g。
在所述的化合物1-14的制备方法中，所述的酸优选无机酸；所述的无机酸优选盐酸；所述的无机酸可以以其溶液的形式参与反应；所述的无机酸的溶液中溶剂可以为水和/或醇，所述的醇优选甲醇和/或乙醇；所述的无机酸溶液的摩尔浓度优选1mol/L～3mol/L；所述的摩尔浓度是指无机酸的摩尔量与无机酸的溶液体积的比。
在所述的化合物1-14的制备方法中，所述的酸与所述的化合物1’-6的摩尔比值优选1～10，进一步优选3～6。
在所述的化合物1-14的制备方法中，所述的水解反应的温度优选10℃～60℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的化合物1-14的制备方法中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-6消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选2小时～6小时。
所述的化合物1-14的制备方法优选包括以下后处理步骤，反应结束后，调节pH至9.0～10.0，萃取，浓缩得到纯化后的化合物I-14即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1-14的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物1’-7与乙酸肼进行缩合反应，得到所述的化合物1’-6即可；
其中，R2、R3、R4、R6、R7和R14的定义均同上所述。
在所述的化合物1’-6的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’-6的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在所述的化合物1’-6的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物1’-7的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在所述的化合物1’-6的制备方法中，所述的化合物1’-7与所述的乙酸肼的摩尔比值优选1～5，进一步优选3～4。
在所述的化合物1’-6的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选40℃～100℃，进一步优选50℃～80℃。
在所述的化合物1’-6的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-7消失时为反应终点，优选反应时间1小时～72小时，进一步优选24小时～48小时。
所述的化合物1’-6的制备方法优选包括以下后处理步骤，反应结束后，调节pH至9.0～10.0，萃取，浓缩得到化合物I’-6即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-6的制备方法中，所述的乙酸肼可以商购得到也可以采用下述方法制备：将乙酸滴加到水合肼中，进行缩合反应，得到乙酸肼即可。
所述的乙酸肼的制备方法可以采用本领域中该缩合反应的常规方法和条件，本发明中有特别优选以下反应方法和条件：
在所述的乙酸肼的制备方法中，所述的水合肼与所述的乙酸的摩尔比值优选1～2；所述的水合肼所述的水合肼可以采用本领域中的常规市售水合肼试剂，所述的水合肼的质量百分含量优选20％～90％，所述的质量百分含量是指肼的质量占水合肼总质量的百分比。
在所述的乙酸肼的制备方法中，所述的“乙酸滴加到水合肼中”的滴加温度优选0～10℃。
在所述的乙酸肼的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～50℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的乙酸肼的制备方法中，所述的缩合反应的时间优选0.1小时～5小时，进一步优选0.5小时～1小时。
本发明中，所述的大环内酯类化合物1的制备方法方法进一步优选以下路线：
本发明还提供了所述的大环内酯类化合物1’的制备方法，当R1为时，其优选方法1’；当R1为时，优选采用方法2’；当R1为时可以采用方法1’或方法2’。
方法1’：在溶剂中，将化合物1’-2进行醇解反应，得到化合物1’-1即可；
其中，R2、R3、R4、R6、R7和R14的定义均同上所述。
在制备化合物1’-1的方法中，所述的醇解反应可以为本领域中该类醇解反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物1’-1的方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在制备化合物1’-1的方法中，所述的溶剂与所述的化合物1’-2的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～20mL/g。
在制备化合物1’-1的方法中，所述的醇解反应的温度优选40℃～100℃，进一步优选50℃～80℃。
在制备化合物1’-1的方法中，所述的醇解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-2消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选1小时～5小时。
制备化合物1’-1的方法，优选包括以下后处理步骤；反应结束后，柱色谱纯化得到的粗产品，得到化合物1’-1即可。所述的柱色谱纯化的条件可以采用本领域中该类操作的常规方法，可以以醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂为洗脱剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂中醇类溶剂与卤代烃类溶剂的体积比优选1:20～20:1。
在所述的化合物1’-1的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，在氧化剂和催化剂存在的条件下，将化合物1’-3进行氧化反应得到所述的化合物1’-2即可，所述的氧化剂为二甲基亚砜和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl或EDCI，CAS：25952-53-8)。
其中，R2、R3、R4、R6、R7和R14的定义均同上所述；
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的氧化反应可以为本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物1’-3的体积质量比优选1mL/g～20mL/g，进一步优选3mL/g～8mL/g。
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的二甲基亚砜与所述的化合物1’-3的摩尔比值优选1～20，进一步优选1～5。
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的二甲基亚砜与所述的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，CAS：25952-53-8)的摩尔比值优选1～4，进一步优选2～3。
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的催化剂优选吡啶盐酸盐(Py﹒HCl；CAS：628-13-7)和/或三氟乙酸吡啶(TFA﹒Py；CAS：464-05-1)。
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的二甲基亚砜与所述的催化剂的摩尔比值优选1～4，进一步优选2～3。
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的氧化反应的温度为10℃～60℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-3消失时为反应终点，优选反应时间1小时～48小时，进一步优选15小时～30小时。
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的氧化反应优选包括以下步骤：化合物I’-3和吡啶盐酸盐加入到二甲基亚砜和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，CAS：25952-53-8)与有机溶剂形成的溶液中，进行氧化反应得到化合物1’-2。
在所述的化合物1’-2的制备方法中，所述的氧化反应优选包括以下后处理步骤：反应结束后，加水，分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩，得到纯化后的化合物1’-2。
在所述的化合物1’-1的制备方法中，其优选包括以下步骤：将化合物1’-4与酸进行水解反应，得到所述的化合物1’-3即可；
其中，R2、R3、R4、R6、R7和R14的定义均同上所述。
在所述的化合物1’-3的制备方法中，所述的水解反应可以为本领域中该类水解反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’-3的制备方法中，所述的水解反应可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行，当所述的水解反应在溶剂中进行时，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。当所述的水解反应在溶剂中进行时，所述的溶剂与所述的化合物1’-4的体积质量比优选0.1mL/g～10mL/g，进一步优选0.1mL/g～2mL/g。
在所述的化合物1’-3的制备方法中，所述的酸优选无机酸；所述的无机酸优选盐酸；所述的无机酸可以以其溶液的形式参与反应；所述的无机酸的溶液中溶剂可以为水和/或醇，所述的醇优选甲醇和/或乙醇；所述的无机酸溶液的摩尔浓度优选1mol/L～3mol/L。
在所述的化合物1’-3的制备方法中，所述的酸与所述的化合物1’-4的摩尔比优选1～10，进一步优选2～5。
在所述的化合物1’-3的制备方法中，所述的水解反应的温度优选10℃～60℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的化合物1’-3的制备方法中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-4消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选3小时～8小时。
所述的化合物1’-3的制备方法优选包括以下后处理步骤，反应结束后，调节pH至9.0～10.0(优选pH9.7)，萃取，浓缩得到化合物I’-3即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-1的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物1’-5与乙酸酐进行缩合反应，得到所述的化合物1’-4即可；
其中，R2、R3、R4、R6、R7和R14的定义均同上所述。
在所述的化合物1’-4的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’-4的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-4的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物1’-5的体积质量比优选1mL/g～10mL/g，进一步优选2mL/g～5mL/g。
在所述的化合物1’-4的制备方法中，所述的乙酸酐与化合物1’-5的摩尔比优选1～10，进一步优选1～5。
在所述的化合物1’-4的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～60℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的化合物1’-4的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-5消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选1小时～5小时。
所述的化合物1’-4的制备方法优选包括以下后处理步骤，反应结束后，调节pH至9.0～10.0(优选pH9.7)，萃取，浓缩得到化合物I’-3即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-1的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物1’-6与羧酸2进行缩合反应，得到所述的化合物1’-5即可；
其中，R2、R3、R4、R6、R7和R14的定义均同上所述。
在所述的化合物1’-5的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’-5的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-5的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物1’-6的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在所述的化合物1’-5的制备方法中，所述的缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，CAS：25952-53-8)和/或二环己基碳二亚胺(DCC，CAS：538-75-0)。
在所述的化合物1’-5的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物1’-6的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2。
在所述的化合物1’-5的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～60℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的化合物1’-5的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-6消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时。
所述的化合物1’-5的制备方法优选包括以下后处理步骤，反应结束后，调节pH至9.0～10.0(优选pH9.7)，萃取，浓缩得到化合物I’-5即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-1的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物1’-7与乙酸肼进行缩合反应，得到所述的化合物1’-6即可；
其中，R2、R3、R4、R6和R7的定义均同上所述。所述的化合物1’-6的制备方法同上所述。
本发明中，所述的大环内酯类化合物1’的制备方法中，方法1’进一步优选采用以下路线：
方法2’：将中的一种或两种与化合物1’-12进行缩合反应，得到化合物1’-13即可；
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R10和R15的定义均同上所述。
在化合物1’-13的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
所述的化合物1’-13的制备方法，可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行，当所述的化合物1’-13的制备方法在溶剂中进行时，所述的溶剂优选醇类溶剂和/或卤代烃类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。当所述的化合物1’-13的制备方法在溶剂中进行时，所述的溶剂与所述的化合物1’-12的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～50mL/g。
在所述的化合物1’-13的制备方法中，所述的中的一种或两种与所述的化合物1’-12的摩尔比值优选0.5～10。
在所述的化合物1’-13的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选30℃～100℃，进一步优选40℃～80℃。
在所述的化合物1’-13的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-12消失时为反应终点，优选反应时间1小时～48小时，进一步优选1小时～30小时。
在所述的化合物1’-13的制备方法中，当采用为反应原料时，所述的缩合反应优选在缩合剂存在的条件下进行，所述的缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，CAS：25952-53-8)和/或二环己基碳二亚胺(DCC，CAS：538-75-0)；所述的缩合剂与所述的化合物1’-12的摩尔比优选1～10，进一步优选4～6。
在所述的化合物1’-13的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物1’-11与水合肼进行还原反应得到所述的化合物1’-12即可；
其中，R2、R3、R4、R6、和R7的定义均同上所述。R18与R19各自独立的为C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)或R18、R19以及他们连接的碳共同形成3-6元环状结构(例如优选
在所述的化合物1’-12的制备方法中，所述的还原反应可以为本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’-12的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在所述的化合物1’-12的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物1’-11的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在所述的化合物1’-12的制备方法中，所述的水合肼与所述的化合物1’-12的摩尔比值优选1～3。所述的水合肼可以采用本领域中的常规市售水合肼试剂，所述的水合肼的质量百分含量优选20％～90％，所述的质量百分含量是指肼的质量占水合肼总质量的百分比。
在所述的化合物1’-12的制备方法中，所述的还原反应的温度优选30℃～100℃，进一步优选50℃～90℃。
在所述的化合物1’-12的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-11消失时为反应终点，优选反应时间1小时～10小时，进一步优选3小时～6小时。
所述的化合物1’-12的制备方法，优选包括以下后处理步骤：反应结束后，萃取，浓缩，得到纯化后的化合物1’-12。
在所述的化合物1’-13的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，在氧化剂和催化剂存在的条件下，将化合物1’-10进行氧化反应得到所述的化合物1’-11即可，所述的氧化剂为二甲基亚砜和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，CAS：25952-53-8)；
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R18和R19的定义均同上所述；
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的氧化反应可以为本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物1’-10的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～20mL/g。
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的二甲基亚砜与所述的化合物1’-10的摩尔比值优选1～20，进一步优选1～5。
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的二甲基亚砜与所述的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，CAS：25952-53-8)的摩尔比值优选1～4，进一步优选2～3。
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的催化剂优选吡啶盐酸盐(Py﹒HCl；CAS：628-13-7)和/或三氟乙酸吡啶(TFA﹒Py；CAS：464-05-1)。
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的二甲基亚砜与所述的催化剂的摩尔比值优选1～20，进一步优选1～5。
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的氧化反应的温度为-10℃～60℃，进一步优选-5℃～30℃。
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-10消失时为反应终点，优选反应时间1小时～21小时，进一步优选1小时～5小时。
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的氧化反应优选包括以下步骤：将吡啶盐酸盐分批加入到二甲基亚砜、化合物I’-10和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，CAS：25952-53-8)与有机溶剂形成的溶液中，进行氧化反应得到化合物1’-11。
在所述的化合物1’-11的制备方法中，所述的氧化反应优选包括以下后处理步骤：反应结束后，调节pH至9.0～10.0，萃取，浓缩得到化合物I’-11即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-13的制备方法中，其优选包括以下步骤：将化合物1’-9与酸进行水解反应，得到所述的化合物1’-10即可；
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R18和R19的定义均同上所述。
在所述的化合物1’-10的制备方法中，所述的水解反应可以为本领域中该类水解反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’-10的制备方法中，所述的水解反应可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行，当所述的水解反应在溶剂中进行时，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。当所述的水解反应在溶剂中进行时，所述的溶剂与所述的化合物1’-9的体积质量比优选0.1mL/g～10mL/g，进一步优选0.1mL/g～2mL/g。
在所述的化合物1’-10的制备方法中，所述的酸优选无机酸；所述的无机酸优选盐酸；所述的无机酸可以以其溶液的形式参与反应；所述的无机酸的溶液中溶剂可以为水和/或醇，所述的醇优选甲醇和/或乙醇；所述的无机酸溶液的质量浓度优选1％～37％；所述的质量百分浓度是指无机酸的质量占无机酸的溶液的总质量的百分比。
在所述的化合物1’-10的制备方法中，所述的酸与所述的化合物1’-9的摩尔比优选1～20，进一步优选2～5。
在所述的化合物1’-10的制备方法中，所述的水解反应的温度优选10℃～60℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的化合物1’-10的制备方法中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-9消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选1小时～5小时。
所述的化合物1’-10的制备方法优选包括以下后处理步骤，反应结束后，调节pH至9.0～10.0，萃取，浓缩得到化合物I’-10即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-13的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物1’-8与乙酸酐进行缩合反应，得到所述的化合物1’-9即可；
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R18和R19的定义均同上所述。
在所述的化合物1’-9的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’-9的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-9的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物1’-8的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在所述的化合物1’-9的制备方法中，所述的乙酸酐与化合物1’-8的摩尔比优选1～20，进一步优选1～5。
在所述的化合物1’-9的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～60℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的化合物1’-9的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-8消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选2小时～6小时。
所述的化合物1’-9的制备方法优选包括以下后处理步骤，反应结束后，调节pH至9.0～10.0，萃取，浓缩得到化合物I’-3即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比例。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物1’-13的制备方法中，其优选包括以下步骤：将化合物1’-6与化合物进行缩合反应，得到所述的化合物1’-8；
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R18和R19的定义均同上所述。
在所述的化合物1’-8的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’-8的制备方法中，所述的缩合反应可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行，当所述的缩合反应在溶剂中进行时，所述的溶剂优选醇类和/或卤代烃溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇，所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。当所述的缩合反应在溶剂中进行时，所述的溶剂与所述的化合物1’-6的体积质量比优选1mL/g～10mL/g，进一步优选1mL/g～5mL/g。
在所述的化合物1’-8的制备方法中，所述的化合物1’-6与所述的化合物的摩尔比值优选1～10，进一步优选1～5。
在所述的化合物1’-8的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选40℃～100℃，进一步优选40℃～70℃。
在所述的化合物1’-8的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1’-6消失时为反应终点，优选反应时间1小时～24小时，进一步优选2小时～6小时。
在所述的化合物1’-8的制备方法优选包括以下后处理步骤，反应结束后，除去溶剂，就得到所述的化合物1’-8。所述的除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法进行，优选在减压的条件下进行。
在所述的化合物1’-13的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物1’-7与乙酸肼进行缩合反应，得到所述的化合物1’-6即可；
其中，R2、R3、R4、R6、R7和R14的定义均同上所述。
所述的化合物1’-6的制备方法的各条件均同上所述。
本发明中，所述的大环内酯类化合物1’的制备方法中，方法2’进一步优选采用以下路线：
本发明还提供了化合物1’-2、化合物1’-3、化合物1’-4、化合物1’-5、化合物1’-6、化合物1’-7、化合物1’-8、化合物1’-9、化合物1’-10、化合物1’-11、化合物1’-12、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16或化合物1-17，其结构如下所示：
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R10、R15、R17、R5、R5’、R18和R19的定义均同上所述。
本发明中所述的大环内酯类化合物1或1’的盐是指本发明的大环内酯类化合物1或1’与酸反应形成的盐，所述的酸可以为本领域中常规的无机酸或有机酸。
本发明还提供了所述的大环内酯类化合物1、所述的大环内酯类化合物1’、所述的大环内酯类化合物1的盐或所述的大环内酯类化合物1’的盐在制备增效β-内酰胺类抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的大环内酯类化合物1、所述的大环内酯类化合物1’、所述的大环内酯类化合物1的盐和所述的大环内酯类化合物1’的盐中的一种或多种，以及β-内酰胺类抗生素。
本发明所述的药物组合物中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的含量优选质量百分含量0.5％～99％；进一步优选50％～97％，所述的质量百分含量为如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量，占药物组合物总质量的百分比；所述的β-内酰胺类抗生素的质量百分含量优选1％～99.5％，进一步优选3％～50％；所述的质量百分含量为β-内酰胺类抗生素的质量，占药物组合物总质量的百分比；本发明中所述的药物组合物中各组份的质量分数的总和为100％。
本发明中，所述的β-内酰胺类抗生素是本领域中常规的β-内酰胺类抗生素，是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素，优选临床最常见的青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头霉素类抗生素和单环β-内酰胺类抗生素中的一种或多种。所述的青霉素类抗生素优选青霉素、青霉素G、青霉素钠、青霉素V钾、氨苄西林、氨苄青霉素、羧苄西林钠、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西林、奈夫西林、替卡西林、阿洛西林、哌拉西林和美西林中的一种或多种；进一步优选青霉素钠、氨苄青霉素、羧苄西林钠和苯唑西林钠中的一种或多种。所述的头孢菌素类抗生素优选头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒、头孢丙烯、头孢曲松、头孢妥伦匹酯、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢他啶钾、头孢地尼、头孢拉氧、头孢替唑、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹罗、头孢吡肟和头孢唑南中的一种或多种；进一步优选头孢拉啶、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢克洛、头孢呋辛、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶钾、头孢噻肟、头孢吡肟和头孢地嗪中的一种或多种。所述的碳青霉烯类抗生素优选亚胺培南、美罗培南和帕尼培南中的一种或多种；进一步优选亚胺培南和/或美罗培南。所述的头霉素类抗生素优选头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑、头孢美唑钠、头孢替坦和头孢米诺中的一种或多种，进一步优选头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑和头孢美唑钠中的一种或多种。所述的单环β-内酰胺类抗生素优选氨曲南。
本发明所述的药物组合物中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐总质量，与所述的β-内酰胺类抗生素的质量比优选≥1:1；所述的质量比是指所述的药物组合物中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与β-内酰胺类抗生素的质量的比例。所述的如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐与水形成的溶液中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与溶液体积的比例优选≥8μg/mL。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
本发明中，所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)为本领域中常规的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，优选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌；所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌优选MRSA ATCC43300(Methicillin-resistant Staphylococcus aureusATCC43300，即MRSA ATCC43300)。ATCC为美国模式培养物集存库(American type culturecollection)的简写MRSA ATCC43300为其标准模式菌。
本发明中，未特别定义的烷基是指未被除烷基以外其他取代基所取代的烷基，包括直链或支链烷基，例如本发明中所述的C1～C4的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基；本发明中所述的C1～C5的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、叔丁基、异戊基和新戊基。
本发明中，未特别定义的烷氧基是指未被除烷基以外的其他取代基所取代的烷氧基，包括直链或支链烷氧基，例如本发明中所述的C1～C4的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基。
本发明中，未特别定义的杂芳基是指未被取代基所取代的杂芳基，例如本发明中所述的C4～C5杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基。
本发明中，未特别定义的苯基是指未被取代基所取代的苯基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中所述的室温指环境温度，为10℃～35℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的大环内酯类化合物1、大环内酯类化合物1’、大环内酯类化合物1的盐和大环内酯类化合物1’的盐中的一种或多种在与β-内酰胺类抗生素共同使用时，能够明显的增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。这是一类新型增效剂，体外的增效作用好，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对β-内酰胺抗生素的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 9-腙克拉霉素(SIPI8901)的制备
克拉霉素(10g，13.37mmol)溶于甲醇(80mL)中，加入乙酸肼(36.9g，0.4mol)，70℃加热回流48h。旋蒸除去部分甲醇后，加入水(200mL)，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，过滤，滤饼水洗，干燥得白色固体粗品10.7g。取1g粗品FLASH柱层析分离得产物0.68g(收率72.8％，HPLC纯度85％)。
实施例2 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(SIPI8903)的制备
9-腙克拉霉素(1.5g，2mmol)溶于10mL1N盐酸水溶液中，25℃搅拌4h。加入二氯甲烷10mL，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后加入硅胶拌样后，FLASH柱层析分离得产物0.85g。(收率71.4％，HPLC纯度85％)。
实施例3 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-亚异丙基腙克拉霉素(SIPI8904)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(1.2g，2mmol)溶于5mL丙酮中，56℃加热回流4h，蒸干得粗品，用硅胶拌样后，FLASH柱层析分离得产物0.5g。(收率42.4％，HPLC纯度89.6％)。
MS(ESI+,m/e):644.85[M+H]+
实施例4 9-亚异丙基腙克拉霉素(SIPI8231)的制备
9-腙克拉霉素(1g，1.3mmol)溶于5mL丙酮，56℃加热回流4h，将反应液蒸干得粗品1.1g。FLASH柱层析分离得产物1.04g(收率98.5％，HPLC纯度93.7％)。
实施例5 2’-O-乙酰基-9-亚异丙基腙克拉霉素的制备
9-亚异丙基腙克拉霉素(11.1g，13.8mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(1.9mL，20mmol)，25℃搅拌4h。加水50mL，用3N氢氧化钠水溶液调节pH至9-10，分液，水层用二氯甲烷(20mL)抽提，合并二氯甲烷层，水(50mL)洗，饱和食盐水干燥后，旋蒸干燥得粗品11.5g，粗品收率99.5％。
实施例6 2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-亚异丙基腙克拉霉素的制备
2’-O-乙酰基-9-亚异丙基腙克拉霉素12.7g溶于摩尔浓度为1N盐酸95mL中(所述的摩尔浓度是指氯化氢的摩尔量与盐酸水溶液总体积的比)，25℃搅拌3h。加入二氯甲烷40mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(20mL×2)，合并二氯甲烷层，水洗(50mL×2)，饱和食盐水洗，旋干得白色固体9.7g，收率94.0％。
实施例7 2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-氧代-9-亚异丙基腙克拉霉素的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-亚异丙基腙克拉霉素(2.06g，3mmol)溶于25mL二氯甲烷，加入EDCI(4.03g，21mmol)、DMSO(4.7g，60mmol)、TFA·Py(三氟乙酸吡啶)(2.03g，10.5mmol)，25℃搅拌1h。加入水25mL，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，25mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干得粗品1.8g，粗品收率87.4％。
实施例8 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(SIPI8907)的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-氧代-9-亚异丙基腙克拉霉素(1g，1.5mmol)溶于5mL甲醇，加入质量百分比为85％水合肼0.6mL，65℃加热回流4h。加10mL水，10mL二氯甲烷，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和食盐水洗，蒸干后FLASH柱层析分离得产物0.4g(收率45.5％，HPLC纯度85％)。
实施例9 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-亚异丙基腙克拉霉素(SIPI8908)的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-氧代-9-亚异丙基腙克拉霉素(1g，1.5mmol)溶于5mL甲醇，65℃加热回流4h。加10mL水，10mL二氯甲烷，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和食盐水洗，蒸干后FLASH柱层析分离得产物0.5g(收率53％，HPLC纯度88.0％)。
实施例10 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8909)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(2.0g，3.3mmol)溶于10mL甲醇中，加入对甲氧基苯乙酮(1.2g，9.9mmol)，冰乙酸(0.6mL，9.9mmol)，65℃加热回流4h。加入10mL水，10mL二氯甲烷，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和食盐水洗，蒸干后FLASH柱层析分离得产物1.5g(收率63％，HPLC纯度84.9％)。
实施例11 2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-9-亚异丙基腙克拉霉素的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-亚异丙基腙克拉霉素(4.9g，7.1mmol)溶于二氯甲烷20mL,加入苯乙酸(2.9g，21mmol)，EDCI(4.0g，21mmol)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.1g，25℃搅拌8h。加水20mL，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并有机层，水洗，饱和食盐水干燥，蒸干得粗品6.6g，粗品收率115.0％。
实施例12 3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-9-腙克拉霉素(SIPI8911)的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-9-亚异丙基腙克拉霉素(中间体化合物1’-2)粗品3.3g溶于20mL甲醇，加入质量百分比为85％水合肼(1.2mL，20.5mmol)65℃加热回流4h。蒸干后FLASH柱层析分离得产物1.6g(以化合物1’-2计收率62.0％，HPLC纯度86.5％)。
实施例13 乙酸肼的制备
圆底烧瓶中加入质量百分比为85％的水合肼(11.4mL，0.2mol),冰浴下缓慢滴加冰乙酸(11.4mL，0.2mol)，控制温度在0-10℃。滴加完毕后25℃搅拌反应40min。旋干，冷却析出晶体，得白色晶体18.2g，收率98.9％。
实施例14 三氟乙酸吡啶鎓盐的制备
吡啶16.1mL溶于20mL水中，0℃冰浴下滴加三氟乙酸水溶液(三氟乙酸15.4mL溶于20mL水中制成)，滴加完后25℃搅拌18h，旋干得白色固体36.4g，收率94.4％。
实施例15 9-异丁酰基腙克拉霉素的制备
取异丁酸0.93mL(10mmol)于圆底烧瓶中，加入18mL二氯甲烷溶解，加入DCC(N,N’-二环己基碳二亚胺)(8.5mmol,1.75g)，搅拌20分钟后加入9-腙克拉霉素(5mmol,3.81g)，25℃搅拌18小时。过滤，除去不溶物，滤液加水，3N NaOH调pH至9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提三次，合并有机相，经水洗，饱和食盐水洗，无水碳酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得粗产物4.1g，粗品收率98.6％。
实施例16 2’-O-乙酰基-9-异丁酰基腙克拉霉素的制备
9-异丁酰基腙克拉霉素粗品4.1g置于圆底烧瓶中，加入15mL二氯甲烷溶解，搅拌下加入乙酸酐(7.4mmol,0.7mL)，25℃搅拌3小时。向反应液中加入15mL，用3N氢氧化钠溶液调节pH至9.7，分液，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，过滤，滤液旋干得白色固体4.38g，粗品收率101.9％。
实施例17 2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-异丁酰基腙克拉霉素的制备
2’-O-乙酰基-9-异丁酰基腙克拉霉素4.38g于圆底烧瓶中，加入1N盐酸乙醇溶液2mL，25℃搅拌5小时。向反应液中加入二氯甲烷30mL，水30mL，用3N氢氧化钠溶液调节pH至9.7，分液，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，过滤，滤液旋干得白色固体3.74g，粗品收率96.0％。
实施例18 2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-氧代-9-异丁酰基腙克拉霉素的制备
向圆底烧瓶中加入EDC·HCl(22.6mmol,4.33g)后用二氯甲烷20mL溶解，加入DMSO(二甲亚砜)(45.3mmol,3.54g)，25℃搅拌30分钟后加入上步所的产物3.24g及Py·HCl(吡啶盐酸盐)(22.6mmol,2.61g)，25℃搅拌24小时。向反应液中加入40mL水，分液，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗后旋干得淡黄色固体2.22g，粗品收率68.3％。
实施例19 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-异丁酰基腙克拉霉素(SIPI8369)的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-氧代-9-异丁酰基腙克拉霉素2.22g溶于20mL甲醇中，65℃加热回流3h，旋干得固体2.04g，柱层析分离[甲醇-氯仿(1:10)]，得白色泡状物0.45g，以克拉霉素计，收率15.5％。
MS(ESI+,m/e):672.44[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(s,1H,9＝N-NH),
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.88(3-C＝O),178.79(9-NH-CO-),169.97(1-C＝O)165.96(9>C＝N-)
实施例20 9-亚异丙基腙克拉霉素的制备
9-腙克拉霉素10.7g溶于50mL丙酮中，56℃加热回流4h，旋蒸出去溶剂得白色固体12.4g。
实施例21 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-氧代-9-亚异丙基腙克拉霉素(5.2g,35.5mmol)溶于40mL甲醇中，加入质量百分比为85％的水合肼(所述的质量百分比是指肼的质量占水合肼总质量的百分比)(2mL，35.5mmol)，加热65℃回流4h。加水30mL，二氯甲烷20mL，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL×2)，合并二氯甲烷层，水洗(50mL×2)，饱和食盐水洗，旋干得黄色固体4.1g。柱层析分离得产物1.28g，以克拉霉素计总收率31.5％，HPLC含量87％。MS(ESI+,m/e):602.30[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.02(s,2H,9＝N-NH2),
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):206.21(3-C＝O)，169.95(1-C＝O),167.12(9>C＝N-)
实施例22 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-苯甲酰基腙克拉霉素(SIPI8373)
对甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入DCC(2.06g，10mmol)，25℃搅拌30min，加入3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(1.2g，2mmol)25℃搅30h。过滤，滤液加水15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL×2)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干，FLASH柱色谱分离得白色固体0.26g，收率17.7％，TLC含量85％。
MS(ESI+,m/e):736.42[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.74(s,1H,9＝N-NH),6.93-7.98(4H,9-Ph),3.69-3.81(3H,9-Ph-OCH3)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):206.11(3-C＝O),169.94(1-C＝O),164.96(9>CONH-),162.40(9>C＝N-),113.53-131-62,163.28(Ph-6C)
实施例23 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-亚环戊基腙克拉霉素(SIPI8381)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.67mmol)溶于5mL环戊酮中，25℃搅拌4h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干，FLASH分离得白色固体0.35g，收率31.6％，HPLC含量96.4％。MS(ESI+,m/e):668.53[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.41-2.50(4H,环戊酮2,5位4H)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.59(3-C＝O),177.13-179.22(2C,9-吖嗪),169.41(1-C＝O)
实施例24 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(4-甲基-戊烷-2-亚基)腙克拉霉素(SIPI8382)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(1g,1.67mmol)溶于5mL甲醇中，加入4-甲基-2-戊酮(0.25,0.31mmol)，冰乙酸(0.05mL,0.84mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干得淡黄色固体1.0g，FLASH柱分离得0.49g，收率43.1％，HPLC含量92.0％。
MS(ESI+,m/e):684.58[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.84-0.94(6H,9-4’二甲基)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.49(3-C＝O),169.46-168.99(2C,9-吖嗪),178.43(1-C＝O)
实施例25 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(联苯亚乙基)腙克拉霉素(SIPI8383)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(0.6g，1mmol)溶于10mL甲醇中，加入联苯乙酮(0.2g,3mmol)，冰乙酸(0.17mL,3mmol)，65℃加热回流3h。加水10mL，二氯甲烷10mL，用3NNaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干得淡黄色固体0.8g。FLASH柱色谱分离得0.37g产品，收率47.6％，HPLC含量92.4％。
MS(ESI+,m/e):780.31[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26-7.96(9H,9-联苯)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.59(3-C＝O),178.98(1-C＝O),160.48-169.42(2C-9吖嗪),126.98-142.43(12C,9-联苯)
实施例26 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(2-羟基亚苄基)腙克拉霉素(SIPI8384)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(1g,1.67mmol)溶于10mL甲醇，加入邻羟基苯甲醛(0.52mL,5mmol)，冰乙酸(0.29mL,5mmol)，65℃加热回流5h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干得0.35g产品，收率29.9％，HPLC含量91.8％。
MS(ESI+,m/e):706.30[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.51(1H，酚羟基),8.44(9-N＝CH)7.25-7.34(4H,9-苯环)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.73(3-C＝O),169.63(1-C＝O),183.61(苯环1位)，159.46，169.37(2C-9吖嗪),162.63(9-C＝N)，132.04-132.64(苯环4,6位),116.77-119.47(苯环1,3,5位)
实施例27 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(4-甲氧基苯亚乙基)腙克拉霉素(SIPI8385)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(1g,1.67mmol)溶于10mL甲醇，加入对甲氧基苯乙酮(0.75g,5mmol)，冰乙酸(0.29mL,5mmol)，65℃加热回流4h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干得0.39g产品，收率32.0％，HPLC含量90.6％。
MS(ESI+,m/e):734.23[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83-7.85(2H,9-苯环2,6位),6.90-6.92(2H,9-苯环3,5位)，3.84-3.87(苯环-OCH3)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.56(3-C＝O),178.70(1-C＝O),160.99-169.37(2C-9吖嗪),160.36(9-苯环4位)，113.67-131.20(5C,9-苯环)
实施例28 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(3-硝基亚苄基)腙克拉霉素(SIPI8386)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(0.55g,0.92mmol)溶于10mL甲醇，加入间硝基苯甲醛(0.42g,2.8mmol)，冰乙酸(0.16mL,2.8mmol)，65℃加热回流6h。加水10mL，二氯甲烷10mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干。FLASH柱分离得淡黄色固体0.37g，收率55.2％，HPLC含量91.9％。MS(ESI+,m/e):735.35[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(1H,9-N＝CH),8.64(1H,苯环6位)，7.64-8.29(3H,9-苯环3,4,5位),
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.55(3-C＝O),185.40(1-C＝O),1148.81,169,40(9-吖嗪)，156.42(9-苯环2位),122.43-136.25(9-苯环)
实施例29 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(2,6二氟苯基亚苄基)腙克拉霉素(SIPI8387)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(1g,1.67mmol)溶于10mL甲醇，加入2,6-二氟苯甲醛(0.71mL,5mmol)，冰乙酸(0.29mL,5mmol)，65℃加热回流4h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干。FLASH柱色谱分离得产物0.18g，收率14.9％，HPLC含量94.9％。MS(ESI+,m/e):726.41[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.52(1H,9-N＝CH),7.36(1H,苯环4位)，6.93-6.97(2H,9-苯环3,5位),
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.68(3-C＝O),184.47(1-C＝O),149.82,169.47(9-吖嗪),160.42-163.05(9-苯环2,6位),111.83-112.09(9-苯环3,5位)
实施例30 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(戊酰对甲苯胺-4-亚基)腙克拉霉素(SIPI8388)的制备
4-氧代-戊酰对甲苯胺
对甲苯胺(2.14g,0.02mol)溶于25mL二氯甲烷中，加入乙酰丙酸(2.78g,0.024mol)，1-羟基苯并三氮唑(HoBT，CAS：2592-95-2)(3.24g,0.024mol)，三乙胺(3.4mL)，分批加入EDC·HCl(4.6g,0.024mol)，加完后室温搅拌30min。水洗，饱和食盐水洗，用乙醇重结晶得灰色固体1.56g，收率38.0％。
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(0.4g,0.67mmol)溶于10mL甲醇，加入4-氧代-戊酰对甲苯胺(0.49g,2.7mmol)，冰乙酸(0.2mL,2.7mmol)，65℃加热回流4h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干。FLASH分离得产物0.16g，收率30.5％，HPLC含量87.7％。
MS(ESI+,m/e):789.44[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(1H,9-CO-NH),7.35-7.37(2H,苯环2,6位)，7.10-7.12(2H,9-苯环3,5位)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.69(3-C＝O),178.72(戊酰胺-C＝O),169.47(1-C＝O),164.84(9-C＝N),119.69-133.59(苯环)
实施例31 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(丁酰氨基吡啶-3-亚基)腙克拉霉素(SIPI8389)的制备
2-(3-氧代-丁酰)-氨基吡啶双烯酮(1.68g,0.02mol)溶于10mL二氯甲烷中，分批加入2-氨基吡啶(1.89g,0.02mol)，25℃搅拌2h，旋蒸除去溶剂得黄色固体，用乙醇重结晶得白色固体2.5g，收率70.6％。
MS(ESI+,m/e):179.09[M+H]+；201.07[M+Na]+；379.13[2M+Na]+
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(0.3g,0.5mmol)溶于10mL甲醇，加入2-(3-氧代-丁酰)-氨基吡啶(0.18g,1mmol)，冰乙酸(0.03mL,0.5mmol)，65℃加热回流4h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干。FLASH分离得产物0.17g，收率44.7％，TLC含量85％。
MS(ESI+,m/e):762.35[M+H]+
实施例32 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(丁酰对甲苯胺-3-亚基)腙克拉霉素(SIPI8390)的制备
3-氧代-丁酰对甲苯胺双烯酮(1.68g,0.02mol)溶于10mL二氯甲烷中，分批加入对甲苯胺(2.14g,0.02mol)，25℃搅拌2h，旋蒸除去溶剂得黄色固体，用乙醇重结晶得白色固体1.77g，收率46.3％。
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(0.2g,0.33mmol)溶于10mL甲醇，加入3-氧代-丁酰对甲苯胺(0.25g,1.33mmol)，冰乙酸(0.08mL,1.33mmol)，65℃加热回流4h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干。FLASH柱色谱分离得白色固体0.2g，收率77.6％，TLC含量85％。
MS(ESI+,m/e):775.33[M+H]+
实施例33 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(戊酰对甲氧基苯胺-4-亚基)腙克拉霉素(SIPI8391)的制备
4-氧代-戊酰对甲氧苯胺
对甲氧苯胺(2.46g,0.02mol)溶于25mL二氯甲烷中，加入乙酰丙酸(2.78g,0.024mol)，1-羟基苯并三氮唑(HoBT，CAS：2592-95-2)(3.24g,0.024mol)，三乙胺(3.4mL)，分批加入EDC·HCl(4.6g,0.024mol)，加完后25℃搅拌30min。水洗，饱和食盐水洗，用乙醇重结晶得灰色固体1.56g，收率38.0％。MS(ESI+,m/e):192.15[M+H]+；214.13[M+Na]+；405.25[2M+Na]+
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(0.3g,0.5mmol)溶于10mL甲醇，加入4-氧代-戊酰对甲氧苯胺(0.44g,2mmol)，冰乙酸(0.15mL,2mmol)，65℃加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干。FLASH分离得白色固体0.25g，收率62.5％，HPLC含量87.4％。MS(ESI+,m/e):805.56[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.68(1H,9-CO-NH-),7.37-7.39(2H,苯环2,6位),6.84-6.86(2H,苯环3,5位)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.68(3-C＝O),178.69(1-C＝O),170.42(9-CO-NH-),169.47(9-C＝N-),164.86(9-N＝C-),156.34(苯环4位),114.19-131.29(苯环)
实施例34 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(苯丙烷-1-亚基)腙克拉霉素(SIPI8392)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(0.6g,1mmol)溶于5mL甲醇中，加入苯丙酮(0.16mL,1.2mmol)，冰乙酸(0.03mL,0.5mmol)，65℃加热回流3h。加水10mL，二氯甲烷10mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(5mL)，合并二氯甲烷层，水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗，旋干得淡黄色固体0.67g。FLASH柱色谱分离得灰色固体0.3g，收率41.9％，HPLC含量87.6％。
MS(ESI+,m/e):718.36[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.73-7,88(2H,9-苯环2,6位),7.20-7.44(3H,苯环3,4,5位)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.62(3-C＝O),179.44(1-C＝O),166.19,169.42(9-吖嗪),137.51(苯环1位),127.49-130.14(苯环)
实施例35 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(3-羟基亚苄基)腙克拉霉素(SIPI8393)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(0.6g,1mmol)溶于15mL甲醇中，加入间羟基苯甲醛(0.37g,3mmol)，冰乙酸(0.17mL,3mmol)，65℃加热回流6h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗，旋干得灰色固体0.83g。FLASH柱色谱分离分离得0.26g产品，收率36.3％，HPLC含量85.9％。MS(ESI+,m/e):706.54[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(1H,9-酚羟基),7.24-7.31(3H,苯环4,5,6位),6.93(1H,苯环2位),5.58(1H,苯环3-OH)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.77(3-C＝O),183.48(1-C＝O),156.42,169.58(9-吖嗪),158.86(9-苯环3位),129.94-136.00(苯环1,5位),114.49-120.89(苯环2,4,6位)
实施例36 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(2-吡咯乙烷-1-亚基)腙克拉霉素(SIPI8394)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(0.6g,1mmol)溶于5mL甲醇中，加入间2-乙酰基吡咯(0.13g,1.2mmol)，冰乙酸(0.03mL,0.5mmol)，65℃加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(5mL)，合并二氯甲烷层，水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗，旋干得黄色固体0.63g。FLASH柱色谱分离得0.16g产品，收率23.2％，TLC含量85％。MS(ESI+,m/e):693.45[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.95(1H,吡咯5位),6.66(1H,吡咯3位),6.27(1H,吡咯4位),5.53(1H,吡咯1位)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.62(3-C＝O),179.32(1-C＝O),167.29,169.42(9-吖嗪),122.90(吡咯2位),111.97(吡咯5位),103.92-109.8(吡咯3,4位)
实施例37 3-脱克拉定糖-3-氧代-9-(2-吡啶乙烷-1-亚基)腙克拉霉素(SIPI8395)的制备
3-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(0.6g,1mmol)溶于5mL甲醇中，加入间2-乙酰基吡啶(0.15g,1.2mmol)，冰乙酸(0.03mL,0.5mmol)，65℃加热回流2.5h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10,分液，水层用二氯甲烷抽提(5mL)，合并二氯甲烷层，水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗，旋干得黄色固体0.62g。FLASH分离得产物0.42g，收率60.0％，HPLC含量92.0％。MS(ESI+,m/e):705.28[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,吡啶6位),8.18(1H,吡啶3位),7.73(1H,吡咯4位),7.32(1H,吡啶5位)
13CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):205.69(3-C＝O),178.26(1-C＝O),148.69,169.44(9-吖嗪),156.08(吡啶2位),136.06(吡啶6位),120.84-123.97(吡啶3,4,5位)
实施例38 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(SIPI8903)的制备
9-腙克拉霉素(5.1g，2mmol)溶于10mL1N盐酸水溶液中，25℃搅拌4h。加入二氯甲烷10mL，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干得粗品3.8，收率94.7％。
实施例39 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8905)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(1.2g，2mmol)溶于10mL甲醇中，加入对甲氧基苯乙酮(0.9g，6mmol)和冰乙酸(0.34mL，6mmol)，65℃加热回流6h，反应液蒸干，FLASH柱层析分离得产物0.7g(收率47.6％，HPLC纯度86％)。MS(ESI+,m/e):736.95[M+H]+
实施例40 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氟苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8501)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(1.92g,2.46mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氟苯乙酸(1.14g,7.38mmol)，EDCI(1.41g，7.38mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃室温搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.36g。(收率16.8％，HPLC纯度93.6％)。
MS(ESI+,m/e):872.63[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86-7.89(d,J＝12Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.25-7.38(m,J＝52Hz，4H,3-苯环2,6-H,9-苯环3,5-H),7.06-7.10(t,J＝16Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.84(s,3H,9-苯环4-OCHH3),3.68-3.70(d,J＝9.2Hz,2H,3-COCH2-),2.99(s,3H,6-OCH3),2.32(s,3H,9-N＝C-CH3),2.30(s,6H,3’-N(CH3)2),0.81-0.85(t,J＝12Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.1(1-CO),173.6(3-CO),171.2(9-N＝C-),161.2(9-C＝N-),160.5(9-苯环4-C),131.6(9-苯环1-C),128.7(9-苯环2,6-C),114.0,55.6(9-苯环OCH3),14.9(9-C＝N-CH3 ),163.6(3-苯环4-C),160.5(3-苯环1-C),131.0,129.4(3-苯环2,6-C),115.8,115.6(3-苯环,3,5-C),103.4(1’-CH),50.7(6-OCH3),40.9(3-CH2-)
实施例41 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氯苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8502)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(1.1g,1.49mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氯苯乙酸(1.02,5.98mmol)，EDCI(1.15g，5.98mmol)，DMAP(0.02g，0.1mmol)，25℃室温搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.61g。(收率46.0％，HPLC纯度88.0％)。
MS(ESI+,m/e):888.40[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84-7.88(d,J＝16Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.31-7.32(m,J＝4Hz,4H,3-苯环2,3,5,6-H),6.93-6.97(d,J＝16Hz,2H,9-苯环3,5-H),3.87(s,3H,9-苯环4-OCH3),3.64(d,J＝9.2Hz,2H,3-COCH2-),2.99(s,3H,6-OCH3),2.32(s,3H,9-N＝C-CH3),2.30(s,6H,3’-N(CH3)2),0.81-0.85(t,J＝12Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.1(1-CO),173.8(3-CO),171.0(9-N＝C-),161.2(9-C＝N-),160.4(9-苯环4-C),131.6(9-苯环1-C),128.7(9-苯环2,6-C),114.0,55.5(9-苯环OCH3),14.9(9-C＝N-CH3 ),133.5(3-苯环4-C),132.4(3-苯环1-C),131.0(3-苯环2,6-C),128.9(3-苯环,3,5-C),103.4(1’-CH),50.6(6-OCH3),41.0(3-CH2-)
实施例42 3-脱克拉定糖-3-O-(4-甲氧基苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8503)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(1.1g,1.49mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对甲氧基苯乙酸(1.02g,5.98mmol)，EDCI(1.15g，5.98mmol)，DMAP(0.02g，0.1mmol)，25℃室温搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.41g。(收率31.1％，HPLC纯度91.9％)。MS(ESI+,m/e):884.39[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83-7.85(d,J＝8Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.23-7.25(d,J＝8Hz,2H,9-苯环3,5-H),6.90-6.92(d,J＝8Hz,2H,3-苯环2,6-H),6.83-6.85(d,J＝8Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.84(s,3H,9-苯环4-OCH3),3.78(s,3H,3-苯环4-OCH3),3.61-3.63(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.96(s,3H,6-OCH3),2.29(s,3H,9-N＝C-CH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):178.9(1-CO),173.4(3-CO),171.4(9-N＝C-),160.9(9-C＝N-),160.1(9-苯环4-C),131.46(9-苯环1-C),128.0(9-苯环2,6-C),113.6,55.5(9-苯环OCH3),14.6(9-C＝N-CH3 ),158.8(3-苯环4-C),130.4(3-苯环2,6-C),125.7(3-苯环1-C),114.0(3-苯环,3,5-C),55.2(3-O-CH3),103.2(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例43 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚乙基腙)克拉霉素
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(4.0g，6.68mmol)溶于10mL甲醇中，加入对氟苯乙酮(2.77g，20.04mmol)和冰乙酸(1.15mL，20.04mmol)，65℃加热回流6h，反应液蒸干，FLASH柱层析分离得产物3.65g(收率75.5％)。MS(ESI+,m/e):724.91[M+H]+
实施例44 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氟苯乙酰基)-9-(4-氟苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8504)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚乙基腙)克拉霉素(1.74g，2.30mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氟苯乙酸(1.47g，9.2mmol)，EDCI(1.77g，9.2mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.76g。收率36.7％，HPLC纯度97.8％。
MS(ESI+,m/e):860.26[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85-7.88(m,J＝12Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.29-7.32(m,J＝12Hz,2H,9-苯环3,5-H),7.05-7.09(t,J＝12Hz,2H,3-苯环2,6-H),6.98-7.01(t,J＝12Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.64-3.66(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.96(s,3H,6-OCH3),2.30(s,3H,9-N＝C-CH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.5(1-CO),173.5(3-CO),170.9(9-N＝C-),159.5(9-C＝N-),165.1(9-苯环4-C),162.6(9-苯环1-C),134.9,128.5(9-苯环2,6-C),115.4,115.2(9-苯环3,5-C),14.8(9-C＝N-CH3 ),163.4(3-苯环4-C),160.9(3-苯环1-C),131.0,129.4(3-苯环2,6-C),115.5,115.3(3-苯环,3,5-C),103.4(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例45 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氯苯乙酰基)-9-(4-氟苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8505)
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚乙基腙)克拉霉素(1.74g，2.30mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氯苯乙酸(1.57g，9.2mmol)，EDCI(1.77g，9.2mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.82g(收率38.9％，HPLC纯度97.9％)。
MS(ESI+,m/e):876.33[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85-7.89(m,J＝16Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.29(s,4H,3-苯环2,3,5,6-H),7.05-7.09(t,J＝16Hz,2H,9-苯环3,5-H),3.65-3.67(d,J＝8Hz,2H,3-COCH2-),2.98(s,3H,6-OCH3),2.30(s,3H,9-N＝C-CH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),0.81-0.85(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.4(1-CO),173.4(3-CO),170.7(9-N＝C-),159.5(9-C＝N-),165.0(9-苯环4-C),162.6(9-苯环1-C),134.9,128.5(9-苯环2,6-C),115.3,115.1(9-苯环3,5-C),14.8(9-C＝N-CH3 ),133.3(3-苯环4-C),132.3(3-苯环1-C),130.8(3-苯环2,6-C),128.7(3-苯环,3,5-C),103.4(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例46 3-脱克拉定糖-3-O-(4-甲氧基苯乙酰基)-9-(4-氟苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8506)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚乙基腙)克拉霉素(1.82g，2.51mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对甲氧基苯乙酸(1.67g,10.05mmol)，EDCI(1.93g，10.05mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.89g(收率44.5％，HPLC纯度97.5％)。
MS(ESI+,m/e):872.46[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85-7.88(q,J＝12Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.24-7.26(d,J＝8Hz,2H,3-苯环2,6-H),7.04-7.09(t,J＝20Hz,2H,9-苯环3,5-H),6.83-6.86(t,J＝12Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.78(s,3H,3-苯环4-OCH3),3.61-3.63(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.97(s,3H,6-OCH3),2.30(s,3H,9-N＝C-CH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.5(1-CO),173.5(3-CO),171.4(9-N＝C-),159.5(9-C＝N-),165.0(9-苯环4-C),162.6(9-苯环1-C),134.9,128.5(9-苯环2,6-C),115.3,115.1(9-苯环3,5-C),14.8(9-C＝N-CH3 ),158.9(3-苯环4-C),125.7(3-苯环1-C),130.5(3-苯环2,6-C),114.0(3-苯环,3,5-C),55.2(3-O-CH3),103.2(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例47 3-脱克拉定糖-3-O-(4-苯乙酰基)-9-(4-氟苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8507)
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚乙基腙)克拉霉素(1.74g，2.30mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入苯乙酸(1.37g，10.05mmol)，EDCI(1.67g，10.05mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物1.06g(收率50.1％，HPLC纯度98.9％)。
MS(ESI+,m/e):842.56[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85-7.89(m,J＝16Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.30-7.39(m,J＝36Hz,5H,3-苯环2,3,4,5,6-H),7.06-7.10(t,J＝16Hz,2H,9-苯环3,5-H),3.68-3.70(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.98(s,3H,6-OCH3),2.30(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),0.81-0.85(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.5(1-CO),173.5(3-CO),171.1(9-N＝C-),159.5(9-C＝N-),165.1(9-苯环4-C),162.6(9-苯环1-C),134.9,128.5(9-苯环2,6-C),115.4,115.2(9-苯环3,5-C),14.8(9-C＝N-CH3 ),133.9(3-苯环4-C),129.5(3-苯环2,3,5,6-C),127.3(3-苯环4-C),103.3(1’-CH),50.4(6-OCH3),41.6(3-CH2-)
实施例48 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氯苯亚乙基腙)克拉霉素
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(7.87g，13.05mmol)溶于30mL甲醇中，加入对氯苯乙酮(6.05g，39.15mmol)和冰乙酸(2.24mL，39.15mmol)，65℃加热回流6h，反应液蒸干，FLASH柱层析分离得产物6.68g(收率67.5％)。MS(ESI+,m/e):741.37[M+H]+
实施例49 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氟苯乙酰基)-9-(4-氯苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8508)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氯苯亚乙基腙)克拉霉素(1.67g，2.26mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氟苯乙酸(1.39g，9.02mmol)，EDCI(1.73g，9.02mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物1.25g(收率63.0％，HPLC纯度98.1％)。
MS(ESI+,m/e):876.31[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80-7.82(d,J＝8Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.35-7.37(d,J＝8Hz,2H,9-苯环3,5-H),7.29-7.32(q,J＝12Hz,2H,3-苯环2,6-H),6.98-7.02(t,J＝12Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.65-3.67(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.97(s,3H,6-OCH3),2.30(s,3H,9-N＝C-CH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.5(1-CO),173.4(3-CO),171.0(9-N＝C-),159.5(9-C＝N-),137.1(9-苯环4-C),135.7(9-苯环1-C),128.5(9-苯环2,6-C),127.9(9-苯环3,5-C),14.7(9-C＝N-CH3 ),
163.4(3-苯环4-C),160.9(3-苯环1-C),131.0,129.4(3-苯环2,6-C),115.5,115.3(3-苯环,3,5-C),103.4(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例50 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氯苯乙酰基)-9-(4-氯苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8509)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氯苯亚乙基腙)克拉霉素(1.67g，2.26mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氯苯乙酸(1.54g，9.02mmol)，EDCI(1.73g，9.02mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物1.43g(收率70.7％，HPLC纯度98.1％)。
MS(ESI+,m/e):892.33[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80-7.82(d,J＝8Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.35-7.37(d,J＝8Hz,2H,9-苯环3,5-H),7.28(s,4H,3-苯环2,3,5,6-H),3.64-3.66(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.96(s,3H,6-OCH3),2.29(s,3H,9-N＝C-CH3),2.26(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.6(1-CO),173.4(3-CO),171.7(9-N＝C-),159.5(9-C＝N-),137.1(9-苯环4-C),135.7(9-苯环1-C),128.5(9-苯环2,6-C),127.6(9-苯环3,5-C),14.7(9-C＝N-CH3 ),133.3(3-苯环4-C),132.2(3-苯环1-C),130.8(3-苯环2,6-C),128.7(3-苯环,3,5-C),103.4(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.8(3-CH2-)
实施例51 3-脱克拉定糖-3-O-(4-甲氧基苯乙酰基)-9-(4-氯苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8510)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氯苯亚乙基腙)克拉霉素(1.67g，2.26mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对甲氧基苯乙酸(1.50g，9.02mmol)，EDCI(1.73g，9.02mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.36g(收率17.9％，HPLC纯度96.6％)。
MS(ESI+,m/e):888.35[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80-7.82(d,J＝8Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.35-7.37(d,J＝8Hz,2H,9-苯环3,5-H),7.24-7.26(d,J＝8Hz,2H,3-苯环2,6-H),6.84-6.86(d,J＝8Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.79(s,3H,3-苯环4-OCH3),3.61-3.63(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.97(s,3H,6-OCH3),2.30(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),0.81-0.85(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.6(1-CO),173.5(3-CO),171.5(9-N＝C-),159.5(9-C＝N-),137.2(9-苯环4-C),135.7(9-苯环1-C),128.6(9-苯环2,6-C),127.9(9-苯环3,5-C),14.7(9-C＝N-CH3 ),159.0(3-苯环4-C),125.8(3-苯环1-C),130.5(3-苯环2,6-C),114.1(3-苯环,3,5-C),55.3(3-O-CH3),103.2(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例52 3-脱克拉定糖-3-O-(4-苯乙酰基)-9-(4-氯苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8511)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氯苯亚乙基腙)克拉霉素(1.67g，2.26mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入苯乙酸(1.23g，9.02mmol)，EDCI(1.73g，9.02mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.3g(收率15.4％，HPLC纯度97.0％)。
MS(ESI+,m/e):858.53[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80-7.82(d,J＝8Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.36-7.38(d,J＝8Hz,2H,9-苯环3,5-H),7.26-7.33(m,J＝28Hz,5H,3-苯环2,3,4,5,6-H),3.68-3.70(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.97(s,3H,6-OCH3),2.30(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),0.81-0.85(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.6(1-CO),173.5(3-CO),171.1(9-N＝C-),159.5(9-C＝N-),137.2(9-苯环4-C),135.7(9-苯环1-C),128.6(9-苯环2,6-C),127.9(9-苯环3,5-C),14.7(9-C＝N-CH3 ),133.7(3-苯环4-C),129.5(3-苯环2,3,5,6-C),127.3(3-苯环4-C),103.3(1’-CH),50.4(6-OCH3),41.6(3-CH2-)
实施例53 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(吡咯-2-基)亚乙基腙)克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(6.0g，9.32mmol)溶于20mL甲醇中，加入2-乙酰基吡咯(2.03g，18.64mmol)和冰乙酸(1.60mL，27.96mmol)，65℃加热回流6h，反应液蒸干，FLASH柱层析分离得产物5.34g。(收率77.3％，HPLC纯度89.5％)。
MS(ESI+,m/e):695.45[M+H]+
实施例54 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氟苯乙酰基)-9-(1-(吡咯-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8512)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(吡咯-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.00g，1.44mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氟苯乙酸(0.66g，4.32mmol)，EDCI(1.11g，5.76mmol)，DMAP(0.02g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.48g(收率40.1％，HPLC纯度90.6％)。
MS(ESI+,m/e):831.44[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.18(s,1H,9-吡咯N-H),7.29-7.32(q,2H,J＝12Hz,3-苯环2,6-H),6.98-7.02(t,J＝12Hz,2H,3-苯环3,5-H),6.89(s,1H,9-吡咯5-H),6.59(s,1H,9-吡咯3-H),6.24-6.25(d,1H,J＝4Hz,9-吡咯4-H),3.64-3.66(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.93(s,3H,6-OCH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),2.24(s,3H,9-N＝C-CH3),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.3(1-CO),173.4(3-CO),171.0(9-N＝C-),154.6(9-C＝N-),131.4(9-吡咯2-C),121.0(9-吡咯5-C),111.8(9-吡咯3-C),109.8(9-吡咯4-C),14.4(9-C＝N-CH3 ),163.4(3-苯环4-C),160.9(3-苯环1-C),131.0,129.5(3-苯环2,6-C),115.5,115.3(3-苯环,3,5-C),103.5(1’-CH),50.3(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例55 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氯苯乙酰基)-9-(1-(吡咯-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8513)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(吡咯-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.00g，1.44mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氯苯乙酸(0.98g，5.76mmol)，EDCI(1.11g，5.76mmol)，DMAP(0.02g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.48g(收率39.4％，HPLC纯度90.1％)。
MS(ESI+,m/e):847.19[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.18(s,1H,9-吡咯N-H),7.28(s,4H,3-苯环2,3,5,6-H),6.89(s,1H,9-吡咯5-H),6.59(s,1H,9-吡咯3-H),6.24-6.25(d,J＝4Hz,1H,9-吡咯4-H),2.93(s,3H,6-OCH3),3.677-3.70(d,J＝12Hz,2H,3-COCH 2-),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),2.24(s,3H,9-N＝C-CH3),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.3(1-CO),173.4(3-CO),171.0(9-N＝C-),154.6(9-C＝N-),131.4(9-吡咯2-C),121.0(9-吡咯5-C),111.8(9-吡咯3-C),109.8(9-吡咯4-C),14.4(9-C＝N-CH3 ),133.3(3-苯环4-C),132.2(3-苯环1-C),130.8(3-苯环2,6-C),128.7(3-苯环,3,5-C),103.6(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.8(3-CH2-)
实施例56 3-脱克拉定糖-3-O-(4-甲氧基苯乙酰基)-9-(1-(吡咯-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8514)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(吡咯-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.00g，1.44mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对甲氧基苯乙酸(0.72g，4.32mmol)，EDCI(1.11g，5.76mmol)，DMAP(0.02g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.63g(收率51.9％，HPLC纯度88.7％)。
MS(ESI+,m/e):843.58[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.18(s,1H,9-吡咯N-H),7.24-7.26(d,J＝8Hz,2H,3-苯环2,6-H),6.84-6.86(d,J＝8Hz,2H,3-苯环3,5-H),6.89(s,1H,9-吡咯5-H),6.59(s,1H,9-吡咯3-H),6.24-6.26(d,J＝8Hz,1H,9-吡咯4-H),3.79(s,3H,3-苯环4-OCH3),3.61-3.63(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.93(s,3H,6-OCH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),2.24(s,3H,9-N＝C-CH3),0.81-0.85(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.4(1-CO),173.5(3-CO),171.4(9-N＝C-),154.5(9-C＝N-),131.4(9-吡咯2-C),121.0(9-吡咯5-C),111.7(9-吡咯3-C),109.7(9-吡咯4-C),14.4(9-C＝N-CH3 ),158.9(3-苯环4-C),130.5(3-苯环2,6-C),125.7(3-苯环1-C),114.0(3-苯环,3,5-C),55.3(3-O-CH3),103.3(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例57 3-脱克拉定糖-3-O-乙酰基-9-(1-(吡咯-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8515)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(吡咯-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.00g，1.44mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对乙酸酐(0.35g，2.88mmol)，EDCI(1.11g，5.76mmol)，DMAP(0.02g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.32g(收率30.2％，HPLC纯度91.1％)。
MS(ESI+,m/e):737.40[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.18(s,1H,9-吡咯N-H),6.84-6.86(d,J＝8Hz,2H,3-苯环3,5-H),6.89(s,1H,9-吡咯5-H),6.59(s,1H,9-吡咯3-H),6.24-6.26(d,J＝8Hz,1H,9-吡咯4-H),3.79(s,3H,3-苯环4-OCH3),2.93(s,3H,6-OCH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),2.24(s,3H,9-N＝C-CH3),2.12(s,3H,3-CH3),0.81-0.85(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.4(1-CO),173.6(3-CO),170.5(9-N＝C-),154.5(9-C＝N-),131.4(9-吡咯2-C),121.0(9-吡咯5-C),111.7(9-吡咯3-C),109.7(9-吡咯4-C)，14.4(9-C＝N-CH3 ),103.3(1’-CH),50.4(6-OCH3),21.2(3-CH3)
实施例58 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(呋喃-2-基)亚乙基腙)克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(8.00g，13.27mmol)溶于10mL甲醇中，加入对2-乙酰基呋喃(4.38g，39.80mmol)和冰乙酸(2.28mL，39.80mmol)，65℃加热回流6h，反应液蒸干，FLASH柱层析分离得产物7.2g。(收率78.1％，HPLC纯度90.2％)。MS(ESI+,m/e):696.88[M+H]+
实施例59 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氟苯乙酰基)-9-(1-(呋喃-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8516)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(呋喃-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.50g，2.16mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氟苯乙酸(1.00g，6.47mmol)，EDCI(1.24g，6.47mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.70g(收率39.0％，HPLC纯度95.7％)。
MS(ESI+,m/e):832.54[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H,9-呋喃5-H),7.29-7.32(q,2H,J＝12Hz,3-苯环2,6-H),6.98-7.02(t,J＝12Hz,2H,3-苯环3,5-H),6.85-6.86(d,J＝4Hz,1H,9-呋喃4-H),6.46-6.47(m,J＝4Hz,1H,9-呋喃3-H),3.65-3.67(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.93(s,3H,6-OCH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),2.26(s,3H,9-N＝C-CH3),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):180.6(1-CO),173.5(3-CO),171.0(9-N＝C-),144.0(9-C＝N-),153.4(9-呋喃2-C),153.2(9-呋喃5-C),111.7(9-呋喃3-C),110.8(9-呋喃4-C),14.1(9-C＝N-CH3 ),163.4(3-苯环4-C),160.9(3-苯环1-C),131.0,129.5(3-苯环2,6-C),115.5,115.3(3-苯环,3,5-C),103.5(1’-CH),50.3(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例60 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氯苯乙酰基)-9-(1-(呋喃-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8517)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(呋喃-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.50g，2.16mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氯苯乙酸(1.11g，6.47mmol)，EDCI(1.24g，6.47mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0..46g(收率25.2％，HPLC纯度88.0％)。
MS(ESI+,m/e):848.41[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H,9-呋喃5-H),7.29(s,4H,3-苯环2,3,5,6-H),6.85-6.86(d,J＝4Hz,1H,9-呋喃4-H),6.46-6.47(m,J＝4Hz,1H,9-呋喃3-H),2.93(s,3H,6-OCH3),3.64-3.66(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),2.26(s,3H,9-N＝C-CH3),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):180.5(1-CO),173.4(3-CO),170.7(9-N＝C-),144.0(9-C＝N-),153.4(9-呋喃2-C),153.2(9-呋喃5-C),111.6(9-呋喃3-C),110.8(9-呋喃4-C),13.5(9-C＝N-CH3 ),133.3(3-苯环4-C),132.3(3-苯环1-C),130.8(3-苯环2,6-C),128.7(3-苯环,3,5-C),103.5(1’-CH),50.3(6-OCH3),40.8(3-CH2-)
实施例61 3-脱克拉定糖-3-O-(4-甲氧基苯乙酰基)-9-(1-(呋喃-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8518)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(呋喃-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.50g，2.16mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对甲氧基苯乙酸(1.08g，6.47mmol)，EDCI(1.24g，6.47mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物1.01g(收率55.5％，HPLC纯度87.2％)。
MS(ESI+,m/e):844.50[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H,9-呋喃5-H),7.24-7.26(d,J＝8Hz,2H,3-苯环2,6-H),6.84-6.86(d,J＝8Hz,2H,3-苯环3,5-H),6.85-6.86(d,J＝4Hz,1H,9-呋喃4-H),6.46-6.47(m,J＝4Hz,1H,9-呋喃3-H),3.78(s,3H,3-苯环4-OCH3),3.60-3.62(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.92(s,3H,6-OCH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),2.26(s,3H,9-N＝C-CH3),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.4(1-CO),173.6(3-CO),170.5(9-N＝C-),144.0(9-C＝N-),153.4(9-呋喃2-C),153.2(9-呋喃5-C),111.6(9-呋喃3-C),110.7(9-呋喃4-C),14.1(9-C＝N-CH3 ),158.9(3-苯环4-C),125.7(3-苯环1-C),130.5(3-苯环2,6-C),114.0(3-苯环,3,5-C),55.2(3-O-CH3),103.3(1’-CH),40.7(3-CH2-)
实施例62 3-脱克拉定糖-3-O-乙酰基-9-(1-(呋喃-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8519)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(呋喃-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.50g，2.16mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氟苯乙酸(1.00g，6.47mmol)，EDCI(1.24g，6.47mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.70g(收率39.0％，HPLC纯度95.7％)。
MS(ESI+,m/e):738.30[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H,9-呋喃5-H),6.85-6.86(d,J＝4Hz,1H,9-呋喃4-H),6.46-6.47(m,J＝4Hz,1H,9-呋喃3-H),2.93(s,3H,6-OCH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),2.26(s,3H,9-N＝C-CH3),2.12(s,3H,3-CH3),0.82-0.86(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):180.6(1-CO),173.6(3-CO),170.5(9-N＝C-),144.0(9-C＝N-),153.4(9-呋喃2-C),153.2(9-呋喃5-C),111.6(9-呋喃3-C),110.8(9-呋喃4-C),14.1(9-C＝N-CH3 ),103.3(1’-CH),50.3(6-OCH3),21.2(3-CH3)
实施例63 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(噻吩-2-基)亚乙基腙)克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(8.00g，13.27mmol)溶于20mL甲醇中，加入2-乙酰基噻吩(5.02g，39.8mmol)和冰乙酸(2.28mL，39.8mmol)，65℃加热回流3h，反应液蒸干，FLASH柱层析分离得产物7.41g。(收率78.6％，HPLC纯度96.6％)。MS(ESI+,m/e):712.95[M+H]+
实施例64 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氟苯乙酰基)-9-(1-(噻吩-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8520)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(噻吩-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.49g，2.10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氟苯乙酸(0.97g，6.30mmol)，EDCI(1.21g，6.30mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.61g(收率34.4％，HPLC纯度93.5％)。
MS(ESI+,m/e):848.46[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37-7.38(d,J＝4Hz1H,9-噻吩5-H),7.33-7.34(d,J＝4Hz,1H,9-噻吩3-H),7.29-7.32(q,2H,J＝12Hz,3-苯环2,6-H),6.98-7.02(t,J＝12Hz,2H,3-苯环3,5-H),7.03-7.05(t,J＝8Hz,1H,9-噻吩4-H),3.64-3.66(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.96(s,3H,6-OCH3),2.34(s,3H,9-N＝C-CH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):180.8(1-CO),173.4(3-CO),171.0(9-N＝C-),157.2(9-C＝N-),144.9(9-噻吩2-C),128.5(9-噻吩5-C),127.4(9-噻吩3-C),127.2(9-噻吩4-C),14.9(9-C＝N-CH3 ),163.4(3-苯环4-C),160.9(3-苯环1-C),131.0,129.4(3-苯环2,6-C),115.5,115.3(3-苯环,3,5-C),103.5(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例65 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氯苯乙酰基)-9-(1-(噻吩-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8521)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(噻吩-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.49g，2.10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氯苯乙酸(1.07g，6.30mmol)，EDCI(1.21g，6.30mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.62g(收率34.3％，HPLC纯度90.2％)。
MS(ESI+,m/e):864.45[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37-7.38(d,J＝4Hz1H,9-噻吩5-H),7.33-7.34(d,J＝4Hz,1H,9-噻吩3-H),7.29(s,4H,3-苯环2,3,5,6-H),7.03-7.05(t,J＝8Hz,1H,9-噻吩4-H),3.65-3.67(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.95(s,3H,6-OCH3),2.34(s,3H,9-N＝C-CH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):180.8(1-CO),173.4(3-CO),171.7(9-N＝C-),157.2(9-C＝N-),144.9(9-噻吩2-C),128.5(9-噻吩5-C),127.4(9-噻吩3-C),127.2(9-噻吩4-C),14.9(9-C＝N-CH3 ),133.3(3-苯环4-C),132.2(3-苯环1-C),130.8(3-苯环2,6-C),128.7(3-苯环,3,5-C),103.5(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.8(3-CH2-)
实施例66 3-脱克拉定糖-3-O-(4-甲氧基苯乙酰基)-9-(1-(噻吩-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8522)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(噻吩-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.49g，2.10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对甲氧基苯乙酸(1.04g，6.30mmol)，EDCI(1.21g，6.30mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.85g(收率47.2％，HPLC纯度92.2％)。
MS(ESI+,m/e):860.34[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37-7.38(d,J＝4Hz1H,9-噻吩5-H),7.33-7.34(d,J＝4Hz,1H,9-噻吩3-H),7.24-7.26(d,J＝8Hz,2H,3-苯环2,6-H),7.03-7.05(t,J＝8Hz,1H,9-噻吩4-H),6.84-6.86(d,J＝8Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.78(s,3H,3-苯环4-OCH3),3.61-3.63(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.95(s,3H,6-OCH3),2.34(s,3H,9-N＝C-CH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):180.8(1-CO),173.5(3-CO),171.4(9-N＝C-),157.2(9-C＝N-),144.9(9-噻吩2-C),128.5(9-噻吩5-C),127.4(9-噻吩3-C),127.2(9-噻吩4-C),14.9(9-C＝N-CH3 ),158.9(3-苯环4-C),130.5(3-苯环2,6-C),125.8(3-苯环1-C),114.0(3-苯环,3,5-C),55.3(3-O-CH3),103.3(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例67 3-脱克拉定糖-3-O-乙酰基-9-(1-(噻吩-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8523)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-(噻吩-2-基)亚乙基腙)克拉霉素(1.49g，2.10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(0.43g，4.20mmol)，EDCI(1.21g，6.30mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.77g(收率48.8％，HPLC纯度93.7％)。
MS(ESI+,m/e):754.27[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37-7.38(d,J＝4Hz1H,9-噻吩5-H),7.33-7.34(d,J＝4Hz,1H,9-噻吩3-H),7.03-7.05(t,J＝8Hz,1H,9-噻吩4-H),2.96(s,3H,6-OCH3),2.34(s,3H,9-N＝C-CH3),2.27(s,6H,3’-N(CH3)2),2.12(s,3H,3-CH3),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):180.8(1-CO),173.6(3-CO),170.4(9-N＝C-),157.1(9-C＝N-),144.9(9-噻吩2-C),128.5(9-噻吩5-C),127.4(9-噻吩3-C),127.2(9-噻吩4-C),14.9(9-C＝N-CH3 ),103.3(1’-CH),50.4(6-OCH3),21.2(3-CH3)
实施例68 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(联苯亚乙基腙)克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(8.00g，13.27mmol)溶于30mL甲醇中，加入联苯乙酮(7.80g，39.8mmol)和冰乙酸(2.38mL，39.8mmol)，65℃加热回流3h。，反应液蒸干，FLASH柱层析分离得产物5g。(收率48.2％，HPLC纯度95.4％)。MS(ESI+,m/e):783.02[M+H]+
实施例69 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氟苯乙酰基)-9-(联苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8524)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(联苯亚乙基腙)克拉霉素(2.00g，2.56mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对氟苯乙酸(1.58g，10.24mmol)，EDCI(1.97g，10.24mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.42g(收率17.9％，HPLC纯度97.4％)。
MS(ESI+,m/e):918.32[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95-7.97(d,J＝8Hz，2H,9-联苯3,5-H),7.64-7.65(d,J＝4Hz,2H,9-联苯2,6-H),7.62-7.63(d,J＝4Hz,2H,9-联苯,2’,6’-H),7.43-7.47(t,J＝12Hz,2H,9-联苯3’,5’-H),7.33-7.37(t,J＝12Hz,1H,9-联苯4’-H),7.29-7.32(q,J＝12Hz,2H,3-苯环2,6-H),6.98-7.02(t,J＝12Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.65-3.67(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.95(s,3H,6-OCH3),2.36(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.2(1-CO),173.4(3-CO),171.0(9-N＝C-),160.3(9-C＝N-),142.4(9-联苯1-C),140.5(9-联苯1’-C),137.6(9-联苯4-C),128.8,127.5,127.0(9-联苯2,3,5,6,2’,3’,5’,6’-C),126.9(9-联苯4’-C),14.8(9-C＝N-CH3 ),163.4(3-苯环4-C),160.9(3-苯环1-C),131.0,129.4(3-苯环2,6-C),115.5,115.3(3-苯环,3,5-C),103.4(1’-CH),50.5(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例70 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氯苯乙酰基)-9-(联苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8525)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(联苯亚乙基腙)克拉霉素(1.50g，1.92mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入对氯苯乙酸(1.31g，7.68mmol)，EDCI(1.47g，7.68mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃室温搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5ml二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10ml水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10ml甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.85g(收率47.4％，HPLC纯度98.4％)。
MS(ESI+,m/e):934.45[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95-7.97(d,J＝8Hz，2H,9-联苯3,5-H),7.64-7.65(d,J＝4Hz,2H,9-联苯2,6-H),7.62-7.63(d,J＝4Hz,2H,9-联苯,2’,6’-H),7.43-7.47(t,J＝12Hz,2H,9-联苯3’,5’-H),7.33-7.37(t,J＝12Hz,1H,9-联苯4’-H),7.29(s,4H,3-苯环2,3,5,6-H),2.95(s,3H,6-OCH3),3.64-3.66(d,J＝8Hz,2H,3-COCH2-),2.36(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.1(1-CO),173.4(3-CO),171.7(9-N＝C-),160.2(9-C＝N-),142.3(9-联苯1-C),140.4(9-联苯1’-C),137.5(9-联苯4-C),128.8,127.5,127.0(9-联苯2,3,5,6,2’,3’,5’,6’-C),126.9(9-联苯4’-C),14.7(9-C＝N-CH3 ),133.3(3-苯环4-C),132.2(3-苯环1-C),130.8(3-苯环2,6-C),128.7(3-苯环,3,5-C),103.2(1’-CH),50.4(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例71 3-脱克拉定糖-3-O-(4-甲氧基苯乙酰基)-9-(联苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8526)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(联苯亚乙基腙)克拉霉素(1.50g，1.92mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入对甲氧基苯乙酸(0.98g，5.90mmol)，EDCI(1.11g，5.76mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.42g(收率23.5％，HPLC纯度100％)。
MS(ESI+,m/e):930.46[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95-7.97(d,J＝8Hz，2H,9-联苯3,5-H),7.64-7.65(d,J＝4Hz,2H,9-联苯2,6-H),7.62-7.63(d,J＝4Hz,2H,9-联苯,2’,6’-H),7.43-7.47(t,J＝12Hz,2H,9-联苯3’,5’-H),7.33-7.37(t,J＝12Hz,1H,9-联苯4’-H),7.24-7.26(d,J＝8Hz,2H,3-苯环2,6-H),6.84-6.86(d,J＝8Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.78(s,3H,3-苯环4-OCH3),3.61-3.63(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.95(s,3H,6-OCH3),2.36(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.3(1-CO),173.6(3-CO),171.5(9-N＝C-),160.3(9-C＝N-),142.3(9-联苯1-C),140.6(9-联苯1’-C),137.7(9-联苯4-C),128.8,127.6,127.0(9-联苯2,3,5,6,2’,3’,5’,6’-C),127.0(9-联苯4’-C),14.8(9-C＝N-CH 3),160.0(3-苯环4-C),130.5(3-苯环2,6-C),125.8(3-苯环1-C),114.1(3-苯环,3,5-C),55.5(3-O-CH3),103.3(1’-CH),50.5(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例72 3-脱克拉定糖-3-O-乙酰基-9-(联苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8527)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(联苯亚乙基腙)克拉霉素(1.50g，1.92mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(0.39g，3.84mmol)，EDCI(1.11g，5.76mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.94g(收率59.7％，HPLC纯度96.3％)。
MS(ESI+,m/e):824.40[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95-7.97(d,J＝8Hz，2H,9-联苯3,5-H),7.64-7.65(d,J＝4Hz,2H,9-联苯2,6-H),7.62-7.63(d,J＝4Hz,2H,9-联苯,2’,6’-H),7.43-7.47(t,J＝12Hz,2H,9-联苯3’,5’-H),7.33-7.37(t,J＝12Hz,1H,9-联苯4’-H),2.95(s,3H,6-OCH3),2.36(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),2.12(s,3H,3-CH3),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.2(1-CO),173.6(3-CO),170.5(9-N＝C-),160.2(9-C＝N-),142.3(9-联苯1-C),140.5(9-联苯1’-C),137.6(9-联苯4-C),128.8,127.5,127.0(9-联苯2,3,5,6,2’,3’,5’,6’-C),126.9(9-联苯4’-C),14.8(9-C＝N-CH3 ),103.3(1’-CH),50.5(6-OCH3),21.2(3-CH3)
实施例73 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氟苯乙酰基)-9-亚乙丙基腙克拉霉素(SIPI8528)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-亚异丙基腙克拉霉素(2.00g，3.10mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入对氟苯乙酸(1.43g，9.3mmol)，EDCI(1.79g，9.3mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物1.3g(收率53.7％，HPLC纯度97.8％)。
MS(ESI+,m/e):780.31[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.29-7.32(q,J＝12Hz,2H,3-苯环2,6-H),6.98-7.02(t,J＝12Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.65-3.67(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.95(s,3H,6-OCH3),2.36(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),2.12(s,3H,3-CH3),2.03(s,3H,9-N＝C(CH3)2),1.93(s,3H,9-N＝C(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.0(1-CO),173.4(3-CO),171.0(9-N＝C-),163.2(9-C＝N-),25.4,18.4(9-N＝C-(CH3 )2),163.2(3-苯环4-C),160.9(3-苯环1-C),131.0,129.4(3-苯环2,6-C),115.5,115.3(3-苯环,3,5-C),103.6(1’-CH),50.3(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例74 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氯苯乙酰基)-9-亚乙丙基腙克拉霉素(SIPI8529)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-亚异丙基腙克拉霉素(2.00g，3.10mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入对氯苯乙酸(1.59g，9.3mmol)，EDCI(1.79g，9.3mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物1.16g(收率46.9％，HPLC纯度92.1％)。
MS(ESI+,m/e):796.27[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26(s,4H,3-苯环2,3,5,6-H),2.95(s,3H,6-OCH3),3.65-3.67(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.36(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),2.03(s,3H,9-N＝C(CH3)2),1.93(s,3H,9-N＝C(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.0(1-CO),173.4(3-CO),171.0(9-N＝C-),163.2(9-C＝N-),25.4,18.3(9-N＝C-(CH3 )2),28.6(9-N＝C-CH3 ),133.3(3-苯环4-C),132.2(3-苯环1-C),130.8(3-苯环2,6-C),128.7(3-苯环,3,5-C),103.5(1’-CH),50.2(6-OCH3),40.7(3-CH2-)
实施例75 3-脱克拉定糖-3-O-(4-甲氧基苯乙酰基)-9-亚乙丙基腙克拉霉素(SIPI8530)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-亚异丙基腙克拉霉素(2.00g，3.10mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入对甲氧基苯乙酸(1.03g，6.2mmol)，EDCI(1.79g，9.3mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物0.84g(收率34.1％，HPLC纯度97.9％)。
MS(ESI+,m/e):792.36[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.24-7.26(d,J＝8Hz,2H,3-苯环2,6-H),6.84-6.86(d,J＝8Hz,2H,3-苯环3,5-H),3.78(s,3H,3-苯环4-OCH3),3.60-3.62(d,J＝8Hz,2H,3-COCH 2-),2.95(s,3H,6-OCH3),2.36(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),2.03(s,3H,9-N＝C(CH3)2),1.93(s,3H,9-N＝C(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.0(1-CO),173.5(3-CO),171.5(9-N＝C-),163.1(9-C＝N-),25.4,18.3(9-N＝C-(CH3 )2),158.9(3-苯环4-C),130.4(3-苯环2,6-C),125.7(3-苯环1-C),114.0(3-苯环,3,5-C),55.2(3-O-CH3),103.3(1’-CH),50.3(6-OCH3),40.6(3-CH2-)
实施例76 3-脱克拉定糖-3-O-乙酰基-9-亚乙丙基腙克拉霉素(SIPI8531)
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-亚异丙基腙克拉霉素(2.00g，3.10mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(0.63g，6.20mmol)，EDCI(1.79g，9.3mmol)，DMAP(0.03g，0.1mmol)，25℃搅拌6h，用3N氢氧化钠调节pH至9-10，分液，水层用5mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，10mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入10mL甲醇65℃加热回流2h。FLASH柱层析分离得产物1.11g(收率52.1％，HPLC纯度93.8％)。
MS(ESI+,m/e):686.21[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.95(s,3H,6-OCH3),2.36(s,3H,9-N＝C-CH3),2.28(s,6H,3’-N(CH3)2),2.12(s,3H,3-CH3),2.00(s,3H,9-N＝C(CH3)2),1.91(s,3H,9-N＝C(CH3)2),0.80-0.84(t,J＝16Hz,3H,13-CH2CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):179.0(1-CO),173.5(3-CO),171.5(9-N＝C-),163.1(9-C＝N-),25.4,18.3(9-N＝C-(CH3 )2),103.3(1’-CH),50.3(6-OCH3),21.2(3-CH3)
实施例77 9-腙硫氰酸红霉素A的制备
硫氰酸红霉素A(200g，0.25mmol)溶于200mL甲醇，加入质量百分比为85％的水合肼(21.5mL，0.36mmol)，65℃加热回流18h。冷却至6℃，析出固体，过滤，滤饼用冰甲醇洗涤后干燥得粗品147g(收率72.7％)。
实施例78 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙红霉素A
9-腙硫氰酸红霉素A(10g，12.4mmol)溶于摩尔浓度为1N的盐酸(50mL)中，25℃搅拌4h。加入二氯甲烷50mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用二氯甲烷20mL抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干，得粗品8g。
实施例79 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚乙基)腙红霉素A(SIPI8411)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙红霉素A(8g，13.5mmol，溶于50mL甲醇，加入对氟苯乙酮(2.8g，20.3mmol)，冰乙酸(1.2mL，20.3mmol)，65℃加热回流4h。加入二氯甲烷80mL，水60mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用20mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干得粗品8.8g。取0.5g FLASH柱层析分离得产物0.26g(收率47.7％)。MS(ESI+,m/e):710.21[M+H]+
实施例80 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氟苯乙酰基)-9-(4-氟苯亚乙基)腙红霉素A(SIPI8412)的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚乙基)腙红霉素(1g，1.4mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入4-氟苯乙酸(1.1g，7mmol)，EDCI(2.2g，8.4mmol)，25℃搅拌16h。加入二氯甲烷5mL，水10mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干。蒸干的固体溶于10mL甲醇，65℃加热回流4h，蒸干，FLASH柱层析分离得产物0.17g(14.3％，HPLC纯度94.0％)。MS(ESI+,m/e):846.45[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82-7.8(m,2H,9-苯环2,6-H),7.78-7.26(m,2H,3-苯环3,5-H),7.11-6.99(m,4H,3-苯环2,6-H，9-苯环3,5-H)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):178.6(1-CO),173.0(3-CO),170.6(9-C＝N-),165.3(9-苯环4-C),160.1(3-苯环4-C),133.7-115.3(3,9-苯环C)
实施例81 3-脱克拉定糖-3-O-(3,4,5-三氟苯乙酰基)-9-(4-氟苯亚乙基)腙红霉素A(SIPI8413)的制备
制备方法同SIPI8412，3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚乙基)腙红霉素(1g，1.4mmol)投料得产物0.22g(收率18.1％，HPLC纯度90.1％)。
MS(ESI+,m/e):882.55[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82-7.78(m,2H,9-苯环2,6-H),7.21-6.90(m,4H,9-苯环3,5-H,3-苯环2,6-H),3.69(d,J＝4.8Hz,2H,3-COCH2-),2.25(s,3H,9-N＝C-CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):173.0(3-CO),169.3(9-C＝N-),165.3(9-苯环4-C),160.2(9-N＝C-),133.7-105.2(3,9-苯环C),33.6(3-CH2),30.2(9-CH3)
实施例82 3-脱克拉定糖-3-O-(3,5-二氟苯乙酰基)-9-(4-氟苯亚乙基)腙红霉素A(SIPI8414)的制备
制备方法同SIPI8412，3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚乙基)腙红霉素(1g，1.4mmol)投料得产物0.26g(收率20.9％，HPLC纯度94.5％)。
MS(ESI+,m/e):864.45[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82-7.78(m,2H,9-苯环2,6-H),7.11-7.07(t,2H,9-苯环3,5-H),6.91-6.69(m,3H,3-苯环H),3.67(d,J＝4.8Hz,2H,3-COCH2-),2.25(s,3H,9-N＝C-CH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):173.0(3-CO),169.3(9-C＝N-),165.3-161.9(9-苯环4-C,3-苯环3,5-C),160.2(9-N＝C-),137.3-103.8(3,9-苯环C),41.0(3-CH2),30.2(9-CH3)
实施例83 2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8905)(14.4g，20mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(3.4mL，60mmol)，25℃搅拌4h。加入水30mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用二氯甲烷15mL抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干得粗品14.6g(HPLC纯度95.4％)。
实施例84 3-脱克拉定糖-3-O-(3,5-二氟苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8551)的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(1.55g，2mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入3,5-二氟苯乙酸(0.7g，4mmol)，EDCI(0.79g，4mmol)，冰乙酸(0.23mL，4mmol)，25℃搅拌16h。加入二氯甲烷10mL，水20mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干，加入甲醇10mL，65℃加热回流4h后蒸干，FLASH柱层析分离得产物0.5g(收率28.6％，HPLC纯度95.5％)。
MS(ESI+,m/e):890.30[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86-7.83(2H,9-苯环2,6-H),6.95-6.89(4H,9-苯环3,5-H,3-苯环2,6-H),6.72(1H,3-苯环4-H)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):178.9(1-CO),173.3(3-CO),170.0(9-C＝N-),161.7(9-N＝C-),164.3-164.2(3-苯环3,5-C),137.3(9-苯环1C),131.4(3-苯环1C),128.5-102.8(3,9-苯环C),55.3(9-OCH3),50.4(6-OCH3),40.3(3-CH2)
实施例85 3-脱克拉定糖-3-O-(3,5-二氟苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8552)
制备方法同SIPI8551，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(1.55g，2mmol)投料得产物0.55g(收率28.4％，HPLC纯度94.0％)
MS(ESI+,m/e):922.32[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86-7.84(2H,9-苯环2,6-H),7.60-7.58(2H,3-苯环3,5-H),7.49-7.47(2H,9-苯环3,5-H),6.93-6.90(2H,3-苯环2,6-H)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):178.9(1-CO),173.3(3-CO),169.7(9-C＝N-),161.0(9-N＝C-),160.2(9-苯环4-C),137.8(3-苯环1-C),131.4-113.7(3,9-苯环C),55.3(9-OCH3),50.4(6-OCH3),40.3(3-CH2)
实施例86 3-脱克拉定糖-3-O-(3,5-二氟苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8553)
制备方法同SIPI8551，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚乙基腙)克拉霉素(1.55g，2mmol)投料得产物0.58g(收率30.4％，HPLC纯度96.8％)MS(ESI+,m/e):908.38[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(d,J＝8.0Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.25-7.16(m,1H,3-苯环3-H),6.96-6.90(m,3H,9-苯环3,5-H3-苯环6-H)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):178.9(1-CO),173.3(3-CO),169.7(9-C＝N-),161.0(9-N＝C-),160.2(9-苯环4-C),105.2-131.4(3,9-苯环C),55.3(9-OCH3),50.4(6-OCH3),40.3(3-CH2)
实施例87 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(SIPI8903)(12g，20mmol)溶于36mL甲醇，加入4-甲氧基苯甲醛(3.6mL，30mmol)，冰乙酸(1.7mL，30mmol)，65℃加热回流4h。加入二氯甲烷40mL，水40mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干后得粗品15.2g，取1g粗品柱层析分离得产物0.21g，收率21.9％。MS(ESI+,m/e):722.92[M+H]+
实施例88 2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素14.2g溶于20mL二氯甲烷，加入乙酸酐(5.6mL，60mmol)，25℃搅拌4h。加水40mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干得粗品15.3g，粗品收率102.0％。
实施例89 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氟苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素(SIPI8554)的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素(1.52g，2mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入4-氟苯乙酸(0.56g，4mmol)，EDCI(0.79g，4mmol)，冰乙酸(0.23mL，4mmol)，25℃搅拌16h。加入二氯甲烷10mL，水20mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干，加入甲醇10mL，65℃加热回流4h后蒸干，FLASH柱层析分离得产物0.22g(收率12.9％，HPLC纯度92.8％)。MS(ESI+,m/e):858.42[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(s,1H,9-N＝CH-),7.70(d,J＝8.8Hz,2H,9-苯环2,6-H),7.31-7.27(m,2H,3-苯环2,6-H),7.02-6.91(m,4H,3,9-苯环3,5-H),3.84(s,3H,9-苯环4-OCH3),3.64(d,J＝9.2Hz,2H,3-COCH2-),2.87(s,3H,6-OCH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):173.4(3-CO),171.0(9-C＝N-),163.4-160.9(9-苯环4-C,3-苯环4-C),158.3(9-N＝C-),131.1-114.3(3,9-苯环C),55.3(9-OCH3),50.5(6-OCH3),40.7(3-CH2)
实施例90 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氯苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素(SIPI8555)的制备
制备方法同SIPI8554，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素(1.52g，2mmol)投料得产物0.45g(收率25.8％，HPLC纯度87.3％)。MS(ESI+,m/e):874.38[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(s,1H,9-N＝CH-),7.71-7,69(2H,9-苯环2,6-H),7.34-7.25(4H,3-苯环2,3,5,6-H),6.96-6.91(9-苯环3,5-H)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):182.8(1-CO),173.3(3-CO),170.7(9-C＝N-),161.8(9-N＝C-),158.3(9-苯环4-C),133.3-127.5(3,9-苯环C),114.6-114.3(9-苯环3,5-C),55.3(9-OCH3),50.4(6-OCH3),40.8(3-CH2)
实施例91 3-脱克拉定糖-3-O-(4-三氟甲基苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素(SIPI8556)的制备
制备方法同SIPI8554，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素(1.52g，2mmol)投料得产物0.61g(收率33.7％，HPLC纯度90.6％)。MS(ESI+,m/e):908.41[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(s,1H,9-N＝CH-),7.71-7,69(2H,9-苯环2,6-H),7.66-7.64(2H,3-苯环3,5-H),7.58-7.56(3-苯环2,6-H),6.94-6.92(2H,9-苯环3,5-H)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):182.8(1-CO),173.3(3-CO),170.4(9-C＝N-),161.8(9-N＝C-),158.3(9-苯环4-C),137.7(3-苯环1-C),130.6(3-苯环4-C),129.9(3-苯环2,6-C),127.5(9-苯环1-C),125.5-125.4(3-苯环3,5-C),114.6-114.3(9-苯环3,5-C)，55.3(9-OCH3),50.4(6-OCH3),40.3(3-CH2)
实施例92 3-脱克拉定糖-3-O-(3,4,5-三氟苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素(SIPI8557)的制备
制备方法同SIPI8554，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素(1.52g，2mmol)投料得产物0.65g(收率36.5％，HPLC纯度91.7％)。MS(ESI+,m/e):894.40[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(s,1H,9-N＝CH-),7.71-7,69(2H,9-苯环2,6-H),7.19(m,1H,3-苯环6-H),6.95-6.89(m,3H,9-苯环3,5-H,3-苯环3-H)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):182.7(1-CO),173.3(3-CO),169.7(9-C＝N-),161.8(9-N＝C-),158.3(9-苯环4-C),130.6-105.2(3,9-苯环C),55.3(9-OCH3),50.5(6-OCH3),40.3(3-CH2)
实施例93 3-脱克拉定糖-3-O-(3,5-二氟苯乙酰基)-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素(SIPI8558)的制备
制备方法同SIPI8554，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲氧基苯亚甲基腙)克拉霉素(1.52g，2mmol)投料得产物0.67g(收率38.4％，HPLC纯度91.6％)。MS(ESI+,m/e):876.43[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(s,1H,9-N＝CH-),7.72-7,69(2H,9-苯环2,6-H),6.96-6.87(m,4H,9-苯环3,5-H,3-苯环2,6-H),6.71(1H,3-苯环4-H)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):182.7(1-CO),173.3(3-CO),170.0(9-C＝N-),161.8(9-N＝C-),158.3(9-苯环4-C),137.2(3-苯环1-C),129.7(9-苯环2,6-C),127.5(9-苯环1-C),114.6-102.8(3-苯环C)，55.3(9-OCH3),50.4(6-OCH3),40.3(3-CH2)
实施例94 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚甲基腙)克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(SIPI8903)(12g，20mmol)溶于36mL甲醇，加入4-氟苯甲醛(3.2mL，30mmol)，冰乙酸(1.7mL，30mmol)，65℃加热回流4h。加入二氯甲烷40mL，水40mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干得粗品13.5g，取1g柱层析分离得产物0.43g，收率48.4％。MS(ESI+,m/e):710.88[M+H]+
实施例95 2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚甲基腙)克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚甲基腙)克拉霉素粗品(12.0g，20mmol)溶于20mL二氯甲烷，加入乙酸酐(5.6mL，60mmol)，25℃搅拌4h。加水40mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干得粗品13.6g,粗品收率107.1％。
实施例96 3-脱克拉定糖-3-O-(4-三氟甲基苯乙酰基)-9-(4-氟苯亚甲基腙)克拉霉素(SIPI8559)的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚甲基腙)克拉霉素(1.5g，2mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入4-三氟甲基苯乙酸(0.96g，4mmol)，EDCI(0.79g，4mmol)，冰乙酸(0.23mL，4mmol)，25℃搅拌16h。加入二氯甲烷10mL，水20mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干，加入甲醇10mL，65℃加热回流4h后蒸干，FLASH柱层析分离得产物0.65g(收率36.3％，HPLC纯度80.9％)。MS(ESI+,m/e):896.51[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(s,1H,9-N＝CH-),7.77-7.73(m,2H,9-苯环2,6-H),7.59-7.45(m,4H,3,9-苯环3,5-H),7.13-7.07(m,2H,3-苯环2,6-H),3.76-3.66(m,2H,3-COCH2-),2.87(s,3H,6-OCH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):173.4(3-CO),170.4(9-C＝N-),165.6(9-苯环4-C),157.4(9-N＝C-),137.7-115.5(3,9-苯环C,3-CF3),50.5(6-OCH3),41.1(3-CH2)
实施例97 3-脱克拉定糖-3-O-(3,4,5-三氟苯乙酰基)-9-(4-氟苯亚甲基腙)克拉霉素(SIPI8560)的制备
制备方法同SIPI8559，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚甲基腙)克拉霉素(1.5g，2mmol)投料得产物0.6g(收率34.3％，HPLC纯度93.4％)MS(ESI+,m/e):882.55[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(s,1H,9-N＝CH-),7.77-7.68(m,2H,9-苯环2,6-H),7.22-6.89(m,4H,9-苯环3,5-H,3-苯环2,5-H),3.71-3.60(m,2H,3-COCH2-),2.87(s,3H,6-OCH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):173.4(3-CO),169.7(9-C＝N-),165.6(9-苯环4-C),163.1(3-苯环6-C),157.5(9-N＝C-),130.9-105.2(3,9-苯环C),50.5(6-OCH3),33.6(3-CH2)
实施例98 3-脱克拉定糖-3-O-(3,5-二氟苯乙酰基)-9-(4-氟苯亚甲基腙)克拉霉素(SIPI8561)的制备
制备方法同SIPI8559，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟苯亚甲基腙)克拉霉素(1.5g，2mmol)投料得产物0.51g(收率30.0％，HPLC纯度89.3％)。MS(ESI+,m/e):864.51[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(s,1H,9-N＝CH-),7.77-7.73(m,2H,9-苯环2,6-H),7.12-6.69(m,5H,9-苯环3,5-H,3-苯环2,4,6-H),3.65(d,J＝6.4Hz,2H,3-COCH2-),2.87(s,3H,6-OCH3)
13CNMR(400M,CDCl3)δ(ppm):173.4(3-CO),170.0(9-C＝N-),165.6-161.8(9-苯环4-C,3-苯环3,5-C),157.4(9-N＝C-),137.2-102.6(3,9-苯环C),50.4(6-OCH3),40.8(3-CH2)
实施例99 3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(SIPI8903)(12g，20mmol)溶于36mL甲醇，加入4-三氟甲基苯乙酮(5.6g，30mmol)，冰乙酸(1.7mL，30mmol)，65℃加热回流4h。加入二氯甲烷40mL，水40mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干后得粗品13.8g，取1g柱层析分离得产物0.18g，收率16.2％。MS(ESI+,m/e):774.44[M+H]+
实施例100 2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素粗品(12g，15.5mmol)溶于20mL二氯甲烷，加入乙酸酐(5.6mL，60mmol)，25℃搅拌4h。加水40mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干得粗品13.2g,粗品收率107.9％。
实施例101 3-脱克拉定糖-3-O-(4-氯苯乙酰基)-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8562)的制备
2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素(1.6g，2mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入4-氯苯乙酸(0.68g，4mmol)，EDCI(0.79g，4mmol)，冰乙酸(0.23mL，4mmol)，25℃搅拌16h。加入二氯甲烷10mL，水20mL，用3N氢氧化钠调节pH至10，分液，水层用10mL二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷层，水洗，饱和氯化钠干燥后蒸干，加入甲醇10mL，65℃加热回流4h后蒸干，FLASH柱层析分离得产物0.25g(收率13.5％，HPLC纯度80.6％)。MS(ESI+,m/e):926.54[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98-7.96(2H,9-苯环2,6-H),7.67-7.65(2H,9-苯环3,5-H),7.31-7.26(4H,3-苯环2,3,4,6-H),3.38(2H,3-COCH2-),2.39(s,3H,6-OCH3)
实施例102 3-脱克拉定糖-3-O-(4-三氟甲基苯乙酰基)-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8563)的制备
制备方法同SIPI8562，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素(1.6g，2mmol)投料得产物0.43g(收率22.4％，HPLC纯度94.6％)。MS(ESI+,m/e):960.52[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98-7.96(2H,9-苯环2,6-H),7.67-7.65(2H,9-苯环3,5-H),7.60-7.49(4H,3-苯环2,3,4,6-H),3.38(2H,3-COCH2-),2.39(s,3H,6-OCH3)
实施例103 3-脱克拉定糖-3-O-(3,4,5-三氟苯乙酰基)-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8564)的制备
制备方法同SIPI8562，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素(1.6g，2mmol)投料得产物0.35g(收率18.5％，HPLC纯度97.1％)。MS(ESI+,m/e):946.51[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98-7.96(2H,9-苯环2,6-H),7.67-7.65(2H,9-苯环3,5-H),7.18(1H,3-苯环3-H),6.95(1H,3-苯环3-H),3.40(2H,3-COCH2-),2.38(s,3H,6-OCH3)
实施例104 3-脱克拉定糖-3-O-(3,5-二氟苯乙酰基)-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素(SIPI8565)的制备
制备方法同SIPI8562，2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-三氟甲基苯亚乙基腙)克拉霉素(1.6g，2mmol)投料得产物0.63g(收率34.1％，HPLC纯度80.7％)。MS(ESI+,m/e):928.53[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.99-7.96(2H,9-苯环2,6-H),7.67-7.65(2H,9-苯环3,5-H),6.91-6.90(2H,3-苯环2,6-H),6.72(1H,3-苯环4-H),3.38(2H,3-COCH2-),2.39(s,3H,6-OCH3)。
效果实施例1以MRSA ATCC43300为模式菌，通过体外抑菌试验测定并初步筛选具有潜在抑菌活性或增效活性的化合物。
1.实验材料
⑴菌株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA ATCC43300，mecA阳性；根据CLSI临床试验标准，苯唑西林MIC法用于检测mecA介导的苯唑西林耐药。因此将使用苯唑西林用于后续的实验。实验中将不同浓度的化合物与苯唑西林联用，检测对ATCC43300的MIC值。
(2)试剂及溶液配制
培养基：LB液体培养基(g/L)：
LB固体培养基(g/L)：酵母粉5、胰蛋白胨10、氯化钠(NaCl)10、琼脂粉20；
MH液体培养基(g/L)：牛肉浸膏2.0、可溶性淀粉1.5、酸水解酪蛋白17.5、氯化钠(NaCl)6.0，氢氧化钠(NaOH)调节pH到7.2-7.4。试剂、培养基成分及来源见表1
表1 试剂、培养基成分及来源表
名称 来源
DMSO 北京康倍斯科技有限公司
乙醇 国药集团化学试剂有限公司
葡萄糖 国药集团化学试剂有限公司
琼脂粉 北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司
酵母粉 英国Oxoid公司
胰蛋白胨 英国Oxoid公司
牛肉浸膏 浙江医药新昌制药厂
可溶性淀粉 国药集团化学试剂有限公司
牛肉浸膏 浙江医药新昌制药厂
⑶0.5％麦氏比浊管配制方法如下：
0.048mol BaCl2(1.17％W/V BaCl2·2H2O)0.5ml
0.18mol H2SO4(1％,V/V)99.5ml
将二液置冰水浴中冷却后混合，置螺口试管中，放室温暗处保存，用前混匀。
⑸仪器和设备
H1650-W台式高速离心机，湘仪离心机仪器有限公司；
ZHWY-200B恒温培养振荡器，上海智诚分析仪器制造有限公司。
2.实验方法
⑴试管肉汤倍比稀释法测定MIC值
试验菌悬液准备：从-70℃保藏的甘油管中吸取MRSA ATCC43300菌悬液按1:1000的比例接种于3～5mLM-H肉汤中37℃培养4～6h，然后按相同比例转接于2mL M-H肉汤中37℃培养16h-20h，随后将菌液与0.5％麦氏比浊管比浊，用无菌生理盐水调整浊度与标准比浊管相同之后(其细菌浓度相当于108CFU/ml)，再用M-H肉汤按1∶200稀释，并在15min内接种，用于测定药物MIC实验。
对于单一抗生素MIC值的测定：取无菌试管(10×100mm)10支，第1只试管中加入MH培养基(体积为V1)及相应的抗生素储存液(体积为V2)使其终体积为400μL，其余每管加入200μL MH培养基。V2由抗生素的浓度决定，设定此时第1管中抗生素浓度为Aμg/mL。混匀后从第1管中吸取200μL至第2管，混匀后再吸取200μL至第3管，如此连续倍比稀释至第10管，并从第10管中吸取200μL弃去。以在不含药物的MH培养基中生长的菌为阳性对照，不加菌的培养基作为阴性对照。
在每管内加入上述制备好的实验菌悬液各200μL，使每管最终菌液浓度约为0.25-0.5×106CFU/mL。第1管至第10管药物浓度分别为1/2A、1/4A、1/8A、1/16A、1/32A、1/64A、1/128A、1/256A、1/512A、1/1024Aμg/mL。
新化合物与β-内酰胺类抗生素联合用药时，所使用的β-内酰胺类抗生素MIC值的测定：一般将所述的如式1所示的化合物、如式1所示的化合物的盐、如式1’所示的化合物或如式1’所示的化合物的盐固定在某浓度(终浓度一般为所述的如式1所示的化合物、如式1所示的化合物的盐、如式1’所示的化合物或如式1’所示的化合物的盐单独对该测试菌MIC值的1/4倍，即所述的如式1所示的化合物、如式1所示的化合物的盐、如式1’所示的化合物或如式1’所示的化合物的盐对MRSA ATCC43300的0.25×MIC)，添加到培养基中，再按照单一抗生素MIC值的测定方法依次分装、将待测定的β-内酰胺类抗生素倍比稀释。将试管置于37℃摇床中，250rpm，培养18h～20h后，观察细菌的生长情况。将试管拿出逐一对光观察，凡无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度即测试药物为对待测菌的最低抑菌浓度(MIC)，并以MIC报告之。
⑵统计学分析
以上实验均重复3次，实验结果采用t-test组间数据进行差异显著性分析。p值<0.05具有显著性差异。
3.实验结果
表2 本发明的部分大环内酯类化合物与苯唑西林联用抗MRSA ATCC43300的MIC(μg/mL)
表3 本发明的部分大环内酯类化合物与苯唑西林联用抗MRSA ATCC43300的MIC(μg/mL)
效果实施例的实验结果表明：利用秀丽隐杆线虫——甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染模型，筛选抗耐药菌感染的活性化合物时发现，大环内酯新化合物如SIPI8294与苯唑西林联合使用可以显著提高MRSA感染线虫的存活率，其活性优于万古霉素。
体外增效试验初步研究结果表明，本研究设计合成的大环内酯新化合物可以显著降低苯唑西林对MRSA ATCC43300的MIC，其中代表化合物SIPI8294能够不同程度地降低各种β-内酰胺抗生素对MRSA ATCC43300的MIC，具有普遍增效作用。而临床使用的大环内酯抗生素(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、噻红霉素)及β-内酰胺酶抑制剂(他唑巴坦，克拉维酸)体外均没有类似的增效作用。
设计合成了一系列大环内酯类化合物。体外增效试验表明，所有设计合成的酰内酯类新化合物，与苯唑西林联用时，在2μg/mL浓度下，能够使苯唑西林的MIC较大幅度降低，显示明确的增效作用，活性优于化合物SIPI8294。
这一研究结果意味着新型大环内酯衍生物与临床现有的β-内酰胺抗生素联合使用，可以为应对MRSA感染提供潜在的新途径。由于这类新化合物自身几无抗菌活性，不易造成细菌的生存压力而产生耐药性，因此对细菌耐药性的产生以及交叉耐药问题可能具有重要的意义。
体外抑菌试验显示(见表3)，所有优化设计合成的新化合物，与苯唑西林联用时，在2μg/ml浓度下，能够使苯唑西林的MIC有较大幅度降低，显示明确的增效作用。除了化合物SIPI8411的增效作用略低外，所有酰内酯类化合物的增效活性均优于化合物SIPI8294。

Claims (16)

1.一种大环内酯类化合物1’或其盐，
所述的大环内酯类化合物1’为如下所示的任一化合物，
2.一种大环内酯类化合物1或其盐，
所述的大环内酯类化合物1为如下所示的任一化合物，
3.如权利要求1所述的大环内酯类化合物1’或其盐的制备方法，其特征在于：
将中的一种或两种与化合物1’-12进行缩合反应，得到化合物1’-13即可；
其中，所述化合物1’-13为大环内酯类化合物1’。
4.如权利要求2所述的大环内酯类化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：所述的大环内酯类化合物1的制备方法包括以下步骤：将化合物1-17进行醇解反应，得到化合物1-18即可；
其中，所述化合物1-18为权利要求2中所述的大环内酯类化合物1，但不为
5.如权利要求3所述的大环内酯类化合物1’或其盐的制备方法，其特征在于：所述的化合物1’-13的制备方法，在溶剂中或无溶剂的条件下进行，当所述的化合物1’-13的制备方法在溶剂中进行时，所述的溶剂为醇类溶剂和/或卤代烃类溶剂，当所述的化合物1’-13的制备方法在溶剂中进行时，所述的溶剂与所述的化合物1’-12的体积质量比为1mL/g～100mL/g；所述的中的一种或两种与所述的化合物1’-12的摩尔比值为0.5～10；所述的缩合反应的温度30℃～100℃。
6.如权利要求4所述的大环内酯类化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：在制备化合物1-18的方法中，所述的溶剂为醇类溶剂；所述的溶剂与所述的化合物1-17的体积质量比为1mL/g～100mL/g；所述的醇解反应的温度为20℃～100℃。
7.如权利要求1所述的大环内酯类化合物1’或所述的大环内酯类化合物1’的盐、或如权利要求2所述的大环内酯类化合物1或所述的大环内酯类化合物1的盐在制备增效β-内酰胺类抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用的药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于：包括如权利要求1所述的大环内酯类化合物1’、如权利要求1所述的大环内酯类化合物1’的盐、如权利要求2所述的大环内酯类化合物1、和如权利要求2所述的大环内酯类化合物1的盐中的一种或多种，以及β-内酰胺类抗生素。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的大环内酯类化合物1、所述的大环内酯类化合物1’、所述的大环内酯类化合物1的盐和所述的大环内酯类化合物1’的盐的质量百分含量为0.5％～99％，所述的质量百分含量为所述的大环内酯类化合物1、所述的大环内酯类化合物1’、所述的大环内酯类化合物1的盐和所述的大环内酯类化合物1’的盐，占所述的药物组合物总质量的百分比；所述的β-内酰胺类抗生素的质量百分含量为1％～99.5％，所述的质量百分含量为β-内酰胺类抗生素的质量，占所述的药物组合物总质量的百分比，所述的药物组合物中各组份的质量分数的总和为100％。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的大环内酯类化合物1、所述的大环内酯类化合物1’、所述的大环内酯类化合物1的盐和所述的大环内酯类化合物1’的盐的质量百分含量为50％～97％；所述的β-内酰胺类抗生素的质量百分含量为3％～50％。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的β-内酰胺类抗生素为青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头霉素类抗生素和单环β-内酰胺类抗生素中的一种或多种。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的青霉素类抗生素为青霉素、青霉素G、青霉素钠、青霉素V钾、氨苄西林、氨苄青霉素、羧苄西林钠、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西林、奈夫西林、替卡西林、阿洛西林、哌拉西林和美西林中的一种或多种；所述的头孢菌素类抗生素为头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒、头孢丙烯、头孢曲松、头孢妥伦匹酯、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢他啶钾、头孢地尼、头孢拉氧、头孢替唑、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹罗、头孢吡肟和头孢唑南中的一种或多种；所述的碳青霉烯类抗生素为亚胺培南、美罗培南和帕尼培南中的一种或多种；所述的头霉素类抗生素为头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑、头孢美唑钠、头孢替坦和头孢米诺中的一种或多种；所述的单环β-内酰胺类抗生素为氨曲南。
13.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物、如式1所示的大环内酯类化合物的盐和如式1’所示的大环内酯类化合物的盐的总质量与所述的β-内酰胺类抗生素的质量比为≥1:1；
和/或，
所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物、如式1所示的大环内酯类化合物的盐和如式1’所示的大环内酯类化合物的盐与水形成的溶液中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物、如式1所示的大环内酯类化合物的盐和如式1’所示的大环内酯类化合物的盐的总质量与溶液体积的比例≥8ug/mL。
14.如权利要求8～13任一项所述的药物组合物在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于：所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于：所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌为ATCC43300。
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