CZ284133B6

CZ284133B6 - 2-/4-Hydroxypiperidino/-1-alkanolové deriváty jako antiischemická činidla. způsob jejich přípravy a použití.

Info

Publication number: CZ284133B6
Application number: CS924008A
Authority: CZ
Inventors: Willard Mckowan Welch Jr.
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1991-07-17
Filing date: 1992-06-19
Publication date: 1998-08-12
Also published as: NO940144D0; PT100689B; JP2571904B2; CN1068566A; WO1993002052A1; KR0165003B1; HUT70528A; IE922311A1; PT100689A; RU2065859C1; NO180445C; CN1043759C; FI940192A0; CA2113568A1; AU655840B2; NO940144L; PL169884B1; FI981956A0; FI940192L; AU2322592A

Abstract

2-(4-Hydroxypiperidino)-1-alkanolové deriváty obecného vzorce I a farmaceutické prostředky na jejich bázi představují látky vhodné pro léčení traumatického poškození mozku a míchy a degenerativních onemocnění centrální nervové soustavy, včetně senilní demence, u savců zejména u lidí. Při přípravě těchto sloučenin se vychází z meziproduktu obecného vzorce IV.ŕ

Description

(54) Název vynálezu:

-(4-Hydroxypiperidino)-1 -alkanolové deriváty jako antiischemická činidla, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek a použití (57) Anotace:

2-(4-Hydroxypiperidino)-1 -alkanolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Ri, R2, R3, X, Y, MaQ mají různé významy, m je 0 nebo 2 a n je 1 nebo 2, které představují látky vhodné pro léčeni traumatického poškození mozku a míchy a degenerativních onemocnění centrální nervové soustavy, včetně senilní demence, u savců zejména u lidí. Při přípravě těchto sloučenin se vychází z meziproduktu obecného vzorce IV, kde uvedené symboly mají již uvedený význam. Do rozsahu náleží rovněž farmaceutické prostředky, obsahující výše uvedené účinné látky, použití těchto sloučenin pro uvedené účely a sloučenina obecného vzorce IV, představující meziprodukt postupu přípravy sloučenin podle vynálezu.

(i)

2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolové deriváty jako antiischemická činidla, způsob jejích přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek a použití.

Oblast techniky

Vynález se týká neuroprotektivních 2-(4-hydroxypiperidino)-l-alkanolových derivátů (to znamená antiischemických sloučenin blokujících excitační aktivitu aminokyselinových receptorů), které jsou definovány dále uvedeným obecným vzorcem I, farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku použitelného pro uvedené účely a použití uvedených sloučenin jako antiischemických činidel při léčení mrtvice, traumatického poškození mozku a míchy, degenerativních onemocnění nervové soustavy včetně senilní demence, jako je například Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc a Parkinsonova nemoc u savců, přičemž ovšem výčet těchto nemocí není tímto nijak omezen. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží určité meziprodukty, použité při přípravě výše uvedených sloučenin podle vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je znám ifenprodil (A), což je racemická, tak zvaná dl-erythro sloučenina, která má následující obecný vzorec s uvedeným relativním stereochemickým uspořádáním:

(A)

Tato sloučenina je na trhu dostupná jako hypontenzívum, přičemž použitelné jsou rovněž i četné blízko analogy této sloučeniny, viz. Carron a kol., patent Spojených států amerických č. 3 509 164, Carron a kol., Drug Res., v. 21, str. 1992-1999 (1971). V poslední době bylo u ifenprodilu prokázáno, že projevuje antiischemickou aktivitu a blokuje excitační aktivitu aminokyselinových receptorů, viz. Gotti a kol., J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, str. 1211-1221 (1988); Carter a kol., stejná citace, str. 1222-1232 (1988).

V tomto směru je možno poukázat rovhěž na francouzský patent č. 2546166 a publikovanou evropskou patentovou přihlášku č. EP-A1-351282, která byla zveřejněna 17. ledna 1990. Cílem současného stavu v tomto oboru je nalézt sloučeniny, které projevují neuroprotektivní účinnost v dobrém rozsahu, přičemž současně mají snížený nebo nevýznamný hypotenzní účinek, přičemž tento cíl byl uvedeným vynálezem v podstatě splněn.

Z dosavadního stavu techniky jsou rovněž známy určité l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidino)-l-propanoly, které jsou vhodné jako analgetika, viz. patent Spojených států amerických č. 3 294 804; dále l-[4-(amino a hydroxy-alkyl)fenyl]-2-(4—hydroxy-4-tolylpiperazino)-l-alkanoly a alkanony, o kterých se uvádí, že projevují analgetickou, antihypertenzní, psychotropní nebo protizánětovou účinnost, viz. Japanese Kokai 53-02,474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) a 53-59,675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671 A);

- 1 CZ 284133 B6 a 2-piperidino-l-alkanolové deriváty, o kterých se uvádí, že jsou účinnými antiischemickými látkami, viz. evropská patentová přihláška č. 398,578-A a Der 90-350,327/47.

Podstata vynálezu

Uvedený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:

OH

ve kterém znamenají:

R_h R₂ a R₃ každý jednotlivě zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituent v uvedené fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R, a R₂ společně tvoří methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu nebo butylenovou skupinu m je 0 až 2, n je 1 nebo 2

X a Y každý jednotlivě představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu a substituovanou fenoxyskupinu, přičemž substituent v uvedené substituované fenoxyskupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluomlethylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

M a Q každý jednotlivě představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminové skupiny obsahující l až 4 atomy uhlíku v každé z uvedených alkylových skupin, N-alkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHCOR4, NHCOOR5 a NHSO₂R6, kde R4 znamená substituent, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující l až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedený substituent v substituované fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde R₅ a R_ó jsou každý vybrán ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, kde substituent v uvedené fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo M a Q společně tvoří dvoj vazný zbytek Z, přičemž Z je vybrán ze souboru, zahrnujícího

ve kterém R₇ a Rg jsou každý vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozenými od uvedených sloučenin.

Ze skupiny těchto sloučenin jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých znamená R? atom vodíku, R₃ je atom vodíku nebo methylová skupina, a M a Q tvoří společně zbytek Z, který je zvolen ze souboru, zahrnujícího:

-3CZ 284133 B6 dále jsou výhodné uvedené sloučeniny, ve kterých n je 1 a m je 0, dále ty sloučeniny, ve kterých Ri znamená atom vodíku, dále ty sloučeniny, ve kterých R₃ znamená atom vodíku a dále ty sloučeniny, ve kterých X a Y každý znamenají atom vodíku.

Výhodnou skupinu sloučenin podle uvedeného vynálezu tvoří sloučeniny, ve kterých M a Q tvoří zbytek Z, přičemž Z znamená:

Ri a R₂ představují atom vodíku a R₃ je methylová skupina, přičemž tyto sloučeniny vytváří relativní stereochemické uspořádání ls*, 2s*, neboli erythro-uspořádání na 1.poloze a 2.poloze propanolového řetězce, to znamená:

Druhou skupinu výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu tvoří sloučeniny, ve kterých M a Q představují zbytek Z, přičemž Z představuje:

N

H

Ri a R₂ představují atom vodíku a R₃ znamená methylovou skupinu, přičemž tyto skupiny vytváří relativní stereochemické uspořádání lr*, 2s*, neboli threo-uspořádání na 1.poloze a 2.poloze propanolového řetězce, to znamená:

Konkrétními výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:

Do rozsahu vynálezu náleží rovněž farmaceutický prostředek, který má selektivní neuroprotektivní účinnost, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje neuroprotektivní množství 2-(4hydroxypiperidino)-l-alkanolových derivátů obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu vynálezu rovněž náleží použití 2-(4-hydroxypiperidino)-l-alkanolových derivátů obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, pro přípravu léčiva pro léčení traumatického poškození mozku a míchy, mrtvice nebo degenerativního onemocnění centrální nervové soustavy u lidí.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce IV:

(IV), ve kterém znamenají:

R₂ a R₃ každý jednotlivě zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituent v uvedené fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, mje 0 až 2, n je 1 nebo 2,

X a Y každý jednotlivě představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu a substituovanou fenyxyskupinu, přičemž substituent v uvedené substituované fenoxyskupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

M a Q každý jednotlivě představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé z uvedených alkylových skupin, N-alkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHCOR4, NHCOOR5 a NHSOjRé, kde R4 znamená substituent, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedený substituent v substituované fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, 15 nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až atomy uhlíku, a kde R₅ a R^ jsou každý vybrán ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, kde substituent v uvedené fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo M a Q společně tvoří dvojvazný zbytek Z, přičemž Z je vybrán ze souboru, zahrnujícího

ve kterém R? a Rg jsou každý vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methylovou skupinu, představující meziprodukt postupu přípravy 2-(4-hydroxypiperidino)-l-alkonolových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I.

-6CZ 284133 B6

Podstata postupu přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I podle předmětného vynálezu spočívá v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV:

(IV), ve kterém M, Q, R₂, R₃, n, m, X a Y mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora v případě sloučenin obecného vzorce I, redukční činidlem, načet případně následuje konverze uvedené sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od této sloučeniny.

Výše uvedeným termínem „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami“ se míní například následující soli: hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, mesylát, maleát a sukcinát. Tyto soli se připraví obvyklým způsobem reakcí volné bázické formy sloučeniny obecného vzorce I se vhodnou kyselinou, přičemž se do reakce uvádí obvykle jeden molámí ekvivalent a reakce probíhá ve vhodném rozpouštědle. Tyto soli, které se přímo nevysráží, se obvykle oddělují odpařením rozpouštědla a/nebo přídavkem nerozpouštědla, přičemž potom následuje filtrace.

Jak již bylo uvedeno, do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, a použití těchto sloučenin pro léčení savců, zejména lidí, kteří trpí poruchami centrálního nervového systému, přičemž se při této aplikaci podává savci neuroprotektivně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Tyto farmaceutické prostředky a postupy jsou zejména vhodné pro léčení traumatického poškození mozku a míchy, mrtvice, Alzheimetovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci a podobných poruch centrálního nervového systému.

Podle určitého významu substituentů R_b R₂ a R₃ mohou mít sloučeniny obecného vzorce I jedno nebo dvě asymetrická centra a z tohoto důvodu mohou existovat v různých izomemích formách. Všechny tyto izomery náleží do rozsahu uvedeného vynálezu. Jednotlivé izomery je možno oddělit všeobecně známými a používanými metodami podle dosavadního stavu techniky.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I je možno snadno připravit obecně tak, že se do reakce uvede chlorová sloučenina obecného vzorce II s piperidinem obecného vzorce III, přičemž potom následuje redukce takto získaného ketonu obecného vzorce IV na alkohol, jak je detailně popsáno v následujícím textu. Tuto redukci je možno provést tak, že se získá sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterém R| znamená atom vodíku, nebo je možno tuto redukci řídit tak, aby se získala sloučenina obecného vzorce I s dalšími významy Ri kromě vodíku, což se provede běžně známými metodami podle dosavadního stavu techniky. Například je možno tuto redukci provést tak, že se použije Grignerdovy syntézy, při které se redukuje keton obecného vzorce IV Grignardovým činidlem, obsahujícím R_h který má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, kromě vodíku.

Prekurzory ketonů se obvykle připraví s chráněnými substitučními skupinami -OH a NH₂, to znamená ve formě skupin -OAi nebo -NHA₂, obsažených ve sloučeninách obecného vzorce IV. Tyto chránící skupina A| a A₂ jsou definovány dále. Uvedené chráněné ketony se obvykle připraví reakcí vhodného substituovaného 2-halogen-l-alkanonu obecného vzorce II se vhodným substituovaným pepiridovým derivátem obecného vzorce III, to znamená podle následujícího reakčního schématu:

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí za podmínek obvyklých pro obecnou nukleofilní výměnu. V případech, kdy jsou uvedené dvě reakční látky k dispozici stejným způsobem, potom je možno jich použít v přibližně molámích ekvivalentech, přičemž ovšem v případě, kdy je jedna z těchto látek snadněji dostupná, potom se obvykle ve výhodném provedení používá tato látka v přebytku za účelem urychlení této bimolekulámí reakce a jejího dokončenrv kratším reakčním intervalu. Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí v přítomnosti přinejmenším jednomolámího ekvivalentu bázické látky, kterou může být samotný piperidinový derivát, jestliže je snadno dostupný, ovšem obvyklejší je použití terciárního aminu, který má přinejmenším srovnatelnou bázickou schopnost jako uvedená nukleofilní piperidinová sloučenina, a v přítomnosti inertního reakčního rozpouštědla, jako je například ethanol. V případě potřeby se reakce katalyzuje přídavkem až jednoho molámího ekvivalentu nebo ještě většího množství jodidové soli (jako je například jodid sodný Nal a jodid draselný KI). Teplota nepředstavuje kritickou veličinu, ovšem obvykle se používá poněkud zvýšeného tlaku za účelem urychlení reakce a jejího dokončení v kratším časovém intervalu, ale ne zase příliš vysokého tlaku, což by mohlo vést k nežádoucímu rozkladu reakčních složek. Obecně je možno uvést, že vhodná teplota se pohybuje v rozmezí od 50 do 120 °C. V obvyklém provedení se pracuje při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Jak již bylo uvedeno v předchozím textu, termínem „inertní reakční rozpouštědlo“ se míní libovolné rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními složkami, meziprodukty nebo produkty takovým způsobem, aby došlo k nepříznivému ovlivnění reakce a výtěžku požadovaného produktu.

V případě potřeby je možno uvedené ketonové meziprodukty obecného vzorce IV, které mají OH nebo NH₂ skupiny v chráněné formě (to znamená OAi nebo NHA₂), zbavit těchto chránících skupin v této fázi procesu běžnými metodami.

Uvedenou chránící skupinou Ai může být například triisopropylsilylová skupina nebo tercbutyldimethylsilylová skupina, přičemž tato chránící skupina se obvykle odstraní reakcí s fluoridem tetrabutylamonným (v obvyklém provedení se použije 2 molámích ekvivalent) v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. V případě, že A| je benzylová skupina nebo A₂ je benzylokarbonylová skupina, potom je možno tuto chránící skupinu odstranit obvyklou běžně známou hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu v inertním reakčním rozpouštědle, to znamená například za použití 10% Pd/C jako katalyzátoru, ve výhodném provedení za nízkého tlaku (jako například za tlaku v rozmezí od 0,1 do 1 MPa), nízké teplotě (například při teplotě v rozmezí od 20 do 75 °C) a obvykle v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například methanol.

V obvyklém provedení se ketonové meziprodukty obecného vzorce IV převedou na odpovídající alkoholy za pomoci jedné ze dvou běžně používaných redukčních metod podle dosavadního stavu techniky, přičemž se selektivně získají buďto threo-sloučeniny, nebo erythro-sloučeniny obecného vzorce I.

Jak již bylo uvedeno ve shora uvedeném textu, termínem „threo“, neboli uspořádáním lr*, 2s*, se míní následující relativní stareochemické uspořádání na 1- a 2-poloze propanolového řetězce:

OH a termínem „erythro“, neboli uspořádáním ls*, 2s*, se míní následující relativní stareochemické uspořádání na 1- a 2-poloze propanolového řetězce:

OH

Jestliže je cílem postupu získání erythro sloučenin obecného vzorce I, potom se odpovídající ketonové meziprodukty obecného vzorce IV běžným způsobem redukují borohydridem draselným, obvykle použitým v přebytku (například v množství větším než je 5 molových ekvivalentů) v přítomnosti ledové kyseliny octové v protickém rozpouštědle, jako je například ethanol, a tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 15 do 25 °C.

Jestliže je cílem postupu získání threo sloučenin obecného vzorce I, potom se odpovídající ketonové meziprodukty obecného vzorce IV běžným způsobem redukují borohydridem sodným, který se obvykle používá v přebytku (například v množství větším než je 5 molových ekvi

-9CZ 284133 B6 valentů), v protickém rozpouštědle, jako je například ethanol, a tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 15 do 25 °C. Získaná reakční směs se zpracuje chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž se získají uvedené threo sloučeniny obecného vzorce I.

Případně přítomné chránící skupiny, které jsou stále ještě přítomny po redukci ketonové sloučeniny, se potom odstraní standardními metodami, které byly popsány výše.

Výchozí sloučeniny a reakční látky, které jsou potřebné k provedení syntézy sloučenin podle uvedeného vynálezu, jsou snadno dostupné, ať již jsou k dispozici na trhu, nebo se připraví pomocí postupů, popsaných v literatuře, nebo pomocí metod, uvedených jako příklady přípravy výchozích látek v příkladové části.

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu projevují selektivní neuroprotektivní účinnost, spočívající v jejich antiischemické aktivitě a schopnosti blokovat excitační aminokyselinové receptory, přičemž současně mají tyto sloučeniny sníženou nebo nevýznamnou hypotenzní účinnost. Uvedenou antiischemickou aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno zjistit pomocí jedné nebo více metod, které byly citovány ve výše uvedeném textu, viz odkazy na publikace, jejíž autorem je Gotti a kol. a Carter a kol., nebo pomocí jiných podobných metod.

Schopnost uvedených sloučenin podle vynálezu blokovat excitační aminokyselinové receptory je prokázána schopností těchto léčiv snížit četnost zániku fetálních krysích neuronů v kultuře, která byla vystavena excitotoxidkým účinkům glutamátu aminokyseliny. V následujícím textu je uveden typický používaný postup.

Část I: Izolování buněk.

Embrya krys po 17 dnech gestace byla vyjmuta a umístěna do Tyrodova roztoku. Mozky byly potom vyjmuty a umístěny do čerstvého Tyrodova roztoku. K vyjmutí zadního mozku (rombencefalomu) a thalamu bylo použito očních skalpelů. Přední mozek byl potom rozdělen na dvě hemisféry. Potom byly opatrně odstraněny mozkomíšní pleny (meningy). Hippokampus měl vzhled tmavého členitého útvaru na vnitřní straně okraje kortexu. Tento hippokampus byl potom opatrně odříznut od zbytku tkáně a umístěn na oddělené místo pracovní misky. Po dokončení disekce byl shromažďovaný hippokampus rozkrájen na kousky o rozměru 1 milimetr. Tyto kousky byly vyjmuty za použití Pasteurovy pipety a umístěny do sterilní trubice. Použitý Tyrodův roztok byl potom opatrně odsát a v další fázi byl přidán Tyrodův roztok bez vápníku a hořčíku. Tkáň byla potom třikrát promyta tímto Tyrodovým roztokem bez vápníku a hořčíku. Podíl z posledního promytí byl inkubován po dobu 15 minut při teplotě 37 °C. Tento tlumicí roztok byl potom opět odstraněn a nahražen 1 mililitrem čerstvého Tyrodova roztoku bez vápníku a hořčíku. Potom byl přidán trypsin o koncentraci 0,1 % (100 μΐ ze zásobního sterilního roztoku o koncentraci 10 miligramů/mililitr). Trubice byla potom inkubována po dobu 1 hodiny při teplotě 37 °C. Po trypsinové inkubaci byla tkáň promyta médiem, obsahujícím sérum, za účelem zastavení působení trypsinu. Tkáň byla potom opětně suspendována v 1 mililitru čerstvého média a triturována Pasteurovou pipetou s hladkým otvorem.

Buňky byly potom sečteny pomocí hemocytometru. Tyto buňky byly potom vloženy do tkáňových kultivačních desek s 96 komůrkami typu Falcon Primeria, přičemž v komplexním médiu bylo 75 000 buněk na komůrku. Toto komplexní médium obsahovalo Minimal Essential Medium (MEM) s Earleovými solemi, 10% fetálního séra z telete (Hyclone), 10 % séra koně, L-glutamin (2 mM), penicilin-streptomycin (100 jednotek na mililitr) a glukózu (k upravení celkové koncentrace na 21 mM byl připraven zásobní roztok o lOOx větší koncentraci, obsahující 27,8 gramů na 100 mililitrů). Po třech dnech byly desky naplněny čerstvým médiem.

- 10CZ 284133 B6

Po šesti dnech byla přidána ke kulturám v čerstvém médiu cytosinarabinóza v množství 10 pm. Po dvou dnech byla tato cytosinarabinóza odstraněna a nahražena udržovacím médiem, což je výše uvedené komplexní médium, neobsahující fetální sérum telete. Tyto desky byly potom plněny dvakrát týdně. Tři týdny po provedení disekce byly desky použity k provedení experimentu na glutamátovou toxicitu za účelem zajištění správného vývoje neuronů v kultuře.

Část 2: Zpracování glutamátem a přídavek léčiva po glutamátovém zpracování.

Po třech týdnech kontaktu s kulturou bylo médium odstraněno od buněk a tyto buňky byly potom promyty třikrát roztokem solí, neobsahujícím chloridy (CSS-C1). Tento CSS-C1 roztok obsahoval 69 mM síranu sodného Na₂SO₄, 2,67 mM síranu draselního K₂SO₄, 0,33 mM hydrogenfosforečnanu sodného NaHPO₄, 0,44 mM dihydrogenfosforečnanu draselného KH₂PO₄, 1 mM hydrogenuhlíčitanu sodného NaHCO₃, 1 mM síranu hořečnatého MgSO₄, 10 mM HEPES (což je N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonová kyselina), 22,2 mM glukózy a 71 mM sacharózy, přičemž tento roztok měl hodnotu pH 7,4. Po promytí byl přidán glutamát v koncentraci 1 až 3 mM vCSS-Cl pufru, přičemž kontrolní komůrky obsahovaly pufr bez glutamátu. Tyto desky byly inkubovány při teplotě 37 °C po dobu 15 až 20 minut. Po glutamátovém inkubování byly desky promyty dvakrát médiem obsahujícím sérum. Potom byly připraveny testované sloučeniny ve vhodných koncentracích v médiu neobsahujícím sérum a tyto sloučeniny byly přidány do odpovídajících komůrek (v množství 100 μΙ na komůrku).

V negativních kontrolních komůrkách bylo médium neobsahující sérum bez přídavku testované sloučeniny (léčiva). Do několika komůrek po glutamátovém zpracování bylo rovněž přidáno médium neobsahující sérum bez testované sloučeniny (léčiva), které sloužily jako pozitivní kontrolní pokusy. Desky byly inkubovány přes noc při teplotě 37 °C, přičemž životaschopnost buněk byla vyhodnocena pomocí LDH-testu (laktátodehydrogenáza) a MTT-testu (methylthiotetrazolinium).

Část 3: Vyhodnocení životaschopnosti buněk.

V dalším postupu bylo 100 μΐ média z každé desky odděleno a převedeno na čistou desku k testování na množství uvolněné LDH. Potom bylo přidáno 100μ1 MTT roztoku na každou komůrku. Tento MTT roztok byl připraven přidáním 10 μΐ MTT zásobníku roztoku (5 miligramů/mililitr v PBS, což je fosfátový tlumicí sodný roztok) na každých 100 μ! média neobsahující sérum. Potom byly desky inkubovány při teplotě 37 °C po dobu v rozmezí od 4 do 6 hodin. Potom bylo do každé komůrky přidáno 100 μΐ roztoku kyseliny v alkoholu (0,08 N kyseliny chlorovodíková v isopropanolu) a komůrky byly potom intenzivně promíchávány za účelem rozpuštění purpurových krystalků. Kontrolní komůrky obsahovaly médium s MTTroztokem a roztokem kyselina/alkohol, ovšem bez buněk. Tyto desky byly potom vyhodnoceny na mikrodeskovém čítači za použití dvouvlnového testovacího filtru, nastaveného na 570 nm, a referenčního filtru, nastaveného na 630 nm. Tyto desky je nutno vyhodnotit v intervalu jedné hodiny.

Médium bylo po vyjmutí testováno na LDH. Do ekvivalentuních objemů vyjmutých vzorků byla potom přidána LDH reakční směs. V tomto případě byly spojeny vhodné komůrky, aby byly získány vzorky o objemu 500 μΐ. Pro každý vzorek byla připravena reakční směs smícháním 480 μΐ 0,1 M pufru fosforečnanu sodného o hodnotě pH 7,5, 10 μΐ pyrohroznanu sodného (66 mM) a 10 μΐ redukované NADH (každá ampulka sNADH, obsahující 5 miligramů, byla rekonstituována ve 440 μΐ 0,1 N hydroxidu sodného NaOH a 10 μΐ tohoto podílu bylo potom použito na každý vzorek). Vzorek byl rychle přidán do reakční směsi v kyvetách a vymizení absorbance při 340 nm bylo měřeno na spektofotometru Beckman DU-8.

- 11 CZ 284133 B6

Pomocí známých metod byla rovněž stanovena nežádoucí hypotenzní aktivita sloučeniny podle uvedeného vynálezu, například bylo použito metody podle Carrona a kol., uvedená ve výše citované publikaci.

Tato selektivní neuroprotektivní antiischemická aktivita a aktivita při blokování excitačních aminokyselinových receptorů umožňuje použití těchto sloučenin podle vynálezu při léčení traumatického poškození mozku a míchy, degenerativního poškození CNS (centrální nervové soustavy), jako je například mrtvice, Alzheimerova nemoc, Parkinsovnova nemoc a Huntingtonova nemoc, aniž by docházelo k význačnějšímu nebezpečí současného poklesu tlaku krve. Při systematickém léčení těchto onemocnění u lidí se neuroprotektivní dávkované množství sloučenin obecného vzorce I obvykle pohybuje v rozmezí od asi 0,02 do 10 miligramů/ kilogram/den (obvyklá dávka u průměrné osoby s hmotností 50 kilogramů se pohybuje v rozmezí od 1 do 500 miligramů/den) ve formě jedné dávky nebo více rozdělených dávek, bez ohledu na způsob podávání tohoto léčiva. Ovšem ošetřující lékař může stanovit dávku, která leží mimo uvedené rozmezí, což závisí na konkrétní použité sloučeniny a na přesné povaze konkrétní léčené nemoci. Obvykle je výhodné použít perorálního podávání těchto sloučenin podle vynálezu. Ovšem v případech, kdy je pacient neschopen polykat nebo je perorální absorpce znemožněna zjiného důvodu, potom se tyto sloučeniny podle vynálezu výhodně aplikují parenterálním způsobem (i.m., i.v.) nebo místně.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo ředidlem v poměru 1 : 20 až 20 : 1. Tyto farmaceutické prostředky se v obvyklém provedení formulují běžně známým způsobem, přičemž se používá pevných nebo kapalných nosičových prostředků nebo ředitel podle požadovaného vhodného způsobu podávání tohoto prostředku. V případě perorálního podávání se používá formy tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, suspenzí, granulí, prášků a podobných jiných prostředků, pro parenterální podávání se používá formy roztoků nebo suspenzí pro injekce a podobně, a pro místní aplikaci se používá formy roztoků, mastí, pleťových suspenzí, past a podobných dalších forem.

Příklady provedení vy nálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou ilustrovány s pomocí následujících příkladů provedení, které slouží pouze pro ilustraci a rozsah vynálezu není zde uvedenými detaily nijak omezen.

Všechny nevodné reakce byly prováděny obvyklým způsobem podle atmosférou suchého dusíku, který neobsahoval kyslík, za účelem maximalizování dosahovaného výtěžku. Všechna použitá rozpouštědla/ředidla byla sušena pomocí standardních publikovaných metod nebo byly tyto látky získány v předem vy sušené formě. U všech prováděných reakcí bylo použito míchání buďto magnetickým míchadlem nebo mechanickým míchadlem. Hodnoty NMR spekter byly zaznamenány při 300 MHz, přičemž tyto hodnoty jsou uváděny v hodnotách ppm v sestupné řadě směrem od trimethylsilanu. Rozpouštědlem pro NMR byl CDCI3, pokud nebude v konkrétním případě uvedeno jinak. Hodnoty IR spektra (infračervené spektrum) jsou uváděny v mikrometrech, přičemž, obvykle jsou uváděny pouze silné signály.

Příklad 1

Postup přípravy (±)-3,4-dihydro-6-(l-hydroxy-2-(l-(4-hydroxy-4-fenoxymethyl)piperidinyl)ethyl)chinolin-2( 1 H)-onu.

- 12CZ 284133 B6

Podle tohoto provedení byla reakční směs, obsahující 300 miligramů (což představuje 1,23 mmol) hydrochloridu 4—hydroxy-4-(fenoxymethyl)piperidinu, 409 miligramů (což představuje 1,84 mmol) 6-(2-chloracetyl)-3,4—dihydrochinolin-2(lH)-onu a 0,514 mililitru (což představuje 0,373 gramu neboli 3,7 mmol) triethylaminu ve 25 mililitrech acetonitrilu zahřívána při teplotě 60 °C přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové, přičemž organická vrstva byla znovu promyta vodou a potom solankou. Získaná ethylacetátová vrstva byla usušena solankou a síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán 3,4dihydro-6-(l-oxo-2-(l-(4-hydroxy-4-fenoxymethyl)piperidinyl)ethyl)chinolin-2-( 1 H)-on ve formě hnědé pevné látky, která byla potom použita v následujícím redukčním stupni bez dalšího přečišťování.

Takto získaný výše uvedený keton byl rozpuštěn ve 25 mililitrech absolutního ethanolu a potom bylo přidáno po částech během intervalu 20 minut 500 miligramů (což představuje 13,1 mmol) borohydridu sodného NaBH₄. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Po usušení byl tento ethylester kyseliny octové odstraněn za použití vakua a zbytek byl chromatografícky zpracován na silikagelu, čímž byl získán požadovaný produkt v množství 73 miligramů (výtěžek 15 %).

Teplota tání: 186 - 188 °C.

NMR (CD₃OD) δ:

1,70 - 2,10 (4H, m), 2,52 - 3,07 (10H, m),

3,33 (2H, s), 3,83 (2H, s),

6,82 - 7,38 (8H, m).

Příklad 2

Postup přípravy (+)-5-( 1 -hydroxy-2-( 1 -(4-hydroxy—4—fenoxymethyl)piperidin)ethyl)benzim idazo 1 in-2-on u.

Podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, přičemž požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla získána z hydrochloridu 4-hydroxy—+(fenoxymethyl)piperidinu (1,23 mmol), 5-(2-chloracetyl)-2-hydroxybenzimidazolu (l,84mmol) a triethylaminu (3,7 mmol) ve 25 mililitrech acetonitrilu. Získaný výsledný keton byl potom promícháván s borohydridem sodným (v množství 13,1 mmol) v absolutním ethanolu, přičemž požadovaná sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování na silikagelu.

(výtěžek: 35 %)

Teplota tání: 232 - 235 °C.

Analýza pro C₂iH₂5N₃O₄ . H₂O:

vypočteno: 62,81 % C 6,77 % Η 10,46 % N nalezeno: 62,98 % C 6,54 % H 10,32 %N.

Příklad 3

Postup příklad (±)-5-(l-hydroxy-2-(l-(4—hydroxy—4-fenoxymethyí)piperidinyl)ethyl)-2oxindolu.

- 13 CZ 284133 B6

Podle tohoto provedení se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla získána z hydrochloridu 4hydroxy-4—(fenoxymethyl)piperidinu (použit v množství 1,23 mmol), 5-(2-chloracetyl)oxindolu (použit v množství 1,84 mmol) a triethylaminu (v množství 3,7 mmol) v 25 mililitrech acetonitrilu. Získaný výsledný keton byl potom promícháván s borohydridem sodným (v množství 13,1 mmol) v absolutním ethanolu, přičemž požadovaná sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování na silikagelu. (výtěžek: 40 %)

Teplota tání: 171 - 174 °C.

Příklad 4

Postup přípravy (±)-erythro-5-( l-hydroxy-2-( l-(4—hydroxy-4-fenoxymethyl)piperidinyl)propyl)benzimidazolin-2-onu.

Podle tohoto provedení byl roztok, obsahující 933 miligramů (což odpovídá 2,36 mmol) (±}-l(5-(2-hydroxybenzimidazoly 1))-2-( l-(4-hydroxy—4-fenoxymethyl)piperidinyl)propan-l-onu v 10 mililitrech ledové kyseliny octové a 50 mililitrech absolutního ethanolu, zpracováván postupným přidáváním 944 miligramů (což představuje 17,48 mmol) borohydrodu draselného při teplotě v rozmezí od 15 do 20 °C, přičemž takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván přes noc při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla potom odpařena do sucha a zbytek byl vložen do minimálního množství vody. Hodnota pH tohoto roztoku byla potom upravena na 7-8 za pomoci pevného hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃, čímž se vysrážel pevní podíl. Tento materiál byl nerozpustný v chloroformu a relativně nerozpustný v ethylesteru kyseliny octové. Tento celý podíl byl potom znovu odpařen do sucha a získaný zbytek, který byl vykrystalován, byl potom vložen do ethanolu a zfiltrován za účelem oddělení solí. Potom byl použitý ethanol odpařen a zbytek byl vložen do isopropanolu a zpracován plynným chlorovodíkem v ethanolu, přičemž tímto způsobem se vysrážela nekrystalická sůl, která byla oddělena odfiltrováním a usušena v proudu suchého dusíku. Tato látka byla potom rozpuštěna v horkém ethylesteru kyseliny octové s přídavkem methanolu a tento podíl byl vyčištěn dřevěným uhlím, používaným pro odstranění zabarvení, přičemž potom byl použitý methanol oddestilován. Ochlazením byl získán bezbarvý krystalický produkt v množství 410 miligramů, (výtěžek: 40 %)

Teplota tání: 254 - 255 °C.

IR (KBr): 5,90 pm

NMR (CD₃OD) δ:

1,22 (3H, d, J=7)

2,15-2,30 (2H, m),

3.91 (2H, s),

6.92 - 7,35 (8H, m).

1,95-2,09 (2H, m),

3,42 -3,76 (4H, m)

5,47 (1H, s),

Příklad 5

Postup přípravy (±)-threo-5-(l-hydroxy-2-(l-(4-hydroxy—4-fenoxymethyl)piperidinyl)propyl)benzimidazolin-2-onu.

Podle tohoto provedení bylo celkem 700 miligramů (což představuje 18.4 mmol) borohydridu sodného přidáno po částech k suspenzi, obsahující 325 miligramů (což představuje 0,82 mmol) (±)-1 -( 5-(2-hy droxy benzim idazo ly 1))-2-( 1 -(4-hydroxy-4-fenoxymethy 1 )p iperidi ny 1 )propan1-onu ve 20 mililitrech absolutního ethanolu, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána přes noc při teplotě místnosti. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno

- 14 CZ 284133 B6 odpařením a zbytek ve formě pěny byl potom vložen do směsi ethylesteru kyseliny octové a vody a vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Spojené ethylacetátové extrakty byly potom usušeny a odpařeny a zbytek ve formě pěny byl zpracováván chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž bylo použito směsi ethanol/ethylester kyseliny octové v poměru 1:1. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: > 250 °C.

NMR (aceton-dý) δ: 0,79 (3H, d, J=7), 11,90-2,08 (2H, m), 3,01 (1H, t, J=7).

4,26 (1H, d, J=7),

1,71-1,88 (2H, m),

2,48 - 2,88 (4H, m),

3,88 (2H, s),

6,86 - 7,32 (8H, m).

Analýza pro C₂₂H₂7N₃O₄. 1,5 H₂O:

vypočteno: 62,24 % C nalezeno: 61,72 %C

7,12 %H 9,89 %N

6,73 % H 9,03 % N

Příklad 6

Postup přípravy (±)-erythro-3,4-dihydro-6-( l-hydroxy-2-( l-(4-hydroxy-A-fenoxymethyl)piperidinyl)propyl)chinolin-2( 1 H)-onu.

Podle tohoto provedení byl roztok, obsahující 7,13 gramu (což představuje 17,5 mmol) (±)—l— (6-(1,2,3,4—tetrahydro-2-oxochinolinyl))-2-l-(4-hydroxy-4-fenoxymethyl)piperidinyl)propan-l-onu ve 135 mililitrech absolutního ethanolu a 70 mililitrů ledové kyseliny octové, zpracováván postupným přidáváním 6,22 gramu (což představuje 115 mmol) borohydrodu draselného K.BH4 při teplotě v rozmezí od 15 do 20 °C, přičemž potom byla teplota tohoto roztoku ponechána stoupnout na teplotu místnosti, což probíhalo v intervalu 30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom odpařena do sucha a získaný zbytek byl potom vložen do směsi ledu a chladné vody a tato směs byla potom zalkalizována přídavkem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃. Tímto způsobem se vysrážel pevný podíl, který byl oddělen filtrací a promyt vodou a potom byl tento podíl sušen na vzduchu, čímž bylo získáno 3,66 gramu krystalické volné bázické sloučeniny; teplota tání 196 - 196 °C. Získaný filtrát byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové a spojené extrakty byly potom sušeny solankou a síranem hořečnatým MgSO₄a tento podíl byl odpařen, čímž bylo získáno dalších 786 miligramů produktu (celkový výtěžek byl tedy 62 %). Vzorek vážící 510 miligramů byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a zpracován roztokem plynného chlorovodíku v etheru, čímž bylo získáno 475 miligramů krystalické hydrochloridové soli.

Teplota tání:

IR (KBr) gm.

NMR (CD₃OD) δ: 1,15 (3H, d, J=7),

3,52 - 3,66 (2H, m),

3,86 (2H, s),

6,81 -6,96 (4H, m),

214 - 216 °C (za rozkladu).1,86-2,04 (2H, m),

3,69 - 3,80 (1H, m),

5,34 (1H, s),

7,17-7,28 (4H, m).

- 15 CZ 284133 B6

Příklad 7

Postup přípravy (±)-threo-3,4-dihydro-6-(l-hydroxy-2-( l-(4-hydroxy-4-fenoxymethyl)piperidinyl)propyl)chinolin-2-(lH)-onu.

Podle tohoto provedení bylo celkem 1,50 gramu (což představuje 39,5 mmol) borohydridu sodného NaBH₄ přidáno po částech k suspenzi, obsahující 700 miligramů (což představuje 1,71 mmol) (±)~ l-(5-(2-hydroxybenzimidazolyl))-2-( l-(4-hydroxy-4-fenoxymethyl)piperidinyl)propan-l-onu ve 20 mililitrech absolutního ethanolu a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána přes noc při teplotě místnosti. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a zbytek ve formě pěny byl potom vložen do směsi ethylesteru kyseliny octové a vody, přičemž vodná vrstva byla potom extrahována ethylesterm kyseliny octové. Spojené extrakty byly usušeny a odpařeny a zbytek ve formě pěny byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu za použití směsi ethanolu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky; teplota tání: 192 196 °C. Při této redukci vznikl malý podíl erythro sloučeniny, který je možno oddělit v této koloně.

NMR (CD₃OD) δ: 0,82 (3H, d, J=7), 2,50 - 2,82 (6H, m.),

3,02 (lH,t, J=7),

4.28 (1H, d, J=7),

1,72-2,06 (4H, m),

2,88 - 3,02 (2H, t, J=7),

3,84 (2H, s),

6,80 - 7,34 (8H, m).

Analýza pro C₂₂H₂-N;O₄. 1,5 H₂O:

vypočteno: 65,88 % C 7,60 % H 6,40 %N nalezeno: 65,74 %C 7,09 % H 6,31 %N.

Příklad 8

Postup přípravy (±)-erythro-5-( l-hydroxy-2-( l-(4-hydroxy-4-fenoxymethyl)piperidinyl)propyl)oxindolu.

Podle tohoto provedení byla směs, obsahující 0,5 gramu (což představuje 2,05 mmol) hydrochloridu 4-hydroxy-4-(fenoxymethyl)piperidinu, 0,5 gramu (což představuje 2,25 mmol)

5-(2-chlorpropionyl)oxindolu a 1 mililitr (což představuje 0,725 gramu, nebo 7,18 mmol) triethylaminu ve 20 mililitrech acetonitrilu, zahříváno pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 24 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Ethylacetátová vrstva byla potom promyta vodou a solankou a potom byla usušena síranem hořečnatým MgSO₄ a tento podíl byl zkoncentrován, čímž byl získán keton ve formě červenohnědé pěny, která byla použita pro následující reakci bez čištění. Výtěžek 537 miligramů (66 %).

V dalším postupu byl roztok, obsahující 500 miligramů (což představuje 1,26 mmol) ketonu ve 20 mililitrech ethanolu, zpracováván postupným přidáváním 1,0 gramu (což představuje 26,3 mmol) borohydridu sodného NaBH₄, přičemž konečná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněn za použití vakua a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta a usušena solankou a síranem hořečnatým MgSO₄ a potom byl tento podíl odpařen do sucha. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu za použití

- 16CZ 284133 B6 ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla, čímž byl získán threo-produkt v čistých frakcích.

Výtěžek: 121 miligramů (24 %).

Teplota tání: 204 - 207 °C

NMR (DMSO-d₆) δ:

0,70 (3H, d, J=7), 2,40 - 2,65 (4H, m), 3,32 - 3,40 (2H, m), 4,20 (1H, d, J=7), 10,34(lH, s).

1,58- 1,92 (4H, m), 2,86 (1H, m), 3,79 (2H, s), 6,70 - 7,35 (8H, m),

Příklad 9

Postup přípravy (±)— 1 —(6—< 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chinolinyl))-2-(l-(4-hydroxy-4-fenoxymethyl)piperidinyl)propan-l-onu.

Podle tohoto provedení byla suspenze, obsahující 8,30 gramu (což představuje 34,06 mmol) hydrochloridu 4-hydroxy-4-fenoxymethylpiperidinu a 8,09 gramu (což představuje 34,06 mmol) 6-(2-chlor-l-propionyl)-1.2.3,4-tetrahydrochinolin-2-(lH)-onu ve 100 mililitrech acetonitrilu, zpracovávána 16,61 mililitru (což představuje 12,04 gramu, nebo 0,12 mmol) triethylaminu a takto získaná směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom byla promíchávána přes noc při teplotě místnosti.

Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována třikrát ethylesterem kyseliny octové, přičemž spojené extrakty byly usušeny roztokem solanky a síranem hořečnatým a potom byl tento podíl odpařen za vzniku pěny. Tato pěna byla rozpouštěna v horkém methanolu a ethylesteru kyseliny octové a potom byl tento podíl ochlazen, čímž byla získána červenohnědá pevná látka, která byla analyzována jako výchozí chlorketon, a tato látka byla odvedena. Filtráty byly odpařeny a rozpuštěny v ethylesteru kyseliny octové a k tomuto podílu byl přidán ether k usnadnění krystalizace. Získaný produkt byl zfiltrován a promyt ethyrem, čímž bylo získané 8,84 gramu (výtěžek 63,6 %) požadovaného produktu ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 137 - 139 °C.

Vzorek pro analýzu byl vykrystalován z horkého ethylesteru kyseliny octové.

NMR (CD₃OD) δ:

1,28 (3H, d, J=7),

2,52 - 2,84 (6H, m),

3,75 (2H, s),

6.82 - 7,00 (4H, m),

7.82 - 7,98 (2H, m).

1,60- 1,92 (4H, m),

3,00 (2H, t, J=7),

4,22 (1H, q, J=7\

7,16 (2H, m),

Analýza pro C24H28N2O4:

vypočteno: 70,56 % C 6,91 % H nalezeno: 70,16 % C 6,78 % H

6,86 % N

6,76 % N.

- 17CZ 284133 B6

Příklad 10

Postup přípravy (±)-1 -(5-(2-hydroxy benzimidazoly 1))-2-( 1 -(4—hydroxy-4-fenoxymethyl)piperidinyl)propan-l-onu.

Podle tohoto provedení byla suspenze, obsahující 2,43 gramu (což představuje 10,0 mmol) hydrochloridu 4-hydroxy—4-fenoxymethylpiperidinu a 2,25 gramu (což představuje 10,0 mmol) 5-(2-chlor-l-propionyl)-2-hydroxybenzimidazolu ve 40 mililitrech acetonitrilu, zpracovávána

4,88 mililitru (což představuje 3,53 gramu, nebo 35,0 mmol) triethylaminu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut a potom byla ponechána usadit po dobu přes víkend při teplotě místnosti.

Tato reakční směs byla potom nalita do směsi vody a ethylesteru kyseliny octové, čímž vznikla suspendovaná pevná látka, která byla oddělena filtrací, přičemž analýzou bylo zjištěno, že se jedná o čistý produkt. Tento produkt byl získán po usušení v množství 1,15 gramu. Filtrát byl upraven na hodnotu pH=7,0 a potom byl několikrát extrahován ethylesterem kyseliny octové, čímž byla po usušení roztokem solanky a síranem hořečnatým MgSO₄ získána bezbarvá pevná látka, která byla vykrystalována z horké směsi ethylacetát/methanol, čímž bylo získáno dalších 560 miligramů produktu.

Celkový výtěžek: 43 %.

Teplota tání: 230 - 235 °C (za rozkladu)

NMR (CD₃OD/DMSO-d₆) δ:

1.29 (2H, d, J—7),

2.54 - 2,84 (4H, m).

4,26 (1H, q, J=7),

7.75 - 7,92 (2H, m).

1,60-1,92 (4H, m),

3,77 (2H, s),

6,86-7,10 (6H, m),

Příklad 11

Postup přípravy (±)-l-(5-(oxindolyl))-2-(l-(4-hydroxy-4-fenoxymethyl)piperidinyl)propan1-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 10, přičemž výše uvedená sloučenina byla získána z hydrochloridu 4-hydroxy-4fenoxymethylpiperidinu (v množství 10,0 mmol), 5-(2-chlorpropionyl)oxindolu (10 mmol) a triethylaminu (35 mmol) v 50 mililitrech acetonitrilu. Požadovaná sloučenina byla izolována krystalizací z horké směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu, čímž byla získána amorfní pěna, (výtěžek: 66,4 %)

NMR(CDC1₃)5: 1.28 (3H, d, J=7), 2,40 - 2,84 (4H, m),

3,76 (2H, s), 6,78 - 6,96 (3H, m). 7,84-8,05 (3H, m), 9,64 (1H, pás s).

1,58- 1,78 (4H, m),

3,54 (2H, s),

4,09 (1H, q, >7), 7,14-7,26 (2H, m),

9,52 (1H, pás s),

Příprava 1

Postup přípravy 3,4-dihydrochinolin-2-(lH)-onu.

- 18CZ 284133 B6

Podle tohoto provedení byla suspenze, obsahující 50,0 gramů (což představuje 0,259 mol) o-nitroskořičové kyseliny v 500 mililitrech ethanolu, zpracovává přídavkem pěti polévkových lžic Raneyova niklu a tento podíl byl potom hydrogenován v Parrově zařízení přes noc, přičemž vnitřní tlak byl 345 kPa. Ráno byl tlak opět zvýšen na 345 kPa a reakce probíhala po dobu dalších 5 hodin. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována za účelem odstranění katalyzátoru a potom byla promyta na loži silikagelu směsí ethylesteru kyseliny octové a ethanolu za účelem odstranění zbytkových stop solí niklu. Požadovaný produkt byl získán odpařením filtrátu, (výtěžek: 57 %)

NMR (DMSO-d₆) 5:

2,45 (2H, t, J=7), 2,87 (2H, t, J=7),

6,87 (2H, d z d, J=7, 7), 7,12 (2H, d z d, J=7, 10),

1,08 (1H, s).

Teplota tání: 165 - 166 °C.

Příprava 2

Postup přípravy 6-(2-chlorpropionyl)-3,4-dihydrochinolin-2-(lH)-onu.

Podle tohoto provedení byla suspenze, obsahující 72,5 gramu (což představuje 0,544 mol) chloridu hlinitého A1C1₃ v 800 mililitrech sirouhlíku CS₂, promíchávána pod atmosférou suchého dusíku, přičemž bylo současně přidáno 14,1 mililitru (což představuje 20,0 gramů, neboli 0,177 mol) 2-chlorpropionylchloridu a potom následoval přídavek 20,0 gramů (což odpovídá 0,136 mol) 3,4-dihydrochinolin-2-(lH)-onu. Tato reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 4 hodin, přičemž po tomto časovém intervalu bylo pozorováno rozdělení fází. Tato reakce byla potom zakončena nalitím na led za současného intenzivního promíchávání. Tímto se vytvořily světle žluté kry stalky, které byly odděleny filtrací, promyty vodou a sušeny přes noc za použití oxidu fosforečného P₂Os. Tímto způsobem bylo získáno 27,7 gramu (výtěžek 91 %) požadovaného produktu.

Teplota tání: 236,5 - 238 °C.

Příprava 3

Postup přípravy 5-(2-chlorpropionyl)-2-hydroxybenzimidazolu.

Podle tohoto provedení se postupovalo stejným způsobem jako v přípravě 2, přičemž výše uvedená sloučenina byla získána podle tohoto postupu z 2-hydroxybenzimidazolu (použit v množství 0,136 mol), chloridu hlinitého (použit v množství 0,544 mol) a 2-chlorpropionylchloridu (použit v množství 0,177 mol) v 800 mililitrech sirouhlíku CS₂. Požadovaná sloučenina byla oddělena filtrací, (výtěžek: 92 %)

Teplota tání: 245 °C (za rozkladu).

Analýza pro CioH9CIN₂0₂:

vypočteno: 53,47 % C 4,04 % H 12,47 %N nalezeno: 54,41 % C 4,07 % H 13,25 % N.

Příprava 4

Postup přípravy 5-(2-chlorpropionyl)oxindolu.

- 19CZ 284133 B6

Podle tohoto provedení bylo postupováno stejným způsobem jako v přípravě 2, přičemž výše uvedená sloučenina byla získána zoxindolu (použit v množství 0,136 mol), chloridu hlinitého (použit v množství 0,544 mol) a 2-chlorpropionylchloridu (použit v množství 0,177 mol) v 800 mililitrech sirouhlíku CS₂. Požadovaná sloučenina byla oddělena odfiltrováním.

(výtěžek: 91 %)

Teplota tání: 157 - 158 °C.

Příprava 5

Postup přípravy 6-(2-chloracety!)-3,4-dihydrochinolin-2(lH)-onu.

Podle tohoto provedení se postupovalo stejným způsobem jako v přípravě 2, přičemž výše uvedená sloučenina byla získána z 3,4-dihydrochinolin-2(lH)-onu (použit v množství 0,136 mol), chloridu hlinitého (použit v množství 0,544 mol) a 2-chloracetylchloridu (použit v množství 0,177 mol) v 800 mililitrech sirouhlíku CS₂. Požadovaná sloučenina byla oddělena filtrací, (výtěžek: 50 %)

Teplota tání: 215 - 216 °C.

Příprava 6

Postup přípravy 5-(2-chloracetyl)-2-hydroxybenzimidazoiu.

Podle tohoto provedení se postupovalo stejným způsobem jako v přípravě 2, přičemž výše uvedená sloučenina byla získána z 2-hydroxybenzimidazolu (použit v množství 0,136 mol), chloridu hlinitého (použit v množství 0,544 mol) a 2-chloracetylchloridu (použit v množství

0,177 mol) v 800 mililitrech sirouhlíku CS₂. Požadovaná sloučenina byla oddělena filtrací, (výtěžek: kvantitativní)

Teplota tání: 273 - 275 °C (za rozkladu).

Příprava 7

Postup přípravy 5-(2-chloracetyl)oxindolu.

Podle tohoto provedení se postupovalo stejným způsobem jako v přípravě 2, přičemž výše uvedená sloučenina byla získána zoxindolu (použit v množství 0,136 mol), chloridu hlinitého (použit v množství 0,544 mol) a 2-chloracetylchloridu (použit v množství 0,177 mol) v 800 mililitrech sirouhlíku CS₂. Požadovaná sloučenina byla oddělena filtrací, (výtěžek: 90 %)

Teplota tání: 236,5 - 239 °C.

Příprava 8

Postup přípravy hydrochloridu 4-hydroxy-4-fenoxymethyl-piperidinu.

Podle tohoto provedení byl hydrid sodný zbavený oleje (v množství 2.16 gramu, což představuje 0,09 M) přidán od suchého dimethylsulfoxidu (v množství 250 mililitrů) pod atmosférou dusíku a takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě v rozmezí od 60 do 65 °C tak dlouho, dokud se nevytvořil stejnoměrně černý roztok, což trvalo asi 1 hodinu. K této reakční směsi bylo potom přidáno 19,83 gramu (což představuje 0,09 M) trimethylsulfoxoniumjodidu (proběhla mírně exotermická reakce) a takto vytvořená reakční směs byla promíchávána tak dlouho, dokud nevznikl hnědý roztok, což trvalo asi 30 minut. Potom byl roztok, obsahující 13,40 gramu (což

-20CZ 284133 B6 představuje 67,3 mM) N-t-butyloxykarbonyl-4--piperidonu v 50 mililitrech dimethylsulfoxidu, promícháván při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom nalita do jednoho litru chladné vody a celý získaný podíl byl extrahován čtyřikrát 100 mililitrovými podíly hexanu. Spojené hexanové extrakty byly potom opětně promyty 50 mililitry vody a potom roztokem solanky a tento podíl byl sušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen, čímž bylo získáno 11,75 gramu bílého krystalického produktu, to znamená 6-t-butyloxykarbonyl-l-oxa-

6-azaspiro[2.5]oktanu.(výtěžek 78 %)

Další extrakcí vodných vrstev třemi podíly hexanu po 50 mililitrech bylo získáno dalších 650 miligramů produktu s celkovým výtěžkem 82,5 %.

Teplota tání: 57,5 - 59,5 °C.

IR (KBr): 5,90 pm.

NMR δ:

1,32- 1,48 (2H, m),

1,74- 1,80 (2H, m),

3,31-3,43 (2H, m),

1,42 (9H, s),

2,65 (2H, s),

3,61 - 3,72 (2H, m).

Analýza pro C11H19NO3:

vypočteno: 61,94 %C 8,98 % H 6,57 %N nalezeno: 62,05 % C 9,09 % H 6,58 %N.

V dalším potupu byl roztok, obsahující 10,37 gramu (což je 0,11 M) fenolu ve 100 mililitrech suchého dimethylsulfoxidu, zpracováván po částech 1,99 gramu (což odpovídá 82,8 mmol) hydridu sodného zbaveného oleje, přičemž teplota byla udržována v rozmezí od 20 od 25 °C na lázni chladné vody. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 45 minut, čímž byla získána šedá suspenze. Ktéto suspenzi bylo přidáno 11,75 gramu (což představuje 55,2 mmol) 6-t-butyloxykarbonyl-l-oxa-6-azaspiro[2.5]oktanu, který byl rozpuštěn v 65 mililitrech dimethylsulfoxidu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 55 do 60 °C po dobu 7 hodin a dále byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc.

Takto vzniklá reakční směs byla potom nalita do jednoho litru chladné vody a extrahována čtyřikrát etherem. Spojené etherové extrakty byly potom opětně promyty 10% roztokem hydroxidu sodného a solankou a potom byl tento podíl sušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž byl získán požadovaný produkt, to znamená N-t-butyloxykarbonyl^l-hydroxy-4fenoxymethylpiperidin, ve formě oleje o hmotnosti 17,01 gramu (výtěžek 100 %).

IR (film): 5,91,

NMR(CDCl₃)b: 1,46 (9H, s),

3,13-3,30 (2H, m),

3,80 - 3,98 (2H, m), 7,22-7,44 (3H, m).

2,95 μΜ.

1,53 - 1,80 (4H, s),

3,80 (2H, s),

6,84 - 6,99 (2H, m),

Analýza pro C17H25NO4:

vypočteno: 66,42 % C 8,20 % H 4,56 % N nalezeno: 65,72 % C 8,21 % H 4,77 % N.

Roztok, obsahující 17,0 gramů (což je 0,055 M) N-t-butyloxykarbonyl—4-hydroxy—4-fenoxymethylpiperidinu ve 150 mililitrech methanolu, byl nasycen plynným chlorovodíkem.

-21 CZ 284133 B6

Po ochlazení byla tato směs znovu zpracována plynným chlorovodíkem a tento postup byl znovu opakován. Po vytvoření krystalků byla reakční směs zpracována 500 mililitry bezvodého etheru a potom byla ponechána promíchávat při teplotě místnosti přes noc.

Získaný produkt byl zfiltrován a promyt suchým etherem a potom byl sušen pod proudem suchého dusíku, čímž bylo získáno 10,85 gramu (výtěžek 80,6 %) krystalické látky.

Teplota tání: 202 - 204 °C.

IR (KBr): 3,06, 3,14, 3,44, 3,57, 3,56, 6,33, 8,06 pm.

NMR (D₂O) δ:

2,00 (4H, pás s), 3,34 (4H, pás s),

4,00 (2H, s), 6,98 - 7,09 (3H, m),

7,30 - 7,43 (2H, m).

Analýza pro C^H^NCS . HC1:

vypočteno: 59,13 %C 7,44 % H 5,75 %N nalezeno: 58,98 % C 7,11 %H 5,65 %N.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolové deriváty obecného vzorce I ve kterém znamenají:

Ri, R₂ a R₃ každý jednotlivě zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituent v uvedené fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R| a R₂ společně tvoří methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu nebo butylenovou skupinu, m je 0 až 2,

-22 CZ 284133 B6 n je 1 nebo 2,

X a Y každý jednotlivě představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu a substituovanou fenoxyskupinu, přičemž substituent v uvedené substituované fenoxyskupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

M a Q každý jednotlivě představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé z uvedených alkylových skupin, N-alkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHCOR4, NHCOOR5 a NHSO₂Ré, kde R4 znamená substituent, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedený substituent v substituované fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující l až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde R₅ a R« jsou každý vybrán ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, kde substituent v uvedené fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo MaQ společně tvoří dvoj vazný zbytek Z, přičemž Z je vybrán ze souboru, zahrnujícího

-23 CZ 284133 B6 ve kterém R₇ a R$ jsou každý vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od uvedených sloučenin.

2. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolové deriváty podle nároku I obecného vzorce I, ve kterém znamená R_; atom vodíku, R₃ je atom vodíku nebo methylová skupina a M a Q tvoří společně zbytek Z, který je zvolen ze souboru, zahrnujícího:

3. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanoJové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém n je 1 a m je 0.

4. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku.

5. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém R₃ znamená atom vodíku.

6. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, ve kterém X a Y každý znamenají atom vodíku.

-24CZ 284133 B6

7. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kterým je sloučenina obecného vzorce:

8. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolový derivát podle nároku 7 obecného vzorce I, ve kterém X a Y představují každý atom vodíku.

9. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kterým je sloučenina obecného vzorce:

I, ve kterém představují X a Y každý atom vodíku.

11. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolový derivát podle kterém Z představuje skupinu:

nároku obecného vzorce

I, ve

12. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolový derivát podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém Z představuje skupinu:

N

H

13. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolový derivát podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém Z představuje skupinu:

-25 CZ 284133 B6

14. 2-(4—Hydroxypiperidino)-l-alkanolový derivát podle nároku 8 obecného vzorce I, ve kterém Z představuje skupinu:

15. 2-(4—Hydroxypiperidino)-l-alkanolový derivát podle nároku 8 obecného vzorce I, ve kterém Z představuje skupinu:

16. 2-(4—Hydroxypiperidino)-l-alkanolový derivát podle nároku 8 obecného vzorce I, ve kterém Z představuje skupinu:

N

H

17. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolový derivát podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém Z představuje skupinu:

18. Farmaceutický prostředek, který má selektivní neuroprotektivní účinnost, vyznačující se tím, že obsahuje neuroprotektivní množství 2-(4-hydroxypiperifino)-lalkanolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

19. 2-(4-Hydroxypiperidino)-l-alkanolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl. odvozená od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro léčení traumatického poškození mozku a míchy, mrtvice nebo degenerativního onemocnění centrální nervové soustavy u lidí.

-26CZ 284133 B6

20. Sloučenina obecného vzorce IV:

(IV), ve kterém znamenají:

R₂ a R₃ každý jednotlivě zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituent v uvedené fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m je 0 až 2, n je 1 nebo 2,

M a Q každý jednotlivě představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé z uvedených alkylových skupin, N-alkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHCOR4, NHCOOR₅aNHSO₂R₆, kde R4 znamená substituent, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedený substituent v substitované fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde R, a Rý jsou každý vybrán ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, kde substituent v uvedené fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, atom chlóru,

-27CZ 284133 B6 brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo M a Q společně tvoří dvojvazný zbytek Z, přičemž Z je vybrán ze souboru, zahrnujícího

Η > H ve kterém R? a Rg jsou každý vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methylovou skupinu, představující meziprodukt postupu přípravy 2-(4-hydroxypiperidino)-l-alkanolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

21. Způsob přípravy derivátu obecného vzorce I:

ve kterém:

R_t znamená vodík, a

-28CZ 284133 B6

R₂ a R₃ každý jednotlivě zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituent v uvedené fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a akoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m je 0 až 2, n je 1 nebo 2,

X a Y každý jednotlivě představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu a substituovanou fenoxyskupinu, přičemž substituvent v uvedené substituované fenoxyskupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

M a Q každý jednotlivě představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé z uvedených alkylových skupin. N-alkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHCOR», NHCOOR, a NHSO_;R„ kde Rj znamená substituent, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující laž 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substitovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedený substituent v substituované fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, triflurmethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde R, a R« jsou každý vybrán ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, kde substituent v uvedené fenylové skupině je vybrán ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, atom chlóru, brómu, fluóru, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo M a Q společné tvoří dvojvazný zbytek Z, přičemž Z je vybrán ze souboru, zahrnujícího

-29CZ 284133 B6 ve kterém R? a R₈ jsou každý vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od uvedených 5 sloučenin, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV:

(IV), io ve kterém M, Q, R₂, R₃, n, m, X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučenin obecného vzorce I, redukčním činidlem, načež případně následuje konverze uvedené sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od této sloučeniny.