KR20010034605A - 방향족 복소환 유도체 - Google Patents

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KR20010034605A
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phenyl group
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나까자또아쯔로
구마가이도시히또
짜끼시게유끼
도미사와가즈유끼
나가미네마사시
고또마꼬또
요시다마사노리
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우에하라 아끼라
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
무라타 도시카즈
니혼노야쿠가부시키가이샤
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Abstract

식
[식중, Z 는 하기의 각 식
(식중, Ar1은 페닐기 또는 할로겐원자 또는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기로 치환된 페닐기를 나타내고, R2는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기를 나타내고, Y 는 수소원자, 메르캅토기, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬티오기, 아미노기 또는 1 또는 2 개의 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다) 로 표시되는 기를 나타내고, Ar2는 할로겐원자 또는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 5 의 알콕시기, 수산기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기를 가지는 페닐기 또는 페닐기를 나타내고, B1-B2는 CH-CO 또는 C=C(R1) (식중, R1은 수소원자 또는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기를 나타낸다) 을 나타내고, n 은 1 ~ 4 의 정수를 나타낸다] 로 표시되는 방향족 복소환 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염. 상기 화합물은 추체외로 장해를 일으키지 않고, 항정신작용을 갖는 도파민 D4수용체 길항 화합물이다.

Description

방향족 복소환 유도체{HETEROAROMATIC DERIVATIVES}
항정신병약은, 정신분열병치료 및 뇌혈관장해ㆍ노년기 치매에 있어서의 문제 행동 (공격적 행위, 정신흥분, 배회, 섬망 등) 의 치료에도 사용된다. 그러나, 종래의 항정신병약인 도파민 D2수용체 길항제는 부작용인 추체외로장해가 강하여 커다란 문제가 되고 있다.
한편, 최근 발견된 도파민 D4수용체의 구조 및 성질은 도파민 D2수용체에 가깝고, 커다란 차이는 그 뇌내 분포에 있다. 도파민 D4수용체의 뇌내 분포는 정신분열병 발병과 관계있는 대뇌피질 전두엽에 고농도로 존재하고, 추체외로장해의 발현에 관여하는 선조체에서는 적다. 따라서, 도파민 D4수용체 길항제는 도파민 D2수용체 길항제와 상이하고 부작용인 추체외로장해를 수반하지 않는 신규 정신분열병 치료약이 될 가능성이 매우 크다 (Nature, 350, 610 ~ 614 (1991) ; Nature, 358, 109 (1992) ; Nature, 365, 393 (1993); Nature, 365, 441 ~ 445 (1993)).
이런 종의 화합물로는 크로자핀이 있다. 크로자핀의 도파민 D4수용체에 대한 친화성은 도파민 D4수용체에 대한 친화성보다도 높은 것으로 보고되고 있다 (Nature, 350, 610 ~ 614 (1991)). 그리고 크로자핀은 임상치료의 효험에서는 도파민 D2수용체 길항제와 상이하고 약물저항성의 정신분열병 및 음성증상에 유효하고, 추체외로장해 (extrapyramidal disorder)가 적은 것으로 보고되고 있다 (Arch. Gen. Psych., 45, 789 ~ 796 (1998)). 그러나 크로자핀은 무과립구증이라는 혈액의 독이 발현되고, 사망 예도 보고되고 있어 (Summary and Clinical Data. Sandoz, Canada Inc. (1990)), 커다란 결점으로 되어있다.
따라서, 이러한 부작용이 없는 도파민 D4수용체 길항제는, 추체외로장해를 일으킬 가능성이 매우 낮은 정신분열병 등의 치료약으로서 유용성이 높다.
본 발명의 목적은, 추체외로장해를 일으키지 않는 항정신작용을 가지는 도파민 D4수용체 길항 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 항정신병약으로서 유용한 도파민 D4수용체 길항 화합물에 관한 것이다.
본 발명자들은, 방향족 복소환 유도체에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 도파민 D4수용체에 높은 친화성을 보이는 신규 방향족 복소환 유도체를 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이하, 본 발명을 설명하기로 한다.
본 발명은, 식 [Ⅰ]
[식중, Z 는 하기식 [Ⅱ], [Ⅲ], [Ⅳ] 또는 [Ⅴ]
(식중, Ar1은 페닐기 또는 할로겐원자 또는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기로 치환된 페닐기를 나타내고, R2는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기를 나타내고, Y 는 수소원자, 메르캅토기, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬티오기, 아미노기 또는 1 또는 2 개의 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다) 로 표시되는 기를 나타내고, Ar2는 할로겐원자, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 5 의 알콕시기, 수산기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기를 가지는 페닐기 또는 페닐기를 나타내고, B1-B2는 CH-CO 또는 C=C(R1) (식중, R1은 수소원자 또는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기를 나타낸다) 을 나타내고, n 은 1 ~ 4 의 정수를 나타낸다] 로 표시되는 방향족 복소환 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
본 발명에 있어서, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기란 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기를 나타내고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 등이다. 탄소수 1 ~ 5 의 알킬티오기란 직쇄상 알킬티오기 또는 분지쇄상 알킬티오기를 나타내고, 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기 등이다. 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다. 따라서, 할로겐원자, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 5 의 알콕시기, 수산기 및 트리플루오로메틸기에서 임의로 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기를 가지는 페닐기란, 예를 들어 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-브로모페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 4-메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 4-히드록시페닐기 등이다.
또한, 본 발명에 있어서의 의약상 허용되는 염이란, 예를 들어 황산, 염산, 인산 등의 광산과의 염, 아세트산, 옥살산, 젖산, 타르타르산, 푸말산, 말레인산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 염 등이다.
본 발명에 있어서 바람직한 화합물은, 각각 이하의 것을 제시할 수 있다.
즉, 식 [Ⅰ] 에 있어서 Z 가 식 [Ⅱ] 또는 식 [Ⅲ] 으로 표시되는 기일 때에는, Ar1이 플루오로페닐기이고, Ar2가 할로겐원자로 치환된 페닐기이고, B1-B2는 CH-CO 또는 C=CH 이고, n 이 2 인 화합물이 바람직하고, 또한 Ar2가 플루오로페닐기이고, B1-B2가 C=CH 인 화합물이 보다 바람직하다. 식 [Ⅰ] 에 있어서 Z 가 식 [Ⅳ] 로 표시되는 기일 때에는, Ar1이 페닐기 또는 불소 또는 메틸기로 치환된 페닐기이고, Ar2가 할로겐원자 또는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기로 치환된 페닐기이고, B1-B2가 CH-CO 또는 C=CH 이고, n 이 2 인 화합물이 바람직하고, 또한 Ar2가 불소 또는 메틸기로 치환된 페닐기이고, B1-B2가 C=CH 인 화합물이 보다 바람직하다. 식 [Ⅰ] 에 있어서 Z 가 식 [Ⅴ] 로 표시되는 기일 때에는, Ar1이 플루오로페닐기이고, Ar2가 할로겐원자로 치환된 페닐기이고, Y 가 수소원자, 메르캅토기 또는 메틸티오기이고, B1-B2는 CH-CO 또는 C=CH 이고, n 이 2 인 화합물이 바람직하고, Ar2가 플루오로페닐기이고, B1-B2가 C=CH 인 화합물이 보다 바람직하다.
또한, 본 명세서 중에서 이미다졸릴환 및 피라졸릴환은 편의상 그 한쪽의 호변 이성체만을 표기하고 있으나, 본 발명에서는 그 어느 호변 이성체도 포함한다.
식 [Ⅰ] 의 화합물은, 이하의 방법에 의하여 제조할 수 있다 (이하의 반응식 중, Ar1, Ar2, R1, R2, B1-B2및 n 은 상기와 동일하고, R3은 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기를 나타내고, R4와 R5는 모두 메틸기를 나타내거나 인접하는 질소원자와 함께 피롤리디노기, 피페리디노기, 모르폴리노기 또는 N-메틸피페라지노기를 나타내고, R6은 t-부톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 아세틸기, 벤조일기 등의 아실기, 토실기 등의 술포닐기, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기, 벤질기 등의 질소원자의 보호기를 나타내고, R7은 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기를 나타내고, M 은 예를 들어 나트륨원자, 칼륨원자, NH4등을 나타내고, X1은 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고, X2는 HCl, HBr, HI, 1/2 H2SO4등의 무기산을 나타내고, Y 는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬티오기 또는 아미노기를 나타낸다).
＜제조법 1＞
케톤체 (1) 를 불활성용매 중 할로겐화제에 의하여 할로겐화로 하고, 불활성용매 중 티오시안산염 (2) 과 반응후, 산 처리함으로써 2-히드록시티아졸 유도체 (3) 를 얻을 수 있다.
여기에서 불활성용매로는, 예를 들어 아세트산 등의 유기카르복실산류, 사염화탄소, 클로로포름 등의 유기할로겐 화합물류, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이것들의 혼합용매 등이다. 할로겐화제란, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드, 염화술푸릴 등이다. 산 처리란, 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 토실산 등의 산류를 단독 또는 혼합하여 사용하고, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 또는 수중에서 반응하는 것이다.
계속하여, 2-히드록시티아졸 유도체 (3) 를 아민 (4) 과 염기의 존재하 또는 비존재하에서 불활성용매 중에서 반응시킴으로써, 본 발명 화합물 (5) 을 얻을 수 있다.
여기에서 염기란, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기아민류, 나트륨에톡사이드 등의 알코라이트류, 나트륨아미드 등의 알칼리금속아미드류, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기를 나타낸다. 불활성용매란, 예를 들어 사염화탄소, 클로로포름 등의 유기할로겐 화합물류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이것들의 혼합용매 등이다.
아민 (4) 은 후술하는 방법으로 제조할 수 있다.
＜제조법 2＞
제조법 1 의 제 1 공정과 동일하게 화합물 (1) 을 할로겐화한 후, S-알킬이소티오우레아 (6) 와 염기의 존재하에서 불활성용매 중에서 반응시키고, 이미다졸 유도체 (7) 를 얻을 수 있다.
여기에서 염기란, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기아민류, 나트륨에톡사이드 등의 알코라이트류, 나트륨아미드 등의 알칼리금속아미드류, 아세트산나트륨 등의 유기카르복실산 알칼리금속염, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기를 나타낸다. 불활성용매란, 예를 들어 아세트산 등의 유기카르복실산류, 사염화탄소, 클로로포름 등의 유기할로겐 화합물류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이것들의 혼합용매 등이다.
계속하여, 이미다졸 유도체 (7) 를 아민 (4) 과 염기의 존재하 또는 비존재하에서 불활성용매 중에서 반응시킴으로써, 본 발명 화합물 (8) 을 얻을 수 있다.
여기에서 염기란, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기아민류, 나트륨에톡사이드 등의 알코라이트류, 나트륨아미드 등의 알칼리금속아미드류, 아세트산나트륨 등의 유기카르복실산 알칼리금속염, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기를 나타낸다. 불활성용매란, 예를 들어 아세트산 등의 유기카르복실산류, 사염화탄소, 클로로포름 등의 유기할로겐 화합물류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이것들의 혼합용매 등이다.
＜제조법 3＞
케톤체 (1) 를 아민 (4) 과 염기의 존재하 또는 비존재하에서 불활성용매 중 또는 무용매로 반응시킴으로써, 아미노케톤체 (9) 를 얻을 수 있다.
여기에서 염기란, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 3급 아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기이다. 불활성용매란, 예를 들어 아세트산 등의 유기카르복실산류, 사염화탄소, 클로로포름 등의 유기할로겐 화합물류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이것들의 혼합용매 등이다.
계속하여, 아미노케톤체 (9) 를 N,N-디메틸포름아미드디알킬아세탈 (10) 과 환상 아민의 존재하 또는 비존재하에서 불활성용매 중에서 반응시킴으로써 얻어지는 엔아민체 (11) 를 히드라진과 반응시킴으로써, 본 발명 화합물 (12) 을 얻을 수 있다.
여기에서 환상아민이란, 예를 들어 피롤리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등을 나타내고, 불활성용매란, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등이다. 또한, 히드라진과의 반응시의 용매로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이것들의 혼합용매 등이다.
또한 아미노케톤체 (9) 를 포름산에스테르와 염기를 사용하는 활성메틸렌기의 일반적인 포르밀화법으로 포르밀화한 후, 상기와 동일하게 히드라진과 반응시켜서도 본 발명 화합물 (12) 을 얻을 수 있다.
＜제조예 4＞
엔아민체 (11) 를 식 (13) 으로 나타내는 화합물, 포름아미드와 포름산암모늄의 혼합물 (14) 또는 티오우레아 (15) 와 필요에 따라서 염기의 존재하에서 불활성용매중에서 반응시킴으로써, 본 발명 화합물 (16) 을 얻을 수 있다.
여기에서 염기란, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 3급 아민, 아세트산나트륨 등의 유기카르복실산 알칼리금속염, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기이다. 불활성용매란, 예를 들어 아세트산 등의 유기카르복실산류, 사염화탄소, 클로로포름 등의 유기할로겐 화합물류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이것들의 혼합용매 등이다.
＜제조법 5＞
제조예 4 에서 얻어진 메르캅토 유도체 (17) (식 (16) 중 Y = HS) 를 염기의 존재하 또는 비존재하에서 불활성용매중 할로겐화 알킬 (18) 과 반응시킴으로써, 본 발명 화합물 (19) 을 얻을 수 있다.
여기에서 염기란, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 3급 아민, 아세트산나트륨 등의 유기카르복실산 알칼리금속염, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기이다. 불활성용매란, 예를 들어 아세트산 등의 유기카르복실산류, 사염화탄소, 클로로포름 등의 유기할로겐 화합물류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이것들의 혼합용매 등이다.
＜제조법 6＞
4-벤질리덴피페리딘 화합물 (24) 은, 피페리돈 유도체 (20) 와 트리페닐아릴메틸포스포늄염 (21) 또는 디알킬아릴메틸포스포네이트 (22) 와 염기의 존재하에서 불활성용매중에서 축합한 후, 탈보호제로 보호기를 제거할 수 있다.
여기에서 염기란, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨아미드 등이고, 필요에 따라서 15-크라운-5에테르, 18-크라운-6에테르 등의 촉매, 테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포르아미드 등을 병용한다. 불활성용매란, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 에탄올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 물 또는 이것들의 혼합용매 등이다. 탈보호시의 반응용매로는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 에탄올 등의 알콜류, 아세트산에틸 등의 유기카르복실산 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 알킬류, 아세트산 등의 유기카르복실산류, N,N-디메틸포름아미드, 물 등이다. 탈보호제로는, R6이 알콕시카르보닐기, 아실기, 술포닐기인 경우에는, 산으로는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 메탄술폰산 등의 유기산, 염화수소의 디옥산 용액 또는 아세트산에틸 용액 등이고, 염기로는 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등의 무기염기이다. R6이 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기 또는 벤질기인 경우, 클로로포름산에틸 등의 할로포름산알킬과 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응하고 알콕시카르보닐기로 변환시킨 후, 상기와 동일하게 탈보호한다. 그리고 R6이 벤질기인 경우에는, 배취 환원에 의하여 탈보호가 가능하다.
본 발명의 화합물은, 도파민 D4수용체에 대해서는 우수한 친화성을 나타내는 한편, 도파민 D2수용체에 대한 친화성은 낮고, 우수한 분리성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은, 정신분열병 및 뇌혈관장해 또는 노년기 치매에 수반되는 문제행동 등의 질환 예방 및 치료제로서 유용하고, 또한 부작용인 추체외로장해를 수반하지 않는 약제로서 유용하다.
상기 목적을 달성하기 위해서는, 본 발명의 화합물을 상용하는 증량제, 결합제, 붕괴제, pH 조절제, 용해제 등을 첨가하고, 상용하는 제제기술에 의하여 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 성인 환자에 대하여 0.1 ~ 500 ㎎/일을 1 일 1 회 또는 수회로 나누어 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 이 투여량은 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상에 의하여 적절히 증감할 수 있다.
이하에서 실시예 및 시험예를 개시하여 본 발명을 구체적으로 설명하기로 한다.
실시예 1
2-히드록시-5-(2-클로로에틸)-4-(4-플루오로페닐)티아졸의 합성
4-클로로-4'-플루오로부티로페논 20.08 g 을 클로로포름 80 ㎖ 에 용해시키고, 브롬 5.2 ㎖ 의 클로로포름 10 ㎖ 의 용액을 30 분 동안 적하하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다.
잔사를 에탄올 120 ㎖ 에 용해시키고, 티오시안산칼륨 9.80 g 을 첨가하여 1 시간 동안 교반하에서 가열환류시켰다. 반응용액을 감압하에서 농축시킨 후, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸을 추출하였다. 추출액을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하여 감압 농축시켰다.
잔사를 아세트산 140 ㎖, 물 40 ㎖ 및 황산 15 ㎖ 로 이루어지는 혼합액 중에 3 시간 동안 교반하에서 가열환류시켰다. 반응용액을 감압하에서 농축시킨 후, 잔사를 얼음 중에 넣고 아세트산에틸을 추출하였다. 추출액을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 분리하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 잔사에 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하고, 헥산-아세트산에틸로 재결정하고, 2-히드록시-5-(2-클로로에틸)-4-(4-플루오로페닐)티아졸 16.40 g 을 얻었다.
m.p. 140.0 ~ 141.5 ℃
실시예 2
2-메틸티오-5-(2-클로로에틸)-4-(4-플루오로페닐)이미다졸 (2-메틸티오-4-(2-클로로에틸)-5-(4-플루오로페닐)이미다졸) 의 합성
4-클로로-4'-플루오로부티로페논 2.00 g 을 클로로포름 5 ㎖ 에 용해시키고, 브롬 0.52 ㎖ 의 클로로포름 1 ㎖ 의 용액을 5 분 동안 적하하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다.
잔사를 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖ 에 용해시키고, S-메틸이소티오우레아 염산염 3.50 g, 무수탄산칼륨 2.76 g 과 요오드화나트륨 0.15 g 을 첨가하고, 80 ℃ 로 가열하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 얼음물 중에 넣고, 디에틸에테르 추출하였다. 추출액을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하여 감압 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: 와코우겔 C 200 (와코우준야꾸 제조), 전개용매: 헥산-아세트산에틸 = 2:1) 로 정제한 후, 이소프로필에테르로 재결정하고, 2-메틸티오-5-(2-클로로에틸)-4-(4-플루오로페닐)이미다졸(2-메틸티오-4-(2-클로로에틸)-5-(4-플루오로페닐)이미다졸) 1.13 g 을 얻었다.
m.p. 134.0 ~ 135.0 ℃
실시예 3
2-히드록시-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-[4-(3-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]티아졸의 합성
2-히드록시-5-(2-클로로에틸)-4-(4-플루오로페닐)티아졸 773 ㎎, 4-(3-플루오로벤질리덴)피페리딘 염산염 683 ㎎ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.04 ㎖ 를 메탄올 2 ㎖ 중에서 80 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액으로 분액하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 건조제를 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (크로마토레크스 NH NHDM 1020 (후지데비손 가가꾸샤 제조), 전개용매: 헥산-아세트산에틸 = 1:1) 로 정제한 후, 헥산-아세트산에틸로 재결정하고, 2-히드록시-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-[4-(3-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]티아졸 265 mg 을 얻었다.
m.p. 140.5 ~ 142.0 ℃
본 화합물 및 실시예 3 과 동일하게 실시하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1 에 나타내었다.
실시예 4
5-(4-플루오로페닐)-4-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]피라졸 옥살산염 (3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]피라졸 옥살산염) 의 합성
(1) 2-(4-플루오로페닐)-2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥소란 12.2 g, 4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘 염산염 11.4 g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 19.4 g 을 메탄올 10 ㎖ 중, 80 ℃ 에서 3 일 동안 반응시켰다. 반응액을 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액으로 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 건조제를 여과 분리하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: 와코우겔 C 200 (와코우준야꾸 제조), 전개용매: 헥산-아세트산에틸 = 3:1 ~ 1:1) 로 정제하고, 유상 화합물 16.3 g 을 얻었다.
이것을 1 규정 염산 75 ㎖ 와 테트라히드로푸란 75 ㎖ 중의 혼액 중, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔사를 아세트산에틸과 2 규정 수산화나트륨 수용액으로 분액하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 4 규정 염화수소/ 1,4-디옥산 용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 결정화하고, 1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘 염산염 12.9 g 을 얻었다.
(2) 1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘 염산염 1.96 g, 무수탄산칼륨 345 ㎎, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 5.0 ㎖, 피롤리딘 3.5 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 5.0 ㎖ 의 혼합물을 120 ℃ 의 오일조 중에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분액하고, 유기층을 감압 농축시키고, 유상의 거친 1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-피롤리디노메틸렌부틸]-4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘을 얻었다.
이것을 메탄올 20 ㎖ 에 용해하고, 80 % 히드라진 수용액 3 ㎖ 를 첨가하여 2 시간 동안 가열환류시켰다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸로 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: 크로마토레크스 NH NHDM 1020 (후지데비손 가가꾸샤 제조), 전개용매: 헥산-아세트산에틸 = 5:1 ~ 1:1) 로 정제하고, 유상 화합물 약 1.6 g 을 얻었다. 이것을 이소프로판올 15 ㎖ 에 용해시키고, 옥살산 700 ㎎ 의 이소프로판올 10 ㎖ 용액을 첨가하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 소량의 이소프로판올로 세정하고, 3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]피라졸 옥살산염 {3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]피라졸 옥살산염) 1.42 g 을 얻었다.
m.p. 144.5 ~ 145.5 ℃
본 화합물 및 실시예 4 와 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1 에 나타내었다.
실시예 5
4-(4-플루오로페닐)-5-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]피리미딘 2 염산염
1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘 염산염 6.04 g 을 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨으로 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 건조제를 여과 분별하였다. 유기층을 감압 농축하고 얻어진 유상화합물을 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 20.0 ㎖, 피롤리딘 14.0 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 12 ㎖ 와 120 ℃ 의 오일조 중에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸과 물로 분액하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하였다. 유기층을 감압 농축하고, 유상의 거친 1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-피롤리디노메틸렌부틸]-4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘 7.16 g 을 얻었다.
거친 1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-피롤리디노메틸렌부틸]-4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘 3.0 g 에 포름아미드 30 g, 포름산암모늄 3.0 g 및 물 0.6 ㎖ 를 첨가하고, 180 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액으로 분액하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: 크로마토레크스 NH NHDM 1020 (후지데비손 가가꾸샤 제조), 전개용매: 헥산-아세트산에틸 = 6:1 ~ 4:1) 로 정제한 후, 4 규정 염화수소/1,4-디옥산 용액으로 처리한 후, 메탄올-이소프로필에테르로 재결정하고, 4-(4-플루오로페닐)-5-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]피리미딘 2 염산염 580 ㎎ 을 얻었다.
m.p. 144.5 ~ 146.5 ℃
본 화합물 및 실시예 5 와 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1 에 나타내었다.
실시예 6
4-(4-플루오로페닐)-5-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]-2-메르캅토피리미딘의 합성
실시예 5 에서 얻은 거친 1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-피롤리디노메틸렌부틸]-4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘 3.70 g 에 수산화칼륨 0.45 g 의 에탄올 40 ㎖ 용액 및 티오우레아 1.23 g 을 첨가하고, 교반하에서 5 시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 포화염화암모늄 수용액과 소량의 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 재결정하고, 4-(4-플루오로페닐)-5-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]-2-메르캅토피리미딘 1.27 g 을 얻었다.
m.p. 157.0 ~ 158.0 ℃
본 화합물 및 실시예 6 과 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1 에 나타내었다.
실시예 7
4-(4-플루오로페닐)-5-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]-2-메틸티오피리미딘 2 염산염의 합성
4-(4-플루오로페닐)-5-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]-2-메트캅토피리미딘 284 ㎎ 을 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 요오드화 메틸 42 ㎕ 를 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액 중에 넣고, 아세트산에틸을 추출하였다. 추출액을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: 크로마토레크스 NH NHDM 1020 (후지데비손 가가꾸샤 제조), 전개용매: 헥산-아세트산에틸 = 10:1 ~ 8:1) 로 정제하고, 4 규정 염화수소/1,4-디옥산 용액으로 처리한 후, 이소프로필에테르로 결정화하고, 4-(4-플루오로페닐)-5-[2-[4-(2-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]에틸]-2-메틸티오피리미딘 2 염산염 310 ㎎ 을 얻었다.
H1-NMR(CDCl3) δ(ppm)
2.54 (3H,s), 2.52-3.61 (12H,m), 5.55 (1H,br.s), 6.40 (1H,s), 7.15-7.43 (6H,m), 7.63-7.78 (2H,m), 8.70 (1H,s), 11.18 (1H,br.s)
MS m/e; 438(M++1,100%)
본 화합물 및 실시예 7 과 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1 에 나타내었다.
실시예 8
4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘 염산염의 합성
교반한 15-크라운-5에테르 1.65 g 을 함유하는 60 % 수소화나트륨 (오일 중) 13.20 g 의 테트라히드로푸란 650 ㎖ 중의 현탁용액에, N-t-부톡시카르보닐피페리돈 59.78 g 과 디에틸 4-플루오로벤질포스포네이트 81.25 g 의 테트라히드로푸란 150 ㎖ 중의 용액을, 빙냉하에서 20 분 동안 적하하였다. 실온에서 1 일을 교반한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 주의해서 첨가하고 아세트산에틸을 추출하였다. 추출액은 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: 와코우겔 C 200 (와코우준야꾸 제조), 전개용매: 헥산-아세트산에틸 = 20:1) 로 정제한 후, N-t-부톡시카르보닐-4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘 55.23 g 을 얻었다. 얻어진 유상물질은 하룻밤 동안 실온에서 방치함으로써 결정화하였다.
m.p. 69 ~ 70 ℃
N-t-부톡시카르보닐-4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘 55.00 g 에, 빙냉하에서 냉각한 4N 염화수소 디옥산 용액 475 ㎖ 을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 농축함으로써 얻어진 결정을 이소프로판올로 재결정하고, 4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘 염산염 40.72 g 을 얻었다.
m.p. 184 ~ 185.5 ℃
본 화합물 및 실시예 8 과 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 2 에 나타내었다.
[표 1]
[표 1] (계속)
(표 1 중)
Comp. No.: 화합물 번호
Ex. No.: 화합물의 합성에 사용한 실시예 번호
재결정용매; IPE: 디이소프로필에테르, IPA: 이소프로필알콜, Hex: 헥산,
EtOAc: 아세트산에틸, Tol: 톨루엔, EtOH: 에탄올, MeOH:메탄올
* 1 : 피라졸 호변 이성체의 한쪽의 이성체만을 표기하였다
* 2 : 이미다졸 호변 이성체의 한쪽의 이성체만을 표기하였다
* 3 : 결정화 용매
* 4 : 화합물A-14
H1-NMR(CDCl3) δ(ppm) ;
2.54 (3H,s), 2.52-3.61 (12H,m), 5.55 (1H,br.s), 6.40 (1H,s), 7.15-7.43 (6H,m), 7.63-7.78 (2H,m), 8.70 (1H,s), 11.18 (1H,br.s)
MS m/e;
438(M＋＋1,100%)
* 5 : 화합물A-15
H1-NMR(CDCl3) δ(ppm) ;
2.30-2.51 (10H,m), 2.75 (3H,s), 2.84 (2H,t,J = 7.7), 6.22 (1H,s), 6.94-7.23 (6H,m), 7.48-7.58 (2H,m), 8.60 (1H,s)
MS m/e;
406(M＋＋1), 204 (100%)
* 6 : 화합물A-16
H1-NMR(CDCl3) δ(ppm) ;
2.35-2.49 (10H,m), 2.68-2.75 (2H,m), 4.99 (2H,br.s), 6.19 (1H,s), 6.99-7.21 (6H,m), 7.46-7.53 (2H,m), 8.28 (1H,s)
MS m/e;
407(M＋＋1), 204 (100%)
[표 2]
(표 2 중)
Comp. No.: 화합물 번호
재결정 용매; IPA: 이소프로필알콜, IPE; 디이소프로필에테르,
시험예 [리셉터-결합실험]
1. 도파민 D4수용체 결합실험
수용체 표품(標品)으로서 인간 D4.2수용체를 발현시킨 차이니즈햄스터 난소 (CHO) 세포막을 사용하였다.
[3H] 표식 리간드로서 [3H] 스피페론을 사용하였다.
[3H] 표식 리간드를 사용한 결합반응은, Eur.J.Pharmacol., 233, 173 (1993 년) 에 기재된 이하의 방법으로 행하였다.
인간 D4.2수용체 결합시험: 인간 D4.2수용체를 발현시킨 CHO 세포막, [3H] 스피페론 (0.5 nM) 및 피험약을, 5 mM EDTA, 1.5 mM CaCl2, 5 mM KCl, 120 mM NaCl 을 함유하는 50 mM 트리스 염산 완충액 (pH 7.4) 중, 27 ℃ 에서 2 시간 동안 반응시켰다.
반응종료 후, 유리필터 (GF/B)) 에 흡인 여과시키고, 여과지의 방사능을 액체 신틸레이션 스펙트로미터로 측정하였다.
10 μM 할로페리돌 존재하에서 반응시켰을 때의 결합을, [3H] 스피페론의 비특이결합으로 하고, 총결합과 비특이결합의 차를 특이적 결합으로 하였다. 일정 농도의 [3H] 스피페론과 농도를 바꾼 피험약을 상기 조건에서 반응시킴으로써 억제곡선을 얻고, 이 억제곡선에서 [3H] 스피페론 결합을 50 % 억제하는 피험약의 농도 (IC50) 를 구하고, 결과를 표 3 에 나타내었다.
2. 도파민 D2수용체 결합실험
수용체 표품으로서 래트 선조체막을 사용하였다.
[3H] 표식 리간드로서 [3H] 라크로프리드를 사용하였다.
[3H] 표식 리간드를 사용한 결합반응은, Mol.Pharmacol., 43, 749 (1993 년) 에 기재된 이하의 방법으로 행하였다.
수용체 표품의 제조: 래트 선조체를 50 mM 트리스 염산 완충액 (pH 7.4) 으로 균질화하고, 48,000 ×g 으로 원심분리하고, 침전된 잔사를 트리스 염산 완충액으로 한번 세정하였다. 침전된 잔사를 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2를 함유하는 50 mM 트리스 염산 완충액 (pH 7.4) 에 현탁하고, 막 표품으로 하였다.
도파민 D2수용체 결합실험: 막 표품 (0.5 ㎎ 단백질/㎖), [3H] 라크로프리드 (1 nM) 및 피험약을 25 ℃ 에서 1 시간 동안 반응시켰다.
반응종료 후, 유리필터 (GF/B) 에 흡인여과시키고, 여과지의 반사능을 액체 신틸레이션 스펙트로미터로 측정하였다.
10 μM 할로페리돌 존재하에서 반응시켰을 때의 결합을, [3H] 라크로프리드의 비특이결합으로 하고, 총결합과 비특이결합의 차를 특이적 결합으로 하였다. 일정 농도의 [3H] 라크로프리드와 농도를 바꾼 피험약을 상기 조건에서 반응시킴으로써 억제곡선을 얻고, 이 억제곡선에서 [3H] 라크로프리드 결합을 50 % 억제하는 피험약의 농도 (IC50) 를 구하고, 결과를 표 3 에 나타내었다.
[표 3]
본 발명의 화합물은, 정신분열병 및 뇌혈관장해 또는 노년기 치매에 수반되는 문제행동 등의 질환 예방 및 치료제로서 유용하고, 경구투여로 활성이 높아지고 또한 부작용인 추체외로장해를 수반하지 않는 약제로서 유용하다.

Claims (7)

  1. 식 [Ⅰ]
    [식중, Z 는 하기식 [Ⅱ], [Ⅲ], [Ⅳ] 또는 [Ⅴ]
    (식중, Ar1은 페닐기 또는 할로겐원자 또는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기로 치환된 페닐기를 나타내고, R2는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기를 나타내고, Y 는 수소원자, 메르캅토기, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬티오기, 아미노기 또는 1 또는 2 개의 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다) 로 표시되는 기를 나타내고, Ar2는 할로겐원자, 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 5 의 알콕시기, 수산기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기를 가지는 페닐기 또는 페닐기를 나타내고, B1-B2는 CH-CO 또는 C=C(R1) (식중, R1은 수소원자 또는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기를 나타낸다) 을 나타내고, n 은 1 ~ 4 의 정수를 나타낸다] 로 표시되는 방향족 복소환 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 [Ⅰ] 에 있어서 Z 가 식 (Ⅱ) 로 표시되는 기이고, Ar1이 플루오로페닐기이고, Ar2가 할로겐원자로 치환된 페닐기이고, B1-B2는 CH-CO 또는 C=CH 이고, n 이 2 인 방향족 복소환 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 [Ⅰ] 에 있어서 Z 가 식 (Ⅲ) 으로 표시되는 기이고, Ar1이 플루오로페닐기이고, Ar2가 할로겐원자로 치환된 페닐기이고, B1-B2는 CH-CO 또는 C=CH 이고, n 이 2 인 방향족 복소환 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 식 [Ⅰ] 에 있어서 Z 가 식 (Ⅳ) 로 표시되는 기이고, Ar1이 페닐기 또는 불소 또는 메틸기로 치환된 페닐기이고, Ar2가 할로겐원자 또는 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기로 치환된 페닐기이고, B1-B2가 C=CH 이고, n 이 2 인 방향족 복소환 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 식 [Ⅰ] 에 있어서 Z 가 식 (Ⅴ) 로 표시되는 기이고, Ar1이 플루오로페닐기이고, Ar2가 할로겐원자로 치환된 페닐기이고, Y 가 수소원자, 메르캅토기 또는 메틸티오기이고, B1-B2는 CH-CO 또는 C=CH 이고, n 이 2 인 방향족 복소환 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항의 어느 한 항에 기재된 방향족 복소환 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 도파민 D4수용체 길항제.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항의 어느 한 항에 기재된 방향족 복소환 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염의 도파민 D4수용체 길항제로서의 사용.
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