JPS60120864A - 新規カルボスチリル誘導体を含有する気管支拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ
）−アルキル−８−置換カルボスチリル又は−五４−ジ
ヒドロカルボスチリル誘導体また社それらの薬剤的に使
用できる酸付加塩の少くとも１種類全油性成分として含
有する気管支拡張剤に関する。更に詳しく言えば、本発
明は一般式（式中　Ｒ１、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素
原子又Ｆ１．１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わし　Ｂ４及びＲ１１１のうちの少〈七も一つは水素
原子であり　Ｂ２及びＲ３は同一であっても異っていて
もよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖アルキル基を含むアラルキル基または４
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であシ、ま
たＲ雪及びＲａ　ｉｊそれらが結合する窒素原子と一緒
になって異部原子として１〜２個の窒素原子、酸素原子
又は硫黄原子？含む５員又１ｄ、６員の置換又は非置換
祷素′ｌＪｔ倉形成してもよい） で表わさ１．る新規な５−（１−ヒドロキシ−２−置換
アミノ）−アルキル−８−を換カルボスチリル又は−４
４−ジヒドロカル−ボスチリル銹導体またはそれらの薬
剤的に使用できる酸付加塩の少くとも１種類を活性成分
として含有する気管支拡張剤に関する。

ある種のカルボスチリル誘導体が有効な薬理活性を示す
ことは周知である。この種の型の代表的な化合物ｔｊ：
　Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｏｂｅｍｉｓ
ｔｒｙ　ｍ　１５巻第３号ｗＶ、２６０〜２６６頁（１
９７２）、特公昭４６−３８７８９号公報及びＣｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａ−ｃｔｓ第６２巻第１６２１２
ｅ頁（１９６５）等に開示されている。しかしながらこ
れら先行技術に関する参考文献は、カルボスチリル構造
又は＆４−ジヒドロカルボスチリル構造の５位に（１−
ヒドロキシ−２−ｆｆｌ換アミノ）アルキル基を有する
化合物が優れたβ−アドレナリン受容体刺激活性を有す
ること金示していない。

我々は、カルボスチリル構造又は３．４−ジヒドロカル
ボスチリル構造の５位に５−（１−ヒドロキシ−２−［
換アミノ）−アルキル基ｔ−治しまた１位及び／又は８
位に置換基を有するカルボスチリル誘導体又は＆４−ジ
ヒドロカルボステリル誘導体及びそれらの薬理的に許容
しうる酸付加塩は、β−アドレナリン−受容体刺激活性
を有し、そのため、気管支拡張剤として、特に気管支喘
息治療のための薬剤として有効であると、＝１見い出し
た。

本発明の目的は、下記一般式（Ｉａ） によりて表わさｔＬる新規な５−（１−ヒドロキシ−２
−ｉ１換アミノ）アルキル−８−ｆｌ！換カルボスチリ
ル化合物及び下記一般式（Ｉｔ））０）Ｉ　Ｒ１ によって表わされる新規な５−（１−ヒドロキシ−２−
置換アミノ）アルキル−８−置換−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル化合物を提供するとｈにある。

（上記式中　Ｒ１、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又
Ｆｉ１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし　
Ｂ４又はＲ纂のうちの少なくとも一つは水素原子であり
　ＨＲ及び１３Ｆｉ同一であっても異なっていてもよく
、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、
アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖アルキル基を含むアラルキル基又は４〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル基であり、またＨＲ及び
Ｂｌｆ′ｉそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
異部原子として１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄
原子を含む５員又は６員の置換又は非置換複素環を形成
していてもよい）。

該式（ｌａ）及び式（Ｉｂ）の５−（１−ヒドロキシ−
２−＠換アミノ）アルキル−８−置換力ルポスチリル誘
導体及び−五４−ジヒドロカルボスチリル誘導体及びそ
れらの酸付加塩はβ−アドレノ受容体刺激活性を示し、
そしてそのため、気管支拡張剤として有効である。

本明細書中でＲ１、′Ｒ＊及びＲ３に関して用いられる
１アルキル′　なる語句は、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
第２ブチル基、第３ブーチル基等を含んでいる。

本明細書中で用いられる１アラルキル”なる語句は、ア
ルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分
枝鎖アルキル基を含むアラルキル基、例えばベンジル基
、α−メチルベンジル基、α、α−ジメチルベンジル基
、７エネチル基、ａ。

ａ−ジメチル７工ネチル基等ｔ゛意味する。

本明細書で用いられる　“シクロアルキル”なる語句は
、４〜６個・の炭素原子を有するシクロアルキル剤、例
えばシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基等を意味する。

本明細書で用いらｎる“５員又は６員置換又は非置換複
素環”なる語句は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基、ピペラジノ基のような異部原子として１又は
２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む複素環基
、又はメチル基、エチル基、イソプロピル基、第３ブチ
ル基等のような１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
で置換されていてもよい類似の基、例えば２−メチルピ
ペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペ
リジノ基等の基を意味する。

本明細書で用いられる”ハロゲン”なる語句は、弗素、
塩素、臭素及び沃素、好ましくは塩素及び臭素を意味す
る。

式（ｌａ）及び式（Ｉｔ））で表わされる本発明の化合
物は、一般式（Ｖｌ）の原料カルボステリル化合物から
下記の反応図式Ｉ〜■に従って製造することができる。

（以１余白） 反応図式■ （ＩＩ）　（１） 反応図式Ｊ１ 反応図式■ 反応図式■ ここで、（Ａ）ｉｌｔ接触反応を表わしくＢ）は還元剤
による還元を表わす。

反応図式■ （Ｉｂ）　（Ｉａ） 図式中、Ｒ４及びＦｔ’　４”ｔそれぞれ水素原子又は
ア意味を持ち又と同一かまたは異っていてもよい。

上記図式■及び■に示される化学構造において、また本
明細書及び特許請求の範囲を通じて、カルボスチリル部
分の３−位及び６−位における点線は３−位と４位との
間の付随的な単結合又ｌ−１ｔ３−位と４−位に結合し
ている２個の水素原子を表わす。即ち、化学構造 化学構造 Ｉ を有するカルボスチリル部分又は６．４−ジヒドロカル
ボスチリル部分を示す。

上記反応図式に示さ九るように、本発明の方法における
１中間体である、式（ＩＶ）で表わされる１−を換−５
−ハロアセチル−８−［換−力ルポ、スチリル又ｉ−３
，４−ジヒドロカルボステリルは、相当する１−置換−
８−ｔＭｉ、換−力ルポスチリル又は−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル（Ｖｌ）　ｋ溶剤の存在下又は溶剤を
用いないで周知のルイス鈑触媒の存在下にハロアセチル
ハライドと反応させることによる１工程で製造すること
ができる（経路Ａ）。

Ｒ４が水素原子である式ＣＦｉ）の化合物は　Ｒ４が水
素原子である式（Ｖｌ）の８−ヒドロキシカルボスチリ
ル又は８−ヒドロキシ−へ４−ジヒドロカルボスチリル
から出発する代シの経路ＣＢ）＋　（Ｂ５及び（ａ）＋
（σ）の何れかにより同様に製造することができる。経
路（Ｂ）　十（Ｅりにおいては、８−ヒドロキシカルボ
スチリル又１−１：８−ヒドロキシ−＆４−ジヒドロカ
ルボステリル（Ｖｌ）と式（ｖ）のα−ハロアルカン酸
ハライドとの間の反応は、式（ｆＶａ）のＸがハロゲン
原子である新規な８−ハロアルカノイルカルボスチリル
又は−５，４−ジヒドロカルボスチリルを結果として生
じ、これは次にハロアセチル基の転位をさせられて中間
体＜ｙ）を形成する。経路（０）　＋　（ｃ’）におい
ては、出発物質（■）とα−ハロアルカン酸ハライド七
のＩＨＪの反応は、式（） のＸが上に定着したものと同じである新規な５−ハロア
ルカノイル−８−ハロアルカノイルオキシカルボスチリ
ル又ｉｊ　−５，４−ジヒドロカルボスチリル生成物？
結果として生じ、これは次８−ノ・ロアルカノイル基が
加水分解させられて中間体（ＩＶ）を形成する。

実際には、８−ヒドロキシ−５，４−ジヒドロカルボス
チリルとα−ハロアルカン酸ハライドとの間の反応は、
上記の三つの反応経路、即ち、（Ａ）、ＣＢ＞　＋　（
Ｂ’）及び（０）　＋（Ｏりの紹合せで進行する。

七のため、反応生成物は化合物ＣＮ）、（Ｉａ）及び（
■ｂ）の混合物として得られる。一般に、比較的低温で
反応が行なわれる場合には、得らｎ、る生成物は化合物
（ｆＶ）　ｋ　（ｆｌ／ａ）及び少量の化合物（ｆＶｔ
））の混合物であろうし、一方比較的高温で反応が行な
われる場合には、得られる生成物は化合物（■）と（■
ｂ）及び少量の化合物（ｆＶａ）の混合物であろう。

反応生成物からの化合物（ｍＶ）、（ｆＶａ）又はＣＰ
ｎ））の分離は、周知の操作、例えば分別結晶化によっ
て有利に行うことができる。

分離のための１つの好ましい具体例においては、用いら
れた溶剤を蒸溜によシ除去して残渣を得るか又は反応混
合物を枠側氷塊上にそそいで結晶を沈澱させる。該残液
又は該結晶を熱水又秩冷メタノールで洗浄する。不溶性
物質をメタノールから再結して５−ハロアルカノイル−
８−置換−カルボスチリル又は−＆４−ジヒドロカルボ
スチリル（ｍＶ）　を得る。残りのメタノール性母液を
減圧下で濃縮乾燥し、残渣をアセトンから再結晶して８
−ハロアルカノイルーカルボスチリル又ｆｉ−＆４−ジ
ヒドロカルボスチリル（ＩＶａ）？得る。得られるアセ
トン母液を次に減圧下で濃縮乾燥し、残渣をアセトン又
は酢酸エチルエステルから再結晶して５−ハロアルカノ
イル−８−ノーロアルカノイルオキシカルポスチリル又
は−５，４−ジヒドロカルボステリル（■ｂ）？得る。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）’に有する本発明の化合物は、
このようにして得られた式（ＩＶ）の５−（α−）・ロ
アルカノイル）−８−ヒドロキシカルボスチリル又は−
五４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を式（） （式中Ｒ２及びＲ３は上に定義し１とものと同じである
） のアミンと反応させ、反応図式ｎに示されるように、式
（ｎ） １ （式中Ｒ１、Ｂ２　、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は上に定義し
たものと同じである） を有する新規カルボスチリル又は３，４−ジヒドロカル
ボスチリルを得ることによって、５−ノーロアシカノイ
ル−８−置換−カルボスチリル又バー５゜４−ジヒドロ
カルボスチリル（Ｆ／）から製造することができる。

本発明の方法を以下に更に詳細に説明する。

本発明の出発物質として用いる１−又は８−［換−’＆
４−ジヒドロカルボスチリル（■）ＩＩｉ公知化合物で
あり、また、例えばＧｅｏｒｇｅ　Ｒ，Ｒｅｔｔｉｔ等
１、Ｔ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、第３３巻第１０８９頁
（１９６８）に記載されるような方法によシ容易に製造
することができる。

本発明において用いることのできるα−ノーロアルカン
酸ハライド（Ｖ）には、α−クロロプロピオン酸クロリ
ド、ａ−ブロモプロピオン酸クロリド、α−クロロブチ
ル酸クりリド、α−ブロモブチル酸クりリド、α−ブロ
モブチル酸プロリド、ａ−クロロバレル酸クロリド等が
含まれる。

反応経路（Ａ）６Ｃおいて、用いることのできる触媒は
通常のルイス酸、例えば、臭化アルミニウム、塩化アル
ミニウム、塩化亜鉛、塩化第二鉄、スタニン酸鉄、三弗
化硼素等であり、好ましくは塩化アルミニウムである。

これらの触媒は、出発カルボスチリル化合物（Ｖｌ）の
１モル当り、約２〜１０モル、好ましくは約３〜６モル
の量ヲ用いる。

この反応は溶剤を用いることなく行なわせることができ
るが、しかしこの反応は不活性有機溶郡］中でより円滑
に直行する。この反応で用いることのできる溶剤の適切
な例としては、二硫化炭素、ニトロベンゼン、エーテル
、ジオキサン等７５’　ｈ　！Ｉｔ、二硫化炭素は好ま
しい。これらの反応溶剤は通常、反応試薬の容量の１５
〜２０倍、好ましくｆ′ｉ２〜１０倍の量で用いられる
。

反応（Ａ）ＩＩ′ｉ当モル量から大過剰員のα−ノ・ロ
アルノン酸ハライド、好ましくハ、出発カルｄ（ステリ
ル化合物（Ｗ）の１モル当り約２〜２０モル、最も好ま
しくは約２〜１０モルのα−ノ・ロアルカノン酸ハライ
ドを用いて行なわれる。反＆６は室温〜約１５０．’Ｃ
１好ましくＬ室温〜約８０℃で進行する。反応時間は用
いる反応温度に応じて変化するがしかし、一般的には約
１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。

反応０３）Ｆｉ、反応体）において用いた同じ触媒の同
量を用いて反応（Ａ）において用いた同じ溶剤中で又は
溶剤を用いることなく遂行することができる。

この反応は、当モル量から大過剰量のａ−ハロアルカン
酸ハライド、好ましくは、出発カルボスチリル化合物の
１モル当り約２〜２０モル好ましくは約２〜１０モルの
α−ハロアルカン酸ハライドを用いて、約１〜２０時間
好ましくは約１〜１０時間、略室温から約１５０℃好ま
しくは略室温から約８０℃の温度において遂行し得る。

上記のように反応中）で得られた８−ハロアルカノイル
オキシ（−４４−ジヒドロ）カルボスチリルから５−ハ
ロアルカノイル−８−ｆ換−（３，４−ジヒドロ）カル
ボスチリルを得るための反応ＣＢ’）は、フリース転位
として一般的に知られており、反応（Ａ）における溶剤
と同じ溶剤中で又は溶剤を用いることなく、反応（Ａ）
における触媒と同じ触ｔＪ１．１用いて遂行することが
できる。温塵ケ室温から約１５０℃、好ましくは室温か
ら約８０℃の範囲であり、反応時間は約１〜２０時間、
好ましくは約１〜１０時間である。この反応は、先の反
応系（Ｂ）中に反応せずに残存するα−ハロアルカン酸
ハライドの一存在下で行うことができる。このような場
合には該α−ハロアルカン酸ハライドの存在が、生成物
、５−ハロアルカノイル−８−置換−（３，４−ヒドロ
）カルボスチリル（ＩＶ）の収率を改善することが見い
出された。

反応（Ｃ）Ｆｉ、反応（Ａ）で用いた溶剤と同じ溶剤中
で又は溶剤を用いることなく、反応ＣＡ）で用いた触媒
上同じ触媒の同じ量倉用いて遂行することができる。α
−ハロアルカン酸ハライドは当モル量から大過剰員の範
囲で、しかし好ましくは８−［換−（５ｈ４−ジヒドロ
）カルボスチリル（■）の１モル当り約２〜約２０モル
、最も好ましくは約３〜６モル用いられる。反応温順は
室温から約１５０℃、好ましくは室温から約８０℃であ
シ、また反応時間は約１時間〜２０時間、好ましく１約
１時間〜約１０時間である。

得られた５−（α−ハロアルカノイル）−８−ハロアル
カノイルオキｚ−（３，４−ジヒドロ）カルボスチリル
から化合物＜ｗ）’ｒｔ：得るための反応（Ｃりは溶剤
、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等の低級アルカノールの存在下に、触媒例えばアルカ
リ金楓の水酸化物又は炭酸塩のような塩基性物質例えば
水酸化ナトリウム、水酸性カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム咎、又は無機酸例えば塩酸、硫酸、燐酸等
を用いて行なわせることができる。触媒量は用いる触媒
のタイプに応じて変化する。例えば塩酸又灯水酸化ナト
リーウムＨ１５’−（α−ハロアルカノイル）−８−ハ
ロアルカノイルオキシ−（３，４−ヒドロ）カルボステ
リルの１モル当９１〜５モルの分において用いられる。

反応は一般的に約０．５〜５時間、約０℃〜１５０℃の
温度において進行するが、しかし触媒として塩基性物質
が用いら力、る場合にはＯ℃〜４０℃の温度においてま
た触媒と（７て無機酸が用いられる場合には７０℃〜１
００℃の温度において遂行される。

上記得られた５−（α−ハロアルカノイル）−１−及び
／又Ｖｉ−８−置換−（３，４−ジヒドロ）カルボスチ
リル（■）との反応において用いることのできるアミン
には、アルキルアミン例えばメチルアミン、エチルアミ
ン、ｎ−７’ロピルアミン、イソプルピルアミン、ｎ−
ブチルアミン、第２−ブチルアミン、第３−ブチルアミ
ン、シクロアルキルアミン例えばシクロブチルアミン、
シクロペンチルアミン、シクロアキルアミン、アラルキ
ルアミン例えばベンジルアミン、α−メチル−ベンジル
アミン、α、α−ジシチルベンジルアミン、フェネチル
アミン、α、α−ジメチルフェネチルアミン等、及び置
換又は非置換ネＭ素環アミン例えばピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン、ピペラジン、２−メチル−ピペリジ
ン、３−メチルピペリジン、Ｎ−メチルビペラジン等が
含まれる。

アミン（Ｉｌｌ）　、！＝　５−（α−ハロアルカノイ
ル）−１−及び−８−置換−（５，４−ジヒドロ）カル
ボスチリル（ＩＩ／）との間のこの反応は、略大気圧〜
約１０気圧において適当な溶剤中で又はアミン自身を溶
剤として用いて室温から反応系の還流温度、好ましくけ
４０℃〜１００℃の温度において当モル量から大過剰量
のアミンを用いて遂行して、５−（α−置換一アミノア
ル−カッイル）−ｓ−ｔｎ、換−（５，４−ジヒドロ）
カルボスチリル（Ｉｔ）、５−（α−置換−アミノアル
カノイル）　−８−４ルコキシ−（＆４−ジヒドロ）カ
ルボスチリル（Ｉｌａ’）又Ｆｉ５−（α−置換−アミ
ノアルカノイル）−８−゛ビトロキシー（３，４−ジヒ
ドロ）カルボスチリル（Ｉｌｂ）を得ることができる。

代りＫ、Ｒ４がアルキル基ヲ衣わすカルボスチリル化合
物又は４４−ジヒドロカルボスチリル化合物（Ｈ＆）１
に還元の前にハロゲン化水素で脱アルキル化して式（Ｉ
ｌｂ）の化合物ヲ得ること、又は、Ｒ４がヒドロキシ基
を表わすカルボスチリル化合物又ハ３．４−ジヒドロカ
ルボスチリル化合物を還元の前にアルキル化して式（Ｄ
ａ）ｌ：得ること、が反応図式■に示されるようＫでき
る。

上記脱アルキル化において用いらｎるハロゲン化水素に
は、臭化水素、塩化水垢、沃化水素等、好ましくは臭化
水素が含まれる。これらノ・ロゲン化水素ハ、有利には
メタノール、エタノール、イソプロパツール好ましくは
水のような溶剤中で、約１０〜５０％溶液、好ましくは
ノ・ロゲン化水素の４７チ水溶液で用いることができる
。

この脱アルキル化反応は一般的に、約５〜２０時間好ま
しくは約５〜１０時１％４１、約１００〜１５０℃の温
度好ましくは還流温度に加熱して、ハロゲン化水素ケ化
合物（ｌｌａ）Ｋ対して当モル量から、大過剰量好まし
くは大過剰量用いて遂行することかできる。

式（１１’ｂ３の化合物のアルキル化は、塩基性化合物
の存在下にこの分野で周知のアルキル化剤で反応させる
ことによシ遂行することができる。アルキル化剤の適当
な例には、沃化アルキル、塩化アルキル、臭化アルキル
のようなハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル
硫隈のようなジアルキル硫酸等がある。塩基性物質の適
当な例には、ナトリウム金属、カリウム金属のようなア
ルカリ金属及びそれらの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩及
びアルコレート、及びピリジン、ピペリジンのような芳
香アミン等がある。

アルキル化は有利には、当モル量〜大過剰量のアルキル
化剤、好ましくは式（Ｉｌｂ）の化合物の１モル当り５
〜１０モルのアルキル化剤を用いて、水、メタノール、
エタノール、インブロノくノール、ｎ−ブタノール等の
低級アルカノール、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン等の溶剤中で進行する。核アルキル化は一般
的に室温で進行する。

式（ｎ）、（Ｉｌａ）又は（Ｉｆｂ）の５−（ａ−１Ｍ
、換−アミノアルカノイル）カルボスチリルから式（１
）、（Ｉａ）又は（Ｉｔ））の本発明の化合物への還元
はそね。

それ、リチウムアルミニラムノ１イ、ドライド、ナトリ
ウムボロノ・イドライド等のような還元剤ケ用いる慣用
の還元、又はパラジウム黒、ノくラジウム炭素、ラネー
ニッケル、白金黒、酸性白金等の触媒と水素の存在下に
おける慣用の接触還元によって行うことができる。

上記還元剤は、大気圧下で約０℃〜１００℃、好ましく
は約２０℃〜５０℃の渦紋に冷却しながら溶剤中で、式
（Ｉｌａ）のカルボスチリル化合物の１モル肖り約２〜
１０モル好まし１．くけ約２〜５モルの量を用いること
ができる。還元剤としてナトリウムボロハイドライドが
用いられる場合には、溶剤は水、又はメタノール、エタ
ノール等のアルカノールが好ましく、還元剤としてリチ
ウムアルミニウムハイドライドが用いられる場合には、
溶剤は無水ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒド
ロ７ラン等のような非氷溶剤が好ましい。

接触還元は、室温から約１５０℃、好咬しくに室温から
約１２０℃の温度で、大気圧から約１００気圧、好まし
くは大気圧から約５０気圧の圧力において水素雰囲気下
に溶剤例えば、水、又はメタノール、エタノール又はイ
ソプロパツールのようなアルカノール中で、式（ｎａ）
のカルボスチリル化合物の１モル当シ約００５〜約１モ
ル、好壕しくけ約０．１モル〜０．５モルの量の上記触
媒ケ用いて、有利には還元系を持拌しながら遂行するこ
とができる。上記接触還元を大気圧において約５０℃以
上の温度、又は加圧下において略室温以上の温度で遂行
することが有利である。

本発明の方法に用いることのできる接触還元及び還元剤
による還元はより詳細に反応図式Ｖ中に示される。これ
らの反応は、式（１１）、（ｌｌａ）　及び（Ｉｌｂ）
の化合物の還元のための先に記載された方法と同じ方法
で遂行することができる。３−位と４−位との間に二重
結合ケ有する式（旧、（Ｉｌａ）又は（ｌｉｔ））の化
合物の接触還元は、一般的に５４−位が飽和した式（１
）、（１ａ）又は（Ｉｔｓ）の相当する３、４−ジヒド
ロカルボスチリルをそれぞれ生成するが、しかしながら
接触還元は、還元の条件が注意深く制御される場合には
、式（Ｉｆ）、（Ｉｌａ）　又は（Ｉｌｂ）のカルボス
チリル化合物の５−位のみを還元して３−位と４−位と
の間の二重結合の残存ｆル式（１）　、（Ｉａ）又は（
Ｉｂ）の相当するカルボスチリル化合物にするために用
いることができる点に注意すべ自である。しかしながら
カルボスチリル化合物の５−位のみの還元に対しては上
記還元剤による還元を用いることが好ましい。

式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物への変換又は
逆の変換、即ちアルキル化又は脱アルキル化は、式（Ｉ
ｌａ）又は（Ｉｌｌ））の化合物のアルキル化又は脱ア
ルキル化に関して記載した方法と同じ方法によって行う
ことができる。

反応図式■に示されるように、＆４−ジヒドロカルボス
チリル化合物は、本発明の方法の倒れの段階においても
相当するカルボスチリル化合物に変換することができる
。

式（Ｉｔ））の化合物の式（Ｉａ）の化合物への変換部
ち脱水素化は、カルボステリル構造の３−位と４−位の
それぞれからの水素原子全放出してろ一位と４−位との
間に二重結合全形成することの可能な公知の方法によっ
て行うことができる。この脱水素化は、（１）脱水素化
剤、例えばクロラニル（テトラクロロ−１，４−ベンゾ
キノン）、ジクロロジシアノ−１，４−ベンゾキノン等
を用いる方法、（２）硫黄、二酸化セレン等の脱水素化
剤ケ用いる方法によって果たすことができ、有利には上
記方法（１）又は（２）ヲ用いて果たすことができる。

何れの脱水素化も溶剤中例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、フエネトール、クロロベンゼン等の芳香族炭化
水素、メタノール、エタノール、イングロノ４ノール、
第３−ブタノール等の低級アルカノール、エーテル例え
ばジオキサン、アセトン等のケトン、水、酢酸等の溶剤
中で行うことができる。該脱水素化は有利には、室温か
ら献脱水素化系の還流温度、好ましくは還流温度又Ｆｉ
還流温度附近において遂行することができる。

上記のようにして得られた式（ｎ）の化合物及び式（り
の化合物は双方共に、塩基性物質であり種々の有機酸又
は無機酸によシ酸付加塩を形成できる。

特に有用なこのような塩は、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水
素酸等のような無ｔｉ酸、又は蓚酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、クエン酸、ｆｆｉ石酸、アスコルビ
ン酸等のような有機酸により形成される薬理的に許容さ
ｎ得る酸付加塩である。これら酸付加塩は、周知の方法
、例えばメタノール、エタノール、インプロパツール、
酢酸等のような適当な有機溶剤中に溶解した該化合物の
溶液中に当量〜過剰量の酸を添加することによって容易
に製造することができる。

式（１）の化合物の遊離塩基及びその酸付加塩祉双方共
、β−アドレナリン−受容体に対して刺激活性を示し、
そのため、気管支喘息のような病気の治療のための薬剤
として非常に有効である。

当業者にとっては明らかなように、本発明の化合物は二
つの不斉中心を含み、そのため、４つの光学的活性型を
提供し得る。

次の実施例ケ参照することによって本発明はさらに詳細
に解水されるが、これらの諸例は説明の目的のためのみ
与えられたものであって、本発明の範囲を制限するもの
であると解釈されるべきではない。別設の注釈ない限シ
、全ての部、パーセント、割合等はＭ置部、重量パーセ
ント、止置割合等を表わす。

実施例１ ８−ヒドロキシカルボスチリル２７２、クロルアセチル
クロライド３７ｄｆｔニドｐベンゼン２５０−に溶解し
、塩化アルミニウム８５ｆｌ徐々に加えた後７０℃で２
０時間攪拌し大。１０９６塩酸５００ｄｔ加えた後水蒸
気蒸留によジニトロベンゼンを除去した。冷俊析出結晶
を炉取し、熱水３００−で洗浄したのちメタノールより
再結晶して融点２８５〜２８７℃（分解）の薄黄色結晶
の５−クロルアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル
１４．　Ｏｆを得た。

実施例２ ８−ヒドロキシカルボスチリル５０２に塩化アルミニウ
ム２０ｆｉ加えてよく混和したのち氷水冷下にクロルア
セチルクロライド１ｏｆ２徐々に加えた。４０〜４５℃
で２時間加熱反応させて８−クロルアセトキシカルボス
テリルを生ｇさせ＋。

次いで７０℃で３時間攪拌し冷後析出結晶をＰ取し、水
３００ｄで洗浄しｌＣのちメタノールより再結晶して融
点２８５〜２８７℃（分解）の薄黄色結晶の５−クロル
アセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル２．６　ｆ　
ｔ−得た。尚中間に生成し六８−クロルアセトキシカル
ボスチリルは反応物の一部會取り出して、アセトンより
再結晶して薄黄色結晶を得、その融点を確認したところ
２４８〜２５０℃（分解）であった。

実施例３ ８−ヒドロキシカルボステリル０．５ｆにクロルアセチ
ルクロライド１．５ｆ及び二硫化炭素２０−を加え、氷
水冷下に塩化アルミニウム２ｆを徐々に加えた。十分に
混和したのち徐々に加温し３０分間還流した。冷後過剰
のクロルアセチルクロライド及び二硫化炭素を除去し、
残渣に砕氷倉加えて結晶化させた。水洗後アセトンより
再結晶して融点２４８〜２５１℃（分解）の薄黄色結晶
の８−クロルアセトキシカルボスチリルａ、４ｓｐｅｌ
ｌた。

実施例４ 実施例５で得た８−クロルアセトキシカルボスチリル１
．Ｏｆに塩化アルミニウム２０ｖ１クロルアセチルクロ
ライド１０ｆ’ｉ加え、７５〜８５℃で１時間加熱した
。砕氷中へ熱時注加し析出結晶を枦取、水洗後メタカー
ルから再結晶して融点２８５〜２８７℃（分解）の薄黄
色結晶の５−クロルアセチル−８−ヒドロキシカルボス
チリル３．７ｆを得た。

実施例５ ８−ヒドロキシカルボスチリルＺ３りおよびクロルアセ
チルクロライド１２．５ｆｌｉニトロベンゼン７０７！
に加え、氷冷攪拌下に塩化アルミニウム３０１を徐々に
加える。５０〜５５℃で６時間攪拌を行った後氷水中に
あける。析出結晶ｅ４Ｆ取、メタノールで洗浄した後ア
セトンよシ再結晶して融点２３９〜２４１℃（分解）の
薄黄色結晶の５−クロルアセチル−８−クロルアセトキ
シカルボスチリル５５ｆを得る。

実施例６ 実施例５で得た５−クロルアセチル−８−クロルアセト
キシカルボスチリル１．７ｆｔ−ｔＯ％塩酸５０−に加
え９５〜１００Ｃで２時間撹拌する。

今後析出結晶ｔＦ取し、水洗したのちメタノールより再
結晶して融点２８５〜２８６℃（分解）の薄黄色結晶の
５−クロルアセチル−８−ヒドロキシ−カルボステリル
１．１ｆ１１ｃ得る。

実施例７ 実施例５で得た５−クロルアセチル−８−クロルアセト
キシカルボスチリル２．５ｆｌｉ５％水酸化カリウム水
溶液３０ｄＫ加え、２０〜２５℃で３０分間攪拌する。

冷却下に希塩酸を加えてｐＨを２〜３とし、析出結晶ｔ
Ｐ取、水洗したのち、メタノールよシ再結晶して融点２
８５〜２８７℃（分解）の薄黄色結晶の５−クロルアセ
チル−８−ヒドロキシカルボスチリル１．７　ｆ　’ｔ
ｕｆｔ。

実施例８ ８−ヒドロキシカルボステリル４．５　ｔおよびクロル
アセチルクロライド１０２に水冷攪拌Ｔ、塩化アルミニ
ウム２０ｆｅ徐々に加える。次いで５５〜６０℃で８時
間攪拌を行って５−クロルアセチル−８−クロルアセト
キシカルボスチリルを生成せしめ、その後５％水酸化カ
リウム４０−２加え室温で３０分攪拌する。次いで１０
％塩酸を加えて酸性溶液とし析出結晶ｒＰ取する。水洗
後メタノールよシ再結晶して融点２８５〜２８６℃（分
解）の薄黄色結晶の５−クロルアセチル−８−ヒドロキ
シ−カルボスチリルＺ３ｆ（＋−得る。尚上記のように
５％水性水酸化カリウムを添加する前に反応系よシその
一部を取シ出して氷水中にあけ、析出結晶をＰ取、メタ
ノールで洗浄した後、酢酸エチルより再結晶して融点２
３８〜２４１℃（分％’ｌ　）の薄黄色結晶の５−クロ
ルアセチル−８−クロルアセトキシ力ルポスチリルヲ得
り。

実施例９ 実施例４または８で得た５−りｐルアセチル−８−ヒト
ルキシカルボスチリル１２．６ｒｅイソグロバノール１
３０−に懸濁させ、攪拌下にイソプロピルアミン２５．
５　ｔ　ｔｌ−滴下する。５５〜６０℃で３時間攪拌す
る。今後濃塩酸ヶ加えてｐＨに２〜３とする。析出結晶
ｋＷ取、アセトンで洗浄した後メタノール−ジメチルホ
ルムアミド（容量比１：１）よシ再結晶して融点２８６
−２８８℃（分解）の薄黄色結晶の５−イソプロピルア
ミノアセテルー８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩＆
５　ｆｔ−得る。

実施例１０ 実施例４または８で得た５−クロルアセチル−８−ヒド
ロキシカルボスチリルａＯｆｌ１５エタ／　−ル１００
ｍｅＫ懸濁させ、攪拌下にｔｅｒｔ−ブチルアミン１０
りを滴下する。５５〜６０℃で５時間攪拌する。約半丹
まで濃縮した後濃塩酸？加えてｐＨ＝２〜３とする。析
出結晶をｐ取、アセトンで洗浄した後メタノール−エタ
ノール（容量比１：１）より再結晶して融点２９１〜２
９３℃（分解）の薄黄色結晶の５−　ｔｅｒｔ−ブチル
アミノアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩
４．１りを得る。

実施例１１ 実施例４または８で得た５−クロルアセチル−８−ヒド
ロキシカルボステリル４．３　ｒ　ｌｉエタノール５０
−に懸濁させ、攪拌下にθｅｃ−ブチルアミン５ｆｌｉ
滴下する。６０〜６５℃で５時間撹拌する。今後濃塩酸
を加えてｐＨ＝３とする。析出結晶ｅＰ取、メタノール
−エタノール（容量比１：１）よシ再結晶して融点２８
９〜２９１℃（分Ｉ９イ）の薄黄色結晶のｓ　−５ｅａ
−ブチルアミノアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリ
ル塩酸塩２．９９ｉ得る。

実施例１２ 実施例４又は８で製造したシークロロアセグ°ルー８−
ヒドロキシカルボスチリル１０ｔ’ｔベンゼン５〇−中
に懸濁し、このサスペンションにピリジン１０−を加え
、次に混合物を還流攪拌下に加熱しながら６時間反応さ
せた。反応混合物ｔｆｉ過して反応生成物ケ取得し、次
にこれをベンゼン次いでインプロパツール５０−で洗浄
した。得られた不溶性物質ケ２％の塩酸１５０ｄ中に溶
融した。

溶液を減圧下に濃縮乾燥し、得られた残渣をエタノール
から再結晶して融点２３９〜２４１℃（分解）を有する
白色無定形の５−ピペリジノアセチル−８−ヒドロキシ
カルボスチリル塩酸塩残水和物７．５　を全得た。

実施例１３ 実施例４又は８で製造した５−クロロアセチル−８−ヒ
ドロキシカルボステリル１ｉｆｆベンゼン６〇−中に懸
濁し、このサスペンションにモルホリン９ｆｆ＋１！を
加え、次に混合物ケ還流投押下に４時間反応させた。反
応混合物全冷却し得ら九た沈澱を炉取した。この沈澱を
インプロパツール６０−に溶解し溶液を濃塩酸でｐＨ２
〜３に調勅１した。

得られた酸性溶液を氷で冷却し、形成された沈澱’Ｔｈ
Ｆ取し、次にエタノールから再結晶した。この沈澱を水
２０−に溶解し溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ７，５〜
ａＯに調節し水浴冷却し六。冷却で形成された沈澱’ｒ
Ｆ取しエタノールから再結晶して融点２３８〜２３９５
℃（分解）を有する白色無定形の５−モルホリノアセテ
ルー８−ヒドロキシカルボスチリル４．２　ｆ　ｆ得た
。このようにして得られた生成物は工Ｒスペクトル分析
及びＮＭＲスペクトル分析及び元素分析により確認した
。

実施例１４ 実施例４又は８で製造した５−クロロアセチル−８−ヒ
ドロキシカルボスチリル１５１にベンジルアミン１２０
ｍ／ｆｔ前え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混
合物に石油エーテルを加えることによって生成した沈澱
を希塩酸ケ加えることにより溶解し、溶液ｔ−濾過して
残存する不溶性物質を炉別した。次に塩酸７ＦＩを濃縮
乾燥し、残渣ｔメタノールから再結晶して融点２７４〜
２７９℃（着色分解）を有する物質１６．４　ｆｆ（得
た。このようにして得られた生成物はＮＭＲスペクトル
分析及び工Ｒスペクトル分析及び元素分析によシ５−（
１−フェネチルアミノアセチル）−８−ヒドロキシカル
ボスチリル塩酸塩であることケ確認した。

実施例１５ １．１−ジメチルフェネチルアミン４０ＴＲｔ’ｉ５−
クロロアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル５ｆに
加え、混合物を暗所で室温において５時間攪拌した。反
応混合物に石油エーテルを加えろことにより形成した沈
澱全ジエチルエーテルで洗浄し、塩酸メタノール溶液中
に溶解して不溶性物質を除去した。メタノールケ蒸溜し
去り、残液倉メタノールから再結晶して融点２４６〜２
４７℃（着色分解）を有する物質６．１１Ｐｆｔ得た。

このようにして得られた生成物はＩＩＭＲスペクトル分
栢及び工Ｒスペクトル分析によ、ｊ）　５−　（１，１
−ジメチルフェネチルアミノア七チル）−８−ヒドロキ
シカルボスチリル塩酸塩残水和物であることを確認した
。

実施例１６ ８−ヒドロキシ−５，４−ジヒドロカルボスチリル２４
．３　ｆおよびクロルアセチルクロライド、６Ｂｆを二
硫化炭素１３０ｍ１Ｋ加え、氷水冷攪拌下に塩化アルミ
ニウム２００　ｒｆ！ｃ徐々に加える。

６０〜７０℃で６時間榎拌したのち二硫化炭素を留去す
る。残留物を氷水５００　ｍｌ甲へ江別する。

析出結晶を炉取、水洗し、たのちメタノールよシ２回再
結晶ケ行ない融点１８９〜１９１℃の淡黄色結晶の５−
クロルアセチル−８−ヒドロキシ−３゜４−ジヒドロカ
ルボステリル８．Ｏｆｆ、得る。

実施例１７ ８−ヒドロキシ−６，４−ジヒドロカルボスチリル１３
１、クロルアセチルクロライｌ−”２０ｆｉニトロベン
ゼン１００ａｌｔに溶解し、塩化アルミニウム４０２を
徐々に加えた後７０〜７５℃で１５５時間攪拌る。水蒸
気蒸留によりニトロベンゼンを除去する。今後析出結晶
を戸数し、熱水で洗浄し、たのちメタノールより再結晶
して融点１８９〜１９０℃の淡黄色結晶の５−クロルア
セチル−８−ヒトルキシー３．４−ジヒドロカルボスチ
リルフ２ｆ？得る。

実施例１８ ８−メトキシ−５，４−ジヒドロカルボスチリル１７２
にクロロアセチルクロライド６６２、ニトロベンゼン３
０−を加えた。氷冷１地化アルミニウム１００２を徐々
に加え、３０分間室温で掛拌した。３０分間放置後、氷
水７００ｄ中に注加した。析出物ｆＰ取、次いでエタノ
ール洗浄し７、メタノールよシ再結晶して融点１８７〜
１８８℃の白色針状晶の物ｇ！ｔ２ｏｒ２得た。このも
のはｋｌＭＲ。

工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−クロロアセテ
ルー８−メトキシ−５４−ジヒドロカルボステリルであ
ることが確統さノｔた。

実施例１９ ８−メトキシ−＆４−ジヒドロ力ルポスナリル＆５２に
クロロアセチルクロライド３３ｖに硫化炭素３〇−ケ加
えた。水冷下塩化アルミニウム５０ｔ５徐々に加え、室
温で２時間攪拌した。二硫化炭素層全傾斜して除いた後
、砕氷ケ加えて結晶化永せた。生成した析出結晶を戸数
、次いでエタノールで洗浄し、メタノールよシ再結晶し
て融点１８７〜１８８℃の白色針状晶の物質１１　ｆｆ
得た。このものはＮＭＲ，ＩＰ及び元素分析による分析
結果から５−クロロアセチル−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリルであることが確認された。

実施例２０ ８−ヒドロキシ−５，４−ジヒドロカルボスチリル２４
．５　？およびクロルアセチルクロライド６８ｔ２二硫
化炭素１３０−に加え氷水冷梢拌下に塩化アルミニウム
２００？”ｆ、徐々に加える。氷冷１に４時間反応させ
て８−クロルアセトキシ−５，４−ジヒドロカルボスチ
リルを生成させる。次いで６０〜７０℃で２時間攪拌し
たのち二硫化炭素會留去する。残留物を氷水５００　ａ
ｒｅ中へ注加し、析出した結晶を戸別し、水洗後メタノ
ールより２回再結晶を行ない融点１８９〜１９１℃の淡
黄色結晶の５−クロルアセチル−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボステリル＆０１を得る。尚中間に生
成した８−クロルアセトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリルは反応物の一部を取シ出して再結晶によりその
融点を確認したところ１８３〜１８６℃であった。

実施例２１ ８−ヒドロキシ−′５．４−ジヒドロカルボスチリル１
１．５　Ｆに塩化アルミニウム４０　ｆ　１１１１．？
−てよ＜混オロしたのチ氷水冷下にクロルアセチルクロ
ライド２１１を徐々に加える。３５〜４０℃で２時間加
温攪拌したのち過剰のクロルアセチルクロライドを留去
する。残渣を砕氷中へ注ぎ込み、析出結晶ｔＦ取、水洗
後アセトンよシ再結晶してｍｐ。

１８２〜１８４℃の淡黄色結晶の８−クロルアセトキシ
ーム４−ジヒドロカルボスチリル５．６　ｒ　ｌｉ得る
。

実施例２２ ８−ヒドロキシ−６，４−ジヒドロカルボスチリル１３
１とタロルアセチルクロライド２０９倉ニトロベンゼン
１００　ｍ／に溶解し、塩化アルミニウム４０２を徐々
に加えた後７０〜７５℃で１５時間撹拌する。水蒸気蒸
留によりニトロベンゼンを除去する。今後析出結晶を戸
数し、熱水で洗浄したのちメタノールより再結晶してｍ
ｐ、　１８９〜１９０℃の淡黄色結晶の５−クロルアセ
チル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル７、２　Ｆを得る。

実施例２３ ８−ヒドロキシ−４４−ジヒドロカルボスチリル６０２
およびクロルアセチルクロライド１５．Ｏ２に水冷攪拌
下に塩化アルミニウム３０　’？　？５徐々に加える。

次いで５５〜６０℃で６時開擲拌を行なって５−クロル
アセチル−８−クロルアセトキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを生成せしめ、その後１０％塩酸水溶液５
ｏ−をカ１１え、９５〜１００℃で３時間攪拌を行なう
。今後析出結晶を戸数し、水洗したのちメタノールより
再結晶を行ない、融点１８９〜１９０℃の淡黄色結晶の
５−クロルアセチル−８−ヒドロキシ−６，４−ジヒド
ロカルボスチリル２．７ｔｆ得る。尚加水分解ケ行なう
前に反応系よりその一部を取り出して氷水中に江別し析
出した結晶ｋＦ取、熱メタノールで洗浄した後ジメチル
ホルムアミド−メタノール（容量比１：１）より再結晶
して融点２０６〜２０７℃の淡黄色結晶の５−クロルア
セグールー８−クロルアセトキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得た。

実施例２４ 実施例２３で得られた５−クロロアセチル−良−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル４２をイソプロ
パツール５０−に溶解し、イソプロピルアミン２０ｆｆ
（加え、６０℃で３時間攪拌した。

反応液膓〜％倍量に濃縮した後、乾燥塩酸ガスを飽和さ
せた。今後析出物をＰ取し、エタノールより再結晶して
融点２７４〜２７５℃の無色無定形の物質３．５　ｆを
得た。このものＵＮＭＲ，ＩＲ及び元素分析による分析
結果から５−イソプルピルアミノアセチル−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩であるこ
とが確認された。

実施例２５ 実施例２３で得られた５−クロルアセチル−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル３２をイソプロ
パツール４０ｄに溶解し、メチルアミン３　ｒｌｉ６０
℃攪拌下、３０分間で滴下した。

滴下終了後更に１時間加熱攪拌した。液Ｍｌ　’ｋ　’
４倍量に濃縮し次いで製塩ｒａｔ加えｐＨを１〜２に調
整した。析出物’ｔＦ取し、エタノールよシ再結晶して
融点２５４〜２５６℃の無色無定形の物質１．５２を得
た。このものはＮＭＪ　工Ｒ及び元素分析による分析結
果から５−メチルアミノアセチル−８−ヒドロキシ−＆
４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩でおることが確認さ
れた。

実施例２６ 実施例２３で得られた５−クロロアセテルー８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２．５４　ｆｆ
イングロバノール３０−に溶解し、エチルアミン２．７
ｆｌｆ６０℃攪拌下、２０分間で滴下した。滴下終了後
更［４０分間加熱攪拌した。

液量を猶倍量に濃縮し、＃塩酸を加えてｐＨを１〜２Ｖ
ｃＰ！整した。析出物ｔＦ取し、エタノールよ）再結晶
して融点２５８〜２６０℃の無色無定形の物質１．９Ｆ
を得た。このものは：ＮＭＲ，工Ｒ及び元素分析による
分析結果から５−エチルアミノアセテルー８−ヒドロキ
シ−４４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが
確認さ力た。

実施例２７ 実施例２３で得られた５−クロロアセチル−８−ヒドロ
キシ−五４−ジヒドロカルボスチリル４ｆをイソプロパ
ツールｂｏｒｎｅに浴解し、ｔｅｒｔ　−ブチルアミン
２０　ｆｉ６０℃攪拌下、２０分間で滴下した。滴下終
了後更に４０分間加熱攪拌した。

液量ｔＶ倍量に濃縮し、濃塩酸を加えてｐＨ１１〜２に
調整した。析出物をＰ取しエタノール−アセトン（容量
比１：１）混合溶媒によシ再結晶を繰シ返して融点２５
３〜２５５℃の無色無定形の物質２．Ｏｆを得た。この
ものｆＪＭＭＲ，工Ｒ及び元素分析による分析結果から
５−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノアセテルー８−ヒドロキ
シ−５４−ジヒドロカルボステリル塩酸塩であることが
確認された。

実施例２８ 実施例２３で得られた５−クロロアセチル−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル３２？イソプロ
パツール４０−に溶解し、８ｅｃ−ブチルアミン１０　
Ｆ１６０℃攪拌下２０分間で滴１した。滴下終了後更に
２．５時間加熱攪拌した。液量を猶倍量に濃縮した後、
乾燥塩酸ガスを飽和させた。析出物ｔ−Ｆ取し、エタノ
ールより再結晶して融点２６９〜２７１℃の無色無定形
の物質１．８ｆを得た。このものはＮＭＲ，工Ｒ及び元
素分析による分析結果から５−５ｅｅ−ブチルアミノア
セチル−８−ヒドロキシ−へ４−ジヒドロカルボステリ
ル塩酸塩であるこ２が確認された。　゛実施例２９ 実施例１８および１９で得られた５−クロロアセチル−
８−メトキシ−５，４−ジヒドロカルボスチリル４１を
インプロパツール５０−に溶解し、イソプロピルアミン
２０ｔ１に加え、６０℃で３時間攪拌した。

反応液を膓〜楓倍量に濃縮した後、乾燥塩酸ガスを飽和
させた。冷接析出物？ｆ−枦取し、エタノールよシ再結
晶して融点２０８〜２０９℃の無色針状晶の物質３．５
　ｔ　Ｉｆｆ得た。このものはＮＭＲ，工Ｒ及び元素分
析による分析結果から５−イソプロピルアミノアセチル
−８−メトキシ−へ４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
であることが確認さｔｌ、７’ｉ。

実施例３０ 実施例１８および１９で得られた５−クロロアセチル−
８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル５１を
イソプロパツール４０−に溶解し、メチルアミン３　ｔ
’ｌ（６０℃撹拌下、３０分間で滴下した。滴下終了後
更に１時間加熱攪拌した。液量ｔ−ｉ倍量に濃縮し次い
で濃塩酸ヶ加えｐＨｆｉｒ１〜２に調整した。析出物ｔ
−炉戸数、エタノールよシ再結晶して融点２３２〜２５
４℃の無色針状晶の物質１．５ｆを得た。このもの［Ｎ
　Ｍ　Ｒ，工Ｒ及び元素分析による分析結果″から５−
メチルアミノアセチル−８−メトキシ−へ４−ジヒドロ
カルボスチリル塩酸塩であることが確認された。

実施例３１ 実施例１８および１９で得られた５−クロロアセチル−
８−メトキシ−ふ４−ジヒドロカルボスチリル２．５４
ｆ−ｆイソプロパツール３０ｍｅに溶解し、エチルアミ
ン２．７　Ｗ１ｆ６０℃撲拌下、２０分間で滴下した。

滴下終了後更に４０分間加熱攪拌した。液量を発倍量に
濃縮し、製塩ｒｇ、ケ加えてｐＨを１〜２に調整した。

析出物を戸数し、エタノールより再結晶して融点２２４
〜２２７℃の無色針状晶の物質１．９ｆを得た。このも
のはＮＭＲ。

工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−エチルアミノ
アセチル−８−メトキシ−５，４−ジヒドロカルボスチ
リル塩酸塩であることが確認された。

実施例３２ 実施例１８および１９で得られた５−クロロアセチル−
８−メトキシ−６，４−ジヒドロカルボスチリル４２１
にインプロパツール６０−に溶解し、ｔａｒｔ−ブチル
アミン２０２を６０℃攪拌下、２０分間で滴下した。滴
下終了後更に４０分間加熱撹拌した。液量ｆｔ’Ａ倍：
Ｐ＃に濃縮し、濃塩酸？加えてｐＨを１〜２に調整した
。析出物’ｔＰ取しエタノール−アセトン（容量比１：
１）混合溶媒により再結晶ｔａり返して融点２０８〜２
１０℃の無色無定形品の物質２．Ｏｒｉ得た。このもの
はＮＭＲ，１只及び元素分析による分析結果から５−１
θｒｔ−ブチルアミノアセチル−８−メトキシ−５，４
−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認され
た。

実施例３３ 実施例１８および１９で得られた５−クロロアセチル−
８−メトキシ−６，４−ジヒドロカルボスチリル３ｆｔ
インプロパツール４０−に溶解し、ＳθＣ−ブチルアミ
ン１０ｆｉ６０℃攪拌下２（１間で滴下した。滴下終了
後更に２．５時間加熱撹拌した。液量ｔ−Ｖ倍量に濃縮
した後、乾燥塩酸ガス？飽和させた。析出物を戸数し、
エタノールより再結晶して融点２１２〜２１４℃の無色
釧成品の物質１．８　Ｐ　ｉ得た。このものｌｄＮＭＲ
，工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−θｅｃ−ブ
チルアミノアセチルー８−メトキシーム４−ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩であることが確認された。

実施例３４ 実施例２９で得られｆｃ、　５−イソプロピルアミノア
セチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩１　ｆｆ４７％臭化水素水溶液１゜−に溶解し
、浴温１２０〜１３０℃で２．５時間加熱還流した。エ
タノール１０ｄ及び水５　ｔｕｔ　ｋ　７Ｊｌ＋え濃縮
した。更に水２０ｄを加λ、炭酸水素ナトリウムを加え
てｐＨを＆５〜７．５に調整した。析出晶ｔＦ取し、水
洗、乾燥後イソプロパツールに溶解し乾燥塩酸ガスを飽
和させた。析出物ｋＦ取しエタノールより再結晶して融
点２７４〜２７５℃の無色無定形晶の物質０．５　ｆ　
ｆ得た。このものはＮＭＲ，工Ｒ及び元素分析による分
析結果から５−イソプロピルアミノアセチル−８−ヒド
ロキシ−へ４−ジヒドロカルボステリル塩酸塩であるこ
とが確認嘔れた。

実施例３５ 実施例３０で得られた５−メチルアミノアセチル−８−
メトキシーム４−ジヒドロカルボスチリル地酸塩０．７
ｆＴＦ（４７％臭化水素水溶液１０ｍに溶解し、浴温１
２０〜１３０℃で４時間加熱還がＬした。以下実施例３
０と同様に操作して融点２５４〜２５６℃の無色無定形
の物質ｏ、　ｓ　ｔ　’＜得た。このものｌ−）ＩＩＭ
Ｒ，工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−メチルア
ミノアセチル−８−ヒドロキシ−へ４−ジヒドロカルボ
スチリル塩酸塩であることが確認された。

実施例３６ ５−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノアセチル−ｂ−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩０．９ｆを４
７％臭化水素水溶液１９ｄに溶解し、以下実施例３４と
同様に操作して融点２５３〜２５５℃の淡黄色無定形の
物質０．２　ｆ　′ｆ：、得た。このものはＮＭＲ，工
Ｒ及び元素分析による分析結果から５−　ｔｓｒｔ−ブ
チルアミノアセチル−８−ヒドロ印シー６．４−ジヒド
ロカルボスチリル塩酸塩であることが確認された。

実施例３７ 実施例３３で得られた５　−５ｅａ−ブチルアミノアセ
チル−８−メトキシ−４４−ジヒドロカルボスチリル塩
酸塩０．５ｔを４７％臭化水素水溶液１０−に溶加ｆし
、以下実施例３４と同様に操作して融点２６９〜２７１
℃の無色無定形の物質０．２４ｔｋ得た。このものはＮ
ＭＲ，工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−θｅｃ
−ブチルアミノアセチルー８−ヒドロキシ−５，４−ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認さｔまた
。

実施例３８ ８−ヒドロキシカルボスチリル２０１にα−ブロモ酪酸
クロライド５０２、無水塩化アルミニウム５０ｆに硫化
炭素４００ｄＦｄ−加え５０℃で１３時間加熱したのち
二硫化炭素）ＶＩ’ｉｔ傾斜して除き、残留物に砕氷を
加えて結晶化したのち、これｔＦ取水洗する。さらにメ
タノールから再結晶して、５−（α−ブロモブチリル）
−８−ヒドロキシカルボスチリル２７ｆｆ得る。融点２
１８〜ｂ 実施例３９ ８−ヒドロキシカルボステリル１０２にα−ブロモ酪酸
クロライド２５２、無水塩化アルミニウム２５ｔｆ加え
、十分混合しながら７０℃で４時間加熱したのち砕氷を
加えて結晶化したのちこね、？Ｆ取、水洗する。さらに
メタノールから再結晶して５−（α−ブロモブチリル）
−８−ヒドロキシカルボスチリル１２．６ｔ５ｃ得る。

融点２１８〜２１９℃（着色分解）。

実施例４Ｄ ８−ヒドロキシ力ルポスチリール１０２にα−ブロモ酪
酸ブロマイド２５Ｆ、ニトロベンゼン１０〇−を加え、
冷却下無水塩化アルミニウム２５１１（加える。７０℃
で１０時間加熱したのち砕氷中に注ぎ込み析出結晶ｅＦ
取、水洗し、さらにメタノールから再結晶をして、５−
（ａ−ブロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリ
ル１１．２ｆ’ｉ得る。融点２１７〜２１ａ５℃（着色
分解）。

実施例４１ 実施例３８〜４０で得られた５−（α−ブロモブチリル
）−８−ヒドロキシカルボスチリル１０２に第ニブチル
アミン２００ｍ／ｉ加えて６０℃で２０時間加熱したの
ちこねをａ＾縮乾固し、水勿力［１えて析出する結晶ｋ
Ｆ取し、エタノール５０ｍ／に溶解したのち、濃塩酸を
加えてｐＨ１とする。次いで析出する結晶’ｉｆ取し、
メタノールから再結晶して融点２１２〜２１４℃（着色
分解）の５−（α−第第二プルルアミノブチリル−８−
ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩ａ３２ケ得る。

実施例４２ 実施例３８〜４０で得られた５−（α−ブロモブチリル
）−８−ヒドロキシカルボステリル５ｖにイソプロピル
アミン１０−、メタノール５〇−を加えて６時間力日熱
還流ののち磯絢１乾固し、以下実施例１と同様にして融
点１３６〜１３７℃（発泡分解）の５−（α−イノプロ
ピルアミノブチリル）カルボスチリル−メタノール溶媒
和物４．２９を得る。

実施例４３ ８−ヒドロキシカルボスチリル２Ｑｆにα−ブロモ酪酸
ブロマイド５０ｖ、無水塩化アルミニウム５０ｔに硫化
炭素４００−を加え、５０℃で１３時間加熱後二硫化炭
素層を傾斜して除き、残留物に砕氷ケ加えて結晶を析出
させる。この結晶ｆｔ、？Ｆ取取水口、さらにメタノー
ルから再結晶し、て５−（α−ブロモブチリル）−８−
ヒドロキシカルボスチリル２７１〔融点２１８〜２１９
℃（着色分＃）ｌｔ得、この５−（α−ブロモブチリル
）−８−ヒドロキシカルボスチリル５２にイソフロビル
アミン１００−’ｉ加えて５０℃て４時間加熱後濃縮乾
固し、水を加えて析出する結晶ｉＦ取水洗し、メタノー
ルから再結晶して８−ヒドロキシ−５−（α−イソプロ
ピルアミノブチリル）カルボスチリル−メタノール溶媒
和物４．６　ｆ　ｉ得る。

融点１３６〜１３７℃（発泡分解）。

実施例４４ ２−７工ネチルアミン２５ｆｌｉ実施例３８．３９又１
ｊ４０で製造した５−（α−ブロモブチリル）−８−ヒ
ドロキシカルボスチリル５１に加え、混合物を３０℃の
温度で８時間攪拌し穴。ジエチルエーテルと石油エーテ
ルの混合物ケ反応混合物に加え、沈澱した物質を希塩酸
に溶解して不溶性物質を除去した。塩酸層を濃縮し、沈
＃會漣取してエタノールから再結晶して融点２００〜２
０１℃（着色分解）を有する物質５３２を得た。このよ
うにして得られた物質はＮＭＲスペクトル分析及び工Ｒ
スペクトル分析及び元素分析により５−〔α−（２−７
エネチルアミノ）〕〕ブチリルー８−ヒトｐキシカルボ
スチリル塩酸塩二水和であること？確認した。

実施例４５ モルホリン５−忙実施例３８〜４０で製造した５−（α
−ブロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボステリル５
ｆに加え、混合物忙攪拌しながら４０℃の温度で４時間
反応させた。次に反応混合物を減圧濃縮し、生成した残
渣に水１００ｍ／’）加えた。混合物ｋｍ拌し、濾過し
、次に母ろ液を減圧濃縮した。残渣２アセトンに溶解し
、この溶液を濾過して不溶性物質を除去した。次にｐ液
を減圧濃縮し、濃塩酸でｐＨ２〜３に調節し、水浴冷却
により形成された沈澱をエタノールから再結晶して融点
１７９〜１８２℃（分解）を有する白色無定形の５−（
α＝モルホリノブチリル）−８−ヒドロキシカルボステ
リル塩酸塩１水和物Ｚ１Ｆを得た。このようにして得ら
れた生成物ｉｊ：ＮＭＲスペクトル分析及び工Ｒスペク
トル分析及び元素分析により確認した。

実施例４６ α−ブロモプロピオニルクロリド１７．１ｔ、無水塩化
アルミニウム２７２及びニトロベンゼン８−１ｔ８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロカルボステリル８ｔに加え、
混合物を攪拌しながら１時間５０℃〜６０℃の温度に加
熱した。反応混合物を次に氷−水２００＃＋７！上にそ
そぎ、形成した沈澱を沖取し水で洗浄した。この沈澱を
次にエタノールから再結晶して融点１５４℃〜１５５℃
を有する物質１１、５９を得た。このようにして得られ
た生成物はＮＭＲスペクトル分析及び工Ｒスペクトル分
析及び元素分析により５−（α−ブロモプロピオニル）
−８−メトキシ−！１．４−ジヒドロカルボスチリルで
あることｒ確認し穴。

実施例４７ α−ブロモブチリルブロマイド２６．４ｆ、無水塩化ア
ルミニウム１ｚ５２及びニド＋＝＋ベンゼン５−？８−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルホスチリル５ｖに加え
、混合物を撰拌しながら１時間５０〜６０℃の温度に加
熱した。次に反応混合物ケ氷−水１０〇−中にそそぎ、
形成した沈＃忙Ｐ取し水で洗浄した。沈澱ケ次にエタノ
ールから杓結晶して融点１５１〜１５２℃の物質５２ケ
得た。このようにして得らｎ−た生成物はＮＭＲスペク
トル分析及び工Ｒスペクトル分析及び元素分析により５
−（α−ブロモブチリル）−８−メトキシ−６゜４−ジ
ヒドロカルボステリルであることｋ　Ｒ（（、ｇした。

実施例４８ 実施例４６で製造した５−（α−ブロモプロピオニル）
−８−メトキシ−３，４−シヒドロカルボスチリル２１
をインプロパツール５Ｏｔｎｔ中に懸濁し、このサスペ
ンションｔ６０℃の温度で２時間拶拌した。次に溶剤全
蒸留し去シ、得られた残渣をインプロパツール５０−に
溶解しｆ：、。この溶液を次に濃塩酸でｐＨ２〜３ｉ／
Ｃ調節した。形成した沈澱ヲ戸数し、アセトン七ジエチ
ルニーデルの混合物をＦ液に加えた。形成した沈澱ｅＦ
取し、イソプロパツールから再結晶して融点１７２〜１
７４℃（分解）ｆ：有する白色無定形の物質１．５　ｆ
　ｆ得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲスペ
クトル分析及び工Ｒスペクトル分析及び元素分析により
５−（α−イソプロピルアミノプロピオニル）−８−メ
トキシ−３゜４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩二水第
１」物であることｒイ１°（ｆ、認した。

実施例４９ 実施例４６で得られた５−（α−ブロモプロピオニル）
−８−メトキシ−６，４−ジヒドロカルボスチリル５２
をインプロパツール５ｏ−に懸濁した後ｔａｒｔ−ブチ
ルアミンｉｏｒ？！−加え、６０℃で１５時間攪拌する
。溶媒を留去し残渣ｔインプロパツール１０ｄＫ溶解後
濃塩酸を加えてｐＨ２〜３にする。析出物ｔＦ別しＦ液
にアセトンヶ加え、次いで生成する析出物を更に戸別す
る。Ｆ液にエーテルを加え析出物を戸数する。インプロ
パノ−ルーエーテルよシ再結晶し融点２０７〜２１０℃
（分解）の無色無定形の物質Ｚ１ｆｌｉ得る。このもの
ＦｉＮＭＲ，工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−
（α−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピオニル）−８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１水和
物と確認する。

実施例５０ 実施例４７で得られた５−（α−ブロモブチリル）−８
−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボステリル２ｆをイ
ンプロパツール５０−に懸濁し、た後イソプロピルアミ
ン５２を加え、６０℃で４時間攪拌する。溶媒を留去し
残渣？インプロパツール５−に溶解後濃塩酸を加えてｐ
Ｈ２〜３にする。

析出物ｔ−Ｆ取しイソプロパツール−アセトンより再結
晶して融点２０４〜２０６℃（分解）の無色無定形の質
１．７　ｔ　ｆ得る。このものはＮＭＲ，より及び元素
分析による分析結果から５−（α−インプロピルアミノ
ブチリル）−８−メトキシ−６，４−ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩１水コ１１物と確認する。

実施例５１ 実施例４７で得られた５−（ａ−ブロモブチリル）−８
−メトキシ−五４−ジヒドロカルボスチリル３ｆｔ−イ
ンプロパツール５０−に懸濁した後ｔθｒｔ−ブチルア
ミン９ｆｌｉ加え、６０℃で１９時間攪拌する。溶媒を
留去し残渣をイソプロパツール５ｄに溶解後濃塩酸を加
えてｐＨ２〜３にする。析出物ｅＦ別しＦ液にアセトン
を加え、次いで生成する析出物ケ更に戸別する。Ｆ液に
エーテルを加え、析出物ｔＦ取する。インプロパツール
よシ再結晶し融点１６０〜１６２℃（分解）の無色無定
形の物質１．６　ｔ　ｆ得る。このものはＮＭＲ。

工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−（α−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノブチリル）−８−メトキシ−４４−ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩１水和物と確認する。

実施例５２ 実施例４９で得られた５−（α−イソプロピルアミノプ
ロピオニル）−８−メトキシ−６，４−ジヒドロカルボ
スチリル１．５ｆｉ４７％臭化水素酸１５−に溶解し１
３０〜１４０℃で１５時間加熱還流する。反応液を濃縮
しアセトン？加えて結晶化させる。エタノール−アセト
ンよシ再結晶して融点２２３〜２２６℃（分解）の物質
１．１１を得る。このものはＩＩＩＭＲ，工Ｒ及び元素
分析による分析結果から５−（α−イソプロピルアミノ
プロピオニル）−８−ヒドロキシ−＆４−ジヒドロカル
ボスチリル臭化水素酸塩と確認する。

実施例５３ ５−（α−イソプロピルアミノブチリル）−８−メトキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．５ｆｔ４７％
臭化水素酸１５−に溶解し１３０〜１４０℃で１５時間
加熱還流する。反応液を臥縮しアセトンを加えて結晶化
させる。エタノール−アセトンよシ再結晶して融点１６
５〜１６８℃の物質１、０　ｆ　ｔ−得る。このものは
ＢＩＭＲ，工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−（
α−イソプロピルアミノブテリル）−８−ヒドロキシ−
５，４−ジヒドロカルボステリル臭化水素酸塩凭水和物
と確認する。

実施例５４ 実施例４９に述べたようにして作った塩酸塩１水和物か
ら得た５−（α−ｔｅｒｔ−ブテルアミノグロピオニル
）−８−メトキシ−五４−ジヒドロカルボスチリル１　
ｆｆ４７％臭化水素酸１５−に溶解し１４０〜１５０℃
で１５時間加熱還流する。

反応液全濃縮しアセトン管加えて結晶化させる。

エタノール−アセトンよシ再結晶し融点２２４〜２２７
℃（９解）の物質０．７　ｆ　ｔ−得る。このものはＮ
ＭＲ，工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−（α−
ｔｅｒｔ−ブチルアミツブｐピオニル）−８−ヒ）”ロ
キシー＆４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩１水
和物と確認する。

実施例５５ 実施例５１に述べたようにして作った塩酸塩１水和物か
ら得た５−（α−ｔｅｒｔ−ブチルアミノブチリル）−
８−メトキシ−＆４−ジヒドロカルボスチリル１．５ｆ
ｆ４７％臭化水素酸１５ｍｅにｌｈ解し１４０〜１５０
℃で１９時間加熱還流する。

反応液ｅｆｌ＋縮しアセトンを加えて結晶化させる。

エタノール−アセトンより再結晶し融点１４４〜１４６
℃（分解）の物質ｔ１１Ｆｉ得る。このものｉｉＮ　Ｍ
　Ｒ１工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−（α−
ｔｅｒｔ−ブチルアミノブチリル）−８−ヒドロキシ−
５，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩２水和物
と確認する。

実施例５６ ５−（α−ブロモプロピオ□　）−８−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロカルボスチリル５１をベンゼン３〇−中
に懸濁し、このサスペンションにモルホリン４．２−を
加え、次に混合物ケ還流下に加熱しながら４時間反応さ
せた。反応混合物を濾過し、炉液を水で洗浄して減圧濃
縮し残存する水？除去した。得られた残渣をインプロパ
ツール５０ｄ甲に溶解し、溶液′ｆｃ濃塩酸でｐＨ２〜
３に調節しｆｃ、０氷浴冷却するこ七によシ形成された
粘稠な沈＃倉分離し、アセトンに加熱溶解した。溶液を
冷却後、形成した沈殿を水５０ｍに溶解し重炭酸ナトリ
ウムでｐＨ７，５〜８に調節した。水浴冷却により形成
した沈殿を戸数し、４７チ臭化水素水溶液１〇−に溶解
し次に減圧濃縮した。このようにして得られた残渣をエ
タノール１０１Ｉｌｅで洗浄し、エタノールから再結晶
して融点２３５〜２３６℃（分解）を有する白色無定形
の５−（α−モルホリノ）−プロピオニル−８−ヒドロ
キシ−５，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩１
水和物２．６　ｆ　ｆ得た。

実施例５７ ニトロベンゼン３０ｒｎｔとクロロアセチルクロリ）’
７０ｄｔ−１−メチルー８−メトキシカルボスチリル４
０ｆＫ７ＪＤえ、混合物を水浴で冷却しながらこれに塩
化アルミニウム１５０ｆｆｔ徐々に加え次に混合物を攪
拌しながら４時間６０℃の温度で反応させた。次に反応
混合物を１ｔの氷水中にそそいで生成物を沈澱させた。

沈澱１−Ｆ取し、ジエチルエーテルで洗浄シ、クロロホ
ルムとエタノール（２：５容量比）の混合物から再結晶
し、て融点２０４〜２０５５℃を有する白色無定形の１
−メチル−５−クロロアセチル−８−メトキシカルボス
チリル３２１を得た。このようにして得られた生成物は
元素分析と工Ｒスペクトル分析及びＮＭＲスペクトル分
析により確曲した。

実施例５８ ニトロベンゼン４０ｖｔｌとモノクロロアセチルクロリ
ド１２ｄ１に１−メチル−８−ヒドロキシカルボスチリ
ル７．４２に加え、混合物を氷水で冷却しながらこれに
塩化アルミニウム２０ｆｌｉ徐々に加え、次に混合物を
攪拌し〃がら１８時間６０℃の温度で反応させた。次に
反応混合物を氷水５０〇−中にそそいで生成物を沈澱さ
せた。沈ｅｆｔｐ１１ｙし、ジエチルエーテルで洗浄し
、エタノールとジメチルホルムアミド（１：１容量比）
の混合物から再結晶して融点２８７〜２８９℃（分解）
を廟する白色無定形の１−メチル−５−クロロアセチル
−８−ヒドロキシカルボスチリルｚａｒｌｌｉ）た。

このようにして得られた生成物は元素分析及びエＲスペ
クトル分析とＮＭＲスペクトル分析により確認した。

実施例５９ 実施例５７で製造した１−クロロアセチル−８−メトキ
シカルボスチリル２．７　ｆｆｔ、イソプルパノール４
０−に溶解し、溶液全１．５時にわたって５５〜６０℃
の温度に加熱しながらこれにイソプロピルアミノ９Ｆを
加えた。加え終った後、混合物を攪拌しながら１時間反
応させた。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣忙イ
ソプロパツール４〇−中に溶解した。次に溶液ｆ：濾過
して不溶性物質を除去し、炉液を濃塩酸でｐＨ２〜３に
調節した。混合物を水浴で冷却し、形成した沈澱’ｋＦ
取し、エタノールから再結晶して白色無定形の１−メチ
ル−５−イソプロピルアミノアセテルー８−メトキシカ
ルボスチリル塩ｒ！！塩を得た。このようにして得られ
た生成物は元素分析と工Ｒスペクトル分析によシ確認し
た。

実施例６０ イソプロピルアミン１０ｄｌ実施例５８で製造Ｌ７ｔ１
−メチルー５−クロロアセテルー８−ヒドロキシカルボ
スチリル１．６２に加え、混合物？攪拌しながら２時間
３５℃の温度で反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、
エタノールで共沸蒸留して乾燥した。得られた残液をエ
タノール２０７！に溶解し、溶液を濾過して不溶性物質
？取上げ次にこれを熱エタノール中に溶解する。溶液ｋ
ｍ９塩酸でｐＨ２〜３に調節し、水浴で冷却した。形成
した沈澱を戸数し水２０−に溶解した。溶液ケ重炭酸ナ
トリウムでｐＨ６，５〜Ｚ５に調節し、形成した沈澱を
エタノールから再結晶して融点１３６〜１３８℃（分解
）の白色無定形の１−メチル−５−イソプロピルアミノ
アセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル１１ｆｔ−得
た。

実施例６１ 実施例５９で製造した１−メチル−５−イソプロピルア
ミノアセチル−８−メトキシカルボステリル塩酸塩２．
Ｏｆｌに４７％臭化水素酸水溶液３〇−中に溶解し、溶
液を還流下に８時間１２０〜１３０℃の温度でオイル浴
中で加熱した。反応混合物に水＊ｏ、１２加え、次に蒸
留濃縮した。混合物に再度水１０−を加え次に濃縮した
。混合物を冷却した後、形成した沈澱’ｋＦ取し、水６
０７！中に加熱溶解した。得られ九溶液を重炭酸ナトリ
ウムでｐＨ，６５〜７．５にｖ！４節し、形成した沈澱
をい取した。沈澱をエタノールから再結して融点１３６
〜１３８℃（分解）を有する白色無定形の１−メチル−
５−イソプロピルアミノアセテルー８−ヒドロキシカル
ボスチリルα４５２を得た。

実施例６２ 実施例ｓ　４で得た５−イソプロピルアミノアセチル−
８−ヒドロキシ−カルポスチリル塩酸塩１．０２を水４
０−に溶解し、パラジウム炭素０．５ｆを触媒として〃
口え３５〜４０℃に加温、撹拌下に水素を吸収させる。

還元が終了したところで触媒を戸別し、ｐ液を減圧濃縮
乾固する。さらにエタノール溶液えて濃縮乾固ｔａり返
し完全に水？除去した後、残渣にアセトンを加えて結晶
化させる。残渣をエタノール−アセトン（容量比１：１
）より再結晶して融点２１０〜２１２℃（分解）の薄黄
色無定形の５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロ
キシ）エチル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１
４ｔｌｉ得る。

実施例６３ ５−θｅｃ−７”チルアミノアセチル−８−ヒドロキシ
カルボスチリル２．Ｏｒ＋２メタノール１０〇−に溶解
し、水冷攪拌下に水素化ナトリウムホウ素［１８ｔｔ徐
々に加える。１５分間同温度で債拌葡行った後戻に１時
間室温で攪拌を行う。＃塩酸を加えてｐＨを１．５〜２
とした彼溶媒を減圧留去する。残渣にエタノール３０−
を加え再び減圧乾固し水分を除去する。残渣に無水エタ
ノール５０ｒｎ！。

？加えて溶解し、水酸化す）　ＩＪウムのエタノール溶
液を加え、ｐＨｆ７〜＆５に調整する。析出物ｋＷ別し
、Ｆ液を減圧乾固する。残渣を無水エタノール５０−で
抽出し、抽出液に塩化水素ガヌを通じる。減圧濃縮乾固
したのち、残渣ｔイソプロピルアルコールよシ再結晶し
て融点１４３〜１４４℃（分解）の薄黄色無定形の５−
（１−ヒドロキシ−２−５ｅａ−ブチルアミノ）エチル
−８−ヒドロキシカルボスチリル２塩酸塩１水和物１．
３　ｆ　’ｉｉ７得る。

実施例６４ 実施例１０で得た５　−ｔｅｒｔ−ブチルアミノアセチ
ル−８−ヒドロキシカルボスチリル１．５　ｆ　ｉメタ
ノール１００−に溶解し、水冷攪拌下に、水素化ナトリ
ウムホウ素α７を徐々に加える。１５分間同温度で攪拌
を行った後戻に１時間室温で攪拌を行う。以下実施例１
０と同一処理ケ行ないエタノールから再結晶して融点２
４２〜２４４℃（分Ｍ）の薄黄色無定形の５−（１−ヒ
ドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル−８−
ヒドロキシカルボスチリル塩酸ｆ４．０．９　ｆを得る
。

実施例６５ 実施例２で製造した５−ピペリジノアセテルー８−ヒド
ロキシカルボステリル塩酸ｔｉ２．ＯＰｉメタノール２
００ｄに溶解し、溶液を水浴冷却しながらナトリウムボ
ロハイドライド２．０　ｆ　ｌｉ加え次に混合物？２時
間攪拌した。混合物を濃塩酸でｐａ　２〜３に調節し、
混合物？室温で１時間放置し次に濾過した。濾過した反
応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノール３０−に溶解
した。溶液を濾過して不溶性物質を除去し、涙液を減圧
濃縮した。これらの操作（エタノールへの溶解、濾過及
び濃縮）を３回繰り返した。得られた残渣？アセトンに
加熱溶解し、冷却により形成した沈＃を戸数しイソプロ
パツールから再結晶して融点１４６〜１４８℃（分Ｎ）
　ｆｔ有する白色無定形の５−（１−ヒドロキシ−２−
ピペリジノ）エチル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩
酸塩１凭水利物を得た。このようにして得られた生成物
は工Ｒスペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素
分析により確認した。

実施例６６ 実施例１３で裂遺し六５−モルホリノアセテルー８−ヒ
ドロキシカルボスチリル１．Ｏｒ＠メタノール１００＋
ｄ甲に溶解し、この溶液にナトリウムボロハイドライド
１．２　ｆ　５加え次に混合物を攪拌しながら２時間反
応させた。反応混合物を濃塩酸でｐＨ２〜３に刺節し、
混合物ｆｔ１時間室温で放置した。次に反応混合物を濾
過し、ｐ液ケ減圧濃縮した。残渣をエタノール２０ｍに
溶解しこの溶液を濾過して不溶性物質を除去し次にＰ液
を減圧濃縮した。この操作（エタノールに溶解、濾過及
び濃縮）を三度繰シ返し、このようにして得られた残渣
をアセトンから再結晶した。沈澱した結晶ｔＦ取し重炭
酸ナトリウム水溶液２ｒＪｍｅと共に播り潰ぶし濾過し
て可溶性物質を除去し、不溶性物質を水で洗浄し、エタ
ノール中に加熱溶解する。

得られた溶液ケ濃塩酸でｐＨ２〜３に調節し、冷却する
ことによって形成した沈澱’ｋＦ取して融点１５７〜１
５ａ５℃（分解）ｔ−有する白色無定形の５−（１−ヒ
ドロキシ−２−モルフォリノ）エチル−８−ヒドロキシ
カル也チリル塩酸塩１ｖ２水和物を得た。このようにし
て得られた生成物は工Ｒスペクトル分析とＮＭＲスペク
トル分析及び元素分析により確認した。

実施例６７ メタノール５０ｓｄｌｉ実施例１４で製造した５−ベン
ジルアミノアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリルの
遊離塩基５ｖに加え、この溶液ケ氷浴冷却及び撲・拌１
にこｎ、にナトリウムボロハイドライド３ｆｉ徐々に加
え次に混合物を室温で１時間接伴した。得られた混合物
を濃塩酸でｐＨ１に調節し、形成した沈澱’ｋＦ別した
。ｐ液を濃縮乾燥してアセトンから結晶化させた。得ら
れた結晶ケ水酸化ナトリウム水溶液でｐｕｓに調節し、
形成した沈澱を戸数し、水で洗浄した。沈澱を希地戯で
ｐＨ１に胛節し、濃縮乾燥した。このようにして得られ
た残渣勿メタノールとアセトンの混合物から再結晶して
ｂ点１２〔１〜１２１℃の白色無定形の物質４２１を得
た。このようにして得らｎ、た生成物はＮＭＲスペクト
ル分析と工Ｅスペクトル分析及び元素分析により、５−
（１−ヒドロキシ−２−ベンジルアミノ）エチル−８−
ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩二水和物であること全
確認した。

実施例６８ 実施例１４で製造した５−（１−フェネチルアミノアセ
チル）−８−ヒドロキシ力ルポスチリル塩酸塩１ｆをメ
タノール５ｏ−に溶解し、この溶液ｔ−水酸化ナトリウ
ムのメタノール溶液で弱アルカリに変えた。次に水浴冷
却しながらこの混合物にナトリウムポロハイドライド０
．５　ｆ　ｉ加え次に室温で１時間混合物を攪拌した。

ｐＨ３になるまで濃塩酸？加えることによシ形成した沈
澱を炉別し、ｐ液を濃縮乾燥した。得られた残渣倉純粋
エタノール中に溶解し、溶液を水酸化ナトリウムのエタ
ノール溶液でｐＨ９に調節した。沈澱を炉別し、Ｆ液を
濃縮乾燥した。残液をアセトンから結晶化させ、水で洗
浄した。得らｔした結晶ケインプロパノ−ルに溶解しこ
の溶液を塩酸ガスで飽和し次に冷却した。形成した沈澱
ケ戸数しインプロパツールから再結晶して融点１６２〜
１６４℃を有する白色無定形の物質α７７ｆ’ｌ得た。

このようにして得られた生成物μＮＭ１’ｌスペクトル
分析と工Ｒスペクトル分析及び元素分析により５−〔１
−ヒドロキシ−２−（１−７エネチルアミノ）〕−〕エ
テルー８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩二水和であ
ることｔ確認した。

実施例６９ 酸化白金０．１１及び水５０−ケ実施例１４で製造した
５−ベンジルアミノアセナル−８−ヒドロキシカルポス
チリル塩酸塩１水和物Ｑ、５２に加え、混合物を攪拌し
ながら２４時間、水素雰囲気中で大気圧下に室温におい
て還元した。還元の終了後、触媒を炉別し、水層ｔｍ縮
乾燥した。残渣をメタノールとアセトンの混合物から再
結晶して融点２６１〜２６２℃（分解）を有する白色無
定形の５−（１−ヒドロキシ−２−アミノ）エチル−８
−ヒドロキシカルボスチリル地酸塩α２５ｔｆｔ得た。

このようにして得られた生成物は工Ｒスペクトル分析及
びＮＭＲスペクトル分析及び元素分析によシ確認した。

実施例７０ ５−　（１，１−ジメチルフェネチルアミノア士チル）
−８−ヒドロキシカルボスチリル１．５　ｒ　１５メタ
ノール５０ｄ中に溶解し、氷水冷却下に攪拌しながらこ
の溶液にナトリウムボロハイドライド１Ｖに加え、次に
さらに１時間室温で情拌を継続した。得られた混合物を
次に濃塩酸でｐＨ１に調節し、混合物を濃縮乾燥した。

残渣をエタノールに溶解し炉別により不溶性物質を除去
し、た。エタノール層ｆｔ濃縮乾燥して残渣ケイツブロ
バノールに溶解した。このイソプロパツール層を濃縮、
アセトンを加えて生成物ｒ結晶化させた。。生成物をメ
タノール−アセトンから再結晶して融点１６７〜１６８
℃（着色分解）を有する白色無定形の物質１．４ｆｊｉ
得た。このようにして得られた物質はＮＭＲスペクトル
分析と工Ｒスペクトル分析及び元素分析によυ５−　［
２−（１，１−ジメチルフェネチルアミノツー１−ヒド
ロキシ］エチル−８−ヒドロキシカルボスチリル塙酸塩
二水和物であることを確認した。

実施例７１ クロラニル２．５Ｆ及びキシレン２０ｍｊｉ５−（１−
ヒドロキシ−２−アミノ）エチル−８−ヒドロキシデ＆
４−ジヒドロカルボスチリル２．２Ｆに加え、混合物を
還流下に２４時間加熱した。反応混合物を次に濃縮乾燥
し、残渣を四塩化炭素で緩やかに洗浄した。残渣を次に
メタノール６０づ甲に溶解し、溶液中に塩酸ガスを導入
することによシ溶液をｐＨ１に調節した。沈澱した結晶
をｐ取しメタノールから再結晶して融点２６１〜２６２
℃（分解）を有する物質１．５Ｆを得た。このようにし
て得られた生成物ＦｉＮＭＲスペクトル分析と工Ｒスペ
クトル分析及び元素分析によｐ５−（１−ヒドロキシ−
２−アミノ）エチル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩
酸塩であることｔＭ！し六。

実施例７２ 水２００ｍ、水酸化ナトリウム０．９２及びラネーニッ
ケル４１Ｆ？５５−［２−（１，１−ジメチルフエネチ
ルアミノー１−ヒドロキシ〕エチル−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩二水和物４３ｆ
に加え、混合物を還流下に１５時間８０℃の温度に加熱
した。反応混合物２次に濾過して触縁を除去し、ｐ液ｋ
ｍ１４？＋した。イ（１られた結晶の沈＃會水から再結
晶し１ｉｌ１点１６７〜１６８℃（分解）を有する物質
２．６ｖを得た。

このようにして得られた生成物はＮＭＲスベクトル分析
と工Ｒスペクトル分析及び元素分析により５−（１−ヒ
ドロキシ−２−（１，１−ジメチルフェネチルアミノ）
〕〕エチルー８−ヒドロギシカルボスチリル塩酸塩１水
和であることを確認した。

実施例７３ 実施例３４で得られた５−インプロピルアミノアセチル
−８−ヒドロキシ−＆４−ジヒドロカルボスチリル塩酸
塩２．０２を水４０ｍ１に溶解し、パラジウム黒０．５
　ｆ　（ｉ−触媒として加え７０〜７５℃に加温、常圧
下に攪拌全行ない水素を吸収させた。

還元が終了した時点で触媒を戸別し、Ｐ液を減圧濃縮乾
固【また。さらにエタノールを用いて完全に水を除去し
た後、残渣にアセトンを加えて結晶化させた。エタノー
ル−アセトン（容ｒ（比１：１）よシ再結晶して融点１
９９〜２０１℃の無色無定形晶の物質１．１ｆｉ得た。

このものＦｉＮＭＦ＋。

工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−（２−イソプ
ロピルアミノ−１−ヒドロキシ）エチル−８−ヒドロキ
シー工４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが
確認された。

実施例７４ 実施例３６で得られた５　−ｔｅｒｔ−ブチルアミノア
セチル−８−ヒドロキシ−６，４−ジヒドロカルボスチ
リル塩酸塩１．５　ｆ　ｆ水５５ｄに溶解し、パラジウ
ム炭素１．　Ｏｆ　ｌｌ＋−触媒として加え５０〜６０
℃、４〜５気圧下に振盪を行ない水素音吸収さぜに０還
元が終了した時点でパラジウム炭素を戸別し、ｐ液を減
圧濃縮乾固した。残渣にアセトンを加えて結晶化させ、
メタノール−アセトン（拌景比１：１）よシ再結晶して
融点２４０〜２４１℃の無色定形晶の物質０．８ｆを得
た。このものはＮＭＲ，工Ｒ及び元素分析による分析結
果から５−　（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒド
ロキシ）エチル−８−ヒドロキシ−４４−ジヒドロカル
ボステリル塩酸塩であることが確認された。

実施例７５ 実施例２８で得られた５−θｅｃ−ブチルアミノアセチ
ルー８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
２．０１忙メタノール１００−にｆｆ３解し、水冷攪拌
下に水素化ナトリウムホウ素０．８　ｆ　ｌｉ徐々に加
えた。１５分間同温度で攪拌を行った後戻に１時間室温
で攪拌を行なった。濃塩酸を加えたｐＨを１．５〜２と
した後溶媒を減圧留去した。残渣にエタノールＳＯＭｔ
ｆｉ（加え再び減圧乾固し水分を除去した。残渣に無水
エタノール５０ｍ１ｉ加えて溶解し、水酸化ナトリウム
のエタノール溶液倉加え、ｐＨを７〜ａ５に調整した。

析出物ｆｔＦ別し、Ｐ液を減圧乾固した。残液を無水エ
タノール５０−で抽出し、抽出液に塩化水素ガスを通じ
た。

減圧濃縮乾固したのち、残渣をメタノール−アセトン（
容量比１：１）混合溶媒より再結晶して融点１８３〜１
８４℃の無色無定形の物質１．３　ｔ　ｆ得た。このも
のはＢＩＭＲ，工Ｒ及び元素分析による分析結果から５
−　（２−ｅｅｃ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ）エ
チル−８−ヒドロキシーム４−ジヒドロカルポスチリル
塩酸塩であることが確認された。

実施例７６ パラジウム黒０，７ｔと水１３０ｄｊｉ８−ヒドロキシ
−５−（α−メチルベンジルアミノアセチル）カルボス
チリル塩酸塩１．５２に加え、混合物を振盪しながら６
０℃の温度で４気圧の水素圧下に反応させ、触媒を戸別
し、水性層を濃縮乾燥した。

残渣にアセトンを加え生成物？結晶化させた。生成物を
次にエタノール１００−で洗浄し、メタノールと酢酸エ
チルの混合物から再結晶して白色無定形の５−（１−ヒ
ドロキシ−２−ベンジルアミノ）エチル−８−ヒドロキ
シ−４４−ジヒドロカルボスチリル塩酸ｆｆ１０．８Ｆ
（（得た。このようにして得られた生成物は工Ｒスペク
トル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素分析により確
認した。

実施例７７ パラジウム黒α１Ｆと水５０ｄ忙５−［（１−ヒドロキ
シ−２−ベンジルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシカ
ルボスチリル塩酸塩二水和物に加え、混合物を攪拌しな
がら水素雰囲気下に８時間大気圧で室温において反応さ
せた。反応が終了した後、触媒を戸別し、水性層ｌｉ＋
−濃縮乾燥する。このようにして得られた残渣をメタノ
ールとアセトンの混合物から再結晶して白色無定形の５
−（１−ヒドロキシ−２−アミン）エチル−８−ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩１２２を得た。このようにし
て得られた生成物は工Ｒスペクトル分析とＮＭＲスペク
トル分析及び元素分析により確認した。

実施例７８ パラジウム黒０．７１及び水１００−ケ５−（α−ベン
ジルアミノアセチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩１．４Ｆに加え、混合物ケ４
気圧の水素圧において６０℃の温度で還元する。還元の
終了後、触媒ｆ　９５別し、得られる水性ろ液′ｌｔ、
＃縮乾燥した。残渣にアセトンを加え生成物を結晶化さ
ゼた。このようにして得られた結晶をエタノール１１０
０Ｉｆｆで洗浄し、メタノールと酢酸エチルの混合物か
ら再結晶して白色無定形の５−（１−ヒドロキシ−２−
アミノ）エチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩α７ｆＱ得た。このようにして得ら
れた生成物は工Ｒスペクトル分析とＮＭＲスペクトル分
析及び元素分析により確認した。

実施例７９ 白金黒０．０５　Ｆ及び水１００−を５−（（１−ヒド
ロキシ−２−アミン）エチル〕−８−ヒドロキシカルボ
スチリル塩酸塩１？に加え、混合物を振とうしながら５
０℃で１０時間、２気圧の水素圧において還元した。還
元の終了後、触媒を炉別し、水性層ケ濃縮乾燥した。こ
のようにして得られた沈＃をメタノール２アセトンの混
合物から再結晶して融点２７０〜２７２℃を有する白色
無定形の５−（（１−ヒドロキシ−２−アミン）エチル
〕−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩０．９ｆを得た。このようにして得られた生成物
は工Ｒスペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素
分析により確認した。

実施例８０ パラジウム黒０．５ｆ及び水５０屑７！倉５−（１−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピルアミノ）エテル−８−ヒド
ロキシカルボスチリル２２に加え、混合物を振とうしな
がら７０℃の温度において水素雰囲気下に大気圧で還元
した。還元の終了後、触媒を炉別し水性層を濃縮乾燥し
た。このようにして得られた沈澱をメタノールとアセト
ンの混合物から再結晶して白色無定形の５−（１−ヒド
ロキシ−２−イソプロピルアミン）エチル−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボステリル塩酸塩１．７ｆ
ｔ″得た。このようにして得られた生成物は工Ｒスペク
トル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素分析により確
認した。

実施例８１ パラジウム黒０．１Ｆ及び水３０ＩＩ＋７！ｉ５−　（
（１−ヒトロキシー２−第２ブチルアミノ）エチル〕−
８−ヒドロキシカルボスチリル１ｆに加え、混合物を振
とうしながら１０時間６０℃の温度において３気圧の水
素圧で還元し念。還元の終了後、触媒ｔ−Ｆ別し水性層
１ｍ縮乾燥した。このようにして得られた沈＃をメタノ
ールとアセトンの混合物から再結晶して５−（１−ヒド
ロキシ−２−第二ブチルアミノ）エチル−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩江ｂｔｕ得
た。

このようにして得られた生成物を工Ｒスペクトル分析と
ＮＭＲスペクトル分析及び元素分析により確認した。

実施例８２ １０％パラジウム炭素０．５を及び水５０ｓｄｉ５−［
：（１−ヒドロキシ−２−第３ブチルアミノ）エチル〕
−８−ヒドロキシカルポスチリル塩［ｊ４１．５ｆに加
え、混合物を振とうしながら１６時間７５℃の温度で５
気圧の水素圧において還元した。

還元の終了後触媒を戸別し、水性層ヲ濃縮乾燥した。こ
のようにして得られた沈澱をメタノールとアセトンの混
合物から再結晶して融点２４０〜２４１℃ケ有する白色
無定形の５−（１−ヒドロキシ−２−第２ブチルアミノ
）エチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボヌ
チリルｔ１を得た。このようにして得られた生成物は工
Ｒスペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素分析
により確認し、た。

実施例８３ パラジウム黒１０つ岬と水５０＋＋＋／’ｉ５−　［１
−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチル７エネチルアミ
ノ）〕〕エチルー８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩
１水和物３００に加え、混合物を４５〜５００の温度で
８時間２．５気圧の水素圧において還元した。触媒を炉
別し涙液を濃縮乾燥した。残渣を水から再結晶して融点
１２０〜１２１℃の白色無定形物質２６０岬を得た。こ
のようにして得られた生成物はＮＭＲスペクトル分析と
工Ｒスペクトル分析及び元素分析により５−１−ヒドロ
キシ−２−（１，１−ジメチル７エネチルアミノ）エチ
ル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩二水和物であることを確認した。

実施例８４ 酸化白金０．２２及び水５０−を５−　（１，１−ジメ
チルフェネチルアミノアセチル）−８−ヒドロキシカル
ボスチリル塩酸塩残水和物１２口２に加え、混合物を８
０℃の温度で２０時間５気圧の水素圧において還元した
。触媒１ｋＰ別した後Ｅ液を濃縮乾燥した。、得られた
残液を水から再結晶して融点１２０〜１２１℃を有する
白色無定形物ｉ０．８ｆを得た。このようにして得られ
た生成物はＮＭＲスペクトル分析とＩＲスペクトル分析
及び元素分析により５−１−ヒドロキシ−２−（Ｌ　１
−ジメチルフェネチルアミノ）エチル−４４−ジヒドロ
カルボスチリル塩酸塩二水和物であることケ確認した。

実施例８５ ５−ピペリジノアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリ
ル塩酸塩１．５ｆケ水１−００−に溶解し、パラジウム
炭素０．５　ｆ　七パラジウム黒０．２ｒｌｉその溶液
に加え次に、得られた混合物を振とうしながら７０℃の
温度で４日間水素雰囲気中で大気圧下において接触的に
還元した。蓮元の終了後反応混合物ｆ、濾過して触媒を
Ｐ別除去し、ｐ液？減圧濃縮乾燥した。得られた残渣を
アセトンに加熱浴解し次にその溶液を冷却した。冷却に
よシ形成した沈澱をイソプロパツールから再結晶して融
点１３６〜１３９℃（分解）を有する白色無定形の５−
（２−ピペリジノ−１−ヒドロキシ）エチル−８−ヒド
ロキシ−４４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩性水和物
ａ８Ｆを得た。このようにして得られた生成物は工Ｒス
ペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素分析によ
り確認した。

実施例８６ ４７％ブロム酸水溶液１０ｄＱ５−（１−ヒドロキシ−
２−イソプロピルアミノ）エテル−８−メトキシカルボ
スチリル填酸塩１水和物１ｇに加え、混合物を１５時間
Ｍ流下に加熱し、次に濃縮乾燥した。得られた残液にア
セトンを加えて生成物を結晶化させ、次にこれを水酸化
ナトリウム希水溶液でｐＴｉ８に調節した。沈澱した結
晶１ｋＦ取し、水で洗浄し、エタノール中に溶解した。

溶液を濃塩酸でｐＨ１に調節し、濃縮乾燥した。このよ
うにして得た残渣をエタノールとジエチルエーテルの混
合物から再結晶して融点２１０〜２１２℃（分解）を有
する物質０．７ｔを得た。このようにして得られた生成
物社ＮＭＲスペクトル分析と１只スペクトル分析及び元
素分析により５−（１−ヒドロキ、シー２−イソプロピ
ルアミノ）エチル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸
塩である仁とを確認した。

実施例８６に記載した方法と同じ方法で、相当する８−
メトキシ化合物から下記の各化合物を倚た。

融点２０３〜２０４℃（分解）の５−（１−ヒドロキシ
−２−イソプロピルアミノ）エチル−８−ヒドロキシー
ム４−ジヒドロカルボステリル塩酸塩。

融点２４４〜２４６℃（分解）の５−（１−ヒドロキシ
−２−第３ブチルアミノ）エチル−８−ヒドロキシカル
ボスチリル塩酸塩棒水和物。

Ｍ点１ｚｏ〜１２１℃の白色無定形の５−（１−ヒドロ
キシ−２−ベンジルアミノ）エチル−８−ヒドロキシカ
ルボステリル地酸塩二水和物。

融点１６７〜１６８℃（分解）の５−〔１−ヒドロキシ
−２−（１，１−ジメチルフェネチルアミノ）］］エチ
ルー８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１水和物 融点２７０〜２７ｚ５℃（分解）を有する５−（１−ヒ
ドロキシ−２−アミノ）エチル塩酸−ヒドロキシ−５，
４−ジヒドロカルボステリル塩酸地。

実施例８７ メタノール４〇−全実施例４５又は４３と同様［得＆５
−（α−イソプロピルアミノブチリル）−８−ヒドロキ
シカルボスチリル２ｆに加え、得られた溶液を水浴冷却
下に攪拌しながらこれにナトリウムボロハイドライド２
５Ｑ：滴下し、さらに１時間室温で攪拌を続けた。反応
混合物に濃塩酸を加えてｐＨ１に調節し、次にこの混合
物【濃縮乾燥した。沈澱をアセトンで洗浄し、水に溶解
し、そして水酸化ナトリウム水溶液でｐ１１８に調節し
て結晶を沈澱させた。得られた結晶ｋＷ取しエタノール
から再結晶して融点１４１〜１４２℃（着色分解）の５
−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ）ブチル
−８−ヒドロキシカルボスチリル１水和物１．８　ｆ　
１に得た。

実施例８８ 実施例４１と同様に製造した５−（α−第２ブチルアミ
ノブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリル１．５Ｆ
にメタノール５０ｄ’に加え、得られた溶液を水浴冷却
下に攪拌しながらこれにナトリウムボロハイドライド１
．５　ｆ　ｆ小量づつ加えた。

室温においてさらに１時間撹拌奮継続した。次に反応混
合物を濃塩酸でｐＨ１に調節し次にＹＩｋ縮乾燥した。

沈澱ケ戸数し、アセトンで洗浄し、水に溶解しそして水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節した。沈澱した結
晶を戸数し、水で洗浄しそして再度希塩酸に溶解した。

得られた溶液を濃縮乾燥し、沈澱をエタノールから再結
晶して融点１８２〜１８３℃（発泡分解）を有する５−
（１−ヒドロキシ−２−第２ブチルアミノ］ブチル−８
−ヒトルキシカルボスチリル塩酸塩１水和物１、５　ｔ
　ｆ得た。

実施例８９ 実施例４２又は４３と同様にして得らｆした５−（α−
イソプロピルアミンブチリル）−８−ヒドロカルボステ
リル塙酸塩１１にテトラヒドロフラン２Ｏ−ｔ−加え、
得られた混合物を、テトラヒドロ７ラン１〇−甲にリチ
ウムアルミニウムハイドライド０．１２ｆ’ｉ含むサス
ペンション中にｆｆｌ拌りながら室温で滴下した。滴下
の終了後、反応混合物に少量の水を加えて過剰のリチウ
ムアルミニウムハイドライドを分解した。次に反応混合
物を５０−の氷水中にそそぎ、得られた溶液の水性層を
分離し、濃縮乾燥した。沈澱した結晶ケ枦取しアセトン
で洗浄し、水に溶解した。溶液を水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ８に調節して結晶？沈澱させ次にこｎｅｆｌ＋
’取し、エタノールから再結晶して融点１４１〜１４２
℃（着色分解）を翁する５−（１−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピルアミノ）ブチル−８−ヒドロキシカルボスチ
リル１水和物０、８　ｆ　ｔ−得た。

実施例９０ 実施例４４と同様に製造した５−α−（２−７エネチル
アミノ）ブチル−８−ヒドロキシカルボ二Ｘの遊離塩基
１．５２をメタノール１５０ｄ中に溶解し、溶液ケ氷水
冷却下に攪拌しながらこれにナトリウムボロハイドライ
ド２２を徐々に加え次に室温でさらに１時間猜拌を継続
した。次に得られた混合物を濃塩酸でｐＨ１に調節し、
混合物を濾過して形成した沈澱を除去した。涙液ｔ−Ｓ
縮乾燥し、アセトンを加えて残渣を結晶化させた。次に
この結晶にｐＨ８になるまで水酸化ナトリウム水溶液を
加え、形成した沈！ｋＦ取し、エタノールから再結晶し
て融点１４７〜１４８℃（発泡分解）１に有する白色無
定形物質１３ｆに得た。このようにして得られた物質は
ＮＭＲスペクトル分析と工Ｒスペクトル分析及び元禦分
析によシ５−１−ヒトｐキシ−２−（２−フェネチルア
ミノ）ブチル−８−ヒドロキシカルボスチリル三水和物
であることを確認した。

実施例９１ クロラニル２５１とキ７レン２０ｍｔ會５−（１−ヒド
ロキシ−２−イソプロピルアミン）プロピル−８−ヒド
ロ上シーム４−ジヒドロカルボスチリル２．５２に加え
、混合物を還流下に２４時間加熱した。反応混合物を濃
縮乾燥し残渣を四塩化炭素５０−で緩やかに洗浄した。

次に残液をメタノール３０ｓｔｔに溶解し、この溶液に
ｐＨ１ｉｃなるまで塩酸ガスヲ専大しそして次に冷却し
た。沈澱した結晶を炉取しメタノールから再結晶して融
点１６４〜１６６℃（分解）ｔ−有する物質１．５１を
得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲスペクト
ル分析と工Ｒスペクトル分析及び元素分析によシ５−（
１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ）プロピル−
８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１水和物であるこ
とを確認した。

上記実施例９１に記載した方法と同じ方法で、相当する
ム４−ジヒドロカルボスチリル化合物から下記の化合物
をも製造した。

融点１８２〜１８３℃（分解）の５−（１−ヒドロキシ
−２−第２ブチルアミノ）ブチル−８−ヒドロキシカル
ボスチリル塩ｌ！！地１水和物。

融点１７４〜１７７５℃（分解）の５−（１−ヒドロキ
ク−２−エチルアミノ）ブチル−８−ヒドロキシカルボ
スチリル塩酸塩。

実施例９２ ５−（（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ）プ
？ビル〕−８−メトキシカルボスチリル塩酸塩１水和物
１１に４７チ臭化水素酸水溶液１〇−を加え、混合物を
還流下に１５時間加熱し次に濃縮乾燥した。得られた残
渣にア七トンを加えて生成物を結晶化させ、次にこれｒ
水酸化す）　ＩＪウム希氷水溶液ｐＨ８に調節した。沈
澱した結晶を戸数し、水で洗浄しそしてエタノール中に
溶解した。この溶液を濃塩酸でｐａｌに調節し、濃縮乾
燥した。このようにして得られた残渣ｔエタノールとジ
エチルエーテルの混合物から再結晶して融点１６４〜１
６６℃（分解）を有する物質０．７ｔを得た。このよう
にして得らｔｌ、穴生成物はＮＭＲスペクトル分析七工
Ｒスペクトル分析及び元素分析によυ５−（１−ヒドロ
キシ−２−イソプロピルアミン）プロピル−８−ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩であることを確認した。

実施例９２の方法と同じ方法で、相当する構造の８−メ
トキシ化合物から下記化合物を得た。

融点２１３〜２１４℃（分解）の５−（１−ヒドロキシ
−２−イソプロピルアミン）ブチル−８−ヒドロキシカ
ルボスチリル塩酸塩。

実施例９３ 実施例５３に述べたようにして作った臭化水素酸塩捧水
和物から得た５−（α−イソプロピルアミノプロビオニ
ル）−８−ヒドロキシ−４４−ジヒドロカルボスチリル
１．０　ｆ　ｋメタノール５０Ｉｌｌｌ！に溶解し、水
冷下ナトリウムボロンヒドリド０．３ｆを徐々に加えた
後室温で１時間撰拌する。塩化水素ガスを飽和させたメ
タノールを加えてｐＨ１〜２とする。析出物ｔＦ別し、
ｐ液を濃縮乾固する。１１１水酸化ナトリウム水溶液を
加えｐＨ７，５〜８とした後析出物を沖取する。析出物
をエタノールに溶解し次いで塩化水素ガスを吹込む。析
出物ｔ−Ｆ取し、エタノールよシ基結晶し、融点２１１
〜２１３℃の物質０．８ｆｔ−得る。このものはＩＩＩ
ＭＲ。

工Ｆ及び元素分析による分析結果赤ら５−（２−イソプ
ロピルアミノ−１−ヒドロキシ）プロピル−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩捧水和物
と確認する。

実施例９４ ５−（α−イソプロピルアミノブチリル）−８−ヒドロ
キシ−五４−ジヒドロカルボスチリル１、Ｏｆにエタノ
ール２〇−及び酸化白金（１０５ｆを加え、水素圧２気
圧下６０℃で１０時間還元する。反応波触媒を戸別し、
Ｐ液に濃塩酸？加えてｐＨ１とした後濃縮乾固する。残
留物をエタノールよシ再結晶し融点１９６〜１９８℃の
物質０．９ｆｔｋ得る。このものばＮＭＩ（、工Ｆ及び
元素分析による分析結果から５−（２−イソプロピルア
ミノ−１−ヒドロキシ）ブチル−８−ヒドロキシ−五４
−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１水和物と確認する。

実施例９５ 実施例５４で作った相当する１水和物から得た５−（α
−ｔａｒｔ−プチルアミノグロビオニル）−８−ヒドロ
キシーム４−ジヒドロカルボステリル臭化水素酸塩１．
０１に水５０　ｍｌ及びパラジウム黒０．２　ｆ　ｔ７
Ｊ［＋え、常圧下６０℃で２０時時間光する。反応後触
媒５ＣＰ別し、沖液勿ｏ縮乾固する。

残留物をエタノールよシ再結晶し融点１９８〜１９９℃
（分解）の物質０．７５　ｔ　ｆ得る。このものはＩＪ
ＭＲ，工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−（１−
ヒドロキシ−２−ｔａｒｔ−ブチルアミノ）プロピル−
８−ヒドロキシ−４４−ジヒドロカルボスチリル臭化水
素酸塩１水和物と確認する。

実施例９６ 実施例５５で作った相当する２水和物から得た５−（α
−ｔｅｒｔ−ブチルアミノブチリル）−８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩１．　
ＯｊＥに水５０＋ｊ及びパラジウム黒０．２７を加え、
常圧下８０℃で１０日間還元する。反応後触媒を炉別し
、ｐ液を濃縮乾固する。残留物をエタノールよシ再結晶
し融点１６４〜１６６℃（分解）の物質０．７ｙを得る
。このものはＮＭＲ。

工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−（ｉ−ヒドロ
キシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチル−８−ヒド
ロキシ−ｓ、　４−　ジヒドロカルボスチリル臭化水素
酸塩（エタノール溶媒化物）と確認する。

実施例９７ ５−　（、α−イングロビルアミノブチリル）−８−ヒ
ドロキシカルボスチリル２Ｆにパラジウム黒Ｑ、１Ｐ１
エタノール５０＊ｊを加え、水素圧３５気圧、７５℃で
１５時間ふシまぜて還元反応を行なう。反応後触媒を炉
別し、濃塩酸を加えてｐＨ１として濃縮乾固する。得ら
れる析出物をエタノールから再結晶して融点１９６〜１
９８℃の５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミ
ノ）ブチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル塩酸塩水和物１．７Ｆを得る。

実施例９８ ５−（α−イングロビルアミノプチリル）−８−ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩１Ｆに白金黒ｏ、ｏｓｐ、水
１００ｄを加え、水素圧４０気圧、６０℃で１８時間ふ
シまぜて反応させる。反応終了後触媒を炉去してのち、
これを濃縮乾固して得られた析出物をイソプロパツール
から再結晶して融点１９６〜１９８℃の５−（１−ヒド
ロキシ−２−イソプロピルアミノ）ブチル−８−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１水和物
０．８５９を得る。

実施例９９ ５−（α−ｅθＣ−ブチルアミノブチリル）−日一ヒド
ロキシカルポスチリル０．５ｙにノくラジウム黒０．０
２５り、エタノール１５ｍ１を加え、これを水素圧５０
気圧、８０℃で１５時間ふりまぜて反応させる。反応終
了後、触媒を涙去して得た反応液を濃塩酸でｐＨ１とし
たのち濃縮乾固する。次いで析出物をエタノールから再
結晶して融点２０５〜２０７℃の５−（１−ヒドロキシ
−２−ｓｅｅ　−ブチルアミノ）ブチル−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩−水和物０
．４５５Ｆを得る。

実施例１００ ５−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）
プロピル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル１．５ｙに４７％臭化水素酸１５ｍ１を加え、１５
時間加熱還流したのち濃縮乾固しアセトンを加えて結晶
化させる。該結晶をエフノール−アセトンよシ再結晶し
融点１９８〜１９９℃（分解）の物質１．４Ｆを得る。

このものはＮＭＲ。

工Ｒ及び元素分析による分析結果から５−（１−ヒドロ
キシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル−８−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸
塩１水和物と確認する。

以下実施例１００と同様に操作して得られる本発明の目
的化合物を示す。

融点１２７〜１２９℃（分解）の５−〔１−ヒドロキシ
−２−モルホリノブチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩。

融点１８３〜１８５℃（分解）の５−１−ヒドロキシ−
２−モルホリノブチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル臭化水素酸塩。

実施例１０１ ５−（α−第５ブチルアミノブチリル）−８−ヒドロキ
シ−６，４−ジヒドロカルボスチリル１．０７に水５０
ｍ／とパラジウム黒０．２ｙを加え、混合物を８０℃の
温度で１０日間大気圧において還元した。還元の終了後
触媒をＦ別し、ｖｊ液を（１１ｋ８乾燥した。得られた
残渣をエタノールから再結晶して融点１６４〜１６６℃
（分解）の物質［１Ｌ７ｙを得た。このようにして得ら
れた生成物をＢＩＭＲスペクトル分析と工Ｒスペクトル
分析及び元素分析によｐ５−（１−ヒドロキシ−２−第
６ブチルアミノ）フチルー８−ヒドロキシ−５，４−ジ
ヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩（エタノールツルベ
ートとして）であることを確認した。

実施例１０２ ５−（２−モルホリノブチリル）−８−ヒドロキシ−６
，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩１．０ｙを
水７〇−中に溶解し、この溶液にパラジウム炭素０．２
ｙとパラジウム黒０．６ｙを加え次に混合物を振とうし
ながら７０℃の温度で１０日間水素雰囲気下に大気圧下
において接触的に還元した。還元の終了後反応混合物を
濾過して触媒を戸別除去し、ろ液を減圧濃縮乾燥した。

得られた残渣をアセトン中に加熱溶解し、次に溶液を冷
却した。冷却により形成した沈澱をエタノールから再結
晶して融点１８６〜１８５℃（分解）を有する白色無定
形の５−（ｔ−ヒドロキシ−２−モルホリノ）、ブチル
−８−ヒドロキシ−６，４−ジヒドロカルボスチリル臭
化水素酸塩号水和物０．７Ｆを得た。このようにして得
られた生成物はｉｙｎスペクトル分析と工Ｒスペクトル
分析及び元素分析により確認した。

実施例１０３ 実施例５９で製造した１−メチル−５−インプロビルア
ミノアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリルの遊離塩
基０．４５７をメタノール５０ｍ／に溶解し、この溶液
を水浴冷却下に攪拌しながらこれにナトリウムボロハイ
ドライド０．２Ｆを徐々に加えた。攪拌をさらに１時間
継続し、得られた反応混合物を濃塩酸でｐＨ２〜５に調
節した。形成した沈澱を次に戸別除去し、Ｐ液を減圧濃
縮し、そして残渣をエタノール２０ｍ／中に溶解した。

溶液を濾過して不溶性物質を除去し、Ｆ液を減圧濃縮し
、そしてエタノール２０ｍ１をこれに加え次に濾過して
不溶性物質を除去した。Ｆ液を減圧濃縮しエタノール４
０ｍ／をこの残直に加えて残渣中に残存するエタノール
可溶性物質を除去した。エタノール不溶性物質を冷水２
０ｍ／で２度洗浄しエタノールから再結晶して融点２０
２〜２０５．５℃（分解）の白色無定形の１−メチル−
５−［（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミン）エ
チルツー８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩０．３ｙ
を得た。このようにして得られた生成物は工Ｒスペクト
ル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素分析によシ確認
した。

実施例１０４ １−メチル−５−イソプロピルアミノアセテルー８−ヒ
ドロキシカルボスチリル塩酸塩１ノを水１００ｍＪ中に
懸濁し、このサスペンションにパラジウム炭素ｏ、ｉＰ
を加え次に混合物を６０〜７０℃の温度で２５時間大気
圧において水素によシ接触還元した。還元の終了後反応
混合物をい過し、ｐ液を減圧濃縮乾燥した。得られた残
／ＩＩをアセトンから再結晶し次にエタノールから再結
晶して融点１９６〜１９７℃（分解）の白色無定形の１
−メチル−５−（（１−ヒドロキシ−２−イソプロピル
アミン）エチル〕−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル０．６ノを得た。このようにして得られ
た生成物は工Ｒスペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析
及び元素分析により確認した。

実施例１０５ ５−イソプロピルアミノアセチル−８−メトキシカルボ
スチリル１．０　Ｐ　ｋメタノール５０ｄ中に溶解し、
溶液を水浴冷却下に攪拌しながらこれにナトリウムポロ
ハイド２イド０．６ｙを徐々に加え次に混合物を室温で
１時間攪拌した。反応混合物を濃塩酸でｐＨ２〜３に調
節し、形成した沈澱を炉別した。ｐ液を濃縮乾燥し、得
た結晶をアセトンから結晶化させた。生成物をエタノー
ルから再結晶して融点２５０〜２３１℃（分解）の物質
０．８りを得た。このようにして得られた生成物はＮＭ
Ｒスペクトル分析とＩＲスペクトル分析及び元素分析に
よｆｉ５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミン
）エチル−８−メトキシカルボスチリル塩酸塩１水和物
であることを確認した２、実施例１０６ ５−イソプロピルアミノアセチル−８−メトキシ−へ４
−ジヒドロカルボスチリル２ｙをメタノール７０１Ｒ１
中に溶解し、溶液を氷水冷却しながらこれにナトリウム
ボロハイドライド１Ｆを徐々に加え、次に室温でさらに
１時間攪拌した。反応混合物を濃塩酸でｐＨ１に調節し
、形成した沈澱を戸別した。ｐ液を濃縮乾燥し、得られ
た残渣をエタノールから再結晶して融点２０６〜２０８
℃（分解）の物質１．５ノを得た。このようにして得ら
れた生成物はＩＩＭＲスペクトル分析とＩＲスペクトル
分析及び元素分析によｐｓ−（ｉ−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピルアミノ）エチル−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボステリル塩酸塩であることを確認した。

実施例１０７ ５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシ）エチ
ル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩３Ｆを水２〇
−中に溶解し、この溶液に水酸化す）　ＩＪＪウム９Ｆ
を加えた。次に溶液を水浴冷却しながらジメチル硫酸１
．６ｙを滴下し、そして１時間攪拌５した。混合物を４
０〜５０℃の温度で２時間攪拌し、反応混合物をクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を水で洗浄し、
乾燥し、そしてこのクロロホルム抽出物中に塩酸ガスを
導入した。沈澱した結晶をエタノールとアセトンの混合
物から再結晶して融点２３５〜２６７℃（分解）の物質
２．３１を得た。このようにして得られた生成物はＮＭ
Ｒスペクトル分析と工Ｒスペクトル分析及び元素分析に
より５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミン）
エチル−８−メトキシカルボスチリル塩酸塩１水オＵ物
であることを確認した。

実施例１０８ ５、−　（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミン）
エチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル２．６１を水６０ゴ中に溶解し、この溶液に水酸化
ナトリウム０．４５Ｐを加えた。溶液を水浴冷却しなが
らこれにジメチル硫酸１．６ｙを滴下し、１時間攪拌し
た。反応混合物を４０〜５０℃の温度で２時間攪拌しク
ロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出物を水で
洗浄し、乾燥し、そしてこのクロロホルム抽出物中に塩
酸ガスを導入した。沈澱した結晶をエタノールから再結
晶して融点２０６〜２０８℃（分解）を有する物質２．
２Ｆを得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲス
ペクトル分析とＩＲスペクトル分析及び元素分析によす
５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ）エチ
ル−８−メトキシ＝３．４−ジヒドロカルボスチリル塩
酸塩であることを確認した。

実施例１０９ ４７％臭化水素酸水溶液１０ｍ７！を１−メチル＝５−
（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミン）エチル−
８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
１水和物１ノに加え、混合物を還流下に１５時間加熱し
次に濃縮乾燥した。得られた残液にアセトンを加えて生
成物を結晶化させ次にこれを水酸化す）　ＩＪウム希氷
水溶液ｐＨ８に調節した。沈澱した結晶を戸数し、水で
洗浄しそしてエタノール中に溶解した。溶液を濃塩酸で
ｐＨ１に調節し、そして濃縮乾燥した。このようにして
得られた残渣をエタノールとジエチルエーテルの混合物
から再結晶して融点１９８〜２００℃（分解）の物質を
得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲスペクト
ル分析と工Ｒスペクトル分析及び元素分析によシ１−メ
チル−５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミン
）エチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩であることを確認した。

次の実施例によって本発明による新規化合物の優れた薬
理作用を具体的に説明する。

実施例１１０ β−アドレナリン−受容体に対する本発明の化合物の刺
激活性を次のように測定した。１０〜１５ｋｇ重量の混
血の成熟した雑犬を、３ｏｚｔｇ／ｋｇ体重のベントパ
ルビタールナトリウムの静脈投与によシ麻酔処理した。

麻酔処理した各犬はその背部を固定し気管中にカニコー
ル管を挿入した、コンセットーレノセラー法（Ｋｏｎｚ
ｅｔｔ　Ｈ，＆　ＲｏｅｓｓｌｅｒＲ，、”Ｖｅｒｓｕ
ｃｈｓａｎｏｒｄｎｕｇ　ｚｎ　Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕ
ｎｇｅｎａｎ　ｄｅｒ　Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　Ｍｏ５ｋ
ａｌａｔｕｒ’、Ａｒｃｈ、　Ｂｘｐ。

Ｐａｔｈ、、　■’ｈａｒｎｎａｃｋ、　１９５．　７
　１　〜７　４　、　２　７　〜４０（１９４０））に
よる装置面を用いて人工呼吸をさせた。吸入時の空気流
量を肺流速計を通って測定して気管支の抵抗を測足し、
得られた値を鼓動同時記録器上に記録した。

上記試験においては、ヒスタミンを気管支収縮剤として
１ｏｍｙ／ｍ体景の投与レベルで用い、下記表Ｉに示さ
れる各試験化合物及びコントロールを含む水溶液をヒス
タミン投与の１分前に下記表１に示されるような種々の
投薬レベルで大腿部静脈を通して各麻酔処理さｔした犬
に投薬した。試験期間中を通じて自発的呼吸を抑制し麻
酔状態を保持するために、４ｍｇ／に９体重の投与レベ
ルで試験中すトリウムペンドパルビタールを注入した。

得られた結晶は下記表Ｉに示す。

表　■ 気管支抵抗　（％〕 化　合　物　０．０１　０．０３ Ｂ 投与レベル（ｐｔ／ｋｇ） 旧　ａ３　１．Ｏｉ　１０　５０　１００６６６　８３
．３　１００　−　−　−　−７ａ６　９０．４　１０
０　−　−　−一４７．５　８７．８　１００　−　−
　−　−５［ＬＯ８５，０１００−−−一 ８５．５　１００　１００　−　−　−　−１４．２　
４５．２　７＆４　１００　−　−　−３０．５　６’
５３　８７．３　１００　−　−　−２ａｊ　６５，８
　８９．４　１００　−　−　−宴らに、それぞれ試験
前１２時間絶食させた雄のラット（ａａ種、体景１８〜
２０Ｆ）１に１０匹含む５〜６つの群を用いて、下記表
■に示さ力、る試験化合物に関して急性毒性を試験した
。サンブタモールとイソプロテレノールをコントロール
として用いた。ＬＤｓｏ（５０％致死量）の結果は次の
通シであった。

表　■ ｉ、ｖ、ｐ、Ｏ。

酸塩 カルボスチリル塩酸塩 表　■（続き） ＬＤ、。

ｔ、　ｖ、　ｐ、　ｏ。

コントロール （４１２シー１０５６　） 表　■（続き） ：ｔ、　ｖ、　ｐ、　ｏ・ ５５ （２３５，１〜８６１） （注；　畳印は文献値） 本発明の化合物は、１００ｒ〜５０ｑ／に９／日の投与
レベルで、当該分野で周知の薬理上許容し得るキャリヤ
ー又は賦形剤と好ましくは組合せて、錠剤、粉末、顆粒
、カプセル、シロップ、溶液、サヌベンジョン、吸入剤
等のような薬剤上慣用の投与形態で、経口、静脈、筋肉
又は吸入の投与経路によシ投与することができる。本発
明の化合物及び本発明の化合物のうちの少７ｋ　くとも
１棟ケ含む投与形態は、単投与又は多投与方式で投与す
ることができる。

実施例１１１ 薬剤組成物の処方 乳　糖　５冒 トウモロコシデンプン　２２２ 結晶セルロース　２２タ メチルセルロース　０８２ 活性成分　０．１１ 上記各成分を・常法によシ混合し、錠剤にプレス成形し
て錠剤１０００個を作った。

本発明をその特定の実施例を参１ｔ＠　して詳細に説明
したが、本発明の精神と範囲から離脱することなく本発
明を種々変化又は修正できると七は当業者にとっては明
らかであろう。

特許出願人　樋　口　佳　成

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 （式中　Ｒ１、Ｒ４及びＲ１１はそれぞれ水素原子、又
   は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし　Ｒ
   ４及びＢＳのうちの少くとも一つは水素原子であり、Ｒ
   ２及びＲ３は同一であっても異っていてもよく、水素原
   子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アルキル
   部分中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ア
   ルキル基を含むアラルキル基まｆＣは４〜６個の炭素原
   子を有するシクロアルキル基であシ、ま九Ｒｓ及びＲ１
   はそｎ、らが結合する窒素原子と一緒になって異節原子
   として１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含
   む５員又は６員の置換又は非置換複素環を形成してもよ
   く、式 で表わされるカルボスチリル骨格は式 を表わす） で表わされる５−（１−ヒドロキシ−２−置換アミン）
   −アルキル−８−Ｍ換カルボスチリル又は−五４−ジヒ
   ドロカルボスチリル誘導体又はそれらの薬剤的に使用で
   きる酸付加塩の少くとも１種類を活性成分として含有す
   ることを特徴とする気管支拡張剤。