DE2544130C2 - 3-(1-Aminoäthyliden)-5-cinnamoyl- 2H-pyran-2,6(3H)-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Description

20 O OH CH₃

ii ι i

/^c\/\f^c\ (id

CH₃ T T NHR ^K '

25 OO

in der R die angegebene Bedeutung hat, mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel

R¹C₆H₄CHO

³⁰ t

in der R¹ die angegebene Bedeutung hat, umsetzt. E

5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 bei der Behandlung allergischer Krankheiten. |

1.

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Die in früheren Arbeiten, z. B. von R. H. Wiley und Mitarb., J. Org. Chem. Bd. 21 (1956), S. 686 bis 688, dem

Umseizungsprodukt von Acetondicarbonsäure und Essigsäureanhydrid, der sogenannten »5-Carboxy-

40 dehydroessigsäure« und deren Carbarnylderivaten, zugeschriebene Struktur wird von A. K. Kiang und Mitarb.,

J. Chem. Soc. (c) (1971), S. 2721 bis 2726, angezweifelt. Nach Kiang und Mitarb., a.a. 0., erhält man als Produkt dieser Umsetzung eine Verbindung der nachstehenden Strukturformel

OH

CH₃CO-TfY-COCH₃ (III)

HO—\_n/\

° "θ 50

die durch Umsetzung mit Anilin in eine Verbindung der Formel IV

OH _r„

X ί' ^

CH₃CO-/Λ—C = N-^J)> (IV)

60 überführt werden kann.

Auf Grund von NMR-Spektren unter Verwendung von ¹³CundRöntgenstrukturanalysen wurde jedoch festgestellt, daß die Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid eine Verbindung ergibt, die die (oU genden tautomeren Strukturen aufweist:

CH₃

O OH O

HO

CH₃

O OH O

CH₃

O OH O

OH

Diese Verbindung wird nachstehend als 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet, was mit der von Kiang und Mitarb, angegebenen Struktur (vgl. Formel IH) übereinstimmt. Die Tautomerisierungsgeschwindigkeit der vorstehend unter (A) genannten Verbindung wird u. a. durch das in der ^I3C-Spektralanalyse verwendete Lösungsmittel beeinflußt Demgemäß erhält man durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel

RNH₂

in der R ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-. Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, p-Mercaptophenyl- oder eine Aminophenylgruppe bedeutet, eine Verbindung der nachstehenden tautomeren Strukturen

O OH CH₃

CH₃

HO

NR

CH₃

0 OH CH₃

^CH

NR

OH

in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat, was auch mit der von Kiang und Mitarb, angegebenen Struktur der Verbindung gemäß Formel IV übereinstimmt.

Zwar konnten ⁴.ie tautomeren Formen der vorstehend unter (B) genannten Verbindung in Lösung mittels '^-Spektralanalyse nicht ganz genau identifiziert werden, jedoch ergab die Röntgenstrukturanalyse der Verbindung in kristalliner Form, daß die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen wegen ausgedehnter Konjugation über das ganze Molekül verteilt hybridisiert sind und daß deshalb die Bindungslängen zwischen den Weiten der Doppel- und der Einfachbindung liegen. Da jedoch die austauschbaren Wasserstoffatome in dieser Verbindung sich am Stickstoffatom befinden, wurde aus praktischen Gründen die Enaminpyran-2.6-dion-Form zur Bezeichnung sämtlicher Verbindungen, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (A) mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH2 erhalten werden, gewählt.

Die Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel Tist daher vollständiger durch die nachsahenden tautomeren Strukturen wiedergegeben:

0 OH CH₃

O OH CH₃

NHR

R¹

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel f, in denen R eine Hydroxyphenyl- oder Aminophenylgruppe und R¹ eine Hydroxylgruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt

O OH CH₃

CHO

CH₃

NHR

Formel Il

Formel I

in dem R ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, HaIogenphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, p-Mercaptophenyl- oder eine Aminophenylgreppe bedeutet und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Dimethoxygruppe ist. Dementsprechend wirü ein S-Ci-AminoäthylidenJ-S-acetyl^H-pyran^oO^-dion mit einem Benzaldehyd in einem inerten Lösungs-S mittel, wie Choroform, und in Gegenwart von Piperidan 4 bis 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt

Die verfahrensgemäß eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel II kann durch Umseizung von 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel RNH2 hergestellt werden. Die Reaktionsteilnehmer werden in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Methanol, 2 bis 1? Stunden unter Rückfluß erhitzt. S.S-DiacetyM.o-dihydroxy^H-pyran^-on wird durch Umsetzung

Yon Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid in Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll als Wirkstoffe zur Hemmung bestimmter Antigen-Antikörperreaktionen UPd eignen sich insbesondere zur Behandlung von allergisch bedingten Erscheinungen. Sie hemmen die Freisetzung und/oder Bildung von pharmakologisch wirksamen Mediatoren aus Mastzellen, die durch die Reaktion eiües Antigens mit einem bestimmten, an der Zelloberfläche fixierten Antikörper ausgelöst wird. Sie sind daher wertvoll zur Behandlung von Allergosen, wie Asthma, Rhinitis und Urticaria.

Diese, die Freisetzung von Mediatoren in sensobilisiertem Gewebe hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird daran gemessen, wie stark der Wirkstoff die passive cutane Anaphylaxie (PCA) bei Ratten bwimmL Bei diesem Test wird titriertes und entsprechend verdünntes Rattenserum von Tieren, die vorher durch Injektion von Ovalbuminaluminiumhydroxid i. p. oder Ovalbumin i. m., Bordatella pertussis U. S. P. i. p.

und N. Brasiliensis i. p. immunisiert worden waren, und das gegen Ovalbumin gerichtete Antikörper vom Typ IgE (Reagine) enthält, normalen ausgewachsenen männlichen Ratten intradermal an vier SUilen des Rückens injiziert, die vorher rasiert worden warer 48 Stunden später wird den Tieren intravenös 0,5 ml rsotone Kochsalzlösung injiziert, die 5 mg des Ovalburain-Antigens und 5 mg Evans-Blau enthält. Als Folge einer lokalen Zellenanaphylaxie werden an den sensibilisierten Stellen chemischen Mediatoren, wie Histamin und Seroionin, freigesetzt und bewirken eine erhöhte Durchlässigkeit der Kapillaren, Austritt von Plasma und Bildung einer Quaddel. Durch die Bindung des Evans-Blau an das Plasmaprotcin wird die Quaddel sichtbar. 30 Minuten nach der Antigeninjektion werden die Tiere getötet, die Rückenhaut wird abgezogen und der Durchmesser der Quaddeln gemessen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zunächst 0,5 Minuten vor der Antigeninjektion intravenös injiziert, die Vorbehandlung kann jedoch auch früher erfolgen, und es können andere Verabreichungsformen gewählt werden, d. h. die Verbindung kann oral oder intraperitoneal verabreicht werden. Der Prozentsatz der Hemmung wird aus der Differenz zwischen dem durchschnittlichen Durchmesser der Quaddeln der mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Gruppe und dem durchschnittlichen Quaddeldurchmesser von mit Kochsalzlösung oder mit entsprechenden Verdünnungen der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Kontrollgruppen errechnet. Bei der mit der Kochsalzlösung behandelten Kontrollgruppe beträgt die Fläche der Quaddel im Durchschnitt 12 mm².

Die intravenöse Injektion von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht einer erfindungsgemäßen Verbindung führt zu einer starken Hemmung der PCA-Reaktion bei Ratten. Das erfindungsgemäß bevorzugte 3-[l-'o-Hydroxyphenylamino)äthyliden]-4-hydroxy-5-(m-hydroxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion bewirkt bei i. v. Gabe von 1,5 mg/^g eine 82prozentige Hemmung der PCA-Reaktion bei Ratten. Eine weitere, erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung, 3-[l-(o-Aminophenylamino)äthylit';n]-4-hydroxy-5-(m-hydroxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion bewirkt eine 65prozentige Hemmung der PCA-Reaktion bei Ratten bei einer Dosis von 0,5 mg/kg i. v. Die Untersuchung des Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt, daß diese, bei ansonsten gleichen Versuchsbedingungen wie vorstehend geschildert, eine etwa gleich starke PCA-Reaktion, die jedoch durch intracutane Injektion von Histamin und Serotonin ausgelöst wurde, nicht in gleichem Maße hemmtn.

Bei oraler Verabreichung von 25 mg/kg 3-[l-(o-Hydroxyphenylamino)äthyliden]-4-hydroxy-5-(m-hydroxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion bzw. S-tHo-AminophenylarninoJäthylidenM-hyriroxy-S-Cm-hydroxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion 15 Minuten vor der Antigeninjektion wird die PCA-Reaktion 48 Stunden nach der Sensibilisierung üer Ratten um 46% bzw. um 35% gehemmt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung

Beispiel '

Eine siedende Lösung von 4,24 g (0,02 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy?H-pyran-2-on in 200 r.i! Methanol wird mit 2,18 g (0,02 Mol) o-Hydroxyanilin versetzt, 12 bis 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und hierauf filtriert. Man erhält 3-[l-(o-Hydroxyphenylarnino)äthyliden]-4-hydroxv-5-acetyl-2H-pyran-2,6(3H-dion vom

F. 210 bis 212°C.

Eine Lösung von 0,606 g des erhaltenen Pyrandions und 0,244 g m-Hyuroxybenzaldehyd in 150 ml Chloroform wird mit 4 Tropfen Piperidin versetzt, etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend gekühlt und mit 50 ml 1 η Salzsäure und 50 mi Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung eingedampft. Man erhält 3-[l-(o-Hydroxyphenylamino)äthyliden]-4-hydroxy-5-(m-hydröxycinnamoVl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 180 bis 182° C (Zers.).
Auf ähnliche Weise wird eine Lösung von 2,42 g des vorstehenden Pyrandions und 0,876 g p-Hydroxybenz-

f.5 aldehyd in 15Qsril Chloroform und 16 Tropfen Piperidin 6 Stunden unte RückQuß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man 3-[l-(o-Hydroxyphenylamino)äthyliden]-4-hydroxy-5-(p-hydroxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(31I)-dion vom F. 257 b'u 260° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,2 g (0,004 Mol) S-tl-io-HydroxyphenylaminoiäthylidenH-hydroxy-S-acetyl^H-pyran-2,6(3 H)-dion und 0,664 g (0,004 Mol) 2,3-Dimethoxybenzaldehyd in 150 ml Chloroform und 6 Tropfen Piperidin wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestiiliert, der Rückstand in <H einer möglichst geringen Menge Chloroform gelöst und zur Ausfällung des Produktes mit Petroläther versetzt. Man erhält 3-(l-(o-Hydroxyphenylamino)äthyiiden]-4-hydroxy-5-(2,3-dimethoxycinnamxoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 176 bis 180⁰C.

Beispiel 3

Eine siedende Lösung von 4,2 g (0,02 MoI) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml eines Gemisches von Benzol und Methanol wird mit 1,2 g (0,02 Mol) n-Propylamin versetzt und 12 bis 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, filtriert und der erhaltene Feststoff mit Wasser digeriert. Man erhält reines 3-[l-(n-Propylamino)äthylidenj-4-hydroxy-5-acetyl-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 145 bis 148° C.

Ein Gemisch von 1.0 g (0,004 Mol) des erhaltenen Pyrandions und 6,664 g (0,004 Mol) 2,3-Dimethoxybenzaldehyd in 200 ml Chloroform und 6 Tropfen Piperidin wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgsrpiisch wird eingedampft und der Rückstand mit Athcr digeriert. Man erhält 3-[J-(n-Prüpy!äfninö)äihyiidcnj-4-hydroxy-5-(2,3-dimethoxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 180 bis 185⁰C.

Beispiel 4

Eine heiße Lösung von 4,2 g (0,02 Mol) 3.5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in Methanol wird mit 2,1 g (0,02 Mo!) o-Phcny!endiamin versetzt un. hierauf 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert. Man erhält 3-[l-(o-Aminophenylamino)äthyliden]-4-hydroxy-5-acetyl-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 179 bis 181° C.

Ein Gemisch von 0,3 g (0,01 Mol) des erhaltenen Pyrandions, ;-,4 g (0,01 Mol) o-Methoxybenzaldehyd, 20 Tropfen Piperidin und 200 ml Chloroform wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit Methanol digeriert. Man erhält 3-[l-(o-Aminophenylamino)äthyliden]-4-hydroxy-5-(o-methoxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 148 bis 150⁰C.

Durch Umsetzung des Pyrandions mit einer äquivalenten Menge 2,3-Dimethoxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man 3-[l-(o-Aminophenylamino)äthyliden]-4-hydroxy-5-(2,3-dimethoxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 212 bis 215° C.

35 Beispiel 5

Ein Gemisch von 3,02 g (0,01 Mol) S-fHo-AminophenylaminoJäthylidenM-hydroxy-S-acetyl^H-pyran-2,6(3H)-dion, 1,2 g (0,01 Mol) m-Hydroxybenzaldehyd, 30 Tropfen Piperidin und 250 ml Chloroform wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Chloroform gelöst, zur Ausfällung des Produkts mit Äther versetzt und bei Raumtemperatur 12 bis 15 Stunden stehengelassen. Nach Filtration des Gemischs erhält man 3-[l-(o-Aminophenylamino)äthyliden]-4-hydroxy-5-(m-hydroxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 245 bis 247° C.

DasentsprechendeS-il-io-AminophenylaminoJäthylidenH-hydroxy-S-ip-hydroxycinnamoyU^H-pyran^.o-(3H)-dion vom F. 223 bis 225° C erhält man durch Umsetzung des Pyrandions mit einer äquivalenten Menge p-Hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren.

Beispiel 6

5,3 g 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on werden in 200 ml siedendem Toluol gelöst und mit einer äquivalenten Menge p-Chloranilin versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf gekühlt und filtriert. Man erhält 3-[l-(p-Chloφhenylamino)äthyliden]-4-hydroxy-5-acetyl-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 205 bis 206° C.

Gemäß Beispiel 1 werden äquivalente Mengen des erhaltenen Pyrandions und Benzaldehyd in Chloroform in Gegenwart von Piperidin umgesetzt. Man erhält S-fl-ip-ChlorphenylaminoiäthylidenM-hydroxy-f-cinnarnoyl-2H-pyran-2,6(3H)-dion.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 2,12 g S^-DiacetyM.o-dihydroxy^H-pyran^-on, 1,25 g p-Aminothiophenol und 75 inl Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf gekühlt und filtriert. Man erhält 3-[l-(p-MercaptophenyIamino)äthylidenM-hydroxy-5-acetyl-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 207 bis 210° C.

Wie vorstehend beschrieben, werden äquivalente Mengen des erhaltenen Pyrandions und m-Hydroxybenzaldehyd in Chloroform in Gegenwart von Piperidin umgesetzt. Man erhält 3-[l-(p-Mercaptophenylamino)äthyl- !deri]-4-hydroxy-5-(m-hydroxydnnamoyl)-2H-pyrar.-2,6(3H)-dion.

Beispiel 8

Eine siedende Lösung von 3,0 g (0,014 Mol) S.S-DiacetyM^-dihydroxy^H-pyran^-on in 25 ml Benzol wird mit 1,4 g (0,015 Mol) Anilin versetzt und 12 bis 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hieraufwird da:s Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Man erhält S-IHPhenylaminoJäihylidenM-hydroxy-S-acctyl-ZH-pyran^oQH)· dion vom F. 184 bis 186⁰C.

Diese Verbindung wird wie vorstehend beschrieben mit einer äquivalenten Menge p-Hydroxybenzaldehyd ift Chloroform in Gegenwart von Piperidin umgesetzt. Man erhält 3-[l-(Phenylamino)äthyliden.]-4-hydroxy-5-(p-hydroxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion.

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   1. S-Cl-AmnoäftylidenVS-ciimamoyl-IH-pyran^oOHVdion-Derivate der allgemeinen Formel

   O OH CH₃

   O)

   ίο ^xv O " O

   in der R ein verzweigter oder unverzweigter Alkylres t mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, HaIogenphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, p-Mercaptophenyl- oder Aminophenylgruppe bedeutet und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Dimethoxygruppe ist. 15 2. 3-[l-(o-Hydroxyphenylamino)äthyliden]-4-hydroxy-5-(m-hydroxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-d:on.

   3. S-il-io-AminophenylaminoJäthylidenj^-hydroxy-S-im-hydroxycinnamoyO^H-pyran^^iSHJ-dion.

   4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-(l-Aminoäthyliden)-5-acetyl-2H-pyran-2,6(3H)-dion der allgemeinen Formel