CN113121626A - 大环内酯类化合物、其合成方法、药物组合物与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种大环内酯类化合物、其合成方法、药物组合物与应用。本发明提供的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐在与β‑内酰胺类抗生素共同使用时能够明显地增加β‑内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。测试结果显示体外增效作用好，是一类新型的增效剂，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对苯唑西林的耐药性，具有良好市场开发前景。
Description
技术领域
本发明涉及大环内酯类化合物、其合成方法、药物组合物与应用。
背景技术
细菌耐药问题日益严峻，耐药菌的流行越来越广，尤其是金黄色葡萄球菌(MRSA)。MRSA的定义为：对甲氧西林、苯唑西林、头孢拉定耐药或mec基因阳性的金葡菌。1961年首次分离出MRSA以来，其在世界各地的感染率和分离率逐渐上升，Grundmann等认为全球可能多达5300万人携带MRSA。我国是MRSA流行强度较高地区，防治形势十分严峻。上海地区综合性医院MRSA感染现状调查显示，2008年的住院病人MRSA感染率为2.68％，在检出的金葡菌中占81.85％。因此，亟需人们在控制抗生素滥用的同时，研究开发新型抗菌药物，以征服日趋严重的耐药细菌的感染。
MRSA感染的治疗是临床十分棘手的难题之一，关键是其对许多抗生素有多重耐药。MRSA的菌株通过过度产生β内酰胺酶导致PBPs(青霉素结合蛋白)性质的改变，因此MRSA几乎对所有的β-内酰胺类抗生素耐药；且在同时还可能对大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素等多种抗菌药物表现出耐药性。针对这种耐药机制的新药开发策略主要有两种：一是通过化学修饰方法寻找降低β内酰胺酶适应性的β-内酰胺抗生素；二是通过不具抗菌活性或低抗菌活性的化合物来恢复这类抗生素对MRSA的活性，这类化合物不直接杀死或抑制细菌，不会对细菌产生直接的选择压力，从而可以减少耐药菌株的持续产生。
目前，尽管临床上应用的糖肽类抗生素万古霉素和替考拉宁、脂肽类抗生素达托霉素、恶唑烷酮类抗生素利奈唑胺，以及四环类抗生素替加环素等对控制MRSA的感染起到了重要的作用，但是，由于这些抗生素缺少结构类别的多样性，致使MRSA对这些常用抗生素的耐药性发展和传播日趋严重。因此，临床急需作用机制不同且活性强的新结构药物，或对β-内酰胺类抗生素增效作用更强的、作用机制新型的抗菌增效剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的缺陷，而提供了一种大环内酯类化合物、其合成方法、药物组合物与应用。本发明所述的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐在与β-内酰胺类抗生素共同使用时能够明显地增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。测试结果显示体外增效作用好，是一类新型的增效剂，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对苯唑西林的耐药性，具有良好市场开发前景。
本发明提供了一种如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，当X为
时，R为
或者，当X为
时，R为
R’为C1-C4烷基；
R2和R4独立地为C6-C14芳基、或被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基；
R1、R3和Ra独立地为卤素、HO、NO2、N(Rb)(Rc)、C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-；当取代基为多个时，相同或不同；
A和B独立地为H、C1-C4烷基、或被一个或多个Rd取代的C1-C4烷基、C6-C14芳基、或被一个或多个Re取代的C6-C14芳基；
Rd和Re独立地为：卤素、HO、C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-或苯基；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb和Rc独立地为H或C1-C4烷基；
m1和m3为0、1、2、3或4；
m2和m4为0、1、2或3。
本发明中，所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如本申请中任一方案所述。
在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X为
时，R为
或者，当X为
时，R为
R’为C1-C4烷基；
R2和R4独立地为C6-C14芳基、或被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基；
R1、R3和Ra独立地为卤素、HO、NO2、N(Rb)(Rc)或C1-C4烷基-O-；
A和B独立地为H、C6-C14芳基或被一个或多个Re取代的C6-C14芳基；
m1和m3为0、1或2；
m2和m4为0或1；
较佳地，R2和R4独立地为被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基；
A为氢；B为被一个Re取代的C6-C14芳基；
更佳地，Re为苯基；和/或，Ra独立地为卤素；和/或，Rb和Rc独立地为H。
在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
当X为
时，R为
其中，m2为0或1；R1独立地为卤素、HO、NO2或C1-C4烷基-O-；且
中，R1不为C1-C4烷基-O-。
在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
当X为
时，R为
其中，m2为0或1；R1独立地为卤素、NO2或C1-C4烷基-O-。
在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X为
时，R为
在本发明的某一方案中，R2和R4独立地为被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基。
在本发明的某一方案中，R1和R3独立地为卤素、HO、NO2、N(Rb)(Rc)或C1-C4烷基-O-。
在本发明的某一方案中，Ra为卤素；例如Cl。
在本发明的某一方案中，A和B独立地为H、C6-C14芳基或被一个或多个Re取代的C6-C14芳基；例如，H或被一个或多个Re取代的C6-C14芳基；较佳地，A为氢；B为被一个Re取代的C6-C14芳基。
在本发明的某一方案中，Re为苯基。
在本发明的某一方案中，N(Rb)(Rc)为NH2。
在本发明的某一方案中，当m1为1时，
为
在本发明的某一方案中，当m2为1时，
为
在本发明的某一方案中，当m3为1时，
为
在本发明的某一方案中，R’为C1-C4烷基中的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。
在本发明的某一方案中，R2和R4独立地为C6-C14芳基或被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基里的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；例如苯基。
在本发明的某一方案中，R1、R3和Ra独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟、氯或溴，又例如氯或溴。
在本发明的某一方案中，R1、R3和Ra独立地为C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。
在本发明的某一方案中，Rb和Rc独立地为C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明的某一方案中，A和B独立地为C6-C14芳基或被一个或多个Re取代的C6-C14芳基里的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；例如苯基。
在本发明的某一方案中，Rd和Re独立地为C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明的某一方案中，m1和m3为0、1或2。
在本发明的某一方案中，m2和m4为0或1。
在本发明的某一方案中，R1、R3和Ra独立地为Cl、Br、HO、NO2、NH2或CH3-O-。
在本发明的某一方案中，R2和R4独立地为
(例如
)。
在本发明的某一方案中，R为
在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其中，X为
R为
较佳地，R’为C1-C4烷基；
R2和R4独立地为C6-C14芳基、或被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基；
R1、R3和Ra独立地为卤素、HO、NO2、N(Rb)(Rc)或C1-C4烷基-O-；
m1和m3为0、1或2；
m2和m4为0或1。
在本发明的某一方案中，X为
R为
较佳地，R’为C1-C4烷基；
R2为C6-C14芳基、或被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基；
R1和Ra独立地为卤素、HO、NO2、N(Rb)(Rc)或C1-C4烷基-O-；
A和B独立地为H或被一个或多个Re取代的C6-C14芳基。
在本发明的某一方案中，X为
R为
在本发明的某一方案中，X为
R为
在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐中，所述的如式I所示的大环内酯类化合物选自如下结构：
当X为
时，R为
当X为
时，R为
较佳地，当X为
时，R为
当X为
时，R为
更佳地，当X为
时，R为
当X为
时，R为
本发明中，如式I所示的大环内酯类化合物可能具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。
本发明还包括同位素标记的本发明所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其中一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢，碳，氮，氧，氟，硫和氯的同位素(例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl)。同位素标记的本发明化合物可用于化合物及其前药和代谢物的组织分布的测定；用于此类测定的优选同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素(例如氘(2H或D))取代可以提供增加的代谢稳定性，这提供了治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
本发明的同位素标记的化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
本发明所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明中，所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐。
用于制备如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的药学活性。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。
成盐实例包括：与无机酸成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸所形成的盐，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柃檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、草酸、丙酮酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏糠酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥铂酸、酒石酸、柠檬酸、肉桂酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的大环内酯类化合物的制备方法，其为如下方案一或方案二：
方案一、其包括以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将如式II所示的肼类化合物与如式
所示的醛酮类化合物进行如下所示的缩合反应，得到如式I所示的大环内酯类化合物，即可；
其中，X为
R的定义同前所述；
方案二、其包括以下步骤：在溶剂中，将如式III所示的酯基类化合物与醇进行如下所示的酯交换反应，得到如式I所示的大环内酯类化合物，即可；
其中，X为
R和R’的定义同前所述。
在制备如式I所示的大环内酯类化合物时，方案一中，所述的缩合反应的具体步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
方案一中，所述的溶剂优选醇类溶剂，更优选甲醇和/或乙醇；所述的溶剂与所述的如式II所示的肼类化合物的体积质量比优选1～20mL/g，进一步优选3～10mL/g，例如，10mL/g。
方案一中，所述的酸优选冰醋酸。所述的酸与所述的如式II所示的肼类化合物的摩尔比值优选为1～10，进一步优选1～3，例如，1.50。
方案一中，所述的如式II所示的肼类化合物与所述的如式
所示的醛酮类化合物的摩尔比值优选为1.0～10.0，进一步优选1.0～3.0，例如，1.50。
方案一中，所述的缩合反应的温度优选0℃至60℃(例如室温)。
方案一中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以所述的如式II所示的肼类化合物消失或不再反应时为反应终点，优选反应时间1～24小时，进一步优选2-3小时。
方案一中优选包括以下后处理步骤：所述的缩合反应结束后，浓缩即可。还可进一步柱色谱纯化得到纯化后的如式I所示的大环内酯类化合物即可。所述的柱色谱纯化的条件可以采用本领域中该类操作的常规方法，柱色谱纯化优选快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)，采用的硅胶的规格优选200～400目硅胶，更优选200～300目硅胶。
在制备如式I所示的大环内酯类化合物时，方案二中，所述的酯交换反应的具体步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
方案二中，所述的溶剂优选醇类溶剂(例如甲醇)；较佳地，与所述的醇相同。
方案二中，所述的醇优选甲醇。
方案二中，所述的酯交换反应的温度优选60℃～100℃。
方案二中，所述的酯交换反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以所述的如式III所示的酯基类化合物消失或不再反应时为反应终点，优选反应时间1～24小时，进一步优选4小时。
方案二中优选包括以下后处理步骤：所述的酯交换反应结束后，浓缩即可。还可进一步包括柱色谱纯化得到纯化后的如式I所示的大环内酯类化合物即可。所述的柱色谱纯化的条件可以采用本领域中该类操作的常规方法，柱色谱纯化优选快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)，采用的硅胶的规格优选200～400目硅胶，更优选200～300目硅胶。
所述的方案二还可包括所述的如式III所示的酯基类化合物的制备方法制备得到所述的如式III所示的酯基类化合物；其包括如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，将如式IV所示的化合物与如式R’I所示的化合物(其中I为碘)进行如下所示的烷基化反应，得到所述的如式III所示的酯基类化合物即可；
其中，X为
R和R’的定义同前所述。
在制备如式I所示的大环内酯类化合物时，方案二中，所述的烷基化反应的具体步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
方案二中，所述的溶剂优选亚砜类溶剂(例如二甲亚砜DMSO)和/或醚类溶剂(例如四氢呋喃THF)；较佳地，二甲亚砜和四氢呋喃的混合溶剂(例如体积比为1:1)。
方案二中，所述的碱优选碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾和/或氢氧化钠)。
方案二中，所述的碱与所述的如式III所示的酯基类化合物的摩尔比值可为1.5-3(例如2)。
方案二中，所述的如式R’I所示的化合物与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比值可为1-1.5(例如1-1.2)。
方案二中，所述的烷基化反应的温度优选-10℃至30℃(例如-5℃至10℃)。
方案二中，所述的烷基化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以所述的如式IV所示的化合物消失时为反应终点，优选反应时间1～24小时，进一步优选2-3小时。
方案二中优选包括以下后处理步骤：所述的烷基化反应结束后，加水淬灭，有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，浓缩。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的洗涤可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的洗涤优选依次为水洗、饱和的食盐水水洗。所述的洗涤与所述的浓缩之间还可进一步包括干燥的操作。所述的柱色谱纯化的条件可以采用本领域中该类操作的常规方法，柱色谱纯化优选快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)，采用的硅胶的规格优选200～400目硅胶，更优选200～300目硅胶。
所述的方案二进一步地还可包括所述的如式IV所示的化合物的制备方法制备得到所述的如式IV所示的化合物；其包括如下步骤：在溶剂中，将如式V所示的化合物与乙酰化试剂进行如下所示的乙酰化反应，得到所述的如式IV所示的化合物即可；
其中，R的定义同前所述。
在制备如式I所示的大环内酯类化合物时，方案二中，所述的乙酰化反应的具体步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
方案二中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)。
方案二中，所述的乙酰化试剂优选乙酸酐。
方案二中，所述的乙酰化试剂与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比值可为1.2-2(例如1.3-1.5)。
方案二中，所述的乙酰化反应的温度优选0℃至60℃(例如室温)。
方案二中，所述的乙酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以所述的如式V所示的化合物消失时为反应终点，优选反应时间1～24小时，进一步优选2-3小时。
方案二中优选包括以下后处理步骤：所述的乙酰化反应结束后，有机溶剂和水稀释，调节pH至9.0～10.0，分液，有机溶剂提取水相，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩即可。进一步还可柱色谱纯化得到纯化后的如式IV所示的酯基类化合物即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的无机碱可以以其水溶液的形式使用，当无机碱以其水溶液的形式使用时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的洗涤可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的洗涤优选依次为水洗、饱和的食盐水水洗。所述的洗涤与所述的浓缩之间还可进一步包括干燥的操作。所述的柱色谱纯化的条件可以采用本领域中该类操作的常规方法，柱色谱纯化优选快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)，采用的硅胶的规格优选200～400目硅胶，更优选200～300目硅胶。
本发明还提供了一种如式III所示的酯基类化合物；
其中，X为
R和R’的定义同前所述。
在本发明的某一方案中，所述的如式III所示的酯基类化合物选自如下结构：
X为
R为
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的盐。所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
本发明还提供了一种药物组合，其包括所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，以及β-内酰胺类抗生素。所述的β-内酰胺类抗生素优选为苯唑西林。
本发明还提供了所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐、如前所述的药物组合物或如前所述的药物组合在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用；所述的应用中，所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐和如前所述的药物组合物与β-内酰胺类抗生素联用。
本发明中，所述的β-内酰胺类抗生素是本领域中常规的β-内酰胺类抗生素，是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素，优选临床最常见的青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头霉素类抗生素和单环β-内酰胺类抗生素中的一种或多种。所述的青霉素类抗生素优选青霉素、青霉素G、青霉素钠、青霉素V钾、氨苄西林、氨苄青霉素、羧苄西林钠、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西林、奈夫西林、替卡西林、阿洛西林、哌拉西林和美西林中的一种或多种；进一步优选青霉素钠、氨苄青霉素、羧苄西林钠和苯唑西林钠中的一种或多种。所述的头孢菌素类抗生素优选头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒、头孢丙烯、头孢曲松、头孢妥伦匹酯、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢他啶钾、头孢地尼、头孢拉氧、头孢替唑、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹罗、头孢吡肟和头孢唑南中的一种或多种；进一步优选头孢拉啶、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢克洛、头孢呋辛、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶钾、头孢噻肟、头孢吡肟和头孢地嗪中的一种或多种。所述的碳青霉烯类抗生素优选亚胺培南、美罗培南和帕尼培南中的一种或多种；进一步优选亚胺培南和/或美罗培南。所述的头霉素类抗生素优选头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑、头孢美唑钠、头孢替坦和头孢米诺中的一种或多种，进一步优选头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑和头孢美唑钠中的一种或多种。所述的单环β-内酰胺类抗生素优选氨曲南。
本发明中，所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)为本领域中常规的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，优选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌；所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌优选MRSA ATCC43300(Methicillin-resistant StaphylococcusaureusATCC43300，即MRSA ATCC43300)。ATCC为美国模式培养物集存库(American typeculturecollection)的简写MRSA ATCC43300为其标准模式菌。
本发明中，所述的C1-C4烷基(或表示为C1-4烷基)可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
本发明中，所述的C1-C4烷基-O-(或表示为C1-4烷基-O-)可为甲基-O-、乙基-O-、正丙基-O-、异丙基-O-、正丁基-O-、异丁基-O-、仲丁基-O-或叔丁基-O-。
本发明中，所述的C6-C14芳基(或表示为C6-14芳基)可为苯基、萘基、蒽基或菲基。
本发明中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟、氯或溴，更佳地为氟或氯。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂肪族烃基。如在“C1～C6烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、或者6个碳原子的基团。
其中，丙基为C3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为C6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”是指具有6-12个环原子(优选6-10个环原子)以及提供在芳香族环系统中的零个杂原子单环的或多环的(例如，二环的或三环的)4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6，10，或14个共享的p电子)的基团(“C6-C12芳基”，优选“C6-C10芳基”)。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、菲基、或者蒽基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1～C6烷基”中的C1-C6烷基应当理解为C1～C6亚烷基。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本发明中，所述的室温为0℃～35℃，优选10℃～30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐在与β-内酰胺类抗生素共同使用时能够明显地增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。测试结果显示体外增效作用好，是一类新型的增效剂，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对β-内酰胺类抗生素的耐药性，具有良好市场开发前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，未限定具体操作温度的，均是指在室温(0-35℃)条件下进行。
以下实施例中，实验仪器及检测方法
薄层层析(TLC)：硅胶HSGF254(烟台市芝黄务硅胶开发实验厂)
柱层析硅胶：200～300目、300～400目薄层层析硅胶(青岛海洋化工有限公司产品)
质谱：Q-tof Micro质谱仪(由美国Waters公司生产)，溶剂为甲醇
红外：NEXUS-670型红外光谱仪(由美国Nicolet公司生产)，制片方法采用溴化钾压片法；
核磁共振：Varian-Inova-400型核磁共振仪(由美国Varian公司生产)，溶剂为氘代氯仿；
高效液相色谱：Agilent1100GC(由美国Agilent生产)，液相条件为波长210nm，流速为0.6ml/min，流动相为0.002M磷酸三胺：异丙醇：乙腈(75：125：300)，色谱柱为AgilentExtend-C18，5μm，柱温为40℃
实验室使用试剂均采用国药集团生产的试剂。
实施例1 9-腙克拉霉素(中间体2)
步骤1：乙酸肼的制备
将冰乙酸(168ml，2.94mol)在冰浴搅拌下滴加至85％水合肼(140ml，2.45mol)内，期间采用机械搅拌并控制反应温度不超过10℃。冰乙酸滴加完毕后撤去冰浴，转为室温搅拌40min，期间会有固体析出，抽滤，固体用50ml乙醇润洗，之后继续将固体加入到100ml无水乙醇中搅拌10min，抽滤，并重复上述操作。将最后抽滤所得的固体放入500ml茄形瓶中真空干燥，得白色晶体198g，收率87.90％。
步骤2：三氟乙酸吡啶鎓盐的制备
将吡啶(16ml，0.2mol)溶于20ml水中，冰浴条件下向其中滴加三氟乙酸水溶液(15.4ml，0.2mol)。滴加完毕后撤去冰浴，转为在室温反应2h。结束后旋蒸除水，之后放入冰箱中冷却析晶，抽滤，将滤饼用无水乙醚润洗(50ml*2)，转移至100ml圆底烧瓶中，真空干燥，得31.58g，收率为81.76％。
步骤3：9-腙克拉霉素(中间体2)的制备
将克拉霉素(10g，13.38mmol)，乙酸肼(36.9g，0.4mol)，70ml甲醇加入到250ml圆底烧瓶中加热回流48h，待冷却至室温后，旋蒸，尽可能在不暴沸的情况下蒸除大部分甲醇，加入二氯甲烷，分液，在冰浴下用3当量的HCl溶液调节pH至2.5，分液，向水层中加入50ml二氯甲烷，并用3当量NaOH调节pH至9～10之间，分液，水层用二氯甲烷萃取(25ml*2)，合并二氯甲烷层，依次用蒸馏水(20ml*2)，饱和食盐水(20ml*2)洗涤，旋干，用油泵抽干，得白色泡状物9.6g，收率94％，乙腈结晶得白色固体7.2g，收率70％。
实施例2 3-羟基9-腙克拉霉素(中间体3)
将9-腙克拉霉素(10g，13.1mmol)，50ml 1当量的HCl水溶液加入到100ml圆底烧瓶中，室温状态下搅拌4h。加入30ml二氯甲烷，并用3当量的NaOH溶液调节pH至9～10，分液，水层再用10ml DCM萃取两次，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗，旋干，真空干燥，得白色固体8.61g，收率为86％。
实施例3 2‘-O-乙酰基-3-羟基-9-亚异丙基腙克拉霉素(中间体4)
3-羟基9-腙克拉霉素8.61g溶于50ml丙酮中，室温搅拌4h，TLC监测反应，结束后加入0.17ml乙酸酐，室温搅拌3h，旋干加入40ml二氯甲烷，有机相依次用蒸馏水、饱和食盐水洗，旋干，真空干燥，得白色固体8.55g，收率为85％。
实施例4 2‘-O-乙酰基-3-氧代-9-亚异丙基腙克拉霉素(中间体5)
2‘-O-乙酰基-3-羟基-9-亚异丙基腙克拉霉素(5g，9.6mmol)溶于40ml二氯甲烷中，加入EDC·HCl(7.33g，38.4mmol)，DMSO(14.9g，0.192mol)，冰浴搅拌下加入TFA·Py(3.70g，19.2mmol)，搅拌20min后，转移至室温，加入第二批TFA·Py(3.70g，19.2mmol)，再搅拌20min。反应结束后，向体系内加入40ml水，用3当量的NaOH溶液调节pH至9～10，分液，水层再用20mlDCM萃取两次，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗，旋干，真空干燥，得浅黄色固体4.41g，收率80％。
实施例5 3-氧代-9-腙克拉霉素(中间体6)
2‘-O-乙酰基-3-氧代-9-亚异丙基腙克拉霉素(3.77g,5.52mmol)溶于30ml甲醇中，加入85％水合肼(4.14g,82.8mmol)，加热回流4h。反应结束后旋蒸，直至没有甲醇滴下，依次加入10ml水，20ml二氯甲烷，分液，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗，旋干，真空干燥，得浅黄色固体2.65g，收率78％。
实施例6 3-氧代-9-(1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8671)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，α-四氢萘酮(0.38g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.87g，收率为73.34％，HPLC纯度为91.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝7.7Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.28(s,1H，四氢萘酮苯环H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，4.02～3.73(d,J＝1.3Hz,2H，四氢萘酮4位H)，3.50–3.43(m,2H，四氢萘酮2位H)，1.94(d,J＝5.7Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：730.66[M+H]+。
实施例7 3-氧代-9-{4-(3，4-二氯苯基)-1-四氢萘酮}腙克拉霉素(SIPI-8672)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，4-(3，4-二氯苯基)-α-四氢萘酮(0.73g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.23g，收率为86.53％，HPLC纯度为92.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39–8.32(m,1H，四氢萘酮苯环H),7.39–7.31(m,3H，四氢萘酮4位取代基苯环H),7.30–7.27(m,1H，四氢萘酮苯环H),7.18–7.12(m,2H，四氢萘酮苯环H)，3.64–3.54(m,1H，四氢萘酮4位H))，2.72–2.67(m,2H，四氢萘酮2位H)),2.65–2.61(m,2H，四氢萘酮3位H))。MS(ESI+，m/e)：874.7[M+H]+。
实施例8 3-氧代-9-(5-羟基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8673)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，5-羟基-1-四氢萘酮(0.41g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.83g，收率为68.43％，HPLC纯度为93.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.28(s,1H)，四氢萘酮苯环H,7.12(t,J＝8.0Hz,1H，四氢萘酮苯环H),4.39–4.29(m,2H，四氢萘酮4位H)，3.52(s,1H，四氢萘酮5位羟基H)，3.20(dt,J＝13.4,7.5Hz,2H，四氢萘酮2位H)，2.01–1.99(m,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：746.38[M+H]+。
实施例9 3-氧代-9-(5-甲氧基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8674)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，5-甲氧基-1-四氢萘酮(0.44g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.83g，收率为67.18％，HPLC纯度为92.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.9Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H，四氢萘酮苯环H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，5.25–5.17(m,2H，四氢萘酮4位H),4.02(t,J＝4.2Hz,2H，四氢萘酮2位H)，3.96–3.87(m,3H，四氢萘酮5位甲氧基H)，1.06(d,J＝6.8Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：760.30[M+H]+。
实施例10 3-氧代-9-(6-羟基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8675)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，6-羟基-1-四氢萘酮(0.41g，2.5mmol)冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.80g，收率为65.88％，HPLC纯度为91.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.24(m,1H，四氢萘酮苯环H),6.60–6.52(m,1H，四氢萘酮苯环H),6.44(d,J＝2.1Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，5.22(dt,J＝8.5,4.2Hz,1H，四氢萘酮6位羟基H)，3.65(d,J＝6.3Hz,2H，四氢萘酮4位H)，1.34(s,2H，四氢萘酮2位H),1.15(s,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：747.26[M+H]+。
实施例11 3-氧代-9-(6-甲氧基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8676)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，6-甲氧基-1-四氢萘酮(0.44g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.76g，收率为61.51％，HPLC纯度为90.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝2.5Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.16–7.06(m,1H，四氢萘酮苯环H),7.00(dd,J＝12.7,7.9Hz,1H，四氢萘酮苯环H),4.37(d,J＝7.1Hz,2H，四氢萘酮4位H)，4.35(s,3H，四氢萘酮6位甲氧基H)，2.73(s,2H，四氢萘酮2位H),2.44(d,J＝3.7Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：760.30[M+H]+。
实施例12 3-氧代-9-(6-氨基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8677)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，6-氨基-1-四氢萘酮(0.40g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.81g，收率为66.87％，HPLC纯度为95.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.5Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.28(s,1H，四氢萘酮苯环H)，6.57(ddd,J＝8.5,6.9,2.4Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，4.80(dd,J＝10.4,2.2Hz,2H，四氢萘酮6位氨基H)，4.66(d,J＝9.8Hz,2H，四氢萘酮4位H)，3.80(s,2H，四氢萘酮2位H)，2.09(s,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：745.41[M+H]+。
实施例13 3-氧代-9-(7-甲氧基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8678)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，7-甲氧基-1-四氢萘酮(0.44g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.82g，66.19％，HPLC纯度为96.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝2.8Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H，四氢萘酮苯环H),6.91(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，4.33(dd,J＝6.8,4.9Hz,2H，四氢萘酮4位H),3.82(s,3H，四氢萘酮7位甲氧基H)，3.25–3.16(m,2H，四氢萘酮2位H),1.83(m,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：762.37[M+H]+。
实施例14 3-氧代-9-(7-硝基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8679)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，7-硝基-1-四氢萘酮(0.48g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.91g，收率为72.21％，HPLC纯度为96.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19–9.04(m,1H，四氢萘酮苯环H),8.11(ddd,J＝10.9,8.4,2.0Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，3.25–3.14(m,2H，四氢萘酮4位H)，2.97(d,J＝7.5Hz,2H，四氢萘酮2位H)，1.39(d,J＝6.1Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：775.52[M+H]+。
实施例15 3-氧代-9-(7-氯-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8680)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，7-氯-1-四氢萘酮(0.45g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.92g，收率为74.06％，HPLC纯度为93.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.19(m,1H，四氢萘酮苯环H),7.28(s,1H，四氢萘酮苯环H),7.15–7.07(m,1H，四氢萘酮苯环H),3.93–3.87(m,2H，四氢萘酮4位H),3.24–3.14(m,2H，四氢萘酮2位H)，1.39(d,J＝4.6Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：764.45[M+H]+。
实施例16 3-氧代-9-(7-溴-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8681)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，7-溴-1-四氢萘酮(0.56g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.96g，收率为73.09％，HPLC纯度为94.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.36(m,1H，四氢萘酮苯环H),7.27(d,J＝11.4Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.04(dd,J＝14.3,6.1Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，4.34(dd,J＝10.5,6.8Hz,2H，四氢萘酮4位H)，3.24–3.14(m,2H，四氢萘酮2位H)，1.36(d,J＝4.6Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：808.25[M+H]+。
实施例17 3-氧代-9-(6-溴-2-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8682)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，6-溴-2-四氢萘酮(0.56g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.78g，HPLC纯度为89.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.83(m,1H，四氢萘酮苯环H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.38(t,J＝5.6Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，4.47–4.29(m,2H，四氢萘酮4位H)，3.96–3.77(m,2H，四氢萘酮1位H)，1.43(d,J＝7.4Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：806.86[M-H]+。
实施例18 3-氧代-9-(7-甲氧基-2-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8683)
将3-氧代-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，7-甲氧基-2-四氢萘酮(0.44g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.79g，收率为63.93％，HPLC纯度为88.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝18.0,2.7Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.28(s,1H，四氢萘酮苯环H),7.19(d,J＝10.0Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，5.23–5.13(m,2H，四氢萘酮4位H)，4.15–4.00(m,2H，四氢萘酮1位H)，2.71(d,J＝8.7Hz,3H，四氢萘酮7位甲氧基H)，1.45–1.42(m,2H四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：760.46[M+H]+。
实施例19 3-羟基-9-(1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8771)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，α-四氢萘酮(0.37g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.97g，收率为81.77％，HPLC纯度为95.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.33–7.22(m,2H，四氢萘酮苯环H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，3.98–3.86(m,2H，四氢萘酮4位H)，2.70–2.64(m,2H，四氢萘酮2位H)，1.45(d,J＝13.5Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：732.35[M+H]+。
实施例20 3-羟基-9-{4-(3，4-二氯苯基)-1-四氢萘酮}腙克拉霉素(SIPI-8772)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，4-(3，4-二氯苯基)-1-四氢萘酮(0.73g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.32g，收率为92.97％，HPLC纯度为93.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(ddd,J＝14.4,7.5,1.6Hz,1H,四氢萘酮4位取代苯环H),7.38(s,2H，四氢萘酮4位取代苯环H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.28(s,1H，四氢萘酮苯环H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，4.18–4.14(m,1H，四氢萘酮4位)，2.18–2.11(m,1H，四氢萘酮3位)，2.10–2.05(m,1H，四氢萘酮3位)，1.78(d,J＝14.0Hz,2H，四氢萘酮2位)。MS(ESI+，m/e)：876.6[M+H]+。
实施例21 3-羟基-9-(5-羟基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8773)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，5-羟基-1-四氢萘酮(0.41g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.12g，收率为90.69％，HPLC纯度为97.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.9Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H，四氢萘酮苯环H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，5.68(s,1H，四氢萘酮5位羟基H)，3.96–3.85(m,2H，四氢萘酮4位H)，2.01–1.96(m,2H，四氢萘酮2位H),1.78–1.60(m,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：762.47[M+H]+。
实施例22 3-羟基-9-(5-甲氧基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8774)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，5-甲氧基-1-四氢萘酮(0.44g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.13g，收率为91.51％，HPLC纯度为94.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.9Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H，四氢萘酮苯环H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H，四氢萘酮苯环H),3.96–3.89(m,2H，四氢萘酮4位H)，3.84(s,3H，四氢萘酮5位甲氧基H)，3.65(s,2H，四氢萘酮2位H),2.57(q,J＝7.2Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：762.36[M+H]+。
实施例23 3-羟基-9-(6-羟基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8775)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，6-羟基-1-四氢萘酮(0.41g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.06g，收率为85.83％，HPLC纯度为95.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.6Hz,1H，四氢萘酮苯环H),6.79(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H，四氢萘酮苯环H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，5.31–5.18(m,1H，四氢萘酮6位羟基H),3.53(d,J＝10.3Hz,2H，四氢萘酮4位H)，2.64–2.53(m,2H，四氢萘酮2位H)，1.35(t,J＝6.2Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：762.47[M+H]+。
实施例24 3-羟基-9-(6-甲氧基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8776)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，6-甲氧基-1-四氢萘酮(0.44g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.07g，收率为86.64％，HPLC测得的纯度为92.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝2.7Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H，四氢萘酮苯环H),6.85(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H)，四氢萘酮苯环H，4.34(d,J＝7.3Hz,2H，四氢萘酮4位H)，3.63(s,3H，四氢萘酮6位甲氧基H)，3.19(dd,J＝9.6,7.5Hz,2H，四氢萘酮2位H)，2.94(d,J＝12.3Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：762.42[M+H]+。
实施例25 3-羟基-9-(6-氨基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8777)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，6-氨基-1-四氢萘酮(0.41g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.12g，收率为92.51％，HPLC测得的纯度为94.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.5Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.28(s,1H，四氢萘酮苯环H),6.59(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H，四氢萘酮苯环H),4.22–4.03(m,2H，四氢萘酮4位H)，3.65(s,2H，四氢萘酮6位氨基H),3.25(dd,J＝10.2,7.3Hz,2H，四氢萘酮2位H),1.41(d,J＝13.9Hz,4H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：747.49[M+H]+。
实施例26 3-羟基-9-(7-甲氧基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8778)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，7-甲氧基-1-四氢萘酮(0.44g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.02g，收率为82.57％，HPLC纯度为93.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(t,J＝3.4Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H，四氢萘酮苯环H),6.88(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，3.95–3.89(m,2H，四氢萘酮4位H),3.69–3.60(m,2H，四氢萘酮2位H)，2.57–2.46(m,3H，四氢萘酮7位甲氧基H),2.31–2.19(m,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：762.63[M+H]+。
实施例27 3-羟基-9-(7-硝基-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8779)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，7-硝基-1-四氢萘酮(0.48g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.19g，收率为94.49％，HPLC纯度为96.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(d,J＝2.4Hz,1H，四氢萘酮苯环H),8.08(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H，四氢萘酮苯环H),3.89(d,J＝15.9Hz,2H，四氢萘酮4位H)，3.31–3.09(m,2H，四氢萘酮2位H),2.64(dt,J＝10.7,6.7Hz,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：777.54[M+H]+。
实施例28 3-羟基-9-(7-氯-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8780)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，7-氯-1-四氢萘酮(0.45g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.16g，收率为93.46％，HPLC纯度为95.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝2.2Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.26(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H，四氢萘酮苯环H)，3.97–3.86(m,2H，四氢萘酮4位H),3.24(dt,J＝16.5,8.3Hz,2H，四氢萘酮2位H),1.42–1.35(m,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：766.32[M+H]+。
实施例29 3-羟基-9-(7-溴-1-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8781)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，7-溴-1-四氢萘酮(0.56g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体1.15g，收率为87.41％，HPLC纯度为96.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ8.39(d,J＝2.0Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.41(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H，四氢萘酮苯环H),5.24(dd,J＝11.1,2.1Hz,2H，四氢萘酮4位H)，3.25(dd,J＝10.1,7.4Hz,2H，四氢萘酮2位H),2.10–2.00(m,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：812.30[M+H]+。
实施例30 3-羟基-9-(6-溴-2-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8782)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，6-溴-2-四氢萘酮(0.56g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.87g，收率为66.14％，HPLC纯度为89.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H，四氢萘酮苯环H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H，四氢萘酮苯环H),4.39–4.26(m,2H，四氢萘酮4位H),3.19(dt,J＝27.3,15.1Hz,2H，四氢萘酮1位H),1.70–1.58(m,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：812.13[M+H]+。
实施例31 3-羟基-9-(7-甲氧基-2-四氢萘酮)腙克拉霉素(SIPI-8783)
将3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)，7-甲氧基-2-四氢萘酮(0.44g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)加入到10ml甲醇中，室温下反应2h，TLC监测反应结束后，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.81g，收率为65.60％，HPLC纯度为88.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.28(s,1H，四氢萘酮苯环H),6.78–6.69(m,1H，四氢萘酮苯环H),3.95–3.77(m,2H，四氢萘酮4位H),2.91(d,J＝2.8Hz,3H，四氢萘酮7位甲氧基H)，1.33(d,J＝2.4Hz,2H，四氢萘1位环H),1.16(s,2H，四氢萘3位环H)。MS(ESI+，m/e)：762.35[M+H]+。
实施例32 3-甲氧基-9-(对苯基苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8691)
3-羟基-9-(对苯基苯亚甲基)腙克拉霉素(0.5g，0.62mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入乙酸酐(0.08g，0.85mmol)，室温搅拌3h，依次加入水(5ml)，二氯甲烷(5ml)，用3N NaOH的水溶液调节pH至9.7，静置分液，上层水层用二氯甲烷进行抽提(5ml*2)，合并分液时的二氯甲烷层，用蒸馏水水洗(5ml*2)，饱和的食盐水水洗(10ml)，二氯甲烷层旋干。加入5mlDMSO和5ml THF，冰浴下搅拌，加入KOH(0.06g，1.14mmol)，碘甲烷(0.10g，0.68mmol)，冰浴环境下搅拌3h，加入5ml水淬灭反应，加入20ml二氯甲烷萃取，合并分液时的二氯甲烷层，用蒸馏水水洗(5ml*2)，饱和的食盐水水洗(10ml)，二氯甲烷层旋干。油状物溶于10ml甲醇中，回流反应4h，然后蒸干溶剂。采用200～300目的柱层析硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.07g，收率为6.88％，HPLC纯度为92.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝15.3Hz,1H，4’-苯基H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H,3’,5’苯基H),7.64(dd,J＝12.9,7.8Hz,4H，苯基H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H，2’,6’苯基H),3.55(d,J＝10.4Hz,3H，3位甲氧基H),1.66(t,J＝12.9Hz,3H,侧链甲基H)。MS(ESI+，m/e)：766.35[M+H]+。
实施例33 3-甲氧基-9-{4-(3，4-二氯苯基)-1-四氢萘酮}腙克拉霉素(SIPI-8692)
3-羟基-9-{4-(3，4-二氯苯基)-1-四氢萘酮}腙克拉霉素(0.5g，0.57mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入乙酸酐(0.08g，0.85mmol)，室温搅拌3h，依次加入水(5ml)，二氯甲烷(5ml)，用3N NaOH的水溶液调节pH至9.7，静置分液，上层水层用二氯甲烷进行抽提(5ml*2)，合并分液时的二氯甲烷层，用蒸馏水水洗(5ml*2)，饱和的食盐水水洗(10ml)，二氯甲烷层旋干。加入5ml DMSO和5ml THF，冰浴下搅拌，加入KOH(0.06g，1.14mmol)，碘甲烷(0.10g，0.68mmol)，冰浴环境下搅拌3h，加入5ml水淬灭反应，加入20ml二氯甲烷萃取，合并分液时的二氯甲烷层，用蒸馏水水洗(5ml*2)，饱和的食盐水水洗(10ml)，二氯甲烷层旋干。油状物溶于10ml甲醇中，回流反应4h，然后蒸干溶剂。采用200～300目的柱层析硅胶进行柱层析分离，得淡黄色固体0.08g，收率为7.87％，HPLC纯度为93.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.6Hz,1H，四氢萘酮4位取代苯环H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H，四氢萘酮4位取代苯环H),7.30(d,J＝3.5Hz,1H，四氢萘酮4位取代苯环H),7.28(d,J＝3.1Hz,2H，四氢萘酮苯环H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.13(dd,J＝10.3,6.8Hz,1H，四氢萘酮苯环H),7.05(dd,J＝5.3,2.2Hz,1H，四氢萘酮苯环H),5.27(s,1H，四氢萘酮4位H),5.14(s,3H，3位甲氧基H),4.18–4.08(m,2H，四氢萘酮2位H)，2.84–2.78(m,2H，四氢萘酮3位H)。MS(ESI+，m/e)：890.29[M+H]+。
效果实施例1体外抗MRSA ATCC 43300MIC值的测定方法
微生物组：金黄色葡萄球菌MRSA ATTC 43300，mecA阳性；
参照依据：美国临床标准化委员会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute,CLSI)的M07-A9《需氧菌的稀释法抗菌药物敏感性试验》的基准执行，其中具体操作参照第九版。
实验对象：所合成的28个四氢萘酮类大环内酯化合物
实验操作步骤：体外抗MRSA ATCC43300 MIC值的测定采用宏量稀释法。其中用不含药物的MH肉汤培养基接种为的阳性对照，不含细菌的培养基为阴性对照，通过倍半稀释使每管菌液浓度达到0.25×106～0.5×106CFU/mL。
将目标化合物溶于DMSO中，加入无菌水，通过倍半稀释的方法，将溶液稀释至250μg/ml。另外将受试细菌MRSA ATCC43300接种在肉汤培养基中，在37℃恒温培养箱里过夜。采用琼脂稀释法，将细菌接种于基础培养基平板上，放入37℃恒温培养箱里连续培养22h，观察并记录结果，测得目标化合物对受试菌的MIC值(μg/ml)。
表1四氢萘酮类大环内酯化合物体外药理数据(μg/ml)
| 化合物编号 | MIC值 | 化合物编号 | MIC值 |
| SIPI-8671 | >64 | SIPI-8771 | >64 |
| SIPI-8672 | >64 | SIPI-8772 | 16 |
| SIPI-8673 | >64 | SIPI-8773 | >64 |
| SIPI-8674 | >64 | SIPI-8774 | >64 |
| SIPI-8675 | >64 | SIPI-8775 | >64 |
| SIPI-8676 | >64 | SIPI-8776 | >64 |
| SIPI-8677 | >64 | SIPI-8777 | >64 |
| SIPI-8678 | >64 | SIPI-8778 | >64 |
| SIPI-8679 | >64 | SIPI-8779 | >64 |
| SIPI-8680 | 64 | SIPI-8780 | 64 |
| SIPI-8681 | 32 | SIPI-8781 | 64 |
| SIPI-8682 | >64 | SIPI-8782 | >64 |
| SIPI-8683 | >64 | SIPI-8783 | >64 |
体外抗MRSA ATCC43300活性分析
由表1可知酮内酯类化合物中，自身抗MRSA ATCC43300化合物普遍不佳。
羟基内酯类化合物中，自身抗MRSA ATCC43300的MIC值≤16μg/ml的化合物仅有一个，为化合物SIPI-8772。
通过比较酮内酯类与羟基内酯类化合物发现，侧链为四氢萘类的大环内酯类酮内酯类及羟基内酯类化合物自身抗MRSA活性总体不强。
效果实施例2体外增效苯唑西林抗MRSA ATCC43300 MIC值的测定方法
实验方法：用苯唑西林检测mec-A-介导耐药实验
微生物组：金黄色葡萄球菌MRSA ATTC 43300，mecA阳性；
参照依据：美国临床标准化委员会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute,CLSI)的M07-A9《需氧菌的稀释法抗菌药物敏感性试验》的基准执行，其中具体操作参照第九版。
实验操作：
接种物的制备：接种物的制备采用的是直接菌落悬液配置法，取培养好的菌落调配成0.5麦氏比浊标准菌悬液，再用MH肉汤将菌悬液进行1∶150稀释后，在15min内接种完配置好的接种物。
体外增效苯唑西林抗MRSA ATCC 43300的MIC值采用微量稀释法，首先确定所需的菌液浓度，使培养液中的最终菌液浓度约为0.25×106～0.5×106CFU/ml，再参照标准进行倍比稀释，直至与目标菌液浓度一致。包含化合物的菌液作为增效实验的阳性对照，不含细菌的菌液作为增效实验的阴性对照。
将菌液在37℃恒温培养箱中进行培养，培养16～20h，观察菌液情况，计算化合物的增效苯唑西林抗MRSA ATCC 43300的MIC值。
结果分析方法：判断药物联合使用的效果通常会采用分级抑菌浓度FIC(fractional inhibitory concentration)来进行衡量。FIC的计算方法如下：FIC指数＝甲药在药物联用时测得的MIC值/甲药单独作为抗菌药物使用时测得的MIC值+乙药在药物联用时测得的MIC值/乙药单独作为抗菌药物使用时测得的MIC值。通过FIC值来判断两者的作用关系：1.FIC指数≤0.5，说明两者之间存在协同作用，即这两种药物联用时的效果明显优于两个药物单独使用时效果的总和；2.FIC指数为0.5～1，说明两者之间存在相加作用，即这两种药物联用时的效果相当于两个药物单独使用时效果的加和；3.FIC指数为1～2，说明两者之间并无相关性，即这两种药物联用时的效果相当于两个药物单独使用时的效果；4.FIC指数为>2，说明两者之间存在相互拮抗的作用，即这两种药物联用时的效果明显低于两个药物单独使用时效果
效果实施例3大环内酯类化合物的增效活性
将大环内酯类新化合物28个(包括13个四氢萘酮类酮内酯化合物，13个四氢萘酮类羟基内酯化合物以及2个四氢萘酮类3-甲基化化合物)，通过以HN-1812作为阳性对照与苯唑西林(oxa)联用抗MRSA ATTC43300体外抗菌活性来测得MIC值，所得药理数据如下表。
表2四氢萘酮类酮内酯化合物增效结果(μg/ml)
表3四氢萘酮类羟基内酯化合物增效结果(μg/ml)
表4四氢萘酮类3位甲氧基化合物增效结果
注：以上表中，与苯唑西林联合抑菌MIC(μg/mL)中，行中的4指进行联用时化合物的使用浓度；列中的数值是指联用时达到抑菌效果的苯唑西林的最低浓度。
“——”表示未测。
体外增效苯唑西林抗MRSA实验显示，合成的28个化合物都具有增效活性及协同增效作用，其中，8个化合物在4μg/ml联用浓度下可使苯唑西林MIC值降到≤4μg/ml，化合物SIPI-8672、8680、8772和8774在4μg/ml联用浓度下，使苯唑西林MIC值降到≤2μg/ml。
Claims (13)
1.一种如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中，当X为
时，R为
或者，当X为
时，R为
R’为C1-C4烷基；
R2和R4独立地为C6-C14芳基、或被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基；
R1、R3和Ra独立地为卤素、HO、NO2、N(Rb)(Rc)、C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-；当取代基为多个时，相同或不同；
A和B独立地为H、C1-C4烷基、或被一个或多个Rd取代的C1-C4烷基、C6-C14芳基、或被一个或多个Re取代的C6-C14芳基；
Rd和Re独立地为：卤素、HO、C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-或苯基；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb和Rc独立地为H或C1-C4烷基；
m1和m3为0、1、2、3或4；
m2和m4为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R’为C1-C4烷基中的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；
和/或，R2和R4独立地为C6-C14芳基或被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基里的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；例如苯基；
和/或，R1、R3和Ra独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟、氯或溴，又例如氯或溴；
和/或，R1、R3和Ra独立地为C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；
和/或，Rb和Rc独立地为C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，A和B独立地为C6-C14芳基或被一个或多个Re取代的C6-C14芳基里的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；例如苯基；
和/或，Rd和Re独立地为C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，m1和m3为0、1或2；
和/或，m2和m4为0或1。
3.如权利要求2所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2和R4独立地为被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基；
和/或，R1和R3独立地为卤素、HO、NO2、N(Rb)(Rc)或C1-C4烷基-O-；
和/或，Ra为卤素；
和/或，A和B独立地为H、C6-C14芳基或被一个或多个Re取代的C6-C14芳基；
和/或，Re为苯基；
和/或，N(Rb)(Rc)为NH2；
和/或，当m1为1时，
为
或，当m2为1时，
为
或，当m3为1时，
为
4.如权利要求3所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R为
5.如权利要求1所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的大环内酯类化合物为以下任一方案：
方案1：
当X为
时，R为
或者，当X为
时，R为
R’为C1-C4烷基；
R2和R4独立地为C6-C14芳基、或被一个或多个Ra取代的C6-C14芳基；
R1、R3和Ra独立地为卤素、HO、NO2、N(Rb)(Rc)或C1-C4烷基-O-；
A和B独立地为H、C6-C14芳基或被一个或多个Re取代的C6-C14芳基；
m1和m3为0、1或2；
m2和m4为0或1；
方案2：
当X为
时，R为
其中，m2为0或1；R1独立地为卤素、HO、NO2或C1-C4烷基-O-；且
中，R1不为C1-C4烷基-O-；
当X为
时，R为
其中，m2为0或1；R1独立地为卤素、NO2或C1-C4烷基-O-；
当X为
时，R为
6.如权利要求1所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的大环内酯类化合物选自如下结构：
当X为
时，R为
当X为
时，R为
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的大环内酯类化合物的制备方法，其特征在于，其为如下方案一或方案二：
方案一、其包括以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将如式II所示的肼类化合物与如式
所示的醛酮类化合物进行如下所示的缩合反应，得到如式I所示的大环内酯类化合物，即可；
其中，X为
R的定义如权利要求1-6中任一项所述；
方案二、其包括以下步骤：在溶剂中，将如式III所示的酯基类化合物与醇进行如下所示的酯交换反应，得到如式I所示的大环内酯类化合物，即可；
其中，X为
R和R’的定义如权利要求1-6中任一项所述。
8.如权利要求7所述的如式I所示的大环内酯类化合物的制备方法，其特征在于，
方案一中，所述的溶剂为醇类溶剂，优选甲醇和/或乙醇；
和/或，方案一中，所述的溶剂与所述的如式II所示的肼类化合物的体积质量比为1～20mL/g，优选3～10mL/g；
和/或，方案一中，所述的酸为冰醋酸；
和/或，方案一中，所述的酸与所述的如式II所示的肼类化合物的摩尔比值为1～10，进一步优选1～3；
和/或，方案一中，所述的如式II所示的肼类化合物与所述的如式
所示的醛酮类化合物的摩尔比值为1.0～10.0，优选1.0～3.0；
和/或，方案一中，所述的缩合反应的温度为0℃至60℃，例如室温；
和/或，方案一中，包括以下后处理步骤：所述的缩合反应结束后，浓缩即可；
和/或，方案二中，所述的溶剂为醇类溶剂；
和/或，方案二中，所述的溶剂与所述的醇相同；
和/或，方案二中，所述的醇为甲醇；
和/或，方案二中，所述的酯交换反应的温度为60℃～100℃；
和/或，方案二中，包括以下后处理步骤：所述的酯交换反应结束后，浓缩即可。
9.一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的盐。
10.一种药物组合，其特征在于，其包括如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，以及β-内酰胺类抗生素；所述的β-内酰胺类抗生素优选为苯唑西林。
11.一种如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求9所述的药物组合物或如权利要求10所述的药物组合在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用；所述的应用中，所述的如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物与β-内酰胺类抗生素联用；所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌优选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌；所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌优选MRSA ATCC43300。
12.一种如式III所示的酯基类化合物；
其中，X为
R和R’的定义如权利要求1-6中任一项所述。
13.如权利要求12所述的如式III所示的酯基类化合物，其特征在于，其选自如下结构：
X为
R为
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| 姚岚等: "3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-取代吖嗪克拉霉素衍生物的合成及抗菌活性", 《中国医药工业杂志》 * |
| 沈舜义等: "4"-取代烯丙氧基大环内酯类衍生物的合成及抗菌活性", 《中国医药工业杂志》 * |
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