JPS6039674B2 - 置換ピランジオンの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は置換ピラソジオン、さらに詳しくは、ある種の
抗原−抗体反応の抑制、特にアレルギー性症状の緩和に
有用な置換３一（１ーアミノェチリデン）−５ーシンナ
モイルー２日ーピランー２・６（祖）‐ジオンに関する
。 本発明の化合物は、抗原と、奏効体細胞（ｅｆｆｅｃ■
ｒｃｅｌｌｓ）の表面に固定したある特定の抗体の相互
作用によって起る該細胞からの薬理学的に活性なメジェ
ター（ｍｅｄｉａｔｏｒ）の放出および／または形成を
抑制する。すなわち、該化合物は、ぜん息、鼻炎および
じん麻しんのようなアレルギー性疾患の治療に有用であ
る。本発明の化合物は式： 〔式中、Ｒは炭素数３〜６の直鏡または分枝鎖状低級ア
ルキル、フェニル、クロロフェニル・フロモフエニルも
しくはフルオロフエニルのようなハロフヱニル、ヒドロ
キシフエニル、ｐーメルカプトフェニルまたはアミノフ
ェニル；Ｒ，は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはジメ
トキシを意味する〕で示される。 本発明の好ましい化合物は、Ｒがヒドロキシフエニルま
たはアミノフエニルで、Ｒ，がヒドロキシの式〔１〕で
示される化合物である。 本発明の化合物はつぎの反応式にしたがって製造される
。 〔式中、ＲおよびＲ，は前記式〔１〕と同じである〕す
なわち、３一（１ーアミノェチリデン）−５−アセチル
ー２日ーピランー２・６（３Ｈ）−ジオンを、ピベリジ
ンの存在下、クロロホルムのような不活性有機溶媒中で
ペンズアルデヒドと共に４〜４盛時間加熱還流する。 用いる式

〔０〕の出発物質は、一般に、３・５−ジアセ
チル−４．６ージヒドロキシー２Ｈ−ピラン−２ーオン
を適当なァミン（ＲＮＨ２）と反応させて製造される。
通常、これらの反応体をベンゼン、トルェンまたはメタ
ノールのような不活性有機溶媒中で２〜１幼時間加熱還
流する。３・５−ジアセチルー４・６−ジヒドロキシー
２日ーピラン−２ーオンは昇温下、硫酸中でアセトンジ
カルボン酸と無水酢酸を反応させて得られる。 本発明の化合物の感作組織におけるメジェター放出の抑
制作用は、該活性化合物のラットにおける受動皮膚アナ
フィラキシー（ＰＣＡ）反応を阻止する能力により測定
される。 このテスト系においては、オボアルブミン（ｏｖａｌｂ
山ｍｉｎ）に対する反応体性抗体を含む力価の定まった
適当な稀釈の血清（あらかじめ、オボアルブミンアルミ
ニウム水酸化物の腹腔内注射またはオボァルブミンの筋
肉内−ボルダテラ・ベルツシス（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ
ｐｅｎ雌ｓｊｓＵ．Ｓ．Ｐ．）の腹腔内−ェヌ・ブラジ
リェンシス（Ｎ．Ｂｒａｓｉｌｊｅｎｓｉｓ）の腹腔内
注射により免疫を付与したラットからのもの）を正常な
成熟した雄のラットの毛をそった背中の４箇所に皮内注
射する。４劉時間後、該ラットに、オボァルブミン抗原
５のｐおよびエバンス青（Ｅｖａｎｓ ｂｌｕｅ）染料
５の夕を含む等張生理食塩水０．５羽‘を静脈内に注射
する。 局部毛細血管ァナフィラキシーにより、感作部位で放出
されるヒスタミンおよびセロトニンのような化学的メジ
ェターは毛細血管の透過性を増し、血数の漏洩を起し、
丘斑を形成させる。この丘斑はエバンス青染料と結合し
た皿務蛋白により目でみることができる。テストの条件
にもよるが、対照の丘斑の大きさの平均値はは約１２×
１２肋である。抗原を投与して３０分後、ラットを殺し
、背の皮膚をレフレクターで調べ、丘斑の直径を記録す
る。テスト化合物は、あらかじめ、抗原投与０．５分前
に静脈内投与する（前処理時間を長くし、他の投与経路
、例えば、径口または腹腔内投与とすることもできる）
。処理群および食塩水または適当な稀釈剤投与対照群の
丘斑の平均直径の差異から阻止％を算出する。本発明の
化合物を０．５〜１０の９／ｋ９の用量でラットに静脈
内投与するとＰＣＡ反応を箸るしく抑制する。 好ましい化合物、５一（ｍーヒドロキシシンナモイル）
−４ーヒドロキシ−３−〔１−（ｏ−ヒドロキシフエニ
ルアミノ）エチリデン〕一２日‐ピラン‐２・６（汎）
‐ジオンは１．５ｍｏ／ｋ９の静脈内投与でラツトのＰ
ＣＡ丘斑を８２％阻止する。他の好ましい化合物、５−
（ｍ−ヒドロキシシンナモイル）一４−ヒドロキシ−３
一〔１一（ｏ−ァミノフェニルァミノ）ェチリデン〕‐
班一ピラン−２・６（３Ｈ）ージオンは０．５のｃ′ｋ
ｇの静脈内投与でラットのＰＣＡ丘斑を６５％阻止する
。作用機序のテストにおいて、ヒスタミンおよびセロト
ニンの皮内投与によりラットに同じ強さで丘斑を起こさ
せ、ついで前記ラツト４８時間ＰＣＡ反応で箸るしい抑
制を示すと同じ用量および前処理時間でテスト化合物を
静脈内投与したが本発明の化合物は匹敵するほどの抑制
を示さなかつた。経口投与では、５−（ｍーヒドロキシ
シンナモイル）一４ーヒドロキシ−３−〔１一（ｏ−ヒ
ドロキシフエニルアミノ）エチリデン〕−２日ーピラン
‐２・６（汎）‐ジオンはラット４８時間ＰＣＡ反応に
おいて２５のｏ／ｋｇの用量、１５分の前処理時間で４
６％阻止を示した。 同様に、５一（ｍーヒドロキシシンナモイル）一４−ヒ
ドロキシー３−〔１一（ｏーヒドロキシフエニルアミノ
）エチリデン〕‐が‐ピラン‐２・６（祖）‐ジオンは
ラット４糊時間ＰＣＡテストにおいてて、１５分の前処
理時間で２５のｏ／ｋ９の経口投与により３５％阻止を
示した。本発明の他の態様は前記式〔１〕で示される置
換ピランジオンの適当量を医薬狸体または稀釈剤と合し
てなる医薬組成物である。 該組成物および医薬担体または稀釈剤の性状はもちろん
投与経路、すなわち、経口もしくは非経口投与するかま
たは吸入するかによる。好ましくは、抗原一抗体反応の
影響を抑制するに充分な量の該化合物を含む組成物とし
て投与する。この方法を用いる場合、組成物の用量は１
回の投与で５〜５００のｏの活性成分が投与できるよう
にすることが好ましい。有利には、１日の用量約５〜約
２０００雌で、１日１〜４回、等用量を投与する。一般
に、ぜん息の予防には、該組成物を吸入剤とすることが
適している。 すなわち、通常の吸入器で投与できるように該活性成分
を水に懸濁または溶解した組成物とする。別法として、
該活性成分をジクロロフルオロメタンまたはクロロトリ
フルオロェタンのような通常の液化プロペラント中に懸
濁または溶解した組成物とし、加圧容器から投与しても
よい。また、該組成物は固体の活性成分を団体稀釈剤、
例えば、乳糖で稀釈したものでもよく、粉末吸入装置で
投与される。これらの組成物において、迫体または稀釈
剤の量は変えることができるが、好ましくは、該活性成
分の懸濁液または溶液の大部分を坦体または稀釈剤とす
る。稀釈剤が固体の場合、その量は固体の活性成分より
少なくても、同じでも、多くてもよい。他の種々の薬剤
形を用いることができる。 すなわち、固体担体を用いる場合、経口投与用に錠剤、
硬ゼラチンカプセル入り粉末もしくは顎粒またはトロー
チもしくはロゼンジとすることができる。固体担体の量
は種々変えることができるが、好ましくは、約２５の９
〜約１夕とする。液体担体を用いる場合はシロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、アンプル入りのような滅菌注
射液または水性もしくは非水性の液体懸濁液とすること
ができる。園体担体の例としては、乳糖、白陶土、しよ
糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられ
る。 液体恒体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ
油、水などが挙げられる。同様に、担体または稀釈剤に
は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸
グリセリルの単独またはワックスと併用のような、公知
のいずれの遅延物質も包含される。また、本発明は、抗
原−抗体反応の部分の部位にあらかじめ薬効を奏する量
の前記式〔１〕の置換ピランジオンを使用することから
なる抗原−抗体反応の影響を抑制する方法も含有する。 本発明特有の使用法の１つは、薬効を奏する量を適当な
間隔で投与することからなるアレルギー性気道閉鎖症の
緩和もしくは予防法である。これらの医薬組成物は、所
望の最終製品に適した成分の混合、額粒化、打錠、要す
れば激しく燈拝して溶解するような通常の製剤法に従っ
て製造される。 次に実施例を挙げて式〔１〕の化合物および該化合物を
含む医薬組成物の製法を説明するが、これらに限定され
るものではない。 エイ・ケイ・キアングから〔へＫ．Ｋｉａｎｇｅｔａｌ
．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．（Ｃ）、２７２１〜２７２６
頁（１９７１年）〕はアール・エイチ・ウイレイら〔Ｒ
．日．Ｗｉｌｅｙｅｔａｌ．、Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、２１巻、服６〜技紙貢（１９５６年）〕によって以前
に与えられたアセトンジカルボン酸と無水酢酸の反応生
成物の構造を検討し、５ーカルボキシヒドロ酢酸および
そのカルバミル譲導体と命名した。 すなわち、キァングら（Ｋｉａｎｇｅｔａｌ．、前記参
照）はアセトンジカルボン酸を無水凸酢酸と反応させる
と式〔ｍ〕の化合物が得られ、これをァニリンと反応さ
せると式〔Ｗ〕の化合物が得られることを報告している
。 本発明者は、ＣＩ３該磁気共鳴スペクトルおよび×−線
結晶学的検討を包含する研究において、アセトンジカル
ボン酸を無水酢酸と反応させるとつぎの式で示される互
変異性構造を有する生成物が縛られるという結論に達し
た。便宜上、本明細書ではこの生成物を３・５ージアセ
チル−４・６ージヒドロキシー２Ｈ−ピランー２ーオン
と命名する。 これはキアングら（Ｋｉａｎｇｅｔａｌ．）の前記式〔
ｍ〕で示される構造と一致する。 ■で示される互変異性の割合は、種々の因子中、ＣＩ３
スペクトルの検討に用いた溶媒に影響される。この生成
物をアミン（ＲＮＱ）と反応させるとつぎに互変異性構
造を有する組成物が得られる。〔式中、Ｒは前記式〔１
〕と同じである〕これはまた、キアングら（Ｋｉａｎｇ
ｅｔａｌ．〕の前記式〔Ｗ〕で示される構造と一致する
。 ■で示される実際の互変異性体は溶液中、Ｃ，３核磁気
共鳴スペクトルでは同定できなかったが、Ｒがｐーヒド
ロキシフェニルの化合物の結晶におけるＸ−線結晶学的
検討においては、全分子を通じて炭素−炭素結合が広範
に共没して混成し、結合の長さが二重結合と単結合の中
間となることにより同定できた。 しかし、この化合物においては交換性水素の１つが窒素
原子についているので、■で示される化合物とアミン（
ＲＮＨ２）を反応させて得られるすべての化合物を示す
ため、前記式〔ロ〕で示すように、便宜上、１つの互変
異性体、すなわち、中間体ェナミンピラン−２・６−ジ
オン構造を選んだ。従って、より完全には、式〔１〕の
化合物はつぎの互変異性で示される。 実施例 １ ３・５−ジアセチルー４・６ージヒドロキシ−汎‐ピラ
ン‐２‐オン４．２４夕（０．０２モル）のメタノール
２００叫沸騰溶液にｏーヒドロキシアニリン２．１８夕
（０．０２モル）を加える。 得らた混合液を一夜還流し、猿過して５−アセチル−４
−ヒドロキシー３一〔１−（ｏーヒドロキシフエニルア
ミノ）ェチリデン〕−が‐ピラン‐２・６（細）−ジオ
ンを得る。融点２１０〜〜２１〆○得られたピランジオ
ン０．６０６夕およびｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド
０．２４４夕のクロロホルム１５０の‘溶液をピベリジ
ン４滴で処理し、約４時間還流する。 反応混合液を冷却し、ＩＮ塩酸５０の【および水５０私
で洗瓶する。この乾燥溶液を蒸発させて５一（ｍーヒド
ロキシシンナモイル）一４ーヒド。キシー３一〔１−（
ｏーヒド。キシフエニルアミノ）エチリデン〕一２日ー
ピランー２・６（紺）‐ジオンを得る。融点１８０〜１
８〆０（分解）同様に、前記のピランジオン２．４２夕
およびｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド０．８７６夕の
クロロホルム１５０の‘溶液にピベリジン１母商を加え
、６時間還流して５一（ｐーヒドロキシシンナモィル）
−４ーヒドロキシー３一〔１一（ｏーヒドロキシフェニ
ルァミノ）ェチリデン〕‐汎‐ピラン‐２・６（９Ｈ）
ージオンを得る。融点２５７〜〜２６０℃実施例 ２ ５ーアセチル−４ーヒドロキシ−３−〔１一（ｏーヒド
ロキシフエニルアミノ）エチリデン〕−２日ーピラン−
２・６（３Ｈ）−ジオン１．２夕（０．００４モル）、
２・３−ジメトキシベンズアルデヒド０．６私夕（０．
００４モル）のクロロホルム１５０の【溶液とピベリジ
ン６滴を１．５時間還流する。 反応混合液から溶媒を除去し、残漣を最少量のクロ。ホ
ルムに溶解する。充分な量の石油エーテルを加えて生成
物、５−（２・３−ジメトキシシンナモイル）一４ーヒ
ドロキシー３一〔１一（ｏ−ヒドロキシフエニルアミノ
）エチリデン〕−２Ｈ−ピラン‐２・６（粕）‐ジオン
を沈澱させる。融点１７６〜１８び○実施例 ３ ３・５−ジアセチルー４・５ージヒドロキシーが‐ピラ
ン‐２‐オン４．２夕（０．０２モル）のベンゼン／メ
タノール１５０の‘沸騰溶液にｎ−プロピルアミン１．
２夕（０．０２モル）を加え、一夜還流する。 反応混合液を濃縮し、猿遇し、固形物を水で処理して純
粋な５−ァセチルー４ーヒドロキシー３一〔１−（ｎ−
プロピルアミ／）エチリデン〕−２日ーピランー２・６
（９Ｈ）−ジオンを得る。融点１４５〜１４蟹○得られ
たピランジオン１．０夕（０．００４モル）および２・
３ージメトキシベンズアルデヒド０．６６４夕（０．０
０４モル）をクロロホルム２００の‘中混合し、ピベリ
ジン６滴を加え、２日間還流した。 反応混合液を濃縮し、残澄をエーテルでトリチュレート
して５−（２・３−ジメトキシシンナモイル）−４ーヒ
ドロキシ−３−〔１−（ｎ−ブロピルアミノ）ェチリデ
ン〕‐が‐ピラン‐２・６（犯）−ジオンを得る。融点
１８０〜１８９ Ｃ．実施例 ４ ｏ−フエニレンジアミン２．１夕（０．０２モル）を３
・５ージアセチル−４・６−ジヒド。 キシーが−ピラン‐２‐オン４．２夕（０．０２モル）
のメタノール熱溶液に加え、２時間環流する。反応混合
液を冷却し、猿適して５−アセチル−３−〔１−（ｏー
アミノフエニルアミ／）エチリデン〕一４‐ヒドロキシ
‐が−ピラン‐２・６（汎）‐ジオンを得る。融点１７
９〜１８ｒｏ得られたピランジオン３．０夕（０．０１
モル）、ｏ−メトキシベンズアルデヒド１．４夕（０．
０１モル）、ピベリジン２０瀬およびクロロホルム２０
０叫を混合し、２時間還流する。 反応混合液を濃縮し、ノタノールで処理して３−〔１−
（ｏーアミノフェニルアミ／）エチリデン〕一４ーヒド
ロキシ−５一（ｏ−メトキシシンナモィル）‐班‐ピラ
ン‐２・６（３Ｈ）−ジオンを得る。融点１４８〜１５
０午０前記と同様に、等モル量の２・３ージメトキシベ
ンズァルデヒドを反応させて３一〔１一（ｏ一アミノフ
エニルアミノ）エチリデン〕−５−（２・３−ジメトキ
シシンナモイル）一４ーヒドロキシ‐が−ピラン−２・
６（細）−ジオンを得る。融点２１２〜２１５ｑ０実施
例 ５ ５−アセチルー３一〔１−（ｏ−アミノフエニルアミノ
）エチリデン〕一４ーヒドロキシー２日−ピラン‐２・
６（細）‐ジオン３．０２夕（０．０１モル）、ｍ−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド１．２夕（０．０１モル）、
ピベリジン３の商およびクロロホルム２５０泌を混合し
、３時間還流する。 得らた溶液を濃縮し、残澄を少量のクロロホルムに溶解
する。沈澱が生成するまでエーテルを加え、混合液を室
温で一夜放置する。櫨過して生成物、３一〔１一（ｏ−
アミノフエニルアミノ）エチリデン〕−４−ヒドロキシ
ー５一（ｍーヒドロキシシンナモイル）‐が−ピラン‐
２・６（細）‐ジオンを得る。融点２４５〜２４７０前
記と同様に、等モル量のｐーヒドロキシベンズァルデヒ
ドを反応させて対応する３−〔１一（ｏ−アミノフエニ
ルアミノ）エチリデン〕−４−ヒド。 キシー５−（ｐ−ヒドロキシシンナモイル）‐汎‐ピラ
ン‐２・６（細）−ジオンを得る。融点２２３〜２２ず
○実施例 ６ ３・５ージアセチルー４・６ージヒドロキシ−２Ｈ−ピ
ランー２ーオン５．３夕を沸騰トルェン２００の‘に溶
解し、等モル量のｐークロロアニリンを加える。 この混合液を１幼時間還流し、冷却し、櫨過して５ーア
セチル−３−〔１−（ｐ−クロロフエニルアミ／）エチ
リデン〕−４ーヒドロキシ−が‐ピラン‐２・６（細）
‐ジオンを得る。融点２０５〜２０６℃前記実施例１と
同様に、ピベリジンの存在下、クロロホルム中で得られ
たピランジオンとペンズアルデヒドを反応させ３−〔１
−（ｐークロロフヱニルアミ／）ェチリデン〕一５−シ
ンナモイル−４‐ヒドロキシ一畑‐ピラン‐２・６ （
９Ｈ）−ジオンを得る。 実施例 ７ ３・５ージアセチル−４・６−ジヒドロキシー２Ｈ−ピ
ランー２ーオン２．１２夕、ｐーアミノチオフェ／−ル
１．２５夕およびノタノール７５拡とを混合し、２時間
還流し、冷却し、樋過して５ーァセチルー４−ヒドロキ
シー３−〔１一（ｐーメルカプトフェニルァミノ）ェチ
リデン〕‐が‐ピラン‐２・６（細）−ジオンを得る。 融点２０７〜２１００〇前記と同様に、クロロホルムと
ピベリジン中で等モル量のこのピランジオンとｍ−ヒド
ロキシベンズアルデヒドを反応させて５−（ｍーヒドロ
キシシンナモイル）一４−ヒドロキシー３一〔１−（ｐ
−メルカプトフエニルアミノ）エチリデン〕−２日ーピ
ラン−２・６（知Ｈ）−ジオンを得る。 実施例 ８３・５−ジアセチルー４・６−ジヒドロキシ
ー２Ｈ−ピラン−２ーオン３．０夕（０．０１４モル）
のベンゼン２５泌沸騰溶液にアニリン１．４夕（０．０
１５モル）を加え、一夜還流する。 この反応混合液を冷却し、渡過し、５−アセチル−４−
ヒドロキシ−３‐〔１‐（フェニルァミノ）ェチリデン
〕‐汎‐ピラン‐２・６（祖）‐ジオンを得る。融点１
８４〜１８が○前記と同様に、クロロホルムとピベリジ
ン中で、等モル量のｐ−ヒドロキシベンズァルデヒドと
反応させて５−（ｐーヒドロキシシンナモィル）一４ー
ヒドロキシー３−〔１−（フエニルアミ／）エチリデン
〕一２Ｈ−ピランー２・６（班）‐ジオンを得る。 本発明の有用な組成物の１つの態様として、３一〔１一
（ｏ一アミノフヱニルアミノ）エチリデン〕一４−ヒド
。 キシ−５一（ｍ−ヒドロキシシンナモイル）−２日ーピ
ラン−２・６（３Ｈ）−ジオンのような活性成分を濃度
０．５％で滅菌水に溶解し、所望の量の薬剤を贋霧でき
るように空気流を調整した吸入器で頃霧する。経口投与
用には、つぎの実施例のようにして組成物を調製できる
。 実施例 ９ 成 分 のｏ／錠５−（
ｍ−ヒドロキシシンナモイル）一４−ヒドロキシ−３一
〔１−（ｏ−ヒドロキシフエニルアミノ）ェチリデン〕
一畑‐ピラン‐２・６（ａＨ）−ジオン
１０硫酸カルシウム二水化物
１５０しよ糖
２５澱粉 １５タルク
５ ステアリン酸 ３ しよ糖、硫酸カルシウムおよび活性成分を完全に混合し
、１０％ゼラチン熱溶液と共に額粒化する。 この湿った塊りを６メッシュのスクリーンを通して直接
乾燥皿にうける。この額粒１２００Ｆで乾燥し、２０メ
ッシュのスクリーンを通し、澱粉、タルクおよびステア
リン酸と混合し、錠剤とする。実施例 １０成 分
地／カプセル５一（ｍ−ヒドロキシ
シンナモイル）−４ーヒドロキシ−３−〔１−（ｏ−ヒ
ドロキシフエニルアミノ）ェチリデン〕‐汎‐ピラン‐
２・６（犯）−ジオン ５０
ステアリン酸マグネシウム ５乳 糖
３５０成分を４０メッ
シュスクリーンに通し、混合し、Ｎｏ．純度ゼラチンカ
プセルに入れる。 つぎに本発明実施の態様を列挙する。 ‘１｝ 式： 〔式中、Ｒは後記と同じである〕 で示される３一（１−アミノエチリデン）−５‐ァセチ
ル−が‐ピラン‐２・６（粗）‐ジオンを式：Ｒ，Ｃ６
日４ＣＨＯ 〔式中、Ｒ，は後記と同じである〕 で示されるペンズアルデヒドと反応させることを特徴と
する式：〔式中、Ｒは炭素数３〜６の直鎖または分枝鎖
状低級アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ
フエニル、メトキシフエニル、ｐ−メルカプトフエニル
またはアミノフエニル；Ｒ，は水素、ヒドロキシ、メト
キシまたはジメトキシを意味する〕で示される化合物の
製法。 ■ ピベリジンの存在下、不活性有機溶媒中で反応体を
４〜４８時間加熱還流する前記‘１｝項の製法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは後記と同じである］ で表される３−（１−アミノエチリデン）−５−アセチ
   ル−２Ｈ−ピラン−２・６（３Ｈ）−ジオンを式：Ｒ＿
   １Ｃ＿６Ｈ＿４ＣＨＯ ［式中、Ｒ＿１は後記と同じである］ で表されるベンズアルデヒドと反応させることを特徴と
   する式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは低級アルキル、フエニル、ハロフエニル、
   ヒドロキシフエニル、ｐ−メルカプトフエニルまたはア
   ミノフエニル；Ｒ＿１は水素、ヒドロキシ、メトキシま
   たはジメトキシを意味する］で示される置換ピランジオ
   ンの製法。