JPS6139288B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な５―（１―ヒドロキシ―２―置
換アミノ）―アルキル―８―置換カルボスチリル
又は―３，４―ジヒドロカルボスチリル誘導体ま
たはそれらの薬剤的に使用できる酸付加塩の少く
とも１種類を活性成分として含有する気管支拡張
剤に関する。更に詳しく言えば、本発明は一般式 （式中、R¹，R⁴及びR⁵はそれぞれ水素原子、
又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わし、R⁴及びR⁵のうちの少くとも一つは水素原
子であり、R₂及びR³は同一であつても異つてい
てもよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基、アルキル部分中に１〜４個の炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を含むフ
エニルアルキル基であり、式 で表わされるカルボスチリル骨格は式

【式】又は

【式】 を表わす） で表わされる新規な５―（１―ヒドロキシ―２
―置換アミノ）―アルキル―８―置換カルボスチ
リル又は―３，４―ジヒドロカルボスチリル誘導
体またはそれらの薬剤的に使用できる酸付加塩の
少くとも１種数を活性成分として含有する気管支
拡張剤に関する。 ある種のカルボスチリル誘導体が有効な薬理活
性を示すことは周知である。この種の型の代表的
な化合物はJounal of Medical Chemistry第15巻
第３号第260〜266頁（1972）、特公昭46―38789号
公報及びChemical Abstracts第62巻第16212e頁
（1965）等に開示されている。しかしながらこれ
ら先行技術に関する参考文献は、カルボスチリル
構造又は３，４―ジヒドロカルボスチリル構造の
５位に（１―ヒドロキシ―２―置換アミノ）アル
キル基を有する化合物が優れたβ―アドレナリン
受容体刺激活性を有することを示していない。 我々は、カルボスチリル構造又は３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル構造の５位に５―（１―ヒド
ロキシ―２―置換アミノ）―アルキル基を有しま
た１位及び／又は８位に置換基を有するカルボス
チリル誘導体又は３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル誘導体及びそれらの薬理的に許容しうる酸付加
塩は、β―アドレナリン―受容体刺激活性を有
し、そのため、気管支拡張剤として、特に気管支
喘息治療のための薬剤として有効であることを見
い出した。 本発明の目的は、下記一般式（ａ） によつて表わされる新規な５―（１―ヒドロキシ
―２―置換アミノ）アルキル―８―置換カルボス
チリル化合物及び下記一般式（ｂ） によつて表わされる新規な５―（１―ヒドロキシ
―２―置換アミノ）アルキル―８―置換―３，４
―ジヒドロカルボスチリル化合物を提供すること
にある。 （式中、R¹，R⁴及びR⁵はそれぞれ水素原子、
又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わし、R⁴及びR⁵のうちの少くとも一つは水素原
子であり、R²及びR³は同一であつても異つてい
てもよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基、アルキル部分中に１〜４個の炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を含むフ
エニルアルキル基を表わす）。 該式（ａ）及び式（ｂ）の５―（１―ヒド
ロキシ―２―置換アミノ）アルキル―８―置換カ
ルボスチリル誘導体及び―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル誘導体及びそれらの酸付加塩はβ―ア
ドレノ受容体刺激活性を示し、そしてそのため、
気管支拡張剤として有効である。 本明細書中はR¹，R²及びR³に関して用いられ
る“アルキル”なる語句は、１〜４個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基
等を含んでいる。 本明細書中で用いられる“フエニルアルキル”
なる語句は、アルキル部分中に１〜４個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を含むフエ
ニルアルキル基、例えばベンジル基、α―メチル
ベンジル基、α，α―ジメチルベンジル基、フエ
ネチル基、α，α―ジメチルフエネチル基等を意
味する。 本明細書で用いられる“ハロゲン”なる語句
は、弗素、塩素、臭素及び沃素、好ましくは塩素
及び臭素を意味する。 式（ａ）及び式（ｂ）で表わされる本発明
の化合物は、一般式（）の原料カルボスチリル
化合物から下記の反応図式〜に従つて製造す
ることができる。 ここで、(A)は接触反応を表わし (B)は還元剤による還元を表わす。 図式中、R⁴及びR⁵はそれぞれ水素原子又はア
ルキル基を表わし、Ｙは水素原子又は

【式】 基又は

【式】基を表わし、X′はＸと 同じ意味を持ちＸと同一または異つていてもよ
い。 上記図式及びに示される化学構造におい
て、また本明細書及び特許請求の範囲を通じて、
カルボスチリル部分の３―位及び６―位における
点線は３―位と４位との間の付随的な単結合又は
３―位と４―位に結合している２個の水素原子を
表わす。即ち、化学構造

【式】は、 化学構造

【式】又は

【式】 を有するカルボスチリル部分又は３，４―ジヒド
ロカルボスチリル部分を示す。 上記反応図式に示されるように、本発明の方法
における１中間体である、式（）で表わされる
１―置換―５―ハロアセチル―８―置換―カルボ
スチリル又は３，４―ジヒドロカルボスチリル
は、相当する１―置換―８―置換―カルボスチリ
ル又は―３，４―ジヒドロカルボスチリル（）
を溶剤の存在下又は溶剤を用いないで周知のルイ
ス酸触媒の存在下にハロアセチルハライドと反応
させることによる１工程で製造することができる
（経路Ａ）。 R⁴が水素原子である式（）の化合物は、R⁴
が水素原子である式（）の８―ヒドロキシカル
ボスチリル又は８―ヒドロキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリルから出発する代りの経路(B)＋
（B′）及び(C)＋（C′）の何れかにより同様に製造
することができる。経路(B)＋（B′）においては、
８―ヒドロキシカルボスチリル又は８―ヒドロキ
シ―334―ジヒドロカルボスチリル（）と式
（）のα―ハロアルカン酸ハライドとの間の反
応は、式（ａ） のＸがハロゲン原子である新規な８―ハロアルカ
ノイルカルボスチリル又は―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリルを結果として生じ、これは次にハロ
アセチル基の転位とさせられて中間体（）を形
成する。経路(C)＋（C′）においては、出発物質
（）とα―ハロアルカン酸ハライドとの間の反
応は、式（ｂ） のＸが上に定義したものと同じである新規な５―
ハロアルカノイル―８―ハロアルカノイルオキシ
カルボスチリル又は―３，４―ジヒドロカルボス
チリル生成物を結果として生じ、これは次８―ハ
ロアルカノイル基が加水分解させられて中間体
（）を形成する。 実際には、８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロ
カルボスチリルとα―ハロアルカン酸ハライドと
の間の反応は、上記の三つの反応経路、即ち、
(A)，(B)＋（B′）及び(C)＋（C′）の組合せで進行す
る。そのため、反応生成物は化合物（），（
ａ）及び（ｂ）の混合物として得られる。一般
に、比較的低温で反応が行なわれる場合には、得
られる生成物は化合物（）と（ａ）及び少量
の化合物（ｂ）の混合物であろうし、一方比較
的高温で反応が行なわれる場合には、得られる生
成物は化合物（）と（ｂ）及び少量の化合物
（ａ）の混合物であろう。 反応生成物からの化合物（），（ａ）又は
（ｂ）の分離は、周知の操作、例えば分別結晶
化によつて有利に行うことができる。 分離のための１つの好ましい具体例において
は、用いられた溶剤を蒸溜により除去して残渣を
得るか又は反応混合物を砕割氷塊上にそそいで結
晶を沈澱させる。該残渣又は該結晶を熱水又は冷
メタノールで洗浄する。不溶性物質をメタノール
から再結して５―ハロアルカノイル―８―置換―
カルボスチリル又は―３，４―ジヒドロカルボス
チリル（）を得る。残りのメタノール性母液を
減圧下で濃縮乾燥し、残渣をアセトンから再結晶
して８―ハロアルカノイル―カルボスチリル又は
―３，４―ジヒドロカルボスチリル（ａ）を得
る。得られるアセトン母液を次に減圧下で濃縮乾
燥し、残渣をアセトン又は酢酸エチルエステルか
ら再結晶して５―ハロアルカノイル―８―ハロア
ルカノイルオキシカルボスチリル又は―３，４―
ジヒドロカルボスチリル（ｂ）を得る。 式（ａ）及び（ｂ）を有する本発明の化合
物は、このようにして得られた式（）の５―
（α―ハロアルカノイル）―８―ヒドロキシカル
ボスチリル又は―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル誘導体を式（） （式中R²及びR³は上に定義したものと同じで
ある） のアミンと反応させ、反応図式に示されるよう
に、式（） （式中R¹，R²，R³，R⁴及びR⁵は上に定義した
ものと同じである。 を有する新規カルボスチリル又は３，４―ジヒド
ロカルボスチリルを得ることによつて、５―ハロ
アルカノイル―８―置換―カルボスチリル又は―
３，４―ジヒドロカルボスチリル（）から製造
することができる。 本発明の方法を以下に更に詳細に説明する。 本発明の出発物質として用いる１―又は８―置
換―３，４―ジヒドロカルボスチリル（）は公
知化合物であり、また、例えばGeorge R.Rettit
等、J.Org.Chem.第33巻第1089頁（1968）に記載
されるような方法により容易に製造することがで
きる。 本発明において用いることのできるα―ハロア
ルカン酸ハライド（）には、α―クロロプロピ
オン酸クロリド、α―ブロモプロピオン酸クロリ
ド、α―クロロブチル酸クロリド、α―プロモブ
チル酸クロリド、α―プロモブチル酸ブロリド、
α―クロロバレル酸クロリド等が含まれる。 反応経路(A)において、用いることのできる触媒
は通常のルイス酸、例えば、臭化アルミニウム、
塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第二鉄、スタ
ニン酸鉄、三弗化硼素等であり、好ましくは塩化
アルミニウムである。これらの触媒は、出発カル
ボスチリル化合物（）の１モル当り、約２〜10
モル、好ましくは約３〜６モルの量を用いる。 この反応は溶剤を用いることなく行なわせるこ
とができるが、しかしこの反応は不活性有機溶剤
中でより円滑に直行する。この反応で用いること
のできる溶剤の適切な例としては、二硫化炭素、
ニトロベンゼン、エーテル、ジオキサン等があ
り、二硫化炭素は好ましい。これらの反応溶剤は
通常、反応試薬の容量の0.5〜20倍、好ましくは
２〜10倍の量で用いられる。 反応(A)は当モル量から大過剰量のα―ハロアル
ノン酸ハライド、好ましくは、出発カルボスチリ
ル化合物（）の１モル当り約２〜20モル、最も
好ましくは約２〜10モルのα―ハロアルカノン酸
ハライドを用いて行なわれる。反応は室温〜約
150℃、好ましくは室温〜約80℃で進行する。反
応時間は用いる反応温度に応じて変化するがしか
し、一般的には約１〜20時間、好ましくは約１〜
10時間である。 反応(B)は、反応(A)において用いた同じ触媒の同
量を用いて反応(A)において用いた同じ溶剤中で又
は溶剤を用いることなく遂行することができる。
この反応は、当モル量から大過剰量のα―ハロア
ルカン酸ハライド、好ましくは、出発カルボスチ
リル化合物の１モル当り約２〜20モル好ましくは
約２〜10モルのα―ハロアルカン酸ハライドを用
いて、約１〜20時間好ましくは約１〜10時間、略
室温から約150℃好ましくは略室温から約80℃の
温度において遂行し得る。 上記のように反応(B)で得られた８―ハロアルカ
ノイルオキシ（―３，４―ジヒドロ）カルボスチ
リルから５―ハロアルカノイル―８―置換―
（３，４―ジヒドロ）カルボスチリルを得るため
の反応（B′）は、フリース転位として一般的に知
られており、反応(A)における溶剤と同じ溶剤中で
又は溶剤を用いることなく、反応(A)における触媒
と同じ触媒を用いて遂行することができる。温度
は室温から約150℃、好ましくは室温から約80℃
の範囲であり、反応時間は約１〜20時間、好まし
くは約１〜10時間である。この反応は、先の反応
系(B)中に反応せずに残存するα―ハロアルカン酸
ハライドの存在下で行うことができる。このよう
な場合には該α―ハロアルカン酸ハライドの存在
が、生成物、５―ハロアルカノイル―８―置換―
（３，４―ヒドロ）カルボスチリル（）の収率
を改善することが見い出された。 反応(C)は、反応(A)で用いた溶剤と同じ溶剤中で
又は溶剤を用いることなく、反応(A)で用いた触媒
の同じ量を用いて遂行することができる。α―ハ
ロアルカン酸ハライドは当モル量から水過剰量の
範囲で、しかし好ましくは８―置換―（３，４―
ジヒドロ）カルボスチリル（）の１モル当リ約
２〜約20モル、最も好ましくは約３〜６モル用い
られる。反応温度は室温から約150℃、好ましく
は室温から約80℃であり、また反応時間は約１時
間〜20時間、好ましくは約１時間〜約10時間であ
る。 得られた５―（α―ハロアルカノイル）―８―
ハロアルカノイルオキシ―（３，４―ジヒドロ）
カルボスチリルから化合物（）を得るための反
応（C′）は溶剤、例えば水、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルカノール
の存在下に、触媒例えばアルカリ金属の水酸化物
又は炭酸塩のような塩基性物質例えば水酸化ナト
リウム、水酸性カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等、又は無機酸例えば塩酸、硫酸、燐酸
等を用いて行なわせることができる。触媒量は用
いる触媒のタイプに応じて変化する。例えば塩酸
又は水酸化ナトリウムは、５―（α―ハロアルカ
ノイル）―８―ハロアルカノイルオキシ―（３，
４―ヒドロ）カルボスチリルの１モル当り１〜５
モルの量において用いられる。反応は一般的に約
0.5〜５時間、約０℃〜150℃の温度において進行
するが、しかし触媒として塩基性物質が用いられ
る場合には０℃〜40℃の温度においてまた触媒と
して無機酸が用いられる場合には70℃〜100℃の
温度において遂行される。 上記得られた５―（α―ハロアルカノイル）―
１―及び／又は―８―置換―（３，４―ジヒド
ロ）カルボスチリル（）との反応において用い
ることのできるアミンには、アルキルアミン例え
ばメチルアミン、エチルアミン、ｎ―プロピルア
ミン、イソプロピルアミン、ｎ―ブチルアミン、
第２―ブチルアミン、第３―ブチルアミン、シク
ロアルキルアミン例えばシクロブチルアミン、シ
クロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ア
ラルキルアミン例えばベンジルアミン、α―メチ
ル―ベンジルアミン、α，α―ジメチルベンジル
アミン、フエネチルアミン、α，α―ジメチルフ
エネチルアミン等、が含まれる。 アミン（）と５―（α―ハロアルカノイル）
―１―及び―８―置換―（３，４―ジヒドロ）カ
ルボスチリル（）との間のこの反応は、略大気
圧〜約10気圧において適当な溶剤中で又はアミン
自身を溶剤として用いて室温から反応系の還流温
度、好ましくは40℃〜100℃の温度において当モ
ル量から大過剰量のアミンを用いて遂行して、５
―（α―置換―アミノアルカノイル）―８―置換
―（３，４―ジヒドロ）カルボスチリル（）、
５―（α―置換―アミノアルカノイル）―８―ア
ルコキシ―（３，４―ジヒドロ）カルボスチリル
（ａ）又は5′―（α―置換―アミノアルカノイ
ル）―８―ヒドロキシ―（３，４―ジヒドロ）カ
ルボスチリル（ｂ）を得ることができる。 代りに、R⁴がアルキル基を表わすカルボスチ
リル化合物又は３，４―ジヒドロカルボスチリル
化合物（ａ）を還元の前にハロゲン化水素で脱
アルキル化して式（ｂ）の化合物を得ること、
又は、R⁴がヒドロキシ基を表わすカルボスチリ
ル化合物又は３，４―ジヒドロカルボスチリル化
合物を還元の前にアルキル化して式（ａ）を得
ること、が反応図式に示されるようにできる。 上記脱アルキル化において用いられるハロゲン
化水素には、臭化水素、塩化水素、沃化水素等好
ましくは臭化水素が含まれる。これらハロゲン化
水素は、有利にはメタノール、エタノール、イソ
プロパノール好ましくは水のような溶剤中で、約
10〜50％溶液、好ましくはハロゲン化水素の47％
水溶液で用いることができる。 この脱アルキル化反応は一般的に、約５〜20時
間好ましくは約５〜10時間、約100〜150℃の温度
好ましくは還流温度に加熱して、ハロゲン化水素
を化合物（ａ）に対して当モル量から、大過剰
量好ましくは大過剰量用いて遂行することができ
る。 式（ｂ）の化合物のアルキル化は、塩基性化
合物の存在下にこの分野で周知のアルキル化剤で
反応させることにより遂行することができる。ア
ルキル化剤の適当な例には、沃化アルキル、塩化
アルキル、臭化アルキルのようなハロゲン化アル
キル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸のようなジア
ルキル硫酸等がある。塩基性物質の適当な例に
は、ナトリウム金属、カリウム金属のようなアル
カリ金属及びそれらの水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩及びアルコレート、及びピリジン、ピペリジン
のような芳香アミン等がある。 アルキル化は有利には、当モル量〜大過剰量の
アルキル化剤、好ましくは式（ｂ）の化合物の
１モル当り５〜10モルのアルキル化剤を用いて、
水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ―プタノール等の低級アルカノール、アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン等の溶
剤中で進行する。該アルキル化は一般的に室温で
進行する。 式（），（ａ）又は（ｂ）の５―（α―置
換―アミノアルカノイル）カルボスチリルから式
（），（ａ）又は（ｂ）の本発明の化合物へ
の還元はそれぞれ、リチウムアルミニウムハイド
ライド、ナトリウムポロハイドライド等のような
還元剤を用いる慣用の還元、又はパラジウム黒、
パラジウム炭素、ラネーニツケル、白金黒、酸性
白金等の触媒と水素の存在下における慣用の接触
還元によつて行うことができる。 上記還元剤は、大気圧下で約０℃〜100℃、好
ましくは約20℃〜50℃の温度に冷却しながら溶剤
中で、式（ａ）のカルボスチリル化合物の１モ
ル当り約２〜10モル好ましくは約２〜５モルの量
を用いることができる。還元剤としてナトリウム
ボロハイドライドが用いられる場合には、溶剤は
水、又はメタノール、エタノール等のアルカノー
ルが好ましく、還元剤としてトチウムアルミニウ
ムハイドライドが用いられる場合には、溶剤は無
水ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン等のような非水溶剤が好ましい。 接触還元は、室温から約150℃、好ましくは室
温から約120℃の温度で、大気圧から約100気圧、
好ましくは大気圧から約50気圧の圧力において水
素雰囲気下に溶剤例えば、水、又はメタノール、
エタノール又はイソプロパノールのようなアルカ
ノール中で、式（ａ）のカルボスチリル化合物
の１モル当り約0.05〜約１モル、好ましくは約
0.1モル〜0.5モルの量の上記触媒を用いて、有利
には還元系を撹拌しながら遂行することができ
る。上記接触還元を大気圧において約50℃以上の
温度、又は加圧下において略室温以上の温度で遂
行することが有利である。 本発明の方法に用いることのできる接触還元及
び還元剤による還元はより詳細に反応図式中に
示される。これらの反応は、式（），（ａ）及
び（ｂ）の化合物の還元のための先に記載され
た方法と同じ方法で遂行することができる。３―
位と４―位との間に二重結合を有する式（），
（ａ）又は（ｂ）の化合物の接触還元は、一
般的に３，４一位が飽和した式（），（ａ）又
は（ｂ）の相当する３，４―ジヒドロカルボス
チリルをそれぞれ生成するが、しかしながら接触
還元は、還元の条件が注意深く制御される場合に
は、式（），（ａ）又は（ｂ）のカルボスチ
リル化合物の５―位のみを還元して３―位と４―
位との間の二重結合の残存する式（），（ａ）
又は（ｂ）の相当するカルボスチリル化合物に
するために用いることができる点に注意すべきで
ある。しかしながらカルボスチリル化合物の５―
位のみの還元に対しては上記還元剤による還元を
用いることが好ましい。 式（ａ）の化合物の式（ｂ）の化合物への
変換又は逆の変換、即ちアルキル化又は脱アルキ
ル化は、式（ａ）又は（ｂ）の化合物のアル
キル化又は脱アルキル化に関して記載した方法と
同じ方法によつて行うことができる。 反応図式に示されるように、３，４―ジヒド
ロカルボスチリル化合物は、本発明の方法の何れ
の段階においても相当するカルボスチリル化合物
に変換することができる。 式（ｂ）の化合物の式（ａ）の化合物への
変換即ち脱水素化は、カルボスチリル構造の３―
位と４―位のそれぞれからの水素原子を放出して
３―位と４―位との間に二重結合を形成すること
の可能な公知の方法によつて行うことができる。
この脱水素化は、(1)脱水素化剤、例えばクロラニ
ル（テトラクロロ―１，４―ベンゾキノン）、ジ
クロロジシアノ―１，４―ベンゾキノン等を用い
る方法、(2)硫黄、二酸化セレン等の脱水素化剤を
用いる方法によつて果たすことができ、有利には
上記方法(1)又は(2)を用いて果たすことができる。
何れの脱水素化も溶剤中例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、フエネトール、クロロベンゼン等
の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、第３―プタノール等の低級アル
カノール、エーテル例えばジオキサン、アセトン
等のケトン、水、酢酸等の溶剤中で行うことがで
きる。該脱水素化は有利には、室温から該脱水素
化系の還流温度、好ましくは還流温度又は還流温
度附近において遂行することができる。 上記のようにして得られた式（）の化合物及
び式（）の化合物は双方共に、塩基性物質であ
り種々の有機酸又は無機酸により酸付加塩を形成
できる。特に有用なこのような塩は、塩酸、硫
酸、燐酸、臭化水素酸等のような無機酸、又は蓚
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、クエン
酸、酒石酸、アスコルビン酸等のような有機酸に
より形成される薬理的に許容され得る酸付加塩で
ある。これら酸付加塩は、周知の方法、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸
等のような適当な有機溶剤中に溶解した該化合物
の溶液中に当量〜過剰量の酸を添加することによ
つて容易に製造することができる。 式（）の化合物の遊離塩基及びその酸付加塩
は双方共、β―アドレナリン―受容体に対して刺
激活性を示し、そのため、気管支喘息のような病
気の治療のための薬剤として非常に有効である。 当業者にとつては明らかなように、本発明の化
合物は二つの不斉中心を含み、そのため、４つの
光学的活性型を提供し得る。 次の参考例および実施例することによつて本発
明はさらに詳細に解示されるが、これらの諸例は
説明の目的のためのみ与えられたものであつて、
本発明の範囲を制限するものであると解釈される
べきではない。別段の注釈ない限り、全ての部、
パーセント、割合等は重量部、重量パーセント、
重量割合等を表わす。 参考例 １ ８―ヒドロキシカルボスチリル27ｇ、クロルア
セチルクロライド37mlをニトロベンゼン250mlに
溶解し、塩化アルミニウム85ｇを徐々に加えた後
70℃で20時間撹拌した。10％塩酸500mlを加えた
後水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去した。
冷後析出結晶を取し、熱水300mlで洗浄したの
ちメタノールより再結晶して融点285〜287℃（分
解）の薄黄色結晶の５―クロアセチル―８―ヒド
ロキシカルボスチリル14.0ｇを得た。 参考例 ２ ８―ヒドロキシカルボスチリル50ｇに塩化アル
ミニウム20ｇを加えてよく混和したのち氷水冷下
にクロルアセチルクロライド10ｇを徐々に加え
た。40〜45℃で２時間加熱反応させて８―クロル
アセトキシカルボスチリルを生成させた。次いで
70℃で３時間撹拌し冷後析出結晶を取し、水
300mlで洗浄したのちメタノールより再結晶して
融点285〜287℃（分解）の薄黄色結晶の５―クロ
アセチル―８―ヒドロキシカルボスチリル2.6ｇ
を得た。尚中間に生成した８―クロアセトキシカ
ルボスチリルは反応物の一部を取り出して、アセ
トンより再結晶して薄黄色結晶を得、その融点を
確認したところ248〜250℃（分解）であつた。 参考例 ３ ８―ヒドロキシカルボスチリル0.5ｇにクロル
アセチルクロライド1.5ｇ及び二硫化炭素20mlを
加え、氷水冷下に塩化アルミニウム２ｇを徐々に
加えた。十分に混和したのち徐々に加温し30分間
還流した。冷後過剰のクロルアセチルクロライド
及び二硫化炭素を除去し、残渣に砕氷を加えて結
晶化させた。水洗後アセトンより再結晶して融点
248〜251℃（分解）の薄黄色結晶の８―クロルア
セトキシカルボスチリル0.45ｇを得た。 参考例 ４ 参考例３で得た８―クロアセトキシカルボスチ
リル1.0ｇに塩化アルミニウム20ｇ、クロルアセ
チルクロライド10ｇを加え、75〜85℃で１時間加
熱した。砕氷中へ熱時注加し析出結晶を取、水
洗後メタノールから再結晶して融点285〜287℃
（分解）の薄黄色結晶の５―クロルアセチル―８
―ヒドロキシカルボスチリル3.7ｇを得た。 参考例 ５ ８―ヒドロキシカルボスチリル7.3ｇおよびク
ロルアセチルクロライド12.5ｇをニトロベンゼン
70mlに加え、氷冷撹拌下に塩化アルミニウム30ｇ
を徐々に加える。50〜55℃で６時間撹拌を行つた
後氷水中にあける。析出結晶を取、メタノール
で洗浄した後アセトンより再結晶して融点239〜
241℃（分解）の薄黄色結晶の５―クロルアセチ
ル―８―クロルアセトキシカルボスチリル3.5ｇ
を得る。 参考例 ６ 参考例５で得た５―クロルアセチル―８―クロ
ルアセトキシカルボスチリル1.7ｇを10％塩酸50
mlに加え95〜100℃で２時間撹拌する。冷後析出
結晶を取し、水洗したのちメタノールより再結
晶して融点285〜286℃（分解）の薄黄色結晶の５
―クロルアセチル―８―ヒドロキシ―カルボスチ
リル1.1ｇを得る。 参考例 ７ 参考例５で得た５―クロルアセチル―８―クロ
ルアセトキシカルボスチリル2.5ｇを５％水酸化
カリウム水溶液30mlに加え、20〜25℃で30分間撹
拌する。冷却下に希塩酸を加えてPHを２〜３と
し、析出結晶を取、水洗したのち、メタノール
より再結晶して融点285〜287℃（分解）の薄黄色
結晶の５―クロルアセチル―８―ヒドロキシカル
ボスチリル1.7ｇを得た。 参考例 ８ ８―ヒドロキシカルボスチリル4.5ｇおよびク
ロルアセチルクロライド10ｇに氷冷撹拌下、塩化
アルミニウム20ｇを徐々に加える。次いで55〜60
℃で８時間撹拌を行つて５―クロルアセチル―８
―クロルアセトキシカルボスチリルを生成せし
め、その後５％水酸化カリウム40mlを加え室温で
30分撹拌する。次いで10％塩酸を加えて酸性溶液
とし析出結晶を取する。水洗後メタノールより
再結晶して融点285〜286℃（分解）の薄黄色結晶
の５―クロルアセチル―８―ヒドロキシ―カルボ
スチリル2.3ｇを得る。尚上記のように５％水性
水酸化カリウムを添加する前に反応系よりその一
部を取り出して氷水中にあけ、析出結晶を取、
メタノールで洗浄した後、酢酸エチルより再結晶
して融点238〜241℃（分解）の薄黄色結晶の５―
クロルアセチル―８―クロルアセトキシカルボス
チリルを得た。 参考例 ９ 参考例４または８で得た５―クロルアセチル―
８―ヒドロキシカルボスチリル12.6ｇをイソプロ
パノール130mlに懸濁させ、撹拌下にイソプロピ
ルアミン25.5ｇを滴下する。55〜60℃で３時間撹
拌する。冷後濃塩酸を加えてPH＝２〜３とする。
析出結晶を取、アセトンで洗浄した後メタノー
ル―ジメチルホルムアミド（容量比１：１）より
再結晶して融点286〜288℃（分解）の薄黄色結晶
の５―イソプロピルアミノアセチル―８―ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩6.5ｇを得る。 参考例 10 参考例４または８で得た５―クロルアセチル―
８―ヒドロキシカルボスチリル8.0ｇをエタノー
ル100mlに懸濁させ、撹拌下にtert―ブチルアミ
ン10ｇを滴下する。55〜60℃で５時間撹拌する。
約半量まで濃縮した後濃塩酸を加えてPH＝２〜３
とする。析出結晶を取、アセトンで洗浄した後
メタノール―エタノール（容量比１：１）より再
結晶して融点291〜293℃（分解）の薄黄色結晶の
５―tert―ブチルアミノアセチル―８―ヒドロキ
シカルボスチリル塩酸塩4.1ｇを得る。 参考例 11 参考例４または８で得た５―クロルアセチル―
８―ヒドロキシカルボスチリル4.3ｇをエタノー
ル50mlに懸濁させ、撹拌下にsec―ブチルアミン
５ｇを滴下する。60〜65℃で５時間撹拌する。冷
後濃塩酸を加えてPH＝３とする。析出結晶を
取、メタノール―エタノール（容量比１：１）よ
り再結晶して融点289〜291℃（分解）の薄黄色結
晶の５―sec―ブチルアミノアセチル―８―ヒド
ロキシカルボスチリル塩酸塩2.9ｇを得る。 参考例 12 参考例４又は８で製造した５―クロロアセチル
―８―ヒドロキシカルボスチリル15ｇにベンジル
アミン120mlを加え、混合物を室温で１時間撹拌
した。反応混合物に石油エーテルを加えることに
よつて生成した沈澱を希塩酸を加えることにより
溶解し、溶液を過して残存する不溶性物質を
別した。次に塩酸層を濃縮乾燥し、残渣をメタノ
ールから再結晶して融点274〜279℃（着色分解）
を有する物質16.4ｇを得た。このようにして得ら
れた生成物はNMRスペクトル分析及びIRスペク
トル分析及び元素分析により５―ベンジルアミノ
アセチル―８―ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩
であることを確認した。 参考例 13 α，α―ジメチルフエネチルアミン40mlを５―
クロロアセチル―８―ヒドロキシカルボスチリル
５ｇに加え、混合物を暗所で室温において５時間
撹拌した。反応混合物に石油エーテルを加えるこ
とにより形成した沈澱をジエチルエーテルで洗浄
し、塩酸メタノール溶液中に溶解して不活性物質
を除去した。メタノールを蒸溜し去り、残渣をメ
タノールから再結晶して融点246〜247℃（着色分
解）を有する物質6.1ｇを得た。このようにして
得られた生成物はNMRスペクトル分析及びIRス
ペクトル分析により５―（α，α―ジメチルフエ
ネチルアミノアセチル）―８―ヒドロキシカルボ
スチリル塩酸塩1/2水和物であることを確認し
た。 参考例 14 ８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル24.3ｇおよびクロルアセチルクロライド、68
ｇを二硫化炭素130mlに加え、氷水冷撹拌下に塩
化アルミニウム200ｇを徐々に加える。60〜70℃
で６時間撹拌したのち二硫化炭素を留去する。残
留物を氷水500ml中へ注加する。析出結晶を
取、水洗したのちメタノールより２回再結晶を行
ない融点189〜191℃の淡黄色結晶の５―クロルア
セチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル8.0ｇを得る。 参考例 15 ８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル13ｇ、クロルアセチルクロライド20ｇをニト
ロベンゼン100mlに溶解し、塩化アルミニウム40
ｇを徐々に加えた後70〜75℃で15時間撹拌する。
水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去する。冷
後析出結晶を取し、熱水で洗浄したのちメタノ
ールより再結晶して融点189〜190℃の淡黄色結晶
の５―クロアセチル―８―ヒドロキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリル7.2ｇを得る。 参考例 16 ８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル17ｇにクロロアセチルクロライド66ｇ、ニトロ
ベンゼン30mlを加えた。氷冷下塩化アルミニウム
100ｇを徐々に加え、30分間室温で撹拌した。30
分間放置後、氷水700ml中に注加した。析出物を
取、次いでエタノール洗浄し、メタノールより
再結晶して融点187〜188℃の白色針状晶の物質20
ｇを得た。このものはNMR，IR及び元素分析に
よる分析結果から５―クロロアセチル―８―メト
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリルであるこ
とが確認された。 参考例 17 ８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル8.5ｇにクロロアセチルクロライド33ｇ、二硫
化炭素30mlを加えた。氷冷下塩化アルミニウム50
ｇを徐々に加え、室温で２時間撹拌した。二硫化
炭素層を傾斜して除いた後、砕氷を加えて結晶化
させた。生成した析出結晶を取、次いでエタノ
ールで洗浄し、メタノールより再結晶して融点
187〜188℃の白色針状晶の物質11ｇを得た。この
ものはNMR，IR及び元素分析による分析結果か
ら５―クロロアセチル―８―メトキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリルであることが確認され
た。 参考例 18 ８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル24.3ｇおよびクロルアセチルクロライド68ｇ
を二硫化炭素130mlに加え氷水冷撹拌下に塩化ア
ルミニウム200ｇを徐々に加える。氷冷下に４時
間反応させて８―クロルアセトキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリルを生成させる。次いで60〜
70℃で２時間撹拌したのち二硫化炭素を留去す
る。残留物を氷水500ml中へ注加し、析出した結
晶を取し、水洗後メタノールより２回再結晶を
行ない融点189〜191℃の淡黄色結晶の５―クロア
セチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル8.0ｇを得る。尚中間に生成した８―
クロアセトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ルは反応物の一部を取り出して再結晶によりその
難点を確認したところ183〜186℃であつた。 参考例 19 ８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル11.5ｇに塩化アルミニウム40ｇを加えてよく
混和したのち氷水冷下にクロルアセチルクロライ
ド21ｇを徐々に加える。35〜40℃で２時間加温撹
拌したのち過剰のクロルアセチルクロライドを留
去する。残渣を砕氷中へ注ぎ込み、析出結晶を
取、水洗後アセトンより再結晶してmp.182〜184
℃の淡黄色結晶の８―クロルアセトキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル5.6ｇを得る。 参考例 20 ８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル13ｇとクロルアセチルクロライド20ｇをニト
ロベンゼン100mlに溶解し、塩化アルミニウム40
ｇを徐々に加えた後70〜75℃で15時間撹拌する。
水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去する。冷
後析出結晶を取し、熱水で洗浄したのちメタノ
ールより再結晶してmp.189〜190℃の淡黄色結晶
の５―クロルアセチル―８―ヒドロキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル7.2ｇを得る。 参考例 21 ８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル6.0ｇおよびクロルアセチルクロライド15.0
ｇに氷冷撹拌下に塩化アルミニウム30ｇを徐々に
加える。次いで55〜60℃で６時間撹拌を行なつて
５―クロルアセチル―８―クロルアセトキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリルを生成せしめ、
その後10％塩酸水溶液50mlを加え、95〜100℃で
３時間撹拌を行なう。冷後析出結晶を取し、水
洗したのちメタノールより再結晶を行ない、融点
189〜190℃の淡黄色結晶の５―クロルアセチル―
８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル2.7ｇを得る。尚加水分解を行なう前に反応系
よりその一部を取り出して氷水中に注加し析出し
た結晶を取、熱メタノールで洗浄した後ジメチ
ルホルムアミド―メタノール（容量比１：１）よ
り再結晶して融点206〜207℃の淡黄色結晶の５―
クロロアセチル―８―クロルアセトキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリルを得た。 参考例 22 参考例21で得られた５―クロロアセチル―８―
ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル４
ｇをイソプロパノール50mlに溶解し、イソプロピ
ルアミン20ｇを加え、60℃で３時間撹拌した。 反応液1/3〜1/4倍量に濃縮した後、乾燥塩酸ガ
スを飽和させた。冷後析出物を取し、エタノー
ルより再結晶して融点274〜275℃の無色無定形の
物質3.5ｇを得た。このものはNMR，IR及び元素
分析による分析結果から５―イソプロピルアミノ
アセチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩であることが確認された。 参考例 23 参考例21で得られた５―クロロアセチル―８―
ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル３
ｇをイソプロパノール40mlに溶解し、メチルアミ
ン３ｇを60℃撹拌下、30分間で滴下した。滴下終
了後更に１時間加熱撹拌した。液量を1/3倍量に
濃縮し次いで濃塩酸を加えPHを１〜２に調整し
た。析出物を取し、エタノールより再結晶して
融点254〜256℃の無色無定形の物質1.5ｇを得
た。このものはNMR，IR及び元素分析による分
析結果から５―メチルアミノアセチル―８―ヒド
ロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
であることが確認された。 参考例 24 参考例21で得られた５―クロロアセチル―８―
ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
2.54ｇをイソプロパノール30mlに溶解し、エチル
アミン2.7ｇを60℃撹拌下、20分間で滴下した。
滴下終了後更に40分間加熱撹拌した。液量を1/3
倍量に濃縮し、濃塩酸を加えてPHを１〜２に調整
した。析出物を取し、エタノールより再結晶し
て融点258〜260℃の無色無定形の物質1.9ｇを得
た。このものはNMR，IR及び元素分析による分
析結果から５―エチルアミノアセチル―８―ヒド
ロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
であることが確認された。 参考例 25 参考例21で得られた５―クロロアセチル―８―
ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル４
ｇをイソプロパノール60mlに溶解し、tert―ブチ
ルアミン20ｇを60℃撹拌下、20分間で滴下した。
滴下終了後更に40分間加熱撹拌した。液量を1/2
倍量に濃縮し、濃塩酸を加えてPHを１〜２に調整
した。析出物を取しエタノール―アセトン（容
量比１：１）混合溶媒により再結晶を繰り返して
融点253〜255℃の無色無定形の物質2.0ｇを得
た。このものはNMR，IR及び元素分析による分
析結果から５―tert―ブチルアミノアセチル―８
―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩であることが確認された。 参考例 26 参考例21で得られた５―クロロアセチル―８―
ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル３
ｇをイソプロパノール40mlに溶解し、sec―ブチ
ルアミン10ｇを60℃撹拌下20分間で滴下した。滴
下終了後更に2.5時間加熱撹拌した。液量を1/3倍
量に濃縮した後、乾燥塩酸ガスを飽和させた。析
出物を取し、エタノールより再結晶して融点
269〜271℃の無色無定形の物質1.8ｇを得た。こ
のものはNMR，IR及び元素分析による分析結果
から５―sec―ブチルアミノアセチル―８―ヒド
ロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
であることが確認された。 参考例 27 参考例16および17で得られた５―クロロアセチ
ル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル４ｇをイソプロパノール50mlに溶解し、イソ
プロピルアミン20ｇを加え、60℃で３時間撹拌し
た。 反応液を1/3〜1/4倍量に濃縮した後、乾燥塩酸
ガスを飽和させた。冷後析出物を取し、エタノ
ールより再結晶して融点208〜209℃の無色針状晶
の物質3.5ｇを得た。このものはNMR，IR及び元
素分析による分析結果から５―イソプロピルアミ
ノアセチル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩であることが確認された。 参考例 28 参考例16および17で得られる５―クロロアセチ
ル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル３ｇをイソプロパノール40mlに溶解し、メチ
ルアミン３ｇを60℃撹拌下、30分間で滴下した。
滴下終了後更に１時間加熱撹拌した。液量を1/3
倍量に濃縮し次いで濃塩酸を加えPHを１〜２に調
整した。析出物を取し、エタノールより再結晶
して融点232〜234℃の無色針状晶の物質1.5ｇを
得た。このものはNMR，IR及び元素分析による
分析結果から５―メチルアミノアセチル―８―メ
トキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
であることが確認された。 参考例 29 参考例16および17で得られた５―クロロアセチ
ル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル2.54ｇをイソプロパノール30mlに溶解し、エ
チルアミン2.7ｇを60℃撹拌下、20分間で滴下し
た。滴下終了後更に40分間加熱撹拌した。液量を
1/3倍量に濃縮し、濃塩酸を加えてPHを１〜２に
調整した。析出物を取し、エタノールより再結
晶して融点224〜227℃の無色針状晶の物1.9ｇを
得た。このものはNMR，IR及び元素分析による
分析結果から５―エチルアミノアセチル―８―メ
トキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
であることが確認された。 参考例 30 参考例16および17で得られた５―クロロアセチ
ル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル４ｇをイソプロパノール60mlに溶解し、tart
―ブチルアミン20ｇを60℃撹拌下、20分間で滴下
した。滴下終了後更に40分間加熱撹拌した。液量
を1/2倍量に濃縮し、濃塩酸を加えてPHを１〜２
に調整した。析出物を取しエタノール―アセト
ン（容量比１：１）混合溶媒により再結晶を繰り
返して融点208〜210℃の無色無定形品の物質2.0
ｇを得た。このものはNMR，IR及び元素分析に
よる分析結果から５―tert―ブチルアミノアセチ
ル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル塩酸塩であることが確認された。 参考例 31 参考例16および17で得られた５―クロロアセチ
ル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル３ｇをイソプロパノール40mlに溶解し、sec
―ブチルアミン10ｇを60℃撹拌下20分間で滴下し
た。滴下終了後更に2.5時間加熱撹拌した。液量
を1/3倍量に濃縮した後、乾燥塩酸ガスを飽和さ
せた。析出物を取し、エタノールより再結晶し
て融点212〜214℃の無色針状晶の物質1.8ｇを得
た。このものはNMR，IR及び元素分析による分
析結果から５―sec―ブチルアミノアセチル―８
―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩
酸塩であることが確認された。 参考例 32 参考例27で得られた５―イソプロピルアミノア
セチル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル塩酸塩１ｇを47％臭化水素水溶液10mlに
溶解し、浴温120〜130℃で2.5時間加熱還流し
た。エタノール10ml及び水５mlを加え濃縮した。
更に水20mlを加え、炭酸水素ナトリウムを加えて
PHを6.5〜7.5に調整した。析出晶を取し、水
洗、乾燥後イソプロパノールに溶解し乾燥塩酸ガ
スを飽和させた。析出物を取しエタノールより
再結晶して融点274〜275℃の無色無定形晶の物質
0.5ｇを得た。このものはNMR，IR及び元素分析
による分析結果から５―イソプロピルアミノアセ
チル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル塩酸塩であることが確認された。 参考例 33 参考例28で得られた５―メチルアミノアセチル
―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩0.7ｇを47％臭化水素水溶液10mlに溶解
し、浴温120〜130℃で４時間加熱還流した。以下
参考例28と同様に操作して融点254〜256℃の無色
無定形の物質0.5ｇを得た。このものはNMR，IR
及び元素分析による分析結果から５―メチルアミ
ノアセチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル塩酸塩であることが確認された。 参考例 34 ５―tert―ブチルアミノアセチル―８―メトキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩0.9
ｇを47％臭化水素水溶液10mlに溶解し、以下参考
例32と同様に操作して融点253〜255℃の淡黄色無
定形の物質0.2ｇを得た。このものはNMR，IR及
び元素分析による分析結果から５―tert―ブチル
アミノアセチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認され
た。 参考例 35 参考例31で得られた５―sec―ブチルアミノア
セチル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル塩酸塩0.5ｇを47％臭化水素水溶液10ml
に溶解し、以下参考例32と同様に操作して融点
269〜271℃の無色無定形の物質0.24ｇを得た。こ
のものはNMR，IR及び元素分析による分析結果
から５―sec―ブチルアミノアセチル―８―ヒド
ロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
であることが確認された。 参考例 36 ８―ヒドロキシカルボスチリル20ｇにα―プロ
モ酪酸ブロマイド50ｇ、無水塩化アルミニウム50
ｇ、二硫化炭素400mlを加え50℃で13時間加熱し
たのち二硫化炭素層を傾斜して除き、残留物に砕
氷を加えて結晶化したのち、これを取水洗す
る。さらにメタノールから再結晶して、５―（α
―プロモブチリル）―８―ヒドロキシカルボスチ
リル27ｇを得る。融点218〜219℃（着色分解）。 参考例 37 ８―ヒドロキシカルボスチリル10ｇにα―プロ
モ酪酸クロライド25ｇ、無水塩化アルミニウム25
ｇを加え、十分混合しながら70℃で４時間加熱し
たのち砕氷を加えて結晶化したのちこれを取、
水洗する。さらにメタノールから再結晶して５―
（α―プロモブチリル）―８―ヒドロキシカルボ
スチリル12.6ｇを得る。 融点218〜219℃（着色分解）。 参考例 38 ８―ヒドロキシカルボスチリル10ｇにα―プロ
モ酪酸ブロマイド25ｇ、ニトロベンゼン100mlを
加え、冷却下無水塩化アルミニウム25ｇを加え
る。70℃で10時間加熱したのち砕氷中に注ぎ込み
析出結晶を取、水洗し、さらにメタノールから
再結晶をして、５―（α―プロモブチリル）―８
―ヒドロキシカルボスチリル11.2ｇを得る。融点
217〜218℃（着色分解）。 参考例 39 参考例36〜38で得られた５―（α―プロモブチ
リル）―８―ヒドロキシカルボスチリル10ｇに第
二ブチルアミン200mlを加えて60℃で20時間加熱
したのちこれを濃縮乾固し、水を加えて析出する
結晶を取し、エタノール50mlに溶解したのち、
濃塩酸を加えてPH１とする。次いで析出する結晶
を取し、メタノールから再結晶して融点212〜
214℃（着色分解）の５―（α―第二ブチルアミ
ノブチリル）―８―ヒドロキシカルボスチリル塩
酸塩8.3ｇを得る。 参考例 40 参考例36〜38で得られた５―（α―プロモブチ
リル）―８―ヒドロキシカルボスチリル５ｇにイ
ソプロピルアミン10ml、メタノール50mlを加えて
６時間加熱還流ののち濃縮乾固し、以下参考例１
と同様にして融点136〜137℃（発泡分解）の５―
（α―イソプロピルアミノブチリル―８―ヒドロ
キシカルボスチリル―メタノール溶媒和物4.2ｇ
を得る。 参考例 41 ８―ヒドロキシカルボスチリル20ｇにα―プロ
モ酪酸ブロマイド50ｇ、無水塩化アルミニウム50
ｇ、二硫化炭素400mlを加え、50℃で13時間加熱
後二硫化炭素層を傾斜して除き、残留物に砕氷を
加えて結晶を析出させる。この結晶を取水洗
し、さらにメタノールから再結晶して５―（α―
プロモブチリル）―８―ヒドロキシカルボスチリ
ル27ｇ〔融点218〜219℃（着色分解）〕を得、こ
の５―（α―プロモブチリル）―８―ヒドロキシ
カルボスチリル５ｇにイソプロピルアミン100ml
を加えて50℃で４時間加熱後濃縮乾固し、水を加
えて析出する結晶を取水洗し、メタノールから
再結晶して８―ヒドロキシ―５―（α―イソプロ
ピルアミノブチリル）カルボスチリル―メタノー
ル溶媒和物4.6ｇを得る。融点136〜137℃（発泡
分解）。 参考例 42 β―フエネチルアミン25ｇを参考例36，37およ
び38で製造した５―（α―プロモブチリル）―８
―ヒドロキシカルボスチリル５ｇに加え、混合物
を30℃の温度で８時間撹拌した。ジエチルエーテ
ルと石油エーテルの混合物を反応混合物に加え、
沈澱した物質を希塩酸に溶解して不溶性物質を除
去した。塩酸層を濃縮し、沈澱を取してエタノ
ールから再結晶して融点200〜201℃（着色分解）
を有する物質5.3ｇを得た。このようにして得ら
れた物質はNMRスペクトル分析及びIRスペクト
ル分析及び元素分析により５―〔α―（β―フエ
ネチルアミノ）〕ブチリル―８―ヒドロキシカル
ボスチリル塩酸塩二水和物であることを確認し
た。 参考例 43 α―プロモプロビオニルクロリド17.1ｇ、無水
塩化アルミニウム27ｇ及びニトロベンゼン８mlを
８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
８ｇに加え、混合物を撹拌しながら１時間50℃〜
60℃の温度に加熱した。反応混合物を次に氷―水
200ml上にそそぎ、形成した沈澱を取し水で洗
浄した。この沈澱を次にエタノールから再結晶し
て融点154℃〜155℃を有する物質11.5ｇを得た。
このようにして得られた生成物はNMRスペクト
ル分析及びIRスペクトル分析及び元素分析によ
り５―（α―プロモプロピオニル）―８―メトキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリルであること
を確認した。 参考例 44 α―プロモブチリルブロマイド26.4ｇ、無水塩
化アルミニウム17.5ｇ及びニトロベンゼン５mlを
８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
５ｇに加え、混合物を撹拌しながら１時間50〜60
℃の温度に加熱した。次に反応混合物を氷―水
100ml中にそそぎ、形成した沈澱を取し水で洗
浄した。沈澱を次にエタノールから再結晶して融
点151〜152℃の物質５ｇを得た。このようにして
得られた生成物はNMRスペクトル分析及びIRス
ペクトル分析及び元素分析により５―（α―プロ
モブチリル）―８―メトキシ―３，４―ジヒドロ
カルボスチリルであることを確認した。 参考例 45 参考例43で製造した５―（α―プロモプロピオ
ニル）―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル２ｇをイソプロパノール50ml中に懸濁
し、このサスペンジヨンを60℃の温度で２時間撹
拌した。次に溶剤を蒸留し去り、得られた残渣を
イソプロパノール50mlに溶解した。この溶液を次
に濃塩酸でPH２〜３に調節した。形成した沈澱を
取し、アセトンとジエチルエーテルの混合物を
液に加えた。形成した沈澱を取し、イソプロ
パノールから再結晶して融点172〜174℃（分解）
を有する白色無定形の物質1.5ｇを得た。このよ
うにして得られた生成物はNMRスペクトル分析
及びIRスペクトル分析及び元素分析により５―
（α―イソプロピルアミノプロピオニル）―８―
メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸
塩二水和物であることを確認した。 参考例 46 参考例43で得られた５―（α―プロモプロピオ
ニル）―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル５ｇをイソプロパノール50mlに懸濁した
後tert―ブチルアミン10ｇを加え、60℃で15時間
撹拌する。溶媒を留去し残渣をイソプロパノール
10mlに溶解後濃塩酸を加えてPH２〜３にする。析
出物を別し液にアセトンを加え、次いで生成
する析出物を更に別する。液にエーテルを加
え析出物を取する。イソプロパノール―エーテ
ルより再結晶し融点207〜210℃（分解）の無色無
定形の物質2.1ｇを得る。このものはNMR，IR及
び元素分析による分析結果から５―（α―tert―
ブチルアミノプロピオニル）―８―メトキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１水和物
と確認する。 参考例 47 参考例44で得られた５―（α―プロモブチリ
ル）―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル２ｇをイソプロパノール50mlに懸濁した後
イソプロピルアミン５ｇを加え、60℃で４時間撹
拌する。溶媒を留去し残渣をイソプロパノール５
mlの溶解後濃塩酸を加えてPH２〜３にする。析出
物を取しイソプロパノール―アセトンより再結
晶して融点204〜206℃（分解）の無色無定形の質
1.7ｇを得る。このものはNMR，IR及び元素分析
による分析結果から５―（α―イソプロピルアミ
ノブチリル）―８―メトキシ―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル塩酸塩１水和物と確認する。 参考例 48 参考例44で得られた５―（α―プロモブチリ
ル）―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル３ｇをイソプロパノール50mlに懸濁した後
tert―ブチルアミン９ｇを加え、60℃で19時間撹
拌する。溶媒を留去し残渣をイソプロパノール５
mlに溶解後濃塩酸を加えてPH２〜３にする。析出
物を別し液にアセトンを加え、次いで生成す
る析出物を更に別する。液にエーテルを加
え、析出物を取する。イソプロパノールより再
結晶し融点160〜162℃（分解）の無色無定形の物
質1.6ｇを得る。このものはNMR，IR及び元素分
析による分析結果から５―（α―tert―ブチルア
ミノブチリル）―８―メトキシ―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル塩酸塩１水和物と確認する。 参考例 49 参考例45で得られた５―（α―イソプロピルア
ミノプロピオニル）―８―メトキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル1.5ｇを47％臭化水素酸15
mlに溶解し130〜140℃で15時間加熱還流する。反
応液を濃縮しアセトンを加えて結晶化させる。エ
タノール―アセトンより再結晶して融点223〜226
℃（分解）の物質1.1ｇを得る。このものは
NMR，IR及び元素分析による分析結果から５―
（α―イソプロピルアミノプロピオニル）―８―
ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル臭
化水素酸塩と確認する。 参考例 50 ５―（α―イソプロピルアミノブチリル）―８
―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
1.5ｇを47％臭化水素酸15mlに溶解し130〜140℃
で15時間加熱還流する。反応液を濃縮しアセトン
を加えて結晶化させる。エタノール―アセトンよ
り再結晶して融点165〜168℃の物質1.0ｇを得
る。このものはNMR，IR及び元素分析による分
析結果から５―（α―イソプロピルアミノブチリ
ル）―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル臭化水素酸塩1/2水和物と確認する。 参考例 51 参考例46に述べたようにして作つた塩酸塩１水
和物から得た５―（α―tert―ブチルアミノプロ
ピオニル）―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル１ｇを47％臭化水素酸15mlに溶解し
140〜150℃で15時間加熱還流する。反応液を濃縮
しアセトンを加えて結晶化させる。エタノール―
アセトンより再結晶し融点224〜27℃（分解）の
物質0.7ｇを得る。このものはNMR，IR及び元素
分析による分析結果から５―（α―tert―ブチル
アミノプロピオニル）―８―ヒドロキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩１水和物
と確認する。 参考例 52 参考例48に述べたようにして作つた塩酸塩１水
和物から得た５―（α―tert―ブチルアミノブチ
リル）―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル1.5ｇを47％臭化水素酸15mlに溶解し140
〜150℃で19時間加熱還流する。反応液を濃縮し
アセトンを加えて結晶化させる。エタノール―ア
セトンより再結晶し融点144〜146℃（分解）の物
質1.1ｇを得る。このものはNMR，IR及び元素分
析による分析結果から５―（α―tert―ブチルア
ミノブチリル）―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル臭化水素酸塩２水和物と確認
する。 参考例 53 ニトロベンゼン30mlとクロロアセチルクロリド
70mlを１―メチル―８―メトキシカルボスチリル
40ｇに加え、混合物を氷浴で冷却しながらこれに
塩化アルミニウム130ｇを徐々に加え次に混合物
を撹拌しながら４時間60℃の温度で反応させた。
次に反応混合物を１の氷水中にそそいで生成物
を沈澱させた。沈澱を取し、ジエチルエーテル
で洗浄し、クロロホルムとエタノール（２：５容
量比）の混合物から再結晶して融点204〜205.5℃
を有する白色無定形の１―メチル―５―クロロア
セチル―８―メトキシカルボスチリル32ｇを得
た。このようにして得られた生成物は元素分析と
IRスペクトル分析及びNMRスペクトル分析によ
り確認した。 参考例 54 ニトロベンゼン40mlとモノクロロアセチルクロ
リド12mlを１―メチル―８―ヒドロキシカルボス
チリル7.4ｇに加え、混合物を氷水で冷却しなが
らこれを塩化アルミニウム20ｇを徐々に加え、次
に混合物を撹拌しながら18時間60℃の温度で反応
させた。次に反応混合物を氷水500ml中にそそい
で生成物を沈澱さた。沈澱を取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、エタノールとジメチルホルムア
ミド（１：１容量比）の混合物から再結晶して融
点287〜289℃（分解）を有する白色無定形の１―
メチル―５―クロロアセチル―８―ヒドロキシカ
ルボスチリル2.8ｇを得た。このようにして得ら
れた生成物は元素分析及びIRスペクトル分析と
NMRスペクトル分析により確認した。 参考例 55 参考例53で製造した１―メチル―５―クロロア
セチル―８―メトキシカルボスチリル2.7ｇをイ
ソプロパノール40mlに溶解し、溶液を1.5時にわ
たつて55〜60℃の温度に加熱しながらこれにイソ
プロピルアミン９ｇを加えた。加え終つた後、混
合物を撹拌しながら１時間反応させた。反応混合
物を減圧濃縮し、得られた残渣をイソプロパノー
ル40ml中に溶解した。次に溶液を過して不溶性
物質を除去し、液を濃塩酸でPH２〜３に調節し
た。混合物を氷浴で冷却し、形成した沈澱を取
し、エタノールから再結晶して白色無定形の１―
メチル―５―イソプロピルアミノアセチル―８―
メトキシカルボスチリル塩酸塩を得た。このよう
にして得られた生成物は元素分析とIRスペクト
ル分析により確認した。 参考例 56 イソプロピルアミン10mlを参考例54で製造した
１―メチル―５―クロロアセチル―８―ヒドロキ
シカルボスチリル1.6ｇに加え、混合物で撹拌し
ながら２時間35℃の温度で反応させた。反応混合
物を減圧濃縮し、エタノールで共沸蒸留して乾燥
した。得られた残渣をエタノール20mlに溶解し、
溶液を過して不溶性物質を取上げ次にこれを熱
エタノール中に溶解する。溶液を濃塩酸でPH２〜
３に調節し、氷浴で冷却した。形成した沈澱を
取し水20mlに溶解した。溶液を重炭酸ナトリウム
でPH6.5〜7.5に調節し、形成した沈澱をエタノー
ルから再結晶して融点136〜138℃（分解）の白色
無定形の１―メチル―５―イソプロピルアミノア
セチル―８―ヒドロキシカルボスチリル1.1ｇを
得た。 参考例 57 参考例55で製造した１―メチル―５―イソプロ
ピルアミノアセチル―８―メトキシカルボスチリ
ル塩酸塩2.0ｇを47％臭化水素酸水溶液30ml中に
溶解し、溶液を還流下に８時間120〜130℃の温度
でオイル浴中で加熱した。反応混合物に水10mlを
加え、次に蒸留濃縮した。混合物に再度水10mlを
加え次に濃縮した。混合物を冷却した後、形成し
た沈澱を取し、水60ml中に加熱溶解した。得ら
れた溶液を重炭酸ナトリウムでPH6.5〜7.5に調節
し、形成した沈澱を取した。沈澱をエタノール
から再結して融点136〜138℃（分解）を有する白
色無定形の１―メチル―５―イソプロピルアミノ
アセチル―８―ヒドロキシカルボスチリル0.45ｇ
を得た。 実施例 １ ５―イソプロピルアミノアセチル―８―ヒドロ
キシ―カルボスチリル塩酸塩1.0ｇを水40mlに溶
解し、パラジウム炭素0.5ｇを触媒として加え35
〜40℃に加温、撹拌下に水素を吸収させる。還元
が終了したところで触媒を別し、液を減圧濃
縮乾固する。さらにエタノールを加えて濃縮乾固
を繰り返し完全に水を除去した後、残渣にアセト
ンを加えて結晶化させる。残渣をエタノール―ア
セトン（容量比１：１）より再結晶して融点210
〜212℃（分解）の薄黄色無定形の５―（２―イ
ソプロピルアミノ―１―ヒドロキシ）エチル―８
―ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩0.4ｇを得
る。 実施例 ２ ５―sec―ブチルアミノアセチル―８―ヒドロ
キシカルボスチリル2.0ｇをメタノール100mlに溶
解し、氷冷撹拌下に水素化ナトリウムホウ素0.8
ｇを徐々に加える。15分間同温度で撹拌を行つた
後更に１時間室温で撹拌を行う。濃塩酸を加えて
PHを1.5〜２とした後溶媒を減圧留去する。残渣
にエタノール30mlを加え再び減圧乾固し水分を除
去する。残渣に無水エタノール50mlを加えて溶解
し、水酸化ナトリウムのエタノール溶液を加え、
PHを７〜8.5に調整する。析出物を別し、液
を減圧乾固する。残渣を無水エタノール50mlで抽
出し、抽出液に塩化水素ガスを通じる。減圧濃縮
乾固したのち、残渣をイソプロピルアルコールよ
り再結晶して融点143〜144℃（分解）の薄黄色無
定形の５―（１―ヒドロキシ―２―sec―ブチル
アミノ）エチル―８―ヒドロキシカルボスチリル
２塩酸塩１水和物1.3ｇを得る。 実施例 ３ 参考例10で得た５―tert―ブチルアミノアセチ
ル―８―ヒドロキシカルボスチリル1.5ｇをメタ
ノール100mlに溶解し、氷冷撹拌下に、水素化ナ
トリウムホウ素0.7を徐々に加える。15分間同温
度で撹拌を行つた後更に１時間室温で撹拌を行
う。以下参考例10と同一処理を行ないエタノール
から再結晶して融点242〜244℃（分解）の薄黄色
無定形の５―（１―ヒドロキシ―２―tert―ブチ
ルアミノ）エチル―８―ヒドロキシカルボスチリ
ル塩酸塩0.9ｇを得る。 実施例 ４ メタノール50mlを参考例12で製造した５―ベン
ジルアミノアセチル―８―ヒドロキシカルボスチ
リルの遊離塩基５ｇに加え、この溶液を氷浴冷却
及び撹拌下にナトリウムポロハイドライド３ｇを
徐々に加え次に混合物を室温で１時間撹拌した。
得られた混合物を濃塩酸でPH１に調節し、形成し
た沈澱を別した。液を濃縮乾燥してアセトン
から結晶化させた。得られた結晶を水酸化ナトリ
ウム水溶液でPH８に調節し、形成した沈澱を取
し、水で洗浄した。沈澱を希塩酸でPH１に調節
し、濃縮乾燥した。このようにして得られた残渣
をメタノールとアセトンの混合物から再結晶して
融点120〜121℃の白色無定形の物質4.2ｇを得
た。このようにして得られた生成物はNMRスペ
クトル分析とIRスペクトル分析及び元素分析に
より、５―（１―ヒドロキシ―２―ベンジルアミ
ノ）エチル―８―ヒドロキシカルボスチリル塩酸
塩二水和物であることを確認した。 実施例 ５ ５―（１―フエネチルアミノアセチル）―８―
ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１ｇをメタノー
ル50mlに溶解し、この溶液を水酸化ナトリウムの
メタノール溶液で弱アルカリに変えた。次に氷浴
冷却しながらこの混合物にナトリウムポロハイド
ライド0.5ｇを加え次に室温で１時間混合物を撹
拌した。PH３になるまで濃塩酸を加えることによ
り形成した沈澱を別し、液を濃縮乾燥した。
得られた残渣を純粋エタノール中に溶解し、溶液
を水酸化ナトリウムのエタノール溶液でPH９に調
節した。沈澱を別し、液を濃縮乾燥した。残
渣をアセトンから結晶化させ、水で洗浄した。得
られた結晶をインプロパノールに溶解しこの溶液
を塩酸ガスで飽和し次に冷却した。形成した沈澱
を取しイソプロパノールから再結晶して融点
162〜164℃を有する白色無定形の物質0.77ｇを得
た。このようにして得られた生成物はNMRスペ
クトル分析とIRスペクトル分析及び元素分析に
より５―〔１―ヒドロキシ―２―（１―フエネチ
ルアミノ）〕―エチル―８―ヒドロキシカルボス
チリル塩酸塩二水和物であることを確認した。 実施例 ６ 酸化白金0.1ｇ及び水50mlを実施例14で製造し
た５―ベンジルアミノアセチル―８―ヒドロキシ
カルボスチリル塩酸塩１水和物0.5ｇに加え、混
合物を撹拌しながら24時間、水素雰囲気中で大気
圧下に室温において還元した。還元の終了後、触
媒を別し、水層を濃縮乾燥した。残渣をメタノ
ールとアセトンの混合物から再結晶して融点261
〜262℃（分解）を有する白色無定形の５―（１
―ヒドロキシ―２―アミノ）エチル―８―ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩0.25ｇを得た。このよ
うにして得られた生成物はIRスペクトル分析及
びNMRスペクトル分析及び元素分析により確認
した。 実施例 ７ ５―α，α―ジメチルフエネチルアミノアセチ
ル）―８―ヒドロキシカルボスチリル1.5ｇをメ
タノール50ml中に溶解し、氷水冷却下に撹拌しな
がらこの溶液にナトリウムポロハイドライド１ｇ
に加え、次にさらに１時間室温で撹拌を継続し
た。得られた混合物を次に濃塩酸でPH１に調節
し、混合物を濃縮乾燥した。残渣をエタノールに
溶解し別により不溶性物質を除去した。エタノ
ール層を濃縮乾燥して残渣をイソプロパノールに
溶解した。このイソプロパノール層を濃縮、アセ
トンを加えて生成物を結晶化させた。生成物をメ
タノール―アセトンから再結晶して融点167〜168
℃（着色分解）を有する白色無定形の物質1.4ｇ
を得た。このようにして得られた物質はNMRス
ペクトル分析とIRスペクトル分析及び元素分析
により５―〔２―（α，α―ジメチルフエネチル
アミノ）―１―ヒドロキシ〕エチル―８―ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩二水和物であることを
確認した。 実施例 ８ クロラニル2.5ｇ及びキシレン20mlを５―（１
―ヒドロキシ―２―アミノ）エチル―８―ヒドロ
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル2.2ｇに
加え、混合物を還流下に24時間加熱した。反応混
合物を次に濃縮乾燥し、残渣を四塩化炭素で緩や
かに洗浄した。残渣を次にメタノール30ml中に溶
解し、溶液中に塩酸ガスを導入することにより溶
液をPH１に調節した。沈澱した結晶を取しメタ
ノールから再結晶して融点261〜262℃（分解）を
有する物質1.5ｇを得た。このようにして得られ
た生成物はNMRスペクトル分析とIRスペクトル
分析及び元素分析により５―（１―ヒドロキシ―
２―アミノ）エチル―８―ヒドロキシカルボスチ
リル塩酸塩であることを確認した。 実施例 ９ 水200ml、水酸化ナトリウム0.9ｇ及びラネーニ
ツケル4.3ｇを５―〔２―（α，α―ジメチルフ
エネチルアミノ―１―ヒドロキシ〕エチル―８―
ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩
酸塩二水和物4.3ｇに加え、混合物を還流下に15
時間80℃の温度に加熱した。反応混合物を次に
過して触媒を除去し、液を濃縮した。得られた
結晶の沈澱を水から再結晶して融点167〜168℃
（分解）を有する物質2.6ｇを得た。このようにし
て得られた生成物はNMRスペクトル分析とIRス
ペクトル分析及び元素分析により５―〔１―ヒド
ロキシ―２―（α，α―ジメチルフエネチルアミ
ノ）〕エチル―８―ヒドロキシカルボスチリル塩
酸塩１水和物であることを確認した。 実施例 10 参考例32で得られた５―イソプロピルアミノア
セチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル塩酸塩20ｇを水40mlに溶解し、パラジ
ウム黒0.5ｇを接媒として加え70〜75℃に加温、
常圧下に撹拌を行ない水素を吸収させた。還元が
終了した時点で触媒を別し、液を減圧濃縮乾
固した。さらにエタノールを用いて完全に水を除
去した後、残渣にアセトンを加えて結晶化させ
た。エタノール―アセトン（容量比１：１）より
再結晶して融点199〜201℃の無色無定形晶の物質
1.1ｇを得た。このものはNMR，IR及び元素分析
による分析結果から５―（２―イソプロピルアミ
ノ―１―ヒドロキシ）エチル―８―ヒドロキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩であるこ
とが確認された。 実施例 11 参考例34で得られた５―tert―ブチルアミノア
セチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル塩酸塩1.5ｇを水35mlに溶解し、パラ
ジウム炭素1.0ｇを触媒として加え50〜60℃、４
〜５気圧下に振盪を行ない水素を吸収させた。還
元が終了した時点でパラジウム炭素を別し、
液を減圧濃縮乾固した。残渣にアセトンを加えて
結晶化させ、メタノール―アセトン（容量比１：
１）より再結晶して融点240〜241℃の無色定形晶
の物質0.8ｇを得た。このものはNMR，IR及び元
素分析による分析結果から５―（２―tert―ブチ
ルアミノ―１―ヒドロキシ）エチル―８―ヒドロ
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩で
あることが確認された。 実施例 12 参考例26で得られた５―sec―ブチルアミノア
セチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル2.0ｇをメタノール100mlに溶解し、氷
冷撹拌下に水素化ナトリウムホウ素0.8ｇを徐々
に加えた。15分間同温度で撹拌を行つた後更に１
時間室温で撹拌を行なつた。濃塩酸を加えたPHを
1.5〜２とした後溶媒を減圧留去した。残渣にエ
タノール30mlを加え再び減圧乾固し水分を除去し
た。残渣に無水エタノール50mlを加えて溶解し、
水酸化ナトリウムのエタノール溶液を加え、PHを
７〜8.5に調整した。析出物を別し、液を減
圧乾固した。残渣を無水エタノール50mlで抽出
し、抽出液に塩化水素ガスを通じた。減圧濃縮乾
固したのち、残渣をメタノール―アセトン（容量
比１：１）混合溶媒より再結晶して融点183〜184
℃の無色無定形の物質1.3ｇを得た。このものは
NMR，IR及び元素分析による分析結果から５―
（２―sec―ブチルアミノ―１―ヒドロキシ）エチ
ル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩であることが確認された。 実施例 13 パラジウム黒0.7ｇと水130mlを８―ヒドロキシ
―５―（α―メチルベンジルアミノアセチル）カ
ルボスチリル塩酸塩1.5ｇに加え、混合物を振盪
しながら60℃の温度で４気圧の水素圧下に反応さ
せ、触媒を別し、水性層を濃緒乾燥した。残渣
にアセトンを加え生成物を結晶化させた。生成物
を次にエタノール100mlで洗浄し、メタノールと
酢酸エチルの混合物から再結晶して白色無定形の
５―（１―ヒドロキシ―２―α―メチルベンジル
アミノ）エチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩0.8ｇを得た。このよ
うにして得られた生成物はIRスペクトル分析と
NMRスペクトル分析及び元素分析により確認し
た。 実施例 14 パラジウム黒0.1ｇと水50mlを５―〔（１―ヒド
ロキシ―２―ベンジルアミノ）エチル〕―８―ヒ
ドロキシカルボスチリル塩酸塩二水和物に加え、
混合物を撹拌しながら水素雰囲気下に８時間大気
圧で室温において反応させた。反応が終了した
後、触媒を別し、水性層を濃縮乾燥する。この
ようにして得られた残渣をメタノールとアセトン
の混合物から再結晶して白色無定形の５―（１―
ヒドロキシ―２―アミノ）エチル―８―ヒドロキ
シカルボスチリル塩酸塩0.2ｇを得た。このよう
にして得られた生成物はIRスペクトル分析と
NMRスペクトル分析及び元素分析により確認し
た。 実施例 15 パラジウム黒0.7ｇ及び水100mlを５―（α―ベ
ンジルアミノアセチル）―８―ヒドロキシ―３，
４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩1.4ｇに加
え、混合物を４気圧の水素圧において60℃の温度
で還元する。還元の終了後、触媒を別し、得ら
れる水性液を濃縮乾燥した。残渣にアセトンを
加え生成物を結晶化させた。このようにして得ら
れた結晶をエタノール100mlで洗浄し、メタノー
ルと酢酸エチルの混合物から再結晶して白色無定
形の５―（１―ヒドロキシ―２―アミノ）エチル
―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル塩酸塩0.7ｇを得た。このようにして得られ
た生成物はIRスペクトル分析とNMRスペクトル
分析及び元素分析により確認した。 実施例 16 白金黒0.05ｇ及び水100mlを５―〔（１―ヒドロ
キシ―２―アミノ）エチル〕―８―ヒドロキシカ
ルボスチリル塩酸塩１ｇに加え、混合物を振とう
しながら50℃で10時間、２気圧の水素圧において
還元した。還元の終了後、触媒を別し、水性層
を濃縮乾燥した。このようにして得られた沈澱を
メタノールとアセトンの混合物から再結晶して融
点270〜272℃を有する白色無定形の５―〔（１―
ヒドロキシ―２―アミノ）エチル〕―８―ヒドロ
キシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
0.9ｇを得た。このようにして得られた生成物は
IRスペクトル分析とNMRスペクトル分析及び元
素分析により確認した。 実施例 17 パラジウム黒0.5ｇ及び水50mlを５―（１―ヒ
ドロキシ―２―イソプロピルアミノ）エチル―８
―ヒドロキシカルボスチリル２ｇに加え、混合物
を振とうしながら70℃の温度において水素雰囲気
下に大気圧で還元した。還元の終了後、触媒を
別し水性層を濃縮乾燥した。このようにして得ら
れた沈澱をメタノールとアセトンの混合物から再
結晶して白色無定形の５―（１―ヒドロキシ―２
―イソプロピルアミノ）エチル―８―ヒドロキシ
―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩1.7ｇ
を得た。このようにして得られた生成物はIRス
ペクトル分析とNMRスペクトル分析及び元素分
析により確認した。 実施例 18 パラジウム黒0.1ｇ及び水30mlを５―〔（１―ヒ
ドロキシ―２―第２ブチルアミノ）エチル〕―８
―ヒドロキシカルボスチリル１ｇに加え、混合物
を振とうしながら10時間60℃の温度において３気
圧の水素圧で還元した。還元の終了後、触媒を
別し水性層を濃縮乾燥した。このようにして得ら
れた沈澱をメタノールとアセトンの混合物から再
結晶して５―（１―ヒドロキシ―２―第２ブチル
アミノ）エチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩0.6ｇを得た。このよ
うにして得られた生成物をIRスペクトル分析と
NMRスペクトル分析及び元素分析により確認し
た。 実施例 19 10％パラジウム炭素0.5ｇ及び水50mlを５―
〔（１―ヒドロキシ―２―第３ブチルアミノ）エチ
ル〕―８―ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩1.5
ｇに加え、混合物を振とうしながら16時間75℃の
温度で５気圧の水素圧において還元した。還元の
終了後触媒を別し、水性層を濃縮乾燥した。こ
のようにして得られた沈澱をメタノールとアセト
ンの混合物から再結晶して融点240〜241℃を有す
る白色無定形の５―（１―ヒドロキシ―２―第３
ブチルアミノ）エチル―８―ヒドロキシ―３，４
―ジヒドロカルボスチリル1.1を得た。このよう
にして得られた生成物はIRスペクトル分析と
NMRスペクトル分析及び元素分析により確認し
た。 実施例 20 パラジウム黒100mlと水50mlを５―〔１―ヒド
ロキシ―２―（α，α―ジメチルフエネチルアミ
ノ）〕エチル―８―ヒドロキシカルボスチリル塩
酸塩１水和物300mgに加え、混合物を45〜50℃の
温度で８時間2.5気圧の水素圧において還元し
た。触媒を別し液を濃縮乾燥した。残渣を水
から再結晶して融点120〜121℃の白色無定形物質
260mgを得た。このようにして得られた生成物は
NMRスペクトル分析とIRスペクトル分析及び元
素分析により５―１―ヒドロキシ―２―（α，α
―ジメチルフエネチルアミノ）エチル―８―ヒド
ロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
二水和物であることを確認した。 実施例 21 酸化白金0.2ｇ及び水50mlを５―（１，１―ジ
メチルフエネチルアミノアセチル）―８―ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩1/2水和物1.0ｇに加
え、混合物を80℃の温度で20時間５気圧の水素圧
において還元した。触媒を別した後液を濃縮
乾燥した。得られた残渣を水から再結晶して融点
120〜121℃を有する白色無定形物質0.8ｇを得
た。このようにして得られた生成物はNMRスペ
クトル分析とIRスペクトル分析及び元素分析に
より５―１―ヒドロキシ―２―（１，１―ジメチ
ルフエネチルアミノ）エチル―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル塩酸塩二水和物であることを確認
した。 実施例 22 47％プロム酸水溶液10mlを５―（１―ヒドロキ
シ―２―イソプロピルアミノ）エチル―８―メト
キシカルボスチリル塩酸塩１水和物１ｇに加え、
混合物を15時間還流下に加熱し、次に濃縮乾燥し
た。得られた残渣にアセトンを加えて生成物を結
晶化させ、次にこれを水素化ナトリウム希水溶液
でPH８に調節した。沈澱した結晶を取し、水で
洗浄し、エタノール中に溶解した。溶液を濃縮酸
でPH１に調節し、濃縮乾燥した。このようにして
得た残渣をエタノールとジエチルエーテルの混合
物から再結晶して融点210〜212℃（分解）を有す
る物質0.7ｇを得た。このようにして得られた生
成物はNMRスペクトル分析とIRスペクトル分析
及び元素分析により５―（１―ヒドロキシ―２―
イソプロピルアミノ）エチル―８―ヒドロキシカ
ルボスチリル塩酸塩であることを確認した。 実施例22に記載した方法と同じ方法で、相当す
る８―メトキシ化合物から下記の各化合物を得
た。 融点203〜204℃（分解）の５―（１―ヒドロキ
シ―２―イソプロピルアミノ）エチル―８―ヒド
ロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸
塩。 融点244〜246℃（分解）の５―（１―ヒドロキ
シ―２―第３ブチルアミノ）エチル―８―ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩1/2水和物。 融点120〜121℃の白色無定形の５―（１―ヒド
ロキシ―２―ベンジルアミノ）エチル―８―ヒド
ロキシカルボスチリル塩酸塩二水和物。 融点167〜168℃（分解）の５―〔１―ヒドロキ
シ―２―（１，１―ジメチルフエネチルアミ
ノ）〕エチル―８―ヒドロキシカルボスチリル塩
酸塩１水和物。 融点270〜272.5℃（分解）を有する５―（１―
ヒドロキシ―２―アミノ）エチル―８―ヒドロキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩。 実施例 23 メタノール40mlを参考例41と同様にして５―
（α―イソプロピルアミノブチリル）―８―ヒド
ロキシカルボスチリル２ｇに加え、得られた溶液
を氷浴冷却下に撹拌しながらこれにナトリウムボ
ロハイドライド25ｇを滴下し、さらに１時間室温
で撹拌を続けた。反応混合物に濃塩酸を加えてPH
１に調節し、次にこの混合物を濃縮乾燥した。沈
澱をアセトンで洗浄し、水に溶解し、そして水酸
化ナトリウム水溶液でPH８に調節して結晶を沈澱
させた。得られた結晶を取しエタノールから再
結晶して融点141〜142℃（着色分解）の５―（１
―ヒドロキシ―２―イソプロピルアミノ）ブチル
―８―ヒドロキシカルボスチリル１水和物1.8ｇ
を得た。 実施例23に記載した方法と同じ方法で、参考例
39と同様に製造した５―（α―第２ブチルアミノ
ブチリル）―８―ヒドロキシカルボスチリル1.5
ｇにメタノール30mlを加え、得られた溶液を氷浴
冷却下に撹拌しながらこれにナトリウムボロハイ
ドライド1.5ｇを小量づつ加えた。室温において
さらに１時間撹拌を継続した。次に反応混合物を
濃塩酸でPH１に調節し次に濃縮乾燥した。沈澱を
取し、アセトンで洗浄し、水に溶解しそして水
酸化ナトリウム水溶液でPH８に調節した。沈澱し
た結晶を取し、水で洗浄しそして再度希塩酸に
溶解した。得られた溶液を濃縮乾燥し、沈澱をエ
タノールから再結晶して融点182〜183℃（発泡分
解）を有する５―（１―ヒドロキシ―２―第２ブ
チルアミノ）ブチル―８―ヒドロキシカルボスチ
リル塩酸塩１水和物1.3ｇを得た。 実施例 24 参考例24と同様にして得られた５―（α―イソ
プロピルアミンブチリル）―８―ヒドロカルボス
チリル塩酸塩１ｇにテトラヒドロフラン20mlを加
え、得られた混合物を、テトラヒドロフラン10ml
中にリチウムアルミニウムハイドライド0.12ｇを
含むサスペンシヨン中に撹拌しながら室温で滴下
した。滴下の終了後、反応混合物に少量の水を加
えて過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを
分解した。次に反応混合物を50mlの氷水中にそそ
ぎ、得られた溶液の水性層を分離し、濃縮乾燥し
た。沈澱した結晶を取しアセトンで洗浄し、水
に溶解した。溶液を水酸化ナトリウム水溶液でPH
８に調節して結晶を沈澱させ次にこれを取し、
エタノールから再結晶して融点141〜142℃（着色
分解）を有する５―（１―ヒドロキシ―２―イソ
プロピルアミノ）ブチル―８―ヒドロキシカルボ
スチリル１水和物0.8ｇを得た。 実施例 25 参考例42と同様に製造した５―α―β―フエネ
チルアミノ）ブチル―８―ヒドロキシカルボニル
の遊離塩基1.5ｇをメタノール150ml中に溶解し、
溶液を氷水冷却下に撹拌しながらこれにナトリウ
ムボロハイドライド２ｇを徐々に加え次に室温で
さらに１時間撹拌を継続した。次に得られた混合
物を濃塩酸でPH１に調節し、混合物を過して形
成した沈澱を除去した。液を濃縮乾燥し、アセ
トンを加えて残渣を結晶化させた。次にこの結晶
にPH８になるまで水酸化ナトリウム水溶液を加
え、形成した沈澱を取し、エタノールから再結
晶して融点147〜148℃（発泡分解）を有する白色
無定形物質13ｇを得た。このようにして得られた
物質はNMRスペクトル分析とIRスペクトル分析
及び元素分析により５―１―ヒドロキシ―２―β
―フエネチルアミノ）ブチル―８―ヒドロキシカ
ルボスチリル三水和物であることを確認した。 実施例 26 クロラニル25ｇとキシレン20mlを５―（１―ヒ
ドロキシ―２―イソプロピルアミノ）プロピル―
８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル2.5ｇに加え、混合物を還流下に24時間加熱し
た。反応混合物を濃縮乾燥し残渣を四塩化炭素50
mlで緩やかに洗浄した。次に残渣をメタノール30
mlに溶解し、この溶液にPH１になるまで塩酸ガス
を導入しそして次に冷却した。沈澱した結晶を
取しメタノールから再結晶して融点164〜166℃
（分解）を有する物質1.5ｇを得た。このようにし
て得られた生成物はNMRスペクトル分析とIRス
ペクトル分析及び元素分析により５―（１―ヒド
ロキシ―２―イソプロピルアミノ）プロピル―８
―ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１水和物であ
ることを確認した。 上記実施例26に記載した方法と同じ方法で、相
当する３，４―ジヒドロカルボスチリル化合物か
ら下記の化合物をも製造した。 融点182〜183℃（分解）の５―（１―ヒドロキ
シ―２―第２ブチルアミノ）ブチル―８―ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩１水和物。 融点174〜177.5℃（分解）の５―（１―ヒドロ
キシ―２―エチルアミノ）ブチル―８―ヒドロキ
シカルボスチリル塩酸塩。 実施例 27 ５―〔（１―ヒドロキシ―２―イソプロピルア
ミノ）プロピル〕―８―メトキシカルボスチリル
塩酸塩１水和物１ｇに47％臭化水素酸水溶液10ml
を加え、混合物を還流下に15時間加熱し次に濃縮
乾燥した。得られた残渣にアセトンを加えて生成
物を結晶化させ、次にこれを水酸化ナトリウム希
水溶液でPH８に調節した。沈澱した結晶を取
し、水で洗浄しそしてエタノール中に溶解した。
この溶液を濃塩酸でPH１に調節し、濃縮乾燥し
た。このようにして得られた残渣をエタノールと
ジエチルエーテルの混合物から再結晶して融点
164〜166℃（分解）を有する物質0.7ｇを得た。
このようにして得られた生成物はNMRスペクト
ル分析とIRスペクトル分析及び元素分析により
５―（１―ヒドロキシ―２―イソプロピルアミ
ノ）プロピル―８―ヒドロキシカルボスチリル塩
酸塩であることを確認した。 実施例27の方法と同じ方法で、相当する構造の
８―メトキシ化合物から下記化合物を得た。 融点213〜214℃（分解）の５―（１―ヒドロキ
シ―２―イソプロピルアミノ）ブチル―８―ヒド
ロキシカルボスチリル塩酸塩。 実施例 28 参考例50に述べたようにして作つた臭化水素酸
塩1/2水和物から得た５―（α―イソプロピルア
ミノプロピオニル）―８―ヒドロキシ―３，４―
ジヒドロカルボスチリル1.0ｇをメタノール50ml
に溶解し、氷冷下ナトリウムボロンヒドリド0.3
ｇを徐々に加えた後室温で１時間撹拌する。塩化
水素ガスを飽和させたメタノールを加えてPH１〜
２とする。析出物を別し、液を濃縮乾固す
る。1N水酸化ナトリウム水溶液を加えPH7.5〜８
とした後析出物を取する。析出物をエタノール
に溶解し次いで塩化水素ガスを吹込む。析出物を
取し、エタノールより基結晶し、融点211〜213
℃の物質0.8ｇを得る。このものはNMR，IR及び
元素分析による分析結果から５―（２―イソプロ
ピルアミノ―１―ヒドロキシ）プロピル―８―ヒ
ドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸
塩1/2水和物と確認する。 実施例 29 ５―（α―イソプロピルアミノブチリル）―８
―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
1.0ｇにエタノール20ml及び酸化白金0.05ｇを加
え、水素圧２気圧60℃で10時間還元する。反応後
触媒を別し、液に濃塩酸を加えてPH１とした
後濃縮乾固する。残留物をエタノールより再結晶
し融点196〜198℃の物質0.9ｇを得る。このもの
はNMR，IR及び元素分析による分析結果から５
―（２―イソプロピルアミノ―１―ヒドロキシ）
ブチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル塩酸塩１水和物と確認する。 実施例 29 参考例51で作つた相当する１水和物から得た５
―（α―tert―ブチルアミノプロピオニル）―８
―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
臭化水素酸塩1.0ｇに水50ml及びパラジウム黒0.2
ｇを加え、常圧下60℃で20時間還元する。反応後
触媒を別し、液を濃縮乾固する。残留物をエ
タノールより再結晶し融点198〜199℃（分解）の
物質0.75ｇを得る。このものはNMR，IR及び元
素分析による分析結果から５―（１―ヒドロキシ
―２―tert―ブチルアミノ）プロピル―８―ヒド
ロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル臭化水
素酸塩１水和物と確認する。 実施例 31 参考例52で作つた相当する２水和物から得た５
―（α―tert―ブチルアミノブチリル）―８―ヒ
ドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル臭化
水素酸塩1.0ｇに水50ml及びパラジウム黒0.2ｇを
加え、常圧下80℃で10日間還元する。反応後触媒
を別し、液を濃縮乾固する。残留物をエタノ
ールより再結晶し融点164〜166℃（分解）の物質
0.7ｇを得る。このものはNMR，IR及び元素分析
による分析結果から５―（１―ヒドロキシ―２―
tert―ブチルアミノ）ブチル―８―ヒドロキシ―
３，４―ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩
（エタノール溶媒化物）と確認する。 実施例 32 ５―（α―イソプロピルアミノブチリル）―８
―ヒドロキシカルボスチリル２ｇにパラジウム黒
0.1ｇ、エタノール50mlを加え、水素圧35気圧、
75℃で15時間ふりまぜて還元反応を行なう。反応
後触媒を別し、濃塩酸を加えてPH１として濃縮
乾固する。得られる析出物をエタノールから再結
晶して融点196〜198℃の５―（１―ヒドロキシ―
２―イソプロピルアミノ）ブチル―８―ヒドロキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩水和
物1.7ｇを得る。 実施例 33 ５―（α―イソプロピルアミノブチリル）―８
―ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１ｇに白金黒
0.05ｇ、水100mlを加え、水素圧40気圧、60℃で
18時間ふりまぜて反応させる。反応終了後触媒を
去してのち、これを濃縮乾固して得られた析出
物をイソプロパノールから再結晶して融点196〜
198℃の５―（１―ヒドロキシ―２―イソプロピ
ルアミノ）ブチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩１水和物0.85ｇを得
る。 実施例 34 ５―（α―sec―ブチルアミノブチリル）―８
―ヒドロキシカルボスチリル0.5ｇにパラジウム
黒0.025ｇ、エタノール15mlを加え、これを水素
圧50気圧、80℃で15時間ふりまぜて反応させる。
反応終了後、触媒を去して得た反応液を濃塩酸
でPH１としたのち濃縮乾固する。次いで析出物を
エタノールから再結晶して融点205〜207℃の５―
（１―ヒドロキシ―２―sec―ブチルアミノ）ブチ
ル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩―水和物0.45ｇを得る。 実施例 35 ５―（α―第３ブチルアミノブチリル）―８―
ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチリル
1.0ｇに水50mlとパラジウム黒0.2ｇを加え、混合
物を80℃の温度で10日間大気圧において還元し
た。還元の終了後触媒を別し、液を濃縮乾燥
した。得られた残渣をエタノールから再結晶して
融点164〜166℃（分解）の物質0.7ｇを得た。こ
のようにして得られた生成物をNMRスペクトル
分析とIRスペクトル分析及び元素分析により５
―（１―ヒドロキシ―２―第３ブチルアミノ）ブ
チル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル臭化水素酸塩（エタノールソルベートと
して）であることを確認した。 実施例 36 １―メチル―５―イソプロピルアミノアセチル
―８―ヒドロキシカルボスチリルの遊離塩基0.45
ｇをメタノール50mlに溶解し、この溶液と氷浴冷
却下に撹拌しながらこれにナトリウムボロハイド
ライド0.2ｇを徐々に加えた。撹拌をさらに１時
間継続し、得られた反応混合物を濃塩酸でPH２〜
３に調節した。形成した沈澱を次に別除去し、
液を減圧濃縮し、そして残渣をエタノール20ml
中に溶解した。溶液を過して不溶性物質を除去
し、液を減圧濃縮し、そしてエタノール20mlを
これに加え次に過して不溶性物質を除去した。
液を減圧濃縮しエタノール40mlをこの残渣に加
えて残渣中に残存するエタノール可溶性物質を除
去した。エタノール不溶性物質を冷水20mlで２度
洗浄しエタノールから再結晶して融点202〜203.5
℃（分解）の白色無定形の１―メチル―５―
〔（１―ヒドロキシ―２―イソプロピルアミノ）エ
チル〕―８―ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩
0.3ｇを得た。このようにして得られた生成物は
IRスペクトル分析とNMRスペクトル分析及び元
素分析により確認した。 実施例 37 １―メチル―５―イソプロピルアミノアセチル
―８―ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１ｇを水
100ml中に懸濁し、このサスペンジヨンにパラジ
ウム炭素0.1ｇを加え次に混合物を60〜70℃の温
度で25時間大気圧において水素により接触還元し
た。還元の終了後反応混合物を過し、液を減
圧濃縮乾燥した。得られた残渣をアセトンから再
結晶し次にエタノールから再結晶して融点196〜
197℃（分解）の白色無定形の１―メチル―５―
〔（１―ヒドロキシ―２―イソプロピルアミノ）エ
チル〕―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル0.3ｇを得た。このようにして得られ
た生成物はIRスペクトル分析とNMRスペクトル
分析及び元素分析により確認した。 実施例 38 ５―イソプロピルアミノアセチル―８―メトキ
シカルボスチリル1.0ｇをメタノール50ml中に溶
解し、溶液を氷浴冷却下に撹拌しながらこれにナ
トリウムポロハイドライド0.6ｇを徐々に加え次
に混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を
濃塩酸でPH２〜３に調節し、形成した沈澱を別
した。液を濃縮乾燥し、得た結晶をアセトンか
ら結晶化させた。生成物をエタノールから再結晶
して融点230〜231℃（分解）の物質0.8ｇを得
た。このようにして得られた生成物はNMRスペ
クトル分析とIRスペクトル分析及び元素分析に
より５―（１―ヒドロキシ―２―イソプロピルア
ミノ）エチル―８―メトキシカルボスチリル塩酸
塩１水和物であることを確認した。 実施例 39 ５―イソプロピルアミノアセチル―８―メトキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリル２ｇをメタ
ノール70ml中に溶解し、溶液を氷水冷却しながら
これにナトリウムボロハイドライド１ｇを徐々に
加え、次に室温でさらに１時間撹拌した。反応混
合物を濃塩酸でPH１に調節し、形成した沈澱を
別した。液を濃縮乾燥し、得られた残渣をエタ
ノールから再結晶して融点206〜208℃（分解）の
物質1.5ｇを得た。このようにして得られた生成
物はNMRスペクトル分析とIRスペクトル分析及
び元素分析により５―（１―ヒドロキシ―２―イ
ソプロピルアミノ）エチル―８―メトキシ―３，
４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩であることを
確認した。 実施例 40 ５―（２―イソプロピルアミノ―１―ヒドロキ
シ）エチル―８―ヒドロキシカルボスチリル塩酸
塩３ｇを水20ml中に溶解し、この溶液に水酸化ナ
トリウム0.9ｇを加えた。次に溶液を氷浴冷却し
ながらジメチル硫酸1.3ｇを滴下し、そして１時
間撹拌した。混合物を40〜50℃の温度で２時間撹
拌し、反応混合物をクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そして
このクロロホルム抽出物中に塩酸ガスを導入し
た。沈澱した結晶をエタノールとアセトンの混合
物から再結晶して融点235〜237℃（分解）の物質
2.3ｇを得た。このようにして得られた生成物は
NMRスペクトル分析とIRスペクトル分析及び元
素分析により５―（１―ヒドロキシ―２―イソプ
ロピルアミノ）エチル―８―メトキシカルボスチ
リル塩酸塩１水和物であることを確認した。 実施例 41 ５―（１―ヒドロキシ―２―イソプロピルアミ
ノ）エチル―８―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル2.6ｇを水30ml中に溶解し、この
溶液に水酸化ナトリウム0.45ｇを加えた。溶液を
氷浴冷却しながらこれにジメチル硫酸1.3ｇを滴
下し、１時間撹拌した。反応混合物を40〜50℃の
温度で２時間撹拌しクロロホルムで抽出した。こ
のクロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そ
してこのクロロホルム抽出物中に塩酸ガスを導入
した。沈澱した結晶をエタノールから再結晶して
融点206〜208℃（分解）を有する物質2.2ｇを得
た。このようにして得られた生成物はNMRスペ
クトル分析とIRスペクトル分析及び元素分析に
より５―（１―ヒドロキシ―２―イソプロピルア
ミノ）エチル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル塩酸塩であることを確認した。 実施例 42 47％臭化水素酸水溶液10mlを１―メチル―５―
（１―ヒドロキシ―２―イソプロピルアミノ）エ
チル―８―メトキシ―３，４―ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩１水和物１ｇに加え、混合物を還流
下に15時間加熱し次に濃縮乾燥した。得られた残
渣にアセトンを加えて生成物を結晶化させ次にこ
れを水酸化ナトリウム希水溶液でPH８に調節し
た。沈澱した結晶を取し、水で洗浄しそしてエ
タノール中に溶解した。溶液を濃塩酸でPH１に調
節し、そして濃緒乾燥した。このようにして得ら
れた残渣をエタノールとジエチルエーテルの混合
物から再結晶して融点198〜200℃（分解）の物質
を得た。このようにして得られた生成物はNMR
スペクトル分析とIRスペクトル分析及び元素分
析により１―メチル―５―（１―ヒドロキシ―２
―イソプロピルアミノ）エチル―８―ヒドロキシ
―３，４―ジヒドロカルボスチリル塩酸塩である
ことを確認した。 次の薬理試験および製剤例によつて本発明によ
る新規化合物の優れた薬理作用を具体的に説明す
る。 薬理試験 β―アドレナン―受容体に対する本発明の化合
物の刺激活性を次のように判定した。10〜15Kg重
量の混血の成熟した雄犬を、30mg／Kg体重のペン
トバルビタールナトリウムの静脈投与により麻酔
処理した。麻酔処理した各犬はその背部を固定し
気管中にカニコール管を挿入した。コンセント―
レツセラー法〔Konzett H.＆ Roessler Ro，
“Versuchsanordnug zn Untersuchungen an
der Bronchial Moskalatur”，Arch.Exp.Path.，
Pharmack，195，71〜74，27〜40（1940）〕によ
る装置を用いて人工呼吸をさせた。吸入時の空気
流量を脈流速計を通つて測定して気管支の抵抗を
測定し、得られた値を鼓動同時記録器上に記録し
た。 上記試験においては、ヒスタミンを気管支収縮
剤として10mg／Kg体量の投与レベルで用い、下記
表に示される各試験化合物及びコントロールを
含む水溶液をヒスタミン投与の１分前に下記表
に示されるような種々の投薬レベルで大腿部静脈
を通じて各麻酔処理された犬に投薬した。試験期
間中を通じて自発的呼吸を抑制し麻酔状態を保持
するために、４mg／Kg体重の投与レベルで試験中
ナトリウムベントバルビタールを注入した。無投
薬の場合のヒスタミン投与による気管支抵抗の増
加を100％とし、表化合物投薬後の気管支抵抗
の抑制率を下記表に示す。

【表】

【表】 さらに、それぞれ試験前12時間絶食させた雄の
ラツト（dd種、体重18〜20ｇ）を10匹含む５〜
６つの群を用いて、下記表に示される試験化合
物に関して急性毒性を試験した。サンブタモール
とイソプロテレノールをコントロールとして用い
た。LD₅₀（50％致死量）の結果は次の通りであ
つた。

【表】 ヒドロキシカ
ルボスチリル
塩酸塩

【表】 カルボスチリ
ル塩酸塩

【表】 本発明の化合物は、100γ〜50mg／Kg／日の投
与レベルで、当該分野で周知の薬理上許容し得る
キヤリヤー又は賦形剤と好ましくは組合せて、錠
剤、粉末、顆粒、カプセル、ロツプ、溶液、サス
ペンジヨン、吸入剤等のような薬剤上慣用の投与
形態で、経口、静脈、筋肉又は吸入の投与経路に
より投与することができる。本発明の化合物及び
本発明の化合物のうち少なくとも１種を含む投与
形態は、単投与又は多投与方式で投与することが
できる。 製剤例 薬剤組成物の処方 乳 糖 55ｇ トウモロコシデンプン 22ｇ 結晶セルロース 22ｇ メチルセルロース 0.8ｇ 活性成分 0.1ｇ 上記各成分を常法により混合し、錠剤にプレス
成形して錠剤1000個を作つた。 本発明をその特定の参考例、実施例、薬理試
験、製剤例を参照して詳細に説明したが、本発明
の精神と範囲から離脱することなく本発明を種々
変化又は修正できることは当業者にとつては明ら
かであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹，R⁴及びR⁵はそれぞれ水素原子、
   又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
   わし、R⁴及びR⁵のうちの少くとも一つは水素原
   子であり、R²及びR³は同一であつても異なつて
   いてもよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基、アルキル部分中に１〜４個の炭
   素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を含む
   フエニルアルキル基を表わし、式 で表わされるカルボスチリル骨格は式 【式】又は【式】 を表わす） で表わされる５―（１―ヒドロキシ―２―置換
   アミノ）―アルキル―８―置換カルボスチリル又
   は―３，４―ジヒドロカルボスチリル誘導体又は
   それらの薬剤的に使用できる酸付加塩の少くとも
   １種類を活性成分として含有することを特徴とす
   る気管拡張剤。