TW202024068A - 單環內醯胺化合物及其應用 - Google Patents

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趙立文
王亞洲
全旭
王小偉
張曉平
呂坤志
林澤琦
張健
許濤
常玉傑
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Abstract

本發明屬於醫藥化學領域，涉及一類單環內醯胺化合物及其應用，具體地，本發明提供式(I)所示的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療細菌感染的用途。本發明的化合物具有優異抑菌活性，非常有希望成為細菌感染的治療劑。

Description

單環內醯胺化合物及其應用
本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一類單環內醯胺化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療細菌感染的用途。
抗生素的發現及使用作為20世紀最偉大的醫學成就之一，挽救了無數人的生命。但在過去幾十年內，抗藥菌的出現，正嚴重威脅著人們的生命安全。
β-內醯胺類抗生素是最常用的抗生素之一，它的抗藥性也逐步出現。對大多數革蘭氏陰性菌而言，β-內醯胺類抗生素的抗藥性主要由β-內醯胺酶驅動，後者能水解β-內醯胺而導致抗生素失活。有4種β-內醯胺酶（MBLs），分別為A、B、C和D型，這些β-內醯胺酶的表現正成為對抗細菌抗藥的嚴重威脅。
目前，上市的單環類抗生素主要有氨曲南、卡蘆莫南。它們雖然不易被MBLs水解，但由於它們對假單胞菌和不動桿菌的活性較弱，因此也限制了其在臨床的使用。因此尋找活性更強的單環類抗生素成為急需的臨床需求。
本發明的一個目的是提供通式(I)所示的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，
Figure 02_image001
。
本發明的另一個目的是提供製備本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥的方法。
本發明的再一個目的是提供包含本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥和可藥用載體的組合物，以及包含本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥和另一種或多種藥物的組合物。
本發明的還一個目的是提供本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥治療細菌感染的方法，以及本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥在製備用於治療細菌感染的藥物中的應用。
針對上述發明目的，本發明提供以下技術方案：
第一態樣，本發明提供通式(I)所示的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，
Figure 02_image001
其中， Q1 選自芳基、芳基并雜環基、雜芳基并雜環基、
Figure 02_image003
和5元雜芳基，其任選被一個或多個R1 取代； Q2 為不存在或選自4-6元雜環基、芳基并雜環基、雜芳基并環烷基、芳基并雜芳基、雜芳基并雜環基、5元雜芳基和
Figure 02_image005
，其任選被一個或多個R2 取代，R3 不存在或為R2 ，R4 選自胺基烷基醯基胺基和羥基胺基烷基醯基胺基； R1 選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和氧代基團； R2 選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、胺基烷基醯基胺基、羥基胺基烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、胺基雜環基、胺基烷基雜環基、羥基烷基雜環基、芳基、雜芳基和氧代基團，其任選被胺基、胺基烷基、烷基胺基、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、硝基、羧基、氰基取代； L為不存在或選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2 NH-、-NHSO2 、 -(CH2 )n -和-C(O)-； m為1、2、3或4； n為1、2、3或4；且 當Q1 為芳基時，則Q2 選自芳基并雜環基、雜芳基并環烷基、芳基并雜芳基和雜芳基并雜環基；或者 當Q1 為芳基時，則Q2 為
Figure 02_image005
，其中R3 不存在或為R2 ，R4 選自胺基烷基醯基胺基和羥基胺基烷基醯基胺基；或者 當Q1 為芳基時，則Q2 為5元雜芳基，且L選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2 NH-、-NHSO2 -、-(CH2 )n -和-C(O)-；或者 當Q1 為芳基時，則Q2 為5元雜芳基，L為不存在，且m為2、3或4；或者 當Q1 選自芳基并雜環基和雜芳基并雜環基時，則Q2 為5元雜芳基，且L為不存在；或者 當Q1 為
Figure 02_image003
時，則L為不存在，且Q2 為被R2 取代的4-6元雜環基；或者 當Q1 為5元雜芳基時，則Q2 為不存在，且L為不存在。
在一些實施方案中， 根據本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： Q1 選自6-18元芳基、9-20元芳基并雜環基、9-20元雜芳基并雜環基、
Figure 02_image003
和5元雜芳基，其任選被一個或多個R1 取代； 進一步較佳地，Q1 選自6-12元芳基、9-12元芳基并雜環基、9-12元雜芳基并雜環基、
Figure 02_image003
和5元雜芳基，其任選被一個或多個R1 取代； 更進一步較佳地，Q1 選自苯基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并二氫呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫噻吩基、苯并噁唑啉酮基、苯并二氫吡唑基、苯并二氫咪唑基、苯并二氫吡唑基、苯并二氫噁唑基、苯并二氫噻唑基、苯并二氫異噁唑基、苯并二氫異噻唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹唑啉基、二氫喹唑啉基、二氫噌啉基、四氫噌啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、苯并二氫噁嗪基、苯并二氫噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并嗎啉基、苯并氧硫雜環己基、
Figure 02_image003
、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基和三唑基，其任選被一個或多個R1 取代。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： Q2 為不存在或選自4-6元雜環基、9-20元芳基并環烷基、9-20元芳基并雜環基、9-20元雜芳基并雜環基、5元雜芳基和
Figure 02_image005
，其任選被一個或多個R2 取代，R3 不存在或為R2 ，R4 選自胺基C1-12 烷基醯基胺基和羥基胺基C1-12 烷基醯基胺基； 進一步較佳地，Q2 為不存在或選自4-6元雜環基、9-12元芳基并環烷基、9-12元芳基并雜環基、9-12元雜芳基并雜環基、5元雜芳基和
Figure 02_image005
，其任選被一個或多個R2 取代，R3 不存在或為R2 ，R4 選自胺基C1-6 烷基醯基胺基和羥基胺基C1-6 烷基醯基胺基； 更進一步較佳地，Q2 為不存在或選自氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、二氫苯并吡唑基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并吡唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噁唑基、二氫苯并異噻唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹唑啉基、二氫喹唑啉基、二氫噌啉基、四氫噌啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、二氫苯并噁嗪基、二氫苯并噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并嗎啉基、苯并氧硫雜環己基、四氫吡咯并吡唑基、四氫呱啶并吡唑基、二氫呱啶并吡唑基、吡唑并二氫吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、二氫喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基和
Figure 02_image005
，其任選被一個或多個R2 取代，R3 不存在或為R2 ，R4 選自
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
和
Figure 02_image025
。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： R1 選自鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基胺基、C1-6 烷基醯基、胺基醯基、C1-6 烷基胺基醯基、雙C1-6 烷基胺基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基和氧代基團； 進一步較佳地，R1 選自鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-3 烷基胺基、C1-3 烷基醯基胺基、C1-3 烷基醯基、胺基醯基、C1-3 烷基胺基醯基、雙C1-3 烷基胺基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、6-10元芳基、5-10元雜芳基和氧代基團； 更進一步較佳地，R1 選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、乙烯基醯基胺基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、胺基醯基、甲基胺基醯基、乙基胺基醯基、乙烯基、乙炔基、C3-6 環烷基、3-6元雜環基、6-8元芳基、5-8元雜芳基和氧代基團。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： R2 選自鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、胺基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基胺基、胺基C1-12 烷基醯基胺基、羥基胺基C1-12 烷基醯基胺基、胺基3-6元雜環基、C1-6 烷基醯基、胺基醯基、C1-6 烷基胺基醯基、雙C1-6 烷基胺基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、3-12元雜環基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基3-12元雜環基、羥基C1-6 烷基3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基和氧代基團，其任選被胺基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、胺基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基取代； 進一步較佳地，R2 選自鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、胺基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-3 烷基胺基、C1-3 烷基醯基胺基、胺基C1-6 烷基醯基胺基、羥基胺基C1-6 烷基醯基胺基、C1-3 烷基醯基、胺基醯基、C1-3 烷基胺基醯基、雙C1-3 烷基胺基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基C1-3 烷基、胺基3-6元雜環基、胺基C1-3 烷基3-8元雜環基、羥基C1-3 烷基3-8元雜環基、6-10元芳基、5-10元雜芳基和氧代基團，其任選被胺基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、胺基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基取代； 更進一步較佳地，R2 選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基、胺基甲氧基、胺基乙氧基、胺基丙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、乙烯基醯基胺基、胺基C1-6 烷基醯基胺基、羥基胺基C1-6 烷基醯基胺基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、胺基醯基、甲基胺基醯基、乙基胺基醯基、乙烯基、乙炔基、C3-6 環烷基、3-6元雜環基、3-6元雜環基C1-3 烷基、胺基3-6元雜環基、胺基C1-3 烷基3-6元雜環基、羥基C1-3 烷基3-6元雜環基、6-8元芳基、5-8元雜芳基和氧代基團，其任選被胺基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、胺基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基取代； 在一些具體的實施方案中，R2 選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基、胺基甲氧基、胺基乙氧基、胺基丙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、乙烯基醯基胺基、胺基C1-6 烷基醯基胺基、羥基胺基C1-6 烷基醯基胺基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、胺基醯基、甲基胺基醯基、乙基胺基醯基、乙烯基、乙炔基、C3-6 環烷基、3-6元氮雜環烷基、3-6元氮雜環烷基C1-3 烷基、胺基3-6元氮雜環烷基、胺基C1-3 烷基3-6元氮雜環烷基、羥基C1-3 烷基3-6元氮雜環烷基、6-8元芳基、5-8元雜芳基和氧代基團，其任選被胺基、胺基C1-3 烷基、C1-3 烷基胺基、鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、胺基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基取代。
在一些實施方案中，R2 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、氮雜環丁基、氮雜環丁基甲基、氮雜環丁基乙基、氮雜環丁基丙基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基甲基氧基、胺基乙基氧基、胺基丙基氧基、胺基甲基醯胺基、胺基乙基醯胺基、胺基丙基醯胺基、胺基丁基醯胺基、胺基戊基醯胺基、羥基甲基醯胺基、羥基乙基醯胺基、羥基丙基醯胺基、胺基氮雜環丙基、胺基氮雜環丁基、胺基氮雜環戊基，其任選被胺基、胺基C1-3 烷基、C1-3 烷基胺基、鹵素、羥基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、羥基C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、羥基C1-3 烷氧基、胺基C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基取代。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中：
Q1 為6-18元芳基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 選自9-20元芳基并雜環基、9-20元雜芳基并環烷基、9-20元芳基并雜芳基、9-20元雜芳基并雜環基，其任選被一個或多個R2 取代； 進一步較佳地，Q1 為6-12元芳基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 選自9-12元芳基并雜環基、9-12元雜芳基并環烷基、9-12元芳基并雜芳基、9-12元雜芳基并雜環基，其任選被一個或多個R2 取代； 更進一步較佳地，Q1 為苯基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 選自二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、二氫苯并吡唑基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并吡唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噁唑基、二氫苯并異噻唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹唑啉基、二氫喹唑啉基、二氫噌啉基、四氫噌啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、二氫苯并噁嗪基、二氫苯并噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并嗎啉基、苯并氧硫雜環己基、四氫吡咯并吡唑基、四氫呱啶并吡唑基、二氫呱啶并吡唑基、吡唑并二氫吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、二氫喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基，其任選被一個或多個R2 取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式(Ia)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，
Figure 02_image027
其中，R3 不存在或為R2 ，其中R2 具有以上通式(I)中所述的定義；和 R4 選自胺基烷基醯基胺基和羥基胺基烷基醯基胺基。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)或(Ia)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： R4 選自胺基C1-12 烷基醯基胺基和羥基胺基C1-12 烷基醯基胺基； 進一步較佳地，R4 選自胺基C1-6 烷基醯基胺基和羥基胺基C1-6 烷基醯基胺基； 更進一步較佳地，R4 選自
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
和
Figure 02_image025
。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： Q1 為6-18元芳基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 為5元雜芳基，其任選被一個或多個R2 取代；L選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2 NH-、-NHSO2 -、-(CH2 )n -和-C(O)-； 進一步較佳地，Q1 為6-12元芳基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 為5元雜芳基，其任選被一個或多個R2 取代；L選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2 NH-、-NHSO2 -、-(CH2 )n -和-C(O)-； 更進一步較佳地，Q1 為苯基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 選自咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基和三唑基，其任選被一個或多個R2 取代；L選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2 NH-、-NHSO2 -、-(CH2 )n -和-C(O)-。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式(Ib)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，
Figure 02_image035
其中：L選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2 NH-、-NHSO2 、-(CH2 )n -和-C(O)-，R5 、R6 各自獨立地具有以上通式(I)中R2 所述的定義。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(Ib)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中，R5 選自甲基、乙基、丙基、環丙基、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
和
Figure 02_image055
。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(Ib)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中，R6 選自
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
和
Figure 02_image025
。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： Q1 為6-18元芳基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 為5元雜芳基，其任選被一個或多個R2 取代；L為不存在，m為2、3或4； 進一步較佳地，Q1 為6-12元芳基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 為5元雜芳基，其任選被一個或多個R2 取代；L為不存在，m為2、3或4； 更進一步較佳地，Q1 為苯基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 選自咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基和三唑基，其任選被一個或多個R2 取代；L為不存在，m為2、3或4。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： Q1 為9-20元芳基并雜環基、9-20元雜芳基并雜環基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 為5元雜芳基，其任選被一個或多個R2 取代；L為不存在； 進一步較佳地，Q1 選自9-12元芳基并雜環基和9-12元雜芳基并雜環基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 為5元雜芳基，其任選被一個或多個R2 取代；L為不存在； 更進一步較佳地，Q1 選自吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并二氫呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫噻吩基、苯并噁唑啉酮基、苯并二氫吡唑基、苯并二氫咪唑基、苯并二氫吡唑基、苯并二氫噁唑基、苯并二氫噻唑基、苯并二氫異噁唑基、苯并二氫異噻唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹唑啉基、二氫喹唑啉基、二氫噌啉基、四氫噌啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、苯并二氫噁嗪基、苯并二氫噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并嗎啉基和苯并氧硫雜環己基，Q2 選自咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基和三唑基，其任選被一個或多個R2 取代；L為不存在。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： Q1 為
Figure 02_image003
，其任選被一個或多個R1 取代；L為不存在，Q2 選自氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、呱啶基和呱嗪基，其中所述基團被一個或多個R2 取代；L為不存在。
在一些較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： Q1 選自咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基和三唑基，其任選被一個或多個R1 取代； Q2 為不存在； L為不存在。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的通式(I)的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥為通式(I)化合物的無機鹽或有機鹽，較佳地，所述的可藥用鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、乙二酸鹽、苯乙酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、雙羥萘酸鹽、羥基馬來酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙烷二磺酸鹽、草酸鹽、羥乙磺酸鹽、檸檬酸鹽、D-葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、L-蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、α-酮戊二酸鹽、馬尿酸鹽、馬來酸鹽、D-酒石酸鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、乙二酸鹽、苯乙酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽、D-酒石酸鹽或三氟乙酸鹽等，進一步較佳地，所述的可藥用鹽為三氟乙酸鹽。在一些具體的實施方案中，本發明提供本發明的化合物的三氟乙酸鹽。
本發明提供以下具體化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥：
Figure 02_image071
，
Figure 02_image073
，
Figure 02_image075
，
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，
Figure 02_image079
，
Figure 02_image081
，
Figure 02_image083
，
Figure 02_image085
，
Figure 02_image087
，
Figure 02_image089
，
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，
Figure 02_image093
，
Figure 02_image095
，
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，
Figure 02_image099
，
Figure 02_image101
，
Figure 02_image103
，
Figure 02_image105
，
Figure 02_image107
，
Figure 02_image109
，
Figure 02_image111
，和
Figure 02_image113
。
另一態樣，本發明提供本發明的通式化合物的製備方法，例如本發明的式(I)的化合物的製備方法包括但不限於如下步驟：
Figure 02_image115
1）式1的化合物和式2的化合物反應生成式3的化合物； 2）式3的化合物經反應製得式4的化合物； 3）式4的化合物和式5的化合物反應製得式6的化合物； 4）式6的化合物和式7的化合物反應製得式8的化合物； 5）式8的化合物脫除胺基保護基製得式(I)的化合物。
其中，Q1 、Q3 、L、m具有通式(I)所述的定義，式1、式2、式5和式7的化合物為市售化合物或可採用本發明所屬技術領域中具有通常知識者慣用的其它技術手段進行合成。
第三態樣，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥。
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，還包含屬於但不限於單環內醯胺類抗生素，諸如單環內醯胺類抗生素選自β-內醯胺抗生素和附加的抗生素和/或附加的β-內醯胺酶抑制劑、對絲胺酸β-內醯胺酶敏感的任何其它化合物結合施用。在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，與以下的一種或多種結合：青黴素、甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄青黴素、阿莫克拉、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、呱拉西林、頭孢氨苄、頭孢噻吩、CXA-101、頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢比羅酯、頭孢吡肟、頭孢匹羅、ceftaroline、亞胺培南、美羅培南、厄他培南、法羅培南、硫培南、多利培南、PZ-601(Protez Pharmaceuticals)、ME1036(Forest Labs)、BAL30072、MC-1、托莫培南(tomopenem)、替比培南、氨曲南、替吉莫南、諾卡殺菌素A、煙草素(tabtoxinine)、舒巴坦、三唑巴坦、阿維巴坦(avibactam)、阿莫克拉、LK-157、LK-176、SA-1-204、SA-2-13、BLI-489(Pfizer/Wyeth)、BAL0029880或MK7655、胺基糖苷類、大觀黴素類、大環內酯類、酮內酯類、鏈陽性菌素類、噁唑烷酮類(oxazolidinones)、四環素類、氟喹諾酮類、香豆素抗菌素類、糖肽類、脂糖肽類、硝咪唑類、安沙黴素類、苯丙醇類、莫匹羅星(mupirocyn)、磷黴素、妥布黴素、利奈唑胺、達托黴素、萬古黴素的類別或ANTIMICROBIAL AGENTS。在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥與美羅培南，氨曲南或頭孢他啶結合。在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥與阿維巴坦、三唑巴坦、舒巴坦和克拉維酸結合。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥及包含本發明的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用於治療細菌感染。
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥和可藥用載體。
可以將本發明的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合製備成藥物製劑，以適合於經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述製劑可以透過任何途徑施用，例如透過輸注或推注，透過經上皮或皮膚黏膜(例如口腔黏膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用製劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述製劑可透過本領域已知的方法製備，且包含藥物製劑領域常規使用的載體、稀釋劑或賦形劑。
第四態樣，本發明提供本發明通式(I)所示的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，或包含其的藥物組合物用於治療細菌感染的方法以及在製備治療細菌感染的藥物中的用途。
在一些較佳的實施方案中，本發明的細菌感染為革蘭氏陰性菌造成的感染，也稱為「革蘭氏陰性感染」，其中，所述的革蘭氏陰性菌可以是選自以下的屬：檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬、埃希氏菌屬( Escherichia )、克雷伯氏菌屬( Kle bsiella )、摩根氏菌屬( Morganella )、變形菌屬( Proteus )、沙門氏菌屬( Salmonella )、沙雷氏菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、擬桿菌屬( Bacteroides )、伯克霍爾德菌屬( Burkholderia )、彎曲桿菌屬( Campylobacter )、奈瑟氏球菌屬( Neisseria )和寡氧單胞菌屬。特別是可治療由檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬、埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬、摩根氏菌屬、變形菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬、假單胞菌屬或不動桿菌屬的種類導致的細菌感染。對於所述治療而言，特定的細菌種類包括弗羅因德氏檸檬酸桿菌、柯氏檸檬酸桿菌( Citrobacter koseri )、陰溝腸桿菌( Enterobacter cloacae )、糞腸桿菌( Enterobacter faecalis )、屎腸桿菌( Enterobacter faecium )、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、產酸克雷伯氏菌( Klebsiella oxytoca )、摩氏摩根氏菌( Morganella morganii )、奇異變形菌( Proteus mirabilis)、沙門氏菌屬種類、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌( Acinetobacter baumanii )，以及雙路擬桿菌( Bacteroides bivius )、脆弱擬桿菌( Bacteroides fragilis )、洋蔥伯克霍爾德菌( Burkholderia cepacia )、空腸彎曲桿菌( Campylobacter jejuni )、淋病奈瑟氏球菌( Neisseria gonorrhoeae )和嗜麥芽寡養單胞菌( Stenotrophomonas maltophilia )。在另一些較佳的實施方案中，本發明的細菌感染為抗藥性微生物(包括多重抗藥性微生物)造成的感染。在另一些較佳的實施方案中，本發明的細菌感染為多重抗藥性微生物造成的感染。在另一些較佳的實施方案中，本發明的革蘭氏陰性感染為耐受一種或多種抗菌素的感染。在另一些較佳的實施方案中，本發明的革蘭氏陰性感染為耐受多種藥物的感染。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物可用於治療由以下細菌導致的感染：腸桿菌科( Enterobacteriaceae )，包括沙門氏菌屬( Salmonella )、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、變形菌屬( Proteus )、腸桿菌屬( Enterobacter )、沙雷氏菌屬( Serratia )、檸檬酸桿菌屬( Citrobacter )，包括病原體，例如對以前的單環內醯胺類抗生素例如氨曲南不太敏感的產KPC的肺炎克雷伯氏菌，以及非發酵菌，包括銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa )、不動桿菌屬( Acinetobacter )、伯克霍爾德菌屬( Burkholderia )、莫拉氏菌屬( Moraxella )和寡氧單胞菌屬。
在一些較佳的實施方案中，本發明提供本發明通式(I)所示的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，或包含其的藥物組合物用於治療細菌感染的方法以及在製備治療細菌感染的藥物中的用途，其中所述的細菌感染包括但不限於：婦科感染、呼吸道感染(RTI)、尿路感染(UTI)、複雜性尿路感染（含腎盂腎炎）、性傳播疾病、慢性支氣管炎的急性發作(ACEB)、急性中耳炎、急性竇炎、抗藥性細菌造成的感染、與導管相關的敗血病、軟下疳、衣原體、肺炎、前列腺炎、社區獲得性肺炎(CAP)、複雜性皮膚和皮膚結構感染、非複雜性皮膚和皮膚結構感染、皮膚與軟組織感染、心內膜炎、發熱性嗜中性球減少症、淋球菌腦膜炎、淋球菌性尿道炎、醫院獲得性肺炎(HAP)、呼吸機相關性肺炎（VAP）、骨髓炎、原發性或繼發性血液感染（敗血症）、梅毒、腹內感染、複雜性腹腔內感染、術後相關感染等。在一些較佳的實施方案中，本發明提供本發明通式(I)所示的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，或包含其的藥物組合物用於治療細菌感染的方法以及在製備治療細菌感染的藥物中的用途，其中所述的細菌感染包括但不限於：社區獲得性肺炎（CAP）、醫院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機相關性肺炎（VAP）、原發性或繼發性血液感染（敗血症）、複雜性尿路感染（含腎盂腎炎）、複雜性腹腔內感染、術後相關感染等。
在一個實施方案中，本發明提供用於治療一種或多種上面列舉的感染的方法，包括向受困於細菌感染的對象施用與附加抗生素組合的有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。在該實施方案的一個態樣，該附加抗生素是β-內醯胺抗生素。在該實施方案的一個態樣，該附加抗生素是青黴素結合蛋白抑制劑。
術語定義
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明化合物中的「氫」、「碳」、「氧」包括其所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。舉例來說，氫的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12 C、13 C和14 C，氧的同位素包括16 O和18 O等。
本發明的「鹵素」是指氟、氯、溴、碘。本發明的「鹵代」是指被氟、氯、溴或碘取代。
本發明的「烷基」指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團，較佳含1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，進一步較佳含有1至3個碳原子的直鏈或支鏈基團，非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的「羰基」、「醯基」均指-C(O)-。
本發明的「鹵代烷基」是指至少被一個鹵素取代的烷基。
本發明的「羥基烷基」是指至少被一個羥基取代的烷基。
本發明的「烷氧基」是指-O-烷基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二級丁氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的「環烷基」是指環狀的飽和烴基。合適的環烷基可以為取代或未取代的具有3-12個碳原子的單環、二環或三環飽和烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
本發明的「雜環基」是指具有1至4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷以及矽)的3-至20-元非芳香族環系統的基團(「3-20元雜環基」)。在包含一個或多個氮原子的雜環基基團中，連接點可以是碳或氮原子，只要化合價許可。雜環基基團可以是飽和的或可以是部分不飽和的。雜環基的每個實例可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的「芳基」是指可以包含單環或稠合多環的芳香體系，較佳包含單環或稠合雙環的芳香體系，其含有6個至18個碳原子，較佳含有約6至約12個碳原子。合適的芳基包括但不限於苯基、萘基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基。芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的「雜芳基」是指至少有一個碳原子被雜原子替代的芳基，由5-20個原子構成(5-20元雜芳基)，進一步較佳由5-12個原子組成(5-12元雜芳基)，所述的雜原子為O、S、N。本發明的「5元雜芳基」是指由5個原子構成的單環的芳香體系，包括但不限於咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基和三唑基。本發明的「芳基并雜芳基」、「雜芳基并雜芳基」包括但不限於吲哚基、異吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、二氫喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的「異構物」是具有相同分子式的但在性質上或在其原子的鍵序列上或在其原子的空間排列上不同的化合物。立體異構物是其原子在空間排列上不同的異構物。彼此不成鏡像的立體異構物是非對映體並且互相是非重疊的鏡像的立體異構物是對映體。當化合物具有不對稱中心時，例如，它被鍵合到四個不同的基團，一對對映體是可能的。對映體以其不對稱中心的絕對構型為特徵並且透過Cahn和Prelog的R-和S-定序規則，或透過分子旋轉偏振光的平面的方法被描述並指定作為右旋的或左旋的(即分別作為(+)或(-)-異構物)。手性化合物可以作為單一的對映體或其混合物存在。包含對映體的相等比例的混合物稱作「外消旋混合物」。
本發明的「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明的「溶劑合物」在常規意義上是指溶質(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑(如水)組合形成的複合物。溶劑是指本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知的或容易確定的溶劑。如果是水，則溶劑合物通常被稱作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
具有化學式(I)的化合物的體內作用可以部分地由在給予具有化學式(I)的化合物之後在人體或動物體內形成的一種或多種代謝物來發揮。如上所述，具有化學式(I)的化合物的體內作用也可以經由前體化合物(「前驅藥」)代謝來發揮。本發明的「前驅藥」是指在生物體中的生理條件下，由於與酶、胃酸等反應而轉化成式(I)的化合物的化合物，即透過酶的氧化、還原、水解等轉化成式(I)的化合物的化合物和/或透過胃酸等的水解反應等轉化成式(I)的化合物的化合物等。
本發明的「結晶」是指其內部結構是在三維上規律地重複構成原子(或其集團)而形成的固體，有別於不具有這種規律的內部結構的無定形固體。
本發明的「藥物組合物」是指包含任何一種本發明所述的化合物，包括對應的異構物、前驅藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽或其化學的保護形式，和一種或多種可藥用載體和/或另一種或多種藥物的混合物。藥用組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。所述組合物通常用於製備治療和/或預防由一種或多種激酶介導的疾病的藥物。
本發明的「可藥用載體」是指對有機體不引起明顯刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質的載體，包含所有的溶劑、稀釋劑或其它賦形劑、分散劑、界面活性劑等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等。除非任何常規載體介質與本發明化合物不相容。可以作為藥學上可接受的載體的一些實例包括，但不限於糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、以及纖維素和乙酸纖維素；麥芽、明膠等。
本發明的「賦形劑」指加入到藥用組合物中以進一步促進給予化合物的惰性物質。賦形劑可以包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇。
本發明的「感染」可以由多種細菌造成，所述多種細菌可能用所要求保護的藥物結合青黴素結合蛋白抑制劑或透過其自身來治療。
本文所用的術語「受困於細菌感染的對象」是指動物。在某些態樣，所述動物是哺乳動物。個體還指例如靈長類動物(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述個體是人。
本文所用的術語「治療」，在一個實施方案中是指改善所述疾病或障礙(即，減慢或阻止或減少所述疾病或其至少一種臨床症狀的發展)；在另一個實施方案中，「治療」是指減輕或改善至少一種有機體參數，包括可能無法被患者辨別的那些有機體參數；在再一個實施方案中，「治療」是指在身體上(例如，穩定可辨別的症狀)、生理學上(例如，穩定身體參數)或這兩方面調節所述疾病或障礙。在再一個實施方案中，「治療」是指預防或延遲所述疾病或障礙的發作或發生或進展。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細闡述，但本發明不限於這些實施例。以下實施例中使用的材料如無特殊說明均為商購獲得。
實施例1：(S )-3-((Z )-2-(((S)-2-(4-((1-(3-胺基丙基)-2-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1H -吡唑-2-鎓-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亞胺基)-2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽
Figure 02_image117
步驟1： (R )-(1,3-二羥基-3-甲基丁烷-2-基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
Figure 02_image119
氮氣保護下，將(三級丁氧羰基)-D -絲胺酸甲酯（70 g，0.32 mol）溶於四氫呋喃（2L），零下78℃，加入甲基溴化鎂（500 mL，0.166mol，3.0 M），加完後升至室溫，室溫反應2小時，薄層色譜監測反應完畢後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應。加入乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得標題產物，ESI-MS m/z: 220.2 [M+H]+ 。
步驟2：(S )-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸的製備
Figure 02_image121
將(R )-(1,3-二羥基-3-甲基丁烷-2-基)胺基甲酸三級丁基酯（45 g，0.20 mol）溶於乙腈（800 mL）和磷酸緩衝液（800 mL，0.67 M，pH6.8），加入2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物（3.1 g，0.02 mol），升溫至35o C，加入亞氯酸鈉（46.6 g溶於200 mL水），之後加入稀釋的次氯酸鈉溶液（3 mL購得次氯酸鈉溶液溶於100 mL水）。35o C反應過夜，薄層色譜監測反應完畢後，檸檬酸調節pH至3，加入飽和氯化鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機相合併濃縮，加入碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯萃取，水相降溫至0o C， 2.0 M的硝酸調節pH至3，乙酸乙酯萃取，有機相合併乾燥並濃縮得標題產物，ESI-MS m/z: 232.2 [M-H]- 。
步驟3：(S )-(1-((苄氧基)胺基)-3-羥基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯的製備
Figure 02_image123
將(S )-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸（22 g，94 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（250 mL），加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（19.89 g，103 mmol）和1-羥基苯并三唑（14 g，103 mmol），室溫攪拌30分鐘，加入O-苯基羥胺鹽酸鹽（16.5 g，103 mmol））和碳酸鈉（30 g，283 mmol）），室溫24小時。反應結束後加入水和乙酸乙酯萃取，有機相合併乾燥並濃縮，矽膠柱層析純化得標題產物，ESI-MS m/z:339.2 [M+H]+ 。
步驟4：(S )-(N -苄氧基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-酮-3-基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
Figure 02_image125
(S )-(1-((苄氧基)胺基)-3-羥基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（22 g，65 mmol）溶於吡啶（200 mL），0o C分批加入吡啶三氧化硫（13.4 g，84 mmol），加完後升溫至55o C反應2小時。減壓蒸餾除去溶劑，加入碳酸鉀溶液（54 g碳酸鉀溶於300 mL水）和乙酸乙酯（100 mL），回流2小時。反應結束後，降至室溫，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相合併乾燥並濃縮，矽膠柱層析純化得白色固體產物，ESI-MS m/z: 321.2 [M+H]+ 。
步驟5：(S )-(1-羥基-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
Figure 02_image127
將(S )-(N -苄氧基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-酮-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（8.5 g，26 mmol）溶於甲醇（90 mL），加入5%鈀碳（0.85 g，含50%水），氫氣置換，室溫反應1小時。反應完畢後，過濾鈀碳，減壓蒸餾除去溶劑，得標題產物，ESI-MS m/z: 231.1 [M+H]+ 。
步驟6：(S )-3-胺基-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸氫鹽的製備
Figure 02_image129
將(S )-(1-羥基-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（5 g，21 mmol）溶於吡啶（50 mL），0o C分批加入吡啶三氧化硫（3.9 g，24 mmol），加完後升溫至55o C反應2小時。減壓蒸餾除去溶劑。將該固體溶於飽和的磷酸二氫鉀水溶液（400 mL），加入二氯甲烷萃取，水相降至0o C，加入四正丁基硫酸氫銨（8.5 g，21 4mmol），0-5o C反應1小時，加入二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥濃縮。所得固體加入甲酸（50 mL），室溫反應4小時，析出固體。加入二氯甲烷，降溫至0-4o C，固體過濾，真空抽乾得白色固體產物，ESI-MS m/z: 211.2 [M+H]+ 。
步驟7：2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯的製備
Figure 02_image131
將2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯（10 g，50 mmol）溶於乙腈（250 mL），加入二碳酸二三級丁酯（23.2 mL，100 mmol）四甲基乙二胺（9.8 mL，65mmol），室溫反應3小時，減壓蒸餾除去溶劑，加入1N鹽酸和乙酸乙酯萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析純化得白色標題產物，ESI-MS m/z:301.2 [M+H]+ 。
步驟8：2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸的製備
Figure 02_image133
將2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯（10 g，50 mmol）溶於四氫呋喃（150 mL）/甲醇（50 mL），加入氫氧化鈉水溶液（68 mL，1M，68mmol），室溫反應4小時。反應完畢後加入水和乙酸乙酯萃取，水相合併，用1N鹽酸調節pH至3，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相合併乾燥並濃縮，得白色標題產物，ESI-MS m/z: 271.2 [M-H]- 。
步驟9：三級丁氧羰基-3-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)-1-丙胺的製備
Figure 02_image135
在500 mL單口瓶中，將4-硝基吡唑 (10 g, 88.5 mmol)和三級丁氧羰基-3-溴代丙胺(20.6 g, 86.6 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)，加入碳酸鉀(30.5 g, 0.221 mol)，在90℃下加熱攪拌過夜。反應結束後，加入水和乙酸乙酯萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾得白色晶體產物。ESI-MS m/z: 271.2 [M+H]+ 。
步驟10：三級丁氧羰基-3-(4-胺基-1H -吡唑-1-基)-1-丙胺的製備
Figure 02_image137
在100 mL單口瓶中，將三級丁氧羰基-3-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)-1-丙胺(1.5 g, 5.6 mmol)溶於甲醇(20 mL)，加入濕10%鈀碳(100 mg)，連接氫氣球，置換3次，室溫攪拌反應過夜。反應結束後，抽濾，濾液旋乾製砂，矽膠柱層析得紅色黏稠物產物。ESI-MS m/z: 241.2 [M+H]+ 。
步驟11：三級丁氧羰基-3-三氟甲磺醯氧甲基氮雜環丁烷的製備
Figure 02_image139
在100 mL三口瓶中，將3-羥基氮雜環丁烷(1.5 g, 8 mmol)溶於無水二氯甲烷(25 mL)，氬氣置換3次，冷卻至-78℃，先後注入2,6-二甲基吡啶(1.4 mL, 12 mmol)和三氟甲磺酸酐(1.62 mL，9.6 mmol)。維持-65℃以下溫度反應1 h，TLC監測反應。反應結束後，加入飽和檸檬酸水溶液淬滅反應，再加入飽和食鹽水，分液，水相再用二氯甲烷萃取一遍，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾立即用於下一步反應。
步驟12：(S )-3-(4-溴苯氧基)-1,2-丙二醇的製備
Figure 02_image141
在1000 mL單口瓶中，將對溴苯酚 (133.6 g, 0.772 mol)和(S )-縮水甘油(60 g, 0.811 mol)溶解於無水乙醇(250 mL)中，加入三乙胺(5.4 mL, 39 mmol)催化，85℃回流反應7 h，反應完全後，濃縮，加入300 mL 二氯甲烷打漿，抽濾，濾餅烘乾得白色粉末標題產物。ESI-MS m/z: 247.2 [M+H]+ 。
步驟13：(R )-3-(4-溴苯氧基)-2-羥基丙酸的製備
Figure 02_image143
在2000 mL單口瓶中，加入(S )-3-(4-溴苯氧基)-1,2-丙二醇(20 g, 81 mmol)，2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物(947 mg, 6.07 mmol)，乙腈(300 mL)，磷酸緩衝液(pH6.8, 0.67M, 210 mL)和亞氯酸鈉水溶液(2.5M, 97 mL)，35℃攪拌下緩緩滴入次氯酸鈉溶液(0.5 mL市售35%有效氯溶液用15 mL水稀釋)。維持35℃反應10 h，TLC監測反應，反應完全後，加入檸檬酸和乙酸乙酯淬滅反應，水相pH=3。分液，水相用乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾後溶於飽和碳酸鈉溶液，用適量乙酸乙酯萃取，水相用磷酸調節pH至3，乙酸乙酯萃取3次，乾燥，旋乾得到淺棕色固體標題產物。ESI-MS m/z: 259.0 [M-H]- 。
步驟14：(R )-3-(4-溴苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image145
在1000 mL單口瓶中，將(R )-3-(4-溴苯氧基)-2-羥基丙酸(20 g, 77 mmol)和三級丁基三氯乙醯亞胺酯 (67 g, 307 mmol)溶解於四氫呋喃(300 mL)中，45℃攪拌反應2天。反應完全後旋乾反應液製砂，矽膠柱層析得白色固體產物。ESI-MS m/z: 315.0 [M-H]- .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 – 7.35 (m, 2H), 6.86 – 6.77 (m, 2H), 4.39 (dt,J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 4.22 (qd,J = 9.7, 3.1 Hz, 2H), 3.24 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H).
步驟15：(S )-3-(4-溴苯氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image147
在100 mL單口瓶中，將(R )-3-(4-溴苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯(1 g, 3.8 mmol)，N -羥基鄰苯二甲醯亞胺(1.25 g, 7.67 mmol)，三苯基膦(2 g, 7.63 mmol)溶解於無水四氫呋喃(25 mL)中，氬氣置換3次，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.5 mL, 7.65 mmol)室溫攪拌反應過夜。反應完全後，濾液濃縮純化得淺黃色黏稠物產物。ESI-MS m/z: 462.3 [M+H]+ 。
步驟16：(S )-4-(3-(三級丁氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酸的製備
Figure 02_image149
在100 mL單口瓶中，將(S )-3-(4-溴苯氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)丙酸三級丁酯(2.2 g, 4.76 mmol)，醋酸鈀(50mg, 0.22 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.27 g, 0.47 mmol)，甲酸(0.36 mL, 9.5 mmol)，三乙胺(1.3 mL, 9.5 mmol)，乙酸酐(0.88 mL, 9.5 mmol)和三級丁醇(0.88 mL, 9.5 mmol)溶解於甲苯(30 mL)中，氬氣置換3次，加熱至90℃攪拌反應過夜。反應完全後，旋去甲苯，加入乙酸乙酯和水，濾除不溶物，乙酸乙酯萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得黃色固體產物。ESI-MS m/z: 426.2 [M-H]- 。
步驟17：(S )-3-(4-((1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image151
在100 mL單口瓶中，將上步得到的(S )-4-(3-(三級丁氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酸(1.8 g, 4.2 mmol)，三級丁氧羰基-3-(4-胺基-1H -吡唑-1-基)-1-丙胺(1 g, 4.2 mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N ,N ,N ’,N ’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.93 g, 5.08 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.35 mL, 8.4 mmol)溶於無水二氯甲烷(30 mL)，室溫反應5 h。反應完全後，旋乾有機相，乙酸乙酯萃取，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析得黃色黏稠產物。ESI-MS m/z: 650.3 [M+H]+ 。
步驟18：(S )-4-(4-(3-(三級丁氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲醯胺基)-1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-2-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1H -吡唑-2-鎓三氟甲磺酸鹽的製備
Figure 02_image153
在100 mL單口瓶中，將(S )-3-(4-((1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)丙酸三級丁酯(1.05 g, 1.54 mmol, 粗製品)，和碳酸氫鈉(1.36 g, 15.4 mmol)與乙腈(50 mL)混合，加熱至60℃，在1 h內分批加入新製得的三級丁氧羰基-3-三氟甲磺醯氧甲基氮雜環丁烷(2.7g, 8.46 mmol)，反應3 h。反應完全後，抽濾，濾液旋乾製砂，柱層析得到淺黃色黏稠產物。ESI-MS m/z: 819.9 [M+H]+ 。
步驟19：(S )-4-(4-(2-(胺基氧基)-3-(三級丁氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲醯胺基)-1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-2-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1H -吡唑-2-鎓三氟甲磺酸鹽的製備
Figure 02_image155
在50 mL單口瓶中，將(S )-4-(4-(3-三級丁氧基-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲醯胺基)-1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-2-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1H -吡唑-2-鎓三氟甲磺酸鹽(1.04 g, 1.07 mmol)溶於甲醇(10 mL)，加入7N 胺-甲醇溶液(1.2 mL, 9.6 mmol)，室溫反應2天。反應完全後，旋乾製砂，柱層析，得淺黃色黏稠固體產物。ESI-MS m/z: 689.8[M+H]+ 。
步驟20：(S ,Z )-4-(4-(3-(三級丁氧基)-2-((((2-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-基)(羧基)亞甲基)胺基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲醯胺基)-1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-2-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1H -吡唑-2-鎓三氟甲磺酸鹽的製備
Figure 02_image157
在50 mL單口瓶中，將(S )-4-(4-(2-(胺基氧基)-3-(三級丁氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲醯胺基)-1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-2-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1H -吡唑-2-鎓三氟甲磺酸鹽(375 mg, 0.45 mmol)和先前製得的2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(128 mg, 0.47 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)和甲醇(14 mL)，室溫攪拌反應2 h。反應完全後，直接旋乾得淺黃色固體產物。ESI-MS m/z: 943.5 [M+H]+ 。
步驟21：(S )-3-((Z )-2-((((S )-1-(三級丁氧基)-3-(4-((1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-2-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1H -吡唑-2-鎓-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽的製備
Figure 02_image159
在100 mL單口瓶中，將(S ,Z )-4-(4-(3-(三級丁氧基)-2-((((2-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-基)(羧基)亞甲基)胺基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲醯胺基)-1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-2-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1H -吡唑-2-鎓三氟甲磺酸鹽(456 mg, 0.42 mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽 (252 mg, 0.54 mmol)和(S)-3-胺基-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸氫鹽(92 mg, 0.44 mmol)溶於乙腈(15 mL)，滴加N,N-二異丙基乙胺的乙酸乙酯(140μL, 0.8 mmol)，室溫攪拌反應過夜。反應完全後，濃縮，柱層析得標題產物，ESI-MS m/z: 1135.6 [M+H]+ 。
步驟22：(S )-3-((Z )-2-(((S)-2-(4-((1-(3-胺基丙基)-2-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1H -吡唑-2-鎓-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亞胺基)-2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽的製備
Figure 02_image161
在25 mL單口瓶中，將(S )-3-((Z )-2-((((S )-1-(三級丁氧基)-3-(4-((1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-2-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-2-鎓-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽(90 mg, 79 μmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，冰浴下滴加三氟乙酸(3 mL)，冰浴反應2 h。反應完成後室溫下濃縮，製備、凍乾得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.54 – 8.49 (m, 1H), 8.43 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 6.97 (dd,J = 15.6, 8.5 Hz, 3H), 5.04 (dd,J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.55 – 4.41 (m, 5H), 4.21 – 4.12 (m, 2H), 4.01 (dd,J = 11.7, 7.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.05 – 2.97 (m, 2H), 2.27 – 2.17 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). ESI-MS m/z: 779.9 [M+H]+ 。
實施例2：(S )-3-((Z )-2-(((S)-2-(4-(1-(3-胺基丙基)-2-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1H -吡唑-2-鎓-4-甲醯胺基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亞胺基)-2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽
Figure 02_image163
步驟1：(R )-3-(4-硝基苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image165
製備方法同實施例1步驟12-14的製備方法，不同的是將對溴苯酚替換為對硝基苯酚，製得標題化合物。
步驟2：(R )-3-(4-胺基苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image167
在100 mL單口瓶中，將(R )-3-(4-溴苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯(3.1 g, 11 mmol)溶於甲醇(85 mL)，加入濕10%鈀碳(320 mg)，氫氣置換3次，室溫攪拌反應6 h。反應結束後，抽濾，濾液旋乾製砂，矽膠柱層析得灰白色標題產物。ESI-MS m/z: 254.2 [M+H]+ 。
步驟3：(R )-3-(4-(1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-1H -吡唑-4-甲醯胺基)苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image169
在100 mL單口瓶中，將上步得到的(R )-3-(4-胺基苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯(207 mg, 0.82 mmol)，1-(3-三級丁氧羰基-胺基丙基)-1H -吡唑-4-羧酸(220 mg, 0.82 mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N ,N ,N ’,N ’-四甲基脲六氟磷酸酯(373 mg, 0.98 mmol)和N ,N -二異丙基乙胺(0.27 mL, 1.6 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(6 mL)，室溫反應2.5 h。反應完全後，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色黏稠標題產物。ESI-MS m/z: 505.3 [M+H]+ 。
步驟4：(S )-3-(4-(1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-1H -吡唑-4-甲醯胺基)苯氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image171
在100 mL單口瓶中，將上步製得的(R )-3-(4-(1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-1H -吡唑-4-甲醯胺基)苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯，N -羥基鄰苯二甲醯亞胺(1.25 g, 7.67 mmol)，三苯基膦(2 g, 7.63 mmol)溶解於無水四氫呋喃(25 mL)中，氬氣置換3次，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.5 mL, 7.65 mmol)，室溫攪拌反應過夜。反應完全後，濾液濃縮得淺黃色黏稠物標題產物。ESI-MS m/z: 650.3 [M+H]+ 。
步驟5：(S )-3-((Z )-2-(((S )-2-(4-(1-(3-胺基丙基)-2-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1H -吡唑-2-鎓-4-甲醯胺基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亞胺基)-2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽
Figure 02_image173
製備方法同實施例1步驟18-22，不同的是將原料(S )-3-(4-((1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)丙酸三級丁酯替換為(S )-3-(4-(1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-1H -吡唑-4-甲醯胺基)苯氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)丙酸三級丁酯，製得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.40 – 8.50 (m, 2H), 8.43 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (m, 3H), 5.04 (dd,J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 4.68 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.59 – 4.46 (m, 5H), 4.23 – 4.16 (m, 2H), 4.08 (dd,J = 11.8, 7.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.04 – 2.80 (m, 2H), 2.33 – 1.55 (m, 2H), 1.61-1.20 (s, 2H), 0.91 (s, 3H). ESI-MS m/z: 779.9 [M+H]+ 。
實施例3：(3S )-3-((Z )-2-(((1S )-2-(4-(2-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫-1H -吡唑并[1,2-a]吡唑-4-鎓-6-基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亞胺基)-2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽
Figure 02_image175
步驟1：6-溴-2-羥基-2,3-二氫-1H -吡唑并[1,2-a]吡唑-4-溴鎓的製備
Figure 02_image177
在100 mL單口瓶中，將4-溴吡唑 (2.94g, 20mmol)和環氧溴丙烷(2.74g, 20mmol)溶於DMF(30 mL)，在100℃下加熱攪拌過夜。反應結束後，旋除大部分N,N-二甲基甲醯胺，加入甲基三級丁基醚，有黃白色固體析出；抽濾乾燥得標題產物。ESI-MS m/z: 204.1 [M]+ 。
步驟2：6-溴-2-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙氧基)-2,3-二氫-1H -吡唑并[1,2-a]吡唑-4-鎓的製備
Figure 02_image179
在100 mL三口瓶中，將6-溴-2-羥基-2,3-二氫-1H -吡唑并[1,2-a]吡唑-4-溴鎓(100mg, 0.4mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，冰水浴冷卻至0~5℃，加入鈉氫 (17mg，0.41mmol)攪拌30分鐘，加入N-三級丁氧羰基-3-胺基丙基溴(88mg，0.37mmol)。冰水浴中繼續反應3 h，TLC監測反應。反應結束後，旋乾溶劑矽膠製砂，矽膠柱層析得標題產物。ESI-MS m/z: 361.08 [M-H]- 。
步驟3：6-(4-((R )-3-(三級丁氧基)-2-羥基-3-氧代丙氧基)苯基)-2-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙氧基)-2,3-二氫-1H -吡唑并[1,2-a]吡唑-4-鎓的製備
Figure 02_image181
在250 mL單口瓶中，將6-溴-2-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-4-鎓(3.4g, 9.48mmol)，(R)-2-羥基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯氧基)丙酸三級丁酯(4.09g, 7.9mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.58g, 0.79mmol)，磷酸鉀(5g, 23.7mmol)溶於二氧六環(60 ml)和水(15ml)的混合溶劑中。氬氣保護下，100℃下加熱攪拌過夜。TLC監測反應，反應結束後，乙酸乙酯萃取，旋乾製砂，矽膠柱層析得灰黑色固體產物，ESI-MS m/z: 518.6 [M+H]+ 。
步驟4：6-(4-((S )-3-(三級丁氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-2-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙氧基)-2,3-二氫-1H -吡唑并[1,2-a]吡唑-4-鎓的製備
Figure 02_image183
在100mL三口瓶中，將6-(4-((R )-3-(三級丁氧基)-2-羥基-3-氧代丙氧基)苯基)-2-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙氧基)-2,3-二氫-1H -吡唑并[1,2-a]吡唑-4-鎓(1.87g, 3.61mmol)，N -羥基鄰苯二甲醯亞胺(1.17g, 7.21mmol)，三苯基膦(1.89g, 7.21mmol)溶於無水四氫呋喃(30ml)中，氬氣保護下，加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.45g, 7.21mmol)，室溫過夜反應。TLC監測反應，反應結束後，乙酸乙酯萃取，旋乾製砂，矽膠柱層析得類白色固體產物，ESI-MS m/z: 663.8 [M+H]+ 。
步驟5：(3S )-3-((Z )-2-(((1S )-2-(4-(2-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫-1H -吡唑并[1,2-a]吡唑-4-鎓-6-基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亞胺基)-2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽的製備
Figure 02_image185
製備方法同實施例1步驟19-22的製備方法，不同的是將原料(S )-4-(4-(3-三級丁氧基-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲醯胺基)-1-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙基)-2-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1H -吡唑-2-鎓三氟甲磺酸鹽替換為6-(4-((S)-3-(三級丁氧基)-2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-2-(3-((三級丁氧羰基)胺基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-4-鎓，製得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.73 (s, 2H), 7.63 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.01-7.03 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.99 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 4.74-4.60 (m , 6H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.61 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 2.83 (t,J = 8.2, 2H), 1.82 – 1.77 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). ESI-MS m/z: 722.6[M+H]+ 。
實施例4  (S )-3-((Z )-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S )-1-羧基-2-(4-(6-((S )-2,6-二胺基己醯胺基)-1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)苯氧基)乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽
Figure 02_image187
步驟1  二(三級丁基)(6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-6-氧代己烷-1,5-二基)(S )-二胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image189
將(S )-2,6-二三級丁氧羰基胺基己酸(4g，11.56mmol)，二氯甲烷(60ml)，N ,N -二異丙基乙胺(3g，23.12mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲六氟磷酸鹽(5.27g，13.87mmol)，2-胺基-5-溴吡啶 (2g, 11.56mmol)依序加入，回流反應過夜，反應結束後，濃縮乾，乙酸乙酯溶解，依序用10%檸檬酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析，得無色油狀物4.20g。ESI-MS m/z:501.1 [M+H]+ 。
步驟2 二三級丁基(6-氧代-6-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)己烷-1,5-二基)(S )-二胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image191
將二(三級丁基)(6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-6-氧代己烷-1,5-二基)(S )-二胺基甲酸酯(2g，3.99mmol)，聯硼酸頻那醇酯(1.52g，5.98mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(290mg，0.40mmol)，醋酸鉀(1.17g，11.97mmol)，1,4-二氧六環(30ml)依序加入100ml單口瓶，氮氣置換3次後，氮氣保護下，90℃反應過夜。反應結束後，加30ml乙酸乙酯打漿5分鐘，矽藻土過濾，濃縮，柱層析，得標題化合物1.80g。ESI-MS m/z:549.3 [M+H]+ 。
步驟3  (R )-3-(4-(6-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image193
將(R )-3-(4-溴苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯(1g，3.15mmol)，二三級丁基(6-氧代-6-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)己烷-1,5-二基)(S )-二胺基甲酸酯(2.25g，4.10mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(230mg，0.32mmol)，碳酸銫(2.05g，6.31mmol)，1,4-二氧六環(20ml)，水(4ml)依序加入100ml單口瓶，氮氣置換3次後，氮氣保護下，90℃反應過夜。反應結束後，加入乙酸乙酯和水，矽藻土過濾，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析，得棕色油狀物1.70g。ESI-MS m/z:659.3 [M+H]+ 。
步驟4 (S )-3-(4-(6-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-((1,3-二氧異吲哚啉-2-基)氧基)丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image195
將(R )-3-(4-(6-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯(1.7g，2.58mmol)，N -羥基鄰苯二甲醯亞胺(547mg，3.35mmol)，三苯基膦(1.02mg，3.87mmol)，無水四氫呋喃(30ml)加入100ml三頸瓶中，降溫至0℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(0.783mg，3.87mmol)，加畢，自然升至室溫過夜反應。監測原料消失，反應結束後，直接濃縮製砂柱層析，得標題化合物1.67g。ESI-MS m/z:804.3 [M+H]+ 。
步驟5  2-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)-5-(4-((S )-3-(三級丁氧基)-2-((1,3-二氧異吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘鹽的製備
Figure 02_image197
將(S )-3-(4-(6-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-((1,3-二氧異吲哚啉-2-基)氧基)丙酸三級丁酯(1.17g，1.46mmol)，乙腈(12ml)，碘甲烷(2.07g，14.55mmol)加入到50ml單口瓶，回流反應1天。反應結束後，濃縮製砂，柱層析，得標題化合物860mg。ESI-MS m/z:818.3 [M-I- ]+ 。
步驟6  5-(4-((S )-2-(胺氧基)-3-(三級丁氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-2-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)-1-甲基吡啶-1-碘鹽的製備
Figure 02_image199
將2-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)-5-(4-((S )-3-(三級丁氧基)-2-((1,3-二氧異吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘鹽(860mg)溶於乙醇(10ml)，加入水合肼(1ml)，室溫反應2h。反應結束後，濃縮除去乙醇和水合肼，得棕色油狀物，加二氯甲烷打漿10分鐘，有白色固體析出，過濾，濾液濃縮，柱層析(二氯甲烷：乙酸乙酯=3:1，含1%甲醇)，得淡黃色油狀物620mg。ESI-MS m/z:688.3 [M-I- ]+ 。
步驟7  2-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)-5-(4-((S )-3-(三級丁氧基)-2-((((Z )-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)(羧基)亞甲基)胺基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘鹽的製備
Figure 02_image201
將5-(4-((S )-2-(胺氧基)-3-(三級丁氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-2-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)-1-甲基吡啶-1-碘鹽(240mg，0.35mmol)溶於乙醇(4ml)和1,2-二氯乙烷的混合溶液，加入2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(114mg，0.42mmol)，室溫反應2h。原料消失，反應結束後，濃縮製砂柱層析，得標題化合物166mg。ESI-MS m/z:942.4 [M-I- ]+ 。
步驟8  2-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)-5-(4-((S )-3-(三級丁氧基)-2-((((Z )-1-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((S )-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺醯氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-氧代亞乙基)胺基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘鹽的製備
Figure 02_image203
將2-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)-5-(4-((S )-3-(三級丁氧基)-2-((((Z )-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)(羧基)亞甲基)胺基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘鹽(166mg，0.18mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3ml)，加入(S )-3-胺基-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸氫鹽(48mg，0.23mmol)，N ,N -二異丙基乙胺(46mg，0.35mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲六氟磷酸鹽(100mg，0.26mmol)，室溫反應2h，原料消失，反應結束後，反應液直接反相柱層析，凍乾得標題化合物150mg。ESI-MS m/z:1134.4 [M-I- ]+ 。
步驟9  (S )-3-((Z )-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S )-1-羧基-2-(4-(6-((S )-2,6-二胺基己醯胺基)-1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)苯氧基)乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽的製備
Figure 02_image205
將2-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)-5-(4-((S )-3-(三級丁氧基)-2-((((Z )-1-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((S )-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺醯氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-氧代亞乙基)胺基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘鹽(150mg，0.13mmol)溶於二氯甲烷(5ml)，依序加入催化量的三乙基矽烷和三氟乙酸(2ml)，室溫反應2h。反應完畢後，濃縮，用乙腈和水的混合溶劑(體積比1:1)溶解上樣，反相柱層析，凍乾，得標題化合物 25mg。ESI-MS m/z:778.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2 O) δ 8.44 (s, 1H), 8.28 – 8.19 (m, 1H), 8.13 – 8.03 (m, 1H), 7.61 – 7.43 (m, 2H), 7.11 – 6.93 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.81 – 4.73 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.44 – 4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 – 3.65 (m, 1H), 2.92 – 2.70 (m, 2H), 1.96 – 1.72 (m, 2H), 1.65 – 1.54 (m, 2H), 1.53 – 1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
實施例5 (S )-2-((((Z )-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S )-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺醯氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-氧代亞乙基)胺基)氧基)-3-(4-(6-((S )-2,6-二胺基己醯胺基)吡啶-3-基)苯氧基)丙酸的製備
Figure 02_image207
實施例5的合成與實施例4相似，不同的是省去步驟5，製得標題化合物。ESI-MS m/z:764.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O) δ 8.59 – 8.50 (m, 1H), 8.18 – 8.01 (m, 2H), 7.64 – 7.53 (m, 2H), 7.06 – 6.91 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.89 – 4.79 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.47 – 4.34 (m, 1H), 4.32 – 4.23 (m, 1H), 4.11 – 4.03 (m, 1H), 2.91 – 2.72 (m, 2H), 1.92 – 1.74 (m, 2H), 1.69 – 1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.44 – 1.38 (m, 2H), 1.29 – 1.25 (m, 3H).
實施例6、7、8、9的合成方法參見實施例4。
實施例 結構 ESI-MS,1 H NMR
6
Figure 02_image209
 ESI-MS m/z:737.1 [M+H]+  1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O) δ 8.52 (s, 1H), 8.29 – 8.17 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96 – 3.85 (m, 5H), 3.77 (s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
7
Figure 02_image083
 ESI-MS m/z:723.1 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O) δ 8.62 (d, 1H), 8.19 – 8.08 (m, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.18 – 7.02 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
8
Figure 02_image212
 ESI-MS m/z:778.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.85 – 4.71 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.39 – 4.23 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 – 3.63 (m, 1H), 2.86 – 2.70 (m, 2H), 1.94 – 1.73 (m, 2H), 1.64 – 1.51 (m, 2H), 1.50 – 1.42 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
9
Figure 02_image087
 ESI-MS m/z:750.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O) δ 8.39 (s, 1H), 8.28 – 8.19 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 6.97 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.37 – 4.22 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.20 – 2.96 (m, 2H), 2.34 – 1.98 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
實施例10  (S )-3-((Z )-2-(((S )-4-(4-(1-(3-胺基丙基)-2-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-2-鎓-4-基)苯氧基)-1-羧基丁氧基)亞胺基)-2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽
Figure 02_image215
步驟1  (S )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醛的製備
Figure 02_image217
將乾燥的4A分子篩(76g)，氯鉻酸吡啶鹽(49g，0.23mol)，無水二氯甲烷(400ml)依序加入到反應瓶中，冰浴控溫下，加入(R )-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇(20g，0.15mol)。加畢，自然升至室溫，過夜反應。原料消失，反應完畢。後處理：墊矽藻土過濾，20℃減壓濃縮濾液，得棕色半固體,，未稱量，全部投入下一步。
步驟2  (R )-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙烯酸乙酯的製備
Figure 02_image219
將上步產物粗製品(理論19.7g，0.15mol，按100%轉化計算)，2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(34g，0.15mol)，碳酸鉀(20.9g，0.15mol)，水(300ml)，四氫呋喃(100ml)依序加入，室溫過夜反應。反應完畢。後處理：二氯甲烷萃取兩次，合併二氯甲烷層，飽和氯化鈉洗1次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮製砂，柱層析，得無色油狀物7.2g。
步驟3  (R )-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酸乙酯的製備
Figure 02_image221
將(R )-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙烯酸乙酯(7.2g)，鈀碳(720mg)，甲醇(50ml)依序加入，氫氣置換3次後，室溫過夜反應。反應完畢。後處理：過濾，甲醇洗鈀碳，濃縮濾液，得無色油狀物5.15g。全部投入下一步。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 4.17 – 4.09 (m, 3H), 4.05 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 2.52 – 2.33 (m, 2H), 1.96 – 1.79 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
步驟4  (R )-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-醇的製備
Figure 02_image223
將(R )-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酸乙酯(5.15g， 25.5mmol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液緩慢滴入-10℃的四氫鋰鋁(1.26g，33.1mmol)懸浮液中，控制溫度低於-5℃。滴加完畢，自然升至室溫反應4h，原料消失，反應完畢。後處理：降溫至-10℃，滴入水(2.4ml)淬滅反應，淬滅完，升至室溫，加入二氯甲烷(150ml)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得標題化合物4.4g。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 4.18 – 4.09 (m, 1H), 4.08 – 4.04 (m, 1H), 3.66 – 3.10 (m, 2H), 3.55 – 3.52 (m, 1H), 1.74 – 1.60 (m, 4H), 1.43 (d,J = 4.7 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H).
步驟5  (R )-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯的製備
Figure 02_image225
將(R )-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙-1-醇(4.4g，27.5mmol)溶於對甲苯磺醯氯(5.76g，30.3mmol)和三乙胺(4.17g，41.3mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中，室溫反應過夜。原料消失，反應完畢。後處理：加入飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析，得標題化合物7.87g。
步驟6  (R )-4-(3-(4-溴苯氧基)丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環的製備
Figure 02_image227
將(R )-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(7.87g，25.1mmol)，對溴苯酚(4.34g，25.1mmol)，碳酸鉀(5.21g，37.6mmol)，N ,N -二甲基甲醯胺(80ml)依序加入。100℃反應2h。原料消失，反應完畢。後處理：加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析，得標題化合物7.60g。ESI-MS m/z: 315.0 [M+H]+ 。
步驟7  (R )-5-(4-溴苯氧基)戊烷-1,2-二醇的製備
Figure 02_image229
將(R )-4-(3-(4-溴苯氧基)丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(7.60g，24.20mmol)溶於1mol/L鹽酸溶液(1mol/L ，40ml)和四氫呋喃(40ml)的混合溶液，室溫攪拌1.5小時，反應完畢。後處理：冰浴降溫，飽和碳酸氫鈉溶液調節PH~7，乙酸乙酯萃取2次後，合併乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析，得無色油狀物5.66g。ESI-MS m/z: 275.0 [M+H]+ 。
步驟8  (R )-5-(4-溴代苯氧基)-2-羥基戊酸三級丁酯的製備
Figure 02_image231
製備方法類似於實施例1步驟13、14的製備方法，不同的是將原料(S )-3-(4-溴苯氧基)-1,2-丙二醇替換為(R )-5-(4-溴苯氧基)戊烷-1,2-二醇，製得標題化合物。
步驟9  (3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯的製備
Figure 02_image233
將(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(4.42g，18.55mmol)加入到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(3g，15.46mmol)和碳酸銫(7.58g，23.19mmol)的混合液中，室溫過夜反應，原料消失後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，飽和硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析，得標題化合物。
步驟10  (S )-3-((Z )-2-(((S )-4-(4-(1-(3-胺基丙基)-2-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1H -吡唑-2-鎓-4-基)苯氧基)-1-羧基丁氧基)亞胺基)-2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽的製備
Figure 02_image235
製備方法類似於實施例4步驟3-9的製備方法，不同的是將(R )-3-(4-溴苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯替換為(R )-5-(4-溴代苯氧基)-2-羥基戊酸三級丁酯，將二三級丁基(6-氧代-6-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)己烷-1,5-二基)(S )-二胺基甲酸酯替換為(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯，且將碘甲烷替換為3-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯，製得標題化合物。ESI-MS m/z:764.3 [M+H]+ ，1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.50 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.78 – 4.75 (m, 2H), 4.54 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.44 (m, 1H), 4.31 – 4.19 (m, 2H), 4.10 – 3.99 (m, 5H), 3.68 – 3.50 (m, 1H), 3.11 – 3.03 (m, 2H), 2.37 – 2.21 (m, 2H), 1.88 – 1.78 (m, 2H), 1.78 – 1.63 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
實施例11 (S )-3-(4-(2-(胺基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)苯氧基)-2-((((Z )-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S )-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺醯氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-氧代亞乙基)胺基)氧基)丙酸
Figure 02_image091
步驟1  (2-((2-胺基-4-溴苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯的製備
Figure 02_image238
將4-溴鄰苯二胺(5.61g，30mmol)，三級丁氧羰基甘胺酸(5.25g，30mmol)溶於二氯甲烷(50ml)中，分別加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲六氟磷酸鹽(13.6g，36mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(90mmol)，室溫反應過夜，原料完全消失。後處理加水萃取，二氯甲烷萃取水相兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去二氯甲烷，柱層析分離純化，得白色固體8g。ESI-MS m/z:344.0 [M+H]+ 。
步驟2  ((5-溴-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯的製備
Figure 02_image240
將(2-((2-胺基-4-溴苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯(8g，23.3mmol)溶於乙酸(50ml)，升溫至65攝氏度反應5h，原料完全消失。後處理，旋乾乙酸，直接柱層析分離純化得黃色固體3.2g。ESI-MS m/z:326.0 [M+H]+ 。
步驟3  (R )-2-羥基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image242
製備方法類似於實施例4的步驟2，不同的是，將二(三級丁基)(6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-6-氧代己烷-1,5-二基)(S )-二胺基甲酸酯替換為(R )-3-(4-溴苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯，製得標題化合物。
步驟4  (R )-3-(4-(2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯的製備
Figure 02_image244
將((5-溴-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(1g，3.08mmol)，(R )-2-羥基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙酸三級丁酯(1.12g，3.08mmol)溶於二氧六環(10ml)和水(3ml)的混合溶劑，加入催化劑(200mg，0.30mmol)和碳酸鈉(980mg，9.23mmol)，氬氣置換並保護，升溫至100℃反應2h，原料消失，完全反應，冷卻至室溫，加水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，柱層析分離純化得520mg產品。ESI-MS m/z:484.2 [M+H]+ 。
步驟5  (S )-3-(4-(2-(胺基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)苯氧基)-2-((((Z )-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S )-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺醯氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-氧代亞乙基)胺基)氧基)丙酸的製備
Figure 02_image091
製備方法類似於實施例4步驟4、6-9的製備方法，不同的是將原料(R )-3-(4-(6-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯替換為(R )-3-(4-(2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯，製得標題化合物。ESI-MS m/z:689.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O) δ 8.62 (d, 1H), 8.19 – 8.08 (m, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.18 – 7.02 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
實施例12  3-(2-(((S )-2-((1-(3-胺基丙基)-2-甲基-1H -吡唑-2-鎓-4-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亞胺基)-2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽
Figure 02_image246
步驟1  (3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯的製備
Figure 02_image248
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(4g，20.6mmol)，(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(4.9g，20.6mmol)，碳酸銫(10.08g，30.9mmol)溶於二甲基甲醯胺(100ml)中，室溫反應過夜，原料消失，反應完畢。後處理加水萃取，乙酸乙酯萃取水相兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去乙酸乙酯，柱層析分離純化出產物，白色固體7g。ESI-MS m/z: 352.2 [M+H]+ 。
步驟2  (3-(4-羥基-1H -吡唑-1-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯的製備
Figure 02_image250
將(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(7g，19.9mmol)，氫氧化鈉(2mol/L，20ml)，雙氧水(30%，20ml) 溶於四氫呋喃(50ml)，室溫反應1h，原料消失，反應完全。後處理加水萃取，乙酸乙酯萃取水相兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去乙酸乙酯，柱層析分離純化出產物，淡黃色固體3.922g。ESI-MS m/z: 242.2 [M+H]+ 。
步驟3  3-(2-(((S )-2-((1-(3-胺基丙基)-2-甲基-1H -吡唑-2-鎓-4-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亞胺基)-2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺基)-2,2-二甲基-4-氧代氮雜環丁烷-1-基硫酸鹽的製備
Figure 02_image252
製備方法類似於實施例4步驟4、6-9的製備方法，不同的是將原料(R )-3-(4-(6-((S )-2,6-雙((三級丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-羥基丙酸三級丁酯替換為(3-(4-羥基-1H-吡唑-1-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯，製得標題化合物。ESI-MS m/z: 605.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O) δ 8.39 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.52–4.43 (m, 2H), 4.41–4.29 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.92–2.79 (m, 2H), 2.18–2.05 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.25–1.21 (m, 5H)。
按照本發明實施例1的合成方法，利用不同市售原料合成實施例13-20的化合物，這些化合物的表徵參數如表1所示：
表1：
實施例 化合物結構 ESI-MS m/z [M+H]+
 13
Figure 02_image253
 804.9
14
Figure 02_image255
 818.9
15
Figure 02_image257
 804.9
16
Figure 02_image259
 818.9
17
Figure 02_image261
 804.9
18
Figure 02_image263
 790.9
19
Figure 02_image107
 664.7
20
Figure 02_image109
 762.8
21
Figure 02_image267
 790.8
22
Figure 02_image269
 790.8
23
Figure 02_image271
 779.9
24
Figure 02_image273
 779.9
25
Figure 02_image275
 722.6
26
Figure 02_image277
 778.2
27
Figure 02_image279
 778.2
28
Figure 02_image281
 750.2
29
Figure 02_image283
 764.3
比較例1
根據WO2017/106064 (PCT/US2016/066064)中實施例76公開的方法製備下式代表的化合物(化合物A)，並透過氫譜和質譜鑒定，
Figure 02_image285
(化合物A)。
使用以下實驗例1的方法測試了化合物A的體外抑菌活性，實驗結果顯示WO2017/106064中對鮑曼不動桿菌抑制最好的化合物A的體外抑菌活性明顯弱於本發明的一些化合物。
比較例2
根據WO2015/148379(PCT/US2015/022011)中實施例22公開的方法製備下式代表的化合物(化合物B)，並透過氫譜和質譜鑒定，
Figure 02_image287
(化合物B)
使用以下實驗例1的方法測試了化合物B的體外抑菌活性，實驗結果顯示，化合物B的體外抑菌活性明顯弱於本發明的一些化合物。
比較例3
根據WO2017/106064 (PCT/US2016/066064)中實施例97公開的方法製備下式代表的化合物(化合物C)，並透過氫譜和質譜鑒定，
Figure 02_image289
(化合物C)。
使用以下實驗例1和2的方法測試了化合物C的體外抑菌活性和藥代動力學特徵，實驗結果顯示，化合物C的的體外抑菌活性和生物利用度(F)弱於本發明的一些化合物。
實驗例1  化合物體外抑菌活性評價
1. 實驗材料
化合物：以上實施例和比較例製備的化合物。所有測試化合物均用DMSO溶解和稀釋，實驗時終濃度配製為64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625 μg/mL。
細菌菌株：6株鮑曼不動桿菌（代號為HDBAB-YK4、HDBAB-YK7、HDBAB-YK12、HDBAB-YK16、HDBAB_OXA_7、ATCC 19606），2株銅綠假單胞菌（代號為HDBPA-YK9、HDBPA-YK15），1株大腸桿菌（代號為CLB30048）均由輝源生物科技（上海）有限公司提供。
培養基：胰酶大豆瓊脂（Trypticase soy agar，TSA）（BD BBL 211043），離子校正的馬-欣二氏肉湯（Cation-adjusted Mueller Hinton broth，CAMHB）（BD BBL212322）。
2. 實驗方法
2.1. 細菌復甦
用於最小抑菌濃度（MIC）測試的細菌凍存於負80o C，使用需要提前2天復甦。用無菌接種環刮取少許凍存的細菌在TSA固體培養基平皿上劃線接種，放入普通培養箱中35 ± 2o C培養20-24小時。用無菌接種環從上述培養皿中挑取5-10個形態相似的菌落，再次劃線接種於TSA固體培養基平皿上。隨後放入普通培養箱中35 ± 2o C 培養20-24小時。
2.2. 接種細菌準備
將1.02X CAMHB液體培養基從4o C冰箱取出放置室溫預熱。從上述2.1節固體培養皿中挑取5-10個細菌單菌落重懸於500 µL的0.9 % NaCl中，再用分光光度計調節OD600至0.1~0.15。隨後用1.02X CAMHB將細菌稀釋400倍（兩步稀釋法：先稀釋10倍，再稀釋40倍）。
接種的細菌數量可以透過平皿菌落計數獲得（參照2.4節）。
2.3. 試驗盤準備
2.3.1 試驗盤安排
96孔試驗盤的每行安排1個化合物：各化合物最高測試濃度為64 µg/mL，進行2倍倍比稀釋。
生長對照（Growth control，GC）：含有細菌接種物的1.02X CAMHB和二甲亞碸（DMSO），無化合物。
無菌對照（Sterile control，SC）：含有1.02X CAMHB和DMSO，無化合物。
2.3.2 化合物稀釋
所有測試化合物均用DMSO溶解和稀釋。轉移50 µL 3.2 mg/mL各測試化合物到稀釋盤的起始孔中（A1 - H1），再轉25 µL的DMSO至其他孔中。依序從第1列到第11列對測試化合物進行2倍倍比稀釋（即從第1列吸取25 µL測試化合物至第2列並混勻，再從第2列吸取25 µL測試化合物到第3列並混勻，再從第3列吸取25 µL測試化合物到第4列並混勻，以此類推稀釋至第11列）。
從化合物盤中轉移2 µL的化合物到試驗盤的相應孔中，同時轉移2 µL的100% DMSO到無化合物孔中（GC和SC孔）。
加入98 µL相應的細菌接種物至試驗盤中（SC孔除外）。
加入98 µL的1.02X CAMHB培養基至試驗盤的SC孔中。
體系加完後用無菌蓋蓋住試驗盤，放入離心機800 rpm離心30秒，再在振盤機上400 rpm振1分鐘混勻後放入培養箱中35 ± 2o C培養20小時。
2.4. 菌落計數
將接種細菌用液體培養基進行10倍梯度稀釋，從10-1 稀釋至10-3 。將100 µL上述細菌稀釋液均勻塗布於TSA平皿中，每個稀釋度2個重複。待培養基被TSA吸收10分鐘後，反轉平皿在培養箱中35 ± 2o C培養24小時。
2.5. 最小抑菌濃度（MIC）記錄及菌落數統計
打開化合物管理系統檢查每塊試驗盤的條形碼和化合物排布是否正確。
將試驗盤置於讀盤設備上，調節反射鏡觀察記錄每個孔中細菌生長情況。同時用QCount系統對每塊試驗盤拍照。
參照臨床和實驗室標準研究所指南記錄每個化合物的最小抑菌濃度（MIC）。
統計不同稀釋度細菌接種物在TSA平皿的菌落數並計算細菌接種量。
3. 實驗結果
部分化合物的最小抑菌濃度（MIC）結果見表2。
表2
菌株類型       受試化合物 MIC（µg/mL）
鮑曼不動桿菌 銅綠假單胞菌 大腸桿菌
   HDBAB-YK4 HDBAB-YK7 HDBAB-YK12 HDBAB-YK16 HDBAB_OXA_7 ATCC 19606 HDBPA-YK9 HDBPA-YK15 CLB30048
化合物A 16 8 4 16 16 NA 16 64 8  
化合物B ＞64 ＞64 ＞64 ＞64 ＞64 NA ＞64 ＞64 ＞64  
實施例1 2 0.25 2 8 4 2 2 32 2  
實施例2 2 0.625 2 8 4 2 4 ＞64 1  
實施例3 2 2 2 16 8 2 16 ＞64 4  
實施例4 2 2 4 32 16 2 16 ＞64 8  
實施例5 32 ＞64 4 64 16 8 32 ＞64 8  
實施例6 32 64 4 ＞64 32 64 64 ＞64 32  
實施例7 ＞64 ＞64 16 ＞64 ＞64 64 32 ＞64 64  
實施例8 4 1 2 16 8 2 16 ＞64 8  
實施例9 2 0.25 1 8 8 2 8 ＞64 2  
實施例10 8 0.5 8 16 8 4 8 32 1  
實施例11 ＞64 ＞64 16 ＞64 ＞64 ＞64 32 ＞64 32  
NA: 未檢測
從以上實驗結果可以看出，本發明的一些化合物對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌的最小抑菌濃度(MIC)可低至2 μg/mL或以下，例如實施例1、實施例2、實施例3、實施例9的化合物，表現出了優異的抑菌活性。
實驗例2 化合物小鼠藥代動力學評價
1. 實驗材料
動物：雄性BALB/c小鼠，SPF級，購自常州卡文斯實驗動物有限公司；16-24 g，許可證號：SCXK(蘇)2016-0010；實驗前給予2~3天適應期。
儀器：API 4500型三重四級杆液質聯用儀、Analyst QS A01.01色譜工作站均購自美國AB SCIEX公司；Milli-Q 超純水器購自Millipore公司；CF16R XII臺式高速冷凍離心機購自Hitachi公司；Qilinbeier Vortex-5振盪器購自德國IKA公司；電熱恆溫水浴鍋購自常州國華電器有限公司；電動移液器購自美國Thermo公司；微量分析天平購自上海梅特勒有限公司。
2. 實驗方法
2.1 供試藥物配製
稱取供試化合物2 mg，加入生理鹽水中，渦旋2 min，超聲3 min，配製濃度為0.2 mg/mL的供試品溶液，用於靜脈給藥。
2.2 樣品採集
單次尾靜脈給予BALB/c小鼠供試化合物2 mg/kg，給藥體積為0.1 mL/10g，給藥後5 min，15 min，30 min，1 h，2 h，4 h自眼眶靜脈叢採血於肝素化EP管（0.6 mL）中，暫置於碎冰上。
2.3 樣品處理和分析
8000 rpm離心5 min，轉移上層血漿15 μL至96孔盤中。在15 μL血漿中加入150 μL甲醇：乙腈（v/v =1：1）（含20 ng/mL甲苯磺丁脲），振盪3 min，4500 rpm，離心5min，取100 μL上清液至2 mL深孔盤。加入 100 μL稀釋劑（純水），振盪3 min，4500 rpm離心5min。轉移上清液180 μL至進樣板中。用LC-MS/MS分析上清液樣品中化合物的含量。並使用WinNonlin軟體計算各項藥代動力學參數。
3. 實驗結果
部分化合物的藥代動力學參數見表3。
表3
參數    受試化合物 T1/2 (h) C0 (ng/mL) AUC(0-t) (h*ng/mL) AUC(0-∞) (h*ng/mL) Cl (L/h/kg) Vd (L/kg) VSS (L/kg)
化合物A 0.30 5920.00 2139.00 2798.00 15.90 NA 0.40
實施例1 0.34 11548.00 3136.00 3179.00 0.65 NA 0.25
實施例3 0.28 8653.88 2301.20 2314.02 0.87 0.35 0.26
實施例4 0.23 3012.82 751.27 812.87 2.57 0.88 0.73
從以上實驗可以看出，本發明實施例1的化合物在2mg/kg的靜脈給藥劑量下，化合物的血藥濃度可達11.548 μg/mL （C0），遠高於該化合物的MIC，表明以2mg/kg的給藥劑量就足以達到優異的抑菌效果。
實驗例3：臨床來源細菌菌株的MIC實驗
化合物：實施例1的化合物和比較例3的化合物C。所有測試化合物均用DMSO溶解和稀釋，實驗時終濃度配製為64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625 μg/mL。
細菌菌株：臨床分離的鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和大腸桿菌，均由輝源生物科技（上海）有限公司提供。
培養基：胰酶大豆瓊脂（Trypticase soy agar，TSA）（BD BBL 211043），離子校正的馬-欣二氏肉湯（Cation-adjusted Mueller Hinton broth，CAMHB）（BD BBL212322）。
實驗方法同上述實驗例1。實驗結果見表4。
表4
菌株類型 菌株代碼 實施例1 MIC （µg/mL ） 化合物C MIC （µg/mL ）
鮑曼不動桿菌Acinetobacter baumannii A0242702 ≤0.063 ≤0.063
A0244122 0.5 2
A0248164 1 2
A0248384 1 2
A0252247 ≤0.063 0.125
A0254384 ≤0.063 0.125
A0255830 4 16
A0257674 ≤0.063 0.125
A0258522 ≤0.063 0.125
A0262855 ≤0.063 0.125
A0270386 1 1
A0272260 0.125 0.125
A0273375 1 1
A0273826 4 16
A0274925 0.125 0.25
A0283307 ≤0.063 0.125
A0284214 ≤0.063 0.125
A0284295 ≤0.063 0.125
A0284552 0.5 0.5
A0285002 1 2
A0285050 0.125 0.25
A0285231 1 2
A0285299 ≤0.063 0.25
A0285369 ≤0.063 ≤0.063
A0285909 4 16
A0286065 1 2
銅綠假單胞菌Pseudomonas aeruginosa P7 1 2
P43 0.25 0.25
P155 1 2
P157 1 2
P162 1 2
肺炎克雷伯菌Klebsiella pneumoniae Kp309 ≤0.063 0.25
Kp310 ≤0.063 ≤0.063
Kp472 0.125 0.125
Kp510 0.25 0.25
大腸桿菌Escherichia coli HDB0140 1 2
HDB5510 0.125 0.25
HDB8244 0.5 0.25
HDB1120 ≤0.063 0.125
HDB0918 0.25 0.25
從以上實驗可以看出，實施例1的化合物對臨床分離的鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌株、大腸桿菌表現出了優異的抑菌活性，且在多個菌株上效果明顯優於化合物C，例如實施例1的化合物對A0244122、A0255830、A0273826、A0285299、A0285909、Kp309的MIC值僅為化合物C的1/4。同時，實施例1的化合物對11株菌的MIC≤0.063 μg/mL （最低檢測濃度），而化合物C僅對2株菌的MIC≤0.063 μg/mL，明顯優於化合物C。此外，實驗測得，本發明實施例1的化合物對臨床分離的鮑曼不動桿菌的MIC90 為4 μg/mL，化合物C對臨床分離的鮑曼不動桿菌的MIC90 為16 μg/mL，實施例1化合物的MIC90 僅是化合物C的四分之一，明顯優於化合物C。
另外，本發明的發明人還測試了實施例1化合物和化合物C分別聯合Relebactam對抗藥鮑曼不動桿菌的抑制活性（實驗方法同實驗例1）。實驗結果顯示，對抗藥鮑曼不動桿菌HDBAB-YK12、HDBAB-YK16、HDBAB_OXA_7，聯合4 μg/mL Relebactam，實施例1化合物的MIC值分別為2 μg/mL、4 μg/mL、2 μg/mL，而化合物C的MIC值分別為8 μg/mL、16 μg/mL、16 μg/mL，可見實施例1化合物的抑菌活性明顯優於化合物C。
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本發明所屬技術領域中具有通常知識者理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的權利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於申請專利範圍。
無
無
Figure 108141067-A0101-11-0001-1

Claims (10)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，
    Figure 03_image001
    其中， Q1 選自芳基、芳基并雜環基、雜芳基并雜環基、
    Figure 03_image003
    和5元雜芳基，其任選被一個或多個R1 取代； Q2 為不存在或選自4-6元雜環基、芳基并雜環基、雜芳基并環烷基、芳基并雜芳基、雜芳基并雜環基、5元雜芳基和
    Figure 03_image005
    ，其任選被一個或多個R2 取代，R3 不存在或為R2 ，R4 選自胺基烷基醯基胺基和羥基胺基烷基醯基胺基； R1 選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和氧代基團； R2 選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、胺基烷基醯基胺基、羥基胺基烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、胺基雜環基、胺基烷基雜環基、羥基烷基雜環基、芳基、雜芳基和氧代基團，其任選被胺基、胺基烷基、烷基胺基、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、硝基、羧基、氰基取代； L為不存在或選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2 NH-、-NHSO2 、 -(CH2 )n -和-C(O)-； m為1、2、3或4； n為1、2、3或4；且 當Q1 為芳基時，則Q2 選自芳基并雜環基、雜芳基并環烷基、芳基并雜芳基和雜芳基并雜環基；或者 當Q1 為芳基時，則Q2 為
    Figure 03_image005
    ，其中R3 不存在或為R2 ，R4 選自胺基烷基醯基胺基和羥基胺基烷基醯基胺基；或者 當Q1 為芳基時，則Q2 為5元雜芳基，且L選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2 NH-、-NHSO2 -、-(CH2 )n -和-C(O)-；或者 當Q1 為芳基時，則Q2 為5元雜芳基，L為不存在，且m為2、3或4；或者 當Q1 選自芳基并雜環基和雜芳基并雜環基時，則Q2 為5元雜芳基，且L為不存在；或者 當Q1 為
    Figure 03_image003
    時，則L為不存在，且Q2 為被R2 取代的4-6元雜環基；或者 當Q1 為5元雜芳基時，則Q2 為不存在，且L為不存在。
  2. 如請求項1所述的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥， 其中Q1 選自6-18元芳基、9-20元芳基并雜環基、9-20元雜芳基并雜環基、
    Figure 03_image003
    和5元雜芳基，其任選被一個或多個R1 取代；Q2 為不存在或選自4-6元雜環基、9-20芳基并雜環基、9-20雜芳基并環烷基、9-20芳基并雜芳基、9-20雜芳基并雜環基、5元雜芳基和
    Figure 03_image005
    ，其任選被一個或多個R2 取代，R3 不存在或為R2 ，R4 選自胺基C1-12 烷基醯基胺基和羥基胺基C1-12 烷基醯基胺基；R1 選自鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基胺基、C1-6 烷基醯基、胺基醯基、C1-6 烷基胺基醯基、雙C1-6 烷基胺基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基和氧代基團；和R2 選自鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、胺基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基胺基、胺基C1-12 烷基醯基胺基、羥基胺基C1-12 烷基醯基胺基、C1-6 烷基醯基、胺基醯基、C1-6 烷基胺基醯基、雙C1-6 烷基胺基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-12 環烷基、3-12元雜環基、3-12元雜環基C1-6 烷基、胺基3-12元雜環基、胺基C1-6 烷基3-12元雜環基、羥基C1-6 烷基3-12元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基和氧代基團，其任選被胺基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、胺基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基取代。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中通式(I)具有以下通式(Ib)的結構，
    Figure 03_image035
    其中： L選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2 NH-、-NHSO2 、-(CH2 )n -和-C(O)-；和 R5 和R6 各自獨立地選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、胺基烷基醯基胺基、羥基胺基烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、胺基雜環基、胺基烷基雜環基、羥基烷基雜環基、芳基、雜芳基和氧代基團，其任選被胺基、胺基烷基、烷基胺基、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、硝基、羧基、氰基取代。
  4. 如請求項3所述的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中： L選自-C(O)NH-和-NHC(O)-；和 R5 和R6 各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、胺基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基胺基、胺基C1-6 烷基醯基胺基、羥基胺基C1-6 烷基醯基胺基、C1-6 烷基醯基、胺基醯基、C1-6 烷基胺基醯基、雙C1-6 烷基胺基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基C1-6 烷基、胺基3-8元雜環基、胺基C1-6 烷基3-8元雜環基、羥基C1-6 烷基3-8元雜環基、芳基、3-8元雜芳基和氧代基團，其任選被胺基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、胺基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基取代。
  5. 如請求項3或4所述的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R6 選自
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    和
    Figure 03_image025
    。
  6. 如請求項3-5中任一項所述的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中R5 選自甲基、乙基、丙基、環丙基、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image053
    和
    Figure 03_image318
    。
  7. 如請求項1或2所述的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中通式(I)具有以下通式(Ia)的結構，
    Figure 03_image027
    其中， R3 不存在或為R2 ；和 R4 選自胺基烷基醯基胺基和羥基胺基烷基醯基胺基；進一步選自胺基C1-6 烷基醯基胺基和羥基胺基C1-6 烷基醯基胺基；更進一步選自
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    和
    Figure 03_image025
    。
  8. 如請求項1所述的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥，其中所述化合物為選自以下的化合物：
    Figure 03_image328
    ，
    Figure 03_image330
    ，
    Figure 03_image332
    ，
    Figure 03_image187
    ，
    Figure 03_image079
    ，
    Figure 03_image209
    ，
    Figure 03_image083
    ，
    Figure 03_image212
    ，
    Figure 03_image339
    ，
    Figure 03_image341
    ，
    Figure 03_image091
    ，
    Figure 03_image344
    ，
    Figure 03_image345
    ，
    Figure 03_image347
    ，
    Figure 03_image349
    ，
    Figure 03_image351
    ，
    Figure 03_image353
    ，
    Figure 03_image355
    ，
    Figure 03_image357
    ，
    Figure 03_image359
    ，
    Figure 03_image361
    ，
    Figure 03_image363
    ，
    Figure 03_image271
    ，
    Figure 03_image273
    ，
    Figure 03_image275
    ，
    Figure 03_image277
    ，
    Figure 03_image279
    ，
    Figure 03_image281
    ， 和
    Figure 03_image283
    。
  9. 一種藥物組合物，其包含請求項1至8中任一項所述的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥和可藥用載體。
  10. 一種請求項1-8中任一項所述的化合物或其異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶或前驅藥或請求項9所述的藥物組合物在製備用於治療細菌感染的藥物中的應用。
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