WO2015014261A1 - 大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用 - Google Patents

大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用 Download PDF

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WO2015014261A1
WO2015014261A1 PCT/CN2014/083178 CN2014083178W WO2015014261A1 WO 2015014261 A1 WO2015014261 A1 WO 2015014261A1 CN 2014083178 W CN2014083178 W CN 2014083178W WO 2015014261 A1 WO2015014261 A1 WO 2015014261A1
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compound
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alkyl group
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PCT/CN2014/083178
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English (en)
French (fr)
Inventor
沈舜义
陈代杰
葛涵
张志宏
任岩松
李忠磊
樊钱永
张芸
徐屹军
李丹
李继安
Original Assignee
上海医药工业研究院
中国医药工业研究总院
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a macrolide compound or a salt thereof, a synthesis method, a pharmaceutical composition, and use thereof. Background technique
  • Staphylococcus aureus which is resistant to methicillin, oxacillin, cefoxitin or mec A gene, is defined as Methicillin-resistant Staphylococcus iwrei «, g ⁇ MRSA.
  • MRSA is classified as hospital-acquired MRS ( ⁇ -MRSA) and community-acquired MRSA (CA-MRSA;) depending on where it is obtained.
  • ⁇ -MRSA hospital-acquired MRS
  • CA-MRSA community-acquired MRSA
  • MRSA Methicillin (oxacillin)-resistant Staphylococcus aureus
  • HA-MRSA infections occur mostly in hospitals or medical institutions, especially in immunodeficiency patients, extensive burns, post-surgical patients, long-term hospitalization and elderly patients. MRSA is highly susceptible to infection and outbreaks (1. From CDC. Available at: http: ⁇ www. cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_ mrsa_ca_clinicians.html#l . 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et Al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-430). MRSA mainly involves lungs, skin and skin soft tissues, bloodstream infections, and the like.
  • MRSA human epithelium and aponeurosis are the main reservoirs of MRSA.
  • the main sites of colonization and infection are the nose, throat, perineum, groin, damaged skin, surgical wounds, and perianal and rectal invasive devices.
  • Zhou Hong and other studies showed that the following respiratory infections were most common in the distribution of MRSA hospital infections (66.9%), followed by surgical incisions (14.29%) and bloodstream infections (11.6% X Zhou Hong, Kang Haiquan, Ren Ling, Et al. Study on the characteristics and preventive measures of MRSA hospital infection [J]. Chinese General Practice, 2009, 7 (10): 1043-1044.).
  • MRSA transmission is mainly spread by patients, medical staff, and patients through the hands of medical staff.
  • MRSA MRSA
  • the bacteria may exist in the hospital.
  • the patient has been on the body for several months. It is one of the nosocomial pathogens causing high morbidity and mortality; the mortality rate of the infected person increases with the prolongation of hospitalization time before bacteremia is obtained, that is, patients with longer hospital stay in the hospital are more likely to obtain methoxy resistance.
  • the strain of Xilin (Deurenberg RH, Nulens E, Valvatne H, vt ul. Cross-border dissemination of methicillin resistant Stuphylococcus aureus, Euregio Meuse-Rhin Region [J]. Emerg Infect Dis, 2009, 5(15): 727-734) .
  • CA-MRSA is a major cause of skin and soft tissue infections, often accompanied by sepsis and necrotizing pneumonia.
  • the latest research shows that 59% of skin and skin soft tissue infections are caused by CA-MRSA; results from several research centers in the United States show that 97% of CA-MRSA infections are caused by USA300 strains, and their genomes contain mobile Arginine Metabolism Element (ACME), which greatly enhances the colonization and adaptability of bacteria.
  • C A-MRSA also carries a two-component staphylococcal cell membrane toxin, Cpanton-valentine leukocidin (PVL), which is commonly found in CA-MRSA and is highly prevalent in skin infections, rickets, and necrosis.
  • PVL Cpanton-valentine leukocidin
  • rickets are the most common clinical syndrome of C A-MRSA infection, followed by abscess or cellulitis, and measles dermatitis and purulent acne are rare. Infections are usually confined to the skin and soft tissues, and may also be complicated by bacteremia, sepsis, toxic shock syndrome, and the like. The initial damage to CA-MRSA infection is often a large erythema and inflammatory necrotic papules. The lesion is not obvious and is often misdiagnosed as a brown sedentary spider bite. For similar cases, clinicians should be vigilant.
  • MRSA infection is one of the most difficult clinical problems, the key is that it is multi-drug resistant to many antibiotics. Because its resistance mechanism is a change in the nature of PBPs (penicillin-binding protein), MRSA is resistant to almost all ⁇ -lactam antibiotics, and at the same time, it may also be a macrolide antibiotic or an aminoglycoside antibiotic.
  • a variety of antibacterial drugs show resistance. At present, the most commonly used antibiotics are vancomycin, norvancomycin, teicoplanin and the like. Secondly, other antibiotics, such as sodium fusidate, can also be used in patients with contraindications to the above drugs or those who are intolerable.
  • cefepime, tigecycline, linezolid, daptomycin, etc. can also be used, which have good curative effect.
  • Teicoplanin is structurally similar and similar to vancomycin, but has a longer half-life. Both drugs have lower oral absorption, so they are all administered intravenously. The exception is pseudomembranous colitis, which must be treated orally to treat this gastrointestinal infection.
  • MRSA Vancomycin intermediate-resistant Staphylococcus aureus
  • VISA Vancomycin intermediate-resistant Staphylococcus aureus
  • Hell nitrite, quinupristin, daptomycin, daptomycin and tigecycline are all newly used as therapeutic drugs, generally used in response to glycopeptide chitosan antibiotics.
  • Schizo GC The importance of the development of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Clin Microbiol Infect. 2006,. 12 Suppl 1 : 3-8. PMID 16445718.).
  • Mild infections can be treated with oral preparations, including linezolid, ubiquitin and fusidic acid, virginiamycin, synergistic sulfamethoxazole (trimethoprim and sulfamethoxazole mixture) ), deoxytetracycline and clindamycin.
  • linezolid ubiquitin and fusidic acid
  • virginiamycin synergistic sulfamethoxazole (trimethoprim and sulfamethoxazole mixture)
  • deoxytetracycline clindamycin.
  • vancomycin and linezolid these two antibacterial drugs have no antibacterial activity against Gram-negative bacteria.
  • ⁇ penicillin-binding protein
  • cockroaches Five species of cockroaches (1, 2, 3, 3' and 4) are produced which have the function of synthesizing bacterial cell walls. They and ⁇ -lactam Antibiotics have a high affinity and can be covalently bound to the active site of ⁇ -lactam drugs, losing their activity leading to bacterial death, and MRSA produces a unique sputum, which increases the molecular weight by 78 ⁇ 1000. Dalton's cockroach, because its electrophoresis rate is between ⁇ 2 and ⁇ 3, is called PBP2a or PBP2'.
  • PBP2a has a low affinity for ⁇ -lactam antibiotics and thus is rarely or not bound by ⁇ -lactam drugs. In the presence of ⁇ -lactam antibiotics, the bacteria can still grow and exhibit resistance.
  • the production of PBP2a is regulated by the methicillin resistance gene (mec A).
  • mec A methicillin resistance gene
  • Is plasmid-mediated resistance Some strains produce a large amount of ⁇ -lactamase through drug resistance factors, which makes the enzyme resistant penicillin slowly inactivated, exhibits drug resistance, and is mostly critical resistance.
  • Some strains of S. aureus overproduce beta-lactamase, and even though they are mec A-negative, resistance to oxacillin and methicillin is still present. Their concentrations are slightly more than the minimum inhibitory concentration and form the lowest resistance. Other strains can produce modified penicillin-binding proteins (non-PBP2) and form different resistance to beta-lactam antibiotics.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • VRSA vancomycin-resistant Staphylococcus aureus
  • Cefololin ester developed by the US Food and Drug Administration (FDA) in 2010 and developed by Takeda Pharmaceuticals of Japan, is a novel ⁇ -lactam antibiotic with anti-MRSA activity comparable to vancomycin plus aztreonam. Competing. This is a good limiting effect of the development of MRSA to VRSA due to excessive use of glycopeptide antibiotics.
  • Another important new drug development direction is: Looking for inhibitors that inhibit PBP2a production like ⁇ -lactamase inhibitors, and synergistically anti-MRSA activity of ⁇ -lactam antibiotics.
  • the third-generation erythromycin derivatives having a ketone lactone structure were developed and marketed, and some new erythromycin derivatives in which C-3 carrageenan was removed were also found. These compounds show activity against certain resistant bacteria, particularly against erythromycin-induced S. pneumoniae.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defects of clinical resistance to methicillin-resistant Staphylococcus aureus against ⁇ -lactam antibiotics, and to provide macrolide compounds or salts thereof, synthesis methods and medicaments Composition and its application.
  • the macrolide compound and/or its salt of the present invention is used together with a ⁇ -lactam antibiotic, the effect of the ⁇ -lactam antibiotic on inhibiting methicillin-resistant Staphylococcus aureus can be remarkably increased.
  • the present invention provides a macrolide compound 1, a compound hydrazine or a salt thereof,
  • Ri is or R 2 is hydrogen; R 3 is methyl; R 4 is methoxy or hydroxy; 7 ; R 6 is a hydroxyl group; R 7 is a hydroxyl group; R 8 is a thiol group selected from hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine), substituted or unsubstituted ⁇ (described as "substituted”
  • the substitution in the C ⁇ thiol group is replaced by one or more of fluorine, chlorine or bromine, and the "substituted thiol group” is preferably a trifluoromethyl group; in the "substituted or unsubstituted ⁇ .
  • alkyl with 4" " ⁇ . alkyl with 4" may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl And one or more of a nonyloxy group (preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group), and when 18 is a plurality of substituents, each
  • R 17 is a hydrazinoyl group (preferably; R 1Q is a hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl group) (the "substituted or unsubstituted ⁇ "
  • substitution described in the "substituted or unsubstituted fluorenyl group” described in R 1Q is substituted, wherein X is C or N, and R 16 is hydrogen, C is a thiol group ( For example, methyl, ethyl, propyl or isopropyl) and ⁇ .
  • a methoxy group of 4 for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group
  • R 16 represents a plurality of substituents
  • the substituents may be the same or different ;
  • the "substitution” described in the substituted or unsubstituted phenyl group is one or more methoxy groups (preferably methoxy groups) selected from the group consisting of phenyl groups, ⁇ , halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine), nitro and alkyl with ⁇ (preferably methyl, ethyl or propyl) 4 substituents;
  • the "substituted phenyl” is preferably Biphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenylphenyl, m-nitrophenyl, 2,5-difluorine
  • heterocyclic group of the above wherein the "hetero atom is oxygen, sulfur or nitrogen, and the heterocyclic group having one hetero atom is preferably a pyridyl group, a thienyl group, a furyl group or a pyrrolyl group;
  • the pyridyl group is preferably 2-pyridyl
  • the thienyl group is preferably 2-thienyl
  • the furyl group is preferably 2-furyl
  • the pyrrolyl group is preferably 2-pyrrolyl
  • R 1Q and R 15 The connection is a 3-6 membered ring structure (preferably a 5 membered ring structure, ;
  • substitution described in R 14 as a substituted or unsubstituted phenyl group (the "substituted or unsubstituted phenyl group” is one or more selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy and Substituted by a substituent of an isopropoxy group, the "substituted phenyl group” is preferably a 4-methoxyphenyl group or a C ⁇ fluorenyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl) Base, isobutyl or tert-butyl); R 15 is hydrogen or a fluorenyl group of ⁇ (preferably methyl or ethyl).
  • R 3 is methyl; methoxy or hydroxy; R 5 is ⁇ JQ , hydrogen or ⁇ R 17 ; is hydroxy; R 7 is hydroxy; R 8 is selected from hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine, Preferably, the fluorine or chlorine), substituted or unsubstituted fluorenyl group (the "substituted thiol group" is substituted by one or more of fluorine, chlorine or bromine.
  • halogen fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • the "substituted fluorenyl group” is preferably a trifluoromethyl group; the “substituted or unsubstituted fluorenyl group of 4 " may be a methyl group, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl) and ⁇ .
  • a nonyloxy group of 4 preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group
  • 1 8 represents a plurality of substituents, the respective substituents may be the same or different; 17 is ⁇ decyl acyl (excellent 0
  • R 1Q is hydrogen, C ⁇ fluorenyl (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl, preferably methyl or ethyl), substituted or
  • substitution described in the unsubstituted phenyl group (the "substituted phenyl group” is one or more selected from the group consisting of phenyl, C ⁇ decyloxy (preferably methoxy), halogen (fluorine, Substituted by a substituent of chloro, bromo or iodo, preferably fluoro), nitro and C ⁇ fluorenyl (preferably methyl, ethyl or propyl);
  • biphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl or 4-chlorophenyl; the biphenyl group can be (preferably, the hetero atom is oxygen, sulfur or nitrogen, and the number of hetero atoms is one c 4 ⁇
  • heteroaryl the "hetero atom is oxygen, sulfur or nitrogen, and the c 4 to c 5 heteroaryl group having 1 hetero atom" is preferably a thienyl group, a furyl group or a pyrrolyl group; 2-thienyl, the furyl group is preferably 2-furyl, the pyrrolyl group is preferably 2-pyrrolyl); and R 15 is ⁇ . a mercapto group of 4 (preferably methyl or ethyl);
  • H2 HI N In the present invention, among the compounds represented by the formula , preferably, 1 ⁇ is ⁇ , or
  • R 2 is hydrogen; R 3 is methyl; R 4 is methoxy or hydroxy; Re is hydroxy; R 7 is hydroxy; R 1 () is hydrogen, substituted or not taken
  • the thiol group of the C ⁇ thiol group described in the "substituted or unsubstituted ⁇ fluorenyl group” such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso Butyl or tert-butyl, preferably methyl, ethyl, isobutyl; the "substitution” described in the "substituted thiol group” is replaced by ⁇ 16 , wherein X is C Or N, R 16 is hydrogen or a thiol group (preferably methyl); said "substituted or unsubstituted ⁇ . 4
  • substituted or unsubstituted phenyl group is one or more selected from the group consisting of phenyl, C ⁇ decyloxy (preferably methoxy), halogen (Substituting a fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably a fluorine, a nitro group and a substituent of a fluorenyl group (preferably a methyl group, an ethyl group or a propyl group); the "substituted phenyl group” is preferably a biphenyl group, 4-methoxyphenyl, o-hydroxyphenyl, m-nitrophenyl, 2,5-difluorophenyl or m-hydroxyphenyl; the biphenyl group may be ⁇ ⁇ G, C 4 ⁇ C 5 heteroaryl (preferably the hetero
  • a mercapto group of 4 (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl);
  • R 15 is hydrogen or a thiol group (preferably methyl or ethyl) .
  • One step of the present invention is preferably any of the compounds shown below,
  • the present invention also provides a process for the preparation of the macrolide compound 1, which preferably comprises the following steps: Compound 1-17 is subjected to an alcoholysis reaction to obtain a compound 1-18.
  • R 3 , , Re, R 7 , R 1() , R 15 and R 17 are the same as described above.
  • the alcoholysis reaction may be a conventional method of the alcoholysis reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the solvent is preferably an alcohol solvent, and the alcohol solvent is preferably methanol and/or ethanol.
  • the volume-to-mass ratio of the solvent to the compound 1-15 is preferably from 1 mL/g to 100 mL/g, more preferably from 1 mL/g to 20 mL/g.
  • the temperature of the alcoholysis reaction is preferably 20 ° C to 100 ° C, more preferably 50 ° C to 80 ° C.
  • the progress of the alcoholysis reaction can be monitored by a conventional test method (e.g., TLC, HPLC or MR) in the art, generally when the compound 1-17 disappears as the reaction end point.
  • the reaction time is preferably from 1 hour to 24 hours, more preferably from 1 hour to 5 hours.
  • the obtained crude product is purified by column chromatography to obtain the purified compound 1-18.
  • the column chromatography purification conditions may be carried out by a conventional method of such operation in the art, and may be carried out by using a mixed solvent of an alcohol solvent and a halogenated hydrocarbon solvent, preferably methanol and/or methanol.
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent, the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably dichloromethane; the alcohol solvent in a mixed solvent of the alcohol solvent and the halogenated hydrocarbon solvent;
  • the volume ratio to the halogenated hydrocarbon solvent is preferably 1:20 to 20:1.
  • the preparation method of the compound 1-18 it preferably comprises the following steps: in an organic solvent, a condensing agent
  • the carboxylic acid R 5 OH and/or the acid anhydride R 5 0 R 5 is condensed with the compound 1-16 under the presence of the compound to obtain the compound 1-17;
  • the condensation reaction may be a conventional method of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the organic solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably two. Chloroformamidine.
  • the volume-mass ratio of the organic solvent to the compound 1-16 is preferably from 1 mL/g to 100 mL/g, more preferably from 1 mL/g to 20 mL/g.
  • the molar ratio of the carboxylic acid R 5 OH and/or the acid anhydride R 5 0 X R 5 to the compound 1-16 is preferably 1 to 3.
  • the condensing agent is preferably 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC.HC1 or EDCI, CAS: 25952-53-8 ) o
  • the molar ratio of the condensing agent to the compound 1-16 is preferably 1 to 3.
  • the catalyst is preferably 4-dimethylaminopyridine (DMAP, CAS: 1122-58-3) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBT, CAS: 2592). -95-2).
  • the molar ratio of the catalyst to the compound 1-16 is preferably 0.01 to 0.1, more preferably 0.01 to 0.04.
  • the temperature of the condensation reaction is from 10 ° C to 60 ° C, more preferably from 15 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the condensation reaction may be carried out in the art.
  • the test method e.g., TLC, HPLC or MR
  • the reaction end is generally carried out when the compound 1-16 disappears, and the reaction time is preferably 1 hour to 24 hours, more preferably 4 hours to 10 hours.
  • the preparation method of the compound 1-17 preferably includes the following post-treatment steps: After the reaction is finished, the pH is adjusted to
  • the pH adjustment may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the number of moles of the inorganic base to the total volume of the aqueous solution of the inorganic base.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon is used.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the flash column chromatography FLASH column chromatography
  • the column chromatography for rapid column chromatography FLASH column chromatography
  • the preparation method of the compound 1-18 it preferably comprises the following steps: in an organic solvent, a condensing agent
  • R15 and R 17 are as defined above.
  • the condensation reaction may be a conventional method of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the organic solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably two. Chloroformamidine.
  • the volume-mass ratio of the organic solvent to the compound 1-15 is preferably 1 mL/g to 100 mL/g, and more preferably 1 mL/g to 20 mL/g.
  • the carboxylic acid R 5 'OH is preferably 1 mL/g to 100 mL/g, and more preferably 1 mL/g to 20 mL/g.
  • the molar ratio of the compound 1-15 described is preferably 1 to 3.
  • the condensing agent is preferably 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC.HC1 or EDCI, CAS: 25952-53-8) 0
  • the molar ratio of the condensing agent to the compound 1-15 is preferably 1 to 3.
  • the catalyst is preferably 4-dimethylaminopyridine (DMAP, CAS: 1122-58-3) or 1-hydroxybenzotriazole (HoBT, CAS: 2592). -95-2) 0
  • the molar ratio of the catalyst to the compound 1-15 is preferably 0.01 to 0.1, more preferably 0.01 to 0.04.
  • the temperature of the condensation reaction is from 10 ° C to 60 ° C, more preferably from 15 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the condensation reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound 1-15 disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 24 hours, more preferably from 4 hours to 10 hours.
  • the preparation method of the compound 1-16 preferably includes the following post-treatment steps: After the reaction is finished, the pH is adjusted to 9.0 to 10.0, the extraction is performed, the organic phase is removed, the methanol is refluxed, and the column is separated by flash column chromatography (FLASH column chromatography). The purified compound 1-16 can be obtained.
  • the pH adjustment may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the molar amount of the inorganic base to the total volume of the aqueous inorganic alkali solution.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon is used.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the rapid column chromatography separation FLASH column chromatography
  • the silica gel used in the flash column separation is preferably 200 mesh to 400 mesh silica gel.
  • the preparation method of the compound 1-17 described in the present invention is preferably directly prepared by the one-step reaction of the compound 1-15, which comprises the following steps: in an organic solvent, in the presence of a condensing agent, a carboxylic acid R 5 OH, anhydride 0 0 0 0
  • R 5 0 R 5 a carboxylic acid R 5 'OH and an acid anhydride R 5 ' O R s' are subjected to a condensation reaction with the compound 1-15 to obtain the compound 1-17;
  • R 3 , , Re, R 7 , R 8 , R 1() , R 15 and R 17 are as defined above.
  • the condensation reaction may be a conventional method of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the organic solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably used. Dichloromethane.
  • the volume ratio of the organic solvent to the compound 1-15 is preferably from 1 mL/g to 100 mL/g, more preferably from 1 mL/g to 20 mL/g.
  • the molar ratio of one or both of the acid 1 5 '011 and the acid anhydride R 5 ' meaning 0 X 5 ' to the compound ⁇ ⁇ 5 is preferably ⁇ 2 to 5 further.
  • the condensing agent is preferably 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC'HCl or EDCI, CAS). : 25952-53-8).
  • the molar ratio of the condensing agent to the compound 1-15 is preferably from 1 to 6, more preferably from 3 to 5.
  • the catalyst is preferably 4-dimethylaminopyridine (DMAP, CAS: 1122-58-3) or 1-hydroxybenzotriazole (HoBT, CAS: 2592-95-2) 0
  • the molar ratio of the catalyst to the compound 1-15 is preferably 0.01 to 0.1, more preferably 0.03 to 0.07.
  • the temperature of the condensation reaction is from 10 ° C to 60 ° C, and further preferably from 15 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the condensation reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally when the compound 1-16 disappears.
  • the reaction end point is preferably 1 hour to 24 hours, more preferably 4 hours to 10 hours.
  • the preferred preparation method of the compound 1-17 preferably comprises the following post-treatment steps: after the reaction is finished, the pH is adjusted to 9.0 to 10.0, the extraction is carried out, the organic phase is removed, the methanol is refluxed, and the column is separated by flash column chromatography (FLASH column chromatography). The purified compound 1-18 can be obtained.
  • the pH adjustment may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the molar amount of the inorganic base to the total volume of the aqueous inorganic alkali solution.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent, the chlorinated hydrocarbon.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the rapid column chromatography separation FLASH column chromatography
  • the column size of the silica gel used for the rapid column chromatography is preferably 200 mesh to 400 mesh silica gel.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 1 () and R 15 are as defined above.
  • the condensation reaction may be a conventional method of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the condensation reaction may be carried out in a solvent or in the absence of a solvent, and when the condensation reaction is carried out in a solvent, the solvent is preferably an alcohol solvent.
  • the alcohol solvent is preferably methanol and/or ethanol.
  • the volume-to-mass ratio of the solvent to the compound 1-14 is preferably 1 mL/g to 100 mL/g, and more preferably the preparation method of the compound 1-15.
  • Said compound The molar ratio of 1-14 is preferably 1 to 6, more preferably 1 to 3.
  • the temperature of the condensation reaction is preferably 40 ° C to 100 ° C, more preferably 40 ° C to 70 ° C.
  • the progress of the condensation reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound 1-14 disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 24 hours, more preferably from 3 hours to 10 hours.
  • the preparation method of the compound 1-15 is preferably carried out under acid-catalyzed conditions, the acid is preferably an organic acid, and the organic acid is preferably acetic acid; the molar ratio of the acid to the compound 1-14 It is preferably 1 to 6, more preferably 1 to 3.
  • the preparation method of the compound 1-15 preferably includes the following post-treatment step. After the completion of the reaction, the solvent is removed and the column chromatography is carried out to obtain the purified compound 1-15.
  • the solvent removal can be carried out by a conventional method of such operation in the art, preferably under reduced pressure.
  • the flash column chromatography FLASH column chromatography
  • the column chromatography for rapid column chromatography FLASH column chromatography
  • the preparation method of the compound 1-18 it preferably comprises the following steps: hydrolyzing the compound ⁇ -6 with an acid to obtain
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are as defined above.
  • the hydrolysis reaction may be a conventional method of the hydrolysis reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the hydrolysis reaction may be carried out in a solvent or in the absence of a solvent, and when the hydrolysis reaction is carried out in a solvent, the solvent is preferably an alcohol solvent.
  • the alcohol solvent is preferably ethanol.
  • the volume-mass ratio of the solvent to the compound ⁇ -6 is preferably 1 mL/g to 20 mL/g, further preferably 1 mL/g to 5 mL/g. .
  • the acid is preferably a mineral acid; the inorganic acid is preferably hydrochloric acid; the inorganic acid may participate in the reaction in the form of a solution; the solution of the inorganic acid
  • the solvent may be water and/or alcohol, and the alcohol is preferably methanol and/or ethanol; the molar concentration of the inorganic acid solution is preferably lm 0 l/L ⁇ 3 mol/L ; the molar concentration refers to inorganic acid.
  • the molar ratio of the acid to the compound ⁇ -6 is preferably from 1 to 10, more preferably from 3 to 6.
  • the temperature of the hydrolysis reaction is preferably 10 ° C to 60 ° C, and further preferably 15 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the hydrolysis reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -6 disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 24 hours, more preferably from 2 hours to 6 hours.
  • the preparation method of the compound 1-14 preferably includes the following post-treatment step. After the end of the reaction, the pH is adjusted to 9.0-10.0, extracted, and concentrated to obtain the purified compound 1-14.
  • the pH adjustment may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the number of moles of the inorganic base to the total volume of the aqueous solution of the inorganic base.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon is used.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the preparation method of the compound 1-14 it preferably comprises the steps of: condensing the compound ⁇ -7 with cerium acetate in an organic solvent to obtain the compound ⁇ -6;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 14 are as defined above.
  • the condensation reaction may be a conventional method of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the organic solvent is preferably an alcohol solvent, and the alcohol solvent is preferably methanol and/or ethanol.
  • the volume-to-mass ratio of the organic solvent to the compound ⁇ -7 is preferably from 1 mL/g to 100 mL/g, more preferably from 1 mL/g to 10 mL/g.
  • the molar ratio of the compound ⁇ -7 to the cerium acetate is preferably 1 to 5, more preferably 3 to 4.
  • the temperature of the condensation reaction is preferably 40 ° C to 100 ° C, and further preferably 50 ° C to 80 ° C.
  • the progress of the condensation reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -7 disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 72 hours, more preferably from 24 hours to 48 hours.
  • the preparation method of the compound ⁇ -6 preferably comprises the following post-treatment step. After the end of the reaction, the pH is adjusted to 9.0-10.0, extracted, and concentrated to obtain the compound ⁇ -6.
  • the pH adjustment may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the number of moles of the inorganic base to the total volume of the aqueous solution of the inorganic base.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon is used.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the cerium acetate may be commercially available or may be prepared by dropwise adding acetic acid to hydrazine hydrate to carry out a condensation reaction to obtain cerium acetate.
  • the preparation method of the cerium acetate can adopt the conventional methods and conditions of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the molar ratio of the hydrazine hydrate to the acetic acid is preferably 1 to 2; the hydrazine hydrate according to the hydrazine hydrate may be a conventional commercially available hydrazine hydrate in the art.
  • the reagent, the mass percentage of the hydrazine hydrate is preferably 20% to 90%, and the mass percentage refers to the mass of the hydrazine as a percentage of the total mass of the hydrated hydrazine.
  • the dropping temperature of the "acetic acid dropwise addition to hydrazine hydrate" is preferably 0 to 10 °C.
  • the temperature of the condensation reaction is preferably from 10 ° C to 50 ° C, more preferably from 15 ° C to 30 ° C.
  • the time of the condensation reaction is preferably from 0.1 hour to 5 hours, more preferably from 0.5 hour to 1 hour.
  • Method ⁇ When 1 ⁇ is used, method 2' is preferably used ; when 1 ⁇ is used, method ⁇ or method 2' can be used.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 14 are as defined above.
  • the alcoholysis reaction may be a conventional method of the alcoholysis reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the solvent is preferably an alcohol solvent, and the alcohol solvent is preferably methanol and/or ethanol.
  • the volume-mass ratio of the solvent to the compound ⁇ -2 is preferably from 1 mL/g to 100 mL/g, more preferably from 1 mL/g to 20 mL/g.
  • the temperature of the alcoholysis reaction is preferably 40 ° C to 100 ° C, more preferably 50 ° C to 80 ° C.
  • the progress of the alcoholysis reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, and generally the reaction end point is when the compound ⁇ -2 disappears.
  • the reaction time is preferably from 1 hour to 24 hours, more preferably from 1 hour to 5 hours.
  • the method for producing the compound ⁇ -1 preferably comprises the following post-treatment step; after completion of the reaction, the obtained crude product is purified by column chromatography to give the compound ⁇ -1.
  • the column chromatography purification conditions may be carried out by a conventional method of such operation in the art, and may be carried out by using a mixed solvent of an alcohol solvent and a halogenated hydrocarbon solvent, preferably methanol and/or methanol.
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent, the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably dichloromethane; the alcohol solvent in a mixed solvent of the alcohol solvent and the halogenated hydrocarbon solvent;
  • the volume ratio to the halogenated hydrocarbon solvent is preferably 1:20-20: lo
  • the preparation method of the compound ⁇ -1 it preferably comprises the steps of: oxidizing the compound hydrazine-3 in an organic solvent in the presence of an oxidizing agent and a catalyst to obtain the compound ⁇ -2
  • the oxidizing agent is dimethyl sulfoxide and 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC*HC1 or EDCI, CAS:
  • R-3 r-2 wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 14 are as defined above;
  • the oxidation reaction may be a conventional method of the oxidation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the organic solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent; the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent; and the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably two. Chloroformamidine.
  • the volume-mass ratio of the organic solvent to the compound ⁇ -3 is preferably 1 mL/g to 20 mL/g, and more preferably 3 mL/g to 8 mL/g. .
  • the molar ratio of the dimethyl sulfoxide to the compound ⁇ -3 is preferably from 1 to 20, more preferably from 1 to 5.
  • the dimethyl sulfoxide and the 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC*)
  • the molar ratio of HC1, CAS : 25952-53-8 ) is preferably from 1 to 4, further preferably from 2 to 3.
  • the catalyst is preferably pyridine hydrochloride (Py. HC1; CAS: 628-13-7) and/or trifluoroacetic acid pyridine (TFA. Py; CAS: 464). -05-1).
  • the molar ratio of the dimethyl sulfoxide to the catalyst is preferably from 1 to 4, more preferably from 2 to 3.
  • the temperature of the oxidation reaction is from 10 ° C to 60 ° C, more preferably from 15 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the oxidation reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -3 disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 48 hours, more preferably from 15 hours to 30 hours.
  • the oxidation reaction preferably comprises the steps of: adding hydrazine-3 and pyridine hydrochloride to dimethyl sulfoxide and 1-ethyl-(3-dimethyl) Aminoaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC-HC1, CAS: 2595: 2- 5: V8) In a solution formed with an organic solvent, an oxidation reaction is carried out to obtain a compound oxime-2.
  • the oxidation reaction preferably includes the following post-treatment steps: After the reaction is completed, water is added, liquid separation, and the aqueous phase is extracted with an organic solvent, and the organic phase is combined and concentrated to obtain purified.
  • the compound ⁇ -2 is completed, water is added, liquid separation, and the aqueous phase is extracted with an organic solvent, and the organic phase is combined and concentrated to obtain purified.
  • the preparation method of the compound ⁇ -1 it preferably comprises the following steps: hydrolyzing the compound ⁇ -4 with an acid to obtain
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 14 are as defined above.
  • the hydrolysis reaction may be a conventional method of the hydrolysis reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the hydrolysis reaction may be carried out in a solvent or without a solvent, and when the hydrolysis reaction is carried out in a solvent, the solvent is preferably an alcohol solvent.
  • the alcohol solvent is preferably methanol and/or ethanol.
  • the volume-mass ratio of the solvent to the compound ⁇ -4 is preferably 0.1 mL/g to 10 mL/g, more preferably 0.1 mL/g to 2 mL/g.
  • the acid is preferably a mineral acid; the inorganic acid is preferably hydrochloric acid; the inorganic acid may participate in a reaction in the form of a solution; the solution of the inorganic acid
  • the solvent may be water and/or an alcohol, and the alcohol is preferably methanol and/or ethanol; and the molar concentration of the inorganic acid solution is preferably 1 mol/L to 3 mol/L.
  • the molar ratio of the acid to the compound ⁇ -4 is preferably from 1 to 10, more preferably from 2 to 5.
  • the temperature of the hydrolysis reaction is preferably 10 ° C to 60 ° C, and further preferably 15 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the hydrolysis reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -4 disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 24 hours, more preferably from 3 hours to 8 hours.
  • the preparation method of the compound ⁇ -3 preferably includes the following post-treatment step, and after the reaction is finished, the pH is adjusted to 9.0-10.0 (preferably pH 9.7), extraction, and concentration to obtain the compound ⁇ -3.
  • the adjusting ⁇ may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the molar amount of the inorganic base to the total volume of the aqueous inorganic alkali solution.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon is used.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the preparation method of the compound ⁇ -1 it preferably comprises the following steps: in the organic solvent, the compounds ⁇ -5 and B
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 14 are as defined above.
  • the condensation reaction may be a conventional method of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the organic solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably two. Chloroformamidine.
  • the volume-mass ratio of the organic solvent to the compound ⁇ -5 is preferably 1 mL/g to 10 mL/g, more preferably 2 mL/g to 5 mL/g.
  • the molar ratio of the acetic anhydride to the compound ⁇ -5 is preferably from 1 to 10, more preferably from 1 to 5.
  • the temperature of the condensation reaction is preferably 10 ° C to 60 ° C, and further preferably 15 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the condensation reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -5 disappears.
  • the end point is preferably 1 hour to 24 hours, more preferably 1 hour to 5 hours.
  • the preparation method of the compound ⁇ -4 preferably includes the following post-treatment step, and after the reaction is finished, the pH is adjusted to 9.0-10.0 (preferably pH 9.7), extraction, and concentration to obtain the compound ⁇ -3.
  • the adjusting ⁇ may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the molar amount of the inorganic base to the total volume of the aqueous inorganic alkali solution.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon is used.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the preparation method of the compound ⁇ -1 it preferably comprises the steps of: condensing the compound ⁇ -6 with the carboxylic acid 2 in an organic solvent in the presence of a condensing agent to obtain the compound ⁇ - 5 can;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 14 are as defined above.
  • the condensation reaction may be a conventional method of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the organic solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably two. Chloroformamidine.
  • the volume-mass ratio of the organic solvent to the compound ⁇ -6 is preferably from 1 mL/g to 100 mL/g, more preferably from 1 mL/g to 10 mL/g.
  • the condensing agent is preferably 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC*HC1, CAS: 25952- 53-8) and / or dicyclohexylcarbodiimide (DCC, CAS: 538-75-0).
  • the molar ratio of the condensing agent to the compound ⁇ -6 is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 2.
  • the temperature of the condensation reaction is preferably 10 ° C to 60 ° C, and further preferably 15 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the condensation reaction can be used in the art.
  • the test method (such as TLC, HPLC or MR) is monitored, generally when the compound ⁇ -6 disappears as the reaction end point, and the reaction time is preferably 1 hour to 24 hours.
  • the preparation method of the compound ⁇ -5 preferably includes the following post-treatment step.
  • the pH is adjusted to 9.0-10.0 (preferably pH 9.7), extracted, and concentrated to obtain the compound ⁇ -5.
  • the pH adjustment may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the molar amount of the inorganic base to the total volume of the aqueous inorganic alkali solution.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon is used.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the preparation method of the compound ⁇ -1 it preferably comprises the steps of: condensing the compound ⁇ -7 with cerium acetate in an organic solvent to obtain the compound ⁇ -6;
  • R 2 , R 3 , , Re and R 7 are as defined above.
  • the method ⁇ further preferably adopts the following route:
  • One or two of the methods 2' are subjected to a condensation reaction with the compound cesium-12 to obtain the compound ⁇ -13;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 1 () and R 15 are as defined above.
  • the condensation reaction may be a conventional method of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the preparation method of the compound ⁇ -13 can be carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent is preferably an alcohol solvent and/or Or a halogenated hydrocarbon solvent, the alcohol solvent is preferably methanol and/or ethanol; the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent, and the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably dichloromethane.
  • the dissolution The volume-mass ratio of the agent to the compound ⁇ -12 is preferably from 1 mL/g to 100 mL/g, and more preferably from 1 mL/g to 50 mL/g.
  • the The molar ratio of one or both of ⁇ ⁇ and ⁇ 0 to the compound ⁇ -12 is preferably 0.5 to 10.
  • the temperature of the condensation reaction is preferably 30 ° C to 100 ° C, and further preferably 40 ° C to 80 ° C.
  • the progress of the condensation reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -12 disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 48 hours, more preferably from 1 hour to 30 hours.
  • the condensation reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent, and the condensing agent is preferably 1-B.
  • the condensing agent is preferably 1-B.
  • the molar ratio of the condensing agent to the compound ⁇ -12 is preferably from 1 to 10, more preferably from 4 to 6.
  • the preparation method of the compound ⁇ -13 it preferably comprises the steps of: hydrating the compound ⁇ -ll-12 in an organic solvent;
  • R 18 and R 19 are each independently a fluorenyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl, 18 ,
  • the reduction reaction may be a conventional method of the reduction reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the organic solvent is preferably an alcohol solvent, and the alcohol solvent is preferably methanol and/or ethanol.
  • the volume-to-mass ratio of the organic solvent to the compound ⁇ -l l is preferably from 1 mL/g to 100 mL/g, more preferably from 1 mL/g to 10 mL/g.
  • the molar ratio of the hydrazine hydrate to the compound ⁇ -12 is preferably from 1 to 3.
  • the hydrazine hydrate may be a conventional commercially available hydrazine hydrate reagent in the art, and the hydrazine hydrate has a mass percentage of preferably 20% to 90%, and the mass percentage means that the strontium mass accounts for hydrazine hydrate. The percentage of total mass.
  • the temperature of the reduction reaction is preferably 30 ° C to 100 ° C, more preferably 50 ° C to 90 ° C.
  • the progress of the reduction reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -ll disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 10 hours, more preferably from 3 hours to 6 hours.
  • the preparation method of the compound ⁇ -12 preferably comprises the following post-treatment step: After the reaction is completed, extraction and concentration are carried out to obtain a purified compound ⁇ -12.
  • the preparation method of the compound ⁇ -13 it preferably comprises the steps of: oxidizing the compound ⁇ -10 in an organic solvent in the presence of an oxidizing agent and a catalyst to obtain the compound ⁇ -ll
  • the oxidizing agent is dimethyl sulfoxide and 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC*HC1, CAS: 25952-53
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 18 and R 19 are as defined above;
  • the oxidation reaction may be such an oxidation reaction in the art.
  • the conventional method, the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the organic solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent; the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent; and the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably two. Chloroformamidine.
  • the volume-to-mass ratio of the organic solvent to the compound ⁇ -10 is preferably from 1 mL/g to 100 mL/g, more preferably from 1 mL/g to 20 mL/g.
  • the molar ratio of the dimethyl sulfoxide to the compound ⁇ -10 is preferably from 1 to 20, more preferably from 1 to 5.
  • the dimethyl sulfoxide and the 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC*)
  • the molar ratio of HC1, CAS: 25952-53-8) is preferably from 1 to 4, further preferably from 2 to 3.
  • the catalyst is preferably pyridine hydrochloride (Py. HCh CAS: 628-13-7) and/or trifluoroacetic acid pyridine (TFA. Py; CAS: 464- 05-1).
  • the molar ratio of the dimethyl sulfoxide to the catalyst is preferably from 1 to 20, more preferably from 1 to 5.
  • the temperature of the oxidation reaction is -10 ° C to 60 ° C, and further preferably - 5 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the oxidation reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -10 disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 21 hours, more preferably from 1 hour to 5 hours.
  • the oxidation reaction preferably comprises the steps of: adding pyridine hydrochloride in portions to dimethyl sulfoxide, compound ⁇ -10 and 1-ethyl- (3) -Dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC*HC1, CAS: 25952-53-8) is reacted with an organic solvent to carry out an oxidation reaction to obtain a compound l'-ll o
  • the oxidation reaction preferably includes the following post-treatment step: After the reaction is finished, the pH is adjusted to 9.0 to 10.0, extracted, and concentrated to obtain a compound ⁇ -ll.
  • the pH adjustment may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the molar amount of the inorganic base to the total volume of the aqueous inorganic alkali solution.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon is used.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the preparation method of the compound ⁇ -13 it preferably comprises the following steps: Hydrolyzing the reaction to obtain the
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 18 and R 19 are as defined above.
  • the hydrolysis reaction may be a conventional method of the hydrolysis reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the hydrolysis reaction may be carried out in a solvent or without a solvent, and when the hydrolysis reaction is carried out in a solvent, the solvent is preferably an alcohol solvent.
  • the alcohol solvent is preferably methanol and/or ethanol.
  • the volume-mass ratio of the solvent to the compound -9 is preferably 0.1 mL/g to 10 mL/g, more preferably 0.1 mL/g to 2 mL/g.
  • the acid is preferably a mineral acid; the inorganic acid is preferably hydrochloric acid; the inorganic acid may participate in the reaction in the form of a solution; the solution of the inorganic acid
  • the medium solvent may be water and/or an alcohol, and the alcohol is preferably methanol and/or ethanol; the mass concentration of the inorganic acid solution is preferably 1% to 37% ; and the mass percentage concentration refers to the mass of the inorganic acid. Percentage of the total mass of the solution of the mineral acid.
  • the molar ratio of the acid to the compound -9 is preferably from 1 to 20, more preferably from 2 to 5.
  • the temperature of the hydrolysis reaction is preferably 10 ° C to 60 ° C, and further preferably 15 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the hydrolysis reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -9 disappears.
  • the end point is preferably 1 hour to 24 hours, more preferably 1 hour to 5 hours.
  • the preparation method of the compound ⁇ -10 preferably comprises the following post-treatment step. After the end of the reaction, the pH is adjusted to 9.0 to 10.0, extracted, and concentrated to obtain the compound ⁇ -10.
  • the pH adjustment may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the molar amount of the inorganic base to the total volume of the aqueous inorganic alkali solution.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon is used.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the preparation method of the compound ⁇ -13 it preferably comprises the following steps: in the organic solvent, the compound ⁇ -8 and acetic anhydride
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 18 and R 19 are as defined above.
  • the condensation reaction may be a conventional method of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the organic solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon solvent is preferably two. Chloroformamidine.
  • the volume-mass ratio of the organic solvent to the compound ⁇ -8 is preferably from 1 mL/g to 100 mL/g, more preferably from 1 mL/g to 10 mL/g.
  • the molar ratio of the acetic anhydride to the compound ⁇ -8 is preferably from 1 to 20, more preferably from 1 to 5.
  • the temperature of the condensation reaction is preferably 10 ° C to 60 ° C, and further preferably 15 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the condensation reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -8 disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 24 hours, more preferably from 2 hours to 6 hours.
  • the preparation method of the compound -9 is preferably carried out by the following post-treatment step.
  • the pH is adjusted to 9.0-10.0, extracted, and concentrated to obtain the compound ⁇ -3.
  • the pH adjustment may be an inorganic base, and the inorganic base is preferably sodium hydroxide; the inorganic base may participate in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, and when the inorganic base participates in the reaction in the form of an aqueous solution thereof, the inorganic
  • the molar concentration of the aqueous alkali solution is preferably 3 mol/L, and the molar concentration refers to the ratio of the molar amount of the inorganic base to the total volume of the aqueous inorganic alkali solution.
  • the extraction may be carried out by a conventional method of extraction operation in the art
  • the solvent used for the extraction is preferably a halogenated hydrocarbon solvent
  • the halogenated hydrocarbon solvent is preferably a chlorinated hydrocarbon solvent
  • the chlorinated hydrocarbon is used.
  • the solvent-like solvent is preferably dichloromethane.
  • the preparation method of the compound ⁇ -13 it preferably comprises the following steps: combining the compound ⁇ -6 with Obtaining the compound ⁇ -8;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 18 and R 19 are the same as described above.
  • the condensation reaction may be a conventional method of the condensation reaction in the art, and the following reaction methods and conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the condensation reaction may be carried out in a solvent or in the absence of a solvent, and when the condensation reaction is carried out in a solvent, the solvent is preferably an alcohol and And a halogenated hydrocarbon solvent, the alcohol solvent is preferably methanol, and the halogenated hydrocarbon solvent is preferably dichloromethane.
  • the volume-mass ratio of the solvent to the compound ⁇ -6 is preferably from 1 mL/g to 10 mL/g, more preferably from 1 mL/g to 5 mL/g.
  • the molar ratio of the compound ⁇ -6 to the compound 0 is preferably from 1 to 10, more preferably from 1 to 5.
  • the temperature of the condensation reaction is preferably 40 ° C to 100 ° C, more preferably 40 ° C to 70 ° C.
  • the progress of the condensation reaction can be monitored by a conventional test method (such as TLC, HPLC or MR) in the art, generally in the case where the compound ⁇ -6 disappears.
  • the end point is preferably from 1 hour to 24 hours, more preferably from 2 hours to 6 hours.
  • the preparation method of the above-mentioned compound ⁇ -8 preferably includes the following post-treatment step, and after completion of the reaction, the solvent is removed to obtain the above-mentioned compound ⁇ -8.
  • the solvent removal can be carried out by a conventional method of such operation in the art, preferably under reduced pressure.
  • the preparation method of the compound ⁇ -13 it preferably comprises the steps of: condensing the compound ⁇ -7 with cerium acetate in an organic solvent to obtain the compound ⁇ -6;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 14 are as defined above.
  • the method 2' is further preferably the following
  • the present invention also provides a compound ⁇ -2, a compound ⁇ -3, a compound ⁇ -4, a compound ⁇ -5, a compound ⁇ -6, Compound ⁇ -7, compound ⁇ -8, compound ⁇ -9, compound ⁇ -10, compound ⁇ -11, compound ⁇ -12, compound 1-14, compound 1-15, compound 1-16 or compound 1-17, Its structure is as follows:
  • the macrolide compound 1 or a salt of hydrazine described in the present invention means a macrolide compound 1 of the present invention or a salt formed by reacting hydrazine with an acid, and the acid may be a conventional inorganic substance in the art. Acid or organic acid.
  • the present invention also provides the macrolide compound 1, the macrolide compound oxime, the salt of the macrolide compound 1 or the macrolide compound ⁇
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the macrolide compound 1, the macrolide compound hydrazine, the salt of the macrolide compound 1 and the One or more of the salts of the macrolide compound guanidine, and the ⁇ -lactam antibiotic.
  • the present invention also provides a synergist for a ⁇ -lactam antibiotic comprising the macrolide compound 1, the macrolide compound oxime, the macrolide One or more of a salt of the compound 1 and a salt of the macrolide compound hydrazine.
  • the present invention also provides one or more of the macrolide compound represented by Formula 1, the macrolide compound represented by Formula ⁇ , and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Use in synergists for ⁇ -lactam antibiotics.
  • the content of the macrolide compound represented by Formula 1, the macrolide compound represented by the formula ⁇ , and the pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a mass.
  • the percentage is 0.5% ⁇ 99% ;
  • the step is preferably 50% to 97%, and the mass percentage is a macrolide compound represented by Formula 1, a macrolide compound represented by Formula ⁇ , and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the total mass as a percentage of the total mass of the pharmaceutical composition; the mass percentage of the ⁇ -lactam antibiotic is preferably from 1% to 99.5%, further preferably from 3% to 50%; the mass percentage is ⁇ - the mass of the lactam antibiotic, as a percentage of the total mass of the pharmaceutical composition; the sum of the mass fractions of the components in the pharmaceutical composition described in the present invention is 100%.
  • amide antibiotics may be used in the form of a pharmaceutical composition or may be used separately in the above ratios.
  • the ⁇ -lactam antibiotic is a conventional ⁇ -lactam antibiotic in the art, and refers to an antibiotic having a ⁇ -lactam ring composed of four atoms in the molecule, and is preferably the most common clinical one.
  • penicillin antibiotics cephalosporin antibiotics, carbapenem antibiotics, cephalosporin antibiotics, and monocyclic ⁇ -lactam antibiotics.
  • the penicillin antibiotic is preferably penicillin, penicillin G, penicillin sodium, penicillin V potassium, ampicillin, ampicillin, carbenicillin sodium, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, azin penicillin, One or more of furbutacil, amoxicillin, mezlocillin, nevisicillin, ticarcillin, azlocillin, piperacillin and mecillin; further preferably penicillin sodium, ampicillin, carbenicillin sodium and One or more of oxacillin sodium.
  • cephalosporin antibiotic is preferably cephalexin, cefotiam, cefadroxil, cefazolin, cefradine, cefaclor, cefuroxime, cefpiramide, cefathiamidine, cefprozil, ceftriaxone , cefprodone, cefodizime, ceftazidime, cefixime, cefpodoxime, ceftazidime, ceftazidime potassium, cefdinir, cefradine, ceftezole, cefotaxime, cefoperazone, One or more of cefalotin, cefmenoprol, cefpirome, cefepime and ceftizox; further preferably cefradine, cefotaxime, cefazolin, cephalexin, cefmenudene, cefotiam, One or more of cefaclor, cefuroxime, ceftriaxone, cefoperazone, ce
  • the carbapenem antibiotic is preferably one or more of imipenem, meropenem and panipene; further preferably imipenem and/or meropenem.
  • the cefomycin antibiotic is preferably one or more of cefoxitin, cefoxitin sodium, cefmetazole, cefmetazole sodium, cefotetan and cefminox, further preferably cefoxitin, cefoxit One or more of sodium butarate, cefmetazole and cefmetazole sodium.
  • the monocyclic ⁇ -lactam antibiotic is preferably aztreonam.
  • the mass ratio of the ⁇ -lactam antibiotic is preferably 1:1; the mass ratio refers to the macrolide compound as shown in Formula 1 in the pharmaceutical composition.
  • the ratio of the total mass of the salt to the volume of the solution is preferably ⁇ ⁇ g / mL o
  • the present invention also provides the use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for inhibiting methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
  • the methicillin-resistant Staphylococcus aureus is a conventional methicillin-resistant Staphylococcus aureus, preferably methicillin-resistant Staphylococcus aureus model bacteria;
  • the oxyxicil-resistant Staphylococcus aureus model is preferably MRSA ATCC43300 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ATCC43300, ie MRSA ATCC 4330 0) o ATCC is the abbreviation of American type culture collection MRSAATCC43300 as its standard model bacteria.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a macrolide compound 2, the macrolide compound 2', a salt of the macrolide compound 2, and the large One or more of the salts of the cyclic lactone compound 2', and a ⁇ -lactam antibiotic;
  • n 0 or 1; is hydrogen, R 2 is hydrogen or methyl; R 3 is hydrogen
  • R4 is hydroxy or methoxy
  • R 5 is
  • R 7 are each independently a hydroxyl group, or together with R 7
  • R 8 is hydrogen, nitro, halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine), substituted or unsubstituted thiol group (the "substituted thiol group""substituted” is fluorine, chlorine or bromine one or more of the substituents described in the "substituted alkyl with 4 ⁇ .” preferably trifluoromethyl; "substituted or unsubstituted claim ⁇ 4 of the thiol group described in " ⁇ .
  • 4 thiol can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl) and ⁇ oxime
  • an oxy group preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group
  • R 9 and R u are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted ⁇ fluorenyl (preferably methyl or ⁇ ), or
  • R 12 is substituted or unsubstituted phenyl (excellent
  • substitution described in “substituted or unsubstituted phenyl” is substituted by one or more halogens (preferably F, C1 or Br) and/or a fluorenyl group (preferably methyl);
  • R 1Q is hydrogen , a substituted or unsubstituted C ⁇ fluorenyl group (the "substituted or unsubstituted ⁇ 4 fluorenyl group” described in “. 4 fluorenyl group” such as methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl, preferably substituted by methyl, ethyl, R 1Q
  • substitution described in the unsubstituted ⁇ ⁇ " is Substituted, wherein X is C or N, and R 16 is hydrogen, ⁇ . 4 thiol groups (such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl) and ⁇ . 4 decyloxy
  • R 16 represents a plurality of substituents
  • the o ⁇ substituents may be the same or different
  • ⁇ "Optimized ⁇ ' A substituted or unsubstituted phenyl group (the "substituted phenyl group” is preferably a biphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 4-chlorobenzene group, a 5-difluorophenyl group, an m-hydroxy group.
  • the "substitution” described in the "substituted or unsubstituted C 4 -C 5 heteroaryl group having a hetero atom of oxygen, sulfur or nitrogen, and having 1 hetero atom” is selected from one or more selected from the group consisting of Substituted with a substituent of a group, an ethyl group and/or a propyl group, preferably a pyridyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group or a substituted or unsubstituted furyl group; the thienyl group is preferably a 2-thienyl group, and
  • Furanyl or The "substitution” described in the "substituted or unsubstituted phenyl group” or the “substituted or unsubstituted C 4 -C 5 heteroaryl group” described in R 1 () is one or more One is selected from the group consisting of phenyl, decyloxy (preferably methoxy), halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine), nitro and ⁇ . a thiol group of 4 (preferably methyl, ethyl or
  • R 13 is hydroxy or H 3 C 03 ⁇ 4 ;
  • R 14 is a substituted or unsubstituted phenyl group (substituted or substituted unsubstituted phenyl group as described in R 14 ) Substituted by a substituent of one or more nitro, halogen (preferably fluorine, chlorine or bromine), methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy groups; said "substituted phenyl” Preferred is 4-nitrophenyl, 4-methoxyphenyl or 4-chlorophenyl), substituted or unsubstituted C ⁇ thiol (described as "substituted"
  • R 1Q is bonded to R 15 to form a six-membered ring structure (eg In the present invention, the formula 2, preferably, when n is 1, is: hydrogen; R 2 is hydrogen; 1 2
  • R 3 is a methyl group
  • R 4 is a hydroxyl group
  • R 5 is HO
  • Re and R 7 are each independently a hydroxyl group, or Re forms a combination with R 7 ;
  • R 9 and R u are each independently hydrogen,
  • substituted or unsubstituted benzene in R 9 or Ru, the "substituted" group described in the "substituted or unsubstituted thiol group” or “substituted or unsubstituted phenyl group” is one or
  • substitution described in the "substituted or unsubstituted phenyl group” is one or more halogens (preferably F C1 or Br) and/or ⁇ .
  • Embankment group preferably methyl substituted 4;
  • R 13 is hydroxy.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydroxyl group
  • R 8 is hydrogen, nitro, halogen (fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro or chloro), substituted or unsubstituted fluorenyl (described " Substituted ⁇ ⁇ "" The substitution is substituted by one or more of fluorine, chlorine or bromine, and the "substituted fluorenyl group” is preferably a trifluoromethyl group; the "substituted or unsubstituted C ⁇ thiol group” The "indenyl group” of ".
  • each substituent may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or t-butyl) and decyloxy (preferably methoxy, One or more of ethoxy, propoxy or isopropoxy), when 18 represents a plurality of substituents, each substituent may be
  • R 17 is ⁇ . 4 embankment acyl group (preferably; R 1Q is hydrogen, alkyl with 4 - (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl, preferably methyl or ethyl. Substituted or unsubstituted phenyl
  • the "take” is preferably biphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl or 4-N, N-dimethylphenyl; Or a substituted or unsubstituted ⁇ 4 ⁇ 5 heteroaryl group (preferably, the hetero atom is oxygen, sulfur or nitrogen, and a substituted or unsubstituted C 4 ⁇ C 5 heteroaryl group having 1 hetero atom),
  • the "substitution” described in the "substituted or unsubstituted C 4 -C 5 heteroaryl group having a hetero atom of oxygen, sulfur or nitrogen and having 1 hetero atom” is selected from one or more selected from the group consisting of Substituted by a substituent of a group, an ethyl group and a propyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group or a "substituted or unsubstituted furyl group" is preferred; the thienyl group
  • the substituted or unsubstituted furanyl group is preferably 2-furanyl or
  • the "substitution” described in the "substituted or unsubstituted phenyl group” or the “substituted or unsubstituted C 4 -C 5 heteroaryl group” described in R 1Q is selected by one or more From phenyl, ⁇ .
  • Embankment group preferably methoxy
  • a halogen fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine
  • Embankment group (preferably methyl, ethyl or propyl) 4 substituents; R 13 is hydroxy or human ⁇ 0;
  • R 14 is a substituted or unsubstituted phenyl group (preferably phenyl, 4-nitrophenyl or 4-chlorophenyl) or substituted or unsubstituted ⁇ .
  • phenyl group preferably phenyl, 4-nitrophenyl or 4-chlorophenyl
  • substituted or unsubstituted ⁇ Preferably methyl, "substituted or unsubstituted ⁇ .
  • Alkyl with 4" alkyl with 4 (according to, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, "Substitute ⁇ ⁇ "" ), "Substituted” R 14 in the “substituted or unsubstituted phenyl” is described in one or more nitro and / or substituted with halo (preferably fluoro, chloro or bromo); the R 14
  • the "substitution” described in the "substituted or unsubstituted ⁇ fluorenyl group” is selected from one or more selected from the group consisting of phenyl, thienyl (preferably 2-thienyl) and/or benzopyrrolyl (preferably).
  • R 15 is hydrogen or a fluorenyl group of ⁇ (preferably methyl or ethyl).
  • n is 0: 1 ⁇
  • R 2 is hydrogen; R 3 is methyl; methoxy or hydroxy; Re and R? are each independently hydroxy; R 1() is hydrogen, substituted or unsubstituted fluorenyl (described as "not” Substituted thiol group of C C4 "for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl, preferably methyl, ethyl, isobutyl; said" substituted .
  • substituted or unsubstituted phenyl (the "substituted phenyl” is preferably biphenyl, 4-methoxyphenyl, o-hydroxyphenyl, m-nitrophenyl, 2,5-difluorophenyl, m-hydroxyphenyl, 4-chlorophenyl or 4- N ,N-dimethylaminophenyl; the biphenyl group is preferably ⁇ 0 ⁇ _ ), or substituted or unsubstituted of
  • a C 4 ⁇ C 5 heteroaryl group (preferably, the hetero atom is oxygen, sulfur or nitrogen, a substituted or unsubstituted C 4 ⁇ C 5 heteroaryl group having 1 hetero atom, and the “hetero atom is oxygen, sulfur”
  • the substitution described in the "substituted or unsubstituted C 4 -C 5 heteroaryl group having a nitrogen or a hetero atom number of 1" is one or more substituents selected from a methyl group, an ethyl group and/or a propyl group.
  • a thienyl group is preferred; the thienyl group is preferably a 2-thienyl group, and the pyrrolyl group is preferably
  • the substituted or unsubstituted furanyl is preferably 2-furanyl or
  • the "substituted" described in the "substituted or unsubstituted phenyl group” or the “substituted or unsubstituted C 4 -C 5 heteroaryl group” is selected from one or more selected from one or more.
  • R 13 is a hydroxy hydrazine
  • R 14 is a substituted or unsubstituted phenyl group (the "substituted phenyl group” is preferably 4-methoxyphenyl group,
  • substituted or unsubstituted fluorenyl substituted or unsubstituted ⁇ C 4 fluorenyl
  • substituted or unsubstituted fluorenyl substituted or unsubstituted ⁇ C 4 fluorenyl in the " ⁇ . 4 fluorenyl group”
  • substituted or unsubstituted vinyl (preferred)
  • "substituted” as described in "substituted or unsubstituted phenyl” as described in Rl4 is one or more nitro, halogen (preferably fluorine, Substituted by a substituent of chlorine or bromine, methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy;
  • substituted as described in "substituted or unsubstituted vinyl” as described in R 14 is Substituted by a pheny
  • R 1Q and R 15 are joined to form a six-membered ring structure (for example ).
  • the compound represented by Formula 2 is further preferably any of the compounds shown below.
  • SIPI8231 SIPI8234
  • the compound represented by Formula 2' is further preferably any of the compounds shown below.
  • the pharmaceutical composition of the present invention the macrolide compound represented by Formula 2, the macrolide compound represented by Formula 2', and a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the content is preferably 0.5% to 99% by mass ; further preferably 50% to 97%, and the mass percentage is a macrolide compound represented by Formula 2, a macrocycle represented by Formula 2'
  • the mass percentage of the ⁇ -lactam antibiotic is preferably from 1% to 99.5%, further preferably 3% ⁇ 50%; the mass percentage is the mass of the ⁇ -lactam antibiotic, which is a percentage of the total mass of the pharmaceutical composition; the sum of the mass fractions of the components in the pharmaceutical composition described in the present invention is 100 %.
  • the ⁇ -lactam antibiotic is a conventional ⁇ -lactam antibiotic in the art, and refers to an antibiotic having a ⁇ -lactam ring composed of four atoms in the molecule, and is preferably the most common clinical one.
  • penicillin antibiotics cephalosporin antibiotics, carbapenem antibiotics, cephalosporin antibiotics, and monocyclic ⁇ -lactam antibiotics.
  • the penicillin antibiotic is preferably penicillin, penicillin G, penicillin sodium, penicillin V potassium, ampicillin, ampicillin, carbenicillin sodium, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, azin penicillin, One or more of furbutacil, amoxicillin, mezlocillin, nevisicillin, ticarcillin, azlocillin, piperacillin and mecillin; further preferably penicillin sodium, ampicillin, carbenicillin sodium and Oxazide One or more of the sodium.
  • cephalosporin antibiotic is preferably cephalexin, cefotiam, cefadroxil, cefazolin, cefradine, cefaclor, cefuroxime, cefpiramide, cefathiamidine, cefprozil, ceftriaxone , cefprodone, cefodizime, ceftazidime, cefixime, cefpodoxime, ceftazidime, ceftazidime potassium, cefdinir, cefradine, ceftezole, cefotaxime, cefoperazone, One or more of cefalotin, cefmenoprol, cefpirome, cefepime and ceftizox; further preferably cefradine, cefotaxime, cefazolin, cephalexin, cefmenudene, cefotiam, One or more of cefaclor, cefuroxime, ceftriaxone, cefoperazone, ce
  • the carbapenem antibiotic is preferably one or more of imipenem, meropenem and panipene; further preferred is imipenem and/or meropenem.
  • the cefomycin antibiotic is preferably one or more of cefoxitin, cefoxitin sodium, cefmetazole, cefmetazole sodium, cefotetan and cefminox, further preferably cefoxitin, cefoxit One or more of sodium butarate, cefmetazole and cefmetazole sodium.
  • the monocyclic ⁇ -lactam antibiotic is preferably aztreonam.
  • the total mass of the macrolide compound represented by Formula 2, the macrolide compound represented by Formula 2', and a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 1:1; the mass ratio refers to the macrolide compound as shown in Formula 2 in the pharmaceutical composition, such as The ratio of the total mass of the macrolide compound and its pharmaceutically acceptable salt represented by the formula 2' to the mass of the ⁇ -lactam antibiotic.
  • the macrolide compound represented by Formula 2 a macrolide compound represented by Formula 2', and a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solution of water, as described in Formula 2
  • the ratio of the total mass to the solution volume of the macrolide compound shown, the macrolide compound represented by 2', and the pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably ⁇ ⁇ g / mL o
  • the macrolide compound represented by Formula 2 or 2' described in the present invention when n is 1, is prepared by the method reported in the patents CN200610116213.6, CN200610116214.0, CN200610026600.0 or 200910047499.0; When it is 0, it can be prepared according to the preparation method of the compound 1 or hydrazine described above, or according to the method reported in the patents CN201010273264.6, CN201110385158.1 or CN201110129340.0.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the macrolide compound represented by Formula 2 or 2' means the macrolide compound and acid represented by Formula 2 or 2' of the present invention.
  • the reaction is carried out to form a pharmaceutically acceptable salt.
  • the reaction can be a conventional acid-base neutralization reaction in the art.
  • the present invention also provides the use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for inhibiting methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
  • the present invention also provides one or more of the macrolide compound represented by Formula 2, a macrolide compound represented by Formula 2', and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the use of a pharmaceutical composition for inhibiting methicillin-resistant Staphylococcus aureus is prepared.
  • the present invention also provides a synergist of a ⁇ -lactam antibiotic comprising the macrolide compound represented by Formula 2, a macrolide compound represented by Formula 2', and One or more of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention also provides one or more of the macrolide compound represented by Formula 2, a macrolide compound represented by Formula 2', and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Use in the preparation of synergists for ⁇ -lactam antibiotics.
  • lactam antibiotics may be used in the form of a pharmaceutical composition or may be used separately in the above ratios.
  • the methicillin-resistant Staphylococcus aureus is a conventional methicillin-resistant Staphylococcus aureus, preferably methicillin-resistant Staphylococcus aureus model bacteria;
  • the oxyxicil-resistant Staphylococcus aureus model is preferably MRSA ATCC43300 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ATCC43300, ie MRSA ATCC 4330 0) o ATCC is the abbreviation of American type culture collection MRSAATCC43300 as its standard model bacteria.
  • a fluorenyl group not specifically defined means a fluorenyl group which is not substituted with a substituent other than a fluorenyl group, and includes a linear or branched fluorenyl group, for example, ⁇ as described in the present invention.
  • the fluorenyl group of 4 includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl; as described in the present invention.
  • the fluorenyl group of 5 includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, tert-butyl, isopentyl and neopentyl.
  • a nonyloxy group not specifically defined means a decyloxy group which is not substituted with a substituent other than a thiol group, and includes a linear or branched decyloxy group, for example, ⁇ described in the present invention.
  • the decyloxy group of 4 includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and an isobutoxy group.
  • a heteroaryl group not specifically defined means a heteroaryl group which is not substituted with a substituent, and for example, the C 4 -C 5 heteroaryl group described in the present invention includes a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group and a pyridine. base.
  • a phenyl group which is not particularly defined means a phenyl group which is not substituted with a substituent.
  • the room temperature referred to in the present invention means an ambient temperature of 10 ° C to 35 ° C.
  • the reagents and starting materials used in the present invention are commercially available.
  • the positive progress of the present invention is as follows: the macrolide compound 2, the macrolide compound 2', the salt of the macrolide compound 2, and the salt of the macrolide compound 2' of the present invention.
  • One or more, when used in combination with a ⁇ -lactam antibiotic, can significantly increase the inhibition of methicillin-resistant Staphylococcus aureus by ⁇ -lactam antibiotics.
  • This is a new class of synergist, which has good synergistic effect in vitro and can alleviate methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • Resistance to ⁇ -lactam antibiotics is a class of drugs with good market prospects.
  • Fig. 2 Effect of the combination of SIPI-8294 and gradient concentration of oxacillin (Oxacillin) on the growth of MRSA ATCC43300; where ⁇ * ⁇ is M-H (no antibiotic) + MRSA ATCC43300; 4 g/mL
  • Clarithromycin (10 g, 13.37 mmol) was dissolved in methanol (80 mL), EtOAc (36.9 g, 0.4 mol). After a portion of methanol was removed by rotary evaporation, water (200 mL) was added, and the mixture was adjusted to pH 9 to 10 with 3N NaOH aqueous solution, filtered, and the filter cake was washed with water and dried to give a white solid. A product of 0.68 g (yield 72.8%, HPLC purity 85%) was isolated from 1 g of crude product by flash column chromatography.
  • 2'-0-acetyl-3-declalatin-3-oxo-9-isopropylidene clarithromycin (lg, 1.5 mmol) was dissolved in 5 mL of methanol and added to a mass percentage of 85% hydrazine hydrate. 0.6 mL, heated to reflux at 65 ° C for 4 h.
  • 9-Isobutyryl clarithromycin crude 4.1 g was placed in a round bottom flask, dissolved in 15 mL of dichloromethane, and acetic anhydride (7.4 mmol, 0.7 mL) was added with stirring, and stirred at 25 ° C for 3 hours. 15 mL was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 9.7 with 3N sodium hydroxide solution, and the mixture was separated. The aqueous phase was extracted with methylene chloride. The organic phase was combined, washed with water, washed with saturated brine, filtered, and evaporated. g, crude yield 101.9%.
  • Example 18 Preparation of 2,-6>-acetyl-3-decladate-3-oxo-9-isobutyryl-indole clarithromycin EDC*HC1 (22.6 mmol, 4.33 g) was added to a round bottom flask. After dissolving with 20 mL of dichloromethane, DMSO (dimethyl sulfoxide) (45.3 mmol, 3.54 g) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 30 minutes, then 3.24 g of the product from the above step and PyHCl (pyridine hydrochloride) were added. 22.6 mmol, 2.61 g), stirred at 25 ° C for 24 hours. 40 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was separated, and the aqueous phase was extracted with methylene chloride. The organic phase was combined, washed with water, and washed with saturated brine.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • p-Methoxybenzoic acid (1.52 g, 10 mmol) was dissolved in 10 mL of dichloromethane, DCC (2.06 g, lOmmol) was added, stirred at 25 ° C for 30 min, and 3-de-cortidine-3-oxo-9 was added.
  • - clarithromycin (1.2 g, 2 mmol) was stirred at 25 ° C for 30 h.
  • 3-decarboxylated sugar-3-oxo-9-indole clarithromycin (lg, 1.67 mmol) dissolved in 5 mL of methanol, added 4-methyl-2-pentanone (0.25, 0.3 lmmol), glacial acetic acid ( 0.05 mL, 0.84 mmol), heated to reflux for 3 h.
  • 3-declaratin-3-oxo-9-indole clarithromycin (lg, 1.67 mmol) was dissolved in 10 mL of methanol, o-hydroxybenzaldehyde (0.52 mL, 5 mmol), glacial acetic acid (0.29 mL, 5 mmol). Heat at reflux at 65 ° C for 5 h.
  • 3-decarboxylated sugar-3-oxo-9-indole clarithromycin (lg, 1.67 mmol) was dissolved in 10 mL of methanol, p-methoxyacetophenone (0.75 g, 5 mmol), glacial acetic acid (0.29 mL, 5 mmol), heated to reflux at 65 ° C for 4 h.
  • p-Toluidine (2.14 g, 0.02 moi;) was dissolved in 25 mL of dichloromethane, and levulinic acid (2.78 g, 0.024 moi;), 1-hydroxybenzotriazole (HoBT, CAS: 2592-95-) was added. 2) (3.24 g, 0.024 mol), triethylamine (3.4 mL), EDC' HCl (4.6 g, 0.024 mol) was added portionwise, and stirred at room temperature for 30 min. The mixture was washed with water, washed with saturated brine, and then evaporated, and then evaporated.
  • HoBT 1-hydroxybenzotriazole
  • 9-Calclamycin (5.1 g, 2 mmol) was dissolved in 10 mL of aqueous hydrochloric acid solution and stirred at 25 ° C for 4 h. Add 10 mL of dichloromethane, adjust the pH to 9-10 with 3N sodium hydroxide, separate the liquid, extract the aqueous layer with 5 mL of dichloromethane, combine with dichloromethane, 10 mL of water, saturated sodium chloride. After drying, it was spin-dried to a crude product of 3.8, yield 94.7%.
  • Erythromycin thiocyanate A (200 g, 0.25 mmol) was dissolved in 200 mL of methanol, and 85% by mass of hydrazine hydrate (21.5 mL, 0.36 mmol) was added and heated at 65 ° C for 18 h. After cooling to 6 ° C, a solid was precipitated and filtered, and the filter cake was washed with ice methanol and dried to yield 147 g (yield: 72.7%).
  • the preparation method was the same as SIPI8412, 3-decarboxylated sugar-3-hydroxy-9-(4-fluorophenylethylene) erythromycin (lg, 1.4 mmol) to obtain 0.22 g of product (yield 18.1%, HPLC purity). 90.1%).
  • the preparation method was the same as SIPI8412, 3-de-krasidine-3-hydroxy-9-(4-fluorophenylethylene) erythromycin (lg, 1.4 mmol) to obtain 0.26 g of product (yield 20.9%, HPLC purity). 94.5%).
  • Example 84 Preparation of 3-de-cortisol-3-6>-(3,5-difluorophenylacetyl)-9-(4-methoxyphenylethylenesulfonate) Clarithromycin (SIPI8551) 2'-0-acetyl-3-declalatin-3-hydroxy-9-(4-methoxyphenylethylene hydrazine) clarithromycin (1.55 g, 2 mmol) dissolved in dichloromethane In mL, 3,5-difluorophenylacetic acid (0.7 g, 4 mmol), EDCI (0.79 g, 4 mmol), glacial acetic acid (0.23 mL, 4 mmol), and stirred at 25 ° C for 16 h.
  • the preparation method is the same as SIPI8551, 2'-(-acetyl-3-declalatine-3-hydroxy-9-(4-methoxybenzylidene) clarithromycin (1.55 g, 2 mmol) Product 0.55 g (yield 28.4%, HPLC purity 94.0%)
  • the preparation method is the same as SIPI8559, 2'-(-acetyl-3-decladate-3-hydroxy-9-(4-fluorobenzylidene) clarithromycin (1.5 g, 2 mmol). g (yield 30.0%, HPLC purity 89.3%) MS (ESI+, m/e): 864.51 [M+H]+
  • the preparation method is the same as SIPI8562, 2'-(-acetyl-3-decladate-3-hydroxy-9-(4-trifluoromethylphenylidene) clarithromycin (1.6 g, 2 mmol)
  • the product obtained was 0.63 g (yield 34.1%, HPLC purity 80.7%)
  • MRSA ATCC 43300 Using MRSA ATCC 43300 as a model strain, a compound having potential bacteriostatic activity or synergistic activity is determined and initially screened by an in vitro bacteriostatic test.
  • SIPI-8294 Based on SIPI-8294, further verify the unique properties of SIPI-8294 and its structural analogues.
  • MRSA ATCC43300 Metal-resistant Staphylococcus aureus ATCC43300, ie MRSA ATCC 4330 0. ATCC is a shorthand for the American type culture collection. MRSA ATCC43300 is its standard model strain.
  • LB solid medium yeast powder 5, tryptone 10, sodium chloride (NaCl) 10, agar powder 20; MH liquid medium (g/L): beef extract 2.0, soluble starch 1.5, acid Hydrolyzed casein 17.5, sodium chloride (NaCl) 6.0, sodium hydroxide (NaOH) to adjust the pH to 7.2-7.4.
  • Reagents, media composition and sources are shown in Table 1
  • the two liquids were cooled in an ice water bath, mixed, placed in a screw test tube, and stored in a dark room at room temperature, and mixed before use.
  • Test tube broth determines the MIC value by dilution method
  • Test bacterial suspension preparation MRS A ATCC43300 suspension was taken from the glycerol tube preserved at -70 °C in a ratio of 1:1000 in 3 ⁇ 5mL M-H broth for 4 ⁇ 6h at 37°C, then the same The ratio was transferred to 2 mL of MH broth for 17 h to 20 h, then the broth was turbid with 0.5% M. turbidity tube, and the turbidity was adjusted to the same as the standard turbidity tube with sterile physiological saline (the bacteria The concentration was equivalent to 10 8 CFU/ml), and was diluted 1:200 with MH broth and inoculated within 15 min for determination of the drug MIC experiment.
  • MIC value For the determination of the MIC value of a single antibiotic: Take 10 sterile tubes (10x 100 mm), add MH medium to the first tube (volume and corresponding antibiotic storage solution (volume V 2 ) to make the final volume 400 ⁇ Add 200 ⁇ ⁇ medium to each tube. V 2 is determined by the concentration of antibiotics. Set the antibiotic concentration in the first tube to A g/mL. Mix well and draw 200 ⁇ from the first tube to the second tube. After mixing, absorb 200 ⁇ to the 3rd tube, so as to serially dilute to the 10th tube, and take 200 from the 10th tube and discard it. The bacteria grown in the drug-free sputum medium are positive controls, not added. The culture medium of the bacteria was used as a negative control.
  • each tube a final bacterial concentration of about 0.25 CFU / mL -0.5 10 6 CFU / mL drug concentration in first tube 1 through 10 were 0 1 / 2A , 1/4A, 1/8A, 1/16A, 1/32A, 1/64A, 1/128A, 1/256A, 1/512A, 1/1024A g/mL.
  • a compound of the formula 2 a salt of the compound of the formula 2
  • the compound of the formula 2' or the salt of the compound of the formula 2' is fixed at a certain concentration (the final concentration is generally the compound represented by the formula 2,
  • the salt of the compound of Formula 2, the compound of Formula 2' or the salt of the compound of Formula 2' alone is 1/4 times the MIC value of the test bacterium, that is, as described in Formula 2 a compound of the formula, a salt of a compound of formula 2, a compound of formula 2' or a salt of a compound of formula 2', 0.25 x MIC of MRSAATCC43300, added to the medium, followed by a single antibiotic
  • the method for measuring the MIC value is sequentially divided, and the ⁇ -lactam antibiotic to be measured is diluted in multiples.
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • the 16 novel compounds of the present invention exhibited different antibacterial activities in the experiments for inhibiting MRSA ATCC43300 model bacteria alone, among which SIPI-8030, SIPI-8283 ⁇ SIPI-8285 ⁇ SIPI -8288 MIC 64 g / mL for MRSA ATCC43300, that is, these compounds have a certain bacteriostatic effect.
  • the antibacterial ability of these compounds alone does not reach the level of antibiotic development and utilization.
  • this experiment further examined whether these compounds can bind to an antibiotic against MRSA.
  • the initial concentration of each compound was fixed at 8 g/mL, and each compound was combined with a gradient concentration (256 g/mL ⁇ 0.5 g/mL) of oxacillin.
  • the benzene of MRSA ATCC43300 was used alone.
  • the magnitude of the MIC value of oxacillin was used to determine whether each compound has a synergistic effect with oxacillin.
  • the test results are shown in Table 2.
  • the compounds SIPI-8025, SIPI-8058, SIPI-8155, SIPI-8157, SIPI-8174, SIPI-8176, SIPI- 8284, SIPI-8281, SIPI-8283, SIPI-8285, SIPI-8288, SIPI-8291 can reduce the MIC value of oxacillin inhibit MRSA ATCC43300 to varying degrees. Based on these compounds, a partial representative compound was verified and preferred by further gradient concentration experiments.
  • SIPI-8234 64 1 1 32 The results in Tables 3-1 through 3-4 show that all screening compounds were tested in combination with oxacillin in the inhibition of MRSA ATCC 43300, when the compound concentration was increased to 16 g/mL, benzoxazole The dosage of Xilin was significantly reduced, with SIPI-8287, SIPI-8293, SIPI-8294 and SIPI-8321 being the best. That is, when combined with oxacillin at a concentration of 16 g/mL, oxacillin inhibited the growth of MRSAATCC43300 at a low concentration of 0.25 g/mL. It was further demonstrated by this experiment that all compounds were able to inhibit the growth of MRSAATCC43300 with varying degrees of synergistic oxacillin when increasing the compound concentration above 16 g/mL.
  • the antibacterial activity of the composition is significantly enhanced as the concentration is increased.
  • the combined use of the drug does not kill all of the MRSA, but inhibits the growth of MRSA. It shows that the synergistic effect of SIPI-8294 only improves the bactericidal action of ⁇ -lactam antibiotics, but it still cannot kill the highly resistant part, but only inhibits its growth.
  • the specific experimental data of Fig. 1 is shown in Table 10.
  • the specific experimental data of Fig. 2 is shown in Table 11. In Fig. 1 and Fig. 2, the abscissa indicates time (hour), the ordinate OD600 indicates the spectrophotometer, and the solution is at visible wavelength ( In) is the absorbance at 600 nm.
  • the new compound SIPI-8294 is structurally a novel erythromycin derivative degraded by C-3 carbofuran, and whether other erythromycin derivatives also have similar synergistic effects of ⁇ -lactam antibiotics against MRSA.
  • the currently used erythromycin antibiotics mainly include erythromycin, the second generation erythromycin derivative roxithromycin (R 0X ith r0 my C in), azithromycin (Azithromycin), clarithromycin, Dirithromycin and Flurithromycin.
  • the MIC values of erythromycin, roxithromycin, azithromycin, and clarithromycin were 512 in the in vitro bacteriostatic test, and the MIC value of SIPI-8294 was 64 g/mL. It indicates that ATCC 4300 is resistant to the current clinical application of erythromycin and SIPI-8294.
  • the ⁇ -lactamase inhibitors currently used in clinical practice mainly include clavulanic acid, sulbactam and tazobactam. These drugs are structurally similar to ⁇ -lactam antibiotics and have only a weak antibacterial effect, but they enhance antibacterial action when used in combination with ⁇ -lactam antibiotics. They are inhibitors of many bacterial ⁇ -lactamases that protect ⁇ -lactam antibiotics from the hydrolysis of ⁇ -lactamases.
  • the erythromycin derivative SIPI-8294 is structurally fundamentally different from ⁇ -lactamase inhibitors such as clavulanic acid, sulbactam and tazobactam.
  • SIPI-8294 is completely different from the structural formula of clavulanic acid. 4 g/mL of SIPI-8294, clavulanic acid and tazobactam were combined with oxacillin. As shown in Table 7, the two ⁇ -lactamase inhibitors have no synergistic effect on oxacillin, while SIPI-8294 has a different mechanism for the synergistic effect of SIPI-8294 on ⁇ -lactam antibiotics.
  • Effect Example 4 represented by SIPI-8294, was tested for its antibacterial activity against MRSAATCC 43300 in combination with a clinically existing ⁇ -lactam antibiotic.
  • the compound SIPI-8294 can better synergize oxacillin at a certain concentration.
  • Suppress MRSAATCC43300 Is this synergistic effect limited to an antibiotic of oxacillin, or is the synergistic effect universal? Whether SIPI-8294 also has a synergistic effect on other ⁇ -lactam antibiotics and other classes of antibiotics. We verified it by the following experiment. details as follows:
  • Table 8 shows typical representatives of different classes of antibiotics, as well as a list of as many ⁇ -lactam antibiotics that can be collected. See Table 8 for the preparation of antibiotics and mother liquor.
  • the antibacterial drug used in the test should be a standard powder. Solvent and dilution should be selected by selecting appropriate solvents and diluents (see Table 8), and formulated into a certain concentration of the drug stock solution. The stock solution is sterilized by filtration, used in small quantities, and stored at -20 °C.
  • the MIC value was determined by the test tube broth dilution method in Example 1.
  • the specific results are shown in the following table: Table 9 Comparison of susceptibility results (MICs in g/mL) of antimicrobial agents against MRSA ATCC43300 of the compounds of the invention SIPI-8294 and ⁇ -lactam antibiotics against MRSA ATCC43300 )
  • FIC index A drug combination MIC/A drug single test MIC + B drug combination MIC/B drug single test MIC judgment standard: FIC index ⁇ 0.5 for synergy; 0.5 1 for additive effect; 1 ⁇ 2 for irrelevant Function; > 2 for antagonism.
  • 8 g/mL of SIPI-8294 can also synergistically increase the activity of ⁇ -lactam antibiotics against ATCC 43300, and increase the multiple of each ⁇ -lactam antibiotic. Between 2 and 128. The synergistic effect on cefuroxime was the highest, reaching 128 times. Followinged by cefotaxime, synergistic 64 times; carbenicillin sodium, synergistic 32 times.
  • Clarithromycin 256 128 128 128 128 128 128 128
  • SIPI8501 128 0.125-0.25 0.5-1 1-2 16-32 64
  • SIPI8505 64 0.5 0.25-0.5 8 32 64
  • SIPI8506 64 0.25 0.25-0.5 8 16-32 32-64
  • SIPI8507 64 1 0.5-1.0 16 32 64
  • the experimental results of the effect examples show that: Using the Caenorhabditis elegans-methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection model, screening for active compounds against drug-resistant bacterial infections revealed that macrolide new compounds such as SIPI8294 and oxacillin The combined use can significantly improve the survival rate of MRSA infected nematodes, and its activity is superior to vancomycin.

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Abstract

本发明公开了大环内酯类化合物或其盐、合成方法、药物组合物及其应用。本发明提供了一种大环内酯类化合物1、大环内酯类化合物1'或其盐的制备方法，还提供了大环内酯类化合物2、大环内酯类化合物2'或其盐、含其的药物组合物以及他们在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。本发明的大环内酯类化合物2、大环内酯类化合物2'、大环内酯类化合物2的盐和大环内酯类化合物2'的盐中的一种或多种在与β-内酰胺类抗生素共同使用时，能明显增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。这是一类新型增效剂，体外的增效作用好，能缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺抗生素的耐药性，具有良好的市场开发前景。

Description

大环内酯类化合物或其盐、 合成方法、 药物组合物及其应用 本申请要求申请日为 2013年 7月 30日的中国专利申请 CN2013103273148、 申请日 为 2014年 4月 2日的中国专利申请 CN2014101312778和申请日为 2014年 6月 18日的 中国专利申请 CN2014102733204的优先权。 本申请引用上述中国专利申请的全文。 技术领域
本发明涉及大环内酯类化合物或其盐、 合成方法、 药物组合物及其应用。 背景技术
(a) MRSA的流行及现有临床治疗方案
1. MRSA的流行特点
对甲氧西林、 苯唑西林、 头孢西丁耐药或 mec A基因阳性的金黄色葡萄球菌被定义 为 Methicillin-resistant Staphylococcus iwrei«，g卩 MRSA。 根据获得地点的不同， MRSA分 为医院获得性（hospital-acquired MRS Α,ΗΑ-MRSA)和社区获得性（community-acquired MRSA, CA-MRSA；)。 在 20世纪 60年代， HA-MRSA是医院获得性感染的主要病原菌。
MRSA自 1961年首次分离以来全世界有关 MRSA感染暴发流行的报道逐年增加（陈 敏， 周陶友. 陈文昭. 等. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的临床和耐药性. 中华医院 感染学杂志， 2004， 14(2): 223 . )。MRSA在 ICU病人上的发展显示：在 1975年美国 (National Nosocomial Infections Surveillance system, NNIS) NNIS监测报告报道 182所医院 MRSA 占金黄色葡萄球菌感染总数的 2.4%， 1991年上升至 24.8%， 其中尤以 500张床以上的教 学医院和中心医院为多， 因为这些医院里 MRSA感染的机会较多， 耐药菌株既可由感染 病人带入医院， 也可因滥用抗生素在医院内产生。 至 1998年分离的 MRSA已占金黄色 葡萄球菌总数的 46.7% (Lowy FD. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus. J Clin Invest. 2003; 111 : 1265-1273 )。 2004年报道显示 MRSA的检出率在金黄色葡 萄球菌中已高达 63% ( Centers for Disease Control. Methicillin (oxacillin)-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Among ICU Patients, 1995-2004. Department of Health and Human Services Web site. Available at: http://www.cdc.gov/ ncidod/dhqp/pdf/ar/ICU_RESTrendl995-2004.pdf. Accessed January 25, 2007)。 MRSA已成 为医院内感染最常见的多重耐药菌之一，且社区获得性 MRSA感染也在显著增多。因此， 研究人员在近 20年来关注 MRSA的同时， 开始将目光转向 CA-MRSA。 早在上世纪 80 年代初人们第一次监测到社区获得性 MRSA的爆发， 随后科研人员发现在一些高危易感 人群， 如儿童、 老年人及人群聚集区， MRSA流行性越来越高 （l. Naimi TS, LeDell KH, Como-Sabetti K, et al. Comparison of community- and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. JAMA. 2003; 290:2976-2984. 2. Zetola N, Francis JS, Nuermberger EL, Bishai WR. Community- acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an emerging threat. Lancet Infect Dis. 2005;5 :275-286. )
2.MRSA的感染特点
HA-MRSA感染多发生于医院或医疗机构中， 特别常见于免疫缺陷者， 大面积烧伤， 大手术后患者， 长期住院及老年患者， MRSA极易导致感染的流行和暴发 (1.摘自 CDC. Available at: http：〃 www. cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_ mrsa_ca_clinicians.html#l . 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-430)。 MRSA主要涉及肺部、 皮肤及皮肤软组织、 血流感染 等。 一般认为， 人的上皮和孰膜是 MRSA的主要储存库， 主要定植和感染的部位是鼻、 喉、 会阴、 腹股沟、 受损皮肤、 外科伤口以及肛周和直肠侵袭性装置等。 周宏等研究显 示，在 MRSA医院感染的部位分布中， 以下呼吸道感染最多 (66.9%)，其次为手术切口（14. 29%)和血流感染 (11.6%X周宏， 康海全， 任玲,等. MRSA 医院感染的特点及预防措施的研 究 [J].中华全科医学 ,2009,7(10): 1043-1044.)。 MRSA传播主要通过医护人员的手，在患者、 医护人员、 患者间播散， 另外， 衣物、 敷料等物品可携带 MRSA, 促进 MRSA在院内的 流行， 病人一旦感染或携带 MRSA, 该菌可存在于患者身上达数月之久。 它是导致高发 病率和病死率的医院感染病原菌之一； 其感染者病死率随获得菌血症前住院时间的延长 而增高，即在医院内住院时间较长的患者更容易获得耐甲氧西林的菌株（Deurenberg R H, Nulens E, Valvatne H,vt ul. Cross-border dissemination of methicillin resistant Stuphylococcus aureus, Euregio Meuse-Rhin Region[J]. Emerg Infect Dis, 2009， 5(15) :727-734)。
CA-MRSA 是皮肤和软组织感染的主要原因， 常常伴发败血症和坏死性肺炎。 最新 的研究显示， 59%的皮肤及皮肤软组织感染是由 CA-MRSA引起的;美国多家研究中心的 研究结果显示， 97%的 CA-MRSA感染是由 USA300菌株导致， 其基因组中含有可移动 精氨酸代谢元件 (ACME), 这大大增强了细菌的定植能力和适应能力。 另外， C A-MRSA 还携带一种双组分葡萄球菌细胞膜毒素一杀白细胞素 Cpanton-valentine leukocidin, PVL), 其常见于 CA-MRSA引起的流行性严重深在皮肤感染、 疖病、 坏死性肺炎、 坏死性筋膜 炎等 (Hota B, Ellenbogen C， Hayden M K, et al. Community-associated methicillin-resistant Stuphylococcus aureus skin and soft tissue infections at a public hospital: do public housing and incarceration amplify transmission?[J].Arch Intern Med,2007， 167(10): 1026-1032.)。 CA-MRSA菌株分泌的胶原植物血凝素蛋白 (CNA)与化脓性关节炎、骨髓炎有关， 可能还 与感染性心内膜炎中感染性血栓的形成有关。 口前认为疖病是 C A-MRSA感染最常见的 临床综合征， 其次是脓肿或蜂窝组织炎， 疤疹性皮炎和脓疤疮较少见。 感染通常局限于 皮肤和软组织， 也可并发菌血症、 败血症、 中毒性休克综合征等。 CA-MRSA感染的最 初损害往往是大片红斑和炎症包绕的坏死性丘疹， 皮损不明显， 经常被误诊为是褐色隐 居蜘蛛咬伤所致， 对于类似病例临床医生应该提高警惕。
3 MRS A的现有临床治疗方案
MRSA感染的治疗是临床十分棘手的难题之一，关键是其对许多抗生素有多重耐药。 因其耐药机制是 PBPs (青霉素结合蛋白） 性质的改变， 因此， MRSA几乎对所有的 β- 内酰胺类抗生素耐药， 且在同时， 还可能对大环内酯类抗生素、 氨基糖苷类抗生素等多 种抗菌药物表现出耐药性。 目前最常用， 也是疗效最肯定的抗生素为万古霉素、 去甲万 古霉素、 替考拉宁等。 其次， 对于以上药物有禁忌症， 或是不可耐受的患者， 也可使用 其他的抗菌药物， 如夫西地酸钠。 而在某些国家和地区， 也可使用头孢吡普、 替加环素、 利奈唑胺、 达托霉素等， 均有较好的疗效。 替考拉宁是与万古霉素在结构上同类及有着 相似的抗菌性， 但半衰期却更长。 两种药物的口服吸收都较低， 所以都是以静脉注射方 式用药。 但例外的是假膜性结肠炎， 万古霉素必须要以口服来治疗这种肠胃道感染。
MRSA的几种菌株都有抗药性， 甚至是万古霉素及替考拉宁， 长期大量应用有诱导 产生 VRSA及 VRE的危险。 那些新进化的 MRSA称为万古霉素敏感性减低金黄色葡萄 球菌 (Vancomycin intermediate-resistant Staphylococcus aureus, 简称 VISA)。 禾 ll奈口坐胺、 奎奴普丁一达福普丁、 达托霉素及替加环素都是最近新进用作治疗的药物， 一般用在对 糖肽几丁聚糖抗生素没有反应的严重感染上（Schito GC. The importance of the development of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Clin Microbiol Infect. 2006,. 12 Suppl 1 : 3-8. PMID 16445718.)。 较轻微的感染可以用口服的制剂来治疗， 包括利奈唑胺、 立汎霉素及夫西地酸、 原始霉素、 增效磺胺甲基异恶唑 （甲氧苄啶和磺胺甲恶唑合剂）、 脱氧羟四环霉素及克林霉素。 但万古霉素和利奈唑胺， 这 2种抗菌药物对革兰阴性菌没 有抗菌活性。
(b) MRSA耐 β-内酰胺类抗生素主要机制
1.固有耐药
是由染色体介导的耐药， 其耐药性的产生与细菌产生一种青霉素结合蛋白 (ΡΒΡ)有 关。 产生五种 ΡΒΡ(1， 2， 3， 3'和 4)， 它们具有合成细菌细胞壁的功能。 它们与 β-内酰胺 类抗生素有很高的亲和力， 能共价结合于 β-内酰胺类药物的活动位点上， 失去其活性导 致细菌死亡， 而 MRSA产生了一种独特的 ΡΒΡ， 这种分子量增加了 78〜1000道尔顿的 ΡΒΡ， 因其电泳率介于 ΡΒΡ2与 ΡΒΡ3之间， 故称为 PBP2a或 PBP2'。 PBP2a对 β-内酰胺 类抗生素亲和力很低， 因而很少或不被 β-内酰胺类药结合。 在 β-内酰胺类抗生素存在的 情况下，细菌仍能生长，表现出耐药性。 PBP2a的产生是受染色体甲氧西林耐药基因 (mec A)来调节的。 MRSA与 MSSA根本区别在于它们的 PBP不同。
2.获得性耐药
是质粒介导的耐药。 某些菌株通过耐药因子产生大量 β-内酰胺酶， 使耐酶青霉素缓 慢失活， 表现出耐药性， 多为临界耐药。
有些金黄色葡萄球菌的菌株会过度产生 β内酰胺酶， 纵然它们是 mec A阴性， 仍然 会出现对苯唑西林及甲氧西林的抗药性。 它们的浓度略多于最低抑菌浓度及形成最低抗 性。 其他的菌株可以产生修改了的青霉素结合蛋白 （非 PBP2)及形成了对 β内酰胺类抗 生素不同的抗药性。
(c)开发 β-内酰胺类抗生素增效剂治疗 MRSA感染的意义
目前临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA) 几乎对所有的 β-内酰胺类抗生素产 生耐药性 （除 2010年上市的头孢洛林酯）。 因此， 目前针对这种耐药机制的新药开发策 略主要有两种：一是通过化学修饰的方法改变已有 β-内酰胺类抗生素，以增强抑制 PBP2a 的能力从而达到抑制 MRSA的作用； 二是寻找其他结构类别的抗生素， 如糖肽类抗生素 等。
尽管目前临床出现的 MRSA感染大多可以通过万古霉素等糖肽类抗生素的治疗得以 控制， 但是， 自 2002年报道临床出现第一株耐万古霉素的金黄色葡萄球菌 （VRSA) 以 来， 在全球陆续都已报道， 为此对人们敲响了警钟： 即人类控制 MRSA的最后一条防线 和王牌抗生素的万古霉素被突破， 即一旦 VRSA的蔓延和扩散， 意味着人类将回到"无药 可用"的黑暗年代。
因此， 寻找非糖肽类的抗 MRSA抗生素是避免 VRSA 出现的一个重要方向。 2010 年由美国食品药品管理局 （FDA) 批准上市的、 由日本武田制药开发的头孢洛林酯就是 一种新型的 β-内酰胺类抗生素， 其抗 MRSA活性可与万古霉素加氨曲南匹敌。 这为由于 过度使用糖肽类抗生素而使 MRSA发展到 VRSA起到了很好的限制作用。另外一个重要 的新药研发方向是： 寻找像 β-内酰胺类酶抑制剂一样的抑制 PBP2a产生的抑制剂， 增效 已有 β-内酰胺类类抗生素抗 MRSA的活性。能够增效 β-内酰胺类抗生素抗产 β-内酰胺类 酶耐药菌， 已经用于临床的这类酶抑制剂包括棒酸、 舒巴坦和他唑巴坦等。 (d) 红霉素结构衍生物
自上世纪 80 年代以来已经开发了一系列被称之为第二代红霉素衍生物的罗红霉素 (Roxithromycin)、 阿奇霉素（Azithromycin)、 克拉霉素（Clarithro- mycin)、 地红霉素 (Dirithromycin) 和氟红霉素 （Flurithromycin) 等。尽管其抗菌谱和抗菌活性没有太大的改 变， 但它们具有对酸稳定和体内药代动力学性质得到明显改善， 副作用小等特点， 因而 替代红霉素成为呼吸道感染的一线治疗药物。 但是， 随着第二代红霉素衍生物的广泛使 用， 肺炎链球菌对这些药物的耐药性不断增加， 且与青霉素交叉耐药的比例也逐渐上升。 因此， 上世纪九十年代开始开发上市了具有酮内酯结构的第三代红霉素类衍生物， 也发 现了一些 C-3克拉定糖脱去的新型红霉素类衍生物。 这些化合物显示了对某些耐药菌的 活性， 特别是对红霉素诱导的肺炎链球菌有较高的活性。
近年来， 对第三代大环内酯抗生素的研究与开发进入了一个新高潮， 随着大环内酯 抗生素作用靶点一核糖体 50S亚基结构， 以及大环内酯抗生素与核糖体 50S亚基结合 位点及不同结合方式研究的不断深入， 将为具有新颖结构大环内酯抗生素的研究与开发 提供更多理论依据和支撑。 此外， 大环内酯化合物与核糖体结合位点及结合方式的多样 性， 为其抗菌作用以外的药理作用以及临床新用途提供了部分依据。
克服临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对 β-内酰胺类抗生素产生耐药性的缺陷， 开发 出不易造成细菌耐药性、 抗菌作用好的抗生素具有重要的意义。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对 β-内酰胺 类抗生素产生耐药性的缺陷， 而提供了大环内酯类化合物或其盐、 合成方法、 药物组合 物及其应用。本发明的与大环内酯类化合物和 /或其盐在与 β-内酰胺类抗生素共同使用时， 能够明显的增加 β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。
本发明提供了一种大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐，
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H2N、 N、, HN、
其中， Ri为 或 R2为氢； R3为甲基； R4为甲氧基或羟基;
Figure imgf000008_0001
7； R6为羟基； R7为羟基； R8为选自氢、 卤素 （氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯）、 取代或未取代的 〜 的垸基 （所述的 "取代的 C ^ 的 焼基" 中所述的取代为被氟、 氯或溴中的一个或多个所取代， 所述的 "取代的 ^〜^的 焼基"优选三氟甲基； 所述的 "取代或未取代的 〜。4的垸基"中所述的 " 〜。4的垸 基"可以为甲基、 乙基、 丙基、异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基）和 〜 的垸氧基（优 选甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或异丙氧基） 中的一个或多个， 当1 8为多个取代基时， 各取
0
代基可以相同或不同； R17为 ^〜^垸基酰基 （优选 ； R1Q为氢、 取代或未取代的 ^〜^的垸基（所述的 "取代或未取代的 ^〜^的垸基"中所述的 "^〜^的垸基"例 如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基， 优选甲基、 乙基、 异丁基；）所
述的 R1Q中所述的"取代或未取代的 ^〜^的垸基"中所述的"取代"为被 所取代， 其中 X为 C或 N， R16为氢、 C 的垸基 （例如甲基、 乙基、 丙基或异丙基) 和 〜。4的垸氧基 （例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或异丙氧基） 中的一个或多个， 当 R16表示多个取代基时， 所述的取代基可以相同或不同； 所述的 "取代的 〜 的垸基"
Figure imgf000008_0002
、 取代或未取代的 苯基 （所述的 "取代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 ^〜^的垸 氧基 （优选甲氧基）、 卤素 （氟、 氯、 溴或碘， 优选氟）、 硝基和 〜。4的垸基 （优选甲 基、 乙基或丙基） 的取代基所取代； 所述的 "取代的苯基"优选联苯基、 4-甲氧基苯基、 4-氟苯 苯基、 间硝基苯基、 2,5-二氟苯基或间羟基苯基； 所述的联 苯基可
Figure imgf000008_0003
C4〜C5杂芳基 （优选杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为
1个的 〜^杂芳基，所述的 "杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为 1个的 〜^杂芳基" 优选吡啶基、 噻吩基、 呋喃基或吡咯基； 所述的吡啶基优选 2-吡啶基， 所述的噻吩基优 选 2-噻吩基， 所述的呋喃基优选 2-呋喃基， 所述的吡咯基优选 2-吡咯基）或者 R1Q与 R15 连接成为 3-6元环状结构 （优选 5元环状结构，
Figure imgf000009_0001
；
R14为取代或未取代的苯基 （所述的 "取代或未取代的苯基"中所述的 "取代"为被一个 或多个选自甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基的取代基所取代， 所述的 "取代的苯基" 优选 4-甲氧基苯基） 或者 C ^ 的垸基 （优选甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁 基或叔丁基）； R15为氢或 〜 的垸基 （优选甲基或乙基）。
H2N、N
本发明中， 所述的如式 1所示的化合物中， 优选， 1^为 ^或
Figure imgf000009_0002
R2为氢；
0
R3为甲基； 为甲氧基或羟基； R5为 ^ J Q 、 氢或 ^R17 ; 为羟基； R7为羟 基； R8为选自氢、 卤素 （氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯）、 取代或未取代的 ^〜 的垸 基 （所述的 "取代的 ^〜^的垸基" 中所述的取代为被氟、 氯或溴中的一个或多个所取 代， 所述的 "取代的 〜 的垸基"优选三氟甲基； 所述的 "取代或未取代的 〜。4 的垸基" 中所述的 "C ^ 的垸基"可以为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基 或叔丁基）和 〜。4的垸氧基 （优选甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或异丙氧基） 中的一个或 多个， 当1 8表示多个取代基时， 各取代基可以相同或不同； R17为 〜 垸基酰基 （优 0
选 ^ )； R1Q为氢、 C ^ 的垸基 （例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或 叔丁基， 优选甲基或乙基）、 取代或未取代的苯基 （所述的 "取代的苯基" 中所述的 "取 代"为被一个或多个选自苯基、 C ^ 的垸氧基（优选甲氧基）、 卤素（氟、 氯、 溴或碘， 优选氟）、 硝基和 C ^ 的垸基（优选甲基、 乙基或丙基）的取代基所取代； 所述的 "取
"优选联苯基、 4-甲氧基苯基、 4-氟苯基或 4-氯苯基； 所述的联苯基可以为
Figure imgf000009_0003
（优选杂原子为氧、硫或氮， 杂原子数为 1个的 c4〜
^杂芳基， 所述的 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的 c4〜c5杂芳基 "优选噻吩 基、 呋喃基或吡咯基； 所述的噻吩基优选 2-噻吩基， 所述的呋喃基优选 2-呋喃基， 所述 的吡咯基优选 2-吡咯基）； R15为 〜。4的垸基 （优选甲基或乙基）；
H2 HIN 本发明中， 所述的如式 Γ所示的化合物中， 优选， 1^为 ^、 或
R2为氢； R3为甲基； R4为甲氧基或羟基； Re为羟基； R7为羟基； R1()为氢、 取代或未取 代的 C ^ 的垸基 （所述的 "取代或未取代的 〜 的垸基" 中所述的 " 〜 的垸 基"例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基， 优选甲基、 乙基、 异丁 基； 所述的 "取代的 ^〜^的垸基" 中所述的 "取代"为被 。 ^ 16所取代， 其中 X为 C或 N， R16为氢或 ^〜^的垸基 （优选甲基）； 所述的 "取代或未取代的 ^〜。4
的垸基" 中所述的 "取代的 ^〜^ 的垸基" 优选
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
取代或未取代的苯基 （所述的 "取代的苯基" 中所述 的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 C ^ 的垸氧基 （优选甲氧基）、 卤素 （氟、 氯、 溴或碘， 优选氟）、 硝基和 〜 的垸基 （优选甲基、 乙基或丙基） 的取代基所取代； 所述的 "取代的苯基"优选联苯基、 4-甲氧基苯基、 邻羟基苯基、 间硝基苯基、 2,5-二氟 苯基或间羟基苯基； 所述的联苯基可以为 ^ ~G 、 C4〜C5杂芳基 （优选杂原子 为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的 ^〜^杂芳基， 所述的 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原 子数为 1个的 C4〜C5杂芳基 "优选吡啶基或吡咯基； 所述的吡咯基优选 2-吡咯基， 所述 选 2-吡啶基） 或者 R1Q与 R15连接成为 3-6元环状结构 （优选 5元环状结构，
Figure imgf000010_0003
R14为取代或未取代的苯基（所述的"取代或未取代的苯基"中所述的"取代" 为被一个或多个选自甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基的取代基所取代， 所述的 "取 代的苯基"优选 4-甲氧基苯基） 或者 〜。4的垸基 （优选甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基）； R15为氢或 ^〜^的垸基 （优选甲基或乙基）。
本发明 一步优选如下所示的任一化合物，
Figure imgf000010_0004
Figure imgf000011_0001
I9Z 0/SI0Z OAV
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
12
Figure imgf000015_0001
98£8ldlS 98€8ldlS t^SSIdlS
Figure imgf000016_0001
£/£8ldlS S8ldlS 69e9ldlS
Figure imgf000016_0002
LU O/tlOZSD/lDd T9^T0/ST0∑: OAV
Figure imgf000017_0001
SIPI8390 SIPI8391 SIPI8392
Figure imgf000017_0002
本发明还提供了所述的大环内酯类化合物 1 的制备方法， 其优选包括以下步骤: 化合物 1-17进行醇解反应， 得到化合物 1-18即
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0001
R3、 、 Re、 R7、 R1()、 R15和 R17的定义均同上所述。
在制备化合物 1-18的方法中， 所述的醇解反应可以为本领域中该类醇解反应的常规 方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物 1-18的方法中， 所述的溶剂优选醇类溶剂， 所述的醇类溶剂优选甲醇 和 /或乙醇。
在制备化合物 1-18 的方法中， 所述的溶剂与所述的化合物 1-15 的体积质量比优选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g〜20mL/g。
在制备化合物 1-18的方法中， 所述的醇解反应的温度优选 20°C〜100°C， 进一步优 选 50°C〜80°C。
在制备化合物 1-18的方法中， 所述的醇解反应的进程可以采用本领域中的常规测试 方法 （如 TLC、 HPLC或 MR) 进行监控， 一般以化合物 1-17消失时为反应终点， 优 选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 1小时〜 5小时。
在制备化合物 1-18的方法中， 优选包括以下后处理步骤； 反应结束后， 柱色谱纯化 得到的粗产品， 得到纯化后的化合物 1-18即可。 所述的柱色谱纯化的条件可以采用本领 域中该类操作的常规方法， 可以以醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂为洗脱剂， 所述 的醇类溶剂优选甲醇和 /或乙醇； 所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃 类溶剂优选二氯甲垸； 所述的醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂中醇类溶剂与卤代烃 类溶剂的体积比优选 1 :20〜20： 1。
在所述的化合物 1-18的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 缩合剂
〇 0
义义
存在的条件下， 将羧酸 R5OH和 /或酸酐 R5 0 R5与化合物 1-16进行缩合反应， 得到 所述的化合物 1-17即可；
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
在所述的化合物 1-17的制备方法中， 所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 1-17的制备方法中， 所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤 代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 1-17的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物 1-16的体积质量比优 选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g〜20mL/g。
0 0 义
在所述的化合物 1-17的制备方法中， 所述的羧酸 R5OH和 /或酸酐 R5 0 X R5与所 述的化合物 1-16的摩尔比优选 1〜3。
在所述的化合物 1-17的制备方法中，所述的缩合剂优选 1-乙基 - ( 3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐 （EDC.HC1或 EDCI， CAS: 25952-53-8 ) o
在所述的化合物 1-17的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物 1-16的摩尔比优 选 1〜3。
在所述的化合物 1-17的制备方法中， 所述的催化剂优选 4-二甲氨基吡啶 （DMAP, CAS: 1122-58-3 ) 或 1-羟基苯并三氮唑 （HOBT， CAS: 2592-95-2)。
在所述的化合物 1-17的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物 1-16的摩尔比优 选 0.01〜0.1， 进一步优选 0.01〜0.04。
在所述的化合物 1-17的制备方法中， 所述的缩合反应的温度为 10°C〜60°C， 进一步 优选 15 °C〜30°C。
在所述的化合物 1-17的制备方法中， 所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法 （如 TLC、 HPLC或 MR) 进行监控， 一般以化合物 1-16消失时为反应终 点， 优选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 4小时〜 10小时。
所述的化合物 1-17的制备方法优选包括以下后处理步骤： 反应结束后， 调节 pH至
9.0〜10.0，萃取，有机相除去溶剂后加甲醇回流后快速柱色谱分离（FLASH柱色谱分离）， 得到纯化后的化合物 1-17即可。 所述的调节 pH可以采用无机碱， 所述的无机碱优选氢 氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应， 当无机碱以其水溶液的形式参 与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L， 所述的摩尔浓度是指无机碱 的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。 所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规 方法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶 剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。 所述的快速柱色谱分离 （FLASH柱色谱分离） 可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件， 快速柱色谱分离 （FLASH柱色谱分离） 采用的硅胶的规格优选 200目〜 400目硅胶。
在所述的化合物 1-18的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 缩合剂
0 0
存在的条件下， 将化合物 1-15与羧酸 R5OH和 /或酸酐 R5'义 0 Λ 进行缩合反应， 得 到
Figure imgf000020_0001
R15禾口 R 17 的定义均同上所述。
在所述的化合物 1-16的制备方法中， 所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 1-16的制备方法中， 所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤 代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 1-16的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物 1-15的体积质量比优 选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g〜20mL/g。 在所述的化合物 1-16的制备方法中， 所述的羧酸 R5'OH
Figure imgf000021_0001
述的化合物 1-15的摩尔比优选 1〜3。
在所述的化合物 1-16的制备方法中，所述的缩合剂优选 1-乙基 - ( 3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐 （EDC.HC1或 EDCI， CAS: 25952-53-8 ) 0
在所述的化合物 1-16的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物 1-15的摩尔比优 选 1〜3。
在所述的化合物 1-16的制备方法中， 所述的催化剂优选 4-二甲氨基吡啶 （DMAP, CAS: 1122-58-3 ) 或 1-羟基苯并三氮唑 （HoBT， CAS: 2592-95-2 ) 0
在所述的化合物 1-16的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物 1-15的摩尔比优 选 0.01〜0.1， 进一步优选 0.01〜0.04。
在所述的化合物 1-16的制备方法中， 所述的缩合反应的温度为 10°C〜60°C， 进一步 优选 15 °C〜30°C。
在所述的化合物 1-16的制备方法中， 所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法 （如 TLC、 HPLC或 MR) 进行监控， 一般以化合物 1-15消失时为反应终 点， 优选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 4小时〜 10小时。
所述的化合物 1-16的制备方法优选包括以下后处理步骤： 反应结束后， 调节 pH至 9.0〜10.0，萃取，有机相除去溶剂后加甲醇回流后快速柱色谱分离（FLASH柱色谱分离）， 得到纯化后的化合物 1-16即可。 所述的调节 pH可以采用无机碱， 所述的无机碱优选氢 氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应， 当无机碱以其水溶液的形式参 与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L， 所述的摩尔浓度是指无机碱 的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。 所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方 法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。 所述的快速柱色谱分离 （FLASH柱色谱分离）可以 采用本领域中该类操作的常规方法和条件， 快速柱色谱分离 （FLASH柱色谱分离）采用 的硅胶的规格优选 200目〜 400目硅胶。
本发明中所述的化合物 1-17的制备方法，优选由所述的化合物 1-15经一步反应直接 制备， 其包括以下步骤： 在有机溶剂中， 缩合剂存在的条件下， 将羧酸 R5OH、 酸酐 0 0 0 0
义义 义义
R5 0 R5、 羧酸 R5'OH和酸酐 R5' O Rs'中的一种或两种与化合物 1-15进行缩合 反应， 得到所述的化合物 1-17即可；
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
R3、 、 Re、 R7、 R8、 R1()、 R15和 R17的定义均同上所述。
在所述的化合物 1-17的制备方法中， 所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 1-17的优选制备方法中， 所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述 的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 1-17的优选制备方法中，所述的有机溶剂与化合物 1-15的体积质量 比优选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g〜20mL/g。
0 0 在所述的化合物 1-17的优选制备方法中， 所述的羧酸 R5OH、 酸酐 R5义 0义 R 5、 羧
0 0
酸1 5'011和酸酐 R5'义 0 X 5'中的一种或两种与所述的化合物 μ ΐ 5的摩尔比优选〗〜 进一步优选 2〜5。
在所述的化合物 1-17的优选制备方法中， 所述的缩合剂优选 1-乙基- ( 3-二甲基氨基 丙基） 碳二亚胺盐酸盐 （EDC'HCl或 EDCI， CAS : 25952-53-8)。 在所述的化合物 1-17的优选制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物 1-15的摩尔 比优选 1〜6， 进一步优选 3〜5。
在所述的化合物 1-17 的优选制备方法中， 所述的催化剂优选 4-二甲氨基吡啶 (DMAP, CAS: 1122-58-3 ) 或 1-羟基苯并三氮唑 （HoBT， CAS: 2592-95-2 )0
在所述的化合物 1-17的优选制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物 1-15的摩尔 比优选 0.01〜0.1， 进一步优选 0.03〜0.07。
在所述的化合物 1-17的优选制备方法中， 所述的缩合反应的温度为 10°C〜60°C， 进 一步优选 15°C〜30°C。
在所述的化合物 1-17的优选制备方法中， 所述的缩合反应的进程可以采用本领域中 的常规测试方法 （如 TLC、 HPLC或 MR) 进行监控， 一般以化合物 1-16消失时为反 应终点， 优选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 4小时〜 10小时。
所述的化合物 1-17的优选制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，调节 pH 至 9.0〜10.0， 萃取， 有机相除去溶剂后加甲醇回流后快速柱色谱分离（FLASH柱色谱分 离）， 得到纯化后的化合物 1-18即可。 所述的调节 pH可以采用无机碱， 所述的无机碱优 选氢氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应， 当无机碱以其水溶液的形 式参与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L， 所述的摩尔浓度是指无 机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。 所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常 规方法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类 溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。所述的快速柱色谱分离（FLASH柱色谱分离） 可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件， 快速柱色谱分离 （FLASH柱色谱分离） 采用的硅胶的规格优选 200目〜 400目硅胶。
在所述的化合物 1-18的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 将化合物 1-14与化合物
RlO\^Rl5
T 进 得到所述的化合物 1-15;
Figure imgf000023_0001
1-14 1-15 其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R1()和 R15的定义均同上所述。
在所述的化合物 1-15的制备方法中， 所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 1-15的制备方法中， 所述的缩合反应可以在溶剂中或无溶剂的条件 下进行， 当所述的缩合反应在溶剂中进行时， 所述的溶剂优选 醇类溶剂， 所述的醇类溶 剂优选甲醇和 /或乙醇。 当所述的缩合反应在溶剂中进行时， 所述的溶剂与所述的化合物 1-14的体积质量比优选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 在所述的化合物 1-15的制备方法中，所述的化合物
Figure imgf000024_0001
1-14 摩尔比值优选 1〜6， 进一步优选 1〜3。
在所述的化合物 1-15的制备方法中， 所述的缩合反应的温度优选 40°C〜100°C， 进 一步优选 40°C〜70°C。
在所述的化合物 1-15的制备方法中， 所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法 （如 TLC、 HPLC或 MR) 进行监控， 一般以化合物 1-14消失时为反应终 点， 优选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 3小时〜 10小时。
所述的化合物 1-15的制备方法优选在酸催化的条件下进行， 所述的酸优选有机酸， 所述的有机酸优选乙酸； 所述的酸与所述的化合物 1-14的摩尔比值优选 1〜6， 进一步优 选 1〜3。
在所述的化合物 1-15的制备方法优选包括以下后处理步骤，反应结束后，除去溶剂， 快速柱色谱分离， 就得到纯化后的化合物 1-15。 所述的除去溶剂可以采用本领域中该类 操作的常规方法进行， 优选在减压的条件下进行。 所述的快速柱色谱分离 （FLASH柱色 谱分离）可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件， 快速柱色谱分离 （FLASH柱色 谱分离） 采用的硅胶的规格优选 200目〜 400目硅胶。
在所述的化合物 1-18的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 将化合物 Γ-6与酸进行 水解反应， 得
Figure imgf000024_0002
其中， R2、 R3、 R4、 R6和 R7的定义均同上所述。
在所述的化合物 1-14的制备方法中， 所述的水解反应可以为本领域中该类水解反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 1-14的制备方法中， 所述的水解反应可以在溶剂中或无溶剂的条件 下进行， 当所述的水解反应在溶剂中进行时， 所述的溶剂优选醇类溶剂， 所述的醇类溶 剂优选乙醇。 当所述的水解反应在溶剂中进行时， 所述的溶剂与所述的化合物 Γ-6的体 积质量比优选 1 mL/g〜20 mL/g， 进一步优选 1 mL/g〜5 mL/g。
在所述的化合物 1-14的制备方法中，所述的酸优选无机酸；所述的无机酸优选盐酸； 所述的无机酸可以以其溶液的形式参与反应； 所述的无机酸的溶液中溶剂可以为水和 /或 醇， 所述的醇优选甲醇和 /或乙醇； 所述的无机酸溶液的摩尔浓度优选 lm0l/L〜3mol/L; 所述的摩尔浓度是指无机酸的摩尔量与无机酸的溶液体积的比。
在所述的化合物 1-14的制备方法中，所述的酸与所述的化合物 Γ-6的摩尔比值优选 1〜10， 进一步优选 3〜6。
在所述的化合物 1-14的制备方法中， 所述的水解反应的温度优选 10°C〜60°C， 进一 步优选 15°C〜30°C。
在所述的化合物 1-14的制备方法中， 所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法（如 TLC、 HPLC或 MR)进行监控，一般以化合物 Γ-6消失时为反应终点， 优选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 2小时〜 6小时。
所述的化合物 1-14的制备方法优选包括以下后处理步骤， 反应结束后， 调节 pH至 9.0-10.0, 萃取， 浓缩得到纯化后的化合物 1-14即可。 所述的调节 pH可以采用无机碱， 所述的无机碱优选氢氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应， 当无机碱 以其水溶液的形式参与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L， 所述的 摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。 所述的萃取可以采用本领 域中萃取操作的常规方法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤代烃类 溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 1-14的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 将化合 物 Γ-7与乙酸肼进行缩合反应， 得到所述的化合物 Γ-6即可；
Figure imgf000026_0001
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7和 R14的定义均同上所述。
在所述的化合物 Γ-6的制备方法中， 所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 Γ-6的制备方法中， 所述的有机溶剂优选醇类溶剂， 所述的醇类溶 剂优选甲醇和 /或乙醇。
在所述的化合物 Γ-6的制备方法中， 所述的有机溶剂与所述的化合物 Γ-7的体积质 量比优选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g〜10mL/g。
在所述的化合物 Γ-6的制备方法中， 所述的化合物 Γ-7与所述的乙酸肼的摩尔比值 优选 1〜5， 进一步优选 3〜4。
在所述的化合物 Γ-6的制备方法中， 所述的缩合反应的温度优选 40°C〜100°C， 进 一步优选 50°C〜80°C。
在所述的化合物 Γ-6的制备方法中， 所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法（如 TLC、 HPLC或 MR)进行监控，一般以化合物 Γ-7消失时为反应终点， 优选反应时间 1小时〜 72小时， 进一步优选 24小时〜 48小时。
所述的化合物 Γ-6的制备方法优选包括以下后处理步骤， 反应结束后， 调节 pH至 9.0-10.0, 萃取， 浓缩得到化合物 Γ-6即可。所述的调节 pH可以采用无机碱， 所述的无 机碱优选氢氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应， 当无机碱以其水溶 液的形式参与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L， 所述的摩尔浓度 是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。 所述的萃取可以采用本领域中萃取 操作的常规方法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤代烃类溶剂优选 氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-6的制备方法中， 所述的乙酸肼可以商购得到也可以采用下述方 法制备： 将乙酸滴加到水合肼中， 进行缩合反应， 得到乙酸肼即可。
所述的乙酸肼的制备方法可以采用本领域中该缩合反应的常规方法和条件， 本发明 中有特别优选以下反应方法和条件： 在所述的乙酸肼的制备方法中， 所述的水合肼与所述的乙酸的摩尔比值优选 1〜2； 所述的水合肼所述的水合肼可以采用本领域中的常规市售水合肼试剂， 所述的水合肼的 质量百分含量优选 20%〜90%， 所述的质量百分含量是指肼的质量占水合肼总质量的百 分比。
在所述的乙酸肼的制备方法中， 所述的 "乙酸滴加到水合肼中"的滴加温度优选 0〜 10°C。
在所述的乙酸肼的制备方法中， 所述的缩合反应的温度优选 10°C〜50°C， 进一步优 选 15 °C〜30°C。
在所述的乙酸肼的制备方法中， 所述的缩合反应的时间优选 0.1小时〜 5小时， 进一 步优选 0.5小时〜 1小时。
一步优选以下路线:
Figure imgf000027_0001
方法 Γ ; 当 1^为 时， 优选采用方法 2' ; 当 1^为 时可以采用方法 Γ或方法 2'。
方法 Γ : 在 ；
Figure imgf000028_0001
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7和 R14的定义均同上所述。
在制备化合物 Γ-1的方法中， 所述的醇解反应可以为本领域中该类醇解反应的常规 方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物 Γ-1的方法中， 所述的溶剂优选醇类溶剂， 所述的醇类溶剂优选甲醇 和 /或乙醇。
在制备化合物 Γ-1 的方法中， 所述的溶剂与所述的化合物 Γ-2 的体积质量比优选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g〜20mL/g。
在制备化合物 Γ-1 的方法中， 所述的醇解反应的温度优选 40°C〜100°C， 进一步优 选 50°C〜80°C。
在制备化合物 Γ-1的方法中， 所述的醇解反应的进程可以采用本领域中的常规测试 方法（如 TLC、 HPLC或 MR)进行监控， 一般以化合物 Γ-2消失时为反应终点， 优选 反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 1小时〜 5小时。
制备化合物 Γ-1的方法， 优选包括以下后处理步骤； 反应结束后， 柱色谱纯化得到 的粗产品， 得到化合物 Γ-1即可。 所述的柱色谱纯化的条件可以采用本领域中该类操作 的常规方法， 可以以醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂为洗脱剂， 所述的醇类溶剂优 选甲醇和 /或乙醇； 所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二 氯甲焼； 所述的醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂中醇类溶剂与卤代烃类溶剂的体积 比优选 1 :20—20: l o
在所述的化合物 Γ-1的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 在氧化 剂和催化剂存在的条件下， 将化合物 Γ-3进行氧化反应得到所述的化合物 Γ-2即可， 所 述的氧化剂为二甲基亚砜和 1-乙基- (3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC*HC1或 EDCI， CAS:
Figure imgf000029_0001
r-3 r-2 其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7和 R14的定义均同上所述；
在所述的化合物 Γ-2的制备方法中， 所述的氧化反应可以为本领域中该类氧化反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 Γ-2的制备方法中， 所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂； 所述的卤 代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂； 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-2的制备方法中， 所述的有机溶剂与所述的化合物 Γ-3的体积质 量比优选 lmL/g〜20mL/g， 进一步优选 3 mL/g〜8 mL/g。
在所述的化合物 Γ-2的制备方法中， 所述的二甲基亚砜与所述的化合物 Γ-3的摩尔 比值优选 1〜20， 进一步优选 1〜5。
在所述的化合物 Γ-2的制备方法中， 所述的二甲基亚砜与所述的 1-乙基- ( 3-二甲基 氨基丙基） 碳二亚胺盐酸盐 （EDC*HC1， CAS : 25952-53-8 ) 的摩尔比值优选 1〜4， 进 一步优选 2〜3。
在所述的化合物 Γ-2的制备方法中，所述的催化剂优选吡啶盐酸盐（Py . HC1 ; CAS : 628-13-7 ) 和 /或三氟乙酸吡啶 ( TFA . Py; CAS : 464-05-1 )。
在所述的化合物 Γ-2的制备方法中， 所述的二甲基亚砜与所述的催化剂的摩尔比值 优选 1〜4， 进一步优选 2〜3。
在所述的化合物 Γ-2的制备方法中， 所述的氧化反应的温度为 10°C〜60°C， 进一步 优选 15 °C〜30°C。
在所述的化合物 Γ-2的制备方法中， 所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法（如 TLC、 HPLC或 MR)进行监控，一般以化合物 Γ-3消失时为反应终点， 优选反应时间 1小时〜 48小时， 进一步优选 15小时〜 30小时。
在所述的化合物 Γ-2的制备方法中，所述的氧化反应优选包括以下步骤：化合物 Γ-3 和吡啶盐酸盐加入到二甲基亚砜和 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基） 碳二亚胺盐酸盐 (EDC-HC1, CAS: 2595:2- 5:V8 )与有机溶剂形成的溶液中，进行氧化反应得到化合物 Γ-2。 在所述的化合物 Γ-2的制备方法中， 所述的氧化反应优选包括以下后处理步骤： 反 应结束后， 加水， 分液， 水相用有机溶剂萃取， 合并有机相， 浓缩， 得到纯化后的化合 物 Γ-2。
在所述的化合物 Γ-1的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 将化合物 Γ-4与酸进行 水解反应， 得
Figure imgf000030_0001
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7和 R14的定义均同上所述。
在所述的化合物 Γ-3的制备方法中， 所述的水解反应可以为本领域中该类水解反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 Γ-3的制备方法中， 所述的水解反应可以在溶剂中或无溶剂的条件 下进行， 当所述的水解反应在溶剂中进行时， 所述的溶剂优选醇类溶剂， 所述的醇类溶 剂优选甲醇和 /或乙醇。 当所述的水解反应在溶剂中进行时， 所述的溶剂与所述的化合物 Γ-4的体积质量比优选 0.1mL/g〜10mL/g， 进一步优选 0.1mL/g〜2mL/g。
在所述的化合物 Γ-3的制备方法中，所述的酸优选无机酸； 所述的无机酸优选盐酸； 所述的无机酸可以以其溶液的形式参与反应； 所述的无机酸的溶液中溶剂可以为水和 /或 醇， 所述的醇优选甲醇和 /或乙醇； 所述的无机酸溶液的摩尔浓度优选 lmol/L〜3mol/L。
在所述的化合物 Γ-3的制备方法中，所述的酸与所述的化合物 Γ-4的摩尔比优选 1〜 10， 进一步优选 2〜5。
在所述的化合物 Γ-3的制备方法中， 所述的水解反应的温度优选 10°C〜60°C， 进一 步优选 15 °C〜30°C。
在所述的化合物 Γ-3的制备方法中， 所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法（如 TLC、 HPLC或 MR)进行监控，一般以化合物 Γ-4消失时为反应终点， 优选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 3小时〜 8小时。
所述的化合物 Γ-3的制备方法优选包括以下后处理步骤， 反应结束后， 调节 pH至 9.0-10.0 (优选 pH9.7)， 萃取， 浓缩得到化合物 Γ-3即可。 所述的调节 ρΗ可以采用无 机碱， 所述的无机碱优选氢氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应， 当 无机碱以其水溶液的形式参与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L， 所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。 所述的萃取可以采用 本领域中萃取操作的常规方法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤代 烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-1的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 将化合 物 Γ-5与乙
Figure imgf000031_0001
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7和 R14的定义均同上所述。
在所述的化合物 Γ-4的制备方法中， 所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 Γ-4的制备方法中， 所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤 代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-4的制备方法中， 所述的有机溶剂与化合物 Γ-5的体积质量比优 选 lmL/g〜10mL/g， 进一步优选 2mL/g〜5mL/g。
在所述的化合物 Γ-4的制备方法中， 所述的乙酸酐与化合物 Γ-5的摩尔比优选 1〜 10， 进一步优选 1〜5。
在所述的化合物 Γ-4的制备方法中， 所述的缩合反应的温度优选 10°C〜60°C， 进一 步优选 15°C〜30°C。
在所述的化合物 Γ-4的制备方法中， 所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法（如 TLC、 HPLC或 MR)进行监控，一般以化合物 Γ-5消失时为反应终点， 优选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 1小时〜 5小时。
所述的化合物 Γ-4的制备方法优选包括以下后处理步骤， 反应结束后， 调节 pH至 9.0-10.0 (优选 pH9.7)， 萃取， 浓缩得到化合物 Γ-3即可。 所述的调节 ρΗ可以采用无 机碱， 所述的无机碱优选氢氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应， 当 无机碱以其水溶液的形式参与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L， 所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。 所述的萃取可以采用 本领域中萃取操作的常规方法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤代 烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-1的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 缩合剂 存在的条件下 将化合物 Γ-6与羧酸 2进行缩合反应， 得到所述的化合物 Γ-5即可；
Figure imgf000032_0001
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7和 R14的定义均同上所述。
在所述的化合物 Γ-5的制备方法中， 所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 Γ-5的制备方法中， 所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤 代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-5的制备方法中， 所述的有机溶剂与化合物 Γ-6的体积质量比优 选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g〜10mL/g。
在所述的化合物 Γ-5的制备方法中，所述的缩合剂优选 1-乙基 - (3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐 （EDC*HC1， CAS: 25952-53-8) 和 /或二环己基碳二亚胺 （DCC， CAS: 538-75-0)。
在所述的化合物 Γ-5的制备方法中， 所述的缩合剂与所述的化合物 Γ-6的摩尔比值 优选 1〜5， 进一步优选 1〜2。
在所述的化合物 Γ-5的制备方法中， 所述的缩合反应的温度优选 10°C〜60°C， 进一 步优选 15°C〜30°C。
在所述的化合物 Γ-5的制备方法中， 所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法（如 TLC、 HPLC或 MR)进行监控，一般以化合物 Γ-6消失时为反应终点， 优选反应时间 1小时〜 24小时。
所述的化合物 Γ-5的制备方法优选包括以下后处理步骤， 反应结束后， 调节 pH至 9.0-10.0 (优选 pH9.7)， 萃取， 浓缩得到化合物 Γ-5即可。 所述的调节 pH可以采用无 机碱， 所述的无机碱优选氢氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应， 当 无机碱以其水溶液的形式参与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L， 所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。 所述的萃取可以采用 本领域中萃取操作的常规方法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤代 烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-1的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 将化合 物 Γ-7与乙酸肼进行缩合反应， 得到所述的化合物 Γ-6即可；
Figure imgf000033_0001
其中， R2、 R3、 、 Re和 R7的定义均同上所述。 所述的化合物 Γ-6的制备方法同上 所述 t
本发明中， 所述的大环内酯类化合物 Γ的制备方法中， 方法 Γ进一步优选采用以下 路线:
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
方法 2' 中的一种或两种与化合物 Γ-12进行 缩合反应， 得到化合物 Γ-13即可;
Figure imgf000034_0002
Γ-12 1'-13
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R1()和 R15的定义均同上所述。
在化合物 Γ-13的制备方法中，所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应的常规 方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
所述的化合物 Γ-13的制备方法， 可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行， 当所述的化 合物 Γ-13 的制备方法在溶剂中进行时， 所述的溶剂优选醇类溶剂和 /或卤代烃类溶剂， 所述的醇类溶剂优选甲醇和 /或乙醇； 所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯 代烃类溶剂优选二氯甲垸。当所述的化合物 Γ-13的制备方法在溶剂中进行时，所述的溶 剂与所述的化合物 Γ-12 的体积质量比优选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g 50mL/g。
在所述的化合物 Γ-13 的制备方法中， 所述的
Figure imgf000035_0001
Υ Ο 和 Ύ 0 中 的一种或两种与所述的化合物 Γ-12的摩尔比值优选 0.5〜10。
在所述的化合物 Γ-13的制备方法中， 所述的缩合反应的温度优选 30°C〜100°C， 进 一步优选 40°C〜80°C。
在所述的化合物 Γ-13的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法 （如 TLC、 HPLC或 MR) 进行监控， 一般以化合物 Γ-12消失时为反应终 点， 优选反应时间 1小时〜 48小时， 进一步优选 1小时〜 30小时。
R ΌΗ
10、 ΌΗ 在所述的化合物 Γ-13的制备方法中， 当采用 O 或 0 为反应原料时， 所述的缩合反应优选在缩合剂存在的条件下进行， 所述的缩合剂优选 1-乙基- (3-二甲基 氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC*HC1， CAS: 25952-53-8)和 /或二环己基碳二亚胺（DCC， CAS: 538-75-0)； 所述的缩合剂与所述的化合物 Γ-12的摩尔比优选 1〜10， 进一步优选 4〜6。
在所述的化合物 Γ-13的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 将化合 物 Γ-ll -12即可；
Figure imgf000035_0002
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 和 R7的定义均同上所述。 R18与 R19各自独立的为 ^〜 的垸基 （例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基， 选 18、 、
R19以及他们连接的碳共同形成 3-6元环状结构 （例如
Figure imgf000035_0003
优 选《 ^ 或 ""ίΓ )。
在所述的化合物 Γ-12的制备方法中，所述的还原反应可以为本领域中该类还原反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 Γ-12的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶 剂优选甲醇和 /或乙醇。
在所述的化合物 Γ-12的制备方法中， 所述的有机溶剂与所述的化合物 Γ-l l的体积 质量比优选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g〜10mL/g。
在所述的化合物 Γ-12的制备方法中， 所述的水合肼与所述的化合物 Γ-12的摩尔比 值优选 1〜3。 所述的水合肼可以采用本领域中的常规市售水合肼试剂， 所述的水合肼的 质量百分含量优选 20%〜90%， 所述的质量百分含量是指肼的质量占水合肼总质量的百 分比。
在所述的化合物 Γ-12的制备方法中， 所述的还原反应的温度优选 30°C〜100°C， 进 一步优选 50°C〜90°C。
在所述的化合物 Γ-12的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法 （如 TLC、 HPLC或 MR) 进行监控， 一般以化合物 Γ-l l消失时为反应终 点， 优选反应时间 1小时〜 10小时， 进一步优选 3小时〜 6小时。
所述的化合物 Γ-12的制备方法， 优选包括以下后处理步骤： 反应结束后， 萃取， 浓 缩， 得到纯化后的化合物 Γ-12。
在所述的化合物 Γ-13的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 在氧化 剂和催化剂存在的条件下， 将化合物 Γ-10进行氧化反应得到所述的化合物 Γ-l l即可， 所述的氧化剂为二甲基亚砜和 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC*HC1， CAS : 25952-53
Figure imgf000036_0001
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R18和 R19的定义均同上所述;
在所述的化合物 Γ-l l的制备方法中，所述的氧化反应可以为本领域中该类氧化反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 Γ-l l的制备方法中， 所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂； 所述的卤 代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂； 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-l l的制备方法中， 所述的有机溶剂与所述的化合物 Γ-10的体积 质量比优选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g〜20mL/g。
在所述的化合物 Γ-l l的制备方法中， 所述的二甲基亚砜与所述的化合物 Γ-10的摩 尔比值优选 1〜20， 进一步优选 1〜5。
在所述的化合物 Γ-ll 的制备方法中， 所述的二甲基亚砜与所述的 1-乙基- (3-二甲 基氨基丙基） 碳二亚胺盐酸盐 （EDC*HC1， CAS: 25952-53-8) 的摩尔比值优选 1〜4， 进一步优选 2〜3。
在所述的化合物 Γ-ll的制备方法中，所述的催化剂优选吡啶盐酸盐 (Py . HCh CAS: 628-13-7) 和 /或三氟乙酸吡啶 (TFA . Py; CAS: 464-05-1 )。
在所述的化合物 Γ-l l的制备方法中，所述的二甲基亚砜与所述的催化剂的摩尔比值 优选 1〜20， 进一步优选 1〜5。
在所述的化合物 Γ-ll 的制备方法中， 所述的氧化反应的温度为 -10°C〜60°C， 进一 步优选 -5°C〜30°C。
在所述的化合物 Γ-l l的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法 （如 TLC、 HPLC或 MR) 进行监控， 一般以化合物 Γ-10消失时为反应终 点， 优选反应时间 1小时〜 21小时， 进一步优选 1小时〜 5小时。
在所述的化合物 Γ-l l的制备方法中， 所述的氧化反应优选包括以下步骤： 将吡啶盐 酸盐分批加入到二甲基亚砜、化合物 Γ-10和 1-乙基- (3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸 盐（EDC*HC1， CAS: 25952-53-8)与有机溶剂形成的溶液中， 进行氧化反应得到化合物 l'-ll o
在所述的化合物 Γ-l l的制备方法中， 所述的氧化反应优选包括以下后处理步骤： 反 应结束后， 调节 pH至 9.0〜10.0， 萃取， 浓缩得到化合物 Γ-ll即可。 所述的调节 pH可 以采用无机碱， 所述的无机碱优选氢氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与 反应， 当无机碱以其水溶液的形式参与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L, 所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。 所述的萃取 可以采用本领域中萃取操作的常规方法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所 述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-13 的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 将化合物 Γ-9与酸进 行水解反应， 得到所述
Figure imgf000038_0001
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R18和 R19的定义均同上所述。
在所述的化合物 Γ-10的制备方法中，所述的水解反应可以为本领域中该类水解反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 Γ-10的制备方法中，所述的水解反应可以在溶剂中或无溶剂的条件 下进行， 当所述的水解反应在溶剂中进行时， 所述的溶剂优选醇类溶剂， 所述的醇类溶 剂优选甲醇和 /或乙醇。 当所述的水解反应在溶剂中进行时， 所述的溶剂与所述的化合物 Γ-9的体积质量比优选 0.1mL/g〜10mL/g， 进一步优选 0.1mL/g〜2mL/g。
在所述的化合物 Γ-10的制备方法中，所述的酸优选无机酸；所述的无机酸优选盐酸； 所述的无机酸可以以其溶液的形式参与反应； 所述的无机酸的溶液中溶剂可以为水和 /或 醇， 所述的醇优选甲醇和 /或乙醇； 所述的无机酸溶液的质量浓度优选 1%〜37%; 所述的 质量百分浓度是指无机酸的质量占无机酸的溶液的总质量的百分比。
在所述的化合物 Γ-10的制备方法中， 所述的酸与所述的化合物 Γ-9的摩尔比优选 1〜20， 进一步优选 2〜5。
在所述的化合物 Γ-10的制备方法中， 所述的水解反应的温度优选 10°C〜60°C， 进 一步优选 15°C〜30°C。
在所述的化合物 Γ-10的制备方法中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法（如 TLC、 HPLC或 MR)进行监控，一般以化合物 Γ-9消失时为反应终点， 优选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 1小时〜 5小时。
所述的化合物 Γ-10的制备方法优选包括以下后处理步骤， 反应结束后， 调节 pH至 9.0-10.0, 萃取， 浓缩得到化合物 Γ-10即可。 所述的调节 pH可以采用无机碱， 所述的 无机碱优选氢氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应， 当无机碱以其水 溶液的形式参与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L， 所述的摩尔浓 度是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比。 所述的萃取可以采用本领域中萃取 操作的常规方法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤代烃类溶剂优选 氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。 在所述的化合物 Γ-13的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 将化合 物 Γ-8与乙酸酐
Figure imgf000039_0001
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R18和 R19的定义均同上所述。
在所述的化合物 Γ-9的制备方法中， 所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 Γ-9的制备方法中， 所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤 代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-9的制备方法中， 所述的有机溶剂与化合物 Γ-8的体积质量比优 选 lmL/g〜100mL/g， 进一步优选 lmL/g〜10mL/g。
在所述的化合物 Γ-9的制备方法中， 所述的乙酸酐与化合物 Γ-8的摩尔比优选 1〜 20， 进一步优选 1〜5。
在所述的化合物 Γ-9的制备方法中， 所述的缩合反应的温度优选 10°C〜60°C， 进一 步优选 15°C〜30°C。
在所述的化合物 Γ-9的制备方法中， 所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法（如 TLC、 HPLC或 MR)进行监控，一般以化合物 Γ-8消失时为反应终点， 优选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 2小时〜 6小时。
所述的化合物 Γ-9的制备方法优选包括以下后处理步骤， 反应结束后， 调节 pH至 9.0-10.0, 萃取， 浓缩得到化合物 Γ-3即可。所述的调节 pH可以采用无机碱， 所述的无 机碱优选氢氧化钠； 所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应， 当无机碱以其水溶 液的形式参与反应时， 所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选 3mol/L， 所述的摩尔浓度 是指无机碱的摩尔量与无机碱水溶液总体积的比例。 所述的萃取可以采用本领域中萃取 操作的常规方法， 所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂， 所述的卤代烃类溶剂优选 氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲垸。
在所述的化合物 Γ-13 的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 将化合物 Γ-6与化合
Figure imgf000040_0001
得到所述的化合物 Γ-8;
Figure imgf000040_0002
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R18和 R19的定乂均同上所述。
在所述的化合物 Γ-8的制备方法中， 所述的缩合反应可以为本领域中该类缩合反应 的常规方法， 本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物 Γ-8的制备方法中， 所述的缩合反应可以在溶剂中或无溶剂的条件 下进行， 当所述的缩合反应在溶剂中进行时， 所述的溶剂优选醇类和 /或卤代烃溶剂， 所 述的醇类溶剂优选甲醇， 所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲垸。 当所述的缩合反应在溶剂 中进行时， 所述的溶剂与所述的化合物 Γ-6的体积质量比优选 lmL/g〜10mL/g， 进一步 优选 lmL/g〜5mL/g。
τ 在所述的化合物 Γ-8的制备方法中，所述的化合物 Γ-6与所述的化合物 0 的 摩尔比值优选 1〜10， 进一步优选 1〜5。
在所述的化合物 Γ-8的制备方法中， 所述的缩合反应的温度优选 40°C〜100°C， 进 一步优选 40°C〜70°C。
在所述的化合物 Γ-8的制备方法中， 所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常 规测试方法（如 TLC、 HPLC或 MR)进行监控，一般以化合物 Γ-6消失时为反应终点， 优选反应时间 1小时〜 24小时， 进一步优选 2小时〜 6小时。
在所述的化合物 Γ-8的制备方法优选包括以下后处理步骤， 反应结束后， 除去溶剂， 就得到所述的化合物 Γ-8。所述的除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法进行， 优选在减压的条件下进行。
在所述的化合物 Γ-13的制备方法中， 其优选包括以下步骤： 在有机溶剂中， 将化合 物 Γ-7与乙酸肼进行缩合反应， 得到所述的化合物 Γ-6即可；
Figure imgf000041_0001
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7和 R14的定义均同上所述。
所述的化合物 Γ-6的制备方法的各条件均同上所述。
本发明中， 所述的大环内酯类化合物 Γ的制备方法中， 方法 2'进一步优选采用以下
Figure imgf000041_0002
1'-12 r-13 本发明还提供了化合物 Γ-2、 化合物 Γ-3、 化合物 Γ-4、 化合物 Γ-5、 化合物 Γ-6、 化合物 Γ-7、 化合物 Γ-8、 化合物 Γ-9、 化合物 Γ-10、 化合物 Γ-11、 化合物 Γ-12、 化 合物 1-14、 化合物 1-15、 化合物 1-16或化合物 1-17， 其结构如下所示：
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
1-16 1-17
其中， R2、 R3、 、 R6、 R7、 R10、 R15、 R17、 R5、 R5'、 R18和 R19的定义均同上所述。 本发明中所述的大环内酯类化合物 1或 Γ的盐是指本发明的大环内酯类化合物 1或 Γ与酸反应形成的盐， 所述的酸可以为本领域中常规的无机酸或有机酸。
本发明还提供了所述的大环内酯类化合物 1、 所述的大环内酯类化合物 Γ、 所述的 大环内酯类化合物 1的盐或所述的大环内酯类化合物 Γ的盐在制备抑制耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌的药物组合物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的大环内酯类化合物 1、所述的大环内 酯类化合物 Γ、 所述的大环内酯类化合物 1的盐和所述的大环内酯类化合物 Γ的盐中的 一种或多种， 以及 β-内酰胺类抗生素。
本发明还提拱了一种 β-内酰胺类抗生素的增效剂， 其含有所述的大环内酯类化合物 1、所述的大环内酯类化合物 Γ、所述的大环内酯类化合物 1的盐和所述的大环内酯类化 合物 Γ的盐中的一种或多种。
本发明还提供了所述的如式 1所示的大环内酯类化合物、 如式 Γ所示的大环内酯类 化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种在制备 β-内酰胺类抗生素的增效剂中的应 用。
本发明所述的药物组合物中， 所述的如式 1所示的大环内酯类化合物、 如式 Γ所示 的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的含量优选质量百分含量 0.5%〜99%; 进一 步优选 50%〜97%， 所述的质量百分含量为如式 1所示的大环内酯类化合物、 如式 Γ所 示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量， 占药物组合物总质量的百分比; 所述的 β-内酰胺类抗生素的质量百分含量优选 1%〜99.5%，进一步优选 3%〜50%；所述 的质量百分含量为 β-内酰胺类抗生素的质量， 占药物组合物总质量的百分比； 本发明中 所述的药物组合物中各组份的质量分数的总和为 100%。
本发明中所述的如式 1所示的大环内酯类化合物、 如式 Γ所示的大环内酯类化合物 和其药学上可接受的盐中的一种或多种与 β-内酰胺类抗生素可以药物组合物的形式使 用， 或者以上述的比例分别使用。
本发明中， 所述的 β-内酰胺类抗生素是本领域中常规的 β-内酰胺类抗生素， 是指分 子中含有由四个原子组成的 β-内酰胺环的抗生素， 优选临床最常见的青霉素类抗生素、 头孢菌素类抗生素、 碳青霉烯类抗生素、 头霉素类抗生素和单环 β-内酰胺类抗生素中的 一种或多种。 所述的青霉素类抗生素优选青霉素、 青霉素 G、 青霉素钠、 青霉素 V钾、 氨苄西林、 氨苄青霉素、 羧苄西林钠、 苯唑西林、 氯唑西林、 双氯西林、 氟氯西林、 卞 星青霉素、 呋布西林、 阿莫西林、 美洛西林、 奈夫西林、 替卡西林、 阿洛西林、 哌拉西 林和美西林中的一种或多种； 进一步优选青霉素钠、 氨苄青霉素、 羧苄西林钠和苯唑西 林钠中的一种或多种。 所述的头孢菌素类抗生素优选头孢氨苄、 头孢替安、 头孢羟氨苄、 头孢唑啉、 头孢拉啶、 头孢克洛、 头孢呋辛、 头孢匹胺、 头孢硫脒、 头孢丙烯、 头孢曲 松、 头孢妥伦匹酯、 头孢地嗪、 头孢他美酯、 头孢克肟、 头孢泊肟酯、 头孢他啶、 头孢 他啶钾、 头孢地尼、 头孢拉氧、 头孢替唑、 头孢噻肟、 头孢哌酮、 头孢噻吩、 头孢孟多、 头孢匹罗、 头孢吡肟和头孢唑南中的一种或多种； 进一步优选头孢拉啶、 头孢噻吩、 头 孢唑啉、 头孢氨苄、 头孢孟多、 头孢替安、 头孢克洛、 头孢呋辛、 头孢曲松、 头孢哌酮、 头孢他啶钾、 头孢噻肟、 头孢吡肟和头孢地嗪中的一种或多种。 所述的碳青霉烯类抗生 素优选亚胺培南、 美罗培南和帕尼培南中的一种或多种； 进一步优选亚胺培南和 /或美罗 培南。 所述的头霉素类抗生素优选头孢西丁、 头孢西丁钠、 头孢美唑、 头孢美唑钠、 头 孢替坦和头孢米诺中的一种或多种， 进一步优选头孢西丁、 头孢西丁钠、 头孢美唑和头 孢美唑钠中的一种或多种。 所述的单环 β-内酰胺类抗生素优选氨曲南。
本发明所述的药物组合物中， 所述的如式 1所示的大环内酯类化合物、 如式 Γ所示 的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐总质量， 与所述的 β-内酰胺类抗生素的质量 比优选 1 : 1； 所述的质量比是指所述的药物组合物中， 所述的如式 1所示的大环内酯类 化合物、 如式 Γ所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与 β-内酰胺类 抗生素的质量的比例。 所述的如式 1所示的大环内酯类化合物、 如式 Γ所示的大环内酯 类化合物和其药学上可接受的盐与水形成的溶液中， 所述的如式 1所示的大环内酯类化 合物、 r所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与溶液体积的比例优 选^ ^g/mL o
本发明还提供了所述的药物组合物在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中 的应用。
本发明中， 所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA) 为本领域中常规的耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌， 优选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌； 所述的耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌模式菌优选 MRSA ATCC43300 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ATCC43300, 即 MRSA ATCC 4330 0) o ATCC为美国模式培养物集存库 (American type culture collection)的简写 MRSAATCC43300为其标准模式菌。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括大环内酯类化合物 2、所述的大环内酯类化 合物 2'、 所述的大环内酯类化合物 2的盐和所述的大环内酯类化合物 2'的盐中的一种或 多种， 以及 β-内酰胺类抗生素；
N HN、N
其中，
Figure imgf000045_0001
n为 0或 1 ; 为氢、 R2为氢或甲基； R3为氢
或甲基； R4为羟基或甲氧基； R5为
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
或者 ; 和 R7各自独立地为羟基， 或 与 R7共同 形成
Figure imgf000046_0001
. R8为氢、 硝基、 卤素 （氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯）、 取代或未取代 的 ^〜^的垸基 （所述的 "取代的 ^〜^的垸基" 中所述的 "取代"为被氟、 氯或溴 中的一个或多个所取代， 所述的 "取代的 〜。4的垸基 "优选三氟甲基； 所述的 "取代 或未取代的 〜。4的垸基"中所述的 " 〜。4的垸基"可以为甲基、 乙基、 丙基、 异丙 基、 丁基、 异丁基或叔丁基） 和 〜 的垸氧基 （优选甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或异丙 氧基） 中的一个或多个， 当1 8为多个取代基时， 各取代基可以相同或不同； R9和 Ru各 自独立地为氢、 取代或未取代的 〜 的垸基（优选甲基或 ^^^ )， 或者取
代或未取代的苯基
Figure imgf000046_0002
)， 所述的 R9或 R: 中， 所述的 "取代或未取代的 ^〜^的垸基"或 "取代或未取代的苯基" 中所述的 "取
代"为被一个或多个羟基、苯基和
Figure imgf000046_0003
所取代； R12为取代或未取代的苯基（优
Figure imgf000046_0004
， 所述的 Rl2中， 所述的
"取代或未取代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个卤素 （优选 F、 C1或 Br)和 / 或 〜 的垸基 （优选甲基） 所取代； R1Q为氢、 取代或未取代的 C ^ 的垸基 （所述 的"取代或未取代的 〜。4的垸基 "中所述的" 〜。4的垸基 "例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基， 优选甲基、 乙基、 R1Q中所述的 "取代
或未取代的 ^〜 的垸基" 中所述的 "取代"为被
Figure imgf000046_0005
所取代， 其中 X为 C 或 N， R16为氢、 〜。4的垸基 （例如甲基、 乙基、 丙基或异丙基） 和 〜。4的垸氧基
(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基）中的一个或多个， 当 R16表示多个取代基时， o ^ 取代基可以相同或不同； 所述的 "取代的 ^〜^ 的垸基" 优选^〜入 \'
Figure imgf000047_0001
取代或未取代的苯基 （所述的 "取代的 苯基"优选联苯基、 4-甲氧基苯基、 4-氟苯基、 4-氯苯 ,5- 二氟苯基、 间羟基苯基或 4-Ν， Ν-二甲氨基苯基； 所述
Figure imgf000047_0002
)， 或者取代或未取代的 C4〜C5杂芳基 （优选 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的取 代或未取代的 C4〜C5杂芳基"， 所述的 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的取代 或未取代的 C4〜C5杂芳基"中所述的 "取代"为被一个或多个选自甲基、 乙基和 /或丙基 的取代基所取代， 优选吡啶基、 噻吩基、 吡咯基或者取代或未取代的呋喃基； 所述的噻 吩基优选 2-噻吩基， 所述的吡咯基优选 2-吡咯基， 所述的取代或未取代的呋喃基优选 2-
呋喃基或者
Figure imgf000047_0003
); 所述的 R1()中所述的 "取代或未取代的苯基"或 "取代或未取代 的 C4〜C5杂芳基"中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 〜 的垸氧基 （优选 甲氧基）、 卤素 （氟、 氯、 溴或碘， 优选氟）、 硝基和 ^〜。4的垸基 （优选甲基、 乙基或
〇
义 V
丙基） 的取代基所取代； R13为羟基或 H3C 0¾ ; R14为取代或未取代的苯基 （R14中所 述的 "取代或未取代的苯基" 中所述的取代为被一个或多个硝基、 卤素 （优选氟、 氯或 溴）、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基的取代基所取代； 所述的 "取代的苯基"优选 4-硝基苯基、 4-甲氧基苯基或 4-氯苯基）、 取代或未取代的 C ^ 的垸基（所述的 "取代
"中的所述的 " C C4的垸基 "优选甲基、 乙基、
Figure imgf000047_0004
或 ) 或者取代或取代的乙烯基 （R14中所述的 "取代 的乙烯基" 中所述的 "取代"为被苯基所取代）， R14中所述的 "取代或未取代的 ^〜^ 的垸基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 噻吩基 （优选 2-噻吩基） 和 /或苯 并吡咯基（优选 3-苯并吡咯基） 的取代基所取代。 R 、 ^〜 的垸基（优选甲基或
乙基） 或者 R1Q与 R15连接成为六元环状结构 （例如
Figure imgf000047_0005
本发明中， 所述的如式 2 ， 较佳的， 当 n为 1时： 为氢； R2为氢; 12
R3为甲基； R4为羟基； R5为
Figure imgf000048_0001
H O
o人。
Re和 R7各自独立地为羟基， 或 Re与 R7共同形成 ^ ~ ； R9和 Ru各自独立地为氢、
)， 或者取代或未取代的苯
Figure imgf000048_0002
R9或 Ru中， 所述的 "取 代或未取代的 ^〜^的垸基"或 "取代或未取代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或
多个羟基、 苯基和 /或
Figure imgf000048_0003
取代或未取代的苯基 （优选
Figure imgf000048_0004
， 所述的 R12中， 所述的 "取代或未取 代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个卤素 （优选 F C1或 Br) 和 /或 〜。4的 垸基 （优选甲基） 所取代； R13为羟基。
或
或者
Figure imgf000048_0005
. R6和 R7各自独立地为羟基； R8为氢、 硝基、 卤素（氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯）、 取代或未取代的 〜 的垸基 （所述的 "取代的 〜 的垸基" 中所述 的取代为被氟、 氯或溴中的一个或多个所取代， 所述的 "取代的 〜 的垸基"优选三 氟甲基； 所述的 "取代或未取代的 C ^ 的垸基"中所述的 " 〜。4的垸基"可以为甲 基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基） 和 〜 的垸氧基 （优选甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或异丙氧基） 中的一个或多个， 当1 8表示多个取代基时， 各取代基可以
0
相同或不同； R17为 〜。4垸基酰基（优选 ； R1Q为氢、 〜。4的垸基（例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基， 优选甲基或乙基）、 取代或未取代的苯基
(所述的 "取 "优选联苯基、 4-甲氧基苯基、 4-氟苯基、 4-氯苯基或 4-N， N-二 甲基苯基;所述
Figure imgf000049_0001
)，或者取代或未取代的< 4〜( 5杂芳基 (优 选 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的取代或未取代的 C4〜C5杂芳基"， 所述的 "杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为 1个的取代或未取代的 C4〜C5杂芳基 "中所述的"取 代"为被一个或多个选自甲基、 乙基和丙基的取代基所取代， 优选噻吩基、 吡咯基或者 "取代或未取代的呋喃基"； 所述的噻吩基优选 2-噻吩基， 所述的吡咯基优选 2-吡咯基，
所述的取代或未取代的呋喃基优选 2-呋喃基或者
Figure imgf000049_0002
); 所述的 R1Q中所述的 "取代 或未取代的苯基"或 "取代或未取代的 C4〜C5杂芳基" 中所述的 "取代"为被一个或多 个选自苯基、 〜。4的垸氧基 （优选甲氧基）、 卤素 （氟、 氯、 溴或碘， 优选氟）、 硝基
和 〜。4的垸基 （优选甲基、 乙基或丙基） 的取代基所取代； R13为羟基或 人 υ 0 ；
R14为取代或未取代的苯基 （优选苯基、 4-硝基苯基或 4-氯苯基） 或者取代或未取代的 〜。4的垸基（所述的 "取代或未取代的 〜。4的垸基"中的 " 〜。4的垸基"优选甲 基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁 "取代的 〜 的垸基 "优
Figure imgf000049_0003
)， R14中所述的 "取代 或未取代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个硝基和 /或卤素 （优选氟、 氯或溴） 所取代； R14中所述的 "取代或未取代的 〜 的垸基" 中所述的 "取代"为被一个或 多个选自苯基、 噻吩基 （优选 2-噻吩基）和 /或苯并吡咯基 （优选 3-苯并吡咯基） 的取代 基所取代。 R15为氢或 〜 的垸基 （优选甲基或乙基）。 本发明中，所述的如式 2'所示的化合物中较佳的， n为 0: 1^为
Figure imgf000050_0001
R2为氢； R3为甲基； 为甲氧基或羟基； Re和 R?各自独立地为羟基； R1()为氢、 取代或 未取代的 〜 的垸基 （所述的 "未取代的 C C4的垸基"例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基， 优选甲基、 乙基、 异丁基； 所述的 "取代的 ^〜。4的 垸基" 中所述的 "取代"为被 Q ^ 16所取代， 其中 X为 C或 N， R16为氢或 〜 c4的垸基（优选甲基）；所述的"取代的 〜 的垸基 "优选
Figure imgf000050_0002
Η' ^ 或、 H 、 )、 取代或未取代的苯基 （所述的 "取代的苯基"优选联 苯基、 4-甲氧基苯基、 邻羟基苯基、 间硝基苯基、 2,5-二氟苯基、 间羟基苯基、 4-氯苯基 或 4-N， N-二甲氨基苯基； 所述的联苯基优选 ^0^_)， 或者取代或未取代的
C4〜C5杂芳基 （优选杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1 个的取代或未取代的 C4〜C5 杂芳基， 所述的 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的取代或未取代的 C4〜C5杂芳 基" 中所述的取代为被一个或多个选自甲基、 乙基和 /或丙基的取代基所取代， 优选噻吩 基、 吡咯基或者取代或未取代的呋喃基； 所述的噻吩基优选 2-噻吩基， 所述的吡咯基优
选 2-吡咯基， 所述的取代或未取代的呋喃基优选 2-呋喃基或者
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所述的 R1Q 中， 所述的 "取代或未取代的苯基"或 "取代或未取代的 C4〜C5杂芳基" 中所述的 "取 代"为被一个或多个选自苯基、 ^〜^的垸氧基（优选甲氧基）、 卤素（氟、 氯、 溴或碘， 优选氟）、 硝基和 C ^ 的垸基 （优选甲基、 乙基或丙基） 的取代基所取代； R13为羟基 〇
义 V
或 H3G 0¾； R14为取代或未取代的苯基 （所述的 "取代的苯基"优选 4-甲氧基苯基、
4-硝基苯基或 4-氯苯基）、取代或未取代的 〜 的垸基（所述的"取代或未取代的 〜 C4的垸基" 中的 "^〜。4的垸基"优选甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔
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) 或者 "取代或未取代的乙烯基"（优选 )， Rl4中所述的 "取 代或未取代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个硝基、 卤素 （优选氟、 氯或溴）、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基的取代基所取代； R14中所述的 "取代或未取代的乙 烯基" 中所述的 "取代"为被苯基所取代； R14中所述的 "取代或未取代的 〜 的垸 基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 噻吩基 （优选 2-噻吩基） 和 /或苯并吡 咯基（优选 3-苯并吡咯基）的取代基所取代。 氢、 C ^ 的垸基（优选甲基或乙基）
或者 R1Q与 R15连接成为六元环状结构 （例如
Figure imgf000051_0002
)。
本发明中， 所述的如式 2所示的化合物进一步优选如下所示的任一化合物，
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I9Z 0/SI0Z OAV
Figure imgf000056_0001
I9Z 0/SI0Z OAV
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ldls 9i
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slp-8255
Figure imgf000061_0001
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SIPI8231 SIPI8234
本发明中， 所述的如式 2'所示的化合物进一步优选如下所示的任一化合物，
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Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
SIPI8324 SIPI8325 本发明所述的药物组合物中， 所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所示 的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的含量优选质量百分含量 0.5%〜99%; 进一 步优选 50%〜97%， 所述的质量百分含量为如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所 示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量， 占药物组合物总质量的百分比; 所述的 β-内酰胺类抗生素的质量百分含量优选 1%〜99.5%，进一步优选 3%〜50%；所述 的质量百分含量为 β-内酰胺类抗生素的质量， 占药物组合物总质量的百分比； 本发明中 所述的药物组合物中各组份的质量分数的总和为 100%。
本发明中， 所述的 β-内酰胺类抗生素是本领域中常规的 β-内酰胺类抗生素， 是指分 子中含有由四个原子组成的 β-内酰胺环的抗生素， 优选临床最常见的青霉素类抗生素、 头孢菌素类抗生素、 碳青霉烯类抗生素、 头霉素类抗生素和单环 β-内酰胺类抗生素中的 一种或多种。 所述的青霉素类抗生素优选青霉素、 青霉素 G、 青霉素钠、 青霉素 V钾、 氨苄西林、 氨苄青霉素、 羧苄西林钠、 苯唑西林、 氯唑西林、 双氯西林、 氟氯西林、 卞 星青霉素、 呋布西林、 阿莫西林、 美洛西林、 奈夫西林、 替卡西林、 阿洛西林、 哌拉西 林和美西林中的一种或多种； 进一步优选青霉素钠、 氨苄青霉素、 羧苄西林钠和苯唑西 林钠中的一种或多种。 所述的头孢菌素类抗生素优选头孢氨苄、 头孢替安、 头孢羟氨苄、 头孢唑啉、 头孢拉啶、 头孢克洛、 头孢呋辛、 头孢匹胺、 头孢硫脒、 头孢丙烯、 头孢曲 松、 头孢妥伦匹酯、 头孢地嗪、 头孢他美酯、 头孢克肟、 头孢泊肟酯、 头孢他啶、 头孢 他啶钾、 头孢地尼、 头孢拉氧、 头孢替唑、 头孢噻肟、 头孢哌酮、 头孢噻吩、 头孢孟多、 头孢匹罗、 头孢吡肟和头孢唑南中的一种或多种； 进一步优选头孢拉啶、 头孢噻吩、 头 孢唑啉、 头孢氨苄、 头孢孟多、 头孢替安、 头孢克洛、 头孢呋辛、 头孢曲松、 头孢哌酮、 头孢他啶钾、 头孢噻肟、 头孢吡肟和头孢地嗪中的一种或多种。 所述的碳青霉烯类抗生 素优选亚胺培南、 美罗培南和帕尼培南中的一种或多种； 进一步优选亚胺培南和 /或美罗 培南。 所述的头霉素类抗生素优选头孢西丁、 头孢西丁钠、 头孢美唑、 头孢美唑钠、 头 孢替坦和头孢米诺中的一种或多种， 进一步优选头孢西丁、 头孢西丁钠、 头孢美唑和头 孢美唑钠中的一种或多种。 所述的单环 β-内酰胺类抗生素优选氨曲南。
本发明所述的药物组合物中， 所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所示 的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐总质量， 与所述的 β-内酰胺类抗生素的质量 比优选 1 : 1； 所述的质量比是指所述的药物组合物中， 所述的如式 2所示的大环内酯类 化合物、 如式 2'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与 β-内酰胺类 抗生素的质量的比例。 所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所示的大环内酯 类化合物和其药学上可接受的盐与水形成的溶液中， 所述的如式 2所示的大环内酯类化 合物、 2'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与溶液体积的比例优 选^ ^g/mL o
本发明中所述的如式 2 或 2'所示的大环内酯类化合物， 当 n 为 1 时， 专利 CN200610116213.6、 CN200610116214.0、 CN200610026600.0或 200910047499.0报道的 方法制备； 当 n为 0时， 可以按照所述的化合物 1或 Γ的制备方法制备， 或者按照专利 CN201010273264.6、 CN201110385158.1或 CN201110129340.0报道的方法制备。
本发明中， 所述的如式 2或 2'所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐是指本发 明的如式 2或 2'所示的大环内酯类化合物与酸进行反应， 形成的药学上可接受的盐。 所 述的反应可以为本领域中常规的酸碱中和反应。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中 的应用。
本发明还提供了所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所示的大环内酯类 化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的 药物组合物中的应用。 本发明还提供了一种 β-内酰胺类抗生素的增效剂， 其含有所述的如式 2所示的大环 内酯类化合物、如式 2'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种。
本发明还提供了所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所示的大环内酯类 化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种在制备 β-内酰胺类抗生素的增效剂中的应 用。
本发明中所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所示的大环内酯类化合物 和其药学上可接受的盐中的一种或多种与 β-内酰胺类抗生素可以药物组合物的形式使 用， 或者以上述的比例分别使用。
本发明中， 所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA) 为本领域中常规的耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌， 优选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌； 所述的耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌模式菌优选 MRSA ATCC43300 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ATCC43300, 即 MRSA ATCC 4330 0) o ATCC为美国模式培养物集存库 (American type culture collection)的简写 MRSAATCC43300为其标准模式菌。
本发明中， 未特别定义的垸基是指未被除垸基以外其他取代基所取代的垸基， 包括 直链或支链垸基， 例如本发明中所述的 〜。4的垸基包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基和异丁基； 本发明中所述的 〜。5的垸基包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 叔丁基、 异戊基和新戊基。
本发明中，未特别定义的垸氧基是指未被除垸基以外的其他取代基所取代的垸氧基， 包括直链或支链垸氧基， 例如本发明中所述的 〜。4的垸氧基包括甲氧基、 乙氧基、 丙 氧基、 异丙氧基、 丁氧基和异丁氧基。
本发明中， 未特别定义的杂芳基是指未被取代基所取代的杂芳基， 例如本发明中所 述的 C4〜C5杂芳基包括噻吩基、 呋喃基、 吡咯基和吡啶基。
本发明中， 未特别定义的苯基是指未被取代基所取代的苯基。
在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳 实例。
本发明中所述的室温指环境温度， 为 10°C〜35 °C。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于： 本发明的大环内酯类化合物 2、 大环内酯类化合物 2'、 大环内酯类化合物 2的盐和大环内酯类化合物 2'的盐中的一种或多种在与 β-内酰胺类抗 生素共同使用时， 能够明显的增加 β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的 作用。 这是一类新型增效剂， 体外的增效作用好， 能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 对 β-内酰胺抗生素的耐药性， 是一类具有良好市场开发前景的药物。 附图说明
图 1 SIPI-8294与苯唑西林（Oxacillin)的联合作用对 MRSA ATCC43300生长的影响 曲线图； 其中， + 为 M-H (无抗生素） + MRSAATCC43300; +为 8 g/mL苯唑西林
+ MRSA ATCC4330; 为 8 g/mLSIPI8294+MRSA ATCC43300; 为 8 g/mL
SIPI8294+0.5 g/mL苯唑西林 +MRSA ATCC43300; 为 8 g/mLSIPI8294+l g/mL苯 唑西林 +MRS A ATCC43300。
图 2 SIPI-8294与梯度浓度苯唑西林 （Oxacillin) 的联合作用对 MRSA ATCC43300 生长的影响曲线图； 其中 ^*^ 为 M-H (无抗生素） + MRSA ATCC43300； 为 4 g/mL
SIPI-8294+8 g/mL苯唑西林 +MRSA ATCC43300; 为 8 g/mLSIPI8294+0.25 g/mL 苯唑西林 +MRSA ATCC43300; 十为 8 g/mL SIPI8294+0.5 g/mL 苯唑西林 +MRSA ATCC43300; - 为 8 g/mLSIPI8294+l g/mL苯唑西林 +MRSA ATCC43300。 具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实施 例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按照 商品说明书选择。
实施例 1 9-腙克拉霉素（SIPI8901) 的制备
克拉霉素（10 g， 13.37 mmol)溶于甲醇 ( 80 mL)中， 加入乙酸肼（36.9 g， 0.4mol)， 70°C加热回流 48h。 旋蒸除去部分甲醇后， 加入水 （200 mL)， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10， 过滤， 滤饼水洗， 干燥得白色固体粗品 10.7g。 取 1 g粗品 FLASH柱层析 分离得产物 0.68g (收率 72.8%， HPLC纯度 85%)。
实施例 2 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素（SIPI8903) 的制备
9-腙克拉霉素 （1.5 g， 2 mmol) 溶于 10 mLIN盐酸水溶液中， 25°C搅拌 4 h。 加入 二氯甲垸 10 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后加入硅胶拌样后， FLASH柱层析分离 得产物 0.85 g。 （收率 71.4%， HPLC纯度 85%)。
实施例 3 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-亚异丙基腙克拉霉素 （SIPI8904) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素 （1.2 g， 2 mmol) 溶于 5 mL丙酮中， 56°C加热 回流 4 h， 蒸干得粗品， 用硅胶拌样后， FLASH柱层析分离得产物 0.5g。 （收率 42.4%，
HPLC纯度 89.6%)。
MS (ESI+, m/e): 644.85 [M+H]+
实施例 4 9-亚异丙基腙克拉霉素（SIPI8231) 的制备
9-腙克拉霉素 （1 g， 1.3 mmol) 溶于 5 mL丙酮， 56°C加热回流 4h， 将反应液蒸干 得粗品 1.1 g。 FLASH柱层析分离得产物 1.04 g (收率 98.5%， HPLC纯度 93.7%)。
实施例 5 2，-0-乙酰基 -9-亚异丙基腙克拉霉素的制备
9-亚异丙基腙克拉霉素 （11.1 g， 13.8 mmol) 溶于 40 mL二氯甲垸中， 加入乙酸酐 ( 1.9 mL, 20 mmol), 25°C搅拌 4h。加水 50 mL，用 3N氢氧化钠水溶液调节 pH至 9-10， 分液， 水层用二氯甲垸 （20 mL) 抽提， 合并二氯甲垸层， 水 （50 mL) 洗， 饱和食盐水 干燥后， 旋蒸干燥得粗品 11.5 g， 粗品收率 99.5%。
实施例 6 2，-6>-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-亚异丙基腙克拉霉素的制备
2'-0-乙酰基 -9-亚异丙基腙克拉霉素 12.7g溶于摩尔浓度为 1N盐酸 95mL中（所述的 摩尔浓度是指氯化氢的摩尔量与盐酸水溶液总体积的比）， 25°C搅拌 3h。 加入二氯甲垸 40mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10， 分液， 水层用二氯甲垸抽提 C20mLX 2)， 合并二氯甲垸层， 水洗 (50mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干得白色固体 9.7g， 收率 94.0%。
实施例 7 2，-0-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-亚异丙基腙克拉霉素的制备
2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-亚异丙基腙克拉霉素 （2.06g， 3 mmol) 溶于 25 mL二氯甲垸， 加入 EDCI (4.03 g， 21 mmol)、 DMSO (4.7 g， 60 mmol)、 TFA.Py (三 氟乙酸吡啶） （2.03 g， 10.5 mmol), 25°C搅拌 1 h。 加入水 25 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 25 mL水洗， 饱和氯 化钠干燥后旋干得粗品 1.8 g， 粗品收率 87.4%。
实施例 8 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素（SIPI8907) 的制备
2'-0-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-亚异丙基腙克拉霉素（lg， 1.5 mmol)溶于 5 mL 甲醇， 加入质量百分比为 85%水合肼 0.6 mL， 65°C加热回流 4 h。 力 B 10 mL水， 10 mL 二氯甲垸， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二 氯甲垸层， 水洗， 饱和食盐水洗， 蒸干后 FLASH柱层析分离得产物 0.4 g (收率 45.5%， HPLC纯度 85%)。
实施例 9 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-亚异丙基腙克拉霉素 （SIPI8908) 的制备
2'-0-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-亚异丙基腙克拉霉素（lg， 1.5 mmol)溶于 5 mL 甲醇， 65°C加热回流 4 h。加 10 mL水， 10 mL二氯甲垸，用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液，水层用 5 mL二氯甲垸抽提，合并二氯甲垸层，水洗，饱和食盐水洗，蒸干后 FLASH 柱层析分离得产物 0.5 g (收率 53%， HPLC纯度 88.0%)。
实施例 10 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克拉霉素（SIPI8909) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 （2.0 g， 3.3 mmol) 溶于 10 mL甲醇中， 加入对 甲氧基苯乙酮 ( 1.2 g, 9.9 mmol), 冰乙酸 (0.6 mL, 9.9 mmol), 65°C加热回流 4 h。 加 入 10 mL水， 10 mL二氯甲垸， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二 氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱和食盐水洗， 蒸干后 FLASH柱层析分离得产物 1.5 g (收率 63%， HPLC纯度 84.9%)。
实施例 11 2，-0-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-0-苯乙酰基 -9-亚异丙基腙克拉霉素的制备 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-亚异丙基腙克拉霉素（4.9 g， 7.1 mmol)溶于二 氯甲垸 20 mL,加入苯乙酸 （2.9 g， 21 mmol), EDCI (4.0 g， 21 mmol), DMAP (4-二甲 氨基吡啶） 0.1g， 25°C搅拌 8 h。 加水 20 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水 层用 10 mL二氯甲垸抽提， 合并有机层， 水洗， 饱和食盐水干燥， 蒸干得粗品 6.6 g， 粗 品收率 115.0%。
实施例 12 3-脱克拉定糖 -3-0-苯乙酰基 -9-腙克拉霉素（SIPI8911) 的制备
2'-0-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-0-苯乙酰基 -9-亚异丙基腙克拉霉素 （中间体化合物 1，-2) 粗品 3.3 g溶于 20 mL甲醇， 加入质量百分比为 85%水合肼 ( 1.2 mL， 20.5 mmol) 65°C加热回流 4 ho蒸干后 FLASH柱层析分离得产物 1.6 g (以化合物 Γ-2计收率 62.0%， HPLC纯度 86.5%)。
实施例 13 乙酸肼的制备
圆底烧瓶中加入质量百分比为 85%的水合肼 (11.4 mL, 0.2 mol), 冰浴下缓慢滴加冰 乙酸 (11.4 mL， 0.2mol)， 控制温度在 0-10°C。 滴加完毕后 25°C搅拌反应 40 min。 旋干， 冷却析出晶体， 得白色晶体 18.2g， 收率 98.9%。
实施例 14 三氟乙酸吡啶鎿盐的制备
吡啶 16.1mL溶于 20mL水中， 0°C冰浴下滴加三氟乙酸水溶液 (三氟乙酸 15.4mL溶 于 20mL水中制成)， 滴加完后 25°C搅拌 18h， 旋干得白色固体 36.4g， 收率 94.4%。 实施例 15 9-异丁酰基腙克拉霉素的制备
取异丁酸 0.93mL(10mmoi;)于圆底烧瓶中，加入 18mL二氯甲垸溶解，加入 DCC(N,N'- 二环己基碳二亚胺） （8.5mmol, 1.75g)， 搅拌 20分钟后加入 9-腙克拉霉素 (5mmol, 3.81g)， 25°C搅拌 18小时。 过滤， 除去不溶物， 滤液加水， 3N NaOH调 pH至 9.7， 分出有机相， 水相用二氯甲垸抽提三次， 合并有机相， 经水洗， 饱和食盐水洗， 无水碳酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压蒸干， 得粗产物 4.1g， 粗品收率 98.6%。
实施例 16 2，-6>-乙酰基 -9-异丁酰基腙克拉霉素的制备
9-异丁酰基腙克拉霉素粗品 4.1g置于圆底烧瓶中， 加入 15mL二氯甲垸溶解， 搅拌 下加入乙酸酐 (7.4mmol, 0.7mL)， 25°C搅拌 3小时。 向反应液中加入 15mL， 用 3N氢氧化 钠溶液调节 pH至 9.7， 分液， 水相用二氯甲垸抽提， 合并有机相， 水洗， 饱和食盐水洗， 过滤， 滤液旋干得白色固体 4.38g， 粗品收率 101.9%。
实施例 17 2，-6>-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-异丁酰基腙克拉霉素的制备
2'-0-乙酰基 -9-异丁酰基腙克拉霉素 4.38g 于圆底烧瓶中， 加入 1N 盐酸乙醇溶液 2mL， 25°C搅拌 5小时。 向反应液中加入二氯甲垸 30mL， 水 30mL， 用 3N氢氧化钠溶 液调节 pH至 9.7， 分液， 水相用二氯甲垸抽提， 合并有机相， 水洗， 饱和食盐水洗， 过 滤， 滤液旋干得白色固体 3.74g， 粗品收率 96.0%。
实施例 18 2，-6>-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-异丁酰基腙克拉霉素的制备 向圆底烧瓶中加入 EDC*HC1 (22.6mmol, 4.33g) 后用二氯甲垸 20mL 溶解， 加入 DMSO (二甲亚砜） （45.3mmol, 3.54 g)， 25°C搅拌 30分钟后加入上步所的产物 3.24g及 PyHCl (吡啶盐酸盐）（22.6mmol, 2.61g)， 25°C搅拌 24小时。 向反应液中加入 40mL水， 分液，水相用二氯甲垸抽提，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗后旋干得淡黄色固体 2.22g， 粗品收率 68.3%。
实施例 19 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-异丁酰基腙克拉霉素（SIPI8369)的制备
2'-0-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-异丁酰基腙克拉霉素 2.22g溶于 20mL甲醇中， 65°C加热回流 3h，旋干得固体 2.04g，柱层析分离 [甲醇 -氯仿 (1 : 10)]，得白色泡状物 0.45g， 以克拉霉素计， 收率 15.5%。
MS(ESI+, m/e): 672.44[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm):8.49(s,lH, 9=N- H),
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.88(3-C=O),178.79(9- H-CO-),169.97(l-C=O)165 .96 (9>C=N-)
实施例 20 9-亚异丙基腙克拉霉素的制备 9-腙克拉霉素 10.7g溶于 50mL丙酮中， 56°C加热回流 4h，旋蒸出去溶剂得白色固体 12.4g。
实施例 21 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素的制备
2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-亚异丙基腙克拉霉素 (5.2 g,35.5mmol)溶于 40mL 甲醇中， 加入质量百分比为 85%的水合肼 （所述的质量百分比是指肼的质量占水合肼总 质量的百分比）（2mL， 35.5mmol), 加热 65 °C回流 4h。 加水 30mL， 二氯甲垸 20mL， 分 液， 水层用二氯甲垸抽提 (10mLx2)， 合并二氯甲垸层， 水洗 (50mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干得黄色固体 4.1g。 柱层析分离得产物 1.28g， 以克拉霉素计总收率 31.5%， HPLC含 量 87%。 MS(ESI+,m/e):602.30[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm):4.02(s,2H, 9=N- H2),
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):206.21(3-C=O), 169.95(1-C=0), 167.12(9>C=N-) 实施例 22 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-苯甲酰基腙克拉霉素（SIPI8373)
对甲氧基苯甲酸 (1.52g， lOmmol)溶于 10mL二氯甲垸中，加入 DCC(2.06g， lOmmol), 25 °C搅拌 30min， 加入 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 (1.2g， 2mmol) 25 °C搅 30h。 过 滤， 滤液加水 15mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液， 水层用二氯甲垸抽提 (10mLx2), 合并二氯甲垸层， 水洗 (30mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干， FLASH柱色谱分离 得白色固体 0.26g， 收率 17.7%， TLC含量 85%。
MS(ESI+,m/e):736.42[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.74(s,lH, 9=N- H), 6.93-7.98(4H,9-Ph), 3.69-3.81(3H, 9-Ph- OCH3)
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):206.11(3-C=O), 169.94 (1-C=0), 164.96 (9>C0 H-), 162.40 (9>C=N-), 113.53-131 -62, 163.28(Ph-6C)
实施例 23 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-亚环戊基腙克拉霉素（SIPI8381)的制备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 (lg， 1.67mmol)溶于 5mL环戊酮中， 25 °C搅拌 4h。 加水 15mL， 二氯甲垸 15mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10， 分液， 水层用二氯 甲垸抽提 C10mL)， 合并二氯甲垸层， 水洗 C30mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干， FLASH分离 得白色固体 0.35g， 收率 31.6%， HPLC含量 96.4%。 MS(ESI+,m/e):668.53[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 2.41-2.50(4H,环戊酮 2,5位 4H)
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.59(3-C=O), 177.13-179.22(2C,9- 口丫 嗪), 169.41(1-C=0)
实施例 24 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-(4-甲基 -戊烷 -2-亚基)腙克拉霉素（SIPI8382)的 制备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 (lg,1.67mmol)溶于 5mL 甲醇中， 加入 4-甲基 -2- 戊酮 (0.25,0.3 lmmol), 冰乙酸 (0.05mL,0.84mmol)， 加热回流 3h。 加水 15mL， 二氯甲垸 15mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10， 分液， 水层用二氯甲垸抽提 (lOmL), 合并 二氯甲垸层， 水洗 (30mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干得淡黄色固体 1.0g， FLASH柱分离得 0.49g， 收率 43.1%， HPLC含量 92.0%。
MS(ESI+,m/e):684.58[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 0.84-0.94(6Η,9-4'二甲基）
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.49(3-C=O),169.46-168.99(2C,9- 口丫 嗪), 178.43(1-C=0)
实施例 25 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9- (联苯亚乙基)腙克拉霉素（SIPI8383)的制备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 C0.6g， lmmol)溶于 10mL甲醇中， 加入联苯乙酮 (0.2g,3mmol)， 冰乙酸 (0.17mL,3mmol)， 65°C加热回流 3h。 加水 10mL， 二氯甲垸 10mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液， 水层用二氯甲垸抽提 (10mL)， 合并二氯甲垸 层， 水洗 (30mLx2)，饱和食盐水洗， 旋干得淡黄色固体 0.8g。 FLASH柱色谱分离得 0.37g 产品， 收率 47.6%， HPLC含量 92.4%。
MS(ESI+,m/e):780.31[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.26-7.96(9H,9-联苯）
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.59(3-C=O), 178.98(1-C=0), 160.48-169.42 (2C-9 吖嗪) ,126.98-142.43(12C,9-联苯）
实施例 26 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-(2-羟基亚苄基)腙克拉霉素（SIPI8384)的制备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 (lg,1.67mmol)溶于 10mL甲醇， 加入邻羟基苯甲 醛 (0.52mL,5mmol)， 冰乙酸 (0.29mL,5mmol)， 65°C加热回流 5h。 加水 15mL， 二氯甲垸 15mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液， 水层用二氯甲垸抽提 (lOmL), 合并二 氯甲垸层， 水洗 C30mLX 2)， 饱和食盐水洗， 旋干得 0.35g产品， 收率 29.9%， HPLC含 量 91.8%。
MS(ESI+,m/e):706.30[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 11.51(1H， 酚羟基)， 8.44(9-N=CH)7.25-7.34(4H,9-苯 环）
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.73(3-C=O),169.63(l-C=O),183.61(苯环 1 位）， 159.46， 169.37(2C-9吖嗪) ,162.63(9-C=N)， 132.04-132.64(苯环 4,6位), 116.77-119.47(苯环 1,3,5位）
实施例 27 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-(4-甲氧基苯亚乙基)腙克拉霉素（SIPI8385)的制 备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 (lg,1.67mmol)溶于 10mL甲醇， 加入对甲氧基苯 乙酮 (0.75g,5mmol)， 冰乙酸 (0.29mL,5mmol)， 65°C加热回流 4h。 加水 15mL， 二氯甲垸 15mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液， 水层用二氯甲垸抽提 (lOmL), 合并二 氯甲垸层， 水洗 (30mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干得 0.39g产品， 收率 32.0%， HPLC含量 90.6%。
MS(ESI+,m/e):734.23[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.83-7.85(2H,9-苯环 2,6位), 6.90-6.92(2H,9-苯环 3,5 位)， 3.84-3.87(¾3^-OCH3)
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.56(3-C=O),178.70(l-C=O), 160.99-169.37(2C-9 吖嗪)， 160.36 (9-苯环 4位)， 113.67-131.20(5C,9-苯环）
实施例 28 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-(3-硝基亚苄基)腙克拉霉素（SIPI8386)的制备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 C0.55g,0.92mmol)溶于 10mL甲醇， 加入间硝基苯 甲醛 (0.42g,2.8mmol)， 冰乙酸 (0.16mL,2.8mmol)， 65°C加热回流 6h。 加水 10mL， 二氯甲 垸 10mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液， 水层用二氯甲垸抽提 (10mL)， 合 并二氯甲垸层，水洗 (30mLx2)，饱和食盐水洗，旋干。 FLASH柱分离得淡黄色固体 0.37g， 收率 55.2%， HPLC含量 91.9%。 MS(ESI+,m/e):735.35[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.39(1H, 9-N=CH), 8.64(1H,苯环 6 位）， 7.64-8.29(3H,9-苯环 3,4,5位)，
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.55(3-C=O), 185.40(l-C=O), 1148.81, 169,40(9-吖 嗪)， 156.42(9-苯环 2位)， 122.43-136.25(9-苯环）
实施例 29 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-(2，6二氟苯基亚苄基)腙克拉霉素（SIPI8387)的 制备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 Clg,1.67mmol)溶于 10mL甲醇， 加入 2,6-二氟苯 甲醛 (0.71mL,5mmol)， 冰乙酸 (0.29mL,5mmol)， 65°C加热回流 4h。 加水 15mL， 二氯甲垸 15mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液， 水层用二氯甲垸抽提 (lOmL), 合并二 氯甲垸层， 水洗 (30mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干。 FLASH柱色谱分离得产物 0.18g， 收 率 14.9%， HPLC含量 94.9%。 MS(ESI+,m/e):726.41[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.52(1H, 9-N=CH), 7.36(1H,苯环 4 位）， 6.93-6.97(2H,9-苯环 3,5位)，
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.68(3-C=O), 184.47(1-C=0), 149.82,169.47(9-吖 嗪)， 160.42-163.05 (9-苯环 2,6位)， 111.83-112.09(9-苯环 3,5位）
实施例 30 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9- (戊酰对甲苯胺 -4-亚基)腙克拉霉素 （SIPI8388) 的制备
4-氧代-戊酰对甲苯胺
对甲苯胺 (2.14g,0.02moi;)溶于 25mL二氯甲垸中， 加入乙酰丙酸 (2.78g,0.024moi;)， 1- 羟基苯并三氮唑 （HoBT， CAS: 2592-95-2) (3.24g,0.024mol), 三乙胺 (3.4mL)， 分批加 入 EDC'HCl(4.6g,0.024mol)， 加完后室温搅拌 30min。 水洗， 饱和食盐水洗， 用乙醇重结 晶得灰色固体 1.56g， 收率 38.0%。
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 C0.4g,0.67mmol)溶于 10mL甲醇， 加入 4-氧代-戊 酰对甲苯胺 (0.49g,2.7mmol)， 冰乙酸 (0.2mL,2.7mmol)， 65 °C加热回流 4h。 加水 15mL， 二氯甲垸 15mL，用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液，水层用二氯甲垸抽提 C10mL)， 合并二氯甲垸层， 水洗 (30mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干。 FLASH分离得产物 0.16g， 收 率 30.5%， HPLC含量 87.7%。
MS(ESI+,m/e):789.44[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.72(1H, 9-CO- H), 7.35-7.37(2H,苯环 2,6位）， 7.10-7.12 (2H,9-苯环 3,5位)
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.69(3-C=O), 178.72(戊酰胺 -C=0), 169.47(1-C=0> 164.84 (9-C=N), 119.69-133.59(苯环)
实施例 31 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9- (丁酰氨基吡啶 -3-亚基)腙克拉霉素 （SIPI8389) 的制备
2- (3-氧代-丁酰) -氨基吡啶双烯酮 (1.68g,0.02mol)溶于 10mL二氯甲垸中， 分批加入 2- 氨基吡啶 (1.89g,0.02mol)， 25 °C搅拌 2h， 旋蒸除去溶剂得黄色固体， 用乙醇重结晶得白色 固体 2.5g， 收率 70.6%。
MS(ESI+,m/e): 179.09[M+H]+； 201.07[M+Na]+; 379.13[2M+Na]+
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 C0.3g,0.5mmol)溶于 10mL甲醇， 加入 2-( 氧代- 丁酰) -氨基吡啶 (0.18g,lmmol)， 冰乙酸 (0.03mL,0.5mmol)， 65 °C加热回流 4h。加水 15mL， 二氯甲垸 15mL，用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液，水层用二氯甲垸抽提 C10mL)， 合并二氯甲垸层， 水洗 (30mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干。 FLASH分离得产物 0.17g， 收 率 44.7%， TLC含量 85%。 MS(ESI ,m/e):762.35[M+H]十
实施例 32 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9- (丁酰对甲苯胺 -3-亚基)腙克拉霉素 （SIPI8390) 的制备
3-氧代-丁酰对甲苯胺双烯酮 (1.68g,0.02mol)溶于 10mL二氯甲垸中，分批加入对甲苯 胺 (2.14g,0.02mol)， 25 °C搅拌 2h， 旋蒸除去溶剂得黄色固体， 用乙醇重结晶得白色固体 1.77g， 收率 46.3%。
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 C0.2g,0.33mmol)溶于 10mL甲醇， 加入 3-氧代-丁 酰对甲苯胺 (0.25g,1.33mmol)， 冰乙酸 (0.08mL,1.33mmol)， 65°C加热回流 4h。加水 15mL， 二氯甲垸 15mL，用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10，分液，水层用二氯甲垸抽提 (10mL)， 合并二氯甲垸层， 水洗 (30mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干。 FLASH柱色谱分离得白色固体 0.2g， 收率 77.6%， TLC含量 85%。
MS(ESI+,m/e):775.33[M+H]+
实施例 33 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9- (戊酰对甲氧基苯胺 -4-亚基)腙克拉霉素 (SIPI8391)的制备
4-氧代-戊酰对甲氧苯胺
对甲氧苯胺 (2.46g,0.02mol)溶于 25mL二氯甲垸中， 加入乙酰丙酸 (2.78g,0.024moi;)， 1-羟基苯并三氮唑 （HoBT， CAS: 2592-95-2) (3.24g,0.024mol), 三乙胺 (3.4mL)， 分批 加入 EDC'HCl(4.6g,0.024mol)， 加完后 25°C搅拌 30min。 水洗， 饱和食盐水洗， 用乙醇 重 结 晶 得 灰 色 固 体 1.56g ， 收 率 38.0% 。 MS(ESI+,m/e): 192.15[M+H]+ ； 214.13 [M+Na]+;405.25 [2M+Na]+
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 (0.3g,0.5mmol)溶于 10mL甲醇， 加入 4-氧代-戊 酰对甲氧苯胺 (0.44g,2mmol)， 冰乙酸 (0.15mL,2mmol)， 65°C加热回流 3h。 加水 15mL， 二氯甲垸 15mL，用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液，水层用二氯甲垸抽提 C10mL)， 合并二氯甲垸层， 水洗 (30mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干。 FLASH分离得白色固体 0.25g， 收率 62.5%， HPLC含量 87.4%。 MS(ESI+,m/e):805.56[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.68(1H,9-C0- H-), 7.37-7.39(2H,苯环 2,6位)， 6.84-6.86(2H,苯环 3,5位）
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.68(3-C=O), 178.69(1-C=0), 170.42(9-CO- H-), 169.47(9-C=N-), 164.86(9-N=C-), 156.34(苯环 4位)， 114.19-131.29(苯环）
实施例 34 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9- (苯丙垸 -1-亚基)腙克拉霉素（SIPI8392)的制备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 (0.6g,lmmol)溶于 5mL 甲醇中， 加入苯丙酮 (0.16mL,1.2mmol)， 冰乙酸 (0.03mL,0.5mmol)， 65 °C加热回流 3h。 加水 10mL， 二氯甲垸 10mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液， 水层用二氯甲垸抽提 C5mL)， 合并二 氯甲垸层， 水洗 (20mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干得淡黄色固体 0.67g。 FLASH柱色谱分 离得灰色固体 0.3g， 收率 41.9%， HPLC含量 87.6%。
MS(ESI+,m/e):718.36[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.73-7,88(2H,9-苯环 2,6位), 7.20-7.44(3H,苯环 3,4,5 位）
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.62(3-C=O), 179.44(1-C=0), 166.19, 169.42(9-吖 嗪)， 137.51(苯环 1位)， 127.49-130.14(苯环)
实施例 35 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-(3-羟基亚苄基)腙克拉霉素（SIPI8393)的制备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 (0.6g,lmmol)溶于 15mL甲醇中，加入间羟基苯甲 醛 (0.37g,3mmol)，冰乙酸 (0.17mL,3mmol)， 65 °C加热回流 6h。加水 15mL，二氯甲垸 15mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液， 水层用二氯甲垸抽提 (10mL)， 合并二氯甲垸 层， 水洗 (30mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干得灰色固体 0.83g。 FLASH柱色谱分离分离得 0.26g产品， 收率 36.3%， HPLC含量 85.9%。 MS(ESI+,m/e):706.54[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.32(1H,9-酚羟基)， 7.24-7.31(3H,苯环 4,5,6位)， 6.93(1H,苯环 2位)， 5.58(1H,苯环 3-0H)
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.77(3-C=O), 183.48(1-C=0), 156.42, 169.58(9-吖 嗪)， 158.86(9-苯环 3位)， 129.94-136.00(苯环 1,5位)， 114.49-120.89(苯环 2,4,6位)
实施例 36 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-(2-吡咯乙垸 -1-亚基)腙克拉霉素（SIPI8394) 的 制备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 C0.6g,lmmol)溶于 5mL甲醇中， 加入间 2-乙酰基 吡咯 (0.13g,1.2mmol)， 冰乙酸 (0.03mL,0.5mmol)， 65 °C加热回流 3h。 加水 15mL， 二氯甲 垸 15mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液， 水层用二氯甲垸抽提 (5mL)， 合并 二氯甲垸层， 水洗 (20mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干得黄色固体 0.63g。 FLASH柱色谱分 离得 0.16g产品， 收率 23.2%， TLC含量 85%。 MS(ESI+,m/e):693.45[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 6.95(1H,吡咯 5位)， 6.66(1H,吡咯 3位)， 6.27(1H,吡咯 4位)， 5.53(1H,吡咯 1位）
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.62(3-C=O), 179.32(1-C=0), 167.29, 169.42(9-吖 嗪)， 122.90(吡咯 2位)， 111.97(吡咯 5位)， 103.92-109.8(吡咯 3,4位)
实施例 37 3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-(2-吡啶乙烷 -1-亚基)腙克拉霉素（SIPI8395)的制 备
3-脱克拉定糖 -3-氧代 -9-腙克拉霉素 C0.6g,lmmol)溶于 5mL甲醇中， 加入间 2-乙酰基 吡啶 (0.15g,1.2mmol)， 冰乙酸 (0.03mL,0.5mmol)， 65 °C加热回流 2.5h。 加水 15mL， 二氯 甲垸 15mL， 用 3N NaOH水溶液调节 pH至 9〜10,分液， 水层用二氯甲垸抽提 (5mL)， 合 并二氯甲垸层， 水洗 (20mLx2)， 饱和食盐水洗， 旋干得黄色固体 0.62g。 FLASH分离得 产物 0.42g， 收率 60.0%， HPLC含量 92.0%。 MS(ESI+,m/e):705.28[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.65(1H,吡啶 6位)， 8.18(1H,吡啶 3位)， 7.73 (1H,吡咯 4位)， 7.32(1H,吡啶 5位）
13C MR(400MHz,CDCl3)5(ppm):205.69(3-C=O), 178.26(1-C=0), 148.69, 169.44(9-吖 嗪)， 156.08(吡啶 2位), 136.06(吡啶 6位)， 120.84-123.97(吡啶 3,4,5位)
实施例 38 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素（SIPI8903) 的制备
9-腙克拉霉素（5.1 g， 2 mmol )溶于 10 mL IN盐酸水溶液中， 25 °C搅拌 4h。 加入二 氯甲垸 10 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸抽提， 合 并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干得粗品 3.8， 收率 94.7%。
实施例 39 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克拉霉素（SIPI8905) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素 （1.2 g， 2 mmol ) 溶于 10 mL甲醇中， 加入对甲 氧基苯乙酮 （0.9 g， 6 mmol ) 和冰乙酸 ( 0.34 mL, 6 mmol)， 65 °C加热回流 6h， 反应液 蒸干， FLASH柱层析分离得产物 0.7 g (收率 47.6%， HPLC纯度 86%)。 MS (ESI+, m/e): 736.95 [M+H]+
实施例 40 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氟苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克拉霉 素（SIPI8501) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-(4-甲氧基苯亚乙基腙）克拉霉素 (1.92g, 2.46mmol)溶于 lOmL 二氯甲垸中，加入对氟苯乙酸（1.14g, 7.38mmol)，EDCI( 1.41g，7.38mmol)，DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C室温搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯 甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL甲 醇 65 °C加热回流 2h。FLASH柱层析分离得产物 0.36 g。（收率 16.8%，HPLC纯度 93.6%)。
MS (ESI+, m/e): 872.63 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.86-7.89(d, =12Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.25-7.38(m, =52Hz， 4H, 3 -苯环 2,6-H, 9-苯环 3,5-H), 7.06-7.10(t, =16Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 3.84(s, 3H, 9-苯环 4-OCHH3), 3.68-3.70(d, =9.2Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.99(s, 3H, 6-OCH3), 2.32(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.30(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.81-0.85(t, =12Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 179.1(l-CO), 173.6(3-CO), 171.2(9-N=C-), 161.2(9-C=N-), 160.5(9-苯环 4-C), 131.6(9-苯环 1-C), 128.7(9-苯环 2,6-C), 114.0, 55.6(9- 苯环 OCH3), 14.9(9-C=N-C¾).163.6(3 -苯环 4-C), 160.5(3-苯环 1-C), 131.0, 129.4(3-苯环 2,6-C), 115.8, 115.6(3-苯环， 3,5-C), 103.4(1 '-CH), 50.7(6-OCH3), 40.9(3-CH2-)
实施例 41 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氯苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克拉霉 素（SIPI8502) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙）克拉霉素 (l . lg, 1.49mmol)溶于 10mL 二氯甲垸中，加入对氯苯乙酸（1.02, 5.98mmol)， EDCI ( 1.15g， 5.98mmol)， DMAP ( 0.02g， O. lmmol ), 25 °C室温搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯 甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL甲 醇 65 °C加热回流 2h。FLASH柱层析分离得产物 0.61 g。（收率 46.0%，HPLC纯度 88.0%)。
MS (ESI+, m/e): 888.40 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.84-7.88(d, =16Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.31-7.32(m, =4Hz, 4H, 3-苯环 2,3,5,6-H), 6.93-6.97(d, =16Hz, 2H, 9-苯环 3,5-H), 3.87(s, 3H, 9-苯环 4-OCH3), 3.64(d, =9.2Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.99(s, 3H, 6-OCH3), 2.32(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.30(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.81-0.85(t, =12Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 179.1(l-CO), 173.8(3-CO), 171.0(9-N=C-), 161.2(9-C=N-), 160.4(9-苯环 4-C), 131.6(9-苯环 1-C), 128.7(9-苯环 2,6-C), 114.0, 55.5(9- 苯环 OCH3), 14.9(9-C=N-CH3), 133.5 (3-苯环 4-C), 132.4 (3-苯环 1-C), 131.0(3-苯环 2,6-C), 128.9(3-苯环， 3,5-C), 103.4(1 '-CH), 50.6(6-OCH3), 41.0(3-CH2-)
实施例 42 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-甲氧基苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克 拉霉素 （SIPI8503) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙）克拉霉素 (l . lg, 1.49mmol)溶于 10mL 二氯甲垸中，加入对甲氧基苯乙酸（1.02g, 5.98mmol)， EDCI ( 1.15g， 5.98mmol)， DMAP ( 0.02g， O. lmmol ), 25 °C室温搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 lOmL甲醇 65 °C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.41 g。 （收率 31.1%， HPLC纯 度 91.9%)。 MS (ESI+, m/e): 884.39 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.83-7.85(d, =8Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.23-7.25(d, =8Hz, 2H, 9-苯环 3,5-H), 6.90-6.92(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 2,6-H), 6.83-6.85(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 3.84(s, 3H, 9-苯环 4-OCH3), 3.78(s, 3H, 3-苯环 4-OCH3), 3.61-3.63(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.96(s, 3H, 6-OCH3), 2.29(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 178.9(l-CO), 173.4(3-CO), 171.4(9-N=C-), 160.9(9-C=N-), 160.1(9-苯环 4-C), 131.46(9-苯环 1-C), 128.0(9-苯环 2,6-C), 113.6, 55.5(9- 苯环 OCH3) , 14.6(9-C=N-C¾\ 158.8 (3-苯环 4-C), 130.4(3-苯环 2,6-C), 125.7(3-苯环 1-C), 114.0(3-苯环， 3,5-C), 55.2(3-0-CH3), 103.2(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 43 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚乙基腙） 克拉霉素
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素（4.0 g， 6.68 mmol)溶于 10 mL甲醇中， 加入对 氟苯乙酮 （2.77 g， 20.04 mmol) 和冰乙酸 ( 1.15 mL, 20.04 mmol), 65°C加热回流 6h， 反应液蒸干， FLASH柱层析分离得产物 3.65 g (收率 75.5%)。 MS (ESI+, m/e): 724.91 [M+H]+
实施例 44 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氟苯乙酰基） -9- (4-氟苯亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8504) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚乙基腙） 克拉霉素 (1.74g， 2.30mmol)溶于 10mL 二氯甲垸中，加入对氟苯乙酸（1.47g， 9.2mmol)， EDCI ( 1.77g， 9.2 mmol )， DMAP (0.03g， O.lmmol ), 25°C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸 抽提，合并二氯甲垸层， 10 mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入 10mL甲醇 65°C 加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.76 g。 收率 36.7%， HPLC纯度 97.8%。
MS (ESI+, m/e): 860.26 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.85-7.88(m, =12Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.29-7.32(m =12Hz, 2H, 9-苯环 3,5-H), 7.05-7.09(t, =12Hz, 2H, 3-苯环 2,6-H), 6.98-7.01(t, =12Hz, 2H 3-苯环 3,5-H), 3.64-3.66(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.96(s, 3H, 6-OCH3), 2.30(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 179.5(l-CO), 173.5(3-CO), 170.9(9-N=C-), 159.5(9-C=N-), 165.1(9-苯环 4-C), 162.6(9-苯环 1-C), 134.9, 128.5(9-苯环 2,6-C), 115.4, 115.2(9-苯环 3,5-C), 14.8(9-C=N-CH1). 163.4(3-苯环 4-C), 160.9(3-苯环 1-C), 131.0, 129.4(3-苯环 2,6-C), 115.5, 115.3(3-苯环， 3,5-C), 103.4(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.7(3-CH2-) 实施例 45 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氯苯乙酰基） -9- (4-氟苯亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8505)
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚乙基腙） 克拉霉素 (1.74g， 2.30mmol)溶于 10mL 二氯甲垸中，加入对氯苯乙酸（1.57g， 9.2mmol)， EDCI ( 1.77g， 9.2 mmol)， DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸 抽提，合并二氯甲垸层， 10 mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入 10mL甲醇 65 °C 加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0. 82 g (收率 38.9%， HPLC纯度 97.9%)。
MS (ESI+, m/e): 876.33 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.85-7.89(m, =16Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.29 (s, 4H, 3-苯环 2,3,5,6-H), 7.05-7.09(t, =16Hz, 2H, 9-苯环 3,5-H), 3.65-3.67(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.98(s, 3H, 6-OCH3), 2.30(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.81-0.85(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 179.4(l-CO), 173.4(3-CO), 170.7(9-N=C-), 159.5(9-C=N-), 165.0(9-苯环 4-C), 162.6(9-苯环 1-C), 134.9, 128.5(9-苯环 2,6-C), 115.3, 115.1(9-苯环 3,5-C) , 14.8(9-C=N-C¾). 133.3 (3-苯环 4-C), 132.3(3-苯环 1-C), 130.8(3-苯 环 2,6-C), 128.7(3-苯环， 3,5-C), 103.4(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 46 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-甲氧基苯乙酰基） -9- (4-氟苯亚乙基腙）克拉霉 素（SIPI8506) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚乙基腙） 克拉霉素 (1.82g， 2.51mmol)溶于 10mL 二氯甲焼中，加入对甲氧基苯乙酸（1.67g, 10.05mmol)， EDCI ( 1.93g， 10.05mmol)， DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL 二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL 甲醇 65 °C加热回流 2h。FLASH柱层析分离得产物 0.89 g(收率 44.5%， HPLC纯度 97.5% )。
MS (ESI+, m/e): 872.46 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.85-7.88(q, =12Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.24-7.26(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 2,6-H), 7.04-7.09(t, =20Hz, 2H, 9-苯环 3,5-H), 6.83-6.86(t, =12Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 3.78(s, 3H, 3-苯环 4-OCH3), 3.61-3.63(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.97(s, 3H, 6-OCH3), 2.30(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 179.5(l-CO), 173.5(3-CO), 171.4(9-N=C-), 159.5(9-C=N-), 165.0(9-苯环 4-C), 162.6(9-苯环 1-C), 134.9, 128.5(9-苯环 2,6-C), 115.3, 115.1(9-苯环 3,5-C) , 14.8(9-C=N-CH ). 158.9 (3-苯环 4-C), 125.7(3-苯环 1-C), 130.5(3-苯 环 2,6-C), 114.0(3-苯环, 3,5-C), 55.2(3-0-CH3), 103.2(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.7(3-CH2-) 实施例 47 3-脱克拉定糖 -3-6>- ( 4-苯乙酰基） -9- ( 4-氟苯亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8507)
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚乙基腙） 克拉霉素 (1.74g， 2.30mmol)溶于 10mL 二氯甲焼中，加入苯乙酸（1.37g， 10.05mmol )， EDCI ( 1.67g， 10.05 mmol)， DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸 抽提，合并二氯甲垸层， 10 mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入 10mL甲醇 65 °C 加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 1.06 g (收率 50.1%， HPLC纯度 98.9%)。
MS (ESI+, m/e): 842.56 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.85-7.89(m, =16Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.30-7.39 (m, =36Hz, 5H, 3-苯环 2,3,4,5,6-H), 7.06-7.10(t, =16Hz, 2H, 9-苯环 3,5-H), 3.68-3.70(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.98(s, 3H, 6-OCH3), 2.30(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.81-0.85(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 179.5(l-CO), 173.5(3-CO), 171.1(9-N=C-), 159.5(9-C=N-), 165.1(9-苯环 4-C), 162.6(9-苯环 1-C), 134.9, 128.5(9-苯环 2,6-C), 115.4, 115.2(9-苯环 3,5-C) , 14.8(9-C=N-C¾\ 133.9(3-苯环 4-C), 129.5(3-苯环 2,3,5,6-C), 127.3(3-苯环 4-C), 103.3(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 41.6(3-CH2-)
实施例 48 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氯苯亚乙基腙） 克拉霉素
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素（7.87 g， 13.05 mmol )溶于 30 mL甲醇中， 加入 对氯苯乙酮（6.05 g， 39.15 mmol )和冰乙酸 (2.24 mL, 39.15 mmol)， 65 °C加热回流 6h， 反应液蒸干， FLASH柱层析分离得产物 6.68 g (收率 67.5%)。 MS (ESI+, m/e): 741.37 [M+H]+
实施例 49 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氟苯乙酰基） -9- (4-氯苯亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8508) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氯苯亚乙基腙） 克拉霉素 (1.67g， 2.26mmol)溶于 10mL 二氯甲垸中， 加入对氟苯乙酸 （1.39g， 9.02mmol)， EDCI ( 1.73g， 9.02 mmol )， DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL 二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL 甲醇 65 °C加热回流 2h。FLASH柱层析分离得产物 1.25 g (收率 63.0%，HPLC纯度 98.1%)。
MS (ESI+, m/e): 876.31 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.80-7.82(d, =8Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.35-7.37(d, =8Hz, 2H, 9-苯环 3,5-H), 7.29-7.32(q, =12Hz, 2H, 3-苯环 2,6-H), 6.98-7.02(t, =12Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 3.65-3.67(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.97(s, 3H, 6-OCH3), 2.30(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 179.5(l-CO), 173.4(3-CO), 171.0(9-N=C-),
159.5(9-C=N-), 137.1(9-苯环 4-C), 135.7(9-苯环 1-C), 128.5(9-苯环 2,6-C), 127.9(9-苯环
3,5-C), 14.7(9-C=N-C¾).
163.4(3-苯环 4-C), 160.9(3-苯环 1-C), 131.0, 129.4(3-苯环 2,6-C), 115.5, 115.3(3-苯 环， 3,5-C), 103.4(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 50 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氯苯乙酰基） -9- (4-氯苯亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8509) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氯苯亚乙基腙） 克拉霉素 (1.67g， 2.26mmol)溶于 10mL 二氯甲垸中， 加入对氯苯乙酸 （1.54g， 9.02mmol)， EDCI ( 1.73g， 9.02 mmol)， DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL 二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL 甲醇 65 °C加热回流 2h。FLASH柱层析分离得产物 1.43 g (收率 70.7%，HPLC纯度 98.1%)。
MS (ESI+, m/e): 892.33 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.80-7.82(d, =8Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.35-7.37(d, =8Hz, 2H, 9-苯环 3,5-H), 7.28 (s, 4H, 3-苯环 2,3, 5, 6-H), 3.64-3.66(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.96(s, 3H, 6-OCH3), 2.29(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.26(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 179.6(l-CO), 173.4(3-CO), 171.7(9-N=C-), 159.5(9-C=N-), 137.1(9-苯环 4-C), 135.7(9-苯环 1-C), 128.5(9-苯环 2,6-C), 127.6(9-苯环 3,5-C) , 14.7(9-C=N-CH ). 133.3 (3-苯环 4-C), 132.2(3-苯环 1-C), 130.8(3-苯环 2,6-C), 128.7(3-苯环， 3,5-C), 103.4(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.8(3-CH2-)
实施例 51 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-甲氧基苯乙酰基） -9- (4-氯苯亚乙基腙）克拉霉 素（SIPI8510) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氯苯亚乙基腙） 克拉霉素 (1.67g， 2.26mmol)溶于 10mL 二氯甲垸中，加入对甲氧基苯乙酸（1.50g， 9.02mmol)， EDCI ( 1.73g， 9.02 mmol ), DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL 二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL 甲醇 65 °C加热回流 2h。FLASH柱层析分离得产物 0.36 g(收率 17.9%， HPLC纯度 96.6%)。
MS (ESI+, m/e): 888.35 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.80-7.82(d, =8Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.35-7.37(d, =8Hz, 2H, 9-苯环 3,5-H), 7.24-7.26(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 2,6-H), 6.84-6.86(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 3.79(s, 3H, 3-苯环 4-OCH3), 3.61-3.63(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.97(s, 3H, 6-OCH3), 2.30(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.81-0.85(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.6(l-CO), 173.5(3-CO), 171.5(9-N=C-), 159.5(9-C=N-), 137.2(9-苯环 4-C), 135.7(9-苯环 1-C), 128.6(9-苯环 2,6-C), 127.9(9-苯环 3,5-C) , 14.7(9-C=N-CH ). 159.0 (3-苯环 4-C), 125.8(3-苯环 1-C), 130.5(3-苯环 2,6-C), 114.1(3-苯环， 3,5-C), 55.3(3-0-CH3), 103.2(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 52 3-脱克拉定糖 -3-6>- ( 4-苯乙酰基） -9- ( 4-氯苯亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8511) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氯苯亚乙基腙） 克拉霉素 (1.67g， 2.26mmol)溶于 10mL 二氯甲垸中，加入苯乙酸（1.23g， 9.02mmol)， EDCI ( 1.73g， 9.02 mmol ), DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸 抽提，合并二氯甲垸层， 10 mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入 10mL甲醇 65 °C 加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.3 g (收率 15.4%， HPLC纯度 97.0%)。
MS (ESI+, m/e): 858.53 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.80-7.82(d, =8Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.36-7.38(d, =8Hz, 2H, 9-苯环 3,5-H), 7.26-7.33(m, =28Hz, 5H, 3-苯环 2,3,4,5,6-H), 3.68-3.70(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.97(s, 3H, 6-OCH3), 2.30(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.81-0.85(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.6(l-CO), 173.5(3-CO), 171.1(9-N=C-), 159.5(9-C=N-), 137.2(9-苯环 4-C), 135.7(9-苯环 1-C), 128.6(9-苯环 2,6-C), 127.9(9-苯环 3,5-C) , 14.7(9-C=N-C¾). 133.7(3-苯环 4-C), 129.5(3-苯环 2,3,5,6-C), 127.3(3-苯环 4-C), 103.3(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 41.6(3-CH2-)
实施例 53 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (1- (吡咯 -2-基)亚乙基腙）克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素 （6.0 g， 9.32 mmol ) 溶于 20 mL甲醇中， 加入 2-乙酰基吡咯 （2.03 g， 18.64 mmol ) 和冰乙酸 ( 1.60 mL, 27.96 mmol )， 65 °C加热回流 6h， 反应液蒸干， FLASH柱层析分离得产物 5.34 g。 （收率 77.3%， HPLC纯度 89.5%)。
MS (ESI+, m/e): 695.45 [M+H]+
实施例 54 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氟苯乙酰基） -9- ( 1- (吡咯 -2-基)亚乙基腙） 克拉 霉素（SIPI8512) 的制备 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (1- (吡咯 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.00g， 1.44mmol)溶于 10mL二氯甲垸中， 加入对氟苯乙酸 （0.66g， 4.32mmol)， EDCI (l.llg, 5.76 mmol)， DMAP (0.02g， O.lmmol), 25°C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层 用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加 入 10mL甲醇 65°C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.48 g (收率 40.1%， HPLC 纯度 90.6%)。
MS (ESI+, m/e): 831.44 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 9.18(s, 1H, 9-吡咯 N-H), 7.29-7.32(q, 2H, =12Hz, 3- 苯环 2,6-H), 6.98-7.02(t, =12Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 6.89(s, 1H, 9-吡咯 5-H), 6.59 (s, 1H, 9- 吡咯 3-H), 6.24-6.25(d, 1H, =4Hz, 9-吡咯 4-H), 3.64-3.66(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.93(s, 3H, 6-OCH3), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.24(s, 3H, 9-N=C-CH3), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.3(l-CO), 173.4(3-CO), 171.0(9-N=C-), 154.6(9-C=N-), 131.4(9-吡咯 2-C), 121.0(9-吡咯 5-C), 111.8(9-吡咯 3-C), 109.8(9-吡咯 4-C), 14.4(9-C=N-C¾\ 163.4(3-苯环 4-C), 160.9(3-苯环 1-C), 131.0, 129.5(3-苯环 2,6-C): 115.5, 115.3(3-苯环, 3, 5-C), 103.5(1 '-CH), 50.3(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 55 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-氯苯乙酰基） -9- (1- (吡咯 -2-基)亚乙基腙） 克拉 霉素（SIPI8513) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (1- (吡咯 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.00g， 1.44mmol)溶于 10mL二氯甲垸中， 加入对氯苯乙酸 （0.98g， 5.76mmol)， EDCI (l.llg, 5.76 mmol)， DMAP (0.02g， O.lmmol), 25°C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层 用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加 入 10mL甲醇 65°C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.48 g (收率 39.4%， HPLC 纯度 90.1%)。
MS (ESI+, m/e): 847.19 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 9.18(s, 1H, 9-吡咯 N-H), 7.28 (s, 4H, 3-苯环 2,3, 5, 6-H), 6.89(s, 1H, 9-吡咯 5-H), 6.59(s, 1H, 9-吡咯 3-H), 6.24-6.25(d, =4Hz, 1H, 9-吡咯 4-H), 2.93(s, 3H, 6-OCH3), 3.677-3.70(d, =12Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.24(s, 3H, 9-N=C-CH3), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.3(l-CO), 173.4(3-CO), 171.0(9-N=C-), 154.6(9-C=N-), 131.4(9-吡咯 2-C), 121.0(9-吡咯 5-C), 111.8(9-吡咯 3-C), 109.8(9-吡咯 4-C) , 14.4(9-C=N-C¾). 133.3 (3-苯环 4-C), 132.2(3-苯环 1-C), 130.8(3-苯环 2,6-C), 128.7(3-苯环， 3,5-C), 103.6(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.8(3-CH2-)
实施例 56 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-甲氧基苯乙酰基） -9- ( 1- (吡咯 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 （SIPI8514) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 1- (吡咯 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.00g， 1.44mmol)溶于 10mL二氯甲垸中，加入对甲氧基苯乙酸（0.72 g， 4.32mmol)， EDCI ( l . l lg, 5.76 mmol ), DMAP ( 0.02g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层 用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加 入 10mL甲醇 65 °C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.63 g (收率 51.9%， HPLC 纯度 88.7%)。
MS (ESI+, m/e): 843.58[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 9.18(s, 1H, 9-吡咯 N-H), 7.24-7.26(d, =8Hz, 2H, 3- 苯环 2,6-H), 6.84-6.86(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 6.89(s, 1H, 9-吡咯 5-H), 6.59(s, 1H, 9- 吡咯 3-H), 6.24-6.26(d, =8Hz, 1H, 9-吡咯 4-H), 3.79(s, 3H, 3-苯环 4-OCH3), 3.61-3.63(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.93(s, 3H, 6-OCH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.24(s, 3H, 9-N=C-CH3), 0.81-0.85(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.4(l-CO), 173.5(3-CO), 171.4(9-N=C-), 154.5(9-C=N-), 131.4(9-吡咯 2-C), 121.0(9-吡咯 5-C), 111.7(9-吡咯 3-C), 109.7(9-吡咯 4-C) , 14.4(9-C=N-C¾). 158.9 (3-苯环 4-C), 130.5(3-苯环 2,6-C), 125.7(3-苯环 1-C), 114.0(3-苯环， 3,5-C), 55.3(3-0-CH3), 103.3(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 57 3-脱克拉定糖 -3-6>-乙酰基 -9- ( 1- (吡咯 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8515) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 1- (吡咯 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.00g， 1.44mmol)溶于 10mL二氯甲垸中，加入对乙酸酐（0.35g， 2.88mmol)， EDCI ( l . l lg, 5.76 mmol ), DMAP ( 0.02g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL 二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL 甲醇 65 °C加热回流 2h。FLASH柱层析分离得产物 0.32 g(收率 30.2%， HPLC纯度 91.1%)。
MS (ESI+, m/e): 737.40[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 9.18(s, 1H, 9-吡咯 N-H), 6.84-6.86(d, =8Hz, 2H, 3- 苯环 3,5-H), 6.89(s, 1H, 9-吡咯 5-H), 6.59(s, 1H, 9-吡咯 3-H), 6.24-6.26(d, =8Hz, 1H, 9-吡咯 4-H), 3.79(s, 3H, 3-苯环 4-OCH3), 2.93(s, 3H, 6-OCH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.24(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.12(s, 3H, 3-CH3), 0.81-0.85(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.4(l-CO), 173.6(3-CO), 170.5(9-N=C-), 154.5(9-C=N-), 131.4(9-吡咯 2-C), 121.0(9-吡咯 5-C), 111.7(9-吡咯 3-C), 109.7(9-吡咯 4-C), 14.4(9-C=N-C¾). 103.3(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 21.2(3-CH3)
实施例 58 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 1- (呋喃 -2-基)亚乙基腙）克拉霉素的制备 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素（8.00 g， 13.27 mmol )溶于 10 mL甲醇中， 加入 对 2-乙酰基呋喃 （4.38 g， 39.80 mmol ) 和冰乙酸 （2.28 mL， 39.80 mmol)， 65 °C加热回 流 6h， 反应液蒸干， FLASH柱层析分离得产物 7.2 g。 （收率 78.1%， HPLC纯度 90.2%)。 MS (ESI+, m/e): 696.88 [M+H]+
实施例 59 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氟苯乙酰基） -9- ( 1- (呋喃 -2-基)亚乙基腙） 克拉 霉素（SIPI8516) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 1- (呋喃 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.50g， 2.16mmol)溶于 10mL二氯甲垸中， 加入对氟苯乙酸 （1.00g， 6.47mmol)， EDCI ( 1.24g， 6.47 mmol ), DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层 用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加 入 10mL甲醇 65 °C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.70 g (收率 39.0%， HPLC 纯度 95.7%)。
MS (ESI+, m/e): 832.54[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.50(s, 1H, 9-呋喃 5-H), 7.29-7.32(q, 2H, =12Hz, 3- 苯环 2,6-H), 6.98-7.02(t, =12Hz, 2H, 3-苯环 3, 5-H), 6.85-6.86 ( d, =4Hz, 1H, 9-呋喃 4-H), 6.46-6.47(m, =4Hz, 1H, 9-呋喃 3-H), 3.65-3.67(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.93(s, 3H, 6-OCH3), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.26(s, 3H, 9-N=C-CH3), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 180.6(1-CO), 173.5(3-CO), 171.0(9-N=C-), 144.0(9-C=N-), 153.4(9-呋喃 2-C), 153.2(9-呋喃 5-C), 111.7(9-呋喃 3-C), 110.8(9-呋喃 4-C) , 14.1(9-C=N-C¾\ 163.4(3-苯环 4-C), 160.9(3-苯环 1-C), 131.0, 129.5(3-苯环 2,6-C), 115.5: 115.3(3-苯环， 3,5-C), 103.5(1 '-CH), 50.3(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 60 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-氯苯乙酰基） -9- ( 1- (呋喃 -2-基)亚乙基腙） 克拉 霉素（SIPI8517) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 1- (呋喃 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.50g， 2.16mmol)溶于 lOmL二氯甲垸中， 加入对氯苯乙酸 ( l . l lg, 6.47mmol)， EDCI ( 1.24g， 6.47 mmol ), DMAP (0.03g， O. lmmol), 25°C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层 用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加 入 10mL甲醇 65°C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0..46 g (收率 25.2%， HPLC 纯度 88.0%)。
MS (ESI+, m/e): 848.41 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.50(s, 1H, 9-呋喃 5-H), 7.29 (s, 4H, 3-苯环 2,3, 5, 6-H), 6.85-6.86 (d, =4Hz , 1H, 9-呋喃 4-H), 6.46-6.47(m, =4Hz, 1H, 9-呋喃 3-H), 2.93(s, 3H, 6-OCH3), 3.64-3.66(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.26(s, 3H, 9-N=C-CH3), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 180.5(1-CO), 173.4(3-CO), 170.7(9-N=C-), 144.0(9-C=N-), 153.4(9-呋喃2-。)， 153.2(9-呋喃 5-C), 111.6(9-呋喃 3-C), 110.8(9-呋喃 4-C) , 13.5(9-C=N-C¾\ 133.3 (3-苯环 4-C), 132.3(3-苯环 1-C), 130.8(3-苯环 2,6-C), 128.7(3-苯 环， 3,5-C), 103.5(1'-CH), 50.3(6-OCH3), 40.8(3-CH2-)
实施例 61 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-甲氧基苯乙酰基） -9- (1- (呋喃 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 （SIPI8518) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 1- (呋喃 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.50g， 2.16mmol)溶于 10mL二氯甲垸中， 加入对甲氧基苯乙酸（1.08g， 6.47mmol)， EDCI ( 1.24g， 6.47 mmol), DMAP (0.03g， O. lmmol), 25°C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层 用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加 入 10mL甲醇 65°C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 1.01 g (收率 55.5%， HPLC 纯度 87.2%)。
MS (ESI+, m/e): 844.50[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.50(s, 1H, 9-呋喃 5-H), 7.24-7.26(d, =8Hz, 2H, 3-苯 环 2,6-H), 6.84-6.86(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 3, 5-H), 6.85-6.86 (d, =4Hz, 1H, 9-呋喃 4-H), 6.46-6.47(m, =4Hz, 1H, 9-呋喃 3-H), 3.78(s, 3H, 3-苯环 4-OCH3), 3.60-3.62(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.92(s, 3H, 6-OCH3), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.26(s, 3H, 9-N=C-CH3), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.4(l-CO), 173.6(3-CO), 170.5(9-N=C-), 144.0(9-C=N-), 153.4(9-呋喃2-。)， 153.2(9-呋喃 5-C), 111.6(9-呋喃 3-C), 110.7(9-呋喃 4-C) , 14.1(9-C=N-C¾\ 158.9 (3-苯环 4-C), 125.7(3-苯环 1-C), 130.5(3-苯环 2,6-C), 114.0(3-苯 环， 3,5-C), 55.2(3-0-CH3), 103.3(1'-CH), 40.7(3-CH2-) 实施例 62 3-脱克拉定糖 -3-0-乙酰基 -9- (1- (呋喃 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8519) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (1- (呋喃 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.50g， 2.16mmol)溶于 10mL二氯甲垸中， 加入对氟苯乙酸 （1.00g， 6.47mmol)， EDCI (1.24g， 6.47 mmol)， DMAP (0.03g， O.lmmol), 25°C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层 用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加 入 10mL甲醇 65°C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.70 g (收率 39.0%， HPLC 纯度 95.7%)。
MS (ESI+, m/e): 738.30[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.50(s, 1H, 9-呋喃 5-H), 6.85-6.86 (d, =4Hz, 1H, 9- 呋喃 4-H), 6.46-6.47(m, =4Hz, 1H, 9-呋喃 3-H), 2.93(s, 3H, 6-OCH3), 2.27(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.26(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.12(s, 3H, 3-CH3), 0.82-0.86(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 180.6(1-CO), 173.6(3-CO), 170.5(9-N=C-), 144.0(9-C=N-), 153.4(9-呋喃2-。)， 153.2(9-呋喃 5-C), 111.6(9-呋喃 3-C), 110.8(9-呋喃 4-C) , 14.1(9-C=N-C¾\ 103.3(1'-CH), 50.3(6-OCH3), 21.2(3-CH3)
实施例 63 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (1- (噻吩 -2-基)亚乙基腙）克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素（8.00 g， 13.27mmol)溶于 20 mL甲醇中， 加入 2-乙酰基噻吩 （5.02 g， 39.8 mmol)和冰乙酸 (2.28 mL, 39.8 mmol), 65°C加热回流 3h， 反应液蒸干， FLASH柱层析分离得产物 7.41 g。（收率 78.6%， HPLC纯度 96.6%)。MS (ESI+, m/e): 712.95 [M+H]+
实施例 64 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-氟苯乙酰基） -9- (1- (噻吩 -2-基)亚乙基腙） 克拉 霉素（SIPI8520) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (1- (噻吩 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.49g， 2.10mmol)溶于 10mL二氯甲垸中， 加入对氟苯乙酸 （0.97g， 6.30mmol)， EDCI (1.21g， 6.30 mmol), DMAP (0.03g， O.lmmol), 25°C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层 用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加 入 10mL甲醇 65°C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.61 g (收率 34.4%， HPLC 纯度 93.5%)。
MS (ESI+, m/e): 848.46[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.37-7.38(d, =4Hz 1H, 9-噻吩 5-H), 7.33-7.34 (d, =4Hz, 1H, 9-噻吩 3-H), 7.29-7.32(q, 2H, =12Hz, 3-苯环 2,6-H), 6.98-7.02(t, =12Hz, 2H,
3-苯环 3,5-H), 7.03-7.05(t, =8Hz, 1H, 9-噻吩 4-H),3.64-3.66(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.96(s, 3H, 6-OCH3), 2.34(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.27(s, 6H, 3 '-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 180.8(1-CO), 173.4(3-CO), 171.0(9-N=C-), 157.2(9-C=N-), 144.9(9-噻吩 2-C), 128.5(9-噻吩5-。)， 127.4(9-噻吩 3-C), 127.2(9-噻吩 4-C) , 14.9(9-C=N-C¾). 163.4(3-苯环 4-C), 160.9(3-苯环 1-C), 131.0, 129.4(3-苯环 2,6-C), 115.5: 115.3(3-苯环， 3,5-C), 103.5(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 65 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-氯苯乙酰基） -9- ( 1- (噻吩 -2-基)亚乙基腙） 克拉 霉素（SIPI8521) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 1- (噻吩 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.49g， 2.10mmol)溶于 10mL二氯甲垸中， 加入对氯苯乙酸 （1.07g， 6.30mmol)， EDCI ( 1.21g， 6.30 mmol)， DMAP ( 0.03g， O. lmmol ) , 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层 用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加 入 10mL甲醇 65 °C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.62 g (收率 34.3%， HPLC 纯度 90.2%)。
MS (ESI+, m/e): 864.45 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.37-7.38(d, =4Hz 1H, 9-噻吩 5-H), 7.33-7.34 ( d, =4Hz, 1H, 9-噻吩 3-H), 7.29 (s, 4H, 3-苯环 2,3, 5, 6-H), 7.03-7.05(t, =8Hz, 1H, 9-噻吩
4- H), 3.65-3.67(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.95(s, 3H, 6-OCH3), 2.34(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.27(s, 6H, 3 '-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 180.8(1-CO), 173.4(3-CO), 171.7(9-N=C-), 157.2(9-C=N-), 144.9(9-噻吩 2-C), 128.5(9-噻吩5-。)， 127.4(9-噻吩 3-C), 127.2(9-噻吩 4-C) , 14.9(9-C=N-C¾). 133.3 (3-苯环 4-C), 132.2(3-苯环 1-C), 130.8(3-苯环 2,6-C), 128.7(3-苯 环， 3,5-C), 103.5(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.8(3-CH2-)
实施例 66 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-甲氧基苯乙酰基） -9- (1- (噻吩 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 （SIPI8522) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 1- (噻吩 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.49g， 2.10mmol)溶于 10mL二氯甲垸中， 加入对甲氧基苯乙酸（1.04g， 6.30mmol)， EDCI ( 1.21g, 6.30 mmol ) , DMAP ( 0.03g， O. lmmol ) , 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层 用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加 入 10mL甲醇 65 °C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.85 g (收率 47.2%， HPLC 纯度 92.2%)。
MS (ESI+, m/e): 860.34[M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.37-7.38(d, =4Hz IH, 9-噻吩 5-H), 7.33-7.34 ( d, =4Hz, IH, 9-噻吩 3-H), 7.24-7.26(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 2,6-H), 7.03-7.05(t, =8Hz, IH, 9- 噻吩 4-H), 6.84-6.86(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 3, 5-H), 3.78(s, 3H, 3-苯环 4-OCH3), 3.61-3.63(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.95(s, 3H, 6-OCH3), 2.34(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.27(s, 6H, 3 '-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 180.8(1-CO), 173.5(3-CO), 171.4(9-N=C-), 157.2(9-C=N-), 144.9(9-噻吩 2-C), 128.5(9-噻吩5-。)， 127.4(9-噻吩 3-C), 127.2(9-噻吩 4-C) , 14.9(9-C=N-C¾\ 158.9 (3-苯环 4-C), 130.5(3-苯环 2,6-C), 125.8(3-苯环 1-C), 114.0(3-苯 环， 3,5-C), 55.3(3-0-CH3), 103.3(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 67 3-脱克拉定糖 -3-6>-乙酰基 -9- ( 1- (噻吩 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8523) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 1- (噻吩 -2-基)亚乙基腙） 克拉霉素 (1.49g， 2.10mmol)溶于 10mL二氯甲垸中， 加入乙酸酐（0.43g， 4.20mmol)， EDCI ( 1.21g， 6.30 mmol ) , DMAP ( 0.03g， O. lmmol ) , 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL 二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL 甲醇 65 °C加热回流 2h。FLASH柱层析分离得产物 0.77 g(收率 48.8%， HPLC纯度 93.7% )。
MS (ESI+, m/e): 754.27 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.37-7.38(d, =4Hz IH, 9-噻吩 5-H), 7.33-7.34 ( d, =4Hz, IH, 9-噻吩 3-H), 7.03-7.05(t, =8Hz, IH, 9-噻吩 4-H), 2.96(s, 3H, 6-OCH3), 2.34(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.27(s, 6H, 3 '-N(CH3)2), 2.12(s, 3H, 3-CH3), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 180.8(1-CO), 173.6(3-CO), 170.4(9-N=C-), 157.1(9-C=N-), 144.9(9-噻吩 2-C), 128.5(9-噻吩5-。)， 127.4(9-噻吩 3-C), 127.2(9-噻吩 4-C) , 14.9(9-C=N-C¾\ 103.3(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 21.2(3-CH3)
实施例 68 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (联苯亚乙基腙） 克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素（8.00 g， 13.27 mmol )溶于 30 mL甲醇中， 加入 联苯乙酮 （7.80 g， 39.8 mmol ) 和冰乙酸 ( 2.38 mL, 39.8 mmol)， 65 °C加热回流 3h。， 反应液蒸干， FLASH柱层析分离得产物 5 g o (收率 48.2%， HPLC纯度 95.4%)。 MS (ESI+, m/e): 783.02 [M+H]十
实施例 69 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氟苯乙酰基） -9- (联苯亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8524) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (联苯亚乙基腙） 克拉霉素 （2.00g， 2.56mmol) 溶于 10mL 二氯甲垸中， 加入对氟苯乙酸（1.58g， 10.24mmol)， EDCI (1.97g， 10.24 mmol), DMAP (0.03g， O.lmmol), 25°C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL 二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL 甲醇 65°C加热回流 2h。FLASH柱层析分离得产物 0.42 g (收率 17.9%，HPLC纯度 97.4%)。
MS (ESI+, m/e): 918.32 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.95-7.97(d, =8Hz， 2H, 9-联苯 3,5-H), 7.64-7.65(d, =4Hz, 2H, 9-联苯 2,6-H), 7.62-7.63(d, =4Hz, 2H, 9-联苯， 2',6'-H), 7.43-7.47(t, =12Hz, 2H, 9-联苯 3',5'-H), 7.33-7.37(t, =12Hz, 1H, 9-联苯 4'-H), 7.29-7.32(q, =12Hz, 2H, 3-苯 环 2,6-H), 6.98-7.02(t, =12Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 3.65-3.67(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.95(s, 3H, 6-OCH3), 2.36(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.2(l-CO), 173.4(3-CO), 171.0(9-N=C-), 160.3(9-C=N-), 142.4(9- 联 苯 1-C), 140.5(9- 联 苯 Γ-C), 137.6(9- 联 苯 4-C), 128.8,127.5,127.0(9-联苯 2,3,5,6,2',3',5',6'-C), 126.9(9-联苯 4'-C) , 14.8(9-C=N-C¾). 163.4(3-苯环 4-C), 160.9(3-苯环 1-C), 131.0, 129.4(3-苯环 2,6-C), 115.5, 115.3(3-苯环, 3,5-C), 103.4(1 '-CH), 50.5(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 70 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氯苯乙酰基） -9- (联苯亚乙基腙） 克拉霉素 (SIPI8525) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (联苯亚乙基腙） 克拉霉素 （1.50g， 1.92mmol) 溶于 10ml 二氯甲垸中， 加入对氯苯乙酸 （1.31g， 7.68mmol)， EDCI (1.47g， 7.68 mmol)， DMAP (0.03g， O.lmmol), 25°C室温搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 ml二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 ml水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10ml甲醇 65°C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.85 g (收率 47.4%， HPLC纯度 98.4%)。
MS (ESI+, m/e): 934.45 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDC13) δ (ppm): 7.95-7.97(d, J=8Hz， 2H, 9-联苯 3,5-H), 7.64-7.65(d, J=4Hz, 2H, 9-联苯 2,6-H), 7.62-7.63(d, J=4Hz, 2H, 9-联苯， 2' ,6' -H), 7.43-7.47(t, J=12Hz, 2H, 9-联苯 3 ' ,5 ' -H), 7.33-7.37(t, J=12Hz, 1H, 9-联苯 4' -H), 7.29 (s, 4H, 3-苯环 2,3, 5, 6-H), 2.95(s, 3H, 6-OCH3), 3.64-3.66(d, J=8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.36(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, J=16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.1(l-CO), 173.4(3-CO), 171.7(9-N=C-), 160.2(9-C=N-), 142.3(9- 联 苯 1-C), 140.4(9- 联 苯 Γ-C), 137.5(9- 联 苯 4-C), 128.8, 127.5, 127.0(9-联苯 2,3, 5,6,2',3',5',6'-C), 126.9(9-联苯 4'-C) , 14.7(9-C=N-C¾\ 133.3 (3-苯环 4-C), 132.2(3-苯环 1-C), 130.8(3-苯环 2,6-C), 128.7(3-苯环， 3,5-C), 103.2(1 '-CH), 50.4(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 71 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-甲氧基苯乙酰基） -9- (联苯亚乙基腙）克拉霉素 (SIPI8526) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (联苯亚乙基腙） 克拉霉素 （1.50g， 1.92mmol ) 溶于 10mL 二氯甲垸中，加入对甲氧基苯乙酸（0.98g， 5.90mmol)， EDCK l . l lg, 5.76 mmol ), DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL 二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL 甲醇 65 °C加热回流 2h。FLASH柱层析分离得产物 0.42 g (收率 23.5%，HPLC纯度 100%)。
MS (ESI+, m/e): 930.46 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.95-7.97(d, =8Hz， 2H, 9-联苯 3,5-H), 7.64-7.65(d, =4Hz, 2H, 9-联苯 2,6-H), 7.62-7.63(d, =4Hz, 2H, 9-联苯， 2',6'-H), 7.43-7.47(t, =12Hz, 2H, 9-联苯 3',5'-H), 7.33-7.37(t, =12Hz, 1H, 9-联苯 4'-H), 7.24-7.26(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 2,6-H), 6.84-6.86(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 3.78(s, 3H, 3-苯环 4-OCH3), 3.61-3.63(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.95(s, 3H, 6-OCH3), 2.36(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.3(l-CO), 173.6(3-CO), 171.5(9-N=C-), 160.3(9-C=N-), 142.3(9- 联 苯 1-C), 140.6(9- 联 苯 Γ-C), 137.7(9- 联 苯 4-C), 128.8, 127.6, 127.0(9-联苯 2,3, 5,6,2',3',5',6'-C), 127.0(9-联苯 4'-C) , 14.8(9-C=N-C¾\ 160.0 (3-苯环 4-C), 130.5(3-苯环 2,6-C), 125.8(3-苯环 1-。)， 114.1(3-苯环，3,5-。)，55.5(3-0-。¾)： 103.3(1 '-CH), 50.5(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 72 3-脱克拉定糖 -3-0-乙酰基 -9- (联苯亚乙基腙）克拉霉素（SIPI8527) 的 制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (联苯亚乙基腙） 克拉霉素 （1.50g， 1.92mmol ) 溶于 10mL 二氯甲垸中，加入乙酸酐（0.39g， 3.84mmol)， EDCI ( l . l lg, 5.76 mmol ), DMAP ( 0.03g， O. lmmol ) , 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸 抽提，合并二氯甲垸层， 10 mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入 10mL甲醇 65 °C 加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.94 g (收率 59.7%， HPLC纯度 96.3%)。
MS (ESI+, m/e): 824.40 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.95-7.97(d, =8Hz， 2H, 9-联苯 3,5-H), 7.64-7.65(d, =4Hz, 2H, 9-联苯 2,6-H), 7.62-7.63(d, =4Hz, 2H, 9-联苯， 2',6'-H), 7.43-7.47(t, =12Hz, 2H, 9-联苯 3 ',5'-H), 7.33-7.37(t, =12Hz, 1H, 9-联苯 4'-H), 2.95(s, 3H, 6-OCH3), 2.36(s, 3H 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3 '-N(CH3)2), 2.12(s, 3H, 3-CH3), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.2(l-CO), 173.6(3-CO), 170.5(9-N=C-), 160.2(9-C=N-), 142.3(9- 联 苯 1-C), 140.5(9- 联 苯 Γ-C), 137.6(9- 联 苯 4-C), 128.8, 127.5, 127.0(9-联苯 2,3,5,6,2',3 ',5',6'-C), 126.9(9-联苯 4'-C) , 14.8(9-C=N-C¾). 103.3(1 '-CH), 50.5(6-OCH3), 21.2(3-CH3)
实施例 73 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-氟苯乙酰基） -9-亚乙丙基腙克拉霉素（SIPI8528) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-亚异丙基腙克拉霉素 （2.00g， 3.10mmol ) 溶于 5mL二氯甲 垸中， 加入对氟苯乙酸 （1.43g， 9.3mmol)， EDCI ( 1.79g， 9.3 mmol ) , DMAP ( 0.03g， O. lmmol ) , 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸 抽提，合并二氯甲垸层， 10 mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入 10mL甲醇 65 °C 加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 1.3 g (收率 53.7%， HPLC纯度 97.8%)。
MS (ESI+, m/e): 780.31 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.29-7.32(q, =12Hz, 2H, 3-苯环 2,6-H), 6.98-7.02(t, =12Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 3.65-3.67(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.95(s, 3H, 6-OCH3), 2.36(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3 '-N(CH3)2), 2.12(s, 3H, 3-CH3), 2.03(s, 3H, 9-N=C(CH3)2), 1.93(s, 3H, 9-N=C(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.0(1-CO), 173.4(3-CO), 171.0(9-N=C-), 163.2(9-C=N-), 25.4, 18.4(9-N=C-( C¾)?l 163.2(3-苯环 4-C), 160.9(3-苯环 1-C), 131.0, 129.4(3-苯环 2,6-C), 115.5, 115.3(3-苯环， 3,5-C), 103.6(1 '-CH), 50.3(6-OCH3), 40.7(3-CH2-) 实施例 74 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-氯苯乙酰基） -9-亚乙丙基腙克拉霉素（SIPI8529) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-亚异丙基腙克拉霉素 （2.00g， 3.10mmol ) 溶于 5mL二氯甲 垸中， 加入对氯苯乙酸 （1.59g， 9.3mmol)， EDCI ( 1.79g， 9.3 mmol ), DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸 抽提，合并二氯甲垸层， 10 mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入 10mL甲醇 65 °C 加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 1.16 g (收率 46.9%， HPLC纯度 92.1%)。
MS (ESI+, m/e): 796.27 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.26 (s, 4H, 3-苯环 2,3, 5, 6-H), 2.95(s, 3H, 6-OCH3), 3.65-3.67(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.36(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.03(s: 3H, 9-N=C(CH3)2), 1.93(s, 3H, 9-N=C(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.0(1-CO), 173.4(3-CO), 171.0(9-N=C-), 163.2(9-C=N-), 25.4, 18.3(9-N=C-( C¾)?) , 28.6(9-N=C-C¾). 133.3 (3-苯环 4-C), 132.2(3- 苯环 1-C), 130.8(3-苯环 2,6-C), 128.7(3-苯环， 3,5-C), 103.5(1 '-CH), 50.2(6-OCH3), 40.7(3-CH2-)
实施例 75 3-脱克拉定糖 -3-6>- ( 4-甲氧基苯乙酰基） -9-亚乙丙基腙克拉霉素 (SIPI8530) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-亚异丙基腙克拉霉素 （2.00g， 3.10mmol ) 溶于 5mL二氯甲 垸中，加入对甲氧基苯乙酸（1.03g， 6.2mmol)， EDCI ( 1.79g， 9.3 mmol)， DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸 抽提，合并二氯甲垸层， 10 mL水洗，饱和氯化钠干燥后旋干。粗品加入 10mL甲醇 65 °C 加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 0.84 g (收率 34.1%， HPLC纯度 97.9%)。
MS (ESI+, m/e): 792.36 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.24-7.26(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 2,6-H), 6.84-6.86(d, =8Hz, 2H, 3-苯环 3,5-H), 3.78(s, 3H, 3-苯环 4-OCH3), 3.60-3.62(d, =8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.95(s, 3H, 6-OCH3), 2.36(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.03(s, 3H, 9-N=C(CH3)2), 1.93(s, 3H, 9-N=C(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.0(1-CO), 173.5(3-CO), 171.5(9-N=C-), 163.1(9-C=N-), 25.4,18.3(9-N=C-( C )7), 158.9 (3-苯环 4-C), 130.4(3-苯环 2,6-C), 125.7(3-苯环 1-C), 114.0(3-苯环， 3,5-C), 55.2(3-0-CH3), 103.3(1 '-CH), 50.3(6-OCH3), 40.6(3-CH2-)
实施例 76 3-脱克拉定糖 -3-0-乙酰基 -9-亚乙丙基腙克拉霉素（SIPI8531 )
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-亚异丙基腙克拉霉素 （2.00g， 3.10mmol ) 溶于 5mL二氯甲 垸中，加入乙酸酐（0.63g， 6.20mmol)， EDCI ( 1.79g， 9.3 mmol)， DMAP ( 0.03g， O. lmmol ), 25 °C搅拌 6h， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 9-10， 分液， 水层用 5 mL二氯甲垸抽提， 合并 二氯甲垸层， 10 mL水洗， 饱和氯化钠干燥后旋干。 粗品加入 10mL甲醇 65 °C加热回流 2h。 FLASH柱层析分离得产物 1.11 g (收率 52.1%， HPLC纯度 93.8%)。
MS (ESI+, m/e): 686.21 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 2.95(s, 3H, 6-OCH3), 2.36(s, 3H, 9-N=C-CH3), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.12(s, 3H, 3-CH3), 2.00 (s, 3H, 9-N=C(CH3)2), 1.91(s, 3H, 9-N=C(CH3)2), 0.80-0.84(t, =16Hz, 3H, 13-CH2CH3)
13C MR(400M, CDC13)5(ppm): 179.0(1-CO), 173.5(3-CO), 171.5(9-N=C-), 163.1(9-C=N-), 25.4,18.3(9-N=C-( CHQ?1 103.3(1 '-CH), 50.3(6-OCH3), 21.2(3-CH3)
实施例 77 9-腙硫氰酸红霉素 A的制备
硫氰酸红霉素 A (200 g， 0.25 mmol ) 溶于 200 mL甲醇， 加入质量百分比为 85%的 水合肼（21.5 mL， 0.36 mmol ), 65 °C加热回流 18h。 冷却至 6°C， 析出固体， 过滤， 滤饼 用冰甲醇洗涤后干燥得粗品 147 g (收率 72.7%)。
实施例 78 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙红霉素 A
9-腙硫氰酸红霉素 A ( 10 g， 12.4 mmol ) 溶于摩尔浓度为 IN的盐酸 （50 mL) 中， 25 °C搅拌 4 ho 加入二氯甲垸 50 mL, 用 3N氢氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用二氯 甲垸 20 mL抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱和氯化钠干燥后蒸干， 得粗品 8 g。
实施例 79 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚乙基）腙红霉素 A (SIPI8411) 的制 备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙红霉素 A ( 8 g， 13.5 mmol, 溶于 50 mL甲醇， 加入对氟 苯乙酮 （2.8 g， 20.3 mmol ), 冰乙酸 ( 1.2 mL, 20.3 mmol )， 65 °C加热回流 4 h。 加入二 氯甲垸 80 mL， 水 60 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用 20 mL二氯甲垸 抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱和氯化钠干燥后蒸干得粗品 8.8 g。 取 0.5 g FLASH柱 层析分离得产物 0.26 g (收率 47.7%)。 MS (ESI+, m/e): 710.21 [M+H]+
实施例 80 3-脱克拉定糖 -3-0- (4-氟苯乙酰基） -9- (4-氟苯亚乙基） 腙红霉素 A (SIPI8412) 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚乙基）腙红霉素（1 g， 1.4 mmol )溶于 5 mL二氯 甲垸， 加入 4-氟苯乙酸 （1.1 g， 7 mmol ), EDCI (2.2 g， 8.4 mmol )， 25 °C搅拌 16h。 加 入二氯甲垸 5 mL， 水 10 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 10， 水洗， 饱和氯化钠干燥后 蒸干。 蒸干的固体溶于 10 mL甲醇， 65 °C加热回流 4 h， 蒸干， FLASH柱层析分离得产 物 0.17 g ( 14.3%, HPLC纯度 94.0%)。 MS (ESI+, m/e): 846.45 [M+H]+ 1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.82-7.8(m, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.78-7.26(m, 2H, 3-苯 环 3,5-H), 7.11-6.99(m, 4H, 3-苯环 2,6-H， 9-苯环 3,5-H)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 178.6(1-CO),173.0(3-CO), 170.6(9-C=N-), 165.3(9-苯环 4-C), 160.1(3-苯环 4-C), 133.7-115.3(3,9-苯环 C)
实施例 81 3-脱克拉定糖 -3-0- (3,4,5-三氟苯乙酰基） -9- (4-氟苯亚乙基）腙红霉素 A (SIPI8413) 的制备
制备方法同 SIPI8412, 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚乙基）腙红霉素 （l g， 1.4 mmol) 投料得产物 0.22 g (收率 18.1%， HPLC纯度 90.1%)。
MS (ESI+, m/e): 882.55 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.82-7.78(m, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.21-6.90(m, 4H, 9- 苯环 3,5-H, 3-苯环 2,6-H), 3.69(d, =4.8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.25(s, 3H, 9-N=C-CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 173.0(3-CO), 169.3(9-C=N-), 165.3(9-苯环 4-C), 160.2(9-N=C-), 133.7-105.2(3,9-苯环 C), 33.6(3-CH2), 30.2(9-CH3)
实施例 82 3-脱克拉定糖 -3-0- (3,5-二氟苯乙酰基） -9- (4-氟苯亚乙基）腙红霉素 A (SIPI8414) 的制备
制备方法同 SIPI8412, 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚乙基）腙红霉素 （l g， 1.4 mmol) 投料得产物 0.26 g (收率 20.9%， HPLC纯度 94.5%)。
MS (ESI+, m/e): 864.45 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.82-7.78(m, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.11-7.07(t, 2H, 9-苯 环 3,5-H), 6.91-6.69(m, 3H, 3-苯环 H), 3.67(d, =4.8Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.25(s, 3H, 9-N=C-CH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 173.0(3-CO), 169.3(9-C=N-), 165.3-161.9(9-苯环 4-C, 3-苯环 3,5-C), 160.2(9-N=C-), 137.3-103.8(3,9-苯环 C), 41.0(3-CH2), 30.2(9-CH3)
实施例 83 2，-6>-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克拉霉素 的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克拉霉素 （SIPI8905 ) ( 14.4 g， 20 mmol) 溶于 30 mL二氯甲垸中， 加入乙酸酐 （3.4 mL， 60 mmol), 25°C搅拌 4 h。 加 入水 30 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用二氯甲垸 15 mL抽提， 合并二 氯甲垸层， 水洗， 饱和氯化钠干燥后蒸干得粗品 14.6 g (HPLC纯度 95.4%)。
实施例 84 3-脱克拉定糖 -3-6>- (3,5-二氟苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克 拉霉素 （SIPI8551) 的制备 2'-0-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克拉霉素 （1.55 g， 2 mmol) 溶于二氯甲垸 10 mL中， 加入 3,5-二氟苯乙酸 （0.7 g， 4 mmol), EDCI (0.79 g， 4 mmol), 冰乙酸（0.23 mL， 4 mmol), 25°C搅拌 16 h。 加入二氯甲垸 10 mL， 水 20 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用 10 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱和氯化钠干燥后蒸干， 加入甲醇 10 mL， 65°C加热回流 4 h后蒸干， FLASH柱 层析分离得产物 0.5 g (收率 28.6%， HPLC纯度 95.5%)。
MS (ESI+, m/e): 890.30 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.86-7.83( 2H, 9-苯环 2,6-H), 6.95-6.89( 4H, 9-苯环 3,5-H, 3-苯环 2,6-H), 6.72(1H,3-苯环 4-H)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 178.9(l-CO), 173.3(3-CO), 170.0(9-C=N-), 161.7(9-N=C-), 164.3-164.2 ( 3-苯环 3,5-C), 137.3(9-苯环 1C), 131.4( 3-苯环 1C), 128.5-102.8(3,9-苯环 C), 55.3(9-OCH3), 50.4(6-OCH3), 40.3 (3-CH2)
实施例 85 3-脱克拉定糖 -3-6>- (3,5-二氟苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克 拉霉素（SIPI8552)
制备方法同 SIPI8551 , 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克拉霉素 （1.55 g， 2 mmol) 投料得产物 0.55 g (收率 28.4%， HPLC纯度 94.0%)
MS (ESI+, m/e): 922.32 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.86-7.84( 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.60-7.58( 2H, 3-苯环 3,5-H), 7.49-7.47( 2H, 9-苯环 3,5-H), 6.93-6.90( 2H, 3-苯环 2,6-H)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 178.9(l-CO), 173.3(3-CO), 169.7(9-C=N-), 161.0(9-N=C-), 160.2(9-苯环 4-C), 137.8( 3-苯环 1-C), 131.4-113.7 ( 3,9-苯环 C), 55.3(9-OCH3), 50.4(6-OCH3), 40.3(3-CH2)
实施例 86 3-脱克拉定糖 -3-6>- (3,5-二氟苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克 拉霉素 （SIPI8553)
制备方法同 SIPI8551 , 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚乙基腙） 克拉霉素（1.55 g， 2 mmol)投料得产物 0.58 g (收率 30.4%， HPLC纯度 96.8%) MS (ESI+, m/e): 908.38 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.80(d, =8.0Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.25-7.16(m, 1H, 3—苯环 3-H), 6.96-6.90(m, 3H, 9-苯环 3,5-H 3-苯环 6-H)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 178.9(l-CO), 173.3(3-CO), 169.7(9-C=N-), 161.0(9-N=C-), 160.2(9-苯环 4-C), 105.2-131.4(3,9-苯环 C), 55.3(9-OCH3), 50.4(6-OCH3), 40.3 (3-CH2)
实施例 87 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚甲基腙） 克拉霉素
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素 （SIPI8903 ) ( 12 g， 20 mmol ) 溶于 36 mL甲醇， 加入 4-甲氧基苯甲醛 ( 3.6 mL, 30 mmol ) , 冰乙酸 （1.7 mL， 30 mmol )， 65 °C加热回流 4 h o加入二氯甲垸 40 mL，水 40 mL，用 3N氢氧化钠调节 pH至 10，分液，水层用 10 mL 二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱和氯化钠干燥后蒸干后得粗品 15.2g， 取 lg 粗品柱层析分离得产物 0.21g， 收率 21.9%。 MS (ESI+, m/e): 722.92 [M+H]+
实施例 88 2，-6>-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚甲基腙）克拉霉素
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 4-甲氧基苯亚甲基腙） 克拉霉素 14.2g溶于 20 mL二氯甲 垸， 加入乙酸酐 （5.6 mL， 60 mmol )， 25 °C搅拌 4h。 加水 40 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用 10 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱和氯化钠干 燥后蒸干得粗品 15.3 g， 粗品收率 102.0%。
实施例 89 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氟苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚甲基腙） 克拉霉 素（SIPI8554) 的制备
2'-0-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 4-甲氧基苯亚甲基腙） 克拉霉素 （1.52 g， 2 mmol )溶于二氯甲垸 10 mL中，加入 4-氟苯乙酸（0.56 g， 4 mmol)， EDCK 0.79 g，4 mmol)， 冰乙酸 （0.23 mL， 4 mmol ) , 25 °C搅拌 16h。 加入二氯甲垸 10 mL， 水 20 mL， 用 3N氢 氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用 10 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱 和氯化钠干燥后蒸干， 加入甲醇 10 mL， 65 °C加热回流 4 h后蒸干， FLASH柱层析分离 得产物 0.22 g (收率 12.9%， HPLC纯度 92.8%)。 MS (ESI+, m/e):858.42 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.25(s, 1H, 9-N=CH-), 7.70(d, =8.8Hz, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.31-7.27(m, 2H, 3-苯环 2,6-H), 7.02-6.91(m, 4H, 3,9-苯环 3,5-H), 3.84(s, 3H, 9-苯环 4-OCH3), 3.64(d, =9.2Hz, 2H, 3-COCH2-), 2.87(s, 3H, 6-OCH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 173.4(3-CO), 171.0(9-C=N-), 163.4-160.9(9-苯环 4-C, 3—苯环 4-C), 158.3(9-N=C-), 131.1-114.3(3,9-苯环 C), 55.3(9-OCH3), 50.5(6-OCH3), 40.7(3-CH2)
实施例 90 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氯苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚甲基腙） 克拉霉 素（SIPI8555) 的制备
制备方法同 SIPI8554, 2' -( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- ( 4-甲氧基苯亚甲基腙） 克拉霉素（1.52 g， 2 mmol )投料得产物 0.45 g (收率 25.8%, HPLC纯度 87.3%)。 MS (ESI+, m/e):874.38 [M+H]+ 1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.25(s, 1H, 9-N=CH-), 7.71-7,69(2H, 9-苯环 2,6-H), 7.34-7.25( 4H, 3-苯环 2,3,5,6-H), 6.96-6.91( 9-苯环 3,5-H)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 182.8(l-CO), 173.3(3-CO), 170.7(9-C=N-), 161.8(9-N=C-), 158.3(9-苯环 4-C), 133.3-127.5 (3,9-苯环 C), 114.6-114.3( 9-苯环
3.5- C),55.3(9-OCH3), 50.4(6-OCH3), 40.8 (3-CH2)
实施例 91 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-三氟甲基苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚甲基腙） 克拉霉素 （SIPI8556) 的制备
制备方法同 SIPI8554, 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚甲基腙） 克拉霉素（1.52 g， 2 mmol)投料得产物 0.61 g (收率 33.7%， HPLC纯度 90.6%)。 MS (ESI+, m/e):908.41 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.3 l(s, 1H, 9-N=CH-), 7.71-7,69(2H, 9-苯环 2,6-H), 7.66-7.64( 2H, 3-苯环 3,5-H), 7.58-7.56( 3-苯环 2,6-H), 6.94-6.92 ( 2H, 9-苯环 3,5-H)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 182.8(l-CO), 173.3(3-CO), 170.4(9-C=N-), 161.8(9-N=C-), 158.3(9-苯环 4-C), 137.7 (3-苯环 1-C), 130.6( 3-苯环 4-C), 129.9 ( 3-苯环
2.6- C), 127.5(9-苯环 1-C), 125.5-125.4 ( 3-苯环 3,5-C), 114.6-114.3 ( 9-苯环 3,5-C), 55.3(9-OCH3), 50.4(6-OCH3), 40.3 (3-CH2)
实施例 92 3-脱克拉定糖 -3-6>- (3,4,5-三氟苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚甲基腙）克 拉霉素 （SIPI8557) 的制备
制备方法同 SIPI8554, 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚甲基腙） 克拉霉素（1.52 g， 2 mmol)投料得产物 0.65 g (收率 36.5%， HPLC纯度 91.7%)。 MS (ESI+, m/e):894.40 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.25(s, 1H, 9-N=CH-), 7.71-7,69(2H, 9-苯环 2,6-H), 7.19(m, 1H, 3-苯环 6-H), 6.95-6.89(m, 3H, 9-苯环 3,5-H, 3-苯环 3-H)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 182.7(l-CO), 173.3(3-CO), 169.7(9-C=N-), 161.8(9-N=C-), 158.3(9-苯环 4-C), 130.6-105.2 (3,9-苯环 C), 55.3(9-OCH3), 50.5(6-OCH3), 40.3 (3-CH2)
实施例 93 3-脱克拉定糖 -3-6>- (3,5-二氟苯乙酰基） -9- (4-甲氧基苯亚甲基腙） 克 拉霉素 （SIPI8558) 的制备
制备方法同 SIPI8554, 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-甲氧基苯亚甲基腙） 克拉霉素（1.52 g， 2 mmol)投料得产物 0.67 g (收率 38.4%， HPLC纯度 91.6%)。 MS (ESI+, m/e):876.43 [M+H]+ 1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.26(s, 1H, 9-N=CH-), 7.72-7,69(2H, 9-苯环 2,6-H), 6.96-6.87(m, 4H, 9-苯环 3,5-H, 3-苯环 2,6-H),6.71( 1H,3-苯环 4-H)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 182.7(l-CO), 173.3(3-CO), 170.0(9-C=N-), 161.8(9-N=C-), 158.3(9-苯环 4-C), 137.2 (3-苯环 1-C), 129.7(9-苯环 2,6-C), 127.5(9-苯环 1-C), 114.6-102.8(3-苯环 C)， 55.3(9-OCH3), 50.4(6-OCH3), 40.3 (3-CH2)
实施例 94 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚甲基腙） 克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素 （SIPI8903 ) ( 12 g， 20 mmol ) 溶于 36 mL甲醇， 加入 4-氟苯甲醛 ( 3.2 mL, 30 mmol ), 冰乙酸 （1.7 mL， 30 mmol ) , 65 °C加热回流 4 h。 加入二氯甲垸 40 mL， 水 40 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用 10 mL二 氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱和氯化钠干燥后蒸干得粗品 13.5g， 取 lg柱层 析分离得产物 0.43g， 收率 48.4%。 MS (ESI+, m/e):710.88 [M+H]+
实施例 95 2，-6>-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚甲基腙） 克拉霉素的制 备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚甲基腙） 克拉霉素粗品 （12.0 g， 20 mmol ) 溶于 20 mL二氯甲垸， 加入乙酸酐（5.6 mL， 60 mmol ), 25 °C搅拌 4h。 加水 40 mL， 用 3N氢 氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用 10 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱 和氯化钠干燥后蒸干得粗品 13.6 g,粗品收率 107.1%。
实施例 96 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-三氟甲基苯乙酰基） -9- (4-氟苯亚甲基腙） 克拉 霉素（SIPI8559) 的制备
2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚甲基腙） 克拉霉素 （1.5 g， 2 mmol ) 溶于二氯甲垸 10 mL中，加入 4-三氟甲基苯乙酸（0.96 g， 4 mmol)， EDCK 0.79 g，4 mmol)， 冰乙酸 （0.23 mL， 4 mmol ), 25 °C搅拌 16h。 加入二氯甲垸 10 mL， 水 20 mL， 用 3N氢 氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用 10mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱 和氯化钠干燥后蒸干， 加入甲醇 10 mL， 65 °C加热回流 4 h后蒸干， FLASH柱层析分离 得产物 0.65 g (收率 36.3%， HPLC纯度 80.9%)。 MS (ESI+, m/e):896.51 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.27(s, 1H, 9-N=CH-), 7.77-7.73(m, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.59-7.45(m, 4H, 3,9-苯环 3,5-H), 7.13-7.07(m, 2H, 3-苯环 2,6-H), 3.76-3.66(m, 2H, 3-COCH2-), 2.87(s, 3H, 6-OCH3)
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 173.4(3-CO), 170.4(9-C=N-), 165.6(9-苯环 4-C), 157.4(9-N=C-), 137.7-115.5(3,9-苯环 C, 3-CF3), 50.5(6-OCH3), 41.1(3-CH2)
实施例 97 3-脱克拉定糖 -3-6>- (3,4,5-三氟苯乙酰基） -9- (4-氟苯亚甲基腙）克拉霉 素（SIPI8560) 的制备
制备方法同 SIPI8559, 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚甲基腙）克拉 霉素 （1.5 g， 2 mmol ) 投料得产物 0.6 g (收率 34.3%， HPLC纯度 93.4%) MS (ESI+, m/e):882.55 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.27(s, 1H, 9-N=CH-), 7.77-7.68(m, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.22-6.89(m, 4H, 9-苯环 3,5-H, 3-苯环 2,5-H), 3.71-3.60(m, 2H, 3-COCH2-), 2.87(s,
Figure imgf000102_0001
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 173.4(3-CO), 169.7(9-C=N-), 165.6(9-苯环 4-C), 163.1(3-苯环 6-C), 157.5(9-N=C-), 130.9-105.2(3,9-苯环 C), 50.5(6-OCH3), 33.6(3-CH2) 实施例 98 3-脱克拉定糖 -3-6>- (3,5-二氟苯乙酰基） -9- (4-氟苯亚甲基腙）克拉霉 素（SIPI8561) 的制备
制备方法同 SIPI8559, 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-氟苯亚甲基腙）克拉 霉素 ( 1.5 g， 2 mmol) 投料得产物 0.51 g (收率 30.0%， HPLC纯度 89.3%)。 MS (ESI+, m/e):864.51 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 8.27(s, 1H, 9-N=CH-), 7.77-7.73(m, 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.12-6.69(m, 5H, 9-苯环 3,5-H, 3-苯环 2,4,6-H), 3.65(d, =6.4Hz, 2H, 3-COCH2-),
Figure imgf000102_0002
13C MR(400M, CDCl3)5(ppm): 173.4(3-CO), 170.0(9-C=N-), 165.6-161.8(9-苯环 4-C, 3-苯环 3,5-C), 157.4(9-N=C-), 137.2-102.6(3,9-苯环 C), 50.4(6-OCH3), 40.8(3-CH2)
实施例 99 3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙） 克拉霉素的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9-腙克拉霉素 （SIPI8903 ) ( 12 g， 20 mmol) 溶于 36 mL甲醇， 加入 4-三氟甲基苯乙酮 （5.6 g， 30 mmol), 冰乙酸 （1.7 mL， 30 mmol)， 65°C加热回流 4 ho加入二氯甲垸 40 mL，水 40 mL，用 3N氢氧化钠调节 pH至 10，分液，水层用 10 mL 二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱和氯化钠干燥后蒸干后得粗品 13.8g， 取 lg 柱层析分离得产物 0.18g， 收率 16.2%。 MS (ESI+, m/e):774.44 [M+H]+
实施例 100 2，-6>-乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙）克拉霉 素的制备
3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙）克拉霉素粗品 （12 g， 15.5 mmol) 溶于 20 mL二氯甲垸， 加入乙酸酐 （5.6 mL， 60 mmol), 25°C搅拌 4h。 加水 40 mL， 用 3N氢氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用 10 mL二氯甲垸抽提，合并二氯甲垸层， 水洗， 饱和氯化钠干燥后蒸干得粗品 13.2 g,粗品收率 107.9%。 实施例 101 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-氯苯乙酰基） -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙）克拉 霉素（SIPI8562) 的制备
2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙） 克拉霉素 （1.6 g， 2 mmol )溶于二氯甲垸 10 mL中，加入 4-氯苯乙酸（0.68 g， 4 mmol)， EDCK 0.79 g，4 mmol)， 冰乙酸 （0.23 mL， 4 mmol ), 25 °C搅拌 16h。 加入二氯甲垸 10 mL， 水 20 mL， 用 3N氢 氧化钠调节 pH至 10， 分液， 水层用 10 mL二氯甲垸抽提， 合并二氯甲垸层， 水洗， 饱 和氯化钠干燥后蒸干， 加入甲醇 10 mL, 65 °C加热回流 4h后蒸干， FLASH柱层析分离 得产物 0.25 g (收率 13.5%, HPLC纯度 80.6%)。 MS (ESI+, m/e):926.54 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.98-7.96( 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.67-7.65( 2H, 9-苯环 3,5-H), 7.31-7.26( 4H, 3-苯环 2,3,4,6-H), 3.38( 2H, 3-COCH2-), 2.39(s, 3H, 6-OCH3)
实施例 102 3-脱克拉定糖 -3-6>- (4-三氟甲基苯乙酰基） -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙） 克拉霉素 （SIPI8563) 的制备
制备方法同 SIPI8562, 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙） 克拉霉素（1.6 g， 2 mmol )投料得产物 0.43 g (收率 22.4%， HPLC纯度 94.6%)。 MS (ESI+, m/e):960.52 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.98-7.96( 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.67-7.65( 2H, 9-苯环 3,5-H), 7.60-7.49( 4H, 3-苯环 2,3,4,6-H), 3.38( 2H, 3-COCH2-), 2.39(s, 3H, 6-OCH3)
实施例 103 3-脱克拉定糖 -3-0- (3,4,5-三氟苯乙酰基） -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙） 克拉霉素 （SIPI8564) 的制备
制备方法同 SIPI8562, 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙） 克拉霉素（1.6 g， 2 mmol )投料得产物 0.35 g (收率 18.5%， HPLC纯度 97.1%)。 MS (ESI+, m/e):946.51 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.98-7.96( 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.67-7.65( 2H, 9-苯环 3,5-Η),7.18(1Η, 3-苯环 3-H), 6.95 (1H, 3-苯环 3-H), 3.40( 2H, 3-COCH2-), 2.38(s, 3H, 实施例 104 3-脱克拉定糖 -3-0- (3,5-二氟苯乙酰基） -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙） 克拉霉素 （SIPI8565) 的制备
制备方法同 SIPI8562, 2'-( -乙酰基 -3-脱克拉定糖 -3-羟基 -9- (4-三氟甲基苯亚乙基腙） 克拉霉素（ 1.6 g， 2 mmol )投料得产物 0.63 g (收率 34.1%， HPLC纯度 80.7%)。 MS (ESI+, m/e):928.53 [M+H]+
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppm): 7.99-7.96( 2H, 9-苯环 2,6-H), 7.67-7.65( 2H, 9-苯环 3,5-H), 6.91-6.90( 2H, 3-苯环 2,6-H),6.72( 1H, 3-苯环 4-H), 3.38( 2H, 3-COCH2-), 2.39(s, 3H, 6-OCH3) o
效果实施例主要分以下四部分内容：
1、 以 MRSA ATCC 43300为模式菌， 通过体外抑菌试验测定并初步筛选具有潜在抑 菌活性或增效活性的化合物。
2、 以 MRSA ATCC 43300为模式菌， 对初筛效果良好的化合物进行梯度浓度依赖性 测定， 并从中优选的得到 SIPI-8294。
3、 以 SIPI-8294为代表， 进一步验证 SIPI-8294及其结构类似物的独特性质。
4、 以 SIPI-8294 为代表， 测定其与临床现有的 β-内酰胺类抗生素联合抑制 MRSA ATCC 43300的抑菌活性。
使用的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌为 MRSA ATCC43300 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ATCC43300, 即 MRSA ATCC 4330 0)。 ATCC为美国模式培养物集 存库 (American type culture collection)的简写 MRSA ATCC43300为其标准模式菌。
效果实施例 1 以 MRSAATCC 43300为模式菌，通过体外抑菌试验测定并初步筛选 具有潜在抑菌活性或增效活性的化合物。
1.实验材料
(1)菌株 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA ATCC 43300， me 4阳性； 根据 CLSI临 床试验标准， 苯唑西林 MIC法用于检测 me 介导的苯唑西林耐药。 因此将使用苯唑西 林用于后续的实验。 实验中将不同浓度的化合物与苯唑西林联用， 检测对 ATCC 43300 的 MIC值。
( 2 ) 试剂及溶液配制
培养基： LB液体培养基 （g/L) :
LB固体培养基 （g/L) : 酵母粉 5、 胰蛋白胨 10、 氯化钠 （NaCl ) 10、 琼脂粉 20; MH液体培养基（g/L) : 牛肉浸膏 2.0、 可溶性淀粉 1.5、 酸水解酪蛋白 17.5、 氯化钠 (NaCl ) 6.0， 氢氧化钠 （NaOH) 调节 pH到 7.2-7.4。 试剂、 培养基成分及来源见表 1
表 1 试剂、 培养基成分及来源表
Figure imgf000104_0001
酵母粉 英国 Oxoid公司
胰蛋白胨 英国 Oxoid公司
牛肉浸膏 浙江医药新昌制药厂
可溶性淀粉 国药集团化学试剂有限公司
牛肉浸膏 浙江医药新昌制药厂
(3) 0.5%麦氏比浊管 配制方法如下：
0.048mol BaCl2 (1.17% W/V BaCl2 2H20) 0.5ml
0.18mol H2S04 (1%, V/V) 99.5ml
将二液置冰水浴中冷却后混合， 置螺口试管中， 放室温暗处保存， 用前混匀。
(5)仪器和设备
H1650-W台式高速离心机， 湘仪离心机仪器有限公司；
ZHWY-200B恒温培养振荡器， 上海智诚分析仪器制造有限公司。
2.实验方法
(1)试管肉汤倍比稀释法测定 MIC值
试验菌悬液准备： 从 -70 °C保藏的甘油管中吸取 MRS A ATCC43300菌悬液按 1 : 1000 的比例接种于 3~5mLM-H肉汤中 37°C培养 4~6h，然后按相同比例转接于 2mL M-H肉汤 中 37°C培养 16h-20h， 随后将菌液与 0.5%麦氏比浊管比浊， 用无菌生理盐水调整浊度与 标准比浊管相同之后 (其细菌浓度相当于 108 CFU/ml)，再用 M-H肉汤按 1： 200稀释，并 在 15min内接种， 用于测定药物 MIC实验。
对于单一抗生素 MIC值的测定： 取无菌试管 （10x 100 mm) 10支， 第 1只试管中加 入 MH培养基 （体积为 及相应的抗生素储存液 （体积为 V2) 使其终体积为 400μί， 其余每管加入 200μί ΜΗ培养基。 V2由抗生素的浓度决定， 设定此时第 1管中抗生素浓 度为 A g/mL。混匀后从第 1管中吸取 200μί至第 2管， 混匀后再吸取 200μί至第 3管， 如此连续倍比稀释至第 10管， 并从第 10管中吸取 200 弃去。 以在不含药物的 ΜΗ培 养基中生长的菌为阳性对照， 不加菌的培养基作为阴性对照。
在每管内加入上述制备好的实验菌悬液各 200μί， 使每管最终菌液浓度约为 0.25 CFU/mL -0.5 106 CFU/mL 0第 1管至第 10管药物浓度分别为 1/2A、 1/4A、 1/8A、 1/16A、 1/32A、 1/64A、 1/128A、 1/256A、 1/512A 、 1/1024A g/mL。
新化合物与 β-内酰胺类抗生素联合用药时，所使用的 β-内酰胺类抗生素 MIC值的测 定： 一般将所述的如式 2所示的化合物、 如式 2所示的化合物的盐、 如式 2'所示的化合 物或如式 2'所示的化合物的盐固定在某浓度（终浓度一般为所述的如式 2所示的化合物、 如式 2所示的化合物的盐、 如式 2'所示的化合物或如式 2'所示的化合物的盐单独对该测 试菌 MIC值的 1/4倍， 即所述的如式 2所示的化合物、 如式 2所示的化合物的盐、 如式 2'所示的化合物或如式 2'所示的化合物的盐对 MRSAATCC43300的 0.25 xMIC)， 添加到 培养基中， 再按照单一抗生素 MIC值的测定方法依次分装、 将待测定的 β-内酰胺类抗生 素倍比稀释。 将试管置于 37°C摇床中， 250 rpm， 培养 181！〜 20h后， 观察细菌的生长情 况。 将试管拿出逐一对光观察， 凡无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度即测试药物为对 待测菌的最低抑菌浓度 （MIC)， 并以 MIC报告之。
(2)统计学分析
以上实验均重复 3次， 实验结果采用 t-test组间数据进行差异显著性分析。 p值<0.05 具有显著性差异。
3.实验结果
表 2 部分大环内酯类化合物对模式菌株 MRSA ATCC43300 抑菌活性的测定 ( Comparison of MICs( g/mL) of macrolide compounds of this invention in combination with oxacillin against MRSAATCC43300 )
Figure imgf000106_0001
SIPI-8284 128 64
SIPI-8299 128 128
SIPI-8281 128 64
SIPI-8283 64 32
SIPI-8285 64 32
SIPI-8288 32 16
SIPI-8291 128 32
如表 2所示， 本发明的 16个新化合物在单独测定它们抑制 MRSA ATCC43300模式 菌实验中， 各化合物均表现出不同的抑菌活性， 其中 SIPI-8030、 SIPI-8283 ^ SIPI-8285 ^ SIPI-8288对 MRSA ATCC43300的 MIC 64 g/mL， 即这些化合物本身就有一定的抑菌 作用。 但这些化合物独自抑菌能力还达不到抗生素开发利用的水平。 鉴于此， 本实验进 一步考察了这些化合物是否能联合某种抗生素抗 MRSA作用。 实验初始固定各化合物浓 度为 8 g/mL， 并将各化合物与梯度浓度（256 g/mL〜0.5 g/mL)苯唑西林联合， 通过对 比联合作用和苯唑西林单独作用 MRSA ATCC43300时的苯唑西林 MIC值的大小判断各 化合物与苯唑西林联合是否有增效作用。测试结果如表 2所示，在 8 g/mL化合物与不同 浓度苯唑西林作用下， 化合物 SIPI-8025、 SIPI-8058、 SIPI-8155、 SIPI-8157、 SIPI-8174、 SIPI-8176、 SIPI-8284、 SIPI-8281、 SIPI-8283、 SIPI-8285、 SIPI-8288、 SIPI-8291 能够不 同程度的降低苯唑西林抑制 MRSA ATCC43300的 MIC值。 以这些化合物为基础， 通过 进一步梯度浓度试验， 验证并优选部分代表性化合物。
效果实施例 2 以 MRSA ATCC 43300为模式菌， 对初筛效果良好的化合物及部分新 化合物进行梯度浓度依赖性测定， 并从中优选的得到化合物 SIPI-8287、 SIPI-8293 , SIPI-8294和 SIPI-8321。
以实施例 1 中效果较好的化合物为基础， 通过进一步梯度浓度试验， 验证并优选部 分代表性化合物。 结果如下：
表 3-1 部分大环内酯类化合物对模式菌株 MRSA ATCC43300 抑菌活性的测定 ( Comparison of MICs( g/mL) of macrolide compounds of this invention in combination with oxacillin against MRSA ATCC43300 )
Figure imgf000107_0001
SIPI8061 32 4-8 0.25-0.5 4 16 64
SIPI8287 32 4-8 0.25 4 8 32
SIPI8293 128 <0.03125 0.25 16 32 64
SIPI8294 64 0.125-0.25 0.25 8 16 32
SIPI8295 64 2-4 2 4 16 32
SIPI8297 64 2 2 8 16 32
SIPI8298 64 2 2 8 16 64 表 3-2本发明的部分化合物增效苯唑西林抗 MRSAATCC43300作用效果表 (Comparison of MICs( g/mL) of macrolide compounds of this invention in combination with oxacillin against MRSA ATCC43300)
Figure imgf000108_0001
SIPI-8255 16 _ <1 <8 64
SIPI-8905 128 <0.5 16 64
表 3-3本发明的部分化合物增效苯唑西林抗 MRSAATCC43300作用效果表 (Comparison of MICs( g/mL) of macrolide compounds of this invention in combination with oxacillin against MRSA ATCC43300)
Figure imgf000109_0001
表 3-4本发明的部分化合物增效苯唑西林抗 MRSAATCC43300作用效果表 (Comparison of MICs( g/mL) of macrolide compounds of this invention in combination with oxacillin against MRSA ATCC43300)
Figure imgf000109_0002
0.25MIC 16 8 苯唑西林
128 128 128 128
(Oxacillin)
SIPI-8231 256 64
SIPI-8234 64 1 1 32 表 3-1至表 3-4中结果显示， 所有筛选化合物在与苯唑西林联合抑制 MRSA ATCC 43300的实验中， 当化合物浓度提高至 16 g/mL时， 苯唑西林的用量显著降低， 其中以 SIPI-8287、 SIPI-8293、 SIPI-8294和 SIPI-8321效果最好。 即在 16 g/mL浓度下与苯唑西 林联合时， 苯唑西林在 0.25 g/mL的低浓度下即可抑制 MRSAATCC43300的生长。通 过此实验进一步说明， 当提高化合物浓度至 16 g/mL以上时， 所有化合物均能够不同程 度的增效苯唑西林抑制 MRSAATCC43300的生长。
效果实施例 3以 SIPI-8294为代表， 进一步验证 SIPI-8294及其结构类似物的独特性 质
(1) 根据实施例 2 中效果较好的化合物 SIPI-8294 在增效苯唑西林抑制 MRSA ATCC43300中表现出的浓度依赖性。 通过设定梯度浓度 SIPI-8294与苯唑西林的联合作 用实验进一步探索它们的潜在关系。 实验结果如下：
表 4 梯度浓度 SIPI-8294与苯唑西林对 MRSA ATCC43300的联合抑菌作用表 (MICs (^g/mL) of oxacillin in combination with a dilute concentration of SIPI-8294 against MRSA ATCC43300)
Figure imgf000110_0001
我们固定 SIPI-8294的浓度为 8 g/ml，添加不同浓度的苯唑西林（0.25 g/mL~l g/mL) 后， 对苯唑西林对 MRSAATCC 43000生长曲线进行研究。
如图 1和图 2所示， 8 g/mL SIPI-8294和 0.5 g/mL~l g/mL苯唑西林在 16h之前与 对照相比，对 ATCC 43300的生长有明显的抑制作用；同时 8 g/mLSIPI-8294与 0.25 g/mL 苯唑西林联合时， 前 10h内有一定抑菌作用， 但随着时间延长， 细菌快速生长， 说明二 者的联合抑菌作用有一定浓度依赖性且存在最佳配比范围即苯唑西林: SIPI-8294 1 : 1(质 量浓度比；)， 且 SIPI-8294^8 g/ml时其组合物抗菌活性随浓度提高而显著增强。 联合用 药时不能杀死全部的 MRSA， 但能抑制 MRSA的生长。 说明 SIPI-8294的增效作用只是 提高了 β-内酰胺类抗生素的杀菌作用， 但是对于其中高度耐药的部分仍然不能杀死， 只 是抑制了其生长。 图 1的具体实验数据见表 10， 图 2的具体实验数据见表 11， 图 1和图 2中横坐标表示时间（小时）， 纵坐标 OD600表示分光光度计测得的， 溶液在可见光波长 (入） 为 600nm处的吸光值。
表 10 图 1曲线原始数据表
Figure imgf000111_0001
14 1.035 0.983 0.916 0.008 0.014
15 1.051 1.001 0.925 0.008 0.016
16 1.064 1.016 0.932 0.008 0.019
17 1.074 1.028 0.939 0.009 0.023
18 1.082 1.037 0.945 0.009 0.029
19 1.089 1.045 0.952 0.012 0.039
20 1.096 1.051 0.957 0.015 0.054
21 1.102 1.055 0.962 0.020 0.073
22 1.107 1.060 0.964 0.026 0.098
23 1.111 1.063 0.967 0.033 0.127 表 11图 2曲线原始数据表
Figure imgf000112_0001
13 1.016 0.928 0.500 0.009 0.014
14 1.035 0.949 0.576 0.008 0.014
15 1.051 0.967 0.644 0.008 0.016
16 1.064 0.980 0.702 0.008 0.019
17 1.074 0.992 0.751 0.009 0.023
18 1.082 1.001 0.788 0.009 0.029
19 1.089 1.011 0.821 0.012 0.039
20 1.096 1.017 0.849 0.015 0.054
21 1.102 1.025 0.875 0.020 0.073
22 1.107 1.030 0.897 0.026 0.098
23 1.111 1.035 0.911 0.033 0.127
(2)临床应用的红霉素类化合物及 β-内酰胺酶抑制剂不具有增效作用
新化合物 SIPI-8294结构上属于 C-3克拉定糖脱去的新型红霉素类衍生物，而其它红 霉素衍生物是否也存在类似的增效 β-内酰胺类抗生素抗 MRSA的作用呢？ 目前临床上应 用的红霉素类抗生素主要有红霉素、第二代红霉素衍生物罗红霉素 (R0Xithr0myCin)、阿奇 霉素（Azithromycin)、 克拉霉素（Clarithromycin)、 地红霉素（Dirithromycin)和氟红霉素 (Flurithromycin)等。
表 5 红霉素类抗生素对 MRSA ATCC43300的最低抑菌浓度 （MICs ( g/mL) of erythromycin and its derivates against MRSA ATCC43300)
Figure imgf000113_0001
如表 5所示， 体外抑菌试验中单独用药时红霉素、 罗红霉素、 阿奇霉素和克拉霉素 的 MIC值为 512， SIPI-8294的 MIC值为 64 g/mL。 表明 ATCC 4300对目前临床应用 的红霉素类化合物及 SIPI-8294耐药。
表 6 红霉素类抗生素及本发明的化合物 SIPI8294与苯唑西林联合对 MRSA ATCC 43300最低抑菌浓度 MIC的影响表 （Comparison of MICs^g/mL) of erythromycin and its derivates in combination with oxacillin against MRSA ATCC43300) in
Figure imgf000114_0001
4 g/mL ( < 1/8 MIC ) 的 SIPI-8294对苯唑西林的增效作用明显。 但是 4 g/mL红霉 素类衍生物与苯唑西林联合用药时发现， 红霉素、 罗红霉素、 阿奇霉素和克拉霉素都不 能增效苯唑西林的抑菌活性。 如表 6所示， 甚至在浓度高达 64 g/mL ( 1/8 MIC ) 时， 也 不能增效苯唑西林对 ATCC-43300的抗菌活性。进一步证明了 SIPI-8294可能作用机制与 现今正在使用的红霉素类抗生素不同。
(3) 目前临床上使用的 β-内酰胺酶抑制药 (β-lactamase inhibitors)主要有克拉维酸 (clavulanic acid)、 舒巴坦 (sulbactam)和他唑巴坦 (tazobactam)等。 本类药物在结构上与 β- 内酰胺类抗生素很相似， 其本身仅有很弱的抗菌作用， 但当它们与 β-内酰胺类抗生素联 合应用时可增强抗菌作用。 它们是许多细菌 β-内酰胺酶的抑制药， 可保护 β-内酰胺类抗 生素免受 β-内酰胺酶的水解。 而红霉素衍生物 SIPI-8294在结构上与克拉维酸 (clavulanic acid)、舒巴坦 (sulbactam)和他唑巴坦 (tazobactam)等 β-内酰胺酶抑制药却有着根本性差异。
表 7 β-内酰胺酶抑制剂和 SIPI-8294与苯唑西林联合抗 MRSA ATCC43300作用表 (MICs (^g/mL) of β-lactamase inhibitors and SIPI-8294 in combination with oxacillin against MRSAATCC43300)
Figure imgf000115_0002
如下式所示， SIPI-8294与克拉维酸结构式完全不同。 将 4 g/mL的 SIPI-8294、 克拉 维酸和他唑巴坦与苯唑西林联合用药。 如表 7所示， 两种 β-内酰胺酶抑制剂对苯唑西林 没有增效作用， 而 SIPI-8294有， 说明 SIPI-8294对 β-内酰胺类抗生素的增效作用机制与 其不同。
Figure imgf000115_0001
化合物 SIPI 8294 (A)和克拉维酸（B)结构式（ Structures of SIPI 8294 (A) and clavulanic acid (B))
效果实施例 4以 SIPI-8294为代表， 测定其与临床现有的 β -内酰胺类抗生素联合抑 制 MRSAATCC 43300的抑菌活性。
根据实施例 3中实验可知，在一定浓度下化合物 SIPI-8294能够较好的增效苯唑西林 抑制 MRSAATCC43300。 那这种增效作用是否仅限于苯唑西林一种抗生素， 还是增效作 用具有普遍性？ SIPI-8294 是否对其它 β -内酰胺类抗生素和其它类别抗生素也起到一定 增效作用。 我们通过以下实验进行验证。 具体如下：
表 8所示为不同类别抗生素的典型代表， 以及能收集到的尽可能多的 β -内酰胺类抗 生素列表。 抗生素及母液配制见表 8。
表 8 抗生素及来源表
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
抗菌药物母液的配制： 试验用的抗菌药物应为标准的粉剂， 选择适宜的溶剂和稀释 剂进行溶解和稀释 （见表 8)， 并配成一定浓度的药物原液。 原液以过滤法除菌， 小量分 装使用， 放 -20°C以下保存。
实验方法见实施例 1中试管肉汤倍比稀释法测定 MIC值。 具体结果见下表： 表 9 本发明的化合物 SIPI-8294与 β-内酰胺类抗生素对 MRSA ATCC43300的联合抑菌 作用效果表 ( Comparison of susceptibility results (MICs in g/mL) of antimicrobial agents against MRSA ATCC43300)
Figure imgf000118_0002
头孢他啶钾 Ceftazidime 256 64 头孢噻肟 Cefotaxime 128 2
头孢吡肟 Cefepime 128 8
头孢地嗪 Cefodizime 64 16
亚胺培南 Imipenem 0.2500 0.0156 美罗培南 Meropenem 8 4
aFIC<0.5, 联合抑菌试验计算部分抑菌浓度 （fractional inhibitory concentration, FIC) 指数。
FIC指数 =A药联合时 MIC/ A药单测时 MIC + B药联合时 MIC/ B药单测 MIC 判断标准： FIC指数≤0.5为协同作用； 0.5 1为相加作用； 1~2为无关作用； > 2为 拮抗作用。
如表 9所示， 在体外 MIC测定中 8 g/mL的 SIPI-8294同样能够不同程度地增效 β- 内酰胺类抗生素的抗 ATCC 43300的活性， 对各 β-内酰胺类抗生素增效倍数在 2〜128之 间。对头孢呋辛增效作用最大， 达到 128倍。其次是头孢噻肟， 增效 64倍； 羧苄西林钠， 增效 32倍。
表 12 本发明的部分大环内酯类化合物与苯唑西林联用抗 MRSAATCC43300 的
Figure imgf000119_0002
表 13 本发明的部分大环内酯类化合物与苯唑西林联用抗 MRSAATCC43300 的
Figure imgf000119_0001
号 酯类化合物的 MIC 0.25 XMIC 16 8 4 2 苯唑西林 128
克拉霉素 256 128 128 128 128 128
SIPI8501 128 0.125-0.25 0.5-1 1-2 16-32 64
SIPI8502 32 8 4 8-16 32 64
SIPI8503 32 4 2 4-8 16-32 64
SIPI8504 32 4 2 4 32 64
SIPI8505 64 0.5 0.25-0.5 8 32 64
SIPI8506 64 0.25 0.25-0.5 8 16-32 32-64
SIPI8507 64 1 0.5-1.0 16 32 64
SIPI8508 64 0.5 0.25-0.5 8 16-32 64
SIPI8509 64 4 4-8 32 16-32 32-64
SIPI8510 256 0.25-0.5 0.5-1 4 8-16 64
SIPI8511 256 2-4 8-16 16-32 64 64
SIPI8512 16 16 32 32-64
SIPI8513 16 16 32 64
SIPI8514 32 2 4-8 32-64 64
SIPI8515 128 8-16 32-64 64 64
SIPI8516 64 2 2 8-16 32 64
SIPI8517 64 0.5 0.5 16 64 64
SIPI8518 64 0.5 16 64 64
SIPI8519 256 32 64 64 128
SIPI8520 256 2 32 64 64
SIPI8521 256 1 16 32 64
SIPI8522 32 <0.25 32 64 64
SIPI8523 64 4 64 128 128
SIPI8524 > 256 64 64 64 64
SIPI8525 > 256 32 64 64 128
SIPI8526 256 32 64 128 128
SIPI8527 16 <2 32 64 64 6TT
Figure imgf000121_0001
8.TC80/M0ZN3/X3d I9Z 0/SI0Z OAV SIPI8385 64 _ _ 16 >16 _
SIPI8386 128 16 16
SIPI8387 16 >16
SIPI8388 >128 >16 >16
SIPI8389 >128 _ _ >16 >16 _
SIPI8390 >128 >16 >16
SIPI8391 >128 >16 >16
SIPI8392 64 _ _ <1 2 _
SIPI8393 128 >16 >16
SIPI8394 >128 >16 >16
SIPI8395 >128 >16 >16
效果实施例的实验结果表明： 利用秀丽隐杆线虫一甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 感染模型， 筛选抗耐药菌感染的活性化合物时发现， 大环内酯新化合物如 SIPI8294与苯 唑西林联合使用可以显著提高 MRSA感染线虫的存活率， 其活性优于万古霉素。
体外增效试验初步研究结果表明， 本研究设计合成的大环内酯新化合物可以显著降 低苯唑西林对 MRSA ATCC43300的 MIC， 其中代表化合物 SIPI8294能够不同程度地降 低各种 β-内酰胺抗生素对 MRSAATCC43300的 MIC，具有普遍增效作用。而临床使用的 大环内酯抗生素（阿奇霉素、 克拉霉素、 红霉素、 罗红霉素、 泰利霉素、 噻红霉素）及 β- 内酰胺酶抑制剂 （他唑巴坦， 克拉维酸） 体外均没有类似的增效作用。
设计合成了一系列大环内酯类化合物。 体外增效试验表明， 所有设计合成的酰内酯 类新化合物， 与苯唑西林联用时， 在 2 g/mL浓度下， 能够使苯唑西林的 MIC较大幅度 降低， 显示明确的增效作用， 活性优于化合物 SIPI8294。
这一研究结果意味着新型大环内酯衍生物与临床现有的 β-内酰胺抗生素联合使用， 可以为应对 MRSA感染提供潜在的新途径。 由于这类新化合物自身几无抗菌活性， 不易 造成细菌的生存压力而产生耐药性， 因此对细菌耐药性的产生以及交叉耐药问题可能具 有重要的意义。
体外抑菌试验显示 （见表 13 )， 所有优化设计合成的新化合物， 与苯唑西林联用时， 在 2 μ§/ιη1浓度下， 能够使苯唑西林的 MIC有较大幅度降低， 显示明确的增效作用。 除 了化合物 SIPI8411 的增效作用略低外， 所有酰内酯类化合物的增效活性均优于化合物 SIPI8294。 虽然以上描述了本发明的具体实施方式， 但是本领域的技术人员应当理解， 这些仅 是举例说明， 在不背离本发明的原理和实质的前提下， 可以对这些实施方式做出多种变 更或修改。 因此， 本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims

权利要求
1、 一种大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐，
R5
Figure imgf000124_0001
代或未取代的 ^〜^的垸基和 ^〜^的垸氧基中的一个或多个， 当 表示多个取代基 时， 各取代基相同或不同， 所述的 1 8中所述的 "取代或未取代的 〜。4的垸基" 中所 述的取代为被氟、 氯或溴中的一个或多个所取代； R17为 〜 垸基酰基； R1Q为氢、 取 代或未取代的 ^〜^的垸基、 取代或未取代的苯基、 C4〜C5杂芳基或者 R1Q与 R15连接 成为 3-6元环状结构， 所述的 R1Q中所述的 "取代的 〜。4的垸基" 中所述的 "取代"
Figure imgf000124_0002
其中 X为 C或 N， R16为氢、 C ^ 的垸基和 〜。4的垸 氧基中的一个或多个， 当 R16表示多个取代基时， 所述的取代基相同或不同， 所述的 R 10 中所述的 "取代的苯基"中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 〜 的垸氧基、 卤素、
Figure imgf000124_0003
R14为取代或未 取代的苯基或者 ^〜^的垸基， 所述的 R14中所述的 "取代或未取代的苯基" 中所述的 "取代 "为被一个或多个选自甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基的取代基所取代； R15 为氢或 〜 的垸基。
2、 如权利要求 1所述的大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐， 其特征在于： 当所述的1 8为卤素时， 所述的 "卤素"为氟、 氯、 溴或碘；
当所述的 R8为取代或未取代的 ^〜^的垸基时， 所述的 "取代或未取代的 ^〜^ 的垸基" 中所述的 "C ^ 的垸基"为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔 丁基；
当所述的 为 〜 的垸氧基时， 所述的 " 〜 的垸氧基"为甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或异丙氧基；
0
当所述的 R17为 C ^ 垸基酰基时， 所述的 "C ^ 垸基酰基"为
当所述的 R1Q为取代或未取代的 ^〜 的垸基时， 所述的 "取代或未取代的 〜 的垸基" 中所述的 "C ^ 的垸基"为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔 丁基；
当所述的 R16为 C C4的垸基时， 所述的 " 〜。4的垸基 "为甲基、 乙基、 丙基或 异丙基；
当所述的 R16为 C ^ 的垸氧基时， 所述的 "C ^ 的垸氧基"为甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或异丙氧基；
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基， 所述的 "取代的苯基"中所述的 "取代"为被 〜 的垸氧基所取代时， 所述的 " 〜 的垸氧基"为甲氧基；
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基， 所述的 "取代的苯基"中所述的 "取代"为被 卤素所取代时， 所述的 "卤素"为氟、 氯、 溴或碘；
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基， 所述的 "取代的苯基"中所述的 "取代"为被 ^〜。4的垸基所取代时， 所述的 "^〜。4的垸基 "为甲基、 乙基或丙基；
当所述的 R1()为 C4〜C5杂芳基时， 所述的 "C4〜C5杂芳基 "为杂原子为氧、硫或氮， 杂原子数为 1个的 C4〜C5杂芳基；
当所述的 R1Q与 R15连接成为 3-6元环状结构时， 所述的 "3-6元环状结构"为 5元 环状结构；
当所述的 R14为取代或未取代的苯基时， 所述的 "取代的苯基"为 4-甲氧基苯基； 当所述的 R14为 C C4的垸基时， 所述的 "C C4的垸基 "为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基；
当所述的 R15为 的垸基时， 所述的 "C 的垸基"为甲基或乙基。
3、 如权利要求 2所述的大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐， 其特征在于： 当所述的1 8为取代或未取代的 〜 的垸基时， 所述的 "取代的 〜 的垸基" 为三氟甲基；
当所述的 R1Q为取代或未取代的 C ^ 的垸基时， 所述的 "取代的 〜 的垸基"
Figure imgf000126_0001
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基时， 所述的 "取代的苯基 "为联苯基、 4-甲氧基 苯基、 4-氟苯基、 4-氯苯基、 邻羟基苯基、 间硝基苯基、 2,5-二氟苯基或间羟基苯基； 当所述的 R1Q为杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的 C4〜C5杂芳基时， 所述的 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的 C4〜C5杂芳基 "为吡啶基、 噻吩基、 呋喃基 或吡咯基； 当所述的 R1Q与 R15连接成为 5元环状结构时， 所述的 "5元环状结构"为
4、 如权利要求 3所述的大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐， 其特征在于: 所述的联苯基为
所述的 "吡啶基"为 2-吡啶基;
所述的 "噻吩基"为 2-噻吩基;
所述的 "呋喃基"为 2-呋喃基;
所述的 "吡咯基"为 2-吡咯基。
；、 如权利要求 1所述的大环内酯类 1、 化合物 Γ或其盐， 其特征在于： 所述
H,N
的如式 1所示的化合物中， 1^为
Figure imgf000126_0002
； R2为氢； R3为甲基； R4为甲氧基或 羟基； 为 1^ ° 、 氢或 Ίρΐ7 ; 为羟基； R7为羟基； R8为选自氢、 卤素、 取代或未取代的 ^〜^的垸基和 ^〜^的垸氧基中的一个或多个， 当 R8表示多个取代 基时， 各取代基相同或不同， 所述的 1 8中所述的 "取代的 〜。4的垸基" 中所述的取 代为被氟、 氯或溴中的一个或多个所取代； R17为 〜 垸基酰基； R1Q为氢、 〜。4 的垸基、 取代或未取代的苯基、 或者 ^〜^杂芳基， 所述的 R1Q中所述的 "取代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 〜。4的垸氧基、 卤素、 硝基和 〜。4 的垸基的取代基所取代； R15为 〜 的垸基。
6、 如权利要求 5所述的大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐， 其特征在于： 当所述的1 8为卤素时， 所述的 "卤素"为氟、 氯、 溴或碘；
当所述的 R8为取代或未取代的 ^〜^的垸基时， 所述的 "^〜^的垸基"为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基；
当所述的 为 〜 的垸氧基时， 所述的 " 〜 的垸氧基"为甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或异丙氧基;
0
当所述的 R17为 C ^ 垸基酰基时， 所述的 "C ^ 垸基酰基"为.
当所述的 R1Q为 C 的垸基时， 所述的 Ά〜。4的垸基 "为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基；
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基， 所述的 "取代的苯基"中所述的 "取代"为被 〜 的垸氧基所取代时， 所述的 " 〜 的垸氧基"为甲氧基；
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基， 所述的 "取代的苯基"中所述的 "取代"为被 卤素所取代时， 所述的 "卤素"为氟、 氯、 溴或碘；
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基， 所述的 "取代的苯基"中所述的 "取代"为被 〜。4的垸基所取代时， 所述的 " 〜。4的垸基 "为甲基、 乙基或丙基；
当所述的 R1()为 C4〜C5杂芳基时， 所述的 "C4〜C5杂芳基 "为杂原子为氧、硫或氮， 杂原子数为 1个的 C4〜C5杂芳基；
当所述的 R15为 C C4的垸基时， 所述的 Ά〜 的垸基"为甲基或乙基。
7、 如权利要求 6所述的大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐， 其特征在于： 当所述的 1 8为取代的 C 的垸基时， 所述的 "取代的 〜 的垸基"为三氟甲 当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基时， 所述的 "取代的苯基 "为联苯基、 4-甲氧基 苯基、 4-氟苯基或 4-氯苯基；
当所述的 R1Q为杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的 C4〜C5杂芳基时， 所述的 "杂原子为氧、硫或氮， 杂原子数为 1个的 C4〜C5杂芳基 "为噻吩基、 呋喃基或吡咯基。
8、 如权利要求 7所述的大环内酯类化合物 1、 ， 其特征在于： 当所述的 R1Q为联苯基时 ， 所述的 "联苯基"
Figure imgf000127_0001
当所述的 R1Q为噻吩基时， 所述的 "噻吩基"为 2-噻吩基；
当所述的 R1Q为呋喃基时， 所述的 "呋喃基"为 2-呋喃基；
当所述的 R1Q为吡咯基时， 所述的 "吡咯基"为 2-吡咯基。
9、 如权利要求 1所述的大环内酯类化合物 1. 化合物 Γ或其盐， 其特征在于：
ίι
H,N、 Ν、
N 、N HN、N
所述的如式 Γ所示的化合物中， ！^为 +或 + ； R2为氢； R3为 甲基； R4为甲氧基或羟基； Re为羟基； R?为羟基 Rio为氢、 取代或未取代的 〜。4的 垸基、 取代或未取代的苯基、 C4〜C5杂芳基或者 R1Q与 R15连接成为 3-6元环状结构， 所 述的 R1Q中所述的 "取代的 的垸基"中所述的 "取代"为被 Q ^ 所取代， 其中 X为 C或 N， R16为氢或 〜 的垸基， 当 R16表示多个取代基时， 取代基相同或 不同， 所述的 R1Q中所述的 "取代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 〜 的垸氧基、 卤素、 硝基和 〜 的垸基的取代基所取代； R14为取代或未取代的 苯基或者 〜 的垸基， 所述的 R14中所述的 "取代或未取代的苯基"中所述的 "取代" 为被一个或多个选自甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基的取代基所取代； R15为氢或 〜。4的垸基。
10、 如权利要求 9所述的大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐， 其特征在于： 当所述的 R1Q为取代或未取代的 ^〜 的垸基时， 所述的 "取代或未取代的 〜 的垸基" 中所述的 "C ^ 的垸基"为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔 丁基；
当所述的 R16为 C C4的垸基时， 所述的 Ά〜。4的垸基"为甲基；
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基， 所述的 "取代的苯基"中所述的 "取代"为被 〜 的垸氧基所取代时， 所述的 " 〜 的垸氧基"为甲氧基；
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基， 所述的 "取代的苯基"中所述的 "取代"为被 卤素所取代时， 所述的 "卤素"为氟、 氯、 溴或碘；
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基， 所述的 "取代的苯基"中所述的 "取代"为被 〜。4的垸基所取代时， 所述的 " 〜。4的垸基 "为甲基、 乙基或丙基；
当所述的 R1()为 C4〜C5杂芳基时， 所述的 "C4〜C5杂芳基 "为杂原子为氧、硫或氮， 杂原子数为 1个的 C4〜C5杂芳基；
当所述的 R1()与 R15连接成为 3-6元环状结构时， 所述的 "3-6元环状结构"为 5元 环状结构；
当所述的 R14为取代或未取代的苯基时， 所述的 "取代的苯基"为 4-甲氧基苯基； 当所述的 R14为 C C4的垸基时， 所述的 "C C4的垸基 "为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基；
当所述的 R15为 C C4的垸基时， 所述的 的垸基"为甲基或乙基。
11、 如权利要求 10所述的大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐， 其特征在于： 当所述的 R1Q为取代或未取代的 ^〜 的垸基时， 的垸基" 中所述的 "取代的 ^〜^ 的垸基" 为
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
或
当所述的 R1Q为取代或未取代的苯基时， 所述的 "取代的苯基 "为联苯基、 4-甲氧基 苯基、 邻羟基苯基、 间硝基苯基、 2,5-二氟苯基或间羟基苯基；
当所述的 R1Q为杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的 C4〜C5杂芳基时， 所述的 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的 ^〜^杂芳基"为吡啶基或吡咯基 当所述的 R1Q与 R15连接成为 5元环状结构时， 所述的 "5元环状结构"为
Figure imgf000129_0002
,
12、 如权利要求 11所述的大环内酯类化合 1、 化合物 Γ或其盐， 其特征在于: 当所述的 R1Q为联苯基时， 所述的联苯基为
Figure imgf000129_0003
当所述的 R1Q为吡啶基时， 所述的 "吡啶基"为 2-吡啶基；
当所述的 R1Q为吡咯基时， 所述的 "吡咯基"为 2-吡咯基。
13、 如权利要求 1〜12任一项所述的大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐， 其特 征在 一化合物，
Figure imgf000129_0004
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
.l£80/flOZN3/X3d Ϊ9Ζ 0/ 0Ζ OAV
Figure imgf000132_0001
130
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
所 一化合物，
Figure imgf000134_0002
SIPI8383
Figure imgf000135_0001
SIPI8384 SIPI8385 SIPI8386
Figure imgf000135_0002
SIPI8393 SIPI8394 SIPI8395
14、 如权利要求 1〜13任一项所述的大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐的制备 方法，其特征在于：所述的大环内酯类化合物 1的制备方法包括以下步骤：将化合物 1-17 进行醇解
其中，
Figure imgf000136_0001
R4、 Re、 R7、 R1Q、 R15和 R17的定义均如权利要求 1〜13任一项所述；
HN、N
所述的大环内酯类化合物 Γ的制备方法， 当 1^为 时， 其采用方法 Γ; 当 ^ 丫 f½
H7N、
为 时， 采用方法 2' ; 当 为 ^时， 采用方法 Γ或方法 2'； 方法 Γ: 在溶 -2进行醇解 可;
Figure imgf000136_0002
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7和 R14的定义均如权利要求 1〜13任一项所述；
R10丫 R15 R10yOH Rl OH
方法 2': 将 o 、 Ϊ 和 Ϊ 中的一种或两种与化合物 Γ-12进行缩合反 应， 得到化合物 Γ-13即可;
Figure imgf000137_0001
r-12 r-13
其中， R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R1()和 R15的定义均如权利要求 1〜13任一项所述。
15、 如权利要求 14所述的大环内酯类化合物 1、 化合物 Γ或其盐的制备方法， 其特 征在于： 在制备化合物 1-18的方法中， 所述的溶剂为醇类溶剂； 所述的溶剂与所述的化 合物 1-15的体积质量比为 lmL/g〜100mL/g; 所述的醇解反应的温度为 20°C〜100°C； 在制备化合物 Γ-1的方法中， 所述的溶剂为醇类溶剂； 所述的溶剂与所述的化合物 1'-2的体积质量比为 lmL/g〜100mL/g， 所述的醇解反应的温度为 40°C〜100°C；
所述的化合物 Γ-13的制备方法， 可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行， 当所述的化 合物 Γ-13 的制备方法在溶剂中进行时， 所述的溶剂为醇类溶 /或卤代烃类溶剂， 当 所述的化合物 Γ-13的制备方法在溶剂中进行时， 所述的溶剂与所述的化合物 Γ-12的体 积质量比为 lmL/g〜100mL/g; 所述的
Figure imgf000137_0002
中的一种或两种与所 述的化合物 Γ-12的摩尔比值为 0.5〜10; 所述的缩合反应的温度优选 30°C〜100°C。
16、 化合物 Γ-2、 化合物 Γ-3、 化合物 Γ-4、化合物 Γ-5、 化合物 Γ-6、 化合物 Γ-7、 化合物 Γ-8、 化合物 Γ-9、 化合物 Γ-10、 化合物 Γ-11、 化合物 Γ-12、 化合物 1-14、 化 合物 1-1
Figure imgf000137_0003
9ί\
Figure imgf000138_0001
LU O/tlOZSD/lDd I9 0/SI0Z OAV
Figure imgf000139_0001
1-16 1-17
其中， R2、 R3、 、 Re、 R7、 R1()、 R15和 R17的定义均如权利要求 1〜13任一项所述； R5和 R5'的定义均如权利要求 14所述； R18与 R19各自独立的为 Cr^ 的垸基或 R18、R19 以及他们连接的碳共同形成 3-6元环状结构。
17、 如权利要求 16所述的化合物 Γ-2、 化合物 Γ-3、 化合物 Γ-4、 化合物 Γ-5、 化 合物 Γ-6、 化合物 Γ-7、 化合物 Γ-8、 化合物 Γ-9、 化合物 Γ-10、 化合物 Γ-11、 化合物 Γ-12、 化合物 1-14、 化合物 1-15、 化合物 1-16或化合物 1-17， 其特征在于：
当 R18与 R19各自独立的为 C^ 的垸基时， 所述的 "C 的垸基 "为甲基、 乙 基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基；
当 R18、 R19以及他们连接的碳共同形成 3-6元环状结构时， 所述的 "R18、 R19以及他 们连接的碳共同形成 3-6元环状结构"为 Y "^、 ¾«、 φ或 Q
18、 一种药物组合物， 其特征在于包括： 大环内酯类化合物 2、 所述的大环内酯类化 合物 2'、 所述的大环内酯类化合物 2的盐和所述的大环内酯类化合物 2'的盐中的一种或 多种， 以 β-内酰胺类抗生素；
Figure imgf000139_0002
其中， n为 0或 1 ;
10
II
H7N、
N N、N HN、N
Ri为氢、 R2为氢或甲基； R3为氢或甲基； R4为羟基或甲氧基;
或 者
Figure imgf000140_0001
Re和 R7各自独立地为羟基， 或 Re与 R7共同形成 ；
R8为氢、 硝基、 卤素、 取代或未取代的 C ^ 的垸基和 〜 的垸氧基中的一个 或多个， 当1 8为多个取代基时， 各取代基相同或不同； 所述的 R8中所述的"取代的 〜
C4的垸基" 中所述的 "取代"为被氟、 氯或溴中的一个或多个所取代， R9和 Ru各自独 立地为氢、 取代或未取代的 〜 的垸基， 或者取代或未取代的苯基， 所述的 R9或 Ru 中， 所述的 "取代或未取代的 ^〜^的垸基"或 "取代或未取代的苯基" 中所述的 "取 为被一个或多个羟基、
Figure imgf000140_0002
所取代； R12为取代或未取代的苯基，
Figure imgf000140_0003
， 所述的 R12中， 所述的 "取代或未取代的苯基" 中所述的 "取代" 为被一个或多个卤素和 /或 〜^的垸基所取代； R1Q为氢、取代或未取代的 〜 的垸 基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的 C4〜C5杂芳基，所述的 R1Q中所述的"取 代或未取代的 〜 的垸基" 中所述的 "取代"为被 Q ^ 所取代， 其中 X为
C或 N， R16为氢、 C C4的垸基和 Cr^ 的垸氧基中的一个或多个， 当 R16表示多个取 代基时， 取代基相同或不同； 所述的 R1Q中， 所述的 "取代或未取代的苯基"或 "取代或 未取代的 C4〜C5杂芳基"中所述的"取代"为被一个或多个选自苯基、 〜 的垸氧基、 卤素、 硝基和 〜 的垸基的取代基所取代； R13为羟基或 H3G 0 ¾ ; R14为取代或未 取代的苯基、 取代或未取代的 〜 的垸基或者取代或取代的乙烯基， 所述的 R14中所 述的 "取代或未取代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个硝基、 卤素、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基的取代基所取代； 所述的 R14中所述的"取代的乙烯基 "中所 述的 "取代"为被苯基所取代， R14中所述的 "取代或未取代的 〜 的垸基" 中所述 的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 噻吩基和 /或苯并吡咯基的取代基所取代； R15为 氢、 〜 的垸基或者 R1Q与 R15连接成为六元环状结构。
19、如权利要求 18所述的药物组合物，其特征在于：所述的如式 2所示的化合物中，
当 n为 1时： 为氢； R2为氢； R3为甲基； R4为羟基； R5为
Figure imgf000141_0001
； Re和 R7各自独立地为羟基， 或 R6与 R7共同形成
Figure imgf000141_0002
； R9和 Ru各自独立地为氢、 取代或未取代的 C ^ 的垸基， 或者取代或未 取代的苯基， 所述的 R9或 Ru中， 所述的 "取代或未取代的 ^〜^的垸基 "或 "取代或
未取代的苯基" 中所述的 "取代" 一个或多个羟基、 苯基和 /或 所取代;
R12为取代或未取代的苯基， 或者
Figure imgf000141_0003
， 所述的 R12中， 所述的 "取代或未 4取 代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个卤素和 /或 ^〜 的垸基所取代； R13为羟 基：
所述的如式 2所示的化合物中， 当 n为 0时： ！^
R2为氢； R3为甲基； R4为甲氧基或羟基； R5为
Figure imgf000141_0004
或者
Figure imgf000141_0005
. 1^和1 7各自独立地为羟基； R8为氢、 硝基、 卤素、 取代或未取代的 〜
C4的垸基和 〜 的垸氧基中的一个或多个， 当 1 8表示多个取代基时， 各取代基相同 或不同； 所述的 1 8中所述的 "取代的 ^〜^的垸基" 中所述的取代为被氟、 氯或溴中 的一个或多个所取代； R17为 〜 垸基酰基； R1Q为氢、 〜 的垸基、 取代或未取代 的苯基， 或者取代或未取代的 C4〜C5杂芳基； 所述的 R1Q中所述的"取代的苯基"或"取 代的 C4〜C5杂芳基"中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 〜。4的垸氧基、 卤
〇
素、 硝基和 〜 的垸基的取代基所取代； R13为羟基或 Η3 υ R14为 "取代或未 取代的苯基"或者 "取代或未取代的 〜 的垸基"， 所述的 R14中所述的 "取代或未取 代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个硝基和 /或卤素所取代； 所述的 R14中所述 的 "取代或未取代的 C ^ 的垸基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 噻吩 基和 /或苯并吡咯基的取代基所取代； R15为氢或 ^
所述的如式 2'所示的化合物中， n为 0: 1^为
Figure imgf000142_0001
; R2为氢； R3为 甲基； R4为甲氧基或羟基； Re和 R?各自独立地为羟基； R1()为氢、 取代或未取代的 〜 C4的垸基、 取代或未取代的苯基、 或者取代或未取代的 C4〜C5杂芳基， 所述的 "杂原子 为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个的取代或未取代的 〜^杂芳基" 中所述的 "取代"为 被一个或多个选自甲基、乙基和丙 取代；所述的 R1Q中所述的"取代的 〜
C4的垸基" 中所述的 "取代"为被
Figure imgf000142_0002
所取代， 其中 X为 C或 N， R16为氢或 ^〜^的垸基； 所述的 R1Q中， 所述的 "取代或未取代的苯基"或"取代或未取代的 C4〜 C5杂芳基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 〜 的垸氧基、 卤素、 硝基 和 ^〜^的垸基的取代基所取代； R13为羟基或 H3C °' ； R14为 "取代或未取代的苯 基"、 "取代或未取代的 〜 的垸基"或者 "取代或未取代的乙烯基"， 所述的 R14中所 述的 "取代或未取代的苯基" 中所述的 "取代"为被一个或多个硝基、 卤素、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基的取代基所取代； R14中所述的 "取代或未取代的 〜 的 垸基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 噻吩基和 /或苯并吡咯基的取代基所 取代； R14中所述的 "取代或未取代的乙烯基" 中所述的 "取代"为被苯基所取代； R15 为氢、 〜 的垸基或者 R1Q与 R15连接成为六元环状结构。
20、如权利要求 19所述的药物组合物，其特征在于：所述的如式 2所示的化合物中， 当所述的 R9或 ^^为^〜^的垸基时， 所述的 "^〜。4的垸基"为甲基；
所述的如式 2所示的化 或 Ru为取代的 C ^ 的垸基时， 所述 的 "取代的 ^〜^的垸基"
Figure imgf000142_0003
的 R9或 Ru为取代的苯基时， 所述的 "取代
Figure imgf000143_0001
所述的如式 2所示的化合物中， 当所述的 R12中， 所述的 "取代或未取代的苯基"中 所述的 "取代"为被卤素取代时， 所述的 "卤素"为！7、 C1或 Br;
所述的如式 2所示的化合物中， 当所述的 R12中， 所述的 "取代或未取代的苯基"中 所述的 "取代"为被 〜 的垸基取代时， 所述的 " 〜 的垸基"为甲基；
所述的如式 2所示的化合物中， 当所述的 R1Q为 〜 的垸基时， 所述的 " 〜 的垸基"为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基；
所述的如式 2所示的化合物中，当所述的 R1Q为取代的苯基时，所述的"取代的苯基" 为联苯基、 4-甲氧基苯基、 4-氟苯基、 4-氯苯基、 邻羟基苯基、 间硝基苯基、 2,5-二氟苯 基、 间羟基苯基或 4-N， N-二甲氨基苯基；
所述的如式 2所示的化合物中， 当所述的 R1Q为 "取代或未取代的 〜^杂芳基" 时， 所述的 "取代或未取代的 C4〜C5杂芳基"为 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1 个的取代或未取代的 C4〜C5杂芳基"；
所述的如式 2所示的化合物中， 所述的 R14中所述的 "取代或未取代的苯基"中所述 的 "取代"为被一个或多个硝基、 卤素、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基的取代基 所取代所取代时， 所述的卤素为氟、 氯或溴；
所述的如式 2所示的化合物中， 所述的 R14中所述的 "取代或未取代的 〜 的垸 基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 噻吩基和 /或苯并吡咯基的取代基所取 代时， 所述的噻吩基为 2-噻吩基；
所述的如式 2所示的化合物中， 所述的 R14中所述的 "取代或未取代的 〜 的垸 基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 噻吩基和 /或苯并吡咯基的取代基所取 代时， 所述的苯并吡咯基为 3-苯并吡咯基；
所述的如式 2所示的化合物中， 当所述的 R14为 "取代或未取代的 〜 的垸基" 时， 所述的 "取代或未取代的 C ^ 的垸基 "中所述的" ^〜。4的垸基 "为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基；
所述的如式 2'所示的化合物中， 当 R1Q为 〜 的垸基时，所述的 〜 的垸基为 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基；
所述的如式 2'所示的化合物中， 当所述的 R1Q中， 所述的 "取代的 〜 的垸基" 中所述的 "取代"为被 。 ^ 所取代， R16为 〜 的垸基时， 所述的 " 〜。4 的垸基"为甲基；
所述的如式 2'所示的化合物中， 当所述的 R1Q中， 所述的 "取代或未取代的苯基" 或 "取代或未取代的 C4〜C5杂芳基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 〜 c4的垸氧基、 卤素、硝基和 C ^ 的垸基的取代基所取代时，所述的 "^〜^的垸氧基" 为甲氧基；
所述的如式 2'所示的化合物中， 当所述的 R1Q中， 所述的 "取代或未取代的苯基" 或 "取代或未取代的 C4〜C5杂芳基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 〜 C4的垸氧基、 卤素、硝基和 C ^ 的垸基的取代基所取代时， 所述的"卤素"为氟、 氯、 溴或碘；
所述的如式 2'所示的化合物中， 当所述的 R1Q中， 所述的 "取代或未取代的苯基" 或 "取代或未取代的 C4〜C5杂芳基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 〜 C4的垸氧基、 卤素、 硝基和 〜 的垸基的取代基所取代时， 所述的 " 〜 的垸基" 为甲基、 乙基或丙基；
所述的如式 2'所示的化合物中， 所述的 R14中所述的 "取代或未取代的苯基" 中所 述的 "取代"为被一个或多个硝基、 卤素、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基的取代 基所取代时， 所述的卤素为氟、 氯或溴；
所述的如式 2'所示的化合物中， 所述的 R14中所述的 "取代或未取代的 C ^ 的垸 基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 噻吩基和 /或苯并吡咯基的取代基所取 代时， 所述的噻吩基为 2-噻吩基；
所述的如式 2'所示的化合物中， 所述的 R14中所述的 "取代或未取代的 〜 的垸 基" 中所述的 "取代"为被一个或多个选自苯基、 噻吩基和 /或苯并吡咯基的取代基所取 代时， 所述的苯并吡咯基为 3-苯并吡咯基；
所述的如式 2'所示的化合物中， 当所述的 R14为 "取代或未取代的 〜 的垸基" 时， 所述的 " 〜 的垸基"为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基； 所述的 的化合物中， 当所述的 R14为取代的乙烯基时， 所述的 "取代的
乙烯基"为
Figure imgf000144_0001
所述的如式 2'所示的化合物中， 当 R1Q与 R15连接成为六元环状结构时， 所述的 "六 元环状结构"为 。
21、 如权利要求 20所述的药物组合物， 其特征在于: 所述的如式 2所示的化合物中， 所述的 R12中， 所述的取代的苯基为
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0002
所述的如式 2所示的化合物中，当所述的 R1Q为取代的苯基时，所述的"取代的苯基" 为联苯基、 4-甲氧基苯基、 4-氯苯基或 4-N， N-二甲基苯基；
所述的如式 2所示的化合物中， 当所述的 R1Q为 〜 的垸基时， 所述的 " 〜 的垸基"为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基；
所述的如式 2所示的化合物中， 当所述的 R1Q为杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1 个的取代或未取代的 C4〜C5杂芳基时， 所述的 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1个 的取代或未取代的 C4〜C5杂芳基"为 "取代或未取代的呋喃基"、 噻吩基或者吡咯基； 所述的如式 2所示的化合物中，当所述的 R14为取代的苯基时，所述的"取代的苯基" 为 4-硝基苯基或 4-氯苯基；
所述的如式 2所示的化合物中，当所述的 R14为取代的 〜 的垸基时，所述的 "取 代的 Ci〜C4的垸基 "为 ^^^、 _^ 、 ^O, ^^或 ^^^； 所述的如式 2'所示的化合物中， 当所述的 R1Q为 "取代的 的垸基 "时， 所述
Figure imgf000145_0003
所述的如式 2'所示的化合物中， 当所述的 R1Q为取代的苯基时， 所述的 "取代的苯 基"为联苯基、 4-甲氧基苯基、 邻羟基苯基、 间硝基苯基、 2,5-二氟苯基、 间羟基苯基、 4-氯苯基或 4-N， N-二甲氨基苯基；
所述的如式 2'所示的化合物中， 当所述的 R1Q为 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数 为 1个的取代或未取代的 C4〜C5杂芳基 "时， 所述的 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数 为 1个的取代或未取代的 ^〜^杂芳基"为 "取代或未取代的呋喃基"、 噻吩基或者吡 咯基； 所述的如式 2'所示的化合物中， 当所述的 R14为取代的苯基时， 所述的 "取代的苯 基"为 4-甲氧基苯基、 4-硝基苯基或 4-氯苯基；
所述的如式 2'所示的化合物中，当所述的 R14为取代的 代的 C C4的垸基"为^^^、
Figure imgf000146_0001
22、 如权利要求 21所述的药物组合物， 其特征在于：
或 2'所示的化合物中， 当所述的 R1Q为联苯基时， 所述的联苯基为
Figure imgf000146_0002
所述的如式 2或 2'所示的化合物中， 当所述的 R1Q为噻吩基时， 所 为 2- 噻吩基； 当所述的 R1Q为取代的呋喃基时， 所述的 "取代的呋喃基"为
Figure imgf000146_0003
； 当所 述的 R1Q为未取代的呋喃基时， 所述的 "未取代的呋喃基"为 2-呋喃基； 当所述的 R1() 为吡咯基时， 所述的吡咯基为 2-吡咯基。
23、 如权利要求 19所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的如式 2所示的化合物为 如下所示的 一化合物，
Figure imgf000146_0004
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
147 8 T
Figure imgf000150_0001
I9Z 0/SI0Z OAV 6tl
Figure imgf000151_0001
I9Z 0/SI0Z OAV
Figure imgf000152_0001
ldls 9i
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
152
Figure imgf000155_0001
slp-8255
Figure imgf000156_0001
SIPI8231 SIPI8234 所述的如式 2'所示的化合物为如所示的任一化合物，
Figure imgf000157_0002
SIPI8908 SIPI8909 SIPI8907
Figure imgf000157_0003
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
SIPI8324 SIPI8325
24、 如权利要求 18〜23任一项所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的 β-内酰胺类 抗生素为青霉素类抗生素、 头孢菌素类抗生素、 碳青霉烯类抗生素、 头霉素类抗生素和 单环 β-内酰胺类抗生素中的一种或多种。
25、 如权利要求 24所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的青霉素类抗生素为青霉 素、 青霉素 G、 青霉素钠、 青霉素 V钾、 氨苄西林、 氨苄青霉素、 羧苄西林钠、 苯唑西 林、 氯唑西林、 双氯西林、 氟氯西林、 卞星青霉素、 呋布西林、 阿莫西林、 美洛西林、 奈夫西林、 替卡西林、 阿洛西林、 哌拉西林和美西林中的一种或多种； 所述的头孢菌素 类抗生素为头孢氨苄、 头孢替安、 头孢羟氨苄、 头孢唑啉、 头孢拉啶、 头孢克洛、 头孢 呋辛、 头孢匹胺、 头孢硫脒、 头孢丙烯、 头孢曲松、 头孢妥伦匹酯、 头孢地嗪、 头孢他 美酯、 头孢克肟、 头孢泊肟酯、 头孢他啶、 头孢他啶钾、 头孢地尼、 头孢拉氧、 头孢替 唑、 头孢噻肟、 头孢哌酮、 头孢噻吩、 头孢孟多、 头孢匹罗、 头孢吡肟和头孢唑南中的 一种或多种； 所述的碳青霉烯类抗生素为亚胺培南、 美罗培南和帕尼培南中的一种或多 种； 所述的头霉素类抗生素为头孢西丁、 头孢西丁钠、 头孢美唑、 头孢美唑钠、 头孢替 坦和头孢米诺中的一种或多种； 所述的单环 β-内酰胺类抗生素为氨曲南。
26、 如权利要求 18〜23任一项所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的如式 2所示 的大环内酯类化合物、 如式 2'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的质量 百分含量为 0.5%〜99%； 所述的质量百分含量为如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量， 占药物组合物总质量的百 分比； 所述的药物组合物中所述的 β-内酰胺类抗生素的质量百分含量为 1%〜99.5%; 所 述的质量百分含量为 β-内酰胺类抗生素的质量， 占药物组合物总质量的百分比。
27、 如权利要求 26所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的如式 2所示的大环内酯 类化合物、 如式 2'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的质量百分含量为 50%〜97%；所述的药物组合物中所述的 β-内酰胺类抗生素的质量百分含量为 3%〜50%。
28、 如权利要求 18〜23任一项所述的药物组合物， 其特征在于： 如式 2所示的大环 内酯类化合物、 如式 2'所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与所述 的 β-内酰胺类抗生素的质量比为 1 : 1；
和 /或，
所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所示的大环内酯类化合物和其药学 上可接受的盐的质量体积比 8ug/mL; 所述的质量体积比是指所述的如式 2所示的大环 内酯类化合物、 如式 Γ所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐与水形成的溶液 中， 所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所示的大环内酯类化合物和其药学 上可接受的盐的总质量与溶液体积的比例。
29、 如权利要求 18〜28任一项所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的药物组合物 为抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物组合物。
30、 如权利要求 29所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌。
31、 如权利要求 30所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌模式菌为 ATCC43300。
32、 一种 β-内酰胺类抗生素的增效剂， 其特征在于： 其含有权利要求 18〜23任一项 所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、 如式 2'所示的大环内酯类化合物和其药学上可 接受的盐中的一种或多种。
33、如权利要求 18〜23任一项所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、如式 2'所示 的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种在制备如权利要求 18〜31任 一项所述的抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物组合物中的应用。
34、如权利要求 18〜23任一项所述的如式 2所示的大环内酯类化合物、如式 2'所示 的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种在制备 β·内酰胺类抗生素的 增效剂中的应用。
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