CN101074250A - 阿奇霉素衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式I所示的阿奇霉素衍生物及其药学上可接受的盐式IR为－R1或－A－R1；A为C1－5亚烷基、C2－5亚烯基、C2－5亚炔基、C3－6亚环烷基、含1～2个选自N、O和S杂原子的3～6元的亚杂环基或C6－10亚芳基；R1为含有0～3个选自N、O和S杂原子的5～15元芳香环；该芳香环可被各种取代基随意取代。本发明还公开了本发明的阿奇霉素衍生物在制备预防或治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明公开了一种阿奇霉素衍生物及其应用。
背景技术
红霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被广泛应用。20世纪80年代，第二代大环内酯类抗生素如克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、阿奇霉素等先后问世。这类抗生素较红霉素耐酸性增强、抗菌谱扩大，药物动力学特性得到改善，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等具有强抗菌活性，已广泛用作由这些细菌引起的感染的治疗药。其中某些已在临床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(参见美国专利USP 4,474,768和USP4,517,359 J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其结构如下：
但这些抗生素仍然对大环内酯类耐药菌活性差。目前，细菌对大环内酯类、林可酰胺类抗生素和奎奴普丁(链阳菌素B)的诱导耐药作用(iMLSB)和内在耐药作用(cMLSB)正日益盛行，因此，近十年来世界上许多制药公司和研究机构都先后投入到寻找对耐药菌有效的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物，其结构通式如式I所示：
式I
由于现有技术中的15元大环内酯类抗生素具有良好的生物利用度及动力学特性，但对耐药菌的抗菌活性相对较弱，本发明通过在15元大环内酯类抗生素(即阿奇霉素)的C-4”位上引入肼基甲酸酯结构，可以提高15元大环内酯类抗生素(阿奇霉素)对革兰阳性菌的抗菌活性。并且本发明还在肼基甲酸酯结构上直接或间接连接有芳香环，其可以进一步提高本发明的阿奇霉素衍生物对革兰阳性菌的抗菌活性；该芳香环上可被任意的推电子基团或吸电子基团随意取代，也可以不被取代。
本发明的阿奇霉素衍生物结构通式I中的R为-R1或-A-R1；
A为C1-5亚烷基、C2-5亚烯基、C2-5亚炔基、C3-6亚环烷基、含1～2个选自N、O和S杂原子的3～6元的亚杂环基或C6-10亚芳基；这里所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基或亚芳基是指烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、杂环烃或芳烃等之类的化合物从形式上消除两个单价或一个双价所剩下的原子或基团，其中两个单价可以集中在一个原子上也可分别在不同的原子上消除。
R1为含0～3个选自N、O和S杂原子的5～15元芳香环；该芳香环可随意地被下列0～3个取代基任意取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、含1～3个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-10芳基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C3-6环氧基、C1-5烷硫基、C2-5烯硫基、C2-5炔硫基、C3-6环硫基、(卤代)1-3(C1-5)烷基、(卤代)1-3(C2-5)烯基、(卤代)1-3(C2-5)炔基、(卤代)1-3(C3-6)环烷基、羟(C1-5)烷基、羟(C2-5)烯基、羟(C2-5)炔基、羟(C3-6)环烷基、巯(C1-5)烷基、巯(C2-5)烯基、巯(C2-5)炔基、巯(C3-6)环烷基、氨基(C1-5)烷基、氨基(C2-5)烯基、氨基(C2-5)炔基、氨基(C3-6)环烷基、硝基(C1-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(C3-6)环烷基、腈基(C1-5)烷基、腈基(C2-5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3-6)环烷基、苯(C1-5)烷氧基、苯(C2-5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C1-5烷酰基、C1-5烷氧羰基、C1-5烷磺酰基、C1-5烷亚磺酰基、芳磺酰基、C1-5烷酰氧基、C1-5烷酰胺基、C3-5烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨磺酰基、或-NR2R3，其中R2、R3独立地为氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6环烷基，或该芳香环上相邻的2个碳原子与选自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香单环；这里所述的芳香环是指具有芳香性的环状基团，它具有平面的离域体系，其π电子数为4n+2(n＝0，1，2，3，......)；本发明所述的芳香环包括①芳香芳环：A)芳香单环，如苯基、甲苯基、乙苯基、二甲苯基等，B)芳香多环，如联苯基及其衍生物、稠环基及其衍生物(如萘基、蒽基、菲基等)，C)非苯芳香环，如环丙烯正离子基、环丁二烯基等；②芳香杂环：A)芳香单杂环，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等，B)芳香多杂环，如喹啉基、异喹啉基、吲哚基等。
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一较佳实施例中，R1为含有0～2个选自N、O和S杂原子的5～12元芳香环；该芳香环可随意地被下列0～2个取代基任意取代：氟、氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C5-6环烷基、含1～2个选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基、C6-8芳基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、C5-6环氧基、C1-3烷硫基、C2-3烯硫基、C2-3炔硫基、C5-6环硫基、(卤代)1-2(C1-3)烷基、(卤代)1-2(C2-3)烯基、(卤代)1-2(C2-3)炔基、(卤代)1-2(C5-6)环烷基、羟(C1-3)烷基、羟(C2-3)烯基、羟(C2-3)炔基、羟(C5-6)环烷基、巯(C1-3)烷基、巯(C2-3)烯基、巯(C2-3)炔基、巯(C5-6)环烷基、氨基(C1-3)烷基、氨基(C2-3)烯基、氨基(C2-3)炔基、氨基(C5-6)环烷基、硝基(C1-3)烷基、硝基(C2-3)烯基、硝基(C2-3)炔基、硝基(C5-6)环烷基、腈基(C1-3)烷基、腈基(C2-3)烯基、腈基(C2-3)炔基、腈基(C5-6)环烷基、苯(C1-3)烷氧基、苯(C2-3)烯氧基、苯(C2-3)炔氧基、C1-3烷酰基、C1-3烷氧羰基、C1-3烷磺酰基、C1-3烷亚磺酰基、苯磺酰基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷酰胺基、C3-4烯酰胺基、C3-4炔酰胺基、N-(C1-3烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-3烷基)氨甲酰基、N-(C1-3烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-3烷基)氨磺酰基、或-NR2R3，其中R2、R3独立地为C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或C5-6环烷基，或芳香环上相邻的2个碳原子与选自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香单环，该非芳香单环中N、O、S杂原子的总数为0～2。
在本发明的进一步较佳实施例中，R1为含有0～2个选自N、O和S杂原子的5～10元芳香环；该芳香环可随意地被下列0～2个取代基任意取代：甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、苯基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、卤代(C1-2)烷基、卤代乙烯基、卤代乙炔基、羟甲基、羟乙基、羟乙烯基、羟乙炔基、氨基甲烷基、氨基乙烯基、苄氧基、C1-2烷酰基或二甲氨基。
在本发明的一更佳实施例中，所述的芳香环为芳香单环、芳香稠环、联苯环、芳香单杂环或芳香多杂环。
在本发明的一进一步更佳实施例中，R1为含有0～2个选自N和O杂原子的5元、6元或9元芳香环。
在本发明的最佳实施例中，R1为下列芳香环：苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。
在本发明的一较佳实施例中，A为C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C5-6亚环烷基、含1个选自N、O和S杂原子的5～6元的亚杂环基或C6-8亚芳基。
在本发明的进一步较佳实施例中，A为亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、亚苯基或亚甲苯基。
在本发明的最佳实施例中，该阿奇霉素衍生物为下列化合物之一：
4”-(2-苯亚甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)、
4”-[2-(2-苯基乙烯基亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)、
4”-[2-(4-甲氧基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)、
4”-[2-(4-羟基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物4)、
4”-[2-(4-硝基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)、
4”-{2-[(呋喃-2-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)、
4”-[2-(4-二甲氨基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)、
4”-[2-(2-羟基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)、
4”-[2-(4-甲基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)、
4”-{2-[(2-丁基-5-氯-2H-咪唑-4-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)、
4”-[2-(4-氯苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物11)、
4”-[2-(2-氯苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物12)、
4”-[2-(4-羟基-3-甲基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物13)、
4”-{2-[(4-苯并噁唑-2-基)苯亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物14)、
4”-{2-[(1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物15)、
4”-{2-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物16)、
4”-{2-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物17)、
4”-{2-[(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物18)、
4”-{2-[(4-苄氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物19)、
4”-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物20)、
4”-{2-[(5-羟甲基-呋喃-2-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物21)、或，
4”-[2-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物22)。
本发明的最佳实施例化合物的结构如表1所示。
表1 本发明的阿奇霉素衍生物最佳化合物的具体结构
式I
注：Bz是指苄基。
本发明的阿奇霉素衍生物的合成方法为：①以11，12-环硼酸酯阿奇霉素(A)为起始原料，首先在乙酸酐作用下保护2’-羟基得到2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯阿奇霉素(B)，其中该反应以二氯甲烷为反应溶媒，反应可在室温进行，收率达78％左右。②化合物(B)在羰基二咪唑(CDI)作用下在4”-羟基引入咪唑甲酰基，得到化合物(C)，该反应以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶媒，氢化钠为强碱，在氮气保护下进行，收率可达92％。③酸化水解11，12-环硼酸酯得化合物(D)。④化合物(D)与85％水合肼反应，采用极性非质子溶剂DMF为反应溶媒，反应在0℃下进行反应得化合物(E)。⑤所得化合物(E)在甲醇中回流19小时，脱去2’-羟基保护基，可获得制备目标化合物(I)的主要中间体(F)。⑥中间体(F)在乙酸催化下与各种芳醛发生亲核加成，得到相应的4”-取代醛亚肼基甲酸酯阿奇霉素(I)。
本发明的阿奇霉素衍生物的合成路线如下所示：
a：Ac2O；b：CDI，NaH；c：HCl；d：85％a.q.NH2NH2；e：CH3OH；F：RCHO，AcOH。
本发明的另一目的是提供本发明的阿奇霉素衍生物在制备预防或治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。
具体实施方式
将11，12-环硼酸酯阿奇霉素(A)(100.0g，0.13mol)加至二氯甲烷(300.0ml)中，缓慢加入乙酸酐(18.3ml，0.19mol)，室温下搅拌15h后加入水(120.0ml)，搅拌30min，滴加3N氢氧化钠溶液至pH＝7.0～7.5，搅拌30min，分出有机相，水洗，合并水相，调pH＝9.3～9.7，用二氯甲烷抽提，干燥，过滤，抽干，以丙酮重结晶，得2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯阿奇霉素(B)，收率78％。
将2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯阿奇霉素(B)(30.0g，0.0368mol)溶解于干燥N，N-二甲基甲酰胺中(150.0ml)，充N2，冷至-8.0℃，逐批加入氢化钠(5.15g，0.129mol)，温度低于-5.0℃，搅拌17min，滴加羰基二咪唑/N，N二甲基甲酰胺溶液(17.88g，0.1103mol/150.0ml)，温度低于-4.0℃，30min滴毕。0.0℃搅拌1.5h，调pH＝7～8，倒入水(400.0ml)中，二氯甲烷萃取，萃取液冷至0.0℃，加1N冰盐酸(180.0ml)，搅拌50min，调pH＝8，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，抽干得2’-O-乙酰基-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(D)，收率92％。
将2’-O-乙酰基-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(D)(20.0g，0.0226mol)溶解于干燥N，N-二甲基甲酰胺中(70.0ml)，0.0℃滴加85％水合肼(6.46ml，0.115mol)，搅拌2.5h，倒入水(60.0ml)中，加乙酸乙酯，调pH＝4.0～4.5，迅速分出水相。水相调pH＝9.7，乙酸乙酯抽提，洗涤，干燥，过滤，抽干得粗品(18.2g)。以乙腈(91.0ml)结晶，得2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)，收率50％。
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(6.027g，7.11mmol)溶于甲醇(20.0ml)中，回流19h，抽干得中间体4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)。
4”-取代醛亚肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.62mmol)溶解于5mL甲醇中，加入取代芳醛(1.24mmol)和乙酸(1.86mmol)，20℃～80℃搅拌反应1～8小时，分离纯化得本发明的阿奇霉素衍生物(I)，收率15％～98％。
实施例1 4”-(2-苯亚甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，然后蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，先后用乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为3∶5∶0.5和5∶5∶1做洗脱剂，得产物0.476g，收率85.8％。
MS(ESI+)：895[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.3(1H，s)，7.9(1H，s)，7.7(2H，m)，7.4(3H，m)，5.2(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.35(3H，s，3”-OCH3)，2.25(6H，s，3’-N(CH3)2)。
实施例2 4”-[2-(2-苯基乙烯基亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，肉桂醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为3∶4∶0.5做洗脱剂，得产物0.098g，收率17.2％。
MS(ESI+)：921[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.9(1H，s)，7.8(1H，s)，7.3(5H，m)，6.9(1H，s)，6.8(1H，s)，5.2(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.35(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ 178.5，148.0，138.7，135.8，128.8，128.8，128.7，126.8，125.0，102.6，95.0，83.9，79.9，78.5，77.4，77.3，77.0，76.7，74.2，73.5，73.1，71.0，67.9，65.2，63.2，62.3，60.3，49.4，45.1，42.3，41.7，40.3，36.3，35.1，29.6.，23.5，21.9，21.5，21.1，17.8，16.2，14.8，14.1，11.9，9，27.3。
实施例3 4”-[2-(4-甲氧基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，对甲氧基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为3∶5∶0.5做洗脱剂，得到偏黄泡状物，加乙酸乙酯溶解，并加水搅拌，冰水浴冷却，用1.0N盐酸调溶液pH＝3，分出水相。在冰水浴继续冷却的条件下，用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得产物0.442g，收率77.1％。
MS(ESI+)：925[M+H]+。IR：3462，2973，1741，1723，1608，1512，1460，1382，1252，1170，834cm-1。
1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.0(1H，s)，7.9(1H，s)，7.6(2H，d)，7.3(2H，d)，5.2(1H，d，11-CH-)，3.8(3H，s)，3.35(3H，s，3”-OCH3)，2.25(6H，s，3’-N(CH3)2)。
13CNMR(400M，CDCl δ 178.6，161.3，128.9，126.2，114.2，102.8，95.2，83.4，80.1，78.6，77.3，77.0，76.7，74.3，73.6，71.0，68.1，65.5，62.3，60.3，55.3，49.6，45.1，42.5，41.6，4.3，36.4，35.3，29.0，27.4，26.8，22.0，21.2，17.9，16.2，15.0，11.2。
实施例4 4”-[2-(4-羟基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物4)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，对羟基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，并加水搅拌，冰水浴冷却，用1.0N盐酸调溶液pH＝3，分出水相。在冰水浴继续冷却的条件下，用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得产物0.425g，收率75.3％。
MS(ESI+)：911[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.1(1H，s)，7.8(1H，s)，7.6(2H，d)，6.9(2H，d)，5.1(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
实施例5 4”-[2-(4-硝基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，对硝基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为3∶4∶0.5做洗脱剂，得产物0.194g，收率33.3％。
MS(ESI+)：940[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.8(1H，s)，8.2(2H，d)，7.9(2H，d)，8.0(1H，s)，5.2(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
实施例6 4”-{2-[(呋喃-2-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，糠醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶4∶0.3做洗脱剂，得产物0.175g，收率31.9％。
MS(m/z)：885[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：8.100(1H，s，4”-OCO-NH-)，7.984(1H，d，4”-N＝CH-)，7.640(1H，d，呋喃5-H)，6.684(1H，d，呋喃3-H)，6.411(1H，m，呋喃4-H)，5.168(1H，d，11-CH-)，3.340(3H，s，3-OCH3)，2.311(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.320(3H，s，9α-NCH3)。
实施例7 4”-[2-(4-二甲氨基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，对二甲氨基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为6∶5∶0.5做洗脱剂，得产物0.358g，收率61.6％。
MS(ESI+)：938[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.8(1H，s)，8.2(2H，d)，7.9(2H，d)，8.0(1H，s)，5.2(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
实施例8 4”-[2-(2-羟基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，邻羟基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，并加水搅拌，冰水浴冷却，用1.0N盐酸调溶液pH＝3，分出水相。在冰水浴继续冷却的条件下，用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得产物0.388g，收率68.7％。
MS(ESI+)：911[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 10.5(1H，s)，7.19(1H，s)，7.22(1H，m)，6.95(2H，m)，5.2(1H，d 11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
实施例9 4”-[2-(4-甲基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，对甲基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为3∶5∶0.5做洗脱剂，得产物0.184g，收率93.8％。
MS(ESI+)：909[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.3(1H，s)，7.9(1H，s)，7.6(2H，d)，7.2(2H，d)，5.1(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.4(3H，s)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
实施例10 4”-{2-[(2-丁基-5-氯-2H-咪唑-4-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，2-正丁基-5-氯-4-甲酰基咪唑(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，先后用乙酸乙酯∶石油醚的体积比为3∶5和乙酸乙酯∶二乙胺的体积比为10∶1做洗脱剂，得产物0.494g，收率81.8％。
MS(ESI+)：975[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 9.2(1H，s)，7.8(1H，s)，5.2(1H，d11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.4(1H，s)，4.3(1H，m)，3.9(3H，s)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，3.2(1H，s)，2.4(4H，m)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.0(2H，m)。
实施例11 4”-[2-(4-氯苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物11)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，对氯苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，并加水搅拌，冰水浴冷却，用1.0N盐酸调溶液pH＝3，分出水相。在冰水浴继续冷却的条件下，用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得产物0.490g，收率为85.1％。
MS(ESI+)：929[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ8.4(1H，s)，7.9(1H，s)，7.8(2H，d)，7.4(2H，d)，5.2(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
实施例12 4”-[2-(2-氯苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物12)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，邻氯苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为3∶5∶0.4做洗脱剂，得产物0.553g，收率96.0％。
MS(ESI+)：929[M+H]+。1HN(400M，CDCl3)δ 8.6(1H，s)，8.4(1H，s)，8.1(1H，d)，7.3(1H，d)，7.2(2H，m，)，5.2(1H，d11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
实施例13 4”-[2-(4-羟基-3-甲基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物13)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，香兰素(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，并加水搅拌，冰水浴冷却，用1.0N盐酸调溶液pH＝3，分出水相。在冰水浴继续冷却的条件下，用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得产物0.348g，收率59.7％。
MS(ESI+)：941[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ8.2(1H，s)，7.8(1H，s)，7.4(1H，s)，7.0(1H，d)，6.9(1H，d)，5.2(1H，d11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.9(3H，s)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，3.2(1H，s)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
实施例14 4”-{2-[(4-苯并噁唑-2-基)苯亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物14)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，4-(苯并噁唑-2-基)-苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为1∶2∶0.2做洗脱剂，得产物0.544g，收率86.7％。
MS(m/z)：1012.25[M+1]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：8.633(1H，s，4”-OCO-NH-)，8.044(1H，s，4”-N＝CH-)，8.273(2H，d，苯H)，7.845(2H，d，苯环H)，7.788-7.337(4H，m，苯并噁唑H)，5.180(1H，d，11-CH-)，4.732-4.697(1H，m，1”-CH-)，4.313-4.297(1H，m，5”-CH-)，3.361(3H，s，3 ”-OCH3)，2.342(6H，s，2’-N(CH3)2)，2.325(3H，s，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：178.583(1-C)，162.399(苯并噁唑C)，153.223(4”-OCO-)，150.875，144.085，142.191，136.602(4”-N＝CH-)，128.465，127.882(苯环C)，127.664(苯环C)，125.370，124.71 5，120.164，110.588，103.015(1’-C)，95.205(11-C)，83.881(5-C)，80.459(”-C)，78.729(1”-C)，77.637(3-C)，74.379，74.215，73.705，73.213，71.174，70.155，68.171，65.495，63.183，62.345，49.565，45.123，42.575，41.646，40.299(3’-N(CH3)2)，36.331，35.384，29.649，29.140，27.428，26.828，21.894，21.712，21.239，17.889，16.232，14.904，11.172，9.296，7.403。
实施例15 4”-{2-[(1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物15)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，吲哚-3-甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加二氯甲烷溶解，加10mL水，调pH＝2～4.5，搅拌，分出水相，二氯甲烷洗涤，水相调pH＝9.7，二氯甲烷抽提，干燥，过滤，减压蒸干溶剂得产物0.380g，收率65.67％。
MS(m/z)：934.52[M+1]+。
IR(cm-1)：3019，2400，1721(-CO-)，1622，1538，1456，1424，1377，1107，1093，1046，1014，958，929。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：8.773(1H，s，4”-OCONH-)，8.330(1H，s，4”-N＝CH-)，8.160(1H，s，吲哚H)，8.059(1H，s，吲哚1-H)，7.465-7.199(4H，m，吲哚H)，5.224(1H，d，11-CH-)，4.709(1H，m，1”-CH-)，3.392(3H，s，3”-OCH3)，2.322(9H，s，2’-N(CH3)2，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：178.746(1-C)，153.77(4”-OCO-)，136.912(4”-N＝CH-)，127.791，124.842，123.295，122.166，121.256，112.281，111.334(吲哚C)，102.651(1’-C)，102.53(吲哚3-C)，95.041(11-C)，83.20(5-C)，80.022(4”-C)，78.274，77.546，74.342，74.051，73.796，73.213，71.211，70.119，68.098，65.313，63.437，62.400，49.529，45.178，42.429，41.919，40.190，36.258，35.256，29.121，27.465，26.791，21.894，21.658，21.257，21.184，18.017，16.251，14.703，11.153，9.169，7.312。
实施例16 4”-{2-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物16)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，2-甲基-吲哚-3-甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，丙酮∶石油醚∶二乙胺的体积比为1∶2.5∶0.5做洗脱剂，得深黄色固体，乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，过滤抽干得产物0.470g，收率80.0％。
MS(m/z)：948.55[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：8.415(1H，s，4”-OCONH-)，8.248(2H，d，4”-N＝CH-，吲哚7-H)，7.953(1H，s，吲哚1-H)，7.263-7.130(3H，m，吲哚H)，5.185(1H，d，11-CH-)，3.383(3H，s，3”-OCH3)，2.514(3H，s，吲哚2-CH3)，2.310(6H，s，3’-N(CH3)2)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：178.702(1-C)，153.98(4”-OCO-)，137.828(4”-N＝CH-)，135.492(吲哚2-C)，126.094-102.646(吲哚C)，102.42(1’-C)，95.096(11-C)，83.20，79.995，78.285，77.573，74.409，74.101，73.761，73.241，71.223，70.172，68.101，65.435，63.460，62.409，49.549，45.163，42.508，41.860，40.246，36.317，35.351，29.138，27.439，26.844，21.928，21.715，21.301，21.237，18.073，16.257，14.759，12.158(吲哚2-CH3)，11.202，9.216，7.390。
实施例17 4”-{2-[(5-甲氧基-1H-吲哚3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物17)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，5-甲氧基-吲哚-3-甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，先后用100％乙酸乙酯和乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶3∶1做洗脱剂，得淡黄色固体，二氯甲烷溶解，水洗，干燥，过滤抽干得产物0.491g，收率82.1％。
MS(m/z)：964.54[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：8.615(1H，s，4”-OCO-NH-)，8.162(1H，s，4”-N＝CH-)7.942(1H，s，吲哚1-H)，7.418(1H，d，吲哚2-H)，7.942-6.886(3H，m，吲哚H)，5.169(1H，d，11-CH-)，4.705(1H，d，1”-CH-)，3.890(3H，s，吲哚5-OCH3)，3.359(3H，s，3”-OCH3)，2.320(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.299(3H，d，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：178.586(1-C)，155.595(吲哚5-C)，153.545(4”-OCONH)，141.991(4”-N＝CH-)，131.754-103.942(吲哚基C)，102.773(1’-C)，95.361(11-C)，83.563，79.952，78.763，77.680，74.473，73.740，73.294，71.255，70.172，68.154，65.489，63.471，62.250，55.920(吲哚5-OCH3)，49.591，45.099，42.667，41.446，40.342，36.476，35.552，29.690，29.244，27.386，26.876，21.938，21.747，21.269，18.009，16.278，15.067，11.213，9.482，7.528。
化合物18 4”-{2-[(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物18)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，5-苄氧基-吲哚-3-甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，先后用100％乙酸乙酯和乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶3∶1做洗脱剂，得淡黄色固体，乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，过滤抽干得产物0.557g，收率86.4％。
MS(m/z)：1040.50[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：9.191(1H，s，4”-OCO-NH-)，8.093(1H，s，4”-N＝CH-)，7.858(1H，s，吲哚1-H)，7.464-7.310(5H，m，苯环H)，7.280-6.898(4H，m，吲哚H)，5.180(1H，d，11-CH-)，5.086(2H，s，苄基-CH2-)，3.324(3H，s，3-OCH3)，2.296(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.273(3H，s，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：178.783(1-C)，154.543(吲哚5-C)，153.587(4”-OCONH)，142.328(4”-N＝CH-)，137.595(苯环C)，132.024(吲哚C)，128.365-127.95(苯环C)，127.673-105.327(吲哚C)，102.823(1’-C)，94.986，83.490，79.749，78.302，77.573，74.297，73.878，73.760，73.259，71.202，70.819(苄基-CH2)，70.128，68.116，65.394，63.401，62.473，49.502，45.251，42.429，42.056，40.254，36.185，35.238，29.622，29.185，27.492，26.791，21.894，21.721，21.275，21.230，17.907，16.251，14.649，11.144，9.151，7.212。
实施例19 4”-{2-[(4-苄氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物19)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，4-苄氧基-吲哚-3-甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成。反应结束后调pH＝8，水洗，干燥，过滤，抽干得泡状物。干柱法层析，先后用100％乙酸乙酯和乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶3∶1做洗脱剂，得产物0.583g，收率90.3％。
MS(m/z)：1040.50[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：9.950(1H，s，4”-OCO-NH-)，8.489(1H，s，4”-N＝CH-)，7.904(2H，s，吲哚1-H)，7.466-7.288(5H，m，苯环H)，7.130-6.622(3H，m，吲哚H)，5.224-5.083(3H，m，11-CH-，苄基-CH2-)，4.718(1H，d，1”-CH-)，3.324(3H，s，3-OCH3)，2.317(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.307(3H，s，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：178.774(1-C)，153.842(吲哚4-C)，153.342(4”-OCONH)，143.347(4”-N＝CH-)，137.358-127.982(苯环C)，137.895，127.573-105.81(吲哚C)，102.687(1’-C)，102.150(吲哚3-C)，94.877(11-C)，83.199，80.031，78.156，77.528，74.287，73.732，73.323，71.147，70.26，70.109，68.034，65.449，63.228，62.482，49.465，45.224，42.384，42.120，40.345，36.149，35.238，27.492，26.773，21.885，21.694，21.284，21.166，17.835，16.242，14.567，11.135，9.096，7.176。
实施例20 4”-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物20)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，5-甲基糠醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加二氯甲烷溶解，水洗，干燥，过滤，抽干得泡状物，以无水乙醚(2.0ml)结晶，得产物0.136g，收率24.4％。
MS(m/z)：899.43[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：8.100(1H，s，4”-OCO-NH-)，7.984(1H，d，4”-N＝CH-)，6.604(1H，d，呋喃3-H)，6.061(1H，m，呋喃4-H)，5.168(1H，d，11-CH-)，3.340(3H，s，3-OCH3)，2.344(3H，s，呋喃5-CH3)，2.311(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.320(3H，s，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：178.646(1-C)，155.126(呋喃5-C)，153.178(4”-OCONH-)，147.635(呋喃2-C)，136.348(4”-N＝CH-)，114.611(呋喃3-C)，108.194(呋喃4-C)，102.878(1’-C)，95.105(11-C)，83.654，80.168，78.520，77.601，74.360，74.105，73.705，73.213，71.147，70.164，68.134，65.513，63.183，62.382，49.520，45.160，42.520，41.801，40.317，36.303，35.338，29.094，27.447，26.837，21.912，21.685，21.266，21.175，17.825，16.223，14.803，13.729(呋喃5-CH3)，11.172，9.232，7.367。
实施例21 4”-{2-[(5-羟甲基-呋喃2-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物21)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，5-羟甲基糠醛/甲醇溶液(1.240mmol/2.5ml)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为4∶3∶0.7做洗脱剂，得固体。乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，过滤抽干得产物0.436g，收率76.7％。
MS(m/z)：915.82[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：8.61(1H，s，-OH)，7.52(1H，s，4”-OCO-NH-)，7.204(1H，d，4”-N＝CH-)，6.541(1H，t，呋喃H)，6.255(1H，d，呋喃H)，5.103(1H，d，11-CH-)，4.497(2H，s，呋喃5-CH2OH)，3.323(3H，s，3-OCH3)，2.347(6H，m，3’-N(CH3)2)，2.244(3H，m，9α-NCH3)。
实施例22 4”-[2-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物22)
将4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，3，4-二甲氧基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶剂得泡状物，干柱法层析，先后用100％乙酸乙酯和乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为7∶2∶1做洗脱剂，得固体，乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，过滤抽干，脱色，过滤抽干得固体，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶8∶1做洗脱剂，水洗，脱色，过滤抽干，得产物0.419g，收率70.7％。
MS(m/z)：955.71[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：8.290(1H，s，4”-OCO-NH-)，7.860(1H，s，4”-N＝CH-)，7.415(1H，s，苯环2-H)，7.062(1H，d，苯环H)，6.845(1H，d，苯环H)，5.193(1H，d，11-CH-)，3.925-3.900(6H，s，苯环3，4-二-OCH3)，3.350(3H，s，3-OCH3)，2.320(9H，s，3’-N(CH3)2，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：178.665(1-C)，153.342(4”-OCONH)，151.221-149.546(苯环C-OCH3)，145.596(4”-N＝CH-)，126.726(苯环1-C)，122.066-108.531(苯环C)，102.942(1’-C)，95.005(11-C)，83.699，80.058，78.429，77.564，74.287，73.923，73.687，73.223，71.120，70.128，68.107，65.458，63.173，62.427，56.028-55.910(苯环3，4-二-OCH3)，49.493，45.178，42.456，41.901，40.281，36.212，35.229，29.103，27.456，26.791，21.885，21.721，21.239，21.211，17.835，16.205，14.703，11.144，9.151，7.258。
本发明的具体实施例中所涉及到的原料均为市售，柱层析所使用的填料为200-300目硅胶(中国医药集团上海化学试剂公司)。
效果实施例1
药物：本发明的化合物1～22和阿奇霉素先用无水乙醇溶解，再用无菌水稀释成250μg/ml，然后依次对倍稀释。
菌种：10株G+和G-菌分别接种在肉汤培养基中，37℃培养过夜。
方法：琼脂平板稀释法，用多点接种仪定量，接种每点105CFU。37℃培养箱内培养18小时观察结果，测量最低抑菌浓度(MIC值)，最低抑菌浓度见表2所示。
结论：本发明的化合物1～22具有良好的抑菌活性，其对某些细菌的抑制作用甚至大于阿奇霉素。
表2本发明的阿奇霉素衍生物与现有技术中阿奇霉素的MIC值(μg/ml)
Azi：阿奇霉素
Claims (10)
1、一种式I所示的阿奇霉素衍生物：
式I
R为-R1或-A-R1；
A为C1-5亚烷基、C2-5亚烯基、C2-5亚炔基、C3-6亚环烷基、含1～2个选自N、O和S杂原子的3～6元的亚杂环基或C6-10亚芳基；
R1为含0～3个选自N、O和S杂原子的5～15元芳香环；该芳香环可随意地被下列0～3个取代基任意取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、含1～3个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-10芳基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C3-6环氧基、C1-5烷硫基、C2-5烯硫基、C2-5炔硫基、C3-6环硫基、(卤代)1-3(C1-5)烷基、(卤代)1-3(C2-5)烯基、(卤代)1-3(C2-5)炔基、(卤代)1-3(C3-6)环烷基、羟(C1-5)烷基、羟(C2-5)烯基、羟(C2-5)炔基、羟(C3-6)环烷基、巯(C1-5)烷基、巯(C2-5)烯基、巯(C2-5)炔基、巯(C3-6)环烷基、氨基(C1-5)烷基、氨基(C2-5)烯基、氨基(C2-5)炔基、氨基(C3-6)环烷基、硝基(C1-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(C3-6)环烷基、腈基(C1-5)烷基、腈基(C2-5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3-6)环烷基、苯(C1-5)烷氧基、苯(C2-5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C1-5烷酰基、C1-5烷氧羰基、C1-5烷磺酰基、C1-5烷亚磺酰基、芳磺酰基、C1-5烷酰氧基、C1-5烷酰胺基、C3-5烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基、或-NR2R3，其中R2、R3独立地为氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6环烷基，或该芳香环上相邻的2个碳原子与选自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香单环；
或其药学上可接受的盐。
2、如权利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于：R1为含有0～2个选自N、O和S杂原子的5～12元芳香环；该芳香环可随意地被下列0～2个取代基任意取代：氟、氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C5-6环烷基、含1～2个选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基、C6-8芳基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、C5-6环氧基、C1-3烷硫基、C2-3烯硫基、C2-3炔硫基、C5-6环硫基、(卤代)1-2(C1-3)烷基、(卤代)1-2(C2-3)烯基、(卤代)1-2(C2-3)炔基、(卤代)1-2(C5-6)环烷基、羟(C1-3)烷基、羟(C2-3)烯基、羟(C2-3)炔基、羟(C5-6)环烷基、巯(C1-3)烷基、巯(C2-3)烯基、巯(C2-3)炔基、巯(C5-6)环烷基、氨基(C1-3)烷基、氨基(C2-3)烯基、氨基(C2-3)炔基、氨基(C5-6)环烷基、硝基(C1-3)烷基、硝基(C2-3)烯基、硝基(C2-3)炔基、硝基(C5-6)环烷基、腈基(C1-3)烷基、腈基(C2-3)烯基、腈基(C2-3)炔基、腈基(C5-6)环烷基、苯(C1-3)烷氧基、苯(C2-3)烯氧基、苯(C2-3)炔氧基、C1-3烷酰基、C1-3烷氧羰基、C1-3烷磺酰基、C1-3烷亚磺酰基、苯磺酰基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷酰胺基、C3-4烯酰胺基、C3-4炔酰胺基、N-(C1-3烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-3烷基)氨甲酰基、N-(C1-3烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-3烷基)氨磺酰基、或-NR2R3，其中R2、R3独立地为C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或C5-6环烷基，或芳香环上相邻的2个碳原子与选自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香单环，该非芳香单环中N、O、S杂原子的总数为0～2。
3、如权利要求2所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于：R1为含有0～2个选自N、O和S杂原子的5～10元芳香环；该芳香环可随意地被下列0～2个取代基任意取代：甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、苯基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、卤代(C1-2)烷基、卤代乙烯基、卤代乙炔基、羟甲基、羟乙基、羟乙烯基、羟乙炔基、氨基甲基、氨基乙烯基、苄氧基、C1-2烷酰基或二甲氨基。
4、如权利要求3所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于：所述的芳香环为芳香单环、芳香稠环、联苯环、芳香单杂环或芳香多杂环。
5、如权利要求4所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于：R1为含有0～2个选自N和O杂原子的5元、6元或9元芳香环。
6、如权利要求5所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于：R1为下列芳香环：苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。
7、如权利要求1～6任一项所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于：A为C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C5-6亚环烷基、含1个选自N、O和S杂原子的5～6元的亚杂环基或C6-8亚芳基。
8、如权利要求7所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于：A为亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、亚苯基或亚甲苯基。
9、如权利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于：该阿奇霉素衍生物为：
4”-(2-苯亚甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-[2-(2-苯基乙烯基亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-[2-(4-甲氧基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-[2-(4-羟基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-[2-(4-硝基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-{2-[(呋喃-2-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-[2-(4-二甲氨基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-[2-(2-羟基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-[2-(4-甲基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-{2-[(2-丁基-5-氯-2H-咪唑-4-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-[2-(4-氯苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-[2-(2-氯苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-[2-(4-羟基-3-甲基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-{2-[(4-苯并噁唑-2-基)苯亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-{2-[(1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-{2-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-{2-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-{2-[(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-{2-[(4-苄氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、
4”-{2-[(5-羟甲基-呋喃-2-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、或，
4”-[2-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素。
10、权利要求1所述的阿奇霉素衍生物在制备预防或治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。
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