CN1252058C - 苯氧基茚酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN1252058C CN 200410016180 CN200410016180A CN1252058C CN 1252058 C CN1252058 C CN 1252058C CN 200410016180 CN200410016180 CN 200410016180 CN 200410016180 A CN200410016180 A CN 200410016180A CN 1252058 C CN1252058 C CN 1252058C
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Abstract

本发明提供一类苯氧基茚酮类化合物，结构通式为：R为H、CH3n＝1～2X为CH2，O，NH，NCH3经药理试验证实为乙酰胆碱酯酶抑制剂，它们竞争性抑制乙酰胆碱的活性，延缓乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱在突触的作用，它可用于制备治疗早老性痴呆的药物，达到对症治疗早老性痴呆的目的。本发明所用原材料不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简单，生产成本较低，适于工业化生产。

Description

苯氧基茚酮类化合物及其制备方法和用途
所属技术领域
本发明涉及苯氧基茚酮类衍生物的合成以及用途。
背景技术
早老性痴呆(Alzheimer’s disease)是一种神经退行性疾病，其病因至今未有结论性描述。由于它在老年人中的高发病率，严重威胁老年人的健康，当今社会人口老龄化日趋明显，因此研究治疗AD的药物成为目前新药研究的热点之一。
当前对老年性痴呆开展药物研究主要有以下方面：
1.乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，它能抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，延长乙酰胆碱在大脑的存留时间，从而延长它对大脑中胆碱受体的作用，提高AD患者的胆碱神经功能，减轻病人认知能力的下降，达到治疗AD的目的。
2.激动剂，如M1受体激动剂，可以模拟乙酰胆碱作用于突触后受体，M2、M4受体激动剂作用于突触前，通过负反馈来调节乙酰胆碱的释放。
3.NMDA受体拮抗剂，能阻止细胞内钙超载，抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性，起到保护神经细胞的作用。
4.其他。如：单胺氧化酶抑制剂、非甾体抗炎药、雌激素类药物、他汀类药物等都在进行临床治疗AD的研究。
目前，治疗老年性痴呆的临床用药中乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)疗效确切、临床应用范围最广，此类药物有他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galanthamine)、利伐司替明(Rivastigmine)和石杉碱甲(Huprine)等，尚有几十种药物处于临床前或正在作临床研究，从目前的研究分析，这些抑制剂的结构各不相同，没有较明显的构效关系。
发明内容
本发明目的是寻找一类对乙酰胆碱酯酶具有高选择性抑制作用的苯氧基茚酮类化合物，它可用于制备治疗早老性痴呆的约物。
本发明提供的一类苯氧基茚酮类化合物具有如下结构通式：
Figure C20041001618000041
R为H、CH3
n＝1～2
X为CH2，O，NH，NCH3。
当R＝H，n为2，苄基碳在氧原子的间位取代时，X为CH2，O，NH，NCH3。
当R＝H，n为1，苄基碳在氧原子的间位取代时，X为CH2。
当R＝CH3，n为2，苄基碳在氧原子的对位取代时，X为CH2，O，NH，NCH3。
当R＝CH3，n为1，苄基碳在氧原子的对位取代时，X为CH2。
本发明的另一个目的是提供苯氧基茚酮类化合物的制备方法：
(1)化合物II5，6-二甲氧基-1-茚酮进行溴代反应制得化合物III2-溴代-5，6-二甲氧基-1-茚酮；
(2)化合物Va间羟基苯甲醛或对羟基苯甲醛与哌啶、吗啉等饱和杂环胺缩合，然后用金属氢化物还原制得中间体VIa；
(3)化合物Vb 3-1-氯乙基-苯甲醚或4-1-氯乙基-苯甲醚在碱的存在下与哌啶、吗啉等饱和杂环胺发生取代反应，然后在酸性条件下脱去甲基，得到相应的中间体VIIb；
(4)在惰性溶剂中，在碱性试剂的作用下，将中间体VIa和VIIb分别与2-溴代-5，6-二甲氧基-1-茚酮反应制得苯氧基茚酮类目标化合物。
上述结构通式可通过以下步骤制得：
Figure C20041001618000042
上面反应式是用于制备化合物Ia的反应式。其中化合物II(5，6-二甲氧基-1-茚酮)可按文献方法(John Koo，J.Am.Chem.Soc.1953，75，1891-1894)制得；化合物Va(间羟基苯甲醛或对羟基苯甲醛)可直接购买，化合物VIa可按文献方法(Dino Nisato，US 4514408)制得。
根据上述反应式，化合物II与溴代试剂在惰性溶剂中反应，得到化合物III，反应通常以二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、四氢呋喃(THF)等为溶剂，所用的溴代试剂有溴水、溴、吡啶过溴化物、溴化铜。反应可在40-100℃之间进行，通常是回流反应5小时。所得产物III经过重结晶可得纯品。化合物Va先与饱和杂环胺在质子性溶剂中缩合生成相应的亚胺，饱和杂环胺主要选用为哌啶、吗啉等，然后用金属氢化物还原制得化合物VIa，质子性溶剂主要选用甲醇、乙醇、异丙醇等；金属氢化物还原剂主要选用硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、硼氢化锂、氢化铝锂等。反应温度可以在0-30℃之间进行，通常在室温下进行。得到产品通过重结晶可得纯品。最后，在惰性溶剂中，碱的存在下，化合物VIa与化合物III反应生成目标化合物Ia，所用的惰性溶剂主要选用THF、乙醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六环、二甲亚砜(DMSO)等，所用的碱包括有机碱和无机碱，有机碱主要选用吡啶、三乙胺、哌啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)，无机碱主要选用碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等。反应通常在40-100℃之间进行。所得目标化合物Ia经过柱层析可得纯产物。
Figure C20041001618000051
上面反应式为制备目标化合物Ib的反应式，化合物III的合成方法同上，化合物Vb[3-(1-氯乙基)苯甲醚或4-(1-氯乙基)苯甲醚]可根据文献方法(Helmut Schonenberger，US4094994)制得。
根据反应式所示，在惰性溶剂中，在碱的存在下，化合物Vb与哌啶、吗啉等饱和杂环胺反应生成相应的中间体VIb，所用的惰性溶剂主要选用苯、甲苯、THF、乙醚、乙腈、DMF、二氧六环、DMSO等，所用的碱可以为有机碱如吡啶、三乙胺、哌啶，反应温度可以在40-100℃之间，通常在70-80℃之间。所得产物经重结晶可得纯品。然后中间体VIb脱去甲基制得化合物VIIb脱甲基试剂可以是40％氢溴酸、浓盐酸、三溴化硼、吡啶盐酸盐等。反应温度在40-180℃之间，通常在100℃。得到产品通过重结晶可得纯品。最后，所得的VIIb在惰性溶剂中，在碱的存在下与中间体III反应生成目标化合物Ib，所用的惰性溶剂为THF、乙醚、乙腈、DMF、二氧六环、DMSO等，所用的碱可以是有机碱和无机碱，有机碱主要选用吡啶、三乙胺、哌啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)等，无机碱主要选用碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等。反应温度可以在40-100℃之间，通常在60-80℃进行。所得产物经过柱层析可得纯产物。
本发明提供的一类苯氧基茚酮类化合物，是在保留多奈哌齐和利伐司替明两者的优良药效团的基础上，经过药物骈合原理设计而成的，该类化合物制备简单，原料来源广泛。经药理试验证实为乙酰胆碱酯酶抑制剂，它们竞争性抑制乙酰胆碱的活性，延缓乙酰胆碱的水解，对乙酰胆碱酯酶具有高选择性抑制作用，从而提高乙酰胆碱在突触的作用，它可用于制备治疗早老性痴呆的药物，达到对症治疗早老性痴呆的目的。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮(III)的制备
3.84g(0.02mol)5，6-二甲氧基茚酮(II)溶于20mL氯仿中，升温至回流，分批次加入4.93g溴化铜，然后继续反应3小时。冰浴冷却，抽滤除去固体，并用氯仿20ml×2洗涤，合并滤液，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，得到黄色固体，乙醇重结晶，得到白色固体4.62g，m.p.＝184-186℃。
实施例2：2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮(III)的制备
3.84g(0.02mol)5，6-二甲氧基茚酮(II)溶于30ml THF中，室温下在3小时内分批次加入7.68g(0.024mol)吡啶过溴化物，然后继续反应2小时。冰浴冷却，抽滤除去固体，并用THF 20ml×2洗涤，合并滤液，减压回收溶剂，残留物中加入30ml二氯甲烷和10ml水，分出有机层，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，得到粗品，乙醇重结晶，得到白色固体4.36g。
实施例3：1-[(3-羟苯基)甲基]哌啶的制备
2.44g(0.02mol)3-羟基苯甲醛溶于20ml甲醇中，在室温下滴加4.4ml哌啶和5ml甲醇的混合溶液，滴加完毕后继续反应30分钟；然后在1小时内分批次加入0.53gKBH1，加完后继续反应1小时。冰浴冷却，用2N盐酸调节pH至2，回收溶剂，残留物中加入30ml 2N盐酸和15ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO1干燥，回收溶剂得到粗品，用乙醇-水重结晶，得到白色颗粒状结晶3.42g，收率89.5％，m.p.136-138℃。
实施例4：1-[(3-羟苯基)甲基]-吗啉的制备
2.44g(0.02mol)3-羟基苯甲醛溶于20ml乙醇中，在室温下滴加3.8ml吗啉和5ml乙醇的混合溶液，滴加完毕后继续反应30分钟；然后在1小时内分批次加入0.53g KBH4，加完后继续反应1小时。用2N盐酸调节pH至2，回收溶剂，残留物中加入30ml 2N盐酸和15ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到粗品，用甲醇重结晶，得到白色结晶3.58g，收率92.7％，m.p.114-116℃。
实施例5：1-[(3-羟苯基)-甲基]-4-甲基-哌嗪的制备
2.44g(0.02mol)3-羟基苯甲醛溶于20ml甲醇中，在室温下滴加4.8ml甲基哌嗪和5ml甲醇的混合溶液，滴加完毕后继续反应30min；然后在1小时内分批次加入0.53g KBH4，加完后继续反应2小时。冰浴冷却，用2N盐酸调节pH至2，回收溶剂，残留物中加入30ml 2N盐酸和15ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到无色的油状物3.42g，收率83.0％。
实施例6：1-[(4-羟苯基)甲基]-哌啶的制备
操作过程同实施例3，只是用4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，得到白色结晶。m.p.133-135℃。
实施例7：1-[(4-羟苯基)甲基]-吗啉的制备
操作过程同实施例4，只是用4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，得到白色结晶。m.p.118-120℃。
实施例8：1-[(4-羟苯基)甲基]-4-甲基-哌嗪的制备
操作过程同实施例5，只是用4-羟基苯甲醛代替3-羟基苯甲醛，得到白色结晶。m.p.172-174℃。
实施例9：1-[(4-羟苯基)甲基]-四氢吡咯的制备
2.44g(0.02mol)4-羟基苯甲醛溶于20ml乙醇中，在室温下滴加4.8ml四氢吡咯和5ml乙醇的混合溶液，滴加完毕后继续反应30min；然后在1小时内分批次加入0.53g KBH4，加完后继续反应1小时。用2N盐酸调节pH至2，回收溶剂，残留物中加入30ml 2N盐酸和15ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到粗品，用乙醇重结晶，得到白色结晶3.16g，收率89.2％，m.p.109-111℃。
实施例10：2-{[3-(1-哌啶甲基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-1)的制备
将1.91g(0.01mol)1-[(3-羟苯基)甲基]哌啶、30ml乙腈和1.66g(0.012mol)无水碳酸钾放入干燥反应瓶中，升温至回流，2小时内分批次加入3.25g(0.012mol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后继续反回流3小时。减压回收溶剂，残留物中加入60ml 2N盐酸和20ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯30ml×3提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到的剩余物用硅胶柱提纯，洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝30∶10∶1，得白色固体2.12g，收率55.2％，熔点：127-129℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.22-7.28(m，2H)，6.86-7.08(m，4H)，5.05-5.08(m，1H)，3.93-4.01(d，6H)，3.63-3.67(m，1H)，3.49(s，2H)，3.07-3.08(m，1H)，2.41(s，4H)，1.44-1.60(m，6H).
实施例11：2-{[3-(1-哌啶甲基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-1)的制备
将1.91g(0.01mol)1-[(3-羟苯基)甲基]哌啶、5ml DMF和0.5g(0.012mol)氢化钠(60％)放入干燥反应瓶中，室温搅拌1小时，然后在2小时内分批次加入3.25g(0.012mol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后升温至60℃继续反应5小时。减压回收溶剂，残留物用少量冰水破坏，然后加入60ml 2N盐酸和20ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯30ml×3提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO1干燥，回收溶剂得到的剩余物用硅胶柱提纯，得到目标化合物2.85g，收率74.3％。
实施例12：2-{[3-(1-吗啉甲基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-2)的制备
将1.93g(0.01mol)1-[(3-羟苯基)甲基]吗啉、35ml二氧六环和1.66g(0.012mol)无水碳酸钾放入干燥反应瓶中，升温至80℃，2小时内分批次加入3.25g(0.012mol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后在此温度下继续反应4小时。减压回收溶剂，残留物中加入60ml 2N盐酸和20ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯30ml×3提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到的剩余物用硅胶柱提纯，洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝25∶10∶1.5，得白色固体2.34g，收率60.6％，m.p.168-170℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.25-7.30(m，2H)，6.88-7.09(m，4H)，5.06-5.09(m，1H)，3.94-4.06(d，6H)，3.72-3.74(m，4H)，3.62-3.66(m，1H)，3.50-3.51(s，2H)，3.07-3.11(dd，1H)，2.47-2.48(m，4H).
实施例13：2-{[3-(4-甲基-1-哌嗪甲基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-3)的制备
将2.06.g(0.01mol)1-[(3-羟苯基)甲基]-4-甲基哌嗪、5ml DMSO和0.50g(0.012mol)氢化钠(60％)放入干燥反应瓶中，室温搅拌1小时，然后在2小时内分批次加入3.25g(0.012mol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后升温至80℃继续反应4小时。减压回收溶剂，残留物用少量冰水破坏，然后加入60ml 2N盐酸和20ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯30ml×3提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到的剩余物用硅胶柱提纯，得到白色结晶2.76g，收率69.5％。m.p.118-120℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.23-7.28(m，2H)，6.86-7.08(m，4H)，5.05-5.08(m，1H)，3.94-4.02(d，6H)，3.60-3.67(dd，1H)，3.49(s，2H)，3.04-3.09(m，1H)，2.34(s，br，8H)，2.31(s，3H).
实施例14：2-{[4-(1-哌啶甲基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-4)的制备
操作过程同实施例11，只是用1-[(4-羟苯基)甲基]哌啶代替1-[(3-羟苯基)甲基]哌啶。得到白色结晶，m.p.136-138℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.22-7.28(m，3H)，6.95-7.01(d，2H)，6.83(s，1H)，4.99-5.01(m，1H)，3.90-3.96(d，6H)，3.55-3.61(m，1H)，3.46(s，2H)，3.02-3.07(m，1H)，2.36(m，4H)，1.61-1.63(m，4H)，1.48-1.50(m，2H).
实施例15：2-[4-(1-吗啉甲基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-5)的制备
操作过程同实施例12，只是用1-[(4-羟苯基)甲基]-吗啉代替1-[(3-羟苯基)甲基]哌啶。得到白色结晶，m.p.155-157℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.26-7.29(m，3H)，6.87-7.02(d，2H)，6.88(s，1H)，5.03-5.05(m，1H)，3.93-4.01(d，6H)，3.71-3.72(m，4H)，3.54-3.60(m，1H)，3.52-3.54(s，2H)，3.05-3.09(m，1H)，2.48-2.49(d，4H).
实施例16：2-{[4-(4-甲基-1-哌嗪甲基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-6)的制备
操作过程同实施例13，只是用4-甲基-[(4-羟苯基)甲基]-哌嗪代替1-[(3-羟苯基)甲基]-哌啶。得到白色结晶，m.p.100-102℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.25-7.28(m，3H)，6.99-7.01(d，2H)，6.87(s，1H)，5.05-5.08(m，1H)，3.93(s，3H)，3.99(s，3H)，3.60-3.65(m，1H)，3.48(s，2H)，3.06-3.10(m，1H)，2.51(s，br，8H)，2.3(s，3H).
实施例17：：2-{[4-(1-四氢吡咯甲基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-7)的制备
将1.77g(0.01mol)1-[(4-羟苯基)甲基]四氢吡咯、40ml THF和1.27g(0.012mol)无水碳酸钠放入干燥反应瓶中，升温至回流，2小时内分批次加入3.25g(0.012mol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后继续回流反应6小时。减压回收溶剂，残留物中加入60ml 2N盐酸和20ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯30ml×3提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到的剩余物用硅胶柱提纯，洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝25∶10∶1，得白色固体2.06g，收率56.0％，m.p：96-98℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.25-7.28(m，3H)，6.96-6.99(d，2H)，6.84(s，1H)，4.98-5.01(m，1H)，3.95(s，3H)，3.99(s，3H)，3.55-3.62(m，3H)，3.00-3.05(dd，1H)，2.57(s，4H)，1.79-1.82(m，4H).
实施例18：1-[1-(3-羟苯基)乙基]哌啶的制备
将3.41g(0.02mol)3-(1-氯乙基)苯甲醚、2.55g(0.03mol)哌啶、20ml乙腈、2.5ml三乙胺加入干燥反应瓶中，升温至回流，反应3小时。减压回收溶剂，残留物中加入30ml 2N盐酸和15ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO1干燥，回收溶剂得到产物，然后加入30ml45％HBr，升温至回流，反应5小时，冷却至室温，加入20ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10后乙酸乙酯20ml×3提取，得到的有机层用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到粗品，乙醇-水重结晶得到白色颗粒状结品，m.p.144-146℃。
实施例19：1-[1-(3-羟苯基)乙基]-吗啉的制备
将3.41g(0.02mol)3-(1-氯乙基)苯甲醚、2.61g(0.03mol)吗啉、20mlTHF、3.5ml吡啶加入干燥反应瓶中，升温至回流，反应4小时。减压回收溶剂，残留物中加入60ml 2N盐酸和20ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯40ml×3提取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到中间产物，2.86g油状物；然后将此产物与30ml45％HBr混合，升温至回流，反应5小时，冷却后加入乙酸乙酯20ml×2，分去有机层，水层用浓氨水调节pH至10后，乙酸乙酯30ml×3提取，有机层用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到粗品，乙醇-水重结晶得到白色结晶，m.p：119-121℃。
实施例20：4-甲基-[1-(3-羟苯基)乙基]-哌嗪的制备
将3.41g(0.02mol)3-(1-氯乙基)苯甲醚、4.0g(0.04mol)N-甲基哌嗪、20ml二氧六环和2.5ml三乙胺加入干燥反应瓶中，升温至回流，反应4小时。减压回收溶剂，残留物中加入60ml 2N盐酸和20ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯40ml×3提取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到中间产物，3.02g油状物；然后将此产物与32ml 45％HBr混合，升温至回流，反应5小时，冷却后加入乙酸乙酯20ml×2，分去有机层，水层用浓氨水调节pH至10后，乙酸乙酯30ml×3提取，有机层用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到3.28g无色油状物，收率79.2％。
实施例21：1-[1-(4-羟苯基)乙基]-哌啶的制备
操作过程见实施例18，只是用4-(1-氯乙基)苯甲醚代替3-(1-氯乙基)苯甲醚，得到白色结晶。m.p.152-154℃。
实施例22：1-[1-(4-羟苯基)乙基]-吗啉的制备
操作过程见实施例19，只是用4-(1-氯乙基)苯甲醚代替3-(1-氯乙基)苯甲醚，吗啉代替哌啶。得到白色结晶，m.p：133-134℃。
实施例23：1-[1-(4-羟苯基)乙基]-4-甲基-哌嗪的制备
操作过程见实施例20，只是用4-(1-氯乙基)苯甲醚代替3-(1-氯乙基)苯甲醚，N-甲基-哌嗪代替哌啶。得到无色油状物。
实施例24：1-[1-(4-羟苯基)乙基]-四氢吡咯的制备
将3.41g(0.02mol)4-(1-氯乙基)苯甲醚、2.13g(0.03mol)四氢吡咯、10ml无水DMF、3.5ml吡啶加入干燥反应瓶中，升温至80℃，反应4小时。减压回收溶剂，残留物中加入60ml 2N盐酸和20ml乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯40ml×3提取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到中间产物，2.5g无色油状物；然后将此产物与25ml 45％HBr混合，升温至回流，反应5小时，冷却后加入乙酸乙酯20ml×2，分去有机层，水层用浓氨水调节pH至10后，乙酸乙酯30ml×3提取，有机层用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到粗品，甲醇重结晶得到白色结晶2.57g，收率72.6％，m.p：115-117℃。
实施例25：2-{3-[1-(1-哌啶-乙基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-8)的制备
操作过程见实施例11，只是用1-[1-(3-羟苯基)乙基]-哌啶代替1-[1-(3-羟苯基)甲基]-哌啶，得到白色结晶，m.p：115-117℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.23-7.28(m，2H)，6.88-7.07(m，4H)，5.07-5.10(m，1H)，3.94-4.00(d，6H)，3.63-3.68(m，1H)，3.40-3.41(m，1H)，3.07-3.08(m，1H)，2.39(s，4H)，1.56-1.57(m，4H)，1.38-1.39(m，5H).
实施例26：2-{3-[1-(1-吗啉-乙基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-9)的制备
操作过程见实施例12，只是用1-[1-(3-羟苯基)乙基]-吗啉代替1-[1-(3-羟苯基)甲基]-哌啶，得到白色结晶，m.p：138-140℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.24-7.28(m，2H)，6.88-7.07(m，4H)，5.05-5.08(m，1H)，3.94(s，3H)，3.99(s，3H)，3.61-3.67(m，5H)，3.37-3.20(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，2.41-2.49(d，4H)，1.34-1.36(m，3H).
实施例27：2-{3-[1-(4-甲基-1-哌嗪-乙基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-10)的制备
操作过程见实施例13，只是用1-[(3-羟苯基)甲基]-4-甲基-哌嗪代替1-[1-(3-羟苯基)甲基]-哌啶，得到白色结晶，m.p：134-136℃。
1HNMR(CDCl3，AM＝400)：
1HNMR(δ，CDCl3)：7.23-7.28(m，2H)，6.88-7.08(m，4H)，5.07-5.08(m，1H)，3.95-4.00(d，6H)，3.63-3.67(m，1H)，3.35-3.36(m，1H)，3.07-3.10(m，1H)，2.61(s，br，8H)，2.30(s，3H)1.36-1.38(d，3H).
实施例28：2-{4-[1-(1-哌啶-乙基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-11)的制备
操作过程见实施例11，只是用1-[1-(4-羟苯基)乙基]-哌啶代替1-[1-(3-羟苯基)甲基]-哌啶，得到白色结晶，m.p：120-122℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.22-7.28(m，3H)，6.88-7.00(d，2H)，6.86(s，1H)，5.05-5.08(m，1H)，3.91-3.98(d，6H)，3.58-3.64(m，1H)，3.43-3.45(m，1H)，3.05-3.10(m，1H)，2.38-2.39(d，4H)，1.57(s，4H)，1.41-1.43(m，5H).
实施例29：2-{4-[1-(1-吗啉-乙基)]-苯氧基}-5，6-二甲氧基-1-茚酮(BYYT-12)的制备
操作过程见例12，只是用1-[1-(4-羟苯基)乙基]-吗啉代替1-[1-(3-羟苯基)甲基]-哌啶，得到白色结晶，m.p：129-131℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.25-7.28(m，3H)，7.00-7.02(d，2H)，6.87(s，1H)，5.02-5.05(m，1H)，3.91(s，3H)，3.97(s，3H)，3.72-3.75(m，4H)，3.57-3.62(m，1H)，3.37-3.38(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，2.41-2.58(m，4H)，1.36-1.41(m，3H).
实施例30：药理活性试验：
(1)胆碱酯酶活力测定方法：
乙酰胆碱酯酶酶源采用大鼠皮层5％匀浆(用75mmol，PH 7.4，4℃磷酸缓冲液作匀浆介质)，实验前按10∶1加4mmol丁酰胆碱酯酶的选择性抑制剂四异丙基焦磷酰胺(iso-OMPA)，37℃保湿5分钟。丁酰胆碱酯酶酶源系大鼠血清。用比色法测定AChE活力。反应总容量为4ml，内含碘化硫代乙酰胆碱0.3mmol或碘化硫代丁酰胆碱0.4mmol，0.1M PH 7.4磷酸钠缓冲液1ml，化合物0.1-0.5ml，加水补至4ml(包括后加酶液量)，于37℃保湿5分钟后加入酶液0.1或0.2ml，再保湿8分钟后加入1ml 3％十二烷基磺酸钠(SDS)终止反应，最后加1ml 0.2％二(3-羧基-4硝基)苯基二硫化物(即Ellman’s试剂)溶液显色，产生黄色5-硫-2-硝基苯酸阴离子。用752型分光光度计于440nm测定光密度，所有样本均测双管。以未加化合物的测定管光密度作为100％，化合物测定管光密度与之比较，降低的百分率即为酶抑制率。每个化合物均配成10-5mol/L浓度进行初筛，酶抑制率达到50％以上者进行IC50的测定。按照初筛结果选择化合物的七至九个浓度测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归，求得50％抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值。
初步结果表明：这类药物都能显著性抑制胆碱酯酶，其中BYYT-2，BYYT-9的作用与donepezil相近；BYYT-1，BYYT-3，BYYT-8，BYYT-11的作用比donepezil稍弱。
(2)放射状八臂迷宫(四臂放饵)测定大鼠空间记忆能力迷宫中央区直径30cm，向四刷以等角度和等长度延伸八条臂(50×12cm，围以4.5cm高的墙)。整个迷宫高出地面40cm。训练前大鼠先在迷宫中适应两天，每天一次。适应时3至4只大鼠同时置于迷宫中，自由活动和摄取饵10min。适应后进行每天一次的训练。每次训练中，八臂中只有四臂放置了饵(分别时3、5、6和8号臂)，整个实验过程均维持此顺序。大鼠放在迷宫中央区，此时中央区四周用门关住，15s后门开放，大鼠可选择进入任意一臂，以摄取饵。大鼠进入有饵的臂且摄取了饵为一次正确选择，否则为错误选择。重新进入放饵臂称为工作记忆错误，进入不放饵臂称为参考记忆错误。观察药物对东莨菪碱以及A-1-42诱发大鼠的空间记忆障碍的作用，阳性对照物为donepezil。
根据胆碱酯酶活力测定结果，选择其中活性最高的BYYT-9进行实验；实验结果表明：BYYT-9能够剂量依赖性的改善东莨菪碱诱发的空间记忆障碍，在0.03-0.3mg/kg剂量时，具有显著性意义。与donepezil(ED50＝0.033mg/kg(0.006150-0.05700)比较，BYYT-9的作用稍弱(ED50＝0.1121mg/kg(0.0006832-0.008387)。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

Claims (7)

1、苯氧基茚酮类化合物，其特征是：苯氧基茚酮类化合物结构通式为
Figure C2004100161800002C1
其中R为H、CH3
n＝1～2
X为CH2，O，NH，NCH3。
2、根据权利要求1所述的苯氧基茚酮类化合物，其特征是：当R＝H，n为2，苄基碳在氧原子的间位取代时，X为CH2，O，NH，NCH3。
3、根据权利要求1所述的苯氧基茚酮类化合物，其特征是：当R＝H，n为1，苄基碳在氧原子的间位取代时，X为CH2。
4、根据权利要求1所述的苯氧基茚酮类化合物，其特征是：当R＝CH3，n为2，苄基碳在氧原子的对位取代时，X为CH2，O，NH，NCH3。
5、根据权利要求1所述的苯氧基茚酮类化合物，其特征是：当R＝CH3，n为1，苄基碳在氧原子的对位取代时，X为CH2。
6、根据权利要求1所述的苯氧基茚酮类化合物的制备方法，其特征是：
(1)化合物II5，6-二甲氧基-1-茚酮进行溴代反应制得化合物III2-溴代-5，6-二甲氧基-1-茚酮；
(2)化合物Va间羟基苯甲醛或对羟基苯甲醛与哌啶、吗啉等饱和杂环胺缩合，然后用金属氢化物还原制得中间体VIa；
(3)化合物Vb 3-1-氯乙基-苯甲醚或4-1-氯乙基-苯甲醚在碱的存在下与哌啶、吗啉等饱和杂环胺发生取代反应，然后在酸性条件下脱去甲基，得到相应的中间体VIIb；
(4)在惰性溶剂中，在碱性试剂的作用下，将中间体VIa和VIIb分别与2-溴代-5，6-二甲氧基-1-茚酮反应制得苯氧基茚酮类目标化合物。
7、根据权利要求1所述的苯氧基茚酮类化合物的用途，其特征是：该类化合物在制备治疗早老性痴呆疾病药物中的应用。
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