WO1999047513A1 - Heteroaromatic derivatives - Google Patents

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WO1999047513A1
WO1999047513A1 PCT/JP1998/001163 JP9801163W WO9947513A1 WO 1999047513 A1 WO1999047513 A1 WO 1999047513A1 JP 9801163 W JP9801163 W JP 9801163W WO 9947513 A1 WO9947513 A1 WO 9947513A1
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formula
compound
carbon atoms
fluorophenyl
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PCT/JP1998/001163
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English (en)
French (fr)
Inventor
Atsuro Nakazato
Toshihito Kumagai
Shigeyuki Chaki
Kazuyuki Tomisawa
Masashi Nagamine
Makoto Gotoh
Masanori Yoshida
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Nihon Nohyaku Co., Ltd.
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to useful dopamine D 4 receptor antagonist compound as an antipsychotic.
  • Antipsychotics are also used in the treatment of schizophrenia and cerebrovascular disorders, and in the treatment of problematic behaviors in senile dementia (aggression, mental excitement, wandering, delirium, etc.). While only, conventional dopamine D 2 receptor antagonist is an anti-psychotic drug strong extrapyramidal disorders as a side effect, it has become a big problem.
  • de one dopamine D 4 receptor is close to de one dopamine D 2 receptors, major differences in its brain distribution.
  • De one dopamine D 4 receptors in the brain distribution of are present in high concentration in the cerebral cortex frontal lobe concerned with schizophrenia onset, less than striatum involved in the expression of extrapyramidal disorders. Therefore, unlike dopamine D 2 receptor antagonists, dopamine D 4 receptor antagonists are very likely to be novel therapeutic agents for schizophrenia without extrapyramidal tract side effects (Nature, fi, 610-614 (1991); Nature, 358, 109 (1992); Nature, 365, 393 (1993); Nature, 365, 441-445 (1993)).
  • clozapine One such compound is clozapine. Affinity for clozapine de one dopamine D 4 receptor have been reported to be higher than the affinity for the dopamine D 2 receptor (Nature,, 610 ⁇ 614 (1991) ). Further, clozapine, clinical trials are effective in schizophrenia and negative symptoms of drug-resistant unlike de one Pami down D 2 receptor antagonist, has been reported to be less extrapyramidal disorder (Arch. Gen. Psych., 45. 789-796 (1988)). However, clozapine is a major drawback due to the appearance of agranulocytosis, a fatal case (Summary and Clinical Data. Sandoz, Canada Inc. (1990)).
  • An object of the present invention is to provide a de one Pami down D 4 receptor antagonist compounds having antipsychotic activity without causing extrapyramidal disorders -. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on aromatic heterocyclic derivatives, and as a result, have found a novel aromatic heterocyclic derivative having high affinity for dopamine D 4 receptor, and have completed the present invention. Hereinafter, the present invention will be described.
  • the present invention provides a compound of the formula [I]
  • Ar 1 represents a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • Y represents water.
  • a r 2 represents a halogen atom, an alkyl group of 1 to five carbon atoms, phenyl group having one or two substituents selected from ⁇ alkoxy group, hydroxyl group and triflumizole Ruo Russia methyl group 1 5 carbon atoms Or a phenyl group
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms refers to a linear or branched alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, And an isobutyl group.
  • the alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms refers to a straight-chain alkylthio group or a branched-chain alkylthio group, such as a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, and an isobutylthio group.
  • a halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Therefore, a phenyl group having one or two substituents arbitrarily selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyl group and a trifluoromethyl group
  • 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 3-trifluoro Examples include a methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 3,4-dimethoxyphenyl group, and a 4-hydroxyphenyl group.
  • the pharmaceutically acceptable salts in the present invention include, for example, salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, trifluoroacetic acid, and methanesulfonic acid. And salts with organic acids.
  • Preferred compounds according to the present invention can be as follows.
  • Z in the formula [I] is a group represented by the formula [ ⁇ ] or the formula [ ⁇ ]
  • Ar 1 is a fluorophenyl group
  • Ar 2 is a phenyl group substituted with a halogen atom.
  • a r 1 is a phenyl group or a phenyl group substituted with fluorine or a methyl group
  • a r 2 is a halogen atom or a carbon atom having 1 carbon atom.
  • a compound in which ⁇ ′—B 2 is CH—CO or C CH, and n is 2, and Ar 2 is a fluorine or methyl group.
  • a r 1 is a fluorophenyl group
  • a r 2 is a phenyl group substituted by a halogen atom
  • Y is a hydrogen atom.
  • a compound in which B 1 —B 2 is CH—CO or C CH, and n is 2; and Ar 2 is a fluorophenyl group, and BB 2 is a mercapto group or a methylthio group.
  • C CH Is more preferable.
  • the compound of the formula [I] can be produced by the following method (wherein Ar Ar 2 , RR 2 , B 1 —B 2 and n are the same as those described above, and R 3 is R 4 and R 5 each represent a methyl group or a pyrrolidino group, a piperidino group, a morpholino group or an N-methylbiperazino group together with an adjacent nitrogen atom, and R 6 represents a C 1 to C 5 alkyl group; t-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and other alkoxycarbonyl, acetyl, benzoyl and other acyl, tosyl and other sulfonyl, C1-C5 alkyl and benzyl and other nitrogen atoms A protecting group; R 7 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; M represents, for example, a sodium atom, a potassium atom, NH 4 or the like; X 1 represents a chlorine atom,
  • the ketone compound (1) is halogenated with a halogenating agent in an inert solvent, reacted with thiocyanate (2) in an inert solvent, and then treated with an acid to obtain a 2-hydroxythiazole derivative (3).
  • a halogenating agent in an inert solvent
  • thiocyanate (2) in an inert solvent
  • an acid to obtain a 2-hydroxythiazole derivative (3).
  • the inert solvent includes, for example, organic carboxylic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform, alcohols such as ethanol and isopropanol, ethers such as dimethyl ether and tetrahydrofuran, toluene, and the like. And N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water or a mixed solvent thereof.
  • the halogenating agent is, for example, chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinic acid imide, N-bromosuccinic acid imide, sulfuryl chloride and the like.
  • Acid treatment refers to the use of acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and tosylic acid, alone or in combination, to react in alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane, acetone, and water. It is to be.
  • the compound of the present invention (5) can be obtained by reacting the 2-hydroxythiazol derivative (3) with the amine (4) in an inert solvent in the presence or absence of a base. .
  • the base means, for example, organic amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, alcoholates such as sodium ethoxide, alkali metal amides such as sodium amide, sodium hydrogen carbonate, Inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
  • organic amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine
  • alcoholates such as sodium ethoxide
  • alkali metal amides such as sodium amide
  • sodium hydrogen carbonate sodium hydrogen carbonate
  • Inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
  • Inert solvents include, for example, organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as dimethyl ether and tetrahydrofuran; hydrocarbons such as toluene; Examples include N-dimethylformamide, acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof.
  • organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as dimethyl ether and tetrahydrofuran
  • hydrocarbons such as toluene
  • Examples include N-dimethylformamide, acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof.
  • the amine (4) can be produced by the method described below. Manufacturing method 2>
  • Compound (1) is halogenated in the same manner as in the first step of Production Method 1, and then reacted with s-alkylisothioprea (6) in an inert solvent in the presence of a base to obtain an imidazole derivative (7). be able to.
  • the base refers to, for example, organic amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, alcoholates such as sodium ethoxide, alkali metal amides such as sodium amide, and organic power such as sodium acetate.
  • organic bases such as alkali metal rubonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
  • the inert solvent includes, for example, organic carboxylic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as dimethyl ether and tetrahydrofuran; Examples include hydrocarbons such as toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water, and a mixed solvent thereof.
  • organic carboxylic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as dimethyl ether and tetrahydrofuran
  • hydrocarbons such as toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water, and a mixed solvent thereof.
  • the compound (8) of the present invention can be obtained by reacting the imidazole derivative (7) with the amine (4) in the presence or absence of a base in an inert solvent.
  • the base is, for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamino.
  • Organic amines such as sodium and pyridine; alcohols such as sodium ethoxide; alkali metal amides such as sodium amide; organic compounds such as sodium acetate; alkali metal salts of rubonic acid; sodium hydrogen carbonate; sodium carbonate; potassium carbonate And inorganic bases such as sodium hydroxide and sodium hydride.
  • the inert solvent includes, for example, organic carboxylic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as dimethyl ether and tetrahydrofuran; Examples include hydrocarbons such as toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • organic carboxylic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as dimethyl ether and tetrahydrofuran
  • hydrocarbons such as toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • the aminoketone (9) can be obtained by reacting the ketone (1) with the amine (4) in the presence or absence of a base in an inert solvent or in a solvent-free solvent.
  • a base refers to, for example, tertiary amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen oxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, and the like. Is an inorganic base.
  • Inert solvents include, for example, organic carboxylic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran, Examples include hydrocarbons such as toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • organic carboxylic acids such as acetic acid
  • organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran
  • hydrocarbons such as toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • the compound (12) of the present invention can be obtained by reacting 11) with hydrazine.
  • the cyclic amide refers to, for example, pyrrolidine, piperidine, morpholine, N-methylpiperazine, etc.
  • the inert solvent refers to, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene and toluene, and the like. Acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like.
  • Examples of the solvent for the reaction with hydrazine include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran; hydrocarbons such as toluene; N, N-dimethylformamide; Examples include acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof.
  • aminoketone compound (9) is formylated by a general formylation method of an active methylene group using a formate and a base, and then reacted with hydrazine in the same manner as described above to obtain the compound of the present invention (1). 2) can be obtained.
  • the base means, for example, tertiary amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, alkali metal salts of organic carboxylic acids such as sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, water It is an inorganic base such as lithium oxide, sodium hydroxide, and sodium hydride.
  • Inert solvents include, for example, organic carboxylic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran; Examples include hydrocarbons such as toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof.
  • the base refers to, for example, tertiary amines such as tridiamine, N, N-diisopropylethylamine, alkali metal salts of organic carboxylic acids such as sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, water
  • organic carboxylic acids such as sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, water
  • the inert solvent includes, for example, organic carboxylic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as carbon tetrachloride and chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and ethers such as Jethyl ether and tetrahydrofuran.
  • hydrocarbons such as toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water or a mixed solvent thereof.
  • the benzylidene biperidine compound (24) is composed of a piperidone derivative (20) and a triphenylarylmethylphosphonium salt (21) or a dialkylarylmethylphosphonate (22) and a base. After condensation in an inert solvent in the presence of, the protecting group can be removed with a deprotecting agent.
  • the base is, for example, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium t-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropyl pyramide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium amide, and the like.
  • a catalyst such as 15-crown-5 ether, 18-crown-6 ether, etc., and tetramethylethylenediamine, hexamethylphosphoramide, etc. are used in combination.
  • the inert solvent includes, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, hydrocarbons such as benzene and toluene, alcohols such as ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, or a mixture thereof. Such as a mixed solvent.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • hydrocarbons such as benzene and toluene
  • alcohols such as ethanol
  • organic carboxylic esters such as ethyl acetate
  • ketones such as acetone.
  • Alkyl halides such as dichloromethane, chloroform, organic carboxylic acids such as acetic acid, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water and the like.
  • the deprotecting agent is a compound in which R 6 is an alkoxycarbonyl group.
  • examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, organic acids such as trifluoroacetic acid, formic acid, and methanesulfonic acid; a dioxane solution of hydrogen chloride or an ethyl acetate solution;
  • the base is, for example, an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide.
  • R 6 When R 6 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group, it reacts with an alkyl haloformate such as ethyl chloroformate in the presence or absence of a base to convert to an alkoxycarbonyl group, and then remove the same as above. Protect. Further, when R 6 is a benzyl group, deprotection is possible by perch reduction.
  • the compounds of the present invention while exhibiting excellent affinity for de one dopamine D 4 receptor, affinity for de one dopamine D 2 receptors is low, shows excellent separation properties. Therefore, the compound of the present invention is useful as an agent for preventing and treating diseases such as schizophrenia, cerebrovascular disorders, and behavioral problems associated with senile dementia, and as a drug without the side effect of extrapyramidal disorders. Useful.
  • the compound of the present invention is added with conventional bulking agents, binders, disintegrants, pH regulators, solubilizers and the like, and tablets, pills, capsules, granules are produced by conventional formulation techniques. Preparations, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections and the like.
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient in a daily dose of 0.1 to 500 mg once or several times a day. This dose can be appropriately adjusted according to the type of disease, age, weight, and symptoms of the patient.
  • the residue was heated under reflux with stirring for 3 hours in a mixed solution consisting of 14 Om 1 of acetic acid, 4 Om 1 of water and 15 m 1 of sulfuric acid. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was poured into ice and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the desiccant was filtered off.
  • Table 1 shows the structure and physical properties of this compound and the compound obtained in the same manner as in Example 3.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and water.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the desiccant was filtered off.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the crude oily 1- [4- (4-fluorophenyl) -4-oxo-13-pyrrolidinomethylenebutyl] -14- (2-fluorobenzylidene) piperidine 7. I got 16.
  • Table 1 shows the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner as in Example 5.
  • Table 1 shows the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner as in Example 6.
  • Table 1 shows the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner as in Example 7.
  • Table 2 shows the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner as in Example 8.
  • Human D 4 as a receptor preparation Using Chinese hamster ovary (CHO) cell membranes expressing the receptor.
  • CHO Chinese hamster ovary
  • the binding reaction using the [ 3 H] -labeled ligand was carried out by the following method described in Eur. J. Pharmacol., 233, 173 (1993).
  • Human D 4 2 receptor binding test Human D 4 2 CHO cell membranes the receptor was expressed, the [3 H] spiperone (0. 5 nM) and test drug, 5mMEDTA, 1. 5mMC a C l 2, The reaction was carried out at 27 for 2 hours in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 5 mM KC1 and 120 mM NaC1.
  • the solution was suction-filtered through a glass filter (GFZB)), and the radioactivity of the filter paper was measured with a liquid scintillation spectrum meter.
  • GFZB glass filter
  • the binding when reacted in the presence of 10 iM haloperidol was defined as non-specific binding of [ 3 H] spiperone, and the difference between total binding and non-specific binding was defined as specific binding.
  • An inhibition curve was obtained by reacting a fixed concentration of [ 3 H] spiperone with a test drug of varying concentration under the above conditions, and from this inhibition curve, the concentration of the test drug that inhibited [ 3 H] spiperone binding by 50% (IC 5 )) and the results are shown in Table 3.
  • Rat striatal membrane was used as a receptor preparation.
  • Rat striatum was homogenized with 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4), centrifuged at 48,000 X g, and the precipitate was washed once with Tris-HCl buffer.
  • the solution was suction-filtered through a glass filter (GFZB) L., and the radioactivity of the filter paper was measured with a liquid scintillation spectrum meter.
  • GFZB glass filter
  • a suppression curve was obtained by reacting a constant concentration of [ 3 H] raclopride with the test drug at a different concentration under the above conditions. From this suppression curve, a test drug that inhibited [ 3 H] raclopride binding by 50% was obtained. The concentration (I Cso) was determined, and the results are shown in Table 3.
  • the compounds of the present invention are useful as preventive and therapeutic agents for diseases such as schizophrenia, cerebrovascular disorders and senile dementia, and have extrapyramidal tract disorders that are highly active and have side effects as a side effect. Useful as an unaccompanied drug.

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Description

明 細 書 芳 香 族 複 素 環 誘 導 体 技術分野
本発明は抗精神病薬として有用なドーパミン D4受容体拮抗化合物に関する。 背景技術
抗精神病薬は、 精神分裂病治療及び脳血管障害 ·老年期痴呆における問題行動 (攻撃的行為、 精神興奮、 徘徊、 せん妄など） の治療にも用いられている。 しか しながら、 従来の抗精神病薬であるドーパミン D 2受容体拮抗剤は副作用である錐 体外路障害が強く、 大きな問題となっている。
一方、 近年発見されたド一パミン D4受容体の構造及び性質はド一パミン D2受 容体に近く、 大きな違いはその脳内分布にある。 ド一パミン D4受容体の脳内分布 は、 精神分裂病発症と関係する大脳皮質前頭葉に高濃度に存在し、 錐体外路障害 の発現に関与する線条体では少ない。 従って、 ドーパミン D4受容体拮坊剤はドー パミン D 2受容体拮抗剤と異なり副作用である錐体外路障害を伴わない新規精神分 裂病治療薬となる可能性が極めて大きい （Nature, fi, 610〜614(1991) ； Nature, 358, 109 (1992) ； Nature, 365, 393 (1993) ； Nature, 365, 441〜445 (1993) ) 。
この種の化合物としてはクロザピンがある。 クロザピンのド一パミン D 4受容体 への親和性はドーパミン D2受容体への親和性よりも高いことが報告されている (Nature, , 610〜614(1991)) 。 更に、 クロザピンは、 臨床治験ではド一パミ ン D 2受容体拮抗剤と異なり薬物抵抗性の精神分裂病及び陰性症状に有効であり、 錐体外路障害が少ないことが報告されている （Arch. Gen. Psych.， 45. 789〜796 (1988)) 。 しかしながら、 クロザピンは無顆粒球症という血液毒が発現し、 死亡 例も報告されており （Summary and Clinical Data. Sandoz, Canada Inc. (1990)) 、 大きな欠点となっている。
従って、 このような副作用を持たないド一パミン D 4受容体拮抗剤は、 錐体外路 障害を生じる可能性が極めて低い精神分裂病などの治療薬としての有用性が高い。 本発明の目的は、 錐体外路障害を生ずることなく抗精神作用を有するド一パミ ン D 4受容体拮抗化合物を提供することにある-。 発明の開示
本発明者らは芳香族複素環誘導体について鋭意検討した結果、 ド一パミン D4受 容体に高い親和性を示す新規な芳香族複素環誘導体を見出し、 本発明を完成した。 以下、 本発明を説明する。
本発明は、 式 [ I ]
Z-(CH2)n- B1-B2-Ar2 Π]
[式中、 ζは下記式 [n] 、 [m] 、 [IV] 又は [V]
Figure imgf000004_0001
[111 [III] [IV] [V]
(式中、 A r 1はフエニル基又はハロゲン原子若しくは炭素数 1〜 5のアルキル基 で置換されたフエ二ル基を示し、 R2は炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 Yは水 素原子、 メルカプト基、 炭素数 1〜5のアルキルチオ基、 アミノ基又は 1若しく は 2個の炭素数 1〜 5のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。 ） で表される 基を示し、 A r 2はハロゲン原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 炭素数 1〜 5のァ ルコキシ基、 水酸基及びトリフルォロメチル基から選択された 1個若しくは 2個 の置換基を有するフエニル基又はフエ二ル基を示し、 B i— B2は CH— CO又は C = C (R1) (式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜5のアルキル基を示す。 ） を 示し、 nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される芳香族複素環誘導体又はその医薬 上許容される塩である。
本発明において、 炭素数 1〜 5のアルキル基とは直鎖状又は分岐鎖状アルキル 基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基などである。 炭素数 1〜 5のアルキルチオ基とは直鎖状アルキルチ ォ基又は分岐鎖状アルキルチオ基を示し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基などで ある。 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子である。 従って、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 炭素数 1〜5のアルコキシ 基、 水酸基及びトリフルォロメチル基から任意に選択された 1個若しくは 2個の 置換基を有するフエニル基とは、 例えば 2—フルオロフェニル基、 3—フルォロ フエニル基、 4—フルオロフェニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4—ブロモフエ ニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 4—メチルフエニル基、 3—トリフルォロ メチルフエニル基、 4—メトキシフエ二ル基、 3 , 4—ジメトキシフエ二ル基、 4 一ヒドロキシフエニル基などである。
また、 本発明における医薬上許容される塩とは、 例えば硫酸、 塩酸、 燐酸など の鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 トリ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸などの有機酸との塩などである。
本発明において好ましい化合物は、 それぞれ以下を提示できる。
すなわち、 式 [ I ] において Zが式 [Π] 又は式 [ΠΙ] で表される基のときは、 A r 1がフルオロフェニル基であり、 A r 2がハロゲン原子で置換されたフエニル 基であり、 B '— B2が CH— CO又は C = CHであり、 nが 2である化合物が好 ましく、 更には A r 2がフルオロフェニル基であり、 B 1— B2が C = CHである化 合物がより好ましい。 式 [ I ] において Zが式 [IV] で表される基のときは、 A r 1がフエニル基又はフッ素若しくはメチル基で置換されたフエニル基であり、 A r 2がハロゲン原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基で置換されたフエニル基であ り、 Β'— B2が CH—CO又は C = CHであり、 nが 2である化合物が好ましく、 更には A r 2がフッ素又はメチル基で置換されたフエニル基であり、 B '— B2が C = CHである化合物がより好ましい。 式 [ I ] において Zが式 [V] で表さ れる基のときは、 A r 1がフルオロフェニル基であり、 A r 2がハロゲン原子で置 換されたフエニル基であり、 Yが水素原子、 メルカプト基又はメチルチオ基であ り、 B 1— B2が CH— CO又は C = CHであり、 nが 2である化合物が好ましく、 更には A r 2がフルオロフェニル基であり、 B B2が C = CHである化合物がよ り好ましい。
なお、 本明細書中においてィミダゾリル環及びピラゾリル環は便宜上その一方 の互変異性体のみを表記するが、 本発明においてはそのいずれの互変異性体も包 含する。
式 [ I ] の化合物は、 以下の方法によって製造することができる （以下の反応 式中、 A r A r 2、 R R2、 B 1— B 2及び nは前記と同様であり、 R3は炭素 数 1〜 5のアルキル基を示し、 R4と R5は共にメチル基を示すか又は隣接する窒 素原子と共にピロリジノ基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基又は N—メチルビペラ ジノ基を示し、 R6は t一ブトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基などのァ ルコキシカルボ二ル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基などのァシル基、 トシル基な どのスルホニル基、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 ベンジル基などの窒素原子の保 護基を示し、 R 7は炭素数 1 ~ 5のアルキル基を示し、 Mは例えばナトリウム原子， カリウム原子、 NH4等を示し、 X1は塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示し、 X2は HC 1 、 HB r、 H I、 1/2H2 S〇4等の無機酸を示し、 Yは炭素数 1〜 5 のアルキル基、 炭素数 1〜 5のアルキルチオ基又はアミノ基を示す。 ） 。
く製造法 1 >
M+-SCN
Ar C-CHゥ -(CH2)n-X1 ハロゲン化剤 (2) 酸
δ * ^
(1)
Figure imgf000006_0001
ヽ (CH2)n— N B1-B2-Ar2
\ f ケトン体（1 )を不活性溶媒中ハロゲン化剤によってハロゲン化し、 不活性溶媒 中チオシアン酸塩（2 )と反応後、 酸処理することによって 2—ヒドロキシチアゾ —ル誘導体（3 )を得ることができる。
ここで不活性溶媒とは、 例えば酢酸などの有機カルボン酸類、 四塩化炭素、 ク ロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、 エタノール、 イソプロパノールなどの アルコール類、 ジェチルェ一テル， テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トル ェンなどの炭化水素類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 水又は これらの混合溶媒などである。 ハロゲン化剤とは、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素、 N—クロロコハク酸イミ ド、 N—プロモコハク酸イミ ド、 塩化スルフリルなどで ある。 酸処理とは、 例えば塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホ ン酸、 トシル酸などの酸類を単独又は混合し用い、 メタノール、 エタノール等の アルコール類、 ジォキサン等のエーテル類、 アセトン又は水中で反応することで ある。
続いて、 2 —ヒドロキシチアゾ一ル誘導体（3 )をァミン（4 )と塩基の存在下又 は非存在下不活性溶媒中反応することによって、 本発明化合物（5 )を得るこがで さる。
ここで塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジンなどの有機アミン類、 ナトリウムエトキサイ ドなどのアルコラート 類、 ナトリウムアミ ドなどのアルカリ金属アミ ド類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基 を示す。 不活性溶媒とは、 例えば四塩化炭素、 クロ口ホルムなどの有機ハロゲン 化合物類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエンなどの炭化水 素類、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶媒 などである。
ァミン（4 )は後記する方法によって製造することができる。 ぐ製造法 2 >
Figure imgf000008_0001
(1)
Figure imgf000008_0002
(7)
Figure imgf000008_0003
製造法 1の第 1工程と同様に化 物（1 )をハロゲン化後、 s —アルキルイソチ ォゥレア（ 6 )と塩基の存在下不活性溶媒中反応し、 ィミダゾ一ル誘導体（ 7 )を得 ることができる。
ここで塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジンなどの有機アミン類、 ナトリウムェトキサイ ドなどのアルコラート 類、 ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、 酢酸ナトリウム等の有機力 ルボン酸アルカリ金属塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基を示す。 不活性溶媒とは、 例 えば酢酸などの有機カルボン酸類、 四塩化炭素、 クロ口ホルムなどの有機ハロゲ ン化合物類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエンなどの炭化 水素類、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶 媒などである。
続いて、 イミダゾール誘導体（7 )をァミン（4 )と塩基の存在下又は非存在下不 活性溶媒中反応することによって、 本発明化合物（8 )得ることができる。
ここで塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジンなどの有機アミン類、 ナトリウムエトキサイ ドなどのアルコラ一ト 類、 ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、 酢酸ナトリウム等の有機力 ルボン酸アルカリ金属塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基を示す。 不活性溶媒とは、 例 えば酢酸などの有機カルボン酸類、 四塩化炭素、 クロ口ホルムなどの有機ハロゲ ン化合物類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエンなどの炭化 水素類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶 媒などである。
ぐ製造法 3 >
HN B1-B2-Ar2
Ar1 -C-CH2-(CH2)n-X1 (4)
O
(1)
R30 Me
、CH,N〔
3n Me
, / ~ ^ n u (10)
Ar -C-CH2-(CH2)n-N B1-B2-Ar2 環状 2級ァ 'ミ、 ~ン~
(9)
NH2NH2
Figure imgf000009_0001
H Ar1
Figure imgf000009_0002
(12)
ケトン体（1 )をァミン（4 )と塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中又は無溶 媒で反応することによって、 アミノケトン体（9 )を得ることできる。 ここで塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルアミ ンなどの 3級ァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 酸水素カリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウムなどの 無機塩基である。 不活性溶媒とは、 例えば酢酸などの有機カルボン酸類、 四塩化 炭素、 クロ口ホルムなどの有機ハロゲン化合物類、 メタノール、 エタノール、 ィ ソプロパノールなどのアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランな どのエーテル類、 トルエンなどの炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ァ セトニトリル、 水又はこれらの混合溶媒などである。
続いて、 アミノケトン体（9 )を N , N—ジメチルホルムアミドジアルキルァセタ —ル（1 0 )と環状ァミンの存在下又は非存在下不活性溶媒中反応することによつ て得られるェナミン体（1 1 )を、 ヒドラジンと反応することによって、 本発明化 合物（1 2 )を得ることができる。
ここで環状ァミンとは、 例えばピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 N—メ チルピペラジン等を示し、 不活性溶媒とは、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキ サンなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 ァセトニトリル、 N , N—ジメチルホルムアミド等である。 また、 ヒドラジンとの反応時の溶媒とし ては、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエンなどの炭化 水素類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶 媒などである。
また、 アミノケトン体 （9 ) を、 蟻酸エステルと塩基を用いる活性メチレン基 の一般的なホルミル化法にてホルミル化後、 前記と同様にヒドラジンと反応する ことによつても、 本発明化合物 （1 2 ) を得ることができる。 <製造例 4 >
Figure imgf000011_0001
(16) ェナミン体（1 1 )を式（1 3 )で示される化合物、 ホルムアミドと蟻酸アンモニ ゥムの混合物（1 4 )又はチォゥレア（1 5 )と必要に応じ塩基の存在下不活性溶媒 中反応することによって、 本発明化合物（1 6 )を得ることができる。
ここで塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルアミ ンなどの 3級ァミン、 酢酸ナトリウム等の有機カルボン酸アルカリ金属塩、 炭酸 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化力 リウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウムなどの無機塩基である。 不活性溶 媒とは、 例えば酢酸などの有機カルボン酸類、 四塩化炭素、 クロ口ホルムなどの 有機ハロゲン化合物類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアル コール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエン などの炭化水素類、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれ らの混合溶媒などである。 <製造法 5 >
Figure imgf000012_0001
(17)
Figure imgf000012_0002
(19) 製造例 4で得られたメルカプト誘導体（1 7 ) (式（1 6 )中 Y = H S ) を塩基の 存在下又は非存在下不活性溶媒中ハロゲン化アルキル（1 8 )と反応することによ つても、 本発明化合物（1 9 )を得ることができる。
ここで塩基とは、 例えばトリエヂルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルアミ ンなどの 3級ァミン、 酢酸ナトリウム等の有機カルボン酸アルカリ金属塩、 炭酸 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化力 リウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウムなどの無機塩基である。 不活性溶 媒とは、 例えば酢酸などの有機カルボン酸類、 四塩化炭素、 クロ口ホルムなどの 有機ハロゲン化合物類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアル コール類、 ジェチルェ一テル、 テ卜ラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエン などの炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれ らの混合溶媒などである。
ぐ製造法 6 >
Figure imgf000013_0001
4一べンジリデンビペリジン化合物（2 4 )は、 ピペリ ドン誘導体（2 0 )とトリ フエニルァリールメチルホスホニゥム塩（2 1 )又はジアルキルァリールメチルホ スホネート（2 2 )と塩基の存在下不活性溶媒中縮合した後、 脱保護剤にて保護基 を除去し得ることができる。
ここで塩基とは、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナトリウムメト キサイド、 カリウム t —ブトキサイド、 n —ブチルリチウム、 リチウムジイソプ 口ピルアミド、 リチウムビス（卜リメチルシリル）アミド、 ナトリウムアミドなど であり、 必要に応じ 1 5 —クラウン一 5エーテル、 1 8 —クラウン一 6エーテル などの触媒、 テトラメチルエチレンジァミン、 へキサメチルホスホルアミドなど を併用する。 不活性溶媒とは、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 ェタノ一 ルなどのアルコール類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 水又はこれらの混合溶媒などである。 脱保護時の反応溶媒としては、 例えばジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 エタノールなどのアルコール類、 酢酸ェチルなどの 有機カルボン酸エステル類、 アセトンなどのケトン類、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルムなどのハロゲン化アルキル類、 酢酸などの有機カルボン酸類、 Ν , Ν—ジメ チルホルムアミド、 水などである。 脱保護剤とは、 R 6がアルコキシカルポニル基， ァシル基、 スルホニル基の場合は、 酸としては例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸な どの無機酸、 トリフルォロ酢酸、 蟻酸、 メタンスルホン酸などの有機酸、 塩化水 素のジォキサン溶液又は酢酸ェチル溶液などであり、 塩基としては例えば水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウムなどの無機塩基である。 R6が炭素 数 1〜 5のアルキル基又はべンジル基の場合、 クロロ蟻酸ェチルなどのハロ蟻酸 アルキルと塩基の存在下又は非存在下反応し、 アルコキシカルポニル基に変換後、 前記と同様に脱保護する。 更に R6がべンジル基の場合は、 パーチ還元によって脱 保護が可能である。
本発明の化合物は、 ド一パミン D4受容体に対しては優れた親和性を示す一方、 ド一パミン D 2受容体に対する親和性は低く、 優れた分離性を示す。 従って、 本発 明の化合物は、 精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動等の疾患 の予防及び治療剤として有用であり、 かつ副作用である錐体外路障害を伴わない 薬剤として有用である。
前記の目的のためには、 本発明の化合物を常用の増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 p H調節剤、 溶解剤などを添加し、 常用の製剤技術によって錠剤、 丸剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などに調製することができる。 本発明の化合物は、 成人の患者に対して 0. l ~ 500mgノ日を 1日 1回又は 数回に分けて経口又は非経口で投与することができる。 この投与量は疾患の種類、 患者の年齢、 体重、 症状により適宜増減することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明する。
実施例 1
2—ヒドロキシ一 5— (2—クロロェチル）一 4— (4一フルオロフェニル）チア ゾールの合成
4-クロ口- 4'-フルォロブチロフエノン 20. 0 8 gをクロ口ホルム 80m 1 に 溶解し、 臭素 5. 2 m 1のクロ口ホルム 1 Om 1の溶液を 3 0分間で滴下した。 この反応混合物を室温で 1時間撹拌後、 減圧下濃縮した。
残渣をエタノール 1 20m l に溶解し、 チォシアン酸カリウム 9. 80 gを加え て 1時間撹拌下加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 残渣に水を加え、 酢酸 ェチル抽出した。 抽出液を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別し、 減圧濃縮した。
残渣を酢酸 1 4 Om 1、 水 4 Om 1及び硫酸 1 5m 1からなる混液中、 3時間 撹拌下加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 残渣を氷中に注ぎ、 酢酸ェチル 抽出した。 抽出液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水 溶液にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別した。 濾液を減 圧濃縮後、 残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化し、 へキサン一酢酸ェチル より再結晶し、 2—ヒドロキシ一 5—（2—クロロェチル）一 4— (4—フルオロフ ェニル）チアゾ一ル 1 6.40 gを得た。
m. p. 140. 0— 14 1. 5で
実施例 2
2—メチルチオ一 5— (2—クロロェチル）一 4 - (4一フルオロフェニル）ィミ ダゾ一ル （2—メチルチオ一 4一（2—クロロェチル）一 5—（4一フルオロフェ ニル）イミダゾ一ル）の合成
4—クロ口一 4 -—フルォロブチロフェノン 2. 0 O gをクロ口ホルム 5m l に 溶解し、 臭素 0. 52m lのクロ口ホルム lm 1の溶液を 5分間で滴下した。 この 反応混合物を室温で 1時間撹拌後、 減圧下濃縮した。
残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 Om 1に溶解し、 S—メチルイソチォゥ レア塩酸塩 3. 50 g、 無水炭酸力リウム 2. 76 gとヨウ化ナトリウム 0. 1 5 g を加え、 80でに加熱し 1時間撹拌した。 反応溶液を氷水中に注ぎ、 ジェチルェ 一テル抽出した。 抽出液を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別し、 減圧濃縮した。 残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィ一 （シリカゲル： ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製）、 展開溶 媒：へキサン—酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製後、 イソプロピルエーテルにて再 結晶し、 2—メチルチオ一 5— (2—クロロェチル）一 4 - (4一フルオロフェニル） ィミダゾ一ル（2—メチルチオ一 4— (2—クロロェチル）— 5—（4—フルオロフ ェニル）ィミダゾ一ル） 1. 1 3 gを得た。
m. p. 1 34. 0 - 1 3 5. Ot: 実施例 3
2—ヒドロキシ一 4— (4—フルオロフェニル）一 5— [2— [4一（3—フルォ 口べンジリデン）ピぺリジン— 1一ィル] ェチル] チアゾールの合成
2—ヒドロキシー 5— (2—クロロェチル）一 4一（4一フルオロフェニル）チア ゾール 77 3 mg、 4一（3—フルォ口べンジリデン）ピぺリジン塩酸塩 6 83 mg及ぴ N, N—ジィソプロピルェチルアミン 1. 04m 1 をメタノール 2m 1中 8 0でにて 3日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液にて分液した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液にて洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別した。 濾液を減圧濃縮後、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス NH NHDM 1 020 (富士デヴィソン化学社製）、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製し、 へキサン—酢酸ェチルより再結晶し、 2—ヒドロキシ— 4— (4—フ ルオロフェニル）一 5 - [2 - [4 - (3—フルォ口べンジリデン）ピぺリジン一 1— ィル]ェチル]チアゾ一ル 26 5mgを得た。
m. p. 1 40. 5 - 1 42. Ot:
本化合物及び実施例 3と同様にして得た化合物の構造と物性デ一夕を表 1に示 した。
実施例 4
5 - (4—フルオロフェニル）一 4一 [2— [4一（2—フルォ口べンジリデン）ピ ペリジン一 1一ィル]ェチル]ピラゾールシユウ酸塩 （3— (4—フルオロフェニ ル）一 4— [2— [4— (2—フルォ口べンジリデン）ピペリジン一 1—ィル]ェチル] ピラゾールシユウ酸塩）の合成
( 1 ) 2 - (4一フルオロフェニル）一 2—（3—クロ口プロピル）一 1 , 3—ジォ キソラン 1 2. 2 g、 4— (2—フルォ口べンジリデン）ピペリジン塩酸塩 1 1.4 g及び N, N—ジィソプロピルェチルアミン 1 9.4 gをメタノール 1 Om 1中、 80でで 3日間反応した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 にて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別した。 濾液 を減圧濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル C 20 0 (和光純薬製）、 展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 3 ： ：!〜 1 ： 1 ) に て精製し、 油状化合物 1 6. 3 gを得た。
これを 1規定塩酸 7 5m l とテトラヒドロフラン 7 5 m 1の混液中、 室温にて 1 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと 2規定水酸化ナト リウム水溶液にて分液し、 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別した。 濾液を減圧濃縮し、 4規定塩化水素 Z 1 , 4一ジォキサン溶液にて処理し、 酢酸ェチルにて結晶化し、 1 - [4— (4一フルオロフェニル）— 4—ォキソプチル] _4一（2—フルォ口べ ンジリデン）ピペリジン塩酸塩 1 2. 9 gを得た。
(2) 1— [4— (4—フルオロフェニル）— 4—ォキソブチル]— 4— (2—フル ォ口べンジリデン）ピペリジン塩酸塩 1. 9 6 g、 無水炭酸力リウム 34 5mg、 N, N—ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール 5. Om 1、 ピロリジン 3. 5 m 1及び N， N—ジメチルホルムアミド 5. Om lの混合物を 1 2 Otの油浴中 2. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水にて分液し、 有機層を減圧濃縮し、 油状の粗 1一 [4— (4一フルオロフェニル）一 4—ォキソ一 3—ピロリジノメチレ ンブチル]— 4一（2—フルォ口べンジリデン）ピペリジンを得た。
これをメタノール 2 Om 1 に溶解し、 80 %ヒドラジン水溶液 3 m 1 を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルにて 分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別した。 濾液を減 圧濃縮し、 得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： クロマトレックス NH NHDM 1 020 (富士デヴィソン化学社製）、 展開溶媒 ：へキサン—酢酸ェチル = 5 ： ：!〜 1 ： 1 ) にて精製し、 油状化合物約 1. 6 gを 得た。 これをイソプロパノール 1 5 m 1 に溶解し、 シユウ酸 700 mgのイソプ ロパノール 1 Om 1溶液を加えた。 析出した結晶を濾取し、 少量のイソプロパノ ールで洗浄し、 3— (4—フルオロフェニル）— 4— [2— [4—（2—フルォロベン ジリデン）ピぺリジン一 1—ィル]ェチル]ピラゾ一ルシユウ酸塩 { 3— (4—フル オロフェニル）一4— [2— [4— (2—フルォ口べンジリデン）ピぺリジン一 1— ィル] ェチル] ピラゾールシユウ酸塩 } 1.42 gを得た。
m. p. 1 44. 5— 1 45. 5で
本化合物及び実施例 4と同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示 した。
実施例 5
4 - (4一フルオロフェニル）一 5— [2— [4— (2—フルォロベンジリデン）ピ ペリジン一 1—ィル]ェチル]ピリミジン 2塩酸塩
1 - [4 - (4—フルオロフェニル）一 4—ォキソブチル]一 4— (2—フルォ口べ ンジリデン）ピペリジン塩酸塩 6. 04 gを酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム にて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別した。 有機 層を減圧濃縮し、 得られた油状化合物を N， N—ジメチルホルムアミ ドジメチルァ セタール 20. 0 m ピロリジン 14. Om l及び N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 2m 1 と 1 20 t:の油浴中 2. 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢 酸ェチルと水にて分液した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別した。 有機層を減圧濃縮し、 油状の 粗 1— [4— (4—フルオロフェニル） - 4—ォキソ一 3—ピロリジノメチレンブチ ル ]一 4— (2—フルォ口べンジリデン）ピぺリジン 7. 1 6 を得た。
粗 1— [4一（4一フルオロフェニル）一 4一ォキソ一 3—ピロリジノメチレンブ チル]— 4— (2—フルォ口べンジリデン）ピぺリジン 3. 0 gにホルムアミド 30 g、 蟻酸アンモニゥム 3. 0 g及び水 0. 6mLを加え、 1 80X:にて 1. 5時間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、 有機 層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 乾 燥剤を濾別した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ ― (シリカゲル： クロマトレックス NH NHDM 1 020 (富士デヴィソン化学 社製）、 展開溶媒： へキサン一酢酸ェチル = 6 ： ：！〜 4 ： 1 ) にて精製し、 4規定 塩化水素/ 1 , 4一ジォキサン溶液にて処理後、 メタノール—イソプロピルェ一テ ルにて再結晶し、 4— (4—フルオロフェニル）— 5— [2— [4— (2—フルォ口べ ンジリデン）ピぺリジン一 1—ィル]ェチル]ピリミジン 2塩酸塩 5 8 Omgを得た < m. p. 1 44. 5 - 146. 5
本化合物及び実施例 5と同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示 した。 実施例 6
4ー（4—フルォロフェニル）一 5 _ [2— [4ー（2—フルォ口べンジリデン）ピ ペリジン— 1一ィル]エヂル]一 2—メルカプトピリミジンの合成
実施例 5で得た粗 1一 [4— (4一フルオロフェニル）一 4一才キソ— 3 -ピロリ ジノメチレンプチル]一 4一（ 2—フルォロベンジリデン）ピぺリジン 3. 70 gに 水酸化力リウム 0.4 5 gのエタノール 40 m 1溶液及びチォゥレア 1. 2 3 gを 加え、 撹拌下 5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液と小量の酢酸ェチルを加え、 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルよ り再結晶し、 4一（4—フルオロフェニル）— 5— [2— [4— (2—フルォロベンジ リデン）ピぺリジン一 1一ィル]ェチル ]一 2—メルカプトピリミジン 1. 2 7 gを 得た。
m. p. 1 5 7. 0 - 1 58. O
本化合物及び実施例 6と同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示 した。
実施例 7
4一（4一フルオロフェニル）一 5— [2— [4— (2—フルォ口べンジリデン）ピ ペリジン一 1—ィル]ェチル]一 2—メチルチオピリミジン 2塩酸塩の合成
4— (4—フルオロフェニル）一 5— [2— [4—（2—フルォ口べンジリデン）ピ ペリジン一 1—ィル]ェチル]— 2—メルカプトピリミジン 2 84 m gを N, N—ジ メチルホルムアミド 3m 1に溶解し、 この溶液にヨウ化メチル 42 t 1加え、 室 温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 酢酸 ェチル抽出した。 抽出液を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー （シリカゲル： クロマトレックス NH NHDM 1 0 20 (富士デヴィソン化学社製）、 展開溶媒： へキサン一酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜 8 : 1) にて精製し、 4規定塩化水素 1， 4一ジォキサン溶液にて処 a後、 イソ プロピルェ一テルにて結晶化し、 4一（4一フルオロフェニル）一 5— [2— [4— (2—フルォ口べンジリデン）ピペリジン一 1—ィル]ェチル]— 2ーメチルチオピ リミジン 2塩酸塩 3 1 Omgを得た。 H1— NMR (CD C 1 (5 (p pm) ；
2.5 (3H, s), 2.52—3.61 (12H, m), 5.55 (1H, br. s)， 6.40(1H, s), 7.15-7.43 (6H, m),
7.63-7.78 (2H, m), 8.70(1H, s), 11.18(1H, br. s)
MS m/e ; 43 8 (M + + 1 , 1 0 0 %)
本化合物及び実施例 7と同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示 した。
実施例 8
4 - (4一フルォ口べンジリデン）ピペリジン塩酸塩の合成
撹拌した 1 5—クラウン— 5エーテル 1. 6 5 gを含む 60 %水素化ナトリウム (オイル中） 1 3. 20 gのテラヒドロフラン 6 50 m 1中の懸濁溶液に、 N— t —ブトキシカルポニルピペリ ドン 5 9. 7 8 gとジェチル 4—フルォロベンジルホ スホネート 8 1. 2 5 gのテラヒドロフラン 1 50m l中の溶液を、 氷冷下 20分 間で滴下した。 室温で 1 日撹拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加 え、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコ ゥゲル C 20 0 (和光純薬製）、 展開溶媒： へキサン一酢酸ェチル = 20 ： 1 ) に て精製し、 N— t—ブトキシカルポニル— 4— (4—フルォ口べンジリデン）ピぺ リジン 5 5. 23 gを得た。 得られた油状物質は 1夜室温で放置することによって 結晶化した。
m. p. 6 9— 70で
N— t一ブトキシカルポ二ルー 4 - (4—フルォロベンジリデン）ピぺリジン 5 5. 00 gに、 氷冷下冷却した 4 N塩化水素ジォキサン溶液 47 5m 1を加え、 室 温で 2時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮することによって得られた結晶をィ ソプロパノールより再結晶し、 4一（4—フルォ口べンジリデン）ピペリジン塩酸 塩 40. 7 2 gを得た。
m. p. 1 84 - 1 8 5. 5T:
本化合物及び実施例 8と同様にして得た化合物の構造及び物性データを表 2に 示した。
Figure imgf000021_0001
表 1(続き）
c N
o o
m .
p Z-(CH2)n— N B1-B2-At? ·ΗΧ
m.p.(*C)
Ex.
No. B^B2 Ar2 HX (再結晶溶媒)
A-15
Figure imgf000022_0001
A-16 C=CH Amorphous' *6
ん
(表 1中）
Comp. No. ：化合物番号
Ex. No. ：化合物の合成に用いた実施例番号
再結晶溶媒； IPE： ジィソプロピルエーテル、 IPA：イソプロピルアルコール、
Hex :へキサン、 EtOAc：酢酸ェチル、 Tol： トルエン、
EtOH：ェタノール、 MeOH： メタノ一ル
* 1 ： ピラゾール互変異性体の一方の異性体のみを表記した
* 2 ：イミダゾ一ル互変異性体の一方の異性体のみを表記した
* 3 ：結晶化溶媒
* 4 ：化合物 A— 14
H1 - NMR (CD C 1 3) 6 (p pm) ；
2.5 (3H, s)， 2.52-3.61 (12H, m), 5.55 (IH, br. s), 6.40 (IH, s),
7.15-7.43(6H， m), 7.63-7.78 (2H, m), 8.70 (IH, s), 11.18(1H, br. s)
MS m/ e ；
4 3 8 (M + + 1 , 1 0 0 %)
* 5 ：化合物 A— 1 5
H'-NMR (CD C 1 3) δ (p p m) ；
2.30-2.51(1 OH, m), 2.75 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.7), 6.22 (IH, s),
6.94-7.23 (6H, m) , 7.48-7.58 (2H, m) , 8.60 (IH, s)
MS m/ ；
40 6 (M + + ! ), 2 0 4 (1 0 0 %) * 6 ：化合物 A— 1 6
H1 - NMR (CD C 1 3) (5 (p pm) ；
2.35-2.49 (1 OH, m), 2.68-2.75 (2H, m), 4.99 (2H, br. s), 6.19(1H s),
6.99-7.21 (6H, m)， 7.46-7.53 (2H, m), 8.28(1H, s)
M S m/ e ；
407 (M + + 1), 204 (1 00 %)
表 2
Ar2
H <R1 •HX
Comp.
No. Ar2 R HX m.p.('C) 再結晶溶媒
H HCI 1840-1855 IPA
\=/
B-02 H HCI 199.0-200.5 IPA
F
B-03 - Fo H HCI 196.5-197.5 IPA
B-04 H HCI 207.0-208.0 IPA
B-05 H HCI 207.0-208.5 IPA
B-06 -Q-c. H HCI 183.5-185.0 IPA
CI
B-07 -Q-Me H HCI 223.0-224.0 IPA
B-08 H HCI 138.0-139.0 IPA-IPE
CF3
B-09 H HCI 187.5-188.5 IPA
B-10 -Q-OMe H HCI 178.5-179.5 IPA
B-11 -O-F Me HCI 137.0-138.0 IPA-IPE
(表 2中）
Comp. No. ：化合物番号
再結晶溶媒； IPA：ィソプロピルアルコール、 IPE： ジィソプロピルエーテル 試験例 [レセプター結合実験]
1. ド一パミン D4受容体結合実験
受容体標品としてヒト D4.2受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣 (CHO)細胞膜を用いた。
[3H]標識リガンドとして [3H]スピペロンを用いた。
[3H]標識リガンドを用いた結合反応は、 Eur. J. Pharmacol. , 233, 173 (1993年）に 記載された以下の方法で行った。
ヒト D4.2受容体結合試験： ヒト D4.2受容体を発現させた CHO細胞膜、 [3H] スピペロン （0. 5 nM) 及び被験薬を、 5mMEDTA、 1. 5mMC a C l 2、 5 mMK C 1、 1 2 0 mMN a C 1 を含む 50 mMトリス塩酸緩衝液 （ p H 7.4 ) 中、 2 7でで 2時間反応させた。
反応終了後、 ガラスフィルタ一 （GFZB) )に吸引濾過し、 濾紙の放射能を液 体シンチレ一シヨンスぺクトルメ一夕一にて測定した。
1 0 iMハロペリ ドール存在下で反応させたときの結合を、 [3H]スピペロンの 非特異結合とし、 総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。 一定濃度の [3H]スピペロンと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線 を得、 この抑制曲線から [3H]スピペロン結合を 50 %抑制する被験薬の濃度 (I C5。）求め、 結果を表 3に示した。
2. ドーパミン D 2受容体結合実験
受容体標品としてラット線条体膜を用いた。
[3H]標識リガンドとして [3H]ラクロプリ ドを用いた。
[3H]標識リガンドを用いた結合反応は、 Mol. Pharmacol.， 3, 749 (1993年）に記 載された以下の方法で行った。
受容体標品の調製： ラット線条体を 5 OmMトリス塩酸緩衝液 （pH 7.4) で ホモジナイズし、 48， 0 00 X gで遠心分離し、 沈渣をトリス塩酸緩衝液で 1度 洗浄した。 沈渣を 1 20 mMN a C 1、 5mMKC l、 2mMC a C l 2、 1 mM M g C 1 2を含む 5 OmMトリス塩酸緩衝液 （pH 7.4) に懸濁し、 膜標品とし た。
ド一パミン D 2受容体結合実験：膜標品 （0. 5mgタンパク質 Zm 1 ) 、 [3H] ラクロプリ ド （I nM) 及び被験薬を、 2 5でで 1時間反応させた。
反応終了後、 ガラスフィルター （GFZB)L.に吸引濾過し、 濾紙の放射能を液 体シンチレーションスぺクトルメ一夕一にて測定した。
> > >
1 0 Mハロペリ ドール存在下で反応させたときの結合を、 [3H]ラクロプリ ド o o
の非特異結合とし、 総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。 一定濃度の [3H]ラクロプリ ドと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲 線を得、 この抑制曲線から [3H]ラクロプリ ド結合を 50 %抑制する被験薬の濃度 ( I Cso) 求め、 結果を表 3に示した。
表 3
I Cs ) (nM)
Comp. No. D D2
A— 0 1 1. 23 1 52. 0
A— 02 1. 12 32. 0
A— 03 0. 85 26. 6
A— 04 1. 96 55. 9
1. 12 89. 0
A— 06 2. 85 1 70. 7
A- 08 1. 12 6 1. 4
2. 85 107. 2
A- 1 0 1. 96 73. 9
A- 1 1 4. 53 52 1. 4
A- 1 2 2. 1 5 359. 4
A- 1 3 1. 35 〉1 000
A- 14 12. 6 147. 7
1. 96 129. 2
産業上の利用可能件
本発明の化合物は、 精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動等 の疾患の予防及び治療剤として有用であり、 経口投与での活性が高くかつ副作用 である錐体外路障害を伴わない薬剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 式 [ I ]
：ー (CH2)n— N B-B2-Ar2 [I]
[式中、 zは下記式 [n] [m] [IV] 又は [V]
Figure imgf000026_0001
[II] [III] [IV] [V]
(式中、 A r 1はフエニル基又はハロゲン原子若しくは炭素数 1 5のアルキル基 で置換されたフエ二ル基を示し、 R2は炭素数 1 5のアルキル基を示し、 Yは水 素原子、 メルカブト基、 炭素数 1 5のアルキルチオ基、 アミノ基又は 1若しく は 2個の炭素数 1 5のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。 ） で表される 基を示し、 A r 2はハロゲン原子、 炭素数 1 ~ 5のアルキル基、 炭素数 1 5のァ ルコキシ基、 水酸基及びトリフルォロメチル基から選択された 1個若しくは 2個 の置換基を有するフエニル基又はフエ二ル基を示し、 B '— B 2は CH— CO又は C = C (R1) (式中、 R1は水素原子又は炭素数 1 5のアルキル基を示す。 ） を 示し、 nは 1 4の整数を示す。 ] で表される芳香族複素環誘導体又はその医薬 上許容される塩。
2. 式 [ I ] において、 Zが式 （Π) で示される基であり、 A r 1がフルオロフ ェニル基であり、 A r 2がハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 B1— B2 が CH— CO又は C = CHであり、 nが 2である請求の範囲 1記載の芳香族複素 環誘導体又はその医薬上許容される塩。
3. 式 [ I ] において、 Zが式 （m) で示される基であり、 A r 1がフルオロフ ェニル基であり、 A r 2がハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 B '— B 2 が CH— CO又は C = CHであり、 nが 2である請求の範囲 1記載の芳香族複素 環誘導体又はその医薬上許容される塩。
4. 式 [ I ] において、 Zが式 （IV) で示される基であり、 A r 1がフエニル基 又はフッ素若しくはメチル基で置換されたフエニル基であり、 A r 2がハロゲン原 子又は炭素数 1〜 5のアルキル基で置換されたフエニル基であり、 B 1— B 2が C==CHであり、 nが 2である請求の範囲 1記載の芳香族複素環誘導体又はその 医薬上許容される塩。
5. 式 [ I ] において、 Zが式 （V) で示される基であり、 A r 1がフルオロフ ェニル基であり、 A r 2がハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 Yが水素 原子、 メルカプト基又はメチルチオ基であり、 B LB2が CH— CO又は C = CH であり、 nが 2である請求の範囲 1記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許 容される塩。
6. 請求の範囲 1〜 5のいずれか記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許 容される塩を有効成分とするド一パミン D4受容体拮抗剤。
7. 請求の範囲 1〜 5のいずれか記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許 容される塩のドーパミン D4受容体拮抗剤としての使用。
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