CN1043759C - 用作抗缺血剂的2－(4－羟基哌啶子基)－1－烷醇的制备方法 - Google Patents

用作抗缺血剂的2－(4－羟基哌啶子基)－1－烷醇的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1043759C
CN1043759C CN92105921A CN92105921A CN1043759C CN 1043759 C CN1043759 C CN 1043759C CN 92105921 A CN92105921 A CN 92105921A CN 92105921 A CN92105921 A CN 92105921A CN 1043759 C CN1043759 C CN 1043759C
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atom
contain
hydrogen
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN92105921A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1068566A (zh
Inventor
小W·M·韦尔奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1068566A publication Critical patent/CN1068566A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1043759C publication Critical patent/CN1043759C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

一系列2-(4-羟基哌啶子基)-1-烷醇衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法所制备的化合物可用作药物，用来治疗大脑和脊髓外伤和神经退化疾病包括哺乳动物尤其是人的老年性痴呆。

Description

用作抗缺血剂的2-(4-羟基哌啶子基)-1-烷醇的制备方法
本发明涉及下式(Ⅰ)定义的神经保护性(抗缺血性兴奋性氨基酸受体阻断)2-(4-羟基基哌啶子基)-1-烷醇衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法；涉及使用这些化合物治疗大脑和脊髓的中风和外伤，以及哺乳动物尤其是人的神经元退化症包括(但不局限于)老年性痴呆，例如：Alzheimer症、Humtington症和Parkinson症的方法；还涉及其某些中间体。
苄哌酚胺(A)是一种外消旋的所谓dl-赤式化合物，它具有如下相对立体化学式：
Figure C9210592100101
市场上将其作为降血压剂出售，还有许多类似物亦可用作降血压剂。见Carron等人，美国专利3509164；Carron等人，Drug Res.，第21卷pp1992-1999(1971)。最近，人们发现苄哌酚胺珍有抗缺血和兴奋性氨基酚受体阻断活性，见Cotti等人，J.Pharm.Exp.Therap.，第247卷，pp1211-21(1988)；Carter等人，loc.cit.,pp1222-32(1988)。
还可参见1990年1月17日出版的法国专利2546166和EPO公开EP-A1-351282。一个目标是找到高效的具有神经保护活性同时具有较低的或不明显降血压效应的化合物。这一目标在本发明中基本得以实现。美国专利3294804报导：某些1-苯基-3-(4-芳基-4-乙酰氧基-哌啶子基)-1-丙醇可作用镇痛药；日本公开53-02,474(CA89:146938W；Derwent Abs.14858A)和53-59,675(CA 89:146938W；Derwent Abs.48671A)报导：1-[4-(氨基-和羟基-烷基)苯基]-2-(4-羟基-4-甲苯基哌啶子基)-1-烷醇和烷酮具有镇痛、抗高血压、精神调理或抗感染活性；EP398,578-A和Der90-350,327/47。报导：2-哌啶子基-1-烷醇衍生物具有抗缺血活性。
本发明致力于下式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的酸加成盐，其中R1,R2和R3分别选自氢含1至6个碳原子的烷基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基选自羟基、含1至4个碳原子的烷基氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基和含1至4个碳原子的烷氧基；或者R1和R2一起形成亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基；m是0至2；n是1或2；X和Y分别选自氢、氯、溴、氟、三氟甲基、含1至4个碳原子的烷氧基、含1至4个碳原子的烷基、羟基、氨基、硝基和取代的苯氧基，其中所述取代的苯基上的取代基选自氢、羟基含1至4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、氨基和含1至4个碳原子的烷氧基；M和Q分别选自氢、羟基、氨基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、每一个烷基中含1至4个碳原子的N,N-二烷基氨基、含1至4个碳原子的N-烷基氨基、NHC0R4、NHCOOR5和NHSO2R6；式中R4选自氢、含1至6个碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基选自羟基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4个碳原子的烷基和含1至4个碳原子的烷氧基；其中R5和R6分别选自含1至6个碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基选自羟基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4个碳原子的烷基和含1至4个碳原子的烷氧基；或者M和Q一起形成二价基Z，其中Z选自：式中R7和R8分别选自氢和甲基。
“药学上可接受的酸加成盐”是指(但不局限于)如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐，磷酸二氢盐、甲磺酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐之类。所述盐通常的制备方法是将化合物(1)的自由碱形式与适当的酸(一般是一摩尔当量)在溶剂中反应。那些不直接沉淀下来的盐一般通过蒸发溶剂和/或加入非溶剂随后过滤的方法分离。
本发明的一组优选的化合物是那些M和Q形成自由基Z,R1和R2是氢和R3是甲基的化合物，其中Z是
Figure C9210592100131
，并且化合物在丙醇链上的1位和2位具有1r*,2s*或赤式相对立体化学结构，即
Figure C9210592100132
本发明的另一组优选的化合物是那些M和Q形成自由基Z,R1和R2是氢和R3是甲基的化合物，其中Z是
Figure C9210592100133
并且化合物在丙醇链上的1位和2位具有1r*,2s*或苏式相对立体化学结构，即
本发明也致力于包含一种本发明式Ⅰ化合物的药用组合物；以及治疗哺乳动物特别是人的中枢神经疾病的方法，它包括给予所述哺乳动物以神经保护有效量的式(Ⅰ)化合物。所述组合物和方法在治疗下列病症时特别有用：大脑和脊髓外伤、中风、Alzheimer症，Parkinson症、Huntington症和相关的中枢神经系统疾病。
本发明还致力于下式中间体化合物
Figure C9210592100141
其中，R2和R3分别选自氢、含1至6个碳原子的烷基和取代的苯基其中所述取代的苯基上的取代基选自羟基、含1至4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基和含1至4个碳原子的烷氧基；m是0至2；n是1或2；X和Y分别选自氢、氯、溴、氟、三氟甲基、含1至4个碳原子的烷氧基、含1至4个碳原子的烷基、羟基、氨基、硝基和取代的苯氧基，其中所述取代的苯基上的取代基选自氢、羟基、含1至4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、氨基和含1至4个碳原子的烷氧基；M和Q分别选自氢、羟基、氨基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、每一个烷基中含1至4个碳原子的N,N-二烷基氨基、含1至4个碳原子的N-烷基氨基、NHCOR4、NHCOOR5和NHSO2R6；式中R4选自氢、含1至6个碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基选自羟基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4个碳原子的烷基和含1至4个碳原子的烷氧基；其中R5和R6分别选自含1至6个碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基选自羟基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4个碳原子的烷基和含1至4个碳原子的烷氧基；或者M和Q一起形成二价基Z，其中Z选自：
根据R1、R2、和R3的具体值，式(Ⅰ)化合物可以有一个或两个不对称中心，因此可以多种异构体的形式存在。所有这些异构体均在本发明范围内。各异构体可按本领域技术人员熟知的经典方法分离。
本发明的具有上文定义的式(Ⅰ)化合物通常很容易通过使氯化合物(Ⅱ)与哌啶(Ⅲ)反应，随后将所得酮还原为醇的方法制备，详见下文。
通常最初制备的前体酮中-OH和-NH2取代基是被保护的形式，如式(Ⅳ)化合物中的-OA1，或-NHA2。A1和A2如下文定义。上述保护的酮通常是通过使适当取代的2-卤代-1-烷酮(Ⅱ)与适当取代的哌啶子基衍生物(Ⅲ)反应制得的。例如：
化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ )的反应通常在典型的亲核取代条件下进行。当两个反应物的可用性大约相等时，可采用基本相等的摩尔当量。尽管当一种反应物可用性更大时，通常最好采用一种反应物过量以便使该双分子反应在较短时间内完成。该反应通常在至少1摩尔当量碱、其哌啶衍生物(如果易得的话)、但往往是在至少与亲核哌啶的碱性强度相当的三级胺存在下在反应惰性溶剂如乙醇中进行。必要时，反应可通过加入高达1摩尔当量的或更多的碘盐(例如：NaI,KI)。温度并不关键，但通常较高，以使反应在较短的时间内完成，但不要太高而导致过度的分解。50～120℃的温度范围通常是令人满意的。温度取反应混合物的回流温度较为方便。
在前文和本文的其它地方，“反应惰性溶剂”一词是指任何不与原料、试剂、中间体或产物相互反应的溶剂，这种反应会对期望的产物的产率产生不利影响。
必要时，在该步骤可将带有被保护形式的OH或NH基团(OA1或NHA2)的酮中间体(Ⅳ)按常规方法去保护。
例如，当A是三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基时，可通过在随性溶剂(例如四氢呋喃)中与四丁基氟化铵(通常，基本为2摩尔当量)的方法方便地除去保护基。当A是苄基或A是苄氧羰基时保护基通常按下述方法除去：在反应惰性溶剂中，在贵金属化合物存在下进行常规氢解。例如使用10％Pd/C作为催化剂，最好在低压(例如：1-10atm)和低温(例如：20-75℃)下在像甲醇这样的反应惰性溶剂中进行。
通常，按两种常规还原方法之一将酮中间体(Ⅳ)转化为相应的醇，以选择性地产生式(Ⅰ)的苏式化合物或赤式化合物。
在前文和本文的其它地方，“苏式”或1r*2s*是指在丙醇链上的1-和2-位的相对立体化学式，即：
Figure C9210592100181
而“赤式”或1r*2s*是指在丙醇链上的1-和2-位的相对立体化学式，即：
Figure C9210592100182
为了得到期望的式(Ⅰ)赤式化合物，可用硼氢化钾将相应的酮中间体(Ⅳ)还原，通常采用过量(例如5摩尔当量以上)，在冰乙酸的存在下，在质子性溶剂如乙醇中，通常15-20℃下进行。
为了得到期望的式(Ⅰ)苏式化合物，可用硼氢化钠将相应的酮中间体(Ⅳ)方便地还原，通常采用过量(例如5摩尔当量以上)，在质子性溶剂如乙醇中，通常在15-20℃下进行。将所得混合物经硅胶柱色谱得到所述式(Ⅰ)苏式化合物。
酮还原后还存在的任何保护基团随后按上述标准方法除去。
用来合成本发明化合物的原料和试剂是易得的，可购得、按文献方法制得或通过下面列举的制备制得。
本发明式(Ⅰ)化合物具有选择性神经保护活性，这是基于其抗缺血活性和阻断兴奋性氨基酸受体的能力，同时具有较低的或没有降血压活性。本发明化合物的抗缺血活性可按照上述的Gotti等人和Carter等人详述的一种或多种方法，或者按类似方法测定。
本发明化合物阻断兴奋性氨基酸的能力通过解救在兴奋毒性氨基酸谷氨酸盐中暴露过的治鼠神经培养物表现出来，下面是典型的方法。第一部分：细胞分离：
将17天妊娠的胚胎从鼠身上取出，置入Tyrode溶液中。然后取出大脑并置入新鲜Tyrode溶液中。用虹膜刀取出菱脑和丘脑。然后，将前脑分为两个半球。随后轻轻地取出脑膜。海马在皮边缘的内部表现为黑色折迭区。将海马从其余组织中仔细切下，放到盘的另一角。当全部解剖完成后，将存放在另一角的海马组织剁碎为1mm的碎块。用Pasteur吸量管将碎块取出，置入灭菌管中。轻轻吸去Tyrode溶液，加入无钙镁Tyrode溶液。将组织用无钙镁Tyrode溶液洗三次。最终洗液在37℃下孵化15分钟。再除去缓冲液并代之以11m新鲜无钙镁Tyrode溶液。再加入0.1％的胰蛋白酶钠(100μl,10mg/ml贮备灭菌溶液)，管子在37℃孵化1小时，胰蛋白酶钠孵育之后，将组织用含培养基的血清洗涤，以中止胰蛋白酶钠的作用。将组织在1ml新鲜介质中再悬浮并用细孔Pasteur移液管研制。然后用血细胞计数器将细胞计数。然后将细胞在96池Falcon Primeria组织培养盘中接种，每池中有在完全培养基(Complete medium)里的75000个细胞。完全培养基由最少必需培养基(MEM)和Earle盐、10％胎儿腓肠血清、10％马血清、L-谷氨酸(2mM)、青霉素-连霉素(每毫升100U)和葡萄糖构成(使得最后浓度为21mM，制得含每一百毫升含27.8g的100倍贮液。在第三天用新鲜培养液将盘接种。再两天以后，取出胞嘧啶阿拉伯糖苷并代之以保持培养基(完全培养基减去胎儿腓肠血清)。然后将盘每星期接种两次，解剖三周后，将盘用于谷氨酸盐毒性试验，以确保培养中的神经的正常发育。第二部分：谷氨酸盐处理和谷氨酸盐的后添加。
培养三周后，从细胞中除去培养基，用无氯调节盐溶液(CSS-Cl)洗三次。CSS-Cl中包含69mM Na2SO4,2.67mM K2SO4,0.33mM NaHPO4,0.44mM KH2PO4,1mM NaHCO3,1mM MgSO4,10mM HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N＇-2-乙基磺酸),22.2 mM葡萄糖和71mM蔗糖，其PH=7.4。洗涤后加入溶于CSS-Cl缓冲液的1至3mM谷氨酸盐，又有适当的几个对照池中装有不含谷氨酸盐的缓中液。将盘于37℃孵育15分钟。谷氨酸盐孵育后，用不含血清的培养基洗两次。在无血清培养基中制备适当浓度的试验药物，并加到微量滴定盘的相应池中(每池100μl)。负对照池接受无血清培养基，无药物。几个谷氨酸盐处理的池也给予不含药的无血清培养基作为正对照物。将盘于37℃孵化过夜，第二天用LDH(乳酸脱氢酶)和MTT(甲基硫代四唑鎓)评定成活力。第三部分：细胞成活力的评定：
从每一个盘中取出100μl培养基，移入一个洁净的盘中，等测释放出的LDH量。每个池中加100μl MTT溶液。MTT溶液的制备是每100μl无血清培养基加10μlMMT贮液(5mg/ml的PBS溶液，磷酸盐缓中盐水)。将盘于37℃下孵化4至6小时。然后，给每个池中加100μl酸-醇溶液(0.08N HCl的异丙醇溶液)，将各池剧烈搅拌以溶解粉红色晶体。对照池应装有含MTT和酸醇但不含细胞的培养基。然后，用微盘读数器(microplate reader)读数，用双波长试验滤镜，570nm，和参改滤镜，630nm。盘必须在1小时内读数。
然后，评定取出的培养基的LDH。将等体积的取出的试样加到LDH反应混合物中。这时将适当的池混合得到500μl试样。对于每一试样，混合物是通过将480μl 0.1M磷酸钠，PH7.5,10μl丙酮酸钠(66mM)和10μl还原的NADH(每瓶NADH含5mg，将其在440μl0.1NNaOH中再组成，每个试样用10μl)。将试样迅速加到处于小杯中的反应混合物中，用Beckmean DU-8分光光度计测量在340nm处吸收峰的消失。
不希望的降血压活性也用已知方法测定，例如：也按上述Carron等人的方法。
所述选择性神经保护性抗缺血活性和兴奋性氨基酸阻断活性使得本发明化合物可用来治疗大脑和脊髓外伤，退化CNS(中枢神经系统)疾病如：中风、Alzheimer症、Parkmson症和Humtington症，而不明显产生浅在的或即时的血压过度降低。在用神经保护量的本发明式(Ⅰ)化合物治疗人的上述病症时，剂量一般为0.02～10mg/kg/天(对于一般重为50kg的人1-500mg/天)，用单一剂量或分次剂量，不论给药途径如何。当然，根据具体化合物和具体病人病症的性质，临床医师亦可使用超出上述范围的剂量。通常最好采用口服给药。但是，如果病人不能吞服或口腔吸收会降低效果，则优选的给药途径为非肠道(i.m,i.v.)或局部给药。
本发明化合物通常以药用组合物的形式给药，该药用组合物包含至少一种式(Ⅰ)化合物，以及药学上可接受的载体或稀释，比率相应为1∶20至20∶1通常采用常规的方法用固体或液体载体制成上述组合物，以适应期望的给药方法：对于口服给药，制成片剂、硬或软明胶囊、悬浮液、粒剂、粉剂等；对于非肠通给药制成注射溶液或悬浮液等；对于局部给药，制成溶液、洗液、软膏剂、油膏等。
本发明用下列实施例说明，但并不局限于此。
全部非水性反应均在无水、无氧氮气中进行以便一般性地使产率最高。全部溶剂/稀释剂均按标准的公开方法干燥或以已预先干燥的形式购得。全部反应都用机械搅拌或电磁搅拌。NMR谱为300MHz的记录，以三甲基甲硅烷低场方向的PPM表示。NMR溶剂除非另有说明为CDCl3,IR谱以微米数表示，通常仅指出较强的信号。
实施例1
(±)-3,4-二氢-6-(1-羟基-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)乙基)喹啉-2-(1H)-酮
将300mg(1.23mmol)4-羟基-4-(苯氧基甲基)哌啶盐酸盐、409mg(1.84mmol)6-(2-氯乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和0.514ml(0.373g,3.7mmol)三乙胺与25ml乙腈的混合物在60℃下搅拌过夜。然后，真空去溶剂，残余物分配于水和乙酸乙酯中，有机层再用水和盐水洗涤。乙酸乙酯层再用盐水和硫酸镁干燥，蒸发溶剂得3,4-二氢-6-(1-氧-2-(1-(4-氢-4-苯氧基甲基)哌啶基)乙基)喹啉-2-(1H)-酮棕色固体，不必进纯化可直接用于后续的还原步骤。
将上述酮溶于25ml无水乙醇中，用20分钟时间分批加500mg(13.1mmol)NaBH。反应混合物于室温下搅拌4小时，然后除去溶剂，残余物分配于水和乙酸乙酯中。干燥后，真空除去乙酸乙酯，残余物经硅胶色谱得产物73mg(15％),m.p.186-188℃
NMR(CD3OD)δ1.70-2.10(4H,m),2.52-3.07(10H,m),3.33(2H,s),3.83(2H,s),6.82-7.38(8H,m).
               实施例2
(±)-5-(1-羟基-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)乙基)苯并咪唑啉-2-酮
按实施例1的方法，由4-羟基-4-(苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(1.23mmol)、5-(2-氯乙酰基)-2-羟基苯并咪唑(1.84mmol)和三乙胺(3.7mmol)的乙腈(25ml)溶液制得本标题化合物。将所得酮与硼氢化钠(13.1mmol)在无水乙醇中共同搅拌，经硅胶色谱后得所需的化合物，产率35％,m.p.232-235℃
理论值                   C21H25N3O4·H2O:C,62.81；H,6.77；N,10.46.实测值：C,62.98；H,6.54；N,10.32.
               实施例3
(±)-5-(1-羟基-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)乙基)-2-羟引哚
按实施例1的方法，由4-羟基-4-(苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(1.23mmol),5-(2-氯乙酰基)羟基吲哚(1.84mmol)和三乙胺(3.7mmol)的乙腈(25ml)溶液制得本标题化合物，在无水乙醇中将所得酮与硼氢化钠(13.1mmol)共同搅拌，经硅胶色谱后得所需化合物。产率40％,m.p.171-174℃。
               实施例4
(±)-赤式-5-(1-羟基-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙基)苯并咪唑啉-2-酮
将933mg(2.36mmol)(±)-1-(5-(2-羟基苯并咪唑基))-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙-1-酮在10ml冰乙酸和50ml无水乙醇中的溶液在15-20℃下用944mg(17.48mmol)硼氢化钾分批处理，将所得溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，残留物溶解于最少量的水中。用固体NaHCO将该溶液的PH值调节至7-8，有固体沉析。该材料不溶于氯仿且基本不溶于乙酸乙酯。将整体再次蒸发至干，将晶体的残余物溶解在乙醇中，过滤以除去盐。将乙醇蒸发，残留物溶解在异丙醇中，用溶于乙醚的HCl气体处理以沉淀出非晶体盐，过滤分离之，在氮气氛中干燥。将该材料溶解于热乙酸乙酯与甲醇的混合物中，用脱色炭使之澄清，然后使甲醇沸腾除去。冷却后，得无色晶体产物410mg(40％)
m.p.254-255℃.IR(KBr)5.90μm；NMR
(CD3OD)δ1.22(3H,d,J=7),1.95-2.09(2H,m),2.15-2.30
(2H,m),3.42-3.76(4H,m),3.91(2H,s),5.47(1H,s),
6.92-7.35(8H,m).
实施例5
(±)-苏式-5-(1-羟基-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙基)苯并咪唑啉-2-酮
将总量为700mg(18.4mmol)的硼氢化钠分批加到325mg(0.82mmol)(±)-1-(5-(2-羟基苯并咪唑基)-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙-1-酮的无水乙醇(20ml)悬浮液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂，残余泡沫溶于乙酸乙酯和水中，水层用乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯提取物，干燥、蒸发，残余泡沫经硅胶柱色谱，用1∶1乙醇/乙酸乙酯洗脱，得白色固体产物。
m.p.＞250℃.NMR(丙酮-d6)δ0.79(3H,d,J=7),1.71-1.88(2H,m),11.90-2.08(2H,m),2.48-2.88(4H,m),3.01(1H,t,J=7),3.88(2H,s),4.26(1H,d,J=7),6.86-7.32(8H,m)；理论值C22H27N3O4.1.5H2O:C,62.24；H,7.12；N,9.89.实测值C,61.72；H,6.73；N,9.03.
                  实施例6
(±)-赤式-3,4-二氢-6-(1-羟基-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙基)喹啉-2(1H)-酮
在15-20℃下，将7.13g(17.5mmol)(±)-1-(6-(1,2,3,4-四氢-2-氧代喹啉基))-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙-1-酮溶于135ml无水乙醇和70ml冰乙酸中，15-20℃下用6.22g(115mmol)KBH4分批处理之，然后让其温热至室温30分钟，反应混合物蒸发至干，钱余物用冰水溶解，用固体NaHCO3碱化。过滤分离沉淀的固体，水洗，空气干燥得3.66g结晶游离碱，m.p.192-196℃。滤液用乙酸乙酯提取，合并有机相，用盐水和MgSO4干燥，蒸发再得786mg产物(总产率62％)。将510mg该材料试样溶于乙酸乙酯中，用HCl气体的乙醚溶液处理，得475mg晶体盐酸盐。
                               m.p.214-216℃(dec).IR
(KBr)μm；NMR(CD3OD)δ1.15(3H,d,J=7),1.86-2.04(2H,
m),3.52-3.66(2H,m),3.69-3.80(1H,m),3.86(2H,s),
5.34(1H,s),6.81-6.96(4H,m),7.17-7.28(4H,m).
(±)-苏式-3,4-二氢-6-(1-羟基-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙基)喹啉-2(1H)酮
将总量为1.50g(39.5mmol)的NaBH分批加到700mg(1.71mmol)(±)-1-(5-(2-羟基苯并咪唑基))-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶)丙-1-酮的无水乙醇(50ml)悬浮液中，室温下搅拌过夜。然后，蒸发溶剂，残余泡沫溶于乙酸乙酯和水中，水层用乙酸乙酸提取。合并有机相，干燥，蒸发，残余泡沫经硅胶柱色谱，用1∶1乙醇/乙酸乙酯洗脱，得产物白色固体，m.p.192-196℃。在该还原中形成了少量赤式化合物，可用柱分离。NMR(CD3OD)δ0.82(3H,d,J=7),1.72-2.06(4H,m),2.50-2.82(6H,m),2.88-3.02(2H,t,J=7),3.02(1H,t,J=7),3.84(2H,s),4.28(1H,d,J-7),6.80-7.34(8H,m)；理论值    C22H27N3O4.1.5H2O:C,65.88；H,7.60；N,6.40.实测值：C,65.74；H,7.09；N,6.31.
                     实施例8
(±)赤式-5-(1-羟基-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙基)-2-羟吲哚
将0.5g(2.05mmol)4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶盐酸盐、0.5g(2.25mmol)5-(2-氯丙酰基)-2-羟吲哚和1ml(0.725g,7.18mmol)三乙胺与20ml乙腈的混合物回流24小时。真空除去溶剂，残余物分配干乙酸乙酯和水中，用水和盐水洗乙酸乙酸层，硫酸镁干燥，浓缩得酮，褐色泡沫537mg(66％)，不必进一步提纯直接用于下步反应。
用1.0g(26.3mmol)NaBH4分批处理上述酮(500mg,1.26mmol)的乙醇(20ml)溶液，所得混合物于室下搅拌24小时。真空除去溶剂，残余物分配于乙酸乙酯和水中。水洗乙酸乙酯层，用硫酸镁和盐水干燥，然后蒸发至干。残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯和逐渐增浓的乙醇混合物洗腾，得纯级分的苏式产物121mg(24％)
m.p.204-207℃.NMR(DMSO-d6)δ0.70(3H,d,J=7),1.58-1.92(4H,m),2.40-2.65(4H,m),2.86(1H,m),3.32-3.40(2H,m),3.79(2H,s),4.20(1H,d,J=7),6.70-7.35(8H,m),10.34(1H,s).
               实施例9
(±)-1-(6-(1,2,3,4-四氢-2-氧代喹啉基))-2-(1-(4-氢-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙-1-酮
用16.61ml(12.04g,0.12mol)三乙胺处理8.30g(34.06mmol)4-羟基-4-苯氧基甲基哌啶盐酸盐和8.09g(34.04 mmol)6-(2-氯-1-丙酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2(1H)-酮的乙腈(100ml)悬浮液，将混合物加热回流3小时，然后室温搅拌过夜。
将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，用盐水溶液和硫酸镁干燥，蒸发得泡沫，溶于乙酸乙酯中，冷却得褐色固体，发现为起始氯代酮，弃之。滤液蒸发，残余物溶于乙酸乙酯中，加入乙醚以利结晶。过滤产物，用乙醚洗涤得8.84g(63.6％)产物，奶油色固体，m.p.137-139℃。分析试样从热乙酸乙酯中结晶出来。
                                      NMR(CD3OD)δ1.28(3H,d,J=7),1.60-1.92(4H,m),2.52-2.84(6H,m),3.00(2H,t,J=7),3.75(2H,s),4.22(1H,q,J=7),6.82-7.00(4H,m),7.16(2H,m),7.82-7.98(2H,m)；理论值            C24H28N2O4:C,70.56；H,6.91；N,6.86.实测值C,70.16；H,6.78；N,6.76.
                 实施例10
(±)-1-(5-(2-羟基苯并咪唑基))-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙-1-酮
用4.88ml(3.53g,35.0mmol)三乙胺处理2.43g(10.0mmol)4-羟基-4-苯氧基甲基哌啶盐酸盐和2.25g(10.0mmol)5-(2-氯-1-丙酰基)-2-羟基苯并咪唑的乙腈(40ml)悬浮液，反应混合物加热回流90分钟，于室温下静置一个周末。
然后，将反应混合物倒入水与乙酸乙酯的混合物中，过滤分出悬浮固体，发现为纯产物，干燥后重1.15g。将滤液调节至PH=7.0，用乙酸乙酯提取数次，用盐水溶液和硫酸镁干燥后，无色固体由热乙酸乙酯/甲醇中析出又得到560mg产物(总产率43％)
                m.p.230-235℃(dec.).NMR(CD3OD/DMSO-d6)δ1.29(2H,d,J=7),1.60-1.92(4H,m),2.54-2.84(4H,m),3.77(2H,s),4.26(1H,q,J=7),6.86-7.10(6H,m),7.75-7.92(2H,m).
实施例11
(±)-1-(5-(2-羟引哚基))-2-(1-(4-羟基-4-苯氧基甲基)哌啶)丙-1-酮
按制备10的方法，由4-羟基-4-苯氧基甲基哌啶盐酸盐(10.0mmol)、5-(2-氯丙酰基)-2-羟吲哚(10mmol)和三乙胺(35mmol)的乙腈(50ml)溶液制得本标题化合物。标题化合物从热乙酸乙酯/甲醇中结晶而分离，得无定形泡沫，产率66.4％。NMR(CDCl3)δ1.28(3H,d,J=7),1.58-1.78(4H,m),2.40-2.84(4H,m),3.54(2H,s),3.76(2H,s),4.09(1H,q,J=7),6.78-6.96(3H,m),7.14-7.26(2H,m),7.84-8.05(3H,m),9.52(1H,broad s),9.64(1H,broad s).
                 制备1
3,4-二氢喹啉-2-(1H)-酮
用5勺阮内镍处理50.0g(0.259mol)邻硝基肉桂酸的乙醇(500ml)浆液，用50psi的初始压力在Parr振荡器中氢化。上午将压力再次增加到50Psi，使反应再进行5小时。过滤反应混合物以除去催化剂，然后通过硅胶床用乙酸乙酯与乙醇的混合物洗涤，以除去痕量镍盐。蒸发滤液得所需产物，产率57％。
                                         NMR(DMSO-d6)δ2.45(2H,t,J=7),2.87(2H,t,J=7),6.87(2H,d of d,J=7,7),7.12(2H,d of d,J=7,10),10.08(1H,s).m.p.165-166℃.
制备2
6-(2-氯丙酰基)-3,4-二氢喹啉-2-(1H)-酮
将72.5g(0.544mol)AlCl3的CS2(800ml)悬浮液在干燥氮气氛中搅拌，先后加入14.1ml(20.0g,0.177mol)2-氯丙酰氯和20.0g(0.136ml)3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，回流反应混合物，出现相分离。剧烈搅拌下倒在冰上以骤冷反应。过滤分离产生的浅黄色沉淀，水洗，P2O5干燥过夜，得27.7g(91％)所需产物。m.p.236.5-238℃。
制备3
5-(2-氯丙酰基)-2-羟基苯并咪唑
按制备2的方法，由2-羟基苯并咪唑(0.136mol)、氯化铝(0.544mol)和2-氯丙酰氯(0.177mol)的CS2(800mol)溶液制备本标题化合物。过滤收集标题化合物，产率92％。
m.p.245°dec.理论值        C10H9ClN2O2:C,53.47；H,
4.04；N,12.47.实测值C,54.41；H,4.07；N,13.25.
制备4
5-(2-氯丙酰基)-2-羟吲哚
按制备2的方法，由2-羟羟吲哚(0.136mol)、氯化铝(0.544mol)和2-氯丙酰氯的CS2(800ml)溶液制得本标题化合物。过滤分离标题化合物。产率91％。m.p.157-158℃。
制备5
6-(2-氯乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
按制备2的方法，由3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.136mol)、氯化铝(0.544mol)和2-氯乙酰氯(0.177mol)的CS2(800ml)溶液制得本标题化合物，过滤分离标题化合物，产率50％。m.p.215-216℃。
制备6
5-(2-氯乙酰基)-2-羟基苯并咪唑
按类似于制备2的方法，由2-羟基苯并咪唑(0.136mol)、氯化铝(0.544mol)和2-氯乙酰氯(0.177mol)的CS2(800ml)溶液制得本标题化合物。过滤分离标题化合物。定量产率m.p.273-275℃(dec.)。
制备7
5-(2-氯乙酰基)-2-羟吲哚
按制备2的方法，由2-羟吲哚(0.136mol)、氯化铝(0.544mol)和2-氯乙酰氯(0.177mol)的CS2(800ml)溶液制得本标题化合物，过滤分离标题化合物。产率90％,m.9.236.5-239℃
制备8
氮气氛中，将无油氢化钠(2.16g,0.09M)加到无水二甲基亚砜(250ml)中，加热至60-65℃直至形成均匀黑色溶液，约需1小时。然后，加入19.83g(0.09M)三甲基碘磺酸(轻微放热)，搅拌混合物直至形成棕色溶液，约需30分钟。然后，将13.40g(67.3 mM)N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的二甲基亚砜(50ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入1L冷水中，整体用己烷提取(4×100ml)。合并己烷提取液，用50mL水和盐水溶液返洗，硫酸镁干燥，蒸发得11.75g白色结晶产物6-叔丁氧羰基-1-氧杂-6-氮螺[2.5]辛烷(78％产率)。
再用己烷提取水层(3×50ml)再得650mg产物，总产率为82.5％
m.p.57.5-59.5℃；IR(KBr)5.90μm；NMRδ1.32-1.48
(2H,m),1.42(9H,s),1.74-1.80(2H,m),2.65(2H,s),
3.31-3.43(2H,m),3.61-3.72(2H,m)；理论值
C11H19NO3:C,61.94；H,8.98；N,6.57.实测值:C,62.05；H,
9.09；N,6.58.
在保持20-25℃温度的冷水浴中，用1.99g(82.8mmol)无油氢化钠分批处理10.37g(0.11M)苯酚的无水二甲基亚砜(100ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌45分钟得灰色悬浮液。滴加溶于65mL二甲基亚砜的11.75g(55.2mmol)6-叔丁氧羰基-1-氧杂-6-氮螺[2.5]辛烷，然后，将反应混合物加热至55-60℃7小时，再在室温下搅拌过夜。
然后，将反应混合物倒入1L冷水中，用乙醚提取4次。合并乙醚提取液，用10％NaOH和盐水返洗，硫酸镁干燥，蒸发得所需产物N-叔丁氧羰基-4-羟基-4-苯氧基甲基哌啶，重17.01g(100％)，油状物。
IR(Film)5.91,2.95μM；NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s)；1.53-1.80(4H,m),3.13-3.30(2H,m),3.80(2H,s),3.80-3.98(2H,m),6.84-6.99(2H,m),7.22-7.44(3H,m)；理论值.C17H25NO4:C,66.42；H,8.20；N,4.56.实测值：C,65.72；H,8.21；N,4.77.
用HCl气体使17.0g(0.055M)N-叔丁氧羰基-4-羟基-4-苯氧基甲基哌啶的甲醇(150ml)溶液饱和，等混合物冷却后，再用HCl气体处理，这一步聚再重复一次。形成结晶后，用500ml无水乙醚处理反应混合物，室温搅拌过夜。
过滤产物，干燥氨气氛中用无水乙醚洗洗涤得10.85g(80.6％)晶体，
              m.p.202-204℃.IR(KBr)3.06,3.14,3.44,3.57,3.56,6.33,8.06μm；NMR(D2O)δ2.00(4H,broad s),3.34(4H,broad s),4.00(2N,s),6.98-7.09(3H,m),7.30-7.43(2H,m).理论值           C12H17NO2.HCl:C,59.13；H,7.44；N,5.75.实测值：C,58.98；H,7.11；N,5.65.

Claims (18)

1．下式化合物或其药学上可接受盐的制备方法：
Figure C9210592100021
其中R1,R2和R3分别选自氢、含1至6个碳原子的烷基、苯基和被取代的苯基，其中所述被取代的苯基上的取代基选自羟基、含1至4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基和含1至4个碳原子的烷氧基；或者R1和R2一起形成亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基；m是0至2；n是1或2；X和Y分别选自氢、氯、溴、氟、三氟甲基、含1至4个碳原子的烷氧基、含1至4个碳原子的烷基、羟基、氨基、硝基和被取代的苯氧基`其中所述被取代的苯氧基上的取代基选自氢、羟基、含1至4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、氨基和含1至4个碳原子的烷氧基；M和Q分别选自氢、羟基、氨基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、每一个烷基中含1至4个碳原子的N,N-二烷基氨基、含1至4个碳原子的N-烷基氨基、NHCOR4、NHCOOR5和NHSO2R6；式中R4选自氢、含1至6个碳原子的烷基、苯基和被取代的苯基，其中被所述被取代的苯基上的取代基选自羟基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4个碳原子的烷基和含1至4个碳原子的烷氧基；其中R5和R6分别选自含1至6个碳原子的烷基、苯基和被取代的苯基，其中所述被取代的苯基上的取代基选自羟基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4个碳原子的烷基和含1至4个碳原子的烷氧基；或者M和Q一起形成二价基Z，其中Z选自：式中R7和R8分别选自氢和甲基，
该方法包括用还原剂对如下所示的式(Ⅳ)化合物进行还原反应
Figure C9210592100041
式中M、Q、R2、R3、n、m、X和Y的定义与在式(Ⅰ)化合物中的定义相同，直到还原反应完成，并任意选择地将所制得的式(Ⅰ)化合物转化成它的药学上可接受的盐。
2．权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物中R2是氢；R3是氢或甲基；M和Q形成基团Z，其中Z选自：
Figure C9210592100042
3．根据权利要求2的方法，其中n是1,m是0。
4．根据权利要求3的方法，其中R1是氢。
5．根据权利要求4的方法，其中R3是氢。
6．根据权利要求5的方法，其中X和Y各自是氢。
7．根据权利要求4的方法，其中制备下式化合物式中n是1；m是0；R1是氢；X和Y各自为氢。M和Q的定义如权利要求1中所述。
8．根据权利要求7的方法，其中X和Y各自为氢。
9．根据权利要求4的方法，其中制备下式化合物
Figure C9210592100051
式中n是1；m是0；R1是氢；X和Y各自为氢，M和Q的定义如权利要求1中所述。
10．根据权利要求9的方法，其中X和Y各自为氢。
11．根据权利要求6的方法，其中Z是
Figure C9210592100052
12．根据权利要求6的方法，其中Z是
Figure C9210592100053
13．根据权利要求6的方法，其中Z是
Figure C9210592100054
14．根据权利要求8的方法，其中Z是
Figure C9210592100061
15．根据权利要求8的方法，其中Z是
Figure C9210592100062
16．根据权利要求8的方法，其中Z是
Figure C9210592100063
17．根据权利要求10的方法，其中Z是
18．根据权利要求1的方法，其中用作原料化合物的以下所示的式(Ⅳ)化合物
Figure C9210592100065
式中，R2和R3分别选自氢，含1至6个碳原子的烷基、苯基或被取代的苯基，其中所述被取代的苯基上的取代基选自羟基、含1至4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基和含1至4个碳原子的烷氧基；m是0至2；n是1或2；X和Y分别选自氢、氯、溴、氟、三氟甲基、含1至4个碳原子的烷氧基、含1至4个碳原子的烷基、羟基、氨基、硝基和被取代的苯氧基，其中所述被取代的苯基上的取代基选自氢、羟基、含1至4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、氨基和含1至4个碳原子的烷氧基；M和Q分别选自氢、羟基、氨基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、每一个烷基中含1至4个碳原子的N,N-二烷基氨基、含1至4个碳原子的N-烷基氨基、NHCOR4、NHCOOR5和NHSO2R6；式中R4选自氢、含1至6个碳原子的烷基、苯基和被取代的苯基，其中所述被取代的苯基上的取代基选自羟基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4个碳原子的烷基和含1至4个碳原子的烷氧基；其中R5和R6分别选自含1至6个碳原子的烷基、苯基和被取代的苯基，其中所述被取代的苯基上的取代基选自羟基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4个碳原子的烷基和含1至4个碳原子的烷氧基；或者M和Q一起形成二价基Z，其中Z选自：
Figure C9210592100081
式中R7和R8分别选自氢和甲基，是由下述方法制备的，该方法包括将以下所示的式(Ⅱ)化合物式中M、Q、R2和R3的定义如权利要求1中所述，与以下所示的式(Ⅲ)化合物在能够发生亲质子置换反应的条件下进行反应
Figure C9210592100091
式中X、Y、m和n的定义如权利要求1中所述。
CN92105921A 1991-07-17 1992-07-16 用作抗缺血剂的2－(4－羟基哌啶子基)－1－烷醇的制备方法 Expired - Fee Related CN1043759C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73157791A 1991-07-17 1991-07-17
US731,577 1991-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1068566A CN1068566A (zh) 1993-02-03
CN1043759C true CN1043759C (zh) 1999-06-23

Family

ID=24940103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92105921A Expired - Fee Related CN1043759C (zh) 1991-07-17 1992-07-16 用作抗缺血剂的2－(4－羟基哌啶子基)－1－烷醇的制备方法

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0594729A1 (zh)
JP (1) JP2571904B2 (zh)
KR (1) KR0165003B1 (zh)
CN (1) CN1043759C (zh)
AU (1) AU655840B2 (zh)
BR (1) BR9206272A (zh)
CA (1) CA2113568A1 (zh)
CZ (1) CZ284133B6 (zh)
EG (1) EG20048A (zh)
FI (2) FI940192A0 (zh)
HU (1) HUT70528A (zh)
IE (1) IE922311A1 (zh)
IL (1) IL102473A (zh)
MX (1) MX9204190A (zh)
NO (1) NO180445C (zh)
NZ (1) NZ243580A (zh)
PL (1) PL169884B1 (zh)
PT (1) PT100689B (zh)
RU (1) RU2065859C1 (zh)
TW (1) TW201732B (zh)
WO (1) WO1993002052A1 (zh)
ZA (1) ZA925306B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
DE69309297T2 (de) * 1992-10-30 1997-07-03 Pfizer Neuroprotektive 3,4-dihydro-2(1h)-chinolone
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
CA2369695A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Manabu Itoh Agent for treating neuropathic pain
US6495561B2 (en) 1999-10-29 2002-12-17 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
JP2003512422A (ja) 1999-10-29 2003-04-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6380205B1 (en) 1999-10-29 2002-04-30 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
EP1379520B2 (en) 2001-02-23 2014-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
AU2002338334B8 (en) 2001-04-03 2008-09-18 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
US7494987B2 (en) 2002-11-25 2009-02-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treating respiratory diseases containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
CA2541162A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Pfizer Inc. Fused lactam compounds
TWI409289B (zh) 2010-09-02 2013-09-21 Taiwan Union Technology Corp 由氮氧雜環化合物所製得之聚合物之穩態溶液及其製法與用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2071094A (en) * 1980-03-06 1981-09-16 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives processes for their production andpharmaceutical composition containing them
EP0351282A1 (fr) * 1988-07-12 1990-01-17 Synthelabo Dérivés de (hydroxy-1 pipéridinyl-2 alkyl)indolones-2, quinoléinones-2, benzo[b]azépinones-2, benzimidazolones-2 et quinazolinones-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0398578A2 (en) * 1989-05-17 1990-11-22 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2146578T3 (es) * 1990-05-10 2000-08-16 Pfizer Indolona neuroprotectora y derivados relacionados.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2071094A (en) * 1980-03-06 1981-09-16 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives processes for their production andpharmaceutical composition containing them
EP0351282A1 (fr) * 1988-07-12 1990-01-17 Synthelabo Dérivés de (hydroxy-1 pipéridinyl-2 alkyl)indolones-2, quinoléinones-2, benzo[b]azépinones-2, benzimidazolones-2 et quinazolinones-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0398578A2 (en) * 1989-05-17 1990-11-22 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI981956A (fi) 1998-09-11
AU655840B2 (en) 1995-01-12
MX9204190A (es) 1993-01-01
FI940192A (fi) 1994-01-14
AU2322592A (en) 1993-02-23
IL102473A0 (en) 1993-01-14
FI981956A0 (fi) 1998-09-11
JP2571904B2 (ja) 1997-01-16
KR0165003B1 (en) 1999-01-15
RU2065859C1 (ru) 1996-08-27
JPH06504293A (ja) 1994-05-19
NO180445C (no) 1997-04-23
CA2113568A1 (en) 1993-02-04
WO1993002052A1 (en) 1993-02-04
NZ243580A (en) 1994-10-26
CN1068566A (zh) 1993-02-03
HUT70528A (en) 1995-10-30
TW201732B (zh) 1993-03-11
PT100689A (pt) 1993-10-29
CZ400892A3 (en) 1994-03-16
PT100689B (pt) 1999-06-30
CZ284133B6 (cs) 1998-08-12
EG20048A (en) 1997-03-27
BR9206272A (pt) 1995-04-11
HU9400136D0 (en) 1994-05-30
IE922311A1 (en) 1993-01-27
NO940144L (no) 1994-01-14
EP0594729A1 (en) 1994-05-04
FI940192A0 (fi) 1994-01-14
NO180445B (no) 1997-01-13
NO940144D0 (no) 1994-01-14
ZA925306B (en) 1994-01-17
IL102473A (en) 1997-07-13
PL169884B1 (pl) 1996-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1043759C (zh) 用作抗缺血剂的2－(4－羟基哌啶子基)－1－烷醇的制备方法
KR910001042B1 (ko) 4-아미노알킬-2(3h)-인돌론 및 이의 제조방법
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US20180305334A1 (en) Compounds, compositions and methods of use against stress granules
CA2012628C (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
IL95568A (en) 4-N-converted pyrimidinamines, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CN1708495A (zh) 杂环化合物及以其为有效成分的抗肿瘤药
WO2003014113A1 (en) Novel benzopyran compounds and process for their preparation and use
NZ239267A (en) 3-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
EA005117B1 (ru) Производные 3-азабицикло(3.1.0)гексана, обладающие сродством к опиодному рецептору
EP0411912B1 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
JP6838045B2 (ja) 化合物
CN1130199C (zh) 一种改进的合成6,9－双[(2－氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉－5,10－二酮及其二马来酸盐的方法
WO1990013539A1 (en) New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain
KR20000062356A (ko) 5-ｈｔ 수용체 활성을 갖는 술폰아미드 화합물
CN106488918B (zh) 三唑并嘧啶酮或三唑并吡啶酮衍生物及其用途
JP4336299B2 (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体
US10851112B2 (en) Anti-HCMV virus compound
ES2866324T3 (es) Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria
US6432946B1 (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
CN1990478A (zh) 6－芳基－3－取代亚甲基吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
JPS6157582A (ja) 新規なベンゾジアゼピン類
US6255322B1 (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
KR20070097419A (ko) 아릴피페라진 유도체 및 5-에취티1에이 수용체 리간드로서그 사용

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee