CN1088707C - 2－羰基噻唑衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明为式(I)[式中Ar1和Ar2分别表示苯基、具有从“卤素原子、碳数1～5的烷基、三氟甲基、碳数1～5的烷氧基及羟基”中选出的1个或2个取代基的苯基或噻吩基，R1表示碳数1～5的烷氧基、羟基或式N(R3)R4(式中R3和R4分别表示氢原子或碳数1～5的烷基，或者R3和R4和它们所结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、或具有1～4个从“碳数1～5的烷基、碳数1～5的烷氧基和羟基”中选出的取代基的吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基或哌嗪基的基团)所示的氨基，Y1-Y2表示CH-CO或C＝C(R2)(式中R2表示氢原子或碳数1～5的烷基)，n表示1～4的整数。]所示的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐。此外，本发明提供了含有上述式(I)所示的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐的药物及含有其作为有效成分的多巴胺D4受体拮抗剂，它作为与多巴胺D4受体有关的各种疾病、例如精神分裂症和脑血管障碍基老年性痴呆症所致的行为异常等疾病的预防和治疗药很有用，而且作为没有锥体外系障碍副作用的药物很有用。
Description
技术范围
本发明涉及具有抗精神病作用的2-羰基噻唑衍生物。
背景技术
抗精神病药除了用于精神分裂症的治疗外，也用于脑血管障碍、老年痴呆症造成的行为异常(攻击性行为、精神兴奋、徘徊、谵妄等)的治疗。但是，以往作为抗精神病药的多巴胺D2受体拮抗剂具有很强的锥体外系障碍的副作用，这成为很大的问题。
另一方面，近年来发现的多巴胺D4受体的构造及性质与多巴胺D2受体相似，其区另在于它们在大脑内的分布。多巴胺D4受体的分布是，在与精神分裂症有关的大脑皮质前额叶内浓度很高，在发现与锥体外系障碍有关的纹状体内很少。因此，多巴胺D4受体拮抗剂极有可能成为与多巴胺D2受体拮抗剂不同的、不具有锥体外系障碍副作用的新型精神分裂症治疗药(Nature，350，610～614(1991)；Nature，358，109(1992)；Nature，365，393(1993)；Nature，365，441～445(1993))。
这类化合物例如有氯氮平。已有报道说氯氮平对多巴胺D4受体的亲和力比对多巴胺D2受体的亲和力高(Nature，350，610～614(1991))。而且氯氮平的临床试验表明，它和多巴胺D2受体拮抗剂不同，对药物抵抗性精神分裂症和阴性症状有效，并很少报告有锥体外系障碍(Arch.Gen.Psych.，45，789～796(1988))。但是，氯氮平被发现有粒细胞缺乏症的血液毒性，并报告有死亡例(Summaryand Clinical Data.Sandoz，Canada Inc.(1990))，这成为巨大的缺点。
所以，不具有此副作用的多巴胺D4受体拮抗剂作为产生锥体外系障碍可能性极低的精神分裂症的治疗药物很有用。
发明的公开
本发明的目的在于提供不产生锥体外系障碍的、具有抗精神病作用的多巴胺D4受体拮抗的化合物。
本发明者们对2-羰基噻唑衍生物进行了深入研究，结果发现了对多巴胺D4受体显示出高亲和力的新型2-羰基噻唑衍生物，完成了本发明。
下面对本发明进行说明。
本发明为式(I)[式中Ar1和Ar2分别表示苯基、具有从“卤素原子、碳数1～5的烷基、三氟甲基、碳数1～5的烷氧基及羟基”中选出的1个或2个取代基的苯基或噻吩基，R1表示碳数1～5的烷氧基、羟基或式N(R3)R4(式中R3和R4分别表示氢原子或碳数1～5的烷基，或者R3和R4和它们所结合的氮原子一起形成吡咯烷(pyrrolidino)基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪(piperazino)基、或具有1～4个从“碳数1～5的烷基、碳数1～5的烷氧基和羟基”中选出的取代基的吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基或哌嗪基的基团)所示的氨基，Y1-Y2表示CH-CO或C＝C(R2)(式中R2表示氢原子或碳数1～5的烷基)，n表示1～4的整数。]所示的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐。
对于本发明，卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。碳数1～5的烷基为直链或支链烷基，碳数1～5的烷氧基为直链或支链烷氧基。所以，作为Ar1和Ar2所示的具有取代基的苯基，例如有2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-羟基苯基等。此外，作为式N(R3)R4所示的氨基，例如有氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二丙基氨基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基等。
R2所示的碳数1～5的烷基是直链烷基、支链烷基或环烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、环丁基等。
此外，作为本发明中医药上允许的盐，例如有硫酸、盐酸、磷酸等无机酸的盐，醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、三氟乙酸等有机羧酸的盐，甲磺酸、苯磺酸等有机磺酸的盐等。此外，作为R1为羟基时形成的盐，有一价或二价的金属盐，这里的金属例如有钠、钾、锂、钙等。
本发明优选的化合物为下述式(II)
(式中Ar1、Ar2、R1、R2和n的意义和上述相同)所示的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐。
更优选的为式(III)
(式中R3和R4的意义和上述相同，X1和X2分别表示氢原子、卤素原子或碳数1～5的烷基。)所示的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐，在这之中最优选R3和R4皆为氢原子、且X1和X2皆为4位取代氟原子、X1为氢原子X2为4位取代氟原子、或X1为4位取代氟原子X2为3位取代氟原子的化合物或其医药上允许的盐。
式(I)的化合物可以按下述方法进行制造(在下面的反应式中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、X1、X2和n的意义和上述相同，R5为R1所示的碳数1～5的烷基，R6为除去氢原子之外的R1，R7为碳数1～5的烷基或者二个R7以单键结合形成亚烷基，R8为叔丁氧基羰基、乙氧基羰基等的烷氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基等的酰基、对甲苯磺酰基等的磺酰基、碳数1～5的烷基、苄基等的氮原子保护基团，R9为碳数1～5的烷基，X3为氯原子、溴原子或碘原子，M为钠原子、钾原子、锂原子、1/2钙原子等的碱金属原子或碱土金属原子或氢原子。)。(反应式1)
将酮(1)在惰性溶剂中用卤化剂卤化后，在存在或者不存在脱水剂或碱的情况下，在惰性溶剂中和硫代酰胺衍生物(2)反应生成噻唑衍生物(3)，在存在或不存在碱的情况下，在惰性溶剂中将其和哌啶衍生物(4)反应，可以得到式(5)所示的本发明化合物。
在这里，作为惰性溶剂，例如有醋酸等有机羧酸，氯仿、四氯化碳等有机卤素化合物，乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯等碳氢化合物，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂。行为脱水剂，例如有分子筛3A、分子筛4A等分子筛，无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙等无机盐或五氧化二磷等。作为碱，例如有碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱，甲醇钠、叔丁醇钾等醇盐，氨基钠等碱金属胺类，三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶等有机碱，醋酸钠等有机羧酸盐等。作为卤化剂，例如有氯、溴、碘、磺酰氯等。(反应式2)
在惰性溶剂中，在存在或不存在活化剂的情况下，将2-烷氧基羰基衍生物(6)用胺(7)处理，可以得到式(8)所示的本发明化合物。
在这里，作为惰性溶剂，例如氯仿、四氯化碳等有机卤素化合物，乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯等碳氢化合物，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂。活化剂表示促进羧酸酯酰胺化的物质，例如有氰化钠等。
(反应式3) 
对于2-烷氧基羰基衍生物(6)，将其羧酸酯在非活性溶剂中在碱或酸的存在下进行水解，得到式(9)所示的本发明化合物。
在这里，作为惰性溶剂，例如有乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类，甲醇、乙醇等醇类，丙酮等酮类，醋酸等有机羧酸，N，N-二甲基甲酰胺、水等。作为碱例如有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠等无机碱；作为酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，三氟乙酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等有机酸等。
(反应式4)
在存在或不存在碱的情况下，在惰性溶剂中或无溶剂的情况下，将缩酮衍生物(10)和苯亚甲基哌啶衍生物(11)反应后，在惰性的溶剂中用酸进行处理，得到酮衍生物(12)。
在这里，作为碱例如有三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶等有机胺，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。作为第1步中的惰性溶剂，例如有乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类，苯、甲苯等碳氢化合物，乙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂等。作为第2步中的非活性溶剂，例如有乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类，乙醇等醇类，乙酸乙酯等有机羧酸酯，丙酮等酮类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃，醋酸等有机羧酸，N，N-二甲基甲酰胺、水或它们的混合溶剂等，作为酸，例如有盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，三氟乙酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等有机酸或这些有机酸和吡啶成的盐等。
在惰性溶剂中，在碱的存在下将酮衍生物(12)和O-硅烷化剂反应生成乙烯甲硅烷醚后，在惰性溶剂中和卤化剂反应，得到卤化酮衍生物(13)。按(反应式1)所示的方法将卤化酮衍生物(13)同样地和硫代酰胺衍生物(2)反应，得到式(14)所示的本发明化合物。
在这里，作为O-硅烷化的惰性溶剂，例如有乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类，苯、甲苯等碳氢化合物，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。作为碱，例如有二异丙基氨基锂、二(三甲基硅烷基)氨基钠、氨基钠等氨基碱金属类，氢化钠、氢化钾等氢化碱金属类，三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等有机胺类等，可根据需要合用碘化钠、碘化钾等。作为0-硅烷化剂，例如有以氯代三甲基硅烷等卤代三烷基硅烷为代表的各种硅烷化剂。作为卤化的惰性溶剂，例如有氯仿、四氯化碳等有机卤素化合物，乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，苯、甲苯等碳氢化合物，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂等。作为卤化剂，例如有氯、溴，碘等卤素，N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等N-卤代亚胺，氯化铜、溴化铜、氯化亚铁等卤素金属盐等。(反应式5)
按(反应式1)所示方法，同样地将酮酸(15)卤化后，和硫代酰胺衍生物(16)反应，可以得到噻唑羧酸衍生物(17)。
噻唑羧酸衍生物(17)经过酰卤化物或混合酸酐等，或和缩合剂一起与苄叉哌啶衍生物(11)反应，可以得到式(18)所示的酰胺衍生物。
将酰胺衍生物(18)按例如Jurnal of OrganiC Chemistry，42，2082(1977)上记载的方法和卤化剂反应，接着在用还原剂进行反应，可以得到式(20)所示的本发明化合物。
在这里，酸卤化物表示氯代酸、溴代酸等，例如将亚硫酰氯、乙二酰氯、四氯化碳-三苯基磷等的卤化剂在例如四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等碳氢化合物，氯仿、二氯甲烷等卤化溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非活性溶剂中反应得到。混合酸酐表示羧酸和碳酸的酸酐等，例如将氯代碳酸乙酯、氯代碳酸异丁酯等卤代碳酸酯在三乙基胺、二异丙基乙基胺、甲替吗啉、吡啶等有机碱或氢化钠、碳酸钠等无机碱的存在下，在例如四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等碳氢化合物，氯仿、二氯甲烷等卤化溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非活性溶剂中进行反应得到。缩合剂表示通常所用的酰胺化试剂，例如有二苯基磷酰胺，氰基磷酸二乙酯，羰基咪唑，N，N’-双环碳化二亚胺、N-乙基-N’-二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐所代表的碳化二亚胺类等，必要时可以和N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑或3-羟基-4-氧-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪等一起在非活性溶剂中反应，非活性溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等碳氢化合物，氯仿、二氯甲烷等卤化溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。
(反应式6)
噻唑羧酸衍生物(17)的羧酸被还原剂还原成醇后，此醇再被氧化剂氧化，得到噻唑醛衍生物(21)后，在还原剂的存在下将其和苯亚甲基哌啶衍生物(11)进行反应，，可以得到式(20)所示的本发明化合物。
在这里，羧酸的还原剂表示例如乙硼烷、硼烷·四氢呋喃络合物等羧酸的选择性还原剂，在例如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚类、甲苯、苯等碳氢化合物等的非活性溶剂中使用。醇的氧化剂系指例如用乙二酰氯-二甲基亚砜的Swern’s氧化，铬类氧化剂、二氧化锰等金属氧化剂，在例如1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等碳氢化合物，氯仿、二氯甲烷等卤系溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等惰性溶剂中使用。最后步骤所用的还原剂例如有乙硼烷、硼烷·四氢呋喃络合物、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，在乙醇、异丙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，苯、甲苯等碳氢化合物等的惰性溶剂中，可以根据需要加入盐酸、氯化氢、醋酸等酸进行反应。
(反应式7)
将哌啶酮衍生物(22)在碱的存在下、惰性溶剂中和三苯基芳香基甲基磷鎓盐(23)或二烷基芳香基甲基磷酸盐(24)进行缩合后，用脱保护剂除去保护基团，可以得到式(11)所示的4-苯亚甲基哌啶衍生物。
在这里，碱例如有氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅烷基)氨基锂、氨基钠等，可根据需要合用15-冠烷-5-醚、18-冠烷-6-醚等催化剂，四甲基乙二胺、六甲基磷酰胺等。作为惰性溶剂，例如有乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类，苯、甲苯等碳氢化合物，乙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水等。作为脱保护时的反应溶剂，例如有乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类，苯、甲苯等碳氢化合物，乙醇等醇类，乙酸乙酯等有机羧酸酯，丙酮等酮类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃，醋酸等有机羧酸，N，N-二甲基甲酰胺、水等。作为脱保护剂，R4为烷氧基羰基、酰基、磺酰基时，作为酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，三氟乙酸、甲酸、甲磺酸等有机酸，氯化氢的二噁烷溶液或乙酸乙酯溶液；作为碱，例如有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等无机碱。R4为碳数1～5的烷基或苄基时，在存在或不存在氯甲酸乙酯等卤化甲酸烷基酯和碱的情况下进行反应，转化成烷氧基羰基后，进行和上述相同的脱保护。更进一步当R4为苄基时，可以用Birch’s还原进行脱保护。
本发明的化合物显示出对多巴胺D4受体优良的亲和力，另一方面显示出对多巴胺D2受体的低亲和力、优良的解离性。因此，本发明的化合物作为精神分裂症和脑血管障碍及老年痴呆症等所致的行为异常等疾病的预防和治疗药物很有用，而且作为没有锥体外系障碍副作用的药物很有用。
为达到上述目的，可以往本发明的化合物中添加增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、助溶剂等，按常用的制剂技术制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂等。
本发明的化合物，对于成人患者可以以0.1～500mg/天的剂量1次或分数次口服或非口服给药。此给药量可以根据疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等适当增减。
发明实施的最佳形式
下面就实施例和实验例对本发明进行详细的说明。
实施例1
2-乙氧基羰基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑的合成
将50.00克4-氯-4’-氟丁酰苯溶于250毫升四氯化碳，花30分钟滴入41.30克溴。将此反应混合物在室温下搅拌1小时后，进行减压浓缩。得到的残渣和33.20克硫代草氨酸乙酯在250毫升乙醇中在加热回流下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩，往残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，将滤液减压浓缩。 此残渣用快速柱层析(硅胶：Wako胶C200(和光纯药制造)，展开剂∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1-9∶1)精制后，用二异丙基醚重结晶，得到2-乙氧基羰基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑29.14克。熔点：81.5-82.5℃按相同方法得到以下的化合物。2-乙氧基羰基-5-(2-氯乙基)-4-苯基噻唑
NMR(CDCl3)δ(ppm)；
1.44(3H，t，J＝7.1)，3.41-3.77(4H，m)，4.49(2H，q，J＝7.1)，7.27-7.61(5H，m)MS m/e；
298(M++1)，296(M++1)，59(100％)2-乙氧基羰基-5-(2-氯乙基)-4-(4-甲基苯基)噻唑熔点：79.0～80.0℃(用二异丙基醚重结晶)2-氨基甲酰基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑熔点：136.0～138.0℃(用乙醚-己烷重结晶)2-甲氧基羰基-5-(2-氯乙基)-4-苯基噻唑熔点：80.0～82.0℃(快速柱层析精制后，放置)2-乙氧基羰基-5-(2-溴乙基)-4-苯基噻唑
NMR(CDC13)δ(ppm)；
1.44(3H，t，J＝7.1)，3.54-3.57(4H，m)，4.49(2H，q，J＝7.1)，7.2 7-7.61(5H，m)MS m/e；
342(M++1)，340(M++1)，59.(100％)2-乙氧基羰基-5-(2-溴乙基)-4-(4-甲基苯基)噻唑
NMR(CDC13)δ(ppm)；
1.44(3H，t，J＝7.1)，2.40(3H，s)，3.53-3.56(4H，m)，4.49(2H，q，J＝7.1)，
7.24-7.28(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)MS m/e；
356(M++1)，354(M++1，100％)2-乙氧基羰基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑
NMR(CDCl3)δ(ppm)；
1.44(3H，t，J＝7.1)，3.46-3.60(4H，m)，4.49(2H，q，J＝7.1)，7.11-7.20(2H，m)，
7.54-7.61(2H，m)MS m/e；
360(M++1)，358(M++1，100％)
实施例2
2-乙氧基羰基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟苯亚甲基)哌啶-1-基]乙基]噻唑盐酸盐的合成
将1.50克2-乙氧基羰基-4-(4-氟苯基)-5-(2-氯乙基)噻唑、1.10克4-(3-氟苯亚甲基)哌啶盐酸盐和2.50克N，N-二异丙基乙基胺于3毫升乙醇中，在80℃下搅拌40分钟。将反应液减压浓缩，残渣用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分层。有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂。将滤液减压浓缩后，残渣用快速柱层析(Wako胶C200(和光纯药制造)，展开剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1)精制，接着再通过Chromatolex NH NHDM1020(富士Devison化学公司制造)(展开剂：己烷-乙酸乙酯＝10∶1)进行精制。用4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液处理后，以乙醇重结晶，得到2-乙氧基羰基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟苯亚甲基)哌啶-1-基]乙基]噻唑盐酸盐1.14克。熔点：206.5-207.5℃按与本化合物相同方法所得化合物的结构和物理性质数据如表1所示。
实施例3
2-氨基甲酰基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟苯亚甲基)哌啶-1-基]乙基]噻唑的合成
将315毫克2-乙氧基羰基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟苯亚甲基)哌啶-1-基]乙基]噻唑和0.05毫升28％氨水于1.5毫升乙醇中搅拌3天。加入0.50毫升28％氨水，再反应3天。将反应液减压浓缩后，残渣用快速柱层析(Wako胶C200(和光纯药制造)，展开剂：己烷-乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制，用乙醇重结晶，得到2-氨基甲酰基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟苯亚甲基)哌啶-1-基]乙基]噻唑201毫克。熔点：171.5-172.5℃按与本化合物相同方法所得的化合物的结构和物理性质数据如表1所示。
实施例4
2-羧酸-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟苯亚甲基)哌啶-1-基]乙基]噻唑钾盐的合成
往277毫克2-乙氧基羰基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟苯亚甲基)哌啶-1-基]乙基]噻唑中加入2N氢氧化钠水溶液0.33毫升，搅拌一夜。将反应液减压浓缩后，残渣用柱层析(DIAIONHP20(三菱化学公司制造)，水→50％乙醇→乙醇)进行精制，得到2-羧酸-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟苯亚甲基)哌啶-1-基]乙基]噻唑钾盐209毫克。NMR(CDCl3)δ(ppm)；
2.30-2.63(10H，m)，3.00-3.10(2H，m)，6.30(1H，s)，6.99-7.07(3H，m)，
7.23-7.43(3H，m)，7.62-7.69(2H，m)MS m/e；
517(M++K)，479(M++1)，204(100％)按与本化合物相同方法所得的化合物的结构和物理性质数据如表1所示。
实施例5
2-氨基甲酰基-4-苯基-5-[2-[4-(4-氟苯亚甲基)哌啶-1-基]乙基]噻唑的合成
(1)将6.80克2-苯基-2-(3-氟丙基)-1，3-二氧戊环、6.83克4-(4-氟苯亚甲基)哌啶盐酸盐、16毫升N，N-二异丙基乙基胺和16毫升甲醇的混合物在80℃下搅拌50小时。将反应液减压浓缩，往残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，分离有机层。有机层用水清洗后，以无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后，将滤液减压浓缩。
往残渣中加入2N盐酸30毫升和四氢呋喃30毫升，在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，往残渣中加入2N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。水层再用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂。将滤液减压浓缩后，残渣用快速柱层析(Merck硅胶230-400目，展开剂：己烷-乙酸乙酯＝1∶1)进行精制，再用己烷结晶，得到1-(4-苯基-4-氧代丁基)-4-(4-氟苯亚甲基)哌啶7.36克。
(2)用2.1毫升二异丙基胺和10毫升1.63M正丁基锂制成二异丙基氨基锂的四氢呋喃(15毫升)溶液，在-50℃冷却下往其中滴入5.24克1-(4-苯基-4-氧代丁基)-4-(4-氟苯亚甲基)哌啶溶于20毫升四氢呋喃的溶液。滴入后进一步搅拌20分钟后，加入3毫升氯化三甲基硅烷。在这之后是反应液温度逐渐上升，在室温下搅拌16小时。在冷却下往反应混合物中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层。水层进一步用氯仿提取，合并有机层，用水清洗。用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将滤液减压浓缩，得到1-(4-苯基-4-三甲基硅烷氧-3-丁烯-1-基)-4-(4-氟苯亚甲基)哌啶6.21克。
(3)将6.21克1-(4-苯基-4-三甲基硅烷氧-3-丁烯-1-基)-4-(4-氟苯亚甲基)哌啶溶于30毫升四氢呋喃，在-50℃冷却下，一点一点地加入2.83克N-溴化琥珀酰亚胺。在-50℃下将反应混合物再搅拌1小时后，逐渐使温度升至-20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，分离有机层。水层进一步用氯仿提取，合并有机层，用水清洗。用无水硫酸镁干燥后，滤去干燥剂，在冰冷却下往滤液中加入8毫升4N氯化氢二噁烷溶液。减压馏去溶剂，往残渣中加入乙醚进行结晶，得到1-(3-溴-4-苯基-4-氧代丁基)-4-(4-氟苯亚甲基)哌啶盐酸盐6.00克。
将5.90克1-(3-溴-4-苯基-4-氧代丁基)-4-(4-氟苯亚甲基)哌啶盐酸盐、2.26克硫代草氨酸乙酯、3.26克分子筛4A和25毫升1，2-二甲氧基乙烷的混合物在搅拌下加热回流12小时。冷却至室温后，滤取析出的物质，用乙醚清洗。将其溶于氯仿，滤去不溶物。往滤液中加入3.6毫升三乙基胺后，再加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层。水层进一步用氯仿提取，合并有机层，用水清洗。用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。
将残渣溶于25毫升乙醇，加入8毫升28％氨水，在室温下搅拌3天。将反应液减压浓缩，往残渣中加入氯仿和水，分离有机层。水层进一步用氯仿提取，合并有机层，用水清洗。用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将滤液减压浓缩，往残渣中加入乙醚进行结晶，得到2-氨基甲酰基-4-苯基-5-[2-[4-(4-氟苯亚甲基)哌啶-1-基]乙基]噻唑2.34克。按与本化合物相同方法所得的化合物的结构和物理性质数据如表1所示。
实施例6
4-(4-氟苯亚甲基)哌啶盐酸盐的合成
往搅拌的含有1.65克15-冠烷-5-醚的13.20克60％氢化钠(油中)在650毫升四氢呋喃的混悬液中，在冰冷却下花20分钟滴入59.78克N-叔丁氧基羰基哌啶酮和81.25克4-氟苄基磷酸二乙酯溶于150毫升四氢呋喃的溶液。在室温下搅拌1天后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取。提取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，将滤液减压浓缩，用快速柱层析(硅胶：Wako胶C200(和光纯药制造)，展开剂：己烷-乙酸乙酯＝20∶1)进行精制，得到N-叔丁氧基羰基-4-(4-氟苯亚甲基)哌啶55.23克。所得油状物质在室温下放置1夜析出结晶。熔点：69-70℃
冰冷下往55.00克N-叔丁氧基羰基-4-(4-氟苯亚甲基)哌啶中加入冷却的475毫升4N氯化氢二噁烷溶液，在室温下搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩，所得结晶用异丙醇重结晶，得到4-(4-氟苯亚甲基)哌啶盐酸盐40.72克。
熔点：184-185.5℃按与本化合物相同方法所得化合物的结构和物理性质参数如表2所示。
合成α-烷基苯亚甲基哌啶衍生物时，其中的碱用二异丙基氨基锂代替氢化钠(含15-冠烷-5-醚)，反应温度是在-50℃下滴入后升至室温。
表1
表1(续表)Comp.No.：化合物序号Ex.No.：化合物合成时使用的实施例序号重结晶溶剂；EtOH：乙醇，IPA：异丙醇，IPE：二异丙基醚*1：结晶化溶剂*2：开始分解的温度*3：化合物A-11NMR(CDC13)δ(ppm)；
2.30-2.63(10H，m)，3.00-3.10(2H，m)，6.30(1H，s)，6.99-7.07(3H，m)，
7.23-7.43(3H，m)，7.62-7.69(2H，m)
MS m/e；
517(M++K)，479(M++1)，204(100％)*4：化合物A-23NMR(CDCl3)δ(ppm)；
1.54-1.82(4H，m)，2.22-2.32(2H，m)，2.62-2.69(2H，m)，2.98-3.10(4H，m)，
3.35-3.45(1H，m)，7.22-7.42(4H，m)，7.59-7.68(2H，m)，8.02-8.11(2H，m)MS m/e；
533(M++K)，495(M++1)，154(100％)
表2Com.No.：化合物序号重结晶溶剂；IPA：异丙醇，IPE：二异丙基醚实验例(受体结合实验)
1.多巴胺D4受体结合实验
作为受体样品使用表达人D4.2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜。
作为[3H]标记配基使用[3H]-螺环哌啶酮。
用[3H]标记配基的结合反应按Eur.J.Pharmacol.，233，173(1993年)记载的下述方法进行。
人D4.2受体结合实验：将表达人D4.2受体的CHO细胞膜，[3H]-螺环哌啶酮(0.5nM)和被测药品在含有5mM EDTA、1.5mM CaCl2、5mMKCl，120mMNaCl的50mM tris盐酸缓冲液(pH7.4)中，在27℃下反应2小时。
反应结束后，用玻璃滤器(GF/B)抽滤，再用液体闪烁分光计测定滤纸的放射性。
将10μM氟哌啶醇存在下反应时的结合作为[3H]-螺环哌啶酮的非特异结合，总结合和非特异结合的差作为特异的结合。将一定浓度的[3H]-螺环哌啶酮和变换浓度的被测药品在上述条件下进行反应，得到抑制曲线，从此曲线求出[3H]-螺环哌啶酮结合被抑制50％的被测药品浓度(IC50)，结果如表3所示。
2.多巴胺D2受体结合实验
作为受体样品使用大鼠纹状体膜。
作为[3H]标记配基使用[3H]-Raclopride.
用[3H]标记配基的结合反应按Mol.Pharmacol.，43，749(1993年)记载的下述方法进行。
受体样品的配制：用50mM tris盐酸缓冲液(pH7.4)将大鼠纹状体匀浆，以48000×g离心分离，残渣用tris盐酸缓冲液清洗1次。将残渣混悬于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、1mM MgCl2的50mM tris盐酸缓冲液(pH7.4)中，作为膜样品。
多巴胺D2受体结合实验：将膜样品(0.5毫克蛋白质/毫升)、[3H]-Raclopride(1nM)及被测药品在25℃下反应1小时。
反应结束后，用玻璃滤器(GF/B)抽滤，再用液体闪烁分光计测定滤纸的放射性。
将10μM氟哌啶醇存在下反应时的结合作为[3H]-Raclopride的非特异结合，总结合和非特异结合的差作为特异的结合。将一定浓度的[3H]-Raclopride和变换浓度的被测药品在上述条件下进行反应，得到抑制曲线，从此曲线求出[3H]-Raclopride结合被抑制50％的被测药品浓度(IC50)，结果如表3所示。
表3
*1：化合物序号(和表1相同)
| Comp. IC50(nM)No.*1 D4 D2 |
| A-02 5.46 ≥1000A-09 13.9 ＞1000A-10 4.53 559.1A-11 10.5 ≥1000A-13 3.13 142.8A-15 18.3 432.9A-17 5.99 628.0A-20 9.55 187.4A-21 3.43 ＞1000A-22 3.13 72.2 |
产业上的利用可能性
本发明的化合物显示出对多巴胺D4受体优良的亲和力，另一方面显示出对多巴胺D2受体的低亲和力、优良的解离性。
因此，本发明的化合物作为精神分裂症和脑血管障碍及老年痴呆症等所致的行为异常等疾病的预防和治疗药物很有用，而且作为没有锥体外系障碍副作用的药物很有用。
Claims (10)
1.如下式所示的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐，
式中Ar1和Ar2分别表示苯基或具有1个或2个选自“卤素原子、碳数1～5的烷基、三氟甲基、碳数1～5的烷氧基及羟基”的取代基的苯基，R1表示碳数1～5的烷氧基、羟基或式N(R2)R4(式中R3和R4分别表示氢原子或碳数1～5的烷基，或者R3和R4和它们所结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、或具有1～4个选自碳数1～5的烷基的取代基的吡咯烷基)所示的氨基，Y1-Y2表示CH-CO或C＝C(R2)(式中R2表示氢原子或碳数1～5的烷基)，n表示整数2。
2.权利要求1的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐，其中Y1-Y2表示C＝C(R2)，如下式所示：
3.权利要求1的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐，其中R1表示
Ar1表示
Y1-Y2表示C＝CH，Ar2表示
，如下式所示：式中X1和X2分别表示氢原子、卤素原子或碳数1～5的烷基，R3和R4分别表示氢原子或碳数1～5的烷基，或者R3和R4和它们所结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、或具有1～4个选自碳数1～5的烷基的取代基的吡咯烷基。
4.根据权利要求3记载的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐，其中R3和R4为氢原子。
5.根据权利要求4记载的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐，其中X1和X2皆为4位取代氟原子、X1为氢原子X2为4位取代氟原子、或X1为4位取代氟原子X2为3位取代氟原子。
6.权利要求1的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐，其中R1表示R50-，Ar1表示
Y1-Y2表示C＝CH，Ar2表示
，如下式所示：式中X1和X2分别表示氢原子、卤素原子或碳数1～5的烷基，R5表示碳数1～5的烷基。
7.含有权利要求1～6任一项记载的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐的药物。
8.多巴胺D4受体拮抗剂，含有以权利要求1～6任一项记载的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐作为有效成分。
9.权利要求1～6任一项记载的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐用于制备药物的应用。
10.权利要求1～6任一项记载的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐用于制备多巴胺D4受体拮抗剂的应用。
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