CN113507928A - 用于治疗神经障碍的氘代占诺美林的化合物和方法 - Google Patents

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CN113507928A CN202080014856.8A CN202080014856A CN113507928A CN 113507928 A CN113507928 A CN 113507928A CN 202080014856 A CN202080014856 A CN 202080014856A CN 113507928 A CN113507928 A CN 113507928A
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G·阿塔尔多
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Abstract

本文提供了具有式I的化合物和/或其盐；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23独立地选自H和D。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R22和R23中的至少一个富集氘，并且R19、R20和R21独立地选自H和D；或R19、R20和R21中的两个富集氘。还提供了包含这些化合物的药物以及用本文所述的化合物和药物治疗中枢神经系统障碍的方法。式I
Figure DDA0003210982510000011

Description

用于治疗神经障碍的氘代占诺美林的化合物和方法
本申请要求于2019年2月22日提交的美国临时专利申请序列号62/808,954的优先权权益，并且还要求于2019年11月15日提交的美国临时专利申请序列号62/936,358的优先权权益，将其披露内容出于所有目的通过援引以其整体并入。
本披露涉及新的化合物和组合物，以及它们作为疾病治疗用药物的应用。还提供了治疗人或动物受试者的神经障碍如精神病和精神分裂症的方法。
占诺美林(Xanomeline)[3-(己氧基)-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑]是跨所有五种毒蕈碱受体亚型的混合型毒蕈碱部分激动剂：
Figure BDA0003210982490000011
通过毒蕈碱激动剂激活毒蕈碱系统可治疗几种疾病，包括精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、运动障碍、药物成瘾、疼痛和神经退行性变，例如τ蛋白病或共核蛋白病(synucleinopathies)。精神分裂症的特征是一系列症状，分为阳性症状(例如幻觉、妄想等)、阴性症状(例如社会孤立、快感缺乏等)和认知症状(例如无法处理信息、工作记忆差等)。然而，人的代谢特征和毒蕈碱受体亚型选择性的缺乏一直是开发这种药物的问题所在。为了减少外周副作用，将占诺美林重新配制为占诺美林与外周限制性广谱拮抗剂曲司氯胺的组合，以阻断外周不良事件，并且耐受性显著更佳。
因此，本文披露的某些化合物提供了具有改进的药代动力学(PK)、药效动力学(PD)以及毒性特征的氘代占诺美林。使用这些化合物可减少药物暴露的变异性和代谢物的发生率。不希望受理论束缚，通过在易受细胞色素p-450介导的酶促氧化影响的碳位置处进行占诺美林的氘化来避免首过代谢。
本文披露了包含结构式I的化合物：
Figure BDA0003210982490000021
和/或其盐；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23独立地选自H和D；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R22和R23中的至少一个富集氘，并且R19、R20和R21独立地选自H和D；或R19、R20和R21中的两个富集氘。
在某些实施例中，化合物包含式II
Figure BDA0003210982490000022
和/或其盐；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自H和D；R是CH3或CD3；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13中的至少一个富集氘。
在某些实施例中，化合物包含式III
Figure BDA0003210982490000031
和/或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
在某些实施例中，化合物包含式IV
Figure BDA0003210982490000032
和/或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
在某些实施例中，化合物包含式V
Figure BDA0003210982490000033
和/或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
在某些实施例中，化合物包含式VI
Figure BDA0003210982490000041
和/或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
在某些实施例中，化合物包含式VII
Figure BDA0003210982490000042
和/或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
在某些实施例中，化合物包含式VIII
Figure BDA0003210982490000043
和/或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
附图说明
图1描绘了用酒石酸占诺美林、酒石酸占诺美林-d13和酒石酸占诺美林-d16给药的大鼠的归一化占诺美林浓度(以pg/mg计)与时间(以小时计)的关系。将剂量相对于实际给药浓度(以mg/mL计)归一化。
图2描绘了以每分钟活性计数(CPMA)测量的CHO细胞中的[3H]-NMS特异性结合(约14nM)。
图3描绘了来自图2的CHO细胞中的[3H]-NMS特异性结合(约14nM)，相对于每毫克蛋白质菲摩尔(femtomoles)(fmol/mg)归一化。
图4描绘了在稳定表达人毒蕈碱AChR M1-M5并用酒石酸占诺美林-d13处理的CHO细胞中的pERK剂量反应(％FBS刺激)实验(n＝3-4)。
图5描绘了在稳定表达人毒蕈碱AChR M1-M5并用酒石酸占诺美林-d16处理的CHO细胞中的pERK剂量反应(％FBS刺激)实验(n＝3-4)。
图6描绘了在稳定表达人毒蕈碱AChR M1-M5并用乙酰胆碱处理的CHO细胞中的pERK剂量反应(％FBS刺激)实验(n＝3-4)。
具体实施方式
为了帮助理解本文阐述的披露内容，下文对几个术语进行了定义。一般来讲，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是在本领域中熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本披露所属领域中通常所理解的相同的含义。如果本文所用的术语存在多个定义，除非另外说明，否则以在此部分中的那些定义为准。
当介绍本披露或其一个或多个实施例的要素时，冠词“一个/一种(a/an)”、“该”和“所述”旨在意指存在这些要素中的一个或多个。术语“包含”、“包括”和“具有”是包含性的，并且意指可能存在除所列元素之外的其他元素。
当术语“和/或”在两个或更多个项目的清单中时，意指所列出项目中的任何一项可以单独采用，或与所列出项目中的任何一项或多项组合采用。例如，表述“A和/或B”意指A和B中的任一者或两者，即，单独的A、单独的B，或者A与B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独的A、单独的B、单独的C、A与B组合、A与C组合、B与C组合、或者A、B与C组合。
当披露值范围以及使用符号“从n1…至n2”或“在n1…与n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另外说明，否则此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳，因为碳以整数单位出现。通过举例，将范围“从1至3μM(微摩尔)”(其旨在包括1μM、3μM和介于两者之间的所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)进行比较。
术语“氘富集量”是指在分子中的给定位置处代替氢的氘的掺入百分比。例如，在给定位置处的1％的氘富集量意指在给定样品中1％的分子在指定位置处含有氘。因为天然存在的氘的分布是约0.0156％，所以在使用非富集的起始材料合成的化合物的任何位置处的氘富集量是约0.0156％。氘富集量可以使用常规分析方法来确定，例如质谱法和核磁共振光谱法。
术语“是氘(is/are deuterium)”，当用于描述分子中的给定位置(如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11或符号“D”)时，当用于代表分子结构图中的给定位置时，意指指定位置富集高于天然存在的氘的分布的氘。在一个实施例中，氘富集量在指定位置处为不少于约1％，在另一个实施例中不少于约5％，在另一个实施例中不少于约10％，在另一个实施例中不少于约20％，在另一个实施例中不少于约50％，在另一个实施例中不少于约70％，在另一个实施例中不少于约80％，在另一个实施例中不少于约90％，或在另一个实施例中不少于约98％的氘。
术语“同位素富集量”是指元素的较不普遍的同位素在分子中的给定位置处代替该元素的更普遍的同位素的掺入百分比。
术语“非同位素富集的”是指如下分子，在该分子中各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本上相同。
术语“基本上纯的”和“基本上均匀的”意指是足够均匀的，以便当通过标准分析方法(包括但不限于薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)、核磁共振(NMR)、和质谱法(MS))测定时显现出没有可容易检测到的杂质；或者是足够纯的，使得进一步的纯化将不会以可检出的方式改变物质的物理和化学特性或生物和药理特性，例如酶活性和生物活性。在某些实施例中，“基本上纯的”或“基本上均匀的”是指分子的集合，其中至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.5％的分子为单一化合物(包括其外消旋混合物或单一立体异构体)，如通过标准分析方法测定的。
术语“约”限定了它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当未列举误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”意指涵盖所列举值的范围，以及考虑的有效数字通过四舍五入到该数字而被包括的范围。
除非另有定义，否则术语R或术语R’(独自出现并且没有数字指定的情况下)是指选自以下的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基，这些基团中的任何基团任选地被取代。此类R和R’基团应理解为如本文所定义的那样任选地被取代。无论R基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个R基团(包括R、R’和Rn，其中n＝(1,2,3,…n))、每个取代基和每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在某式或通用结构中出现不止一次，则在每次出现时其定义应当独立于在每次其他出现时的定义。本领域的技术人员将进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。例如，诸如-C(O)N(R)-的不对称基团可以在碳或氮处附接至母体部分。
如本文所使用的，术语“疾病”旨在通常与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人体或动物体的或其部位之一的损害了正常功能的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或降低的生活质量。
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗的病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单一剂量或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种施用还涵盖以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
短语“治疗有效的”旨在限定在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应，与合理的受益/风险比相称且可有效用于预定用途的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)。
如本文所使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物还可以作为前药存在。本文所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供该化合物。另外，在离体环境中，通过化学方法或生物化学方法可以将前药转变成该化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用合适的酶试剂或化学试剂可以将前药缓慢地转变成化合物。因为在一些情况下前药比化合物或母体药物更容易施用，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服施用而生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。本领域已知多种前药衍生物，如依赖于前药的水解切割或氧化激活的那些。前药的实例是(但不限于)作为酯(该“前药”)施用的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，即活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
为了消除来自其循环系统的外来物质(如治疗剂)，动物体表达各种酶(如细胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶、以及单胺氧化酶)，以与这些外来物质反应并将它们转化为更加极性的中间体或代谢物用于肾排泄。药物化合物的一些最常见的代谢反应包括碳-氢(C-H)键氧化为碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。这些生成的代谢物在生理条件下可以是稳定或不稳定的，并且可以相对于母体化合物具有基本上不同的药代动力学、药效动力学以及急性和长期毒性特征。对于大多数药物，这类氧化通常快速并且最终导致每日多次或高剂量的施用。
可以通过阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程(k＝Ae-Eact/RT)对激活能与反应速率之间的关系进行定量，其中Eact是激活能，T是温度，R是摩尔气体常数，k是反应的速率常数，并且A(频率因子)是每个反应特定的常数，取决于分子以正确方向碰撞的概率。阿仑尼乌斯方程规定，具有足够能量克服能量屏障的分子(即具有的能量至少等于激活能的那些)的分数成指数地取决于激活能与热能(RT)的比率，即分子在一定温度下拥有的热能的平均量。
反应中的过渡态是沿着反应途径的短暂状态(近似10-14sec)，在此期间原始的键已伸展至其极限。反应的激活能Eact是达到该反应的过渡态所需的能量。涉及多个步骤的反应必然具有几个过渡态，在这些情况下，反应的激活能等于反应物与最不稳定的过渡态之间的能量差。一旦达到过渡态，这些分子可以恢复从而重新形成原始反应物，或形成新键从而产生产物。这种二分法是可能的，因为正向和反向两种途径都会导致能量的释放。催化剂通过降低导致过渡态的激活能来促进反应过程。酶是减少实现过渡态所需的能量的生物催化剂的实例。
碳-氢键本质上是共价化学键。当具有相似电负性的两个原子共享它们的一些价电子时，就会形成这种键，从而产生将原子保持在一起的力。可以对这种力或键强度进行定量，并以能量单位表示，并且照此，各种原子之间的共价键可以根据使键断裂或分离两个原子而必须施加到键上的能量的多少来分类。
键强度与该键的基态振动能的绝对值成正比。这种振动能，也被称为零点振动能，取决于形成键的原子的质量。零点振动能的绝对值随着形成键的一个或两个原子的质量增加而增加。由于氘(D)的质量是氢(H)的两倍，因此，C-D键比相应的C-H键更强。具有C-D键的化合物在H2O中通常是无限稳定的，并且已广泛用于同位素研究。如果C-H键在化学反应的速率决定步骤(rate-determining step)(即具有最高过渡态能量的步骤)的过程中断裂，那么用氘取代该氢将导致反应速率的降低并且该过程将变缓慢。这种现象被称为氘动力学同位素效应(DKIE)，其范围可以从约1(无同位素效应)到非常大的数字，如50或更大，这意味着当氘取代氢时，反应可能会慢五十倍或更多倍。高DKIE值可能部分是由于被称为隧道效应(tunneling)的现象，这是不确定性原理的结果。隧道效应归因于氢原子的小尺寸，并且其发生是因为涉及质子的过渡态有时可以在缺乏所需激活能的情况下形成。氘更大，并且从统计学上看，氘发生这种现象的概率要低得多。用氚取代氢还会产生比氘更强的键并且产生数值上更大的同位素效应。
1932年由Urey发现，氘(D)是稳定的并且是氢的非放射性同位素。它是第一个以纯的形式从其元素中分离出来的同位素，并且它的质量是氢的两倍，占地球上氢(在这种用法中是指所有氢同位素)的总质量的约0.02％。当两个氘与一个氧结合时，就会形成氧化氘(D2O或“重水”)。D2O的外观和味道都像H2O，但是具有不同的物理特性。它在101.41℃时沸腾，并且在3.79℃时结冰。它的热容、熔化热、汽化热和熵都高于H2O。它也更具粘性，并且不如H2O是一种强大的溶剂。
当给予啮齿动物纯的D2O时，它很容易被吸收并达到平衡水平，通常是所消耗物质的浓度的约百分之八十。引起毒性所需的氘的量极高。当0％至多达15％的身体水份被D2O取代时，动物健康但是无法像对照(未处理)组一样快地增加体重。当约15％至约20％的身体水份被D2O取代时，这些动物变得容易兴奋。当约20％至约25％的身体水份被D2O取代时，这些动物变得如此容易兴奋以致于它们受到剌激时进入频繁惊厥。脚爪和鼻口部出现皮肤损伤、溃疡，以及出现尾坏死。这些动物还变得很凶；雄性变得几乎无法控制。当约30％的身体水份被D2O取代时，这些动物拒绝进食并且变昏迷。它们的体重急剧降低，并且它们的代谢速率下降至远低于正常水平，在约30％至约35％被D2O取代时发生死亡。除非多于百分之三十的先前体重由于D2O而丧失，这些效果是可逆的。研究还显示使用D2O可以延迟癌细胞的生长并且增强某些抗肿瘤剂的细胞毒性。
氚(T)是在研究、聚变反应堆、中子发生器以及放射性药物中使用的氢的放射性同位素。将氚与磷光体混合可提供连续的光源，这种技术通常用于手表、指南针、步枪瞄准器和出口标志。它是由Rutherford、Oliphant和Harteck在1934年发现的，当宇宙射线与H2分子反应时，在上层大气中自然产生。氚是核内有2个中子并且原子量接近3的氢原子。它以非常低的浓度在环境中天然存在，最常发现的是作为T2O，一种无色无味的液体。氚衰减缓慢(半衰期＝12.3年)并且发射不能穿透人的外层皮肤的低能量β粒子。内部暴露是与这种同位素相关的主要危险，然而它必须在大量摄取后才会造成显著的健康风险。与氘相比，在氚达到危险水平之前它所必须消耗的量更少。
为改进药代动力学(PK)、药效动力学(PD)以及毒性特征而进行的药物的氘化先前已经用一些类别的药物进行了证明。例如，假定通过限制反应性组分(如三氟乙酰氯)的产生，DKIE被用于降低氟烷的肝脏毒性。然而，此方法可能不适用于所有药物类别。例如，氘掺入可导致代谢转向(metabolic switching)，这甚至可能从激活的第I阶段酶(activatingPhase Ienzyme)(例如，细胞色素P450 3A4)产生具有更快解离速率的氧化中间体。代谢转向的概念指出，精诺真(xenogen)(当由第I阶段酶螯合时)在化学反应(例如，氧化)之前可以瞬时结合以及以多种构象重新结合。许多第I阶段酶中较大尺寸的结合口袋以及许多代谢反应的混杂性质支持了这一假设。代谢转向可潜在地导致不同比例的已知代谢物连同全部新代谢物。这种新代谢特征可赋予毒性。此类缺陷是非显而易见的并且迄今为止对于任何药物类别都没有足够的事前预测。
占诺美林是一种功能选择性的M1/M4激动剂，在临床前试验中显示出有希望的治疗特征(Shannon等人,1994)。占诺美林的碳-氢键含有天然存在的氢同位素的分布，即1H或氕(约99.9844％)、2H或氘(约0.0156％)、以及3H或氚(在每1018个氕原子约0.5与67个氚原子之间的范围内)。增加的氘掺入水平可产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，与具有天然存在的氘水平的化合物相比，该动力学同位素效应可影响这类毒蕈碱激动剂的药代动力学、药理学和/或毒理学特征。
占诺美林可能通过肝脏在人体中代谢(Nicholas D等人,2001)。分子上的其他位点也可经历转化，从而产生具有迄今未知的药理学/毒理学的代谢物。限制这些代谢物的产生具有降低此类药物的施用危险的潜力并且甚至可以允许增加的剂量并伴随增加的功效。所有这些转化可以通过以多态方式表达的酶发生，从而加剧患者间差异性。另外，最好当受试者昼夜不停用药治疗持续较长时间时对障碍(如多发性硬化症)进行治疗。由于前述原因，半衰期更长的药物很有可能以更大的功效和成本节约来减少这些问题。
不同氘化模式可以用于a)降低或消除不希望的代谢物，b)增加母体药物的半衰期，c)减少实现所希望的效果所需的剂量的数目，d)减少实现所希望的效果所需的剂量的量，e)增加活性代谢物的形成(如果形成的话)，和/或f)减少在特定的组织中有害代谢物的产生和/或产生对于多重用药而言更有效的药物和/或更安全的药物(不论该多重用药是否是有意向的)。氘化方法具有强大的潜力以通过各种氧化和外消旋化机制来减缓代谢。
在一个方面，本文披露了具有结构式I的化合物：
式I
Figure BDA0003210982490000131
和/或其盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23独立地选自H和D；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R22和R23中的至少一个富集氘，并且R19、R20和R21独立地选自H和D；或R19、R20和R21中的两个富集氘。
在某些实施例中，化合物包含f式II
式II
Figure BDA0003210982490000132
和/或其盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自H和D；R是CH3或CD3；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13中的至少一个富集氘。
在某些实施例中，化合物包含式IIA
式IIA
Figure BDA0003210982490000133
和/或其盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自H和D；
R是CH3或CD3；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个富集氘。
在某些实施例中，化合物包含式IIB
式IIB
Figure BDA0003210982490000141
和/或其盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自H和D；
R是CH3或CD3；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个富集氘。
在某些实施例中，化合物包含式IIC
式IIC
Figure BDA0003210982490000142
和/或其盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H和D；
R是CH3或CD3；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个富集氘。
在某些实施例中，化合物选自
Figure BDA0003210982490000151
Figure BDA0003210982490000152
Figure BDA0003210982490000161
在某些实施例中，化合物选自
Figure BDA0003210982490000162
Figure BDA0003210982490000163
在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R1、R2、R3、R4和R5各自是D，并且R是CH3。
在某些实施例中，R1、R2、R3、R4和R5各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R1、R2和R3各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R1、R2和R3各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R8、R9、R10、R11、R12和R13各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R8、R9、R10、R11、R12和R13各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R10、R11、R12和R13各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R10、R11、R12和R13各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R12和R13各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R12和R13各自是D，并且R是CD3。
在某些实施例中，R4和R5各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R4和R5各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R6和R7各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R6和R7各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R8和R9各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R8和R9各自是D，并且R是CD3。在某些实施例中，R10和R11各自是D，并且R是CH3。在某些实施例中，R10和R11各自是D，并且R是CD3。
在某些实施例中，化合物包含式III
式III
Figure BDA0003210982490000181
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
在某些实施例中，化合物选自
Figure BDA0003210982490000182
Figure BDA0003210982490000183
在某些实施例中，化合物包含式IV
式IV
Figure BDA0003210982490000184
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
在某些实施例中，化合物选自
Figure BDA0003210982490000191
Figure BDA0003210982490000192
在某些实施例中，化合物包含式V
式V
Figure BDA0003210982490000193
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R19、R20和R21独立地选自H或D；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21中的至少一个富集氘。
在某些实施例中，化合物选自
Figure BDA0003210982490000194
Figure BDA0003210982490000195
在某些实施例中，化合物包含式VI
式VI
Figure BDA0003210982490000201
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
在某些实施例中，化合物选自
Figure BDA0003210982490000202
Figure BDA0003210982490000203
在某些实施例中，化合物包含式VII
式VII
Figure BDA0003210982490000204
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
在某些实施例中，化合物选自
Figure BDA0003210982490000211
Figure BDA0003210982490000212
在某些实施例中，化合物包含式VIII
式VIII
Figure BDA0003210982490000213
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
在某些实施例中，化合物选自
Figure BDA0003210982490000214
Figure BDA0003210982490000215
本披露还提供了在有需要的患者中治疗中枢神经系统障碍的方法，该方法包括向该有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物。在某些实施例中，口服施用药物。在某些实施例中，当存在曲司氯胺(trospiumchloride)时，使用曲司氯胺可减轻与使用本文所述的化合物或组合物有关的副作用。
在另一个实施例中，表示为D的位置中的至少一个独立地具有不少于约1％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、或不少于约98％的氘富集量。
在另一个实施例中，所述化合物基本上是单一对映异构体、约90％或更多(按重量计)的(-)-对映异构体和约10％或更少(按重量计)的(+)-对映异构体的混合物、约90％或更多(按重量计)的(+)-对映异构体和约10％或更少(按重量计)的(-)-对映异构体的混合物，基本上是单独的非对映异构体、或约90％或更多(按重量计)的单独的非对映异构体和约10％或更少(按重量计)的任何其他非对映异构体的混合物。
在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约60％或更多(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体以及约40％或更少(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体。在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约70％或更多(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体以及约30％或更少(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体。在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约80％或更多(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体以及约20％或更少(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体。在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约90％或更多(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体以及约10％或更少(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体。在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约95％或更多(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体以及约5％或更少(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体。在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约99％或更多(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体以及约1％或更少(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体。
在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约60％或更多(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体以及约40％或更少(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体。在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约70％或更多(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体以及约30％或更少(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体。在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约80％或更多(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体以及约20％或更少(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体。在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约90％或更多(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体以及约10％或更少(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体。在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约95％或更多(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体以及约5％或更少(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体。在某些实施例中，如本文披露的化合物含有约99％或更多(按重量计)的该化合物的(+)-对映异构体以及约1％或更少(按重量计)的该化合物的(-)-对映异构体。
对于其他的元素，如本文披露的氘代化合物还可以含有较不普遍的同位素，包括但不限于，对于碳而言13C或14C，对于氮而言15N，以及对于氧而言17O或18O。
在一个实施例中，本文披露的氘代化合物在维持对应的非同位素富集的分子的有益方面的同时大幅增加最大耐受剂量、减小毒性、增加半衰期(T1/2)、降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)、降低有效剂量并且由此减小非机制相关的毒性、和/或降低药物-药物相互作用的概率。
同位素的氢可以通过采用氘代试剂的合成技术(由此掺入率是预定的)；和/或通过交换技术(其中掺入率由平衡状态决定)引入如本文披露的本文披露的化合物的化合物，并且取决于反应条件可以是高度可变的。合成技术(其中氚或氘通过具有已知同位素含量的氚化或氘化试剂直接并且特异性地插入)可得到高的氚或氘丰度，但可以通过所需化学进行限制。此外，被标记的分子可能会发生变化，这取决于所采用的合成反应的严重程度。另一方面，交换技术可能产生较低的氚或氘掺入，通常同位素分布在分子的许多位点上，但提供的优势是它们不需要单独的合成步骤，而且不太可能破坏被标记的分子的结构。同位素的氢可以通过采用氘代试剂的合成技术(由此掺入率是预定的)；和/或通过交换技术(其中掺入率由平衡状态决定)引入有机分子，并且取决于反应条件可以是高度可变的。合成技术(其中氚或氘通过具有已知同位素含量的氚化或氘化试剂直接并且特异性地插入)可得到高的氚或氘丰度，但可以通过所需化学进行限制。此外，被标记的分子可能会发生变化，这取决于所采用的合成反应的严重程度。
应理解，本文披露的化合物可以含有一个或更多个手性中心、手性轴、和/或手性平面，如描述于“Stereochemistry of Carbon Compounds[碳化合物的立体化学]”Eliel和Wilen,约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约,1994,第1119-1190页中。这样的手性中心、手性轴、和手性平面可以是(R)或(S)构型中的任一者，或者可以是它们的混合物。
用于表征含有具有至少一个手性中心的化合物的组合物的另一种方法是通过该组合物对偏振光束的影响。当一束平面偏振光通过手性化合物的溶液时，出现的光的偏振面相对于原始平面是旋转的。这种现象被称为光学活性，并且使偏振光平面旋转的化合物被称为具有光学活性。化合物的一个对映异构体将使偏振光束向一个方向旋转，而另一个对映异构体将使光束向相反方向旋转。使偏振光按顺时针方向旋转的对映异构体是(+)对映异构体，而使偏振光按逆时针方向旋转的对映异构体是(-)对映异构体。在本文所述的组合物的范围内，包括含有0至100％的本文披露的化合物的(+)和/或(-)对映异构体的组合物。
当如本文披露的化合物含有烯基基团或亚烯基基团时，该化合物可作为一个几何顺式/反式(或Z/E)异构体或几何顺式/反式(或Z/E)异构体的混合物存在。在结构异构体可通过低能量屏障相互转换的情况下，本文披露的化合物可作为单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。这可以表现为本文披露的含有例如亚氨基、酮基或肟基基团的化合物中的质子互变异构的形式；或含有芳香族部分的化合物中的所谓价态互变异构的形式。因此，单一化合物可能表现出不止一种类型的异构现象。
本文披露的化合物可以是对映异构体纯的，如单一对映异构体或单一非对映异构体，或是立体异构体混合物，如对映异构体的混合物、外消旋混合物或非对映异构体的混合物。照此，本领域技术人员将认识到，对于在体内进行差向异构化的化合物来说，施用处于其(R)形式的化合物与施用处于其(S)形式的化合物是等效的。用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯的前体中进行手性合成或者使用例如手性色谱法、重结晶、拆分、非对映异构体盐形成或衍生为非对映异构体加合物随后分离来拆分外消旋体。
本文披露的化合物可以作为治疗学上可接受的盐存在。本披露包括以上以盐形式列出的化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。
如本文所使用的，术语“治疗学上可接受的盐”表示本文披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗学上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物与合适的酸反应分开地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。并且，可以将本文披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本披露考虑了本文披露的化合物的钠、钾、镁和钙盐等。
碱加成盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，通过将羧基基团与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应。治疗学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
化合物的盐可以通过使适当的游离碱形式的化合物与适当的酸反应来制备。
如本文披露的化合物也可以设计成前药，该前药是如本文披露的化合物的功能衍生物，并且在体内可容易地转化成母体化合物。因为在一些情况下前药比母体化合物更容易进行施用，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服施用而生物可利用的，而母体化合物却不行。这种前药在药物组合物中还具有增加的超过母体化合物的溶解性。前药可以通过各种机制(包括酶解过程以及代谢水解)转化成母体药物。参见，Harper,Progress in Drug Research[药物研究进展]1962,4,221-294；Morozowich等人,于“Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs[通过前药和类似物设计生物药物特性],”Roche编辑,APHA Acad.Pharm.Sci.[APHA药物科学学报]1977；“Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application[在药物设计、理论和应用中药物中的生物可逆性载体],”Roche编辑,APHA Acad.Pharm.Sci.[APHA药物科学学报]1987；“Design of Prodrugs[前药设计],”Bundgaard,Elsevier[爱思唯尔出版社],1985；Wang等人,Curr.Pharm.Design[当前药物设计]1999,5,265-287；Pauletti等人,Adv.Drug.Delivery Rev.[先进药物递送评论]1997,27,235-256；Mizen等人,Pharm.Biotech.[药物生物技术]1998,11,345-365；Gaignault等人,Pract.Med.Chem.[药物化学实践]1996,671-696；Asgharnejad,于“Transport Processes inPharmaceutical Systems[在药物系统中的运输过程],”Amidon等人编辑,Marcell Dekker(马塞尔·德克尔公司),185-218,2000；Balant等人,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet[欧洲药物代谢与药代动力学杂志].1990,15,143-53；Balimane和Sinko,Adv.DrugDelivery Rev.[先进药物递送评论]1999,39,183-209；Browne,Clin.Neuropharmacol.[临床神经药理学]1997,20,1-12；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.[药物化学档案]1979,86,1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery[控制药物递送]1987,17,179-96；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.[先进药物递送评论]1992,8,1-38；Fleisher等人,Adv.DrugDelivery Rev.[先进药物递送评论]1996,19,115-130；Fleisher等人,Methods Enzymol.[酶学方法]1985,112,360-381；Farquhar等人,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]1983,72,324-325；Freeman等人,J.Chem.Soc.[化学学会会刊],Chem.Commun.[化学通讯]1991,875-877；Friis和Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.[欧洲药物科学杂志]1996,4,49-59；Gangwar等人,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs[通过前药和类似物设计生物药物特性],1977,409-421；Nathwani和Wood,Drugs[药物]1993,45,866-94；Sinhababu和Thakker,Adv.DrugDelivery Rev.[先进药物递送评论]1996,19,241-273；Stella等人,Drugs[药物]1985,29,455-73；Tan等人,Adv.Drug Delivery Rev.[先进药物递送评论]1999,39,117-151；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.[先进药物递送评论]1996,19,131-148；Valentino和Borchardt,Drug Discovery Today[今日药物发现]1997,2,148-155；Wiebe和Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.[先进药物递送评论]1999,39,63-80；Waller等人,Br.J.Clin.Pharmac.[英国临床药物杂志]1989,28,497-507。
虽然所披露的化合物可以作为原始化学物质施用，但是它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂均可以在适合时并且如本领域已知的那样使用。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
配制品包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本文披露的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。
适合用于口服施用的本文披露的化合物的配制品可以离散单元呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；以粉末或颗粒呈现；以水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或以水包油液体乳液或油包水液体乳液呈现。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封的软胶囊。可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制造片剂。可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，这些活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制来提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有用于口服施用的配制品应以适合于这种施用的剂量使用。推入配合式胶囊可以包含与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂配混的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸的芯具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，这些溶液可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施例中，单一剂型含有50mg作为酒石酸盐的占诺美林和10mg曲司氯胺。因为50mg的占诺美林游离碱相当于约76mg的酒石酸占诺美林，所以这种配制品中活性成分的比率为约7.6比1。
化合物可以被配制为用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的配制品可以以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。这些组合物可以呈诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器(例如，密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式储存或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在使用前即时添加无菌液体载体(例如，盐水或无菌的无热原水)。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解性的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
除了前述配制品之外，化合物还可以被配制为贮库(depot)制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。
对于经颊或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、糖果锭剂、或凝胶的形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中的活性成分。
这些化合物还可以被配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯。
本文披露的某些化合物可以局部地施用，即通过非全身施用。这包括将本文披露的化合物经外部施用至表皮或口腔以及将此种化合物滴注至耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会大量进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适于局部施用的配制品包括适于渗透通过皮肤至炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏剂或糊剂，以及适于施用至眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。局部施用的活性成分可以占例如配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以占多达10％w/w。在其他实施例中，其可以占小于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可以占从2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，其可以占配制品的从0.1％至1％w/w。
针对通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的手段来递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量量的阀门来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入施用，化合物可以是干燥粉末组合物，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器而施用。
优选的单位剂量配制品是含有活性成分的(如下文所述的)有效剂量或其适当部分的那些。
除了以上具体提及的成分之外，考虑到所讨论的配制品的类型，上述配制品可包括本领域中常规的其他药剂，例如适合用于口服施用的配制品还可包括调味剂。
在施用要求保护的组合之前，患者可以具有一到十四天的导入期，在此期间，单独给予导入期曲司氯胺。在一个实施例中，在施用占诺美林之前施用曲司氯胺一个或多个剂量周期，以在体内积累曲司氯胺，或者为了使曲司氯胺达到或接近稳态暴露水平。曲司氯胺的这种积累或较高暴露水平增加脑外部毒蕈碱受体的阻断，并减少在服用占诺美林时的不良事件。在另一个实施例中，曲司氯胺在占诺美林之前施用一天或更多天。
各种时间和资源密集型方法都证明了占诺美林和曲司氯胺的组合功效。例如，动物模型证明了新治疗剂对精神分裂症的功效，包括药理模型(例如氯胺酮模型)和遗传模型(例如DISC1小鼠)。同样，动物模型(包括啮齿动物、狗和非人灵长类动物)证明了药理学药剂的副作用特征。动物模型是人的实验替代品，但可能会有人与动物之间生理差异方面的缺陷，因此对于人实验(尤其是对中枢神经系统障碍)的预测能力可能有限。可替代地，可以在人的对照临床试验中尝试所披露的组合。基于患者自我报告的标准措施可以被本领域技术人员用来评估各种副作用，例如GI不适。作为另一个实例，本领域技术人员可以使用客观的生理测量(例如，EKG)。还开发了一套评估精神分裂症症状的标准措施，包括简要精神病评定量表(BPRS)、阳性和阴性综合征量表(PANSS)和临床总体印象(CGI)。通常，临床试验是双盲的，一组患者接受无效的安慰剂，而另一组患者接受主动干预。
本披露还提供了一种药物，该药物包含本文所述的化合物和/或其盐以及至少一种药学上可接受的载体。在某些实施例中，药物包含5mg与300mg之间的化合物，如5mg与10mg之间、10mg与15mg之间、15mg与20mg之间、20mg与25mg之间、25mg与30mg之间、30mg与35mg之间、35mg与40mg之间、40mg与45mg之间、45mg与50mg之间、50mg与55mg之间、55mg与60mg之间、60mg与65mg之间、65mg与70mg之间、70mg与75mg之间、75mg与80mg之间、80mg与85mg之间、85mg与90mg之间、90mg与95mg之间、95mg与100mg之间、100mg与105mg之间、105mg与110mg之间、110mg与115mg之间、115mg与120mg之间、120mg与125mg之间、125mg与130mg之间、130mg与135mg之间、135mg与140mg之间、140mg与145mg之间、145mg与150mg之间、150mg与155mg之间、155mg与160mg之间、160mg与165mg之间、165mg与170mg之间、170mg与175mg之间、175mg与180mg之间、180mg与185mg之间、185mg与190mg之间、190mg与195mg之间、195mg与200mg之间、200mg与205mg之间、205mg与210mg之间、210mg与215mg之间、215mg与220mg之间、220mg与225mg之间、225mg与230mg之间、230mg与235mg之间、235mg与240mg之间、240mg与245mg之间、245mg与250mg之间、250mg与255mg之间、255mg与260mg之间、260mg与265mg之间、265mg与270mg之间、270mg与275mg之间、275mg与280mg之间、280mg与285mg之间、285mg与290mg之间、290mg与295mg之间、或295mg与300mg之间的化合物。
在某些实施例中，药物还包含毒蕈碱抑制剂。在某些实施例中，毒蕈碱抑制剂是曲司氯胺。在某些实施例中，药物包含5mg与150mg之间的曲司氯胺，如5mg与10mg之间、10mg与15mg之间、15mg与20mg之间、20mg与25mg之间、25mg与30mg之间、30mg与35mg之间、35mg与40mg之间、40mg与45mg之间、45mg与50mg之间、50mg与55mg之间、55mg与60mg之间、60mg与65mg之间、65mg与70mg之间、70mg与75mg之间、75mg与80mg之间、80mg与85mg之间、85mg与90mg之间、90mg与95mg之间、95mg与100mg之间、100mg与105mg之间、105mg与110mg之间、110mg与115mg之间、115mg与120mg之间、120mg与125mg之间、125mg与130mg之间、130mg与135mg之间、135mg与140mg之间、140mg与145mg之间、或145mg与150mg之间的曲司氯胺。
在某些实施例中，药物被配制为速释配制品。在某些实施例中，药物被配制为控释配制品。在某些实施例中，药物被配制为控释配制品，并且曲司氯胺被配制为速释配制品。
在某些实施例中，药物包含呈单一剂型的25mg与150mg之间的化合物和10mg与40mg之间的曲司氯胺。在某些实施例中，药物包含呈单一剂型的50mg与150mg之间的化合物和10mg与40mg之间的曲司氯胺。在某些实施例中，药物包含50毫克的化合物。在某些实施例中，药物包含75毫克的化合物。在某些实施例中，药物包含10毫克的曲司氯胺。在某些实施例中，药物包含20毫克的曲司氯胺。在某些实施例中，药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品基本上由50毫克的化合物、10毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体组成。
在某些实施例中，药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品基本上由75毫克的化合物、20毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体组成。在某些实施例中，药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品基本上由50毫克的化合物、20毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体组成。在某些实施例中，药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品基本上由75毫克的化合物、10毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体组成。在某些实施例中，药学上可接受的载体包含纤维素和乳糖。
在某些实施例中，药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品基本上由125毫克的化合物、30毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体组成。在某些实施例中，药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品基本上由100毫克的化合物、20毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体组成。在某些实施例中，药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品基本上由125毫克的化合物、20毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体组成。在某些实施例中，药学上可接受的载体包含纤维素和乳糖。
在施用要求保护的组合之前，患者可以具有一到十四天的导入期，在此期间，单独给予导入期曲司氯胺。在一个实施例中，在施用氘代占诺美林之前施用曲司氯胺一个或多个剂量周期，以在体内积累曲司氯胺，或者为了使曲司氯胺达到或接近稳态暴露水平。曲司氯胺的这种积累或较高暴露水平增加脑外部毒蕈碱受体的阻断，并减少在施用氘代占诺美林时的不良事件。在另一个实施例中，曲司氯胺在氘代占诺美林之前施用一天或更多天。
在一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用氘代占诺美林和曲司氯胺6次。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用氘代占诺美林和曲司氯胺5次。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用氘代占诺美林和曲司氯胺4次。在实施例中，在24小时周期过程中向患者施用氘代占诺美林和曲司氯胺3次。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用氘代占诺美林和曲司氯胺两次。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用氘代占诺美林和曲司氯胺一次。
在一个实施例中，曲司氯胺的缓释配制品与氘代占诺美林组合使用。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用曲司氯胺缓释剂一次至五次。在实施例中，在24小时周期过程中施用曲司氯胺缓释剂一次至三次。在另一个实施例中，在24小时周期过程中使用从五毫克到400毫克的曲司氯胺缓释剂。在实施例中，在24小时周期过程中使用从20毫克到200毫克的曲司氯胺缓释剂。
在一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用250mg氘代占诺美林和60mg曲司氯胺。在一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用225mg氘代占诺美林和60mg曲司氯胺。在一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用225mg氘代占诺美林和40mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用100mg氘代占诺美林和20mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用125mg氘代占诺美林和20mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用125mg氘代占诺美林和30mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用125mg氘代占诺美林和40mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用200mg氘代占诺美林和40mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用200mg氘代占诺美林和80mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用250mg氘代占诺美林和60mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用250mg氘代占诺美林和80mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用300mg氘代占诺美林和40mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用300mg氘代占诺美林和80mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用300mg氘代占诺美林和120mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用300mg氘代占诺美林和150mg曲司氯胺。
在一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用115mg氘代占诺美林和40mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用50mg氘代占诺美林和20mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用60mg氘代占诺美林和20mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用60mg氘代占诺美林和30mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用60mg氘代占诺美林和40mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用100mg氘代占诺美林和40mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用100mg氘代占诺美林和80mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用125mg氘代占诺美林和60mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用125mg氘代占诺美林和80mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用150mg氘代占诺美林和40mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用150mg氘代占诺美林和80mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用150mg氘代占诺美林和120mg曲司氯胺。在另一个实施例中，在24小时周期过程中向患者施用150mg氘代占诺美林和150mg曲司氯胺。
治疗可以小剂量开始。此后，可以以小的增量增加剂量，直到达到治疗效果和副作用之间的平衡。当治疗受试者时，可以通过在治疗期间的预定时间测量一个或多个相关指标来监测患者的健康。可以根据这种监测来调整治疗，包括化合物、量、施用时间和配制品。可以定期重新评估患者，以通过测量相同的参数来确定改进。可以基于这些重新评估来对施用的所披露的化合物以及可能地对施用时间进行调整。
在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为50mg氘代占诺美林游离碱和20mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为50mg氘代占诺美林游离碱和10mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为75mg氘代占诺美林游离碱和20mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为75mg氘代占诺美林游离碱和10mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为125mg氘代占诺美林游离碱和30mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为125mg氘代占诺美林游离碱和40mg曲司氯胺。
在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为10mg氘代占诺美林和30mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为10mg氘代占诺美林和60mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为25mg氘代占诺美林和30mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为25mg氘代占诺美林和60mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为50mg氘代占诺美林和30mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为50mg氘代占诺美林和60mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为100mg氘代占诺美林和30mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为100mg氘代占诺美林和60mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为125mg氘代占诺美林和30mg曲司氯胺。在某些实施例中，单一剂型的剂量强度为125mg氘代占诺美林和60mg曲司氯胺。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和施用方式而变化。
化合物可以按各种方式施用，例如口服、局部或注射。施用给患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合、所治疗的确切障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。同样，施用途径可以根据病症及其严重程度而变化。
在某些情况下，可能合适的是，将至少一种本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂组合施用。仅通过举例，如果患者在接受本文中的一种化合物时经历的副作用之一是高血压，则将抗高血压剂与初始治疗剂组合施用可能是合适的。或者，仅通过举例，可以通过施用辅助剂来增强本文所述的化合物之一的治疗效果(即，辅助剂本身仅具有微弱的治疗益处，但是与另一种治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅通过举例，可以通过将本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起施用来增加患者所经历的益处。仅通过举例，在涉及施用本文所述的化合物之一的糖尿病治疗中，还可以通过向患者提供另一种糖尿病治疗剂来增加治疗益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者所经历的总体益处可能只是两种治疗剂的加和，或者患者可能经历协同益处。
在任何情况下，可以按任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中至少一种是本文披露的化合物)。如果同时施用，则多种治疗剂可以按单一、统一的形式或按多种形式(仅通过举例，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)来提供。这些治疗剂中的一种可以按多个剂量给予，或者两种治疗剂都可以作为多个剂量而给予。如果不同时，则多个剂量之间的时间间隔可以是从几分钟到四周的任何持续时间。
本披露进一步提供了在有需要的患者中治疗中枢神经系统障碍的方法，该方法包括向该有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物。在某些实施例中，口服施用化合物。
术语“毒蕈碱障碍”是指通过激活毒蕈碱系统而改善的任何疾病或病症。这类疾病包括直接激活毒蕈碱受体本身或抑制胆碱酯酶已产生治疗作用的疾病。
术语“与精神分裂症有关的疾病”和“与精神分裂症有关的障碍”包括但不限于分裂情感性障碍、精神病、妄想障碍、与阿尔茨海默病有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、精神病性抑郁症、双相障碍、精神病双相障碍或任何其他具有精神病特征的疾病。
术语“运动障碍”包括但不限于吉勒·德·图雷特(Gilles de la Tourette)综合征、弗里德里希(Friederich)共济失调、亨廷顿舞蹈症、不安腿综合征以及其他疾病或障碍，其症状包括过度运动、痒和痉挛。
术语“情绪障碍”包括重度抑郁障碍、心境恶劣、反复发作的短暂抑郁症、轻度抑郁障碍、双相障碍、躁狂症和焦虑症。
术语“认知障碍”是指以认知缺陷为特征(例如，具有异常的工作记忆、解决问题的能力等)的疾病或障碍。疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆症(包括但不限于与AIDS相关的痴呆症、血管性痴呆症、与年龄相关的痴呆症、与路易体相关的痴呆症和特发性痴呆症)、匹克病、τ蛋白病、共核蛋白病、意识模糊、与疲劳相关的认知缺陷、学习障碍、脑外伤、自闭症、与年龄相关的认知能力下降和库欣氏病(Cushing’sDisease)(与自身免疫性疾病相关的认知损害)。
术语“注意力障碍”是指以异常或减少的注意力持续时间为特征的疾病或病症。疾病包括但不限于注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、多博维茨综合征(Dubowitz Syndrome)、FG综合征、唐氏综合症、胰岛素样生长因子I(IGF1)缺乏引起的生长延迟、肝性脑病综合征和史特劳斯综合征(Strauss Syndrome)。
术语“成瘾性障碍”是指以Diagnostic&Statistical Manual V[诊断和统计手册V](DSM-5)定义的成瘾或物质依赖性为特征的疾病或病症。此类障碍的特征在于对物质的身体依赖性、戒断和耐受性。这些物质包括但不限于酒精、可卡因、苯丙胺、阿片类、苯二氮卓类、吸入剂、尼古丁、巴比妥酸盐、可卡因和大麻。成瘾性障碍还包括尽管有明显的负面后果，但患者强迫或持续进行的行为。例如，赌瘾(赌博成瘾或强迫性赌博)被本领域技术人员认为是通常具有毁灭性后果的成瘾行为。在某些实施例中，成瘾行为可以是如DSM-5中所定义的互联网游戏障碍(游戏成瘾)。
术语“疼痛”是指由于疾病或伤害引起的身体上的痛苦或不适。疼痛是一种主观经验，对疼痛的感知是中枢神经系统(CNS)的一部分。通常，有害(周围)刺激会提前传递给CNS，但疼痛并不总是与伤害感受有关。存在各种各样的临床疼痛，这些疼痛源于不同的潜在病理生理机制并且需要不同的治疗方法。已经表征了三种主要类型的临床疼痛：急性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛。在某些实施例中，氘代占诺美林有力且有效地逆转大鼠和小鼠模型中与已建立的神经性和炎性疼痛有关的触觉异常性疼痛和热痛觉过敏。在某些实施例中，疼痛得到治疗，并且疼痛的类型选自异常性疼痛、痛觉过敏、伤害性疼痛、炎性疼痛、和神经性疼痛。在某些实施例中，疼痛是异常性疼痛。在某些实施例中，疼痛是痛觉过敏。在某些实施例中，疼痛是伤害性疼痛。在某些实施例中，疼痛是炎性疼痛。在某些实施例中，疼痛是神经性疼痛。
在某些实施例中，中枢神经系统障碍选自精神分裂症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、路易体痴呆症(Lewy Body dementia)、精神病、和认知缺陷。在某些实施例中，中枢神经系统障碍是精神分裂症。在某些实施例中，中枢神经系统障碍是阿尔茨海默病。在某些实施例中，中枢神经系统障碍是亨廷顿病。在某些实施例中，中枢神经系统障碍是帕金森病。在某些实施例中，中枢神经系统障碍是路易体痴呆症。在某些实施例中，中枢神经系统障碍是精神病。在某些实施例中，中枢神经系统障碍是认知缺陷。
除了可用于人治疗之外，本文披露的某些化合物和配制品还可以用于宠物、野外动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等的兽医治疗。动物的另外的实例包括马、狗和猫。
用于制备化合物的一般合成方法
以下方案通常可以用于实践本披露：
方案I
Figure BDA0003210982490000401
方案I描述了用于在占诺美林中安装氘代醚链和/或氘甲基基团的通用合成。使3-氯-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑(1)与在甲苯中的正己醇和氢化钠在威廉姆逊醚合成(Williamson ether synthesis)中反应，以产生3-(己氧基)-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑(2)。使化合物2与丙酮和吡啶中的碘甲烷反应以产生3-(4-(己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(3)，然后将其用甲醇中的硼氢化钠还原以产生占诺美林游离碱(4)。
为了安装氘代醚链，用氘代己醇(5’)取代正己醇以产生3-((氘己氧基)-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑(6’)。当化合物6’与碘甲烷反应时，生成3-(4-(氘己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(7’)，然后将其还原以产生3-(氘己氧基)-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑(8’)。当化合物6’与氘碘甲烷反应时，生成3-(4-(氘己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1-(氘甲基吡啶-1-鎓碘化物(9’)，然后将其还原以产生3-(氘己氧基)-4-(1-(氘甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑(10’)。
在方案2中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20和R21中的至少一个富集氘。可以使用本领域可用的方法将每种游离碱产物转化为药学上可接受的盐，如酒石酸盐。
方案II描述了用于在占诺美林中安装全氘代醚链和/或三氘甲基基团的合成。
方案II
Figure BDA0003210982490000411
为了安装氘代醚链，用氘代己醇，如全氘代己醇(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-己醇-d13，5)取代正己醇以产生3-((己基-d13)氧基)-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑(6)。当化合物6与碘甲烷反应时，生成3-(4-((己基-d13)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(7)，然后将其还原以产生3-((己基-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-d13)氧基)-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑(8，占诺美林-d13，实例编号1)。当化合物6与碘甲烷-d3反应时，生成3-(4-((己基-d13)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1-(甲基-d3)吡啶-1-鎓碘化物(9)，然后将其还原以产生3-((己基-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-d13)氧基)-4-(1-(甲基-d3)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑(10，占诺美林-d16，实例编号2)。可以使用本领域可用的方法将每种游离碱产物转化为药学上可接受的盐，如酒石酸盐。
实例1：3-((己基-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-d13)氧基)-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑(8)
通过方案1中描述的方法制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.35(m,2H),2.5(s,3H),2.7(m,2H),3.5(m,2H),4.2(s,2H),7.1(m,1H)。MS:m/z C14H10D13N3OS(M+1)的计算值：295.42，发现值：295.5。
实例2：3-((己基-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-d13)氧基)-4-(1-(甲基-d3)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑(10)
通过方案1中描述的方法制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.4(m,2H),2.8(m,2H),3.6(m,2H),4.2(s,2H),7.1(m,1H)。MS:m/z C14H7D16N3OS(M+1)的计算值：298.42，发现值：298.4。
已使用上述方法制成或制备了表1中的以下化合物：实例编号1和2。可以通过上述方法制备表1中的其他化合物。
表1：示例性化合物
Figure BDA0003210982490000421
Figure BDA0003210982490000431
Figure BDA0003210982490000441
Figure BDA0003210982490000451
Figure BDA0003210982490000461
Figure BDA0003210982490000471
Figure BDA0003210982490000481
还提供了上文披露的化合物的烷基酯，其可以通过以上方法制备并且尤其可以用作前药。示出了乙酯，并且本文还提供了其他酯，如甲基、正丙基、异丙基等。
雄性斯普林格-道莱(Sprague-Dawley)大鼠口服剂量施用后药代动力学的体内评 估
本研究的目的是评估雄性斯普林格-道莱大鼠单次口服剂量施用水性配制品后酒石酸占诺美林分子(占诺美林、占诺美林-d16和占诺美林-d13)的药代动力学(PK)，如表2所示。
表2：大鼠给药溶液中的占诺美林浓度(μg/mL)
Figure BDA0003210982490000491
*通过将d16和d13的前体和产物离子添加到占诺美林MS-MS采集参数中获得近似浓度。
在给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时从第1-3组的所有动物收集血液样品，在所有时间点对每只动物进行采血。在可能的情况下，使用标准的非房室方法(noncompartmental methods)从单独的占诺美林、占诺美林-d16或占诺美林-d13血浆浓度数据中计算AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、Tmax、和T1/2。通过对数线性回归确定用于计算T1/2的浓度与时间曲线的消除阶段的斜率。
第2组和第3组分别测量了占诺美林-d16和占诺美林-d13，将其结果与第1组(占诺美林)的结果进行描述性比较。使用
Figure BDA0003210982490000492
8.0版进行PK分析并验证。为了使各治疗组的AUC归一化，对每种配制品的占诺美林浓度进行了重新计算以考虑偏差，如表3所示。
表3：大鼠给药溶液中的占诺美林浓度(μg/mL)，目标浓度为2.5mg/mL
Figure BDA0003210982490000501
*通过将d16或d13的前体和产物离子添加到占诺美林MS/MS采集参数中获得近似浓度。
总之，氘化占诺美林导致暴露量平均增加1.76倍。酒石酸占诺美林的归一化AUC为4210h*pg/mg。占诺美林-d13的归一化AUC为8070h*pg/mg，而占诺美林-d16的归一化AUC为6780h*pg/mg(图1)。在给药(与治疗无关)后30分钟内观察到占诺美林、占诺美林-d16和占诺美林-d13血浆浓度的平均峰值。各治疗组的估计消除半衰期(t1/2)也相似(范围在给药后1.5与2.7小时之间)。口服施用酒石酸占诺美林25mg/kg后的占诺美林水平大约处于以相同剂量施用酒石酸占诺美林-d16和酒石酸占诺美林-d13后获得的占诺美林-d16与占诺美林-d13的水平的中间。
体外放射性配体结合测定
测试了占诺美林-d16和占诺美林-d13对稳定表达毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)人M1-M5(hM1-hM5)的FlpInTM中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的激动剂能力。Flp-InTM细胞系是为快速生成稳定的细胞系而设计的，这些细胞系从Flp-InTM表达运载体中表达目的蛋白。Flp-InTM表达运载体的靶向整合确保了mAChR hM1-hM5的高水平表达。
首先，通过结合[3H]-N-甲基东莨菪碱([3H]-NMS；参见图2和3)，分析了每个CHO细胞系中mAChR的表达。图2的单位在Y轴上表示为每分钟活性计数(CPMA)，然后在图3中相对于每mg蛋白质菲摩尔归一化。
接下来，使用不同的化合物或乙酰胆碱(10μM)在不同的时间(2.5-60分钟)进行pERK测定。细胞外信号相关激酶(ERK1/2或p42/44)是有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)家族中的激酶。ERK的磷酸化(pERK)可用作多种G蛋白偶联受体(GPCR)和β-抑制蛋白连接的信号传导的激活的常见终点量度。
对于pERK测定，对细胞进行血清饥饿(serum starved)持续5到6小时。将曲线相对于对应于5分钟刺激的胎牛血清(FBS)培养基的最大反应归一化。选择与激动剂一起孵育5分钟用于剂量反应pERK测定(n＝2)。
进行pERK剂量反应实验以测试占诺美林-d16和占诺美林-d13在稳定表达hM2、hM3和hM5的CHO细胞中的激动剂能力(n＝3)。重复这些pERK剂量反应实验以测试占诺美林-d16和占诺美林-d13在稳定表达hM1和hM4的CHO细胞中的激动剂能力(n＝4)。如图4-6所示，值相对于最大FBS反应归一化。根据没有约束的三参数方法计算非线性回归曲线。通过比较pEC50值来评价药物效力的差异，并且通过最大反应(Emax)来分析化合物功效的差异。pEC50值列于表4。
表4
受体 占诺美林-d<sub>13</sub> 占诺美林-d<sub>16</sub> 乙酰胆碱
M1 9.835 9.771 7.167
M2 6.177 6.134 7.522
M3 8.015 7.566 7.925
M4 11.41 11.096 7.600
M5 6.985 7.056 7.102
总之，占诺美林-d16和占诺美林-d13是在mAChR hM3>hM5>hM2的情况下的适度有效的部分激动剂，并且是在hM4>hM1的情况下的有效的部分激动剂。这些氘代占诺美林衍生物对M4受体具有令人惊讶的低皮摩尔活性。这种活性比M1受体大一个数量级，并且比M2受体大几个数量级。因此，这些结果表明占诺美林-d16和占诺美林-d13对hM1和hM4的选择性高于其他受体亚型。
冷冻保存的肝细胞悬浮液中代谢稳定性的体外评估
许多药物的主要代谢部位是肝脏。完整的肝细胞含有细胞色素P450(CYP)、其他非P450酶和第II阶段酶，如磺基-和葡萄糖醛酸转移酶，并因此代表了用于研究体外药物处置的主要模型系统。鉴于冷冻保存的肝细胞保留了与新鲜肝细胞相似的酶活性，与其他模型系统相比，冷冻保存的肝细胞的效用是有利的。
通过将肝细胞维护补充包(hepatocyte maintenance supplement pack)(无血清)与威廉姆斯E培养基(Williams Medium E)结合来制备孵育培养基，并将其在水浴中温热到37℃。由溶解在有机溶剂(如甲醇或DMSO)中至所需浓度(如1mM)的测试物品和阳性对照来制备化合物储备液。测定前立即制备肝细胞，并将其在补充有肝细胞维持培养基的威廉姆斯E培养基中稀释至1x106个活细胞/mL。
在分开的锥形管中，添加测试化合物和阳性对照，并用孵育培养基温热，以产生所希望的工作浓度。例如，通过将10μL的1mM测试物品储备溶液添加至5mL孵育培养基中来制备2μM溶液。当DMSO是溶剂时，浓度不应超过0.1％，在最终孵育培养基中最大为1％。测试物品是本文所述的氘代占诺美林。阳性对照的实例包括咪达唑仑、非那西汀、睾酮、右美沙芬、(S)-美芬妥英、和7-羟基香豆素。
接下来将0.5mL含有测试物品或阳性对照的孵育培养基吸移到12孔无涂覆板的各孔中。最终底物浓度为1μM。将板在定轨振荡器上孵育，使底物在开始反应前温热约5-10分钟。对于阴性对照，将1.0x106个活肝细胞/mL煮沸5分钟以消除酶活性。
从培养箱中去除含有底物的12孔无涂覆板。通过在板的每个孔中添加0.5mL的1.0x106个活细胞/mL，以产生0.5x106个活细胞/mL的最终细胞密度来开始反应。接下来将0.5mL灭活的肝细胞吸移到阴性对照孔中。将板放回培养箱中的定轨振荡器中，并将振荡器速度调整为90-120rpm。在0、15、30、60、90和120分钟时，以50-μL等分试样去除孔内容物。可以包括另外的时间点180min和240min，但对于健康和具有代谢能力的肝细胞检测高周转化合物可能不是必需的。通过将样品等分试样(例如，50μL)添加到含有适当淬灭溶剂的管中，并在-70℃下冷冻或通过直接提取来停止孵育。
通过对母体消失百分比与时间曲线进行的回归分析来确定母体化合物的体外半衰期(t1/2)。按以下公式计算体外的内在清除率：Clint＝kV/N，其中k＝0.693/t1/2，V＝孵育体积(1mL)并且N＝每孔肝细胞数(0.5x106个活细胞)。体外Clint可扩展到体内预测。
可以预测，与非同位素富集的药物相比，如本文披露的化合物(当在该测定中测试时)将证明降解半衰期增加至少5％或更多。
使用人细胞色素P450酶的体外代谢
使用杆状病毒表达系统(BD生物科技公司(BD Biosciences)，圣何塞，加利福尼亚州)从对应的人cDNA中表达细胞色素P450酶。可以将0.25毫升反应混合物(含有0.8毫克/毫升蛋白质、1.3毫摩尔NADP+、3.3毫摩尔葡萄糖-6-磷酸盐、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、3.3毫摩尔氯化镁以及0.2毫摩尔的相应物质的化合物)，100毫摩尔磷酸钾(pH 7.4)中的对应的非同位素富集的化合物或标准品或对照在37℃下孵育20min。孵育后，通过添加一种适当的溶剂(例如，乙腈、20％三氯乙酸、94％乙腈/6％冰醋酸、70％高氯酸、94％乙腈/6％冰醋酸)停止反应并且离心(10,000g)3min。通过HPLC/MS/MS分析上清液。下表5中列出了每种细胞色素P450酶的标准品。
表5：细胞色素P450酶的标准品
细胞色素P<sub>450</sub> 标准品
CYP1A2 非那西汀
CYP2A6 香豆素
CYP2B6 [<sup>13</sup>C]-(S)-美芬妥英
CYP2C8 紫杉醇
CYP2C9 双氯芬酸
CYP2C19 [<sup>13</sup>C]-(S)-美芬妥英
CYP2D6 (+/-)-丁呋洛尔
CYP2E1 氯唑沙宗
CYP3A4 睾酮
CYP4A [<sup>13</sup>C]-月桂酸
预期本文披露的化合物将有效地减少以下症状，如幻觉和妄想，表征为阳性症状和阴性症状，如社会孤立和快感缺乏。最后，预期会减少的其他症状和疾病是认知症状(如无法处理信息和工作记忆力差)和疾病，包括精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、运动障碍、药物成瘾、疼痛和神经退行性变。
在本申请中引用的所有参考文献、专利或申请(无论是美国的还是国外的)都特此通过援引并入，就像完整地写在本文中一样。在出现任何不一致之处，以本文字面意义上披露的材料为准。
通过以上的说明，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的实质特征并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明作出不同变化和修改，以使它适应不同用途和条件。

Claims (55)

1.一种具有式I的化合物
式I
Figure FDA0003210982480000011
和/或其盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23独立地选自H和D；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R22和R23中的至少一个富集氘，并且R19、R20和R21独立地选自H和D；或R19、R20和R21中的两个富集氘。
2.如权利要求1所述的化合物，该化合物包含式II
式II
Figure FDA0003210982480000012
和/或其盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自H和D；
R是CH3或CD3；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13中的至少一个富集氘。
3.如权利要求2所述的化合物，该化合物选自
Figure FDA0003210982480000021
Figure FDA0003210982480000022
Figure FDA0003210982480000031
4.如权利要求1所述的化合物，该化合物包含式IIA
式IIA
Figure FDA0003210982480000032
和/或其盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自H和D；
R是CH3或CD3；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个富集氘。
5.如权利要求1所述的化合物，该化合物包含式IIB
式IIB
Figure FDA0003210982480000041
和/或其盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自H和D；
R是CH3或CD3；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个富集氘。
6.如权利要求1所述的化合物，该化合物包含式IIC
式IIC
Figure FDA0003210982480000042
和/或其盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H和D；
R是CH3或CD3；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个富集氘。
7.如权利要求1所述的化合物，该化合物包含式III
式III
Figure FDA0003210982480000043
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
8.如权利要求4所述的化合物，该化合物选自
Figure FDA0003210982480000051
9.如权利要求1所述的化合物，该化合物包含式IV
式IV
Figure FDA0003210982480000052
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
10.如权利要求9所述的化合物，该化合物选自
Figure FDA0003210982480000053
11.如权利要求1所述的化合物，该化合物包含式V
式V
Figure FDA0003210982480000054
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
12.如权利要求11所述的化合物，该化合物选自
Figure FDA0003210982480000061
13.如权利要求1所述的化合物，该化合物包含式VI
式VI
Figure FDA0003210982480000062
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
14.如权利要求13所述的化合物，该化合物选自
Figure FDA0003210982480000063
15.如权利要求1所述的化合物，该化合物包含式VII
式VII
Figure FDA0003210982480000064
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
16.如权利要求15所述的化合物，该化合物选自
Figure FDA0003210982480000071
Figure FDA0003210982480000072
17.如权利要求1所述的化合物，该化合物包含式VIII
式VIII
Figure FDA0003210982480000073
和/或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R19、R20和R21独立地选自H或D。
18.如权利要求17所述的化合物，该化合物选自
Figure FDA0003210982480000074
19.一种药物，该药物包含如权利要求1-18中任一项所述的化合物和/或其盐以及至少一种药学上可接受的载体。
20.如权利要求19所述的药物，该药物包含5mg与300mg之间的该化合物。
21.如权利要求20所述的药物，该药物进一步包含毒蕈碱抑制剂。
22.如权利要求21所述的药物，其中该毒蕈碱抑制剂是曲司氯胺。
23.如权利要求22所述的药物，该药物包含10mg与150mg之间的曲司氯胺。
24.如权利要求19-23中任一项所述的药物，该药物被配制为速释配制品。
25.如权利要求19-23中任一项所述的药物，该药物被配制为控释配制品。
26.如权利要求21或22所述的药物，其中该化合物被配制为控释配制品，并且该曲司氯胺被配制为速释配制品。
27.如权利要求22所述的药物，该药物包含呈单一剂型的5mg与300mg之间的该化合物和5mg与150mg之间的曲司氯胺。
28.如权利要求19-27中任一项所述的药物，该药物包含10毫克的该化合物。
29.如权利要求19-27中任一项所述的药物，该药物包含20毫克的该化合物。
30.如权利要求19-27中任一项所述的药物，该药物包含30毫克的该化合物。
31.如权利要求19-27中任一项所述的药物，该药物包含40毫克的该化合物。
32.如权利要求19-27中任一项所述的药物，该药物包含50毫克的该化合物。
33.如权利要求19-27中任一项所述的药物，该药物包含75毫克的该化合物。
34.如权利要求19-27中任一项所述的药物，该药物包含125毫克的该化合物。
35.如权利要求19-27中任一项所述的药物，该药物包含200毫克的该化合物。
36.如权利要求19-27中任一项所述的药物，该药物包含300毫克的该化合物。
37.如权利要求27所述的药物，该药物包含10毫克的曲司氯胺。
38.如权利要求27所述的药物，该药物包含20毫克的曲司氯胺。
39.如权利要求27所述的药物，该药物包含30毫克的曲司氯胺。
40.如权利要求27所述的药物，该药物包含40毫克的曲司氯胺。
41.如权利要求27所述的药物，该药物包含80毫克的曲司氯胺。
42.如权利要求27所述的药物，该药物包含120毫克的曲司氯胺。
43.如权利要求27所述的药物，该药物包含150毫克的曲司氯胺。
44.如权利要求22所述的药物，该药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品包含50毫克的该化合物、10毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体。
45.如权利要求22所述的药物，该药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品包含75毫克的该化合物、20毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体。
46.如权利要求22所述的药物，该药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品包含50毫克的该化合物、20毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体。
47.如权利要求22所述的药物，该药物呈单一剂量配制品的形式，该单一剂量配制品包含75毫克的该化合物、10毫克的曲司氯胺、以及至少一种药学上可接受的载体。
48.如权利要求19-47中任一项所述的药物，其中该药学上可接受的载体包含纤维素和乳糖。
49.一种在有需要的患者中治疗疼痛或中枢神经系统障碍的方法，该方法包括向该有需要的患者施用治疗有效量的来自权利要求1-18中任一项的化合物。
50.如权利要求49所述的方法，其中口服、肌内、经皮、经颊、或舌下施用该化合物。
51.如权利要求49或50所述的方法，其中中枢神经系统障碍得到治疗，并且选自精神分裂症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、路易体痴呆症、精神病、和认知缺陷。
52.一种在有需要的患者中治疗疼痛或中枢神经系统障碍的方法，该方法包括向该有需要的患者施用治疗有效量的来自权利要求19-48中任一项的药物。
53.如权利要求52所述的方法，其中口服、肌内、经皮、经颊、或舌下施用该药物。
54.如权利要求52或53所述的方法，其中中枢神经系统障碍得到治疗，并且选自精神分裂症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、路易体痴呆症、精神病、和认知缺陷。
55.如权利要求49-54中任一项所述的方法，其中当存在曲司氯胺时，使用该曲司氯胺可减轻与使用来自权利要求1-18中任一项的化合物有关的副作用。
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