CN1290262A - 芳香族杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

下式所示的芳香族杂环衍生物或其药学上可接受的盐[式中,Z是右边各式所示基团(式中,Ar1表示苯基或卤原子或碳原子数1—5的烷基取代的苯基,R2表示碳原子数1—5的烷基,Y表示氢原子、巯基、碳原子数1—5的烷硫基,氨基或被1个或2个碳原子数1—5的烷基取代的氨基),Ar2表示具有1个或2个选自卤原子、碳原子数1—5的烷基、碳原子数1—5的烷氧基、羟基和三氟甲基的取代基的苯基或苯基,B1－B2表示CH－CO或C－C(R1)(式中,R1表示氢原子或碳原子数1—5的烷基),n表示1—4的整数。]。提供了不产生锥体外系障碍的具有抗精神病作用的多巴胺D4受体拮抗剂化合物。

Description

芳香族杂环衍生物
发明所属技术领域
本发明涉及作为精神病药有用的多巴胺D4受体拮抗化合物。
背景技术
抗精神病药可用于治疗精神分裂症以及脑血管障碍·老年痴呆中的行动问题(攻击性行为、精神兴奋、徘徊、谵妄等)。但是，以前的抗精神病药多巴胺D2受体拮抗剂的副作用即锥体外系障碍很强，这成为很大的问题。
一方面，近年来发现的多巴胺D4受体的构造以及性质与多巴胺D2受体很相近，最大的不同是其脑内分布。多巴胺D4受体的脑内分布使得其在与精神分裂发病相关的大脑皮层前叶以高浓度存在，但在与锥体外系障碍相关的线条体中很少。因此，多巴胺D4受体拮抗剂与多巴胺D2受体有不同的副作用，因此有极大的可能性成为不伴有锥体外系障碍的新的精神分裂症治疗药。(自然Nature，350，610～614(1991)；Nature，358，109(1992)；Nature，365，393(1993)；Nature，365，441～445(1993))。
作为这种化合物有氯氮平。有报告显示氯氮平对多巴胺D4受体的亲和性比对多巴胺D2受体的亲和性高(Nature，350，610～614(1991))。另外，有报告显示氯氮平在临床试验中，由于与多巴胺D2受体拮抗剂不同，因此对有药物抗性的精神分裂症以及隐性症状有效，且锥体外系障碍少。(普通心理学文献Arch．Gen．Psych．，45，789～796(1988))。但是，氯氮平会引发称作无粒细胞症的血液毒症，并有死亡例的报告。(临床数据总结Summary and Clinical Data．Sandoz，Canada Inc．(1990))，这一点成为其最大的缺点。
因此，不具有这样的副作用的多巴胺D4受体拮抗剂，产生锥体外系障碍的可能性极低，作为精神分裂症等的治疗药有用性很高。
本发明的目的是提供不产生锥体外系障碍的，具有抗精神病作用的多巴胺D4受体拮抗化合物。
发明的公开
本发明者对芳香族杂环衍生物进行了深入的研究，其结果发现对多巴胺D4受体显示高亲和性的新的芳香族杂环衍生物，并完成了本发明。
下面，对本发明进行说明。
本发明是，式[Ⅰ]所示的芳香族杂环衍生物或其药学上可接受的盐[式中，Z是下述式[Ⅱ]、[Ⅲ]、[Ⅳ]或[Ⅴ]所示基团
Figure 988139130005286
(其中，Ar1表示苯基或卤原子或碳原子数1～5的烷基取代的苯基，R2表示碳原子数1～5的烷基，Y表示氢原子、巯基、碳原子数1～5的烷硫基，氨基或被1个或2个碳原子数1～5的烷基取代的氨基)；Ar2表示具有1个或2个选自卤原子、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的烷氧基、羟基和三氟甲基的取代基的苯基，或苯基；B1-B2表示CH-CO或C=C(R1)(其中，R1表示氢原子或碳原子数1～5的烷基)，n表示1～4的整数。]
本发明中，碳原子数1～5的烷基是指直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。碳原子数1～5的烷硫基是指直链或支链烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基等。卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。因此，具有1个或2个选自卤原子、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的烷氧基、羟基和三氟甲基的取代基的苯基是指，例如，2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-羟基苯基等。
另外，本发明药学上可接受的盐是指，例如，与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐、与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、三氟乙酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。
本发明中优选的化合物分别如下所示。即，优选式[Ⅰ]中Z为式[Ⅱ]或式[Ⅲ]所示基团时，Ar1为氟代苯基，Ar2为卤原子取代的苯基，B1-B2为CH-CO或C=CH，n为2的化合物；更优选Ar2为氟代苯基，B1-B2为C=CH的化合物。式[Ⅰ]中Z为式[Ⅳ]所示基团时，优选Ar1为苯基或氟原子或甲基取代的苯基，Ar2为卤原子或碳原子数1～5的烷基取代的苯基，B1-B2为CH-CO或C=CH，n为2的化合物；更优选Ar2为氟原子或甲基取代的苯基，B1-B2为C=CH的化合物。式[Ⅰ]中Z为式[Ⅴ]所示基团时，优选Ar1为氟代苯基，Ar2为卤原子取代的苯基，Y为氢原子、巯基或甲硫基，B1-B2为CH-CO或C=CH，n为2的化合物；更优选Ar2为氟代苯基，B1-B2为C=CH的化合物。
另外，在本说明书中，为了方便起见，咪唑环或吡唑环只用其一个互变异构体表示，本发明包括它们的任何一个互变异构体。
式[Ⅰ]的化合物可用以下的方法制备(在下面的反应式中，Ar1、Ar2、R1、R2、B1-B2和n与前述相同，R3表示碳原子数1～5的烷基，R4和R5都表示甲基或与相邻的氮原子一起表示1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吗啉基或N-甲基哌嗪基，R6表示叔丁氧羰基、乙氧羰基等烷氧基羰基，乙酰基、苯甲酰基等酰基、对甲苯磺酰基等磺酰基，碳原子数1～5的烷基，苄基等氮原子的保护基，R7表示碳原子数1～5的烷基，M表示例如钠原子、钾原子、NH4等，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，X2表示HCl、HBr、HI、1／2H2SO4等无机酸，Y表示碳原子数1～5烷基，碳原子数1～5的烷硫基或氨基。)<制备方法>
Figure 988139130007290
将酮(1)在惰性溶剂中用卤化剂进行卤化，在惰性溶剂中与硫氰酸盐(2)反应后，用酸处理得到2-羟基噻唑衍生物(3)。
这里，惰性溶剂是指，例如乙酸等有机羧酸类，四氯化碳、氯仿等有机卤化物类，乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或这些溶剂的混合溶剂等。卤化剂是指，例如，氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、磺酰氯等。酸处理是指，单独或混合使用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等酸类，在甲醇、乙醇等醇类、二氧六环等醚类、丙酮或水中进行反应。
接着，将2-羟基噻唑衍生物(3)与胺(4)在有或无碱存在下，在惰性溶剂中反应，得到本发明的化合物(5)。
这里，碱是指，例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶等有机胺类，乙醇钠等醇盐类，氨基钠等碱金属氨化物类，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。惰性溶剂是指，例如，四氯化碳、氯仿等有机卤化物类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或这些溶剂的混合溶剂等。
胺(4)可按照后述方法制备。<制备方法>
Figure 988139130008291
与制备方法1的第1步骤相同将化合物(1)卤化后，与S-烷基乙硫脲(6)在碱存在下在惰性溶剂中反应，得到咪唑衍生物(7)。
这里，碱是指，例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶等有机胺类，乙醇钠等醇盐类，氨基钠等碱金属氨化物类，乙酸钠等有机羧酸碱金属盐，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。惰性溶剂是指，例如，乙酸等有机羧酸类，四氯化碳、氯仿等有机卤化物类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或这些溶剂的混合溶剂等。
接着，将咪唑衍生物(7)与胺(4)在有或无碱存在下在惰性溶剂中反应，得到本发明的化合物(8)。
这里，碱是指，例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶等有机胺类，乙醇钠等醇盐类，氨基钠等碱金属氨化物类，乙酸钠等有机羧酸碱金属盐，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。惰性溶剂是指，例如，乙酸等有机羧酸类，四氯化碳、氯仿等有机卤化物类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或这些溶剂的混合溶剂等。<制备方法3>
Figure 988139130009292
将酮(1)与胺(4)在有或无碱存在下在惰性溶剂中或无溶剂下反应，得到氨基酮(9)。
这里，碱是指，例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺等叔胺，碳酸钾，碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。惰性溶剂是指，例如，乙酸等有机羧酸类，四氯化碳、氯仿等有机卤化物类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或这些溶剂的混合溶剂等。
接着，将氨基酮(9)与N，N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛(10)在有或无环状胺存在下在惰性溶剂中反应得到烯胺(11)，将其与肼反应得到本发明化合物(12)。
这里，环状胺是指，例如，吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪等，惰性溶剂是指，例如，四氢呋喃、二氧六环等醚类，苯，甲苯等烃类，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等。另外，作为与肼反应时的溶剂，例如，可以是甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或这些溶剂的混合溶剂等。
另外，将氨基酮(9)用使用以甲酸酯和碱的活性亚甲基的一般甲酰化方法进行甲酰化后，与前述相同进行与肼的反应，可得到本发明的化合物(12)。<制备方法4>
Figure 988139130010293
烯胺(11)与式(13)所示化合物、甲酰胺和甲酸铵的混合物(14)或硫脲(15)在必要的碱存在下在惰性溶剂中反应，得到本发明化合物(16)。
这里，碱是指，例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺等叔胺，乙酸钠等有机羧酸碱金属盐，碳酸钾，碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。惰性溶剂是指，例如，乙酸等有机羧酸类，四氯化碳、氯仿等有机卤化物类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或这些溶剂的混合溶剂等。<制备方法5>
将制备例4中得到的巯基衍生物(17)(式(16)中Y=HS)在有或无碱存在下在惰性溶剂中与卤化烷基(18)反应，可得到本发明的化合物(19)。
这里，碱是指，例如，三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺等叔胺，乙酸钠等有机羧酸碱金属盐，碳酸钾，碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。惰性溶剂是指，例如，乙酸等有机羧酸类，四氯化碳、氯仿等有机卤化物类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或这些溶剂的混合溶剂等。<制备方法6>
Figure 988139130012295
4-苄叉哌啶化合物(24)是通过哌啶酮衍生物(20)和三苯基芳基甲基鏻盐(21)或二烷基芳基甲基膦酸盐(22)在碱存在下在惰性溶剂中缩合后，用脱保护剂将保护基除去得到的。
这里碱是指，例如，氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，正丁基锂，二异丙基胺基锂，双(三甲基甲硅烷基)胺基锂，氨基钠等，可根据需要与15-冠-5，18-冠醚-6等催化剂，四甲基乙二胺，六甲基磷酰胺等并用。惰性溶剂是指，例如，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类，苯、甲苯等烃类，乙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，水或这些溶剂的混合溶剂等。作为脱保护反应的溶剂，可以是例如，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类，苯、甲苯等烃类，乙醇等醇类，乙酸乙酯等有机羧酸酯类，丙酮等酮类，二氯甲烷、氯仿等卤代烷基类、乙酸等有机羧酸类，N，N-二甲基甲酰胺，水等。脱保护剂是指，当R6为烷氧羰基、酰基、磺酰基时，作为酸可以是例如盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，三氟乙酸、甲酸、甲磺酸等有机酸，氯化氢的二氧六环溶液或乙酸乙酯溶液等，作为碱可以是例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等无机碱。R6是具有1～5个碳原子的烷基或苄基时，可用氯甲酸乙酯等卤代甲酸烷基酯在有或无碱存在下反应，转化为烷氧羰基后，再按照前述同样方法进行脱保护。另外，R6为苄基时，还可通过伯奇还原进行脱保护。
本发明的化合物，一方面显示对多巴胺D4受体有优秀的亲和性，但对多巴胺D2受体亲和性低，显示出优秀的分离性。因此，本发明的化合物，作为精神分裂症以及脑血管障碍或老年痴呆中伴有的行动问题等疾病的预防剂和治疗剂是有用的，且作为不伴有锥体外系障碍的副作用的药剂是有用的。
为了实现前述目的，可向本发明化合物中添加常用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等，按照常规制剂技术，调制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。
本发明化合物对于成人患者，可使用0．1～500mg／天的量1日1次或分多次经口服或不经口服给药。该给药量可根据疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等进行适当的增减。
实施发明的最佳方式
下面用实施例和试验例对本发明进行具体的说明。
实施例1
2-羟基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑的合成
将4-氯-4’-氟丁酰苯20．08g溶解于氯仿80ml中，用30分钟滴加入溴5．2ml的氯仿10ml溶液。将该反应混合物在室温搅拌1小时后，减压下浓缩。
将残渣溶解于乙醇120ml中，加入硫氰酸钾9．80g，在搅拌下加热回流1小时。将反应液减压浓缩后，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和氯化钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩。
将残渣在乙酸140ml、水40ml和硫酸15ml形成的混合液中在搅拌下加热回流3小时。将反应液减压浓缩后，将残渣倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将滤液减压浓缩后，向残渣中加入异丙醇进行结晶，用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到2-羟基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑16．40g。m．p．140．0-141．5℃
实施例2
2-甲硫基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)咪唑(2-甲硫基-4-(2-氯乙基)-5-(4-氟苯基)咪唑)的合成
将4-氯-4’-氟丁酰苯2．00g溶解于氯仿5ml中，用5分钟滴加入溴0．52ml的氯仿1ml溶液。将该反应混合物在室温搅拌1小时后，减压下浓缩。
将残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺20ml中，加入S-甲基异硫脲盐酸盐3．50g、无水碳酸钾2．76g和碘化钠0．15g，在搅拌下在80℃加热1小时。将反应液倒入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和氯化钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩。将残渣用闪式柱色谱(硅胶：ワコウグルC200(和光纯药制)、洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化后，用异丙醚重结晶，得到2-甲硫基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)咪唑(2-甲硫基-4-(2-氯乙基)-5-(4-氟苯基)咪唑)1．13g。m．p．134．0-135．0℃
实施例3
2-羟基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]噻唑的合成
将2-羟基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑773mg、4-(3-氟苄叉)哌啶盐酸盐683mg和N，N-二异丙基乙基胺1．04ml在甲醇2ml中在80℃搅拌3天。将反应液减压浓缩，残渣用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将滤液减压浓缩后，残渣用闪式柱色谱纯化(ク口マトレックスNH NHDM1020(富士デヴィソ ン化学公司制)、洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯=1∶1)，用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到2-羟基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]噻唑265mg。m．p．140．5-142．0℃
本化合物以及按照实施例3的同样方法得到的化合物的结构和物性数据如表1所示。
实施例4
5-(4-氟苯基)-4-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]吡唑草酸盐(3-(4-氟苯基)-4-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]吡唑草酸盐)的合成
(1)将2-(4-氟苯基)-2-(3-氯丙基)-1，3-二氧戊环12．2g、4-(2-氟苄叉)哌啶盐酸盐11．4g和N，N-二异丙基乙基胺19．4g在甲醇10ml中在80℃搅拌3天。将反应液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将滤液减压浓缩后，残渣用闪式柱色谱纯化(硅胶：ワコウゲルC200(和光纯药制)、洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯=3∶1～1∶1)，得到油状化合物16．3g。
将该油状物在1当量盐酸75ml和四氢呋喃75ml的混合液中，在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩后，残渣用乙酸乙酯和2当量氢氧化钠水溶液分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗净。有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将滤液减压浓缩，用4当量氯化氢／1，4-二氧六环溶液处理，用乙酸乙酯结晶，得到1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-4-(2-氟苄叉)哌啶盐酸盐12．9g。
(2)将1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-4-(2-氟苄叉)哌啶盐酸盐1．96g、无水碳酸钾345mg、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛5．0ml、吡咯烷3．5ml和N，N-二甲基甲酰胺5．0ml的混合物在120℃的油浴中搅拌2．5小时。将反应液用乙酸乙酯和水分液，有机层减压浓缩，得到油状的粗品1-[4-(4-氟苯基)-4-氧-3-吡咯烷亚甲基丁基]-4-(2-氟苄叉)哌啶。
将其溶解于甲醇20ml中，加入80％肼水溶液3ml，加热回流2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将滤液减压浓缩，所得残渣用闪式柱色谱纯化(硅胶：ク口マトレックスNH NHDM1020(富士デヴィソン化学公司制备)、洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯=5∶1～1∶1)，得到约1．6g油状化合物。将其溶解于异丙醇15ml中，加入草酸700mg的异丙醇10ml溶液。过滤析出的结晶，用少量异丙醇洗净，得到3-(4-氟苯基)-4-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]吡唑草酸盐{3-(4-氟苯基)-4-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]吡唑草酸盐}1．42g。
m．p．144．5-145．5℃
本化合物以及按照实施例4的同样方法得到的化合物的结构和物性数据如表1所示。
实施例5
4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]嘧啶2盐酸盐
将1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-4-(2-氟苄叉)哌啶盐酸盐6．04g用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥后，滤除干燥剂。将有机层减压浓缩，将所得油状物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛20．0ml、吡咯烷14．0ml、和N，N-二甲基甲酰胺12ml一起在120℃的油浴中搅拌2．5小时。将反应液减压浓缩，残渣用乙酸乙酯和水进行分液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗净，用无水硫酸钠干燥后，滤除干燥剂。将有机层减压浓缩，得到油状的粗1-[4-(4-氟苯基)-4-氧-3-吡咯烷基亚甲基丁基]-4-(2-氟苄叉)哌啶7．16g。
向粗品1-[4-(4-氟苯基)-4-氧-3-吡咯烷基亚甲基丁基]-4-(2-氟苄叉)哌啶3．0g中加入甲酰胺30g、甲酸铵3．0g和水0．6mL，在180℃搅拌1．5小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将滤液减压浓缩，所得残渣用闪式柱色谱纯化(硅胶：ク口マトレックスNH NHDM1020(富士デヴィソン化学公司制备)、洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯=6∶1～4∶1)，用4当量的氯化氢／1，4-二氧六环溶液处理后，用甲醇-异丙醚重结晶，得到4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]嘧啶2盐酸盐580mg。
m．p．144．5-146．5℃
本化合物以及按照实施例5的同样方法得到的化合物的结构和物性数据如表1所示。
实施例6
4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]-2-巯基嘧啶的合成
向实施例5得到的粗品1-[4-(4-氟苯基)-4-氧-3-吡咯烷基亚甲基丁基]-4-(2-氟苄叉)哌啶3．70g中加入氢氧化钾0．45g的乙醇40ml溶液和硫脲1．23g，在搅拌下加热回流5小时。将反应液减压浓缩，向残渣中加入饱和氯化铵水溶液和少量的乙酸乙酯，过滤析出的结晶，用乙酸乙酯重结晶，得到4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]-2-巯基嘧啶1．27g。
m．p．157．0-158．0℃
本化合物以及按照实施例6的同样方法得到的化合物的结构和物性数据如表1所示。
实施例7
4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]-2-甲硫基嘧啶2盐酸盐的合成
将4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]-2-巯基嘧啶284mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺3ml中，向该溶液中加入甲基碘42μl，在室温搅拌30分钟。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和氯化钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将滤液减压浓缩，残渣用闪式柱色谱纯化(硅胶：ク口マトレックスNH NHDM1020(富士デヴィソン化学公司制)、洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯=10∶1～8∶1)，用4当量氯化氢／1，4-二氧六环溶液处理后，用异丙醚进行结晶，得到4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟苄叉)哌啶-1-基]乙基]-2-甲硫基嘧啶2盐酸盐310mg。H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2．54(3H，s)，2．52-3．61(12H，m)，5．55(1H，br．s)，6．40(1H，s)，7．15-7．43(6H，m)，7．63-7．78(2H，m)，8．70(1H，s)，11．18(1H，br．s)MS m／e；438(M++1，100％)
本化合物以及按照实施例7的同样方法得到的化合物的结构和物性数据如表1所示。
实施例8
4-(4-氟苄叉)哌啶盐酸盐的合成
在冰冷却下，用20分钟向搅拌的含有15-冠醚-51．65g的60％氢化钠(油中)13．20g的四氢呋喃650ml悬浮液中加入N-叔丁氧羰基哌啶酮59．78g和4-氟苄基膦酸二乙酯81．25g的四氢呋喃150ml溶液。在室温搅拌1天后，小心深入加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗净，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣用闪式柱色谱纯化(硅胶：ワコウゲルC200(和光纯药制)，洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯=20∶1)，得到N-叔丁氧羰基-4-(4-氟苄叉)哌啶55．23g。将所得油状物在室温放置1夜进行结晶。
m．p．69-70℃
向N-叔丁氧羰基-4-(4-氟苄叉)哌啶55．00g中加入冰冷却的4N氯化氢二氧六环溶液475ml，在室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得结晶用异丙醇重结晶，得到4-(4-氟苄叉)哌啶盐酸盐40．72g。
m．p．184-185．5℃
本化合物以及按照实施例8的同样方法得到的化合物的结构和物性数据如表2所示。表1
Figure 9881391300201
表1(续)
Figure 9881391300212
(表1中)Comp．No．：化合物序号Ex．No．：化合物合成中使用的实施例序号重结晶溶剂：IPE：异丙醚、IPA：异丙醇、Hex：己烷、EtOAC：乙酸乙酯、Tol：甲苯、EtOH：乙醇、MeOH甲醇*1：只用吡唑互变异构体中的一个异构体表示*2：只用咪唑互变异构体中的一个异构体表示*3：结晶溶剂*4：化合物A-14H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2．54(3H，s)，2．52-3．61(12H，m)，5．55(1H，br．s)，6．40(1H，s)，7．15-7．43(6H，m)，7．63-7．78(2H，m)，8．70(1H，s)，11．18(1H，br．s)MS m／e；
438(M++1，100％)*5：化合物A-15H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2．30-2．51(10H，m)，2．75(3H，s)，2．84(2H，t，J=7．7)，6．22(1H，s)，6．94-7．23(6H，m)，7．48-7．58(2H，m)，8．60(1H，s)MS m／e；
406(M++1)，204(100％)*6：化合物A-16H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2．35-2．49(10H，m)，2．68-2．75(2H，m)，4．99(2H，br．s)，6．19(1H，s)，6．99-7．21(6H，m)，7．46-7．53(2H，m)，8．28(1H，s)MS m／e；
407(M++1)，204(100％)表2
Figure 9881391300233
(表2中)Comp．No．：化合物序号重结晶溶剂：IPA：异丙醇、IPE：异丙醚
试验例[受体结合试验]1、多巴胺D4受体结合试验
使用发现了人D4．2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜作为受体标本。
用[3H]螺环哌啶酮作为[3H]标记的配体。
用[3H]标记的配体的结合反应按照欧洲药理学杂志Eur．J．Pharmacol．，233，173(1993年)中记载的以下方法进行。
人D4．2受体结合试验：将人发现了D4．2受体的CHO细胞膜、[3H]螺环哌啶酮(0．5nM)和被检药物在含有5mM EDTA、1．5mM CaCl2、5mMKCl、120mM NaCl的50mM Tris盐酸缓冲液(pH7．4)中，在27℃反应2小时。
反应完成后，用玻璃漏斗(GF／B)抽滤，用液体闪烁光谱仪测定滤纸的放射性。
将在10μl卤吡醇存在下反应时的结合作为[3H]螺环哌啶酮的非特异性结合，总结合与非特异性结合之差作为特异性结合。将一定浓度的[3H]螺环哌啶酮和变化浓度的被检药物在上述条件下进行反应，得到抑制曲线，从该曲线求出50％抑制[3H]螺环哌啶酮结合时被检药物的浓度(IC50)，结果如表3所示。
2、多巴胺D2受体结合试验
使用大鼠线条体膜作为受体标本。
使用[3H]ラク口プリド作为[3H]标记的配体。
用[3H]标识的配体的结合反应按照Mol．Pharmacol．，43，749(19933年)中记载的以下方法进行。
受体标本的调制：将大鼠线条体在50mM Tris盐酸缓冲液(pH7．4)中匀化，在48，000×g离心分离，将残渣用Tris盐酸缓冲液1次洗净。将残渣悬浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2的50mM Tris盐酸缓冲液(pH7．4)中，作为膜标本。
多巴胺D2受体结合试验：将膜标本(0．5mg蛋白质／ml)、[3H]ラク口プリド(1nM)和被检药物在25℃反应1小时。
反应完成后，用玻璃漏斗(GF／B)抽滤，用液体闪烁光谱仪测定滤纸的放射性。
将在10μl卤吡醇存在下反应时的结合作为[3H]ラク口プリド的非特异性结合，总结合与非特异性结合之差作为特异性结合。将一定浓度的[3H]ラク口プリド和变化浓度的被检药物在上述条件下进行反应，得到抑制曲线，从该曲线求出50％抑制[3H]ラク口プリド结合时被检药物的浓度(IC50)，结果如表3所示。
表3
Figure 9881391300254
产业上的可利用性
本发明的化合物，作为精神分裂症和脑血管障碍或老年痴呆中伴有的行动问题等疾病的预防和治疗剂是有用的，作为经口给药，活性高且不伴有锥体外系障碍的药剂是有用的。

Claims (7)

1、式[Ⅰ]所示的芳香族杂环衍生物或其药学上可接受的盐
Figure 988139130002254
[式中，Z是下述式[Ⅱ]、[Ⅲ]、[Ⅳ]或[Ⅴ]所示基团
Figure 988139130002255
(其中，Ar1表示苯基或卤原子或碳原子数1～5的烷基取代的苯基，R2表示碳原子数1～5的烷基，Y表示氢原子、巯基、碳原子数1～5的烷硫基，氨基或被1个或2个碳原子数1～5的烷基取代的氨基)；Ar2表示具有1个或2个选自卤原子、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的烷氧基、羟基和三氟甲基的取代基的苯基或苯基，B1-B2表示CH-CO或C=C(R1)(其中，R1表示氢原子或碳原子数1～5的烷基)，n表示1～4的整数。]
2、权利要求1中记载的芳香族杂环衍生物或其药学上可接受的盐，在式[Ⅰ]中，Z为式[Ⅱ]所示基团，Ar1为氟代苯基，Ar2为卤原子取代的苯基，B1-B2为CH-CO或C=CH，n为2。
3、权利要求1中记载的芳香族杂环衍生物或其药学上可接受的盐，在式[Ⅰ]中，Z为式[Ⅱ]所示基团，Ar1为氟代苯基，Ar2为卤原子取代的苯基，B1-B2为CH-CO或C=CH，n为2。
4、权利要求1中记载的芳香族杂环衍生物或其药学上可接受的盐，在式[Ⅰ]中，Z为式[Ⅳ]所示基团，Ar1为苯基或氟原子或甲基取代的苯基，Ar2为卤原子或碳原子数1～5的烷基取代的苯基，B1-B2为C=CH，n为2。
5、权利要求1中记载的芳香族杂环衍生物或其药学上可接受的盐，在式[Ⅰ]中，Z为[Ⅴ]所示基团，Ar1为氟代苯基，Ar2为卤原子取代的苯基，Y为氢原子、巯基或甲硫基，B1-B2为CH-CO或C=CH，n为2。
6、含有权利要求1～5中任一项中记载的芳香族杂环衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的多巴胺D4受体拮抗剂。
7、权利要求1～5中任一项中记载的芳香族杂环衍生物或其药学上可接受的盐作为多巴胺D4受体拮抗剂的应用。
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