DE2544130A1 - 3-(1-aminoaethyliden)-5-cinnamoyl- 2h-pyran-2,6(3h)-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

3-(1-aminoaethyliden)-5-cinnamoyl- 2h-pyran-2,6(3h)-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2544130A1 DE19752544130 DE2544130A DE2544130A1 DE 2544130 A1 DE2544130 A1 DE 2544130A1 DE 19752544130 DE19752544130 DE 19752544130 DE 2544130 A DE2544130 A DE 2544130A DE 2544130 A1 DE2544130 A1 DE 2544130A1
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Description

11 3-(i-Aminoäthyliden)-5-cinnamoyl-2H-pyran-2,o(3H)-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 2. Oktober 1974, V.St.A., Nr. 511 152
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die in früheren Arbeiten, z. B. von R. H. Wiley und Mitarb., J. Org. Chem. Bd. 21 (1956), S. 686 bis 688, dem Umsetzungsprodukt von Acetondicarbonsaure und Essigsäureanhydrxd, der sogenannten "5-Carboxydehydroessigsäure" und deren Carbamylderivaten, zugeschriebene Struktur wird von A. K. Kiang und Mitarb., J. Chem. Soc. (c) (1971), S. 2721 bis 2726, angezweifelt. Nach Kiang und Mitarb., a.a.O., erhält man als Produkt dieser Umsetzung eine Verbindung der nachstehenden Strukturformel
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(hi)
die durch Umsetzung mit Anilin in eine Verbindung der Formel IV
überführt werden kann.
Aufgrund von NMR-Spektren unter Verwendung von C und Roentgen-r Strukturanalysen wurde jedoch festgestellt, daß die Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid eine Verbindung ergibt, die die folgenden tautomeren Strukturen aufweist:
OH
Diese Verbindung wird nachstehend als 3,5-Diacetyl-4»6-dihydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet, was mit der von Kiang und Mitarb, angegebenen Struktur (vgl. Formel III). übereinstimmt. Die Tautomerisierungsgeschwindigkeit der vorstehend unter (A) genannten Ver-
1 "5
bindung wird u. a. durch das in der C-Spektralanalyse verwendete Lösungsmittel beeinflußt. Demgemäß erhält man durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel
RNH2
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- 5 - 2 b 4 4 1 3 O π
in der R ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, p-Mercaptophenyl- oder eine Aminophenylgruppe
bedeutet, eine Verbindung der nachstehenden tautomeren Strukturen
in der E die vorstehend genannte Bedeutung hat, was auch mit der von Kiang und Mitarb, angegebenen Struktur der Verbindung gemäß Formel IV übereinstimmt.
Zwar konnten die tautomeren Formen der vorstehend unter (B) ge-
13
nannten Verbindung in Lösung mittels C-Spektralanalyse nicht
ganz genau identifiziert werden, jedoch ergab die Roentgenstrukturanalyse der Verbindung in kristalliner Form, daß die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen wegen ausgedehnter Konjugation über das ganze Molekül verteilt hybridisiert sind und daß deshalb
die Bindungslängen zwischen den Werten der Doppel- und der Einfachbindung liegen. Da jedoch die austauschbaren Wasserstoffatome in dieser Verbindung sich am Stickstoffatom befinden, wurde
aus praktischen Gründen die Enaminpyran-2,6-dion-Form zur Bezeichnung sämtlicher Verbindungen, die durch Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel (A) mit einem Amin der allgemeinen Formel RNHp erhalten werden, gewählt.
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Die Struktur der Verbindungen der allgemeinen Forniel I ist daher vollständiger durch die nachstehenden tautomeren Strukturen wiedergegeben:
IH CH3
Erfindungsgeraäß besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R eine Hydroxyphenyl- oder Aminophenylgruppe und R.. eine Hydroxylgruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt
Formel II Formel I
in dem R ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, p-Mercaptophenyl- oder eine Aminophenylgruppe bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-,
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Methoxy- oder Dimethoxygruppe ist. Dementsprechend wird ein 3-
(l-Aminoäthyliden)-5-acetyl-2H-pyran-2,6(3H)-dion mit einem Benzaldehyd in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, und in Gegenwart von Piperidin 4 bis 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Verfahrensgemäß eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzung von 3,5-Diacetyl-4»6~dihydroxy-2H-pyran-2-on mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel RNHp hergestellt werden. Die Reaktionsteilnehmer werden in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Methanol, 2 bis 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 3,5-Diacetyl-4f6-dihydroxy-2H-pyran-2-on wird durch Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid in Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll als Wirkstoffe zur Hemmung bestimmter Antigen-Antikörperreaktionen und eignen sich insbesondere zur Behandlung von allergisch bedingten Erscheinungen. Sie hemmen die Freisetzung und/oder Bildung von pharmakologisch wirksamen Mediatoren aus Mastzellen, die durch die Reaktion eines Antigens mit einem bestimmten, an der Zelloberfläche fixierten Antikörper ausgelöst wird. Sie sind daher wertvoll zur Behandlung von Allergosen, wie Asthma, Rhinitis und Urticaria.
Diese, die Freisetzung von Mediatoren in sensibilisiertem Gewebe hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird daran
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gemessen, wie stark der Wirkstoff die passive cutane Anaphylaxie (PGA) bei Ratten hemmt. Bei diesem Test wird titriertes und entsprechend verdünntes Rattenserum von Tieren, die vorher durch Injektion von Ovalbuminaluminiumhydroxid i. p. oder Ovalbumin i.m., Bordatella pertussis U.S.P i.p. und N. Brasiliensis i.p, immunisiert worden waren, und das gegen Ovalbumin gerichtete Antikörper vom Typ IgE (Reagine) enthält, normalen ausgewachsenen männlichen Ratten intradermal an vier Stellen des Rückens injiziert, die vorher rasiert worden waren. 48 Stunden später wird den Tieren intravenös 0,5 ml isotone Kochsalzlösung injiziert, die 5 mg des Ovalbumin-Antigens und 5 mg Evans-Blau enthält. Als Folge einer lokalen Zellenanaphylaxie werden an den sensibilisierten Stellen chemische Mediatoren, wie Histamin und Serotonin, freigesetzt und bewirken eine erhöhte Durchlässigkeit der Kapillaren, Austritt von Plasma und Bildung einer Quaddel. Durch die Bindung des Evans-Blau an das Plasmaprotein wird die Quaddel sichtbar. 30 Minuten nach der Antigeninjektion werden die Tiere getötet, die Rückenhaut wird abgezogen und der Durchmesser der Quaddeln gemessen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zunächst 0,5 Minuten vor der Antigeninjektion intravenös injiziert, die Vorbehandlung kann jedoch auch früher erfolgen, und es können andere Verabreichungsformen gewählt werden, d. h. die Verbindung kann oral
oder intraperitoneal verabreicht werden. Der Prozentsatz der ;mmuncr/
aus der Differenz zwischen dem durchschnittlichen Durchmesser der Quaddeln der mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Gruppe und dem durchschnittlichen Quaddeldurchmesser von mit Kochsalzlösung oder mit entsprechenden Verdünnungen der
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erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Kontrollgruppen errechnet. Bei der mit der Kochsalzlösung behandelten Kontrollgruppe
beträgt die Fläche der Quaddel im Durchschnitt 12 mm .
Die intravenöse Injektion von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht einer erfindungsgemäßen Verbindung führt zu einer starken Hemmung der PCA-Reaktion bei Ratten. Das erfindungsgemäß bevorzugte 5- (m-Hydroxycinnamoyl) -4-hydroxy-3-£i - ( o-hydroxyphenylamino ) äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion bewirkt bei i.v. Gabe von 1,5 mg/kg eine 82prozentige Hemmung der PCA-Reaktion bei Ratten. Eine weitere, erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung, 5-(m-Hydroxycinnamoyl)-4-hydroxy-3-Zi - ( o-aminophenylamino) äthyliden/-2H-pyran-2,6(3H)-dion bewirkt eine 65prozentige Hemmung der PCA-Reaktion bei Ratten bei einer Dosis von 0,5 mg/kg i.v. Die Untersuchung des Wirkungsmeehanismus1 der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt, daß diese, bei ansonsten gleichen Versuchsbedingungen wie vorstehend geschildert, eine etwa gleich starke PCA-Reaktion, die jedoch durch intracutane Injektion von Histamin und Serotonin ausgelöst wurde, nicht in gleichem Maße hemmen·
Bei oraler Verabreichung von 25 mg/kg 5-(m-Hydroxycinnamoyl)-4-hydroxy-3-Zi - ( o-hydroxyphenylamino)äthyliden7-2H-pyran-2., 6 (3H) dion bzw. 5-(m-Hydroxycinnamoyl)-4-hydroxy-3-/l-(o-aininophenylamino)-äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion 15 Minuten vor der Antigeninjektion wird die PCA-Reaktion 48 Stunden nach der Sensi~ bilisierung der Ratten um 46 % bzw. um 35 % gehemmt.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine siedende Lösung von 4,24 g (0,02 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 200 ml Methanol wird mit 2,18 g (0,02 Mol) o-Hydroxyanilin versetzt, "12 Ms 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und hierauf filtriert. Man erhält 5-Acety1-4-hydroxy-3-/i-(o-hydroxyphenylamino)äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 210 bis 2120C.
Eine Lösung von 0,606 g des erhaltenen Pyrandions und 0,244 g m-Hydroxybenzaldehyd in 150 ml Chloroform wird mit 4 Tropfen Piperidin versetzt, etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschlie ßend gekühlt und mit 50 ml 1n Salzsäure und 50 ml Wasser gewaschen. Fach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung eingedampft. Man erhält 5-(m-Hydroxycinnamoyl)-4-hydroxy-3-/i-(ohydroxyphenylamino)äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 180 bis 1820C (Zers.).
Auf ähnliche Weise wird eine Lösung von 2,42 g des vorstehenden Pyrandions und 0,876 g p-Hydroxybenzaldehyd in 150 ml Chloroform und 16 Tropfen Piperidin 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man 5-(p-Hydroxycinnamoyl)-4-hydroxy-3-/i-(o-hydroxyphenylamino)äthyliden7-2H-pyran-2.,6(3H)-dion vom F. 257 bis 2600C.
Beispiel 2 Eine Lösung von 1,2 g (0,004 Mol) 5-Acetyl-4-hydroxy-3-/i-(o-
L _
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Γ - 9 - 25Α4 Ί 30 π
hydroxyphenylamino)äthylide]^-2H-pyran-2,6(3H)-dio'n und 0,664 g (0,004' Mol) 2,3-Dimethoxybenzaldehyd in 150 ml Chloroform und 6 Tropfen Piperidin wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in einer möglichst geringen Menge Chloroform gelöst und zur Ausfällung des Produktes mit Petroläther versetzt. Man erhält 5-(2,3-Dime thoxycinnamoyl) -4 -hydroxy- 3 -/Ϊ - ( ο-hydroxyphenylamino ) äthyliden/-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 176 Ms 1800C.
Beispiel 3
Eine siedende Lösung von 4»2 g (0,02 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml eines Gemisches von Benzol und Methanol wird mit 1,2g(0,02 Mol) n-Propylamin versetzt und 12 bis 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, filtriert und der erhaltene Peststoff mit V/asser digeriert. Man erhält reines 5-Acetyl-4-hydroxy-3-/i-(n-propylamino )äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 145 bis 1480C.
Ein Gemisch von 1,0g (0,004 Mol) des erhaltenen Pyrandions und 0,664 g (0,004 Mol) 2,3-Dimethoxybenzaldehyd in 200 ml Chloroform und 6 Tropfen Piperidin wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Äther digeriert. Man erhält 5-(2,3-Dimethoxycinnamoyl)-4-hydroxy-3-ΖΪ-(n-propylamino)äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 180 bis 185°C
Beispiel 4 Eine heiße Lösung von 4,2 g (0,02 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihy-
L -I
6098 16/1068'
Γ . 10 - 254413Q π
droxy-2H-pyran-2-on in Methanol wird mit 2,1 g (0,02 Mol) o- . Phenylendiamin versetzt und hierauf 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert. Man erhält 5-Acetyl-3-^ϊ - ( o-aminophenylamino) äthyliden/—4-hydroxy~2H-pyran-2,6(3H)-dion vom P. 179 bis 1810C.
Ein Gemisch von 3,0 g (0,01 Mol) des erhaltenen Pyrandions, 1,4 g (0,01 Mol) o-Methoxybenzaldehyd, 20 Tropfen Piperidin und 200 ml Chloroform wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit Methanol digeriert. Man erhält 3-/i-(o-Aminophenylamino)äthyliden7-4-hydroxy-5-(o-methoxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom E. 148 bis 1500C.
Durch Umsetzung des Pyrandions mit einer äquivalenten Menge 2,3-Dimethoxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man 3-/L-(o-Aminophenylamino) äthylideii/-5-(2, 3-dimethoxycinnamoyl) -4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H) -dion vom F. 212 bis 215°C.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 3,02 g (0,01 Mol) 5-Acetyl-3-Jl-(o-aminophenylamino) äthyliden/-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion, 1,2 g (0,01 Mol) m-Hydroxybenzaldehyd, 30 Tropfen Piperdin und 250 ml Chloroform wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Chloroform gelöst, zur Ausfällung des Produkts mit Äther versetzt und bei Raumtemperatur 12 bis 15 Stunden stehengelassen. Nach Filtration des Gemischs erhält man 3-/l-(o-Aminophenylamino)äthyliden/-4-
hydrDxy-5-(m-hydroxycinnamoy!)-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F, 245 L _J
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bis 247°C.
Das entsprechende 3-Zl-(o-^inoPkenylamino)äthyliden7-4-hydroxy-5-(p-iiydroxycinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom P. 223 Ms 2250C erhält man durch Umsetzung des Pyrandions mit einer äquivalenten Menge p-Hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren.
Beispiel 6
5»3 g 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on werden in 200 ml siedendem Toluol gelöst und mit einer äquivalenten Menge p-Chloranilin versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf gekühlt und filtriert. Man erhält 5-Acetyl-3-ZT-(p-chlorphenylamino) äthyliden/-4-hydr oxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom P. 205 bis 2060C.
Gemäß Beispiel 1 werden äquivalente Mengen des erhaltenen Pyrandions und Benzaldehyd in Chloroform in Gegenwart von Piperidin umgesetzt. Man erhält 3-Zi-(p-Gnlo:i^3ienTlamino)ä'fcllylideii7""5" cinnamoyl-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion.
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Beispiel 7
Ein Gemisch von 2,12 g 3,5-Macetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on, 1,25 g p-Aminothiophenol und 75 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf gekühlt und filtriert. Man erhält 5-Acetyl-4-hydroxy-3-/i-(p-mercaptophenylamino)äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom Έ. 207 Ms 21O0C.
Wie vorstehend beschrieben werden äquivalente Mengen des erhaltenen Pyrandions und m-Hydroxybenzaldehyd in Chloroform in Gegenwart von Piperidin umgesetzt. Man erhält 5-(m-Hydroxycinnampyl)-4-hydroxy-3-Z3"(p-mercaptophenylamino)äthyliden7-2H-pyran-2,6-(3H)-dion.
Beispiele
Eine siedende Lösung von 3,0 g (0,014 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 25 ml Benzol wird mit 1,4 g (0,015 Mol) Anilin versetzt und 12 bis 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Man erhält 5-Acetyl-4-hydroxy-3-Z3-(phenylamino)äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 184 bis 1860C.
Diese Verbindung wird wie vorstehend beschrieben mit einer äquivalenten Menge p-Hydroxybenzaldehyd in Chloroform in Gegenwart von Piperidin umgesetzt. Man erhält 5-(p-Hydroxycinnamoyl)-4-hydroxy-3-^ϊ-(phenylamino)äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    Η.' 3-(1-Aminoäthyliden)-5-cinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion-Derivate der allgemeinen Formel
    in der R ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, p-Mercaptophenyl- oder Aminophenylgruppe bedeutet und R. ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Dimethoxygruppe ist,
  2. 2. 5-(m-Hydroxyeinnamoyl)-4-hydroxy-3-/i-(o-hydroxyphenylamino)äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion.
  3. 3. 3-Zi-(o-Aminophenylamino)äthyliden7-4-hydroxy-5-(m-hydroxy cinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion.
  4. 4. 3-/Ϊ-(o-Aminophenylamino)äthyliden7-4-hydroxy-5-(p-hydroxy cinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion.
  5. 5. 3-/Ϊ-(o-Aminophenylamino)äthyliden7-4-hydroxy-5-(o-methoxy cinnamoyl)-2H-pyran-2,6(3H)-dion.
  6. 6 · 3-/Ϊ- (o-Aminophenylamino) äthyliden_7-5- (2,3-dimethoxycinn-. araoyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion·
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  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-(i-Aminoäthyliden)-5-acetyl-2H-pyran-2,6(3H)-dion der allgemeinen Formel
    (II)
    in der E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel
    E1C6H4CHO
    in der E. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  8. 8. "Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung 4 bis 48 Stunden in einem inerten Lösungsmittel
    und in Gegenwart von Piperidin unter Eückfluß durchführt.
  9. 9. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch und üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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DE2544130A 1974-10-02 1975-10-02 3-(1-Aminoäthyliden)-5-cinnamoyl- 2H-pyran-2,6(3H)-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Expired DE2544130C2 (de)

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