WO1998012195A1 - Derives du 2-carbonylthiazole et leur utilisation - Google Patents

Derives du 2-carbonylthiazole et leur utilisation Download PDF

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WO1998012195A1
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carbon atoms
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl group
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PCT/JP1997/003342
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English (en)
French (fr)
Inventor
Atsuro Nakazato
Toshihito Kumagai
Shigeyuki Chaki
Kazuyuki Tomisawa
Masashi Nagamine
Makoto Gotoh
Masanori Yoshida
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Nihon Nohyaku Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles

Definitions

  • the present invention relates to a 2-potassium liponylthiazole derivative having an antipsychotic effect.
  • Antipsychotics are schizophrenia treatments and cerebrovascular disorders. Problem behavior in senile dementia.
  • dopamine D 2 receptor antagonist is an anti-psychotic drug strong extrapyramidal disorders as a side effect, it has become a big problem.
  • dopamine D 4 receptor the structure and properties of recently discovered de one dopamine D 4 receptor are close to the dopamine D 2 receptor, major differences in its brain distribution.
  • the distribution of dopamine receptors in the brain is high in the frontal cortex of the cerebral cortex, which is associated with the onset of schizophrenia, and is low in the striatum involved in the development of extrapyramidal dysfunction. Accordingly, dopamine receptor antagonists are very likely to become novel schizophrenia treating drugs without extrapyramidal disorders as a side effect unlike dopamine D 2 receptor antagonists (Nature, 350. 610 ⁇ 614 ( 1991); Nature, 358, 109 (1992); Nature, 365. 393 (1993); Nature, 365. 441-445 (1993)).
  • clozapine unlike Dopami emissions D 2 receptor antagonist, is effective in schizophrenia and negative symptoms of drug resistance has been reported to be less extrapyramidal disorder (Arch. Gen. Psych., 41, 789-796 (1988)).
  • clozapine is a major drawback due to the appearance of agranulocytosis, a hemotoxin, and deaths have been reported (Summary and Clinical Data. Sandoz, Canada Inc. (1990)).
  • dopamine D 4 receptor antagonists that do not have these side effects Highly useful as a therapeutic drug for schizophrenia, etc., which is extremely unlikely to cause disability Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a de one Pami down D 4 receptor antagonist compounds having antipsychotic activity without causing extrapyramidal disorders.
  • the present inventors have conducted intensive studies on 2-carbodiltiazole derivatives, and as a result, have found novel 2-carbodiltiazole derivatives exhibiting high affinity for dopamine 1) 4 receptors, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • Ar 1 and Ar 2 are each selected from a phenyl group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and a hydroxyl group J.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a chlorine atom.
  • An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is a linear or branched alkyl group
  • the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms is a linear or branched alkoxy group.
  • the phenyl group having a substituent represented by A r 1 and A r 2 is, for example, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, 4 Examples include monobromophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-methylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, etc. can do.
  • the amino group represented by the formula N (R 3 ) R 4 includes, for example, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a dipropylamino group, a pyrrolidino group, —Hydroxypyrrolidino, piperidino, 3-methoxypiperidino, morpholino, piperazino, N-methylbiperazino and the like.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 2 is a linear alkyl group, a branched alkyl group or a cyclic alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group Group, isobutyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutyl group and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salts in the present invention include, for example, salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, trifluoroacetic acid Salts with organic carboxylic acids such as acetic acid, and salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid.
  • R ′ is a hydroxyl group
  • a monovalent or divalent metal salt may be mentioned as a salt formed, wherein the metal is, for example, sodium, potassium, lithium, calcium and the like.
  • Preferred compounds in the present invention are represented by the following formula (D):
  • R 3 and R 4 have the same meanings as above, and X 1 and X 2 each represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • a luthiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, X 1 and X 2 are both 4-substituted fluorine atoms, X 1 is a hydrogen atom, and X 2 is 4 Preferred are a substituted fluorine atom, a compound in which X 1 is a 4-substituted fluorine atom and X 2 is a 3-substituted fluorine atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the formula (I) can be produced by the following method (wherein Ar 1 , Ar 2 , R ′, R 2 , R 3 , RYY X ′, X 2 and n are as defined above)
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R ′:
  • R 6 is R 1 excluding a hydrogen atom
  • R 7 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or 2 R 7 is bonded by a single bond to form an alkylene group
  • R 8 is an alkoxycarbonyl group such as t-butoxycarbonyl group and ethoxycarbonyl group, an acetyl group such as acetyl group, benzoyl group, and a tosyl group.
  • M is a sodium, potassium, lithium, or 1/2 calcium atom Al force of a Li metal atom or Al force Li earth metals atom or a hydrogen atom.).
  • the ketone compound (1) is reacted with thioamide derivative (2) in an inert solvent in the presence or absence of a dehydrating agent or a base after happen-genation with an octagen generator in an inert solvent.
  • the compound of the present invention represented by the formula (5) is obtained by reacting the thiazole derivative (3) with the piperidine derivative (4) in the presence or absence of a base in an inert solvent. Can be.
  • the inert solvent includes, for example, organic carboxylic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as chloroform, carbon tetrachloride, alcohols such as ethanol and isopropanol, ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran, and toluene. Hydrocarbons such as benzene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water or a mixed solvent thereof.
  • the dehydrating agent include molecular buses such as Molecular Bus 3A and Molecular Bus 4A, inorganic salts such as anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, and anhydrous calcium chloride, and phosphorus pentoxide.
  • Bases are, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, carbonate Inorganic bases such as sodium hydrogen, alcoholates such as sodium methoxide and potassium butoxide, alkali metal amides such as sodium amide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, etc. And organic carboxylate such as sodium acetate.
  • the halogenating agent is, for example, chlorine, bromine, iodine, sulfuryl chloride or the like.
  • the monoalkoxycarbonyl derivative (6) can be converted to the compound of the present invention represented by the formula (8) by treating it in an inert solvent with or without an amine (7) and an activator. .
  • the inert solvent includes organic compounds such as chloroform and carbon tetrachloride; alcohols such as ethanol and isopropanol; ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran; hydrocarbons such as toluene; , N-dimethylformamide, acetonitrile, water or a mixed solvent thereof.
  • the activator refers to a substance that promotes amidation of a carboxylic acid ester, such as sodium cyanide. (Reaction formula 3) Ar 1
  • the 2-alkoxycarbonyl derivative (6) hydrolyzes the carboxylic acid ester in an inert solvent in the presence of a base or acid to give the compound of the present invention represented by the formula (9).
  • the inert solvent includes, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone; organic carboxylic acids such as acetic acid; Examples include dimethylformamide and water.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, calcium hydroxide, and sodium carbonate.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid. Organic acids such as trifluoroacetic acid, formic acid, tosylic acid, and methanesulfonic acid.
  • the base is, for example, organic amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydroxide.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide and sodium hydride.
  • the inert solvent in the first step includes, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene and toluene, alcohols such as ethanol, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water or These are mixed solvents.
  • the inert solvent in the second step includes, for example, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; alcohols such as ether; organic carboxylic esters such as ethyl acetate; and ketones such as acetone.
  • Alkyl halides such as dichloromethane and chloroform; organic carboxylic acids such as acetic acid; N, N-dimethylformamide; water; or a mixed solvent thereof.
  • the acid examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid, formic acid, tosylic acid, and methanesulfonic acid; and salts of these organic acids and pyridine.
  • the ketone derivative (12) reacts with an O-silylating agent in the presence of a base in an inert solvent to form vinylsilyl ether, and then reacts with a halogenating agent in an inert solvent to form a haloketone derivative (13).
  • the octoketone derivative (13) is similar to the method shown in (Reaction formula 1).
  • the 0-silylation inert solvent includes, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, hydrocarbons such as benzene and toluene, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile.
  • the base includes, for example, alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, sodium bis (trimethylsilyl) amide and sodium amide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; triethylamine, N, N— Organic amines such as diisopropylethylamine, etc. If necessary, use sodium iodide, potassium iodide, etc.
  • the 0-silylating agent refers to various silylating agents represented by halotrialkylsilanes such as chlorotrimethylsilane.
  • Inert solvents for halogenation include, for example, organic halogen compounds such as chloroform and carbon tetrachloride, alcohols such as ethanol and isopropanol, ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran, and carbonization such as benzene and toluene. Examples include hydrogens, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof.
  • Halogenating agents include, for example, chlorine, bromine, iodine hagelon, N-haloimides such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, cupric chloride, cupric bromide, and ferric chloride. And the like.
  • the ketocarboxylic acid (15) can be converted into a thiazolecarboxylic acid derivative (17) by reacting with a thioamide derivative (16) after halogenation in the same manner as shown in (Reaction formula 1).
  • the thiazolecarboxylic acid derivative (17) is reacted with a benzylidene biperidine derivative (11) via an acid octride or a mixed acid anhydride or the like, and is converted into an amide derivative represented by the formula (18). I can guide you.
  • the amide derivative (18) is reacted with a halogenating agent in accordance with the method described in, for example, Journal of Organic Chemistry, 42, 2082 (1977), and subsequently reacted with a reducing agent to give the compound of the formula (20) ))) Can be obtained.
  • the acid halide refers to acid chloride, acid bromide, etc., for example, halogenating agents such as thionyl chloride, oxalyl chloride, carbon tetrachloride-triphenylphosphine, ethers such as tetrahydrofuran, toluene, It is obtained by reacting in hydrocarbons such as benzene, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, and inert solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide.
  • the mixed acid anhydride refers to an anhydride of a carboxylic acid and a carbonic acid.
  • a halocarbonate such as ethyl ethyl carbonate and isobutyl carbonate is used to form triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine Organic bases such as Or, in the presence of an inorganic base such as sodium hydride or sodium carbonate, for example, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbons such as toluene or benzene, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, etc., acetonitrile, N, N— It is obtained by reacting in an inert solvent such as dimethylformamide.
  • an inert solvent such as dimethylformamide.
  • the condensing agent refers to a commonly used amidating reagent, such as diphenylphosphoryl azide, genethyl cyanophosphate, lipoeldiimidazole, N, N'-dicyclocarbodiimide, N-ethyl-N, -dimethylaminopropyl.
  • ethers such as 1,2-dimethoxysilane and tetrahydrofuran
  • hydrocarbons such as toluene and benzene
  • halogen-based solvents such as chloroform and dichloromethane
  • inert solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide Use in solvent.
  • the alcohol is oxidized with an oxidizing agent to obtain a thiazole aldehyde derivative (21).
  • the compound of the present invention represented by the formula (20) can be obtained by reacting with the benzylidene biperidine derivative (11) in the presence of a reducing agent.
  • the carboxylic acid reducing agent refers to, for example, a selective carboxylic acid reducing agent such as dipolane, borane * tetrahydrofuran complex, and, for example, ethers such as 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran, toluene, Use in inert solvents such as benzene and other hydrocarbons.
  • Alcohol oxidizing agents include metal oxidizing agents such as swan oxidation using oxalyl chloride dimethyl sulfoxide, chromium oxidizing agents, and manganese dioxide. Examples include 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran.
  • ethers such as toluene, benzene and the like, and halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, and inert solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and acetone.
  • the reducing agent used in the final step include dipolane, borane-tetrahydrofuran complex, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and the like.
  • alcohols such as ethanol and isopropanol, getyl ether, tetrahydrofuran, and the like.
  • an inert solvent such as hydrocarbons such as ethers, benzene, and toluene, add an acid such as hydrochloric acid, hydrogen chloride, or acetic acid as needed to perform the reaction.
  • the base is sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium t-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium amide, etc., which are necessary.
  • a catalyst such as 15-crown-15 ether, 18-crown-6 ether, etc., tetramethylethylenediamine, hexamethylphosphamide, etc. may be used in combination.
  • Inert solvents include, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, hydrocarbons such as benzene and toluene, alcohols such as ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, and the like. It is.
  • the reaction solvent for deprotection include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; hydrocarbons such as benzene and toluene; alcohols such as ethanol; organic carboxylic esters such as ethyl acetate; and acetone.
  • Ketones alkyl halides such as dichloromethane and chloroform
  • organic carboxylic acids such as acetic acid, N, N-dimethylformamide, water and the like.
  • R 4 is an alkoxycarbonyl group, an acyl group or a sulfonyl group
  • examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, trifluoroacetic acid, formic acid, and methanesulfonic acid.
  • an organic acid such as, for example, a dioxane solution of hydrogen chloride or an ethyl acetate solution.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and barium hydroxide.
  • R 4 When R 4 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group, it reacts with an alkyl haloformate such as ethyl ethyl formate in the presence or absence of a base, and is converted into an alkoxycarbonyl group. Deprotect. Further, when R 4 is a benzyl group, deprotection is possible by perch reduction.
  • the compounds of the present invention while exhibiting excellent affinity for the dopamine D 4 receptor, affinity against dopamine D 2 receptors is low, shows excellent separation properties. Therefore, the compounds of the present invention are useful for the treatment of schizophrenia and cerebrovascular disorders and illnesses such as behavior problems associated with senile dementia. It is useful as a prophylactic and therapeutic agent and also as a drug that does not have the extrapyramidal disorder that is a side effect.
  • the compounds according to the invention can be converted into customary extenders, binders, disintegrants, p
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient in one or several doses of 0: !! to 50 Omg Z days. This dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of the disease, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • Table 1 shows the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Table 1 shows the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Table 2 shows the structure and physical properties data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • lithium diisopropyl amide was used instead of sodium hydride (including 15-crown-5 ether), and the reaction temperature was —501: After dropping, the temperature was raised to room temperature.
  • Table 1-Ar 2 shows the structure and physical properties data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • A-05 3 2 C CH HCI
  • Receptor using Chinese hamster ovary (CHO) cell membranes as a standard to express human E 2 receptor.
  • Human D 4 2 receptor binding test Human D 4 2 receptor binding test:.. Human D 4 2 CHO cell membranes the receptor was expressed, the [3 H] spiperone (0. 5 nM) and test drug, 5mM EDTA, 1. 5 mM C a C The reaction was carried out at 27 ° C. for 2 hours in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 15 mM KC 1 and 12 OmM NaC 1.
  • the solution was suction-filtered through a glass filter (GF / B), and the radioactivity of the filter paper was measured with a liquid scintillation spectrum meter.
  • the binding when reacted in the presence of 10 haloperidol was defined as non-specific binding of [ 3 H] spiperone, and the difference between total binding and non-specific binding was defined as specific binding.
  • the inhibition curve was obtained by reacting a fixed concentration of [ 3 H] spiperone with the test drug at a different concentration under the above conditions, and from this inhibition curve, the concentration of the test drug that inhibited [ 3 H] spiperone binding by 50% ( IC 5U ) and the results are shown in Table 3.
  • Rat striatal membrane was used as a receptor preparation.
  • Rat striatum was washed with 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4). Modified, centrifuged at 48,000 xg, and the sediment was washed once with Tris-HCl buffer.
  • the solution was suction-filtered through a glass filter (GFZB), and the radioactivity of the filter paper was measured using a liquid scintillation flask.
  • GFZB glass filter
  • the binding when reacted in the presence of 10 haloperidol was defined as non-specific binding of [ 3 H] raclopride, and the difference between total binding and non-specific binding was defined as specific binding.
  • a suppression curve was obtained by reacting a constant concentration of [ 3 H] raclopride with the test drug at a different concentration under the above conditions, and from the inhibition curve, the test drug that inhibited [ 3 H] raclopride binding by 50% was obtained. concentration (IC 5.) determined, and the results are shown in Table 3.
  • the compounds of the present invention while exhibiting excellent affinity for the dopamine D 4 receptor, affinity for de one dopamine D 2 receptors is low, shows excellent separation properties.
  • the compound of the present invention is useful as an agent for preventing and treating diseases such as schizophrenia and cerebrovascular disorders and problematic behavior associated with senile dementia, and as a drug not having the side effect of extrapyramidal disorders. Useful.

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Description

明 細 書
2—カルボ二ルチアゾール誘導体及びその用途
技術分野
本発明は、 抗精神病作用を有する 2—力ルポ二ルチアゾール誘導体に関する。
背景技術
抗精神病薬は精神分裂病治療及び脳血管障害 ·老年期痴呆における問題行動
(攻撃的行為、 精神興奮、 徘徊、 せん妄など） の治療にも用いられている。 しか しながら、 従来の抗精神病薬であるドーパミン D 2受容体拮抗剤は副作用である錐 体外路障害が強く、 大きな問題となっている。
一方、 近年発見されたド一パミン D 4受容体の構造及び性質はドーパミン D 2受 容体に近く、 大きな違いはその脳内分布にある。 ドーパミン 受容体の脳内分布 は精神分裂病発症と関係する大脳皮質前頭葉に高濃度に存在し、 錐体外路障害の 発現に関与する線条体では少ない。 従って、 ドーパミン 受容体拮抗剤はドーパ ミン D 2受容体拮抗剤と異なり副作用である錐体外路障害を伴わない新規精神分裂 病治療薬となる可能性が極めて大きい （Nature, 350. 610〜614 (1991) ； Nature, 358, 109 (1992) ； Nature, 365. 393 (1993) ； Nature, 365. 441〜445 (1993) ) 。
この種の化合物としてはクロザピンがある。 クロザピンのド一パミン D 4受容体 への親和性はドーパミン D 2受容体への親和性よりも高いことが報告されている
(Nature, 350, 610〜614 (1991) ) 。 さらにクロザピンの臨床治験では、 ドーパミ ン D 2受容体拮抗剤と異なり、 薬物抵抗性の精神分裂病及び陰性症状に有効であり , 錐体外路障害が少ないことが報告されている (Arch. Gen. Psych. , 41, 789〜796 (1988) ) 。 しかしながら、 クロザピンは無顆粒球症という血液毒が発現し、 死亡 例も報告されており (Summary and Cl ini ca l Dat a. Sandoz, Canada Inc. (1990) ) 、 大きな欠点となっている。
従って、 このような副作用を持たないドーパミン D 4受容体拮抗剤は、 錐体外路 障害を生じる可能性が極めて低い精神分裂病などの治療薬としての有用性が高い 発明の開示
本発明の目的は、 錐体外路障害を生ずることなく抗精神作用を有するド一パミ ン D 4受容体拮抗化合物を提供することにある。
本発明者らは、 2—カルボ二ルチアゾール誘導体について鋭意検討した結果、 ド一パミン1)4受容体に高い親和性を示す新規な 2—カルボ二ルチアゾール誘導体 を見出し、 本発明を完成した。
以下、 本発明を説明する。
本発明は、 式（I)
O Sへ (CH2)n—N Υ1-Υ2-ΑΓ2 (I)
\ f
[式中、 A r 1及び A r 2はそれぞれフエニル基、 「ハロゲン原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 卜リフルォロメチル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基及び水酸 基 J から選択された 1個若しくは 2個の置換基を有するフエニル基又はチェニル 基を示し、 R'は炭素数 1〜5のアルコキシ基、 水酸基又は式 N(R3)R4 (式中、 R 3及び R 4はそれぞれ水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示すか、 R3及び R4はそれらが結合した窒素原子と伴にピロリジノ基、 ピペリジノ基、 モルホリノ 基、 ピペラジノ基、 又は 「炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1 ~5のアルコキ シ基及び水酸基」 から選択された 1〜4個の置換基を有するピロリジノ基、 ピぺ リジノ基、 モルホリノ基若しくはピペラジノ基を形成する基を示す。 ） で表され るアミノ基を示し、 Υ'— Y2は CH— CO又は C = C (R2) (式中、 R2は水素 原子又は炭素数 1〜5のアルキル基を示す） を示し、 nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される 2—カルボ二ルチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩である。 本発明において、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はョ ゥ素子である。 炭素数 1〜 5のアルキル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基 であり、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基で ある。 従って、 A r 1及び A r 2で示される置換基を有するフエニル基とは、 例え ば 2 —フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基、 4 一クロ口フエ二ル基、 4 一ブロモフエニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 4 —メチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4ーメトキシフエ二 ル基、 3， 4ージメトキシフエ二ル基、 4—ヒドロキシフエニル基などを例示する ことができる。 また、 式 N (R 3) R 4で表されるァミノ基とは、 例えばアミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソ プロピルアミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ピロリジノ基、 3—ヒドロキシピロリ ジノ基、 ピペリジノ基、 3—メトキシピペリジノ基、 モルホリノ基、 ピペラジノ 基、 N—メチルビペラジノ基などを例示することができる。
R 2で表される炭素数 1 ~ 5のアルキル基とは直鎖状アルキル基、 分岐鎖状アル キル基又は環状アルキル基であり、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチ ル基などである。
また、 本発明における医薬上許容される塩とは、 例えば硫酸、 塩酸、 燐酸など の鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 クェン酸、 フマ一ル酸、 マレイ ン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機カルボン酸との塩、 メタンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸などの有機スルホン酸との塩などである。 また、 R 'が水酸基の場 合形成される塩として一価又は二価の金属塩が挙げられ、 ここで金属とは、 例え ばナトリウム、 カリウム、 リチウム、 カルシウムなどである。
本発明で好ましい化合物は、 下記式（D )
K1 Ar1
N
O s人 (。Η2)Π-Ν' W (II) (式中、 Ar '、 Ar 2、 R\ R2及び nは前記と同意義である。 ） で表される 2—カルボ二ルチアゾ一ル誘導体又はその医薬上許容される塩である。
更に好ましくは式（m)
(III)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R3及び R4は前記と同意義であり、 X1及び X2はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子又は炭素数 1〜5のアルキル基を示す。 ） で表される 2—カルボ二 ルチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩であり、 就中 R 3及び R 4が共に 水素原子で、 かつ X1及び X2が共に 4位置換フッ素原子、 X1が水素原子で X2が 4位置換フッ素原子、 又は X 1が 4位置換フッ素原子で X 2が 3位置換フッ素原子 である化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。
式（I)の化合物は、 以下の方法によって製造することができる （以下の反応式 中、 Ar 1, Ar2、 R'、 R2、 R3、 R Y Y X'、 X2及び nは前記と同 搽であり、 R5は R'で示される炭素数 1〜5のアルキル基であり、 ： R6は水素原子 を除く R1であり、 R7は炭素数 1〜5のアルキル基又は 2つの R7が単結合にて結 合してアルキレン基を形成し、 R8は t一ブトキシカルボニル基、 エトキシカルボ ニル基などのアルコキシカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基などのァシル 基、 トシル基などのスルホニル基、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 ベンジル基など の窒素原子の保護基であり、 R 9は炭素数 1〜 5のアルキル基であり、 X3は塩素 原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 Mはナトリウム原子、 カリウム原子、 リ チウム原子、 1 / 2カルシウム原子などのアル力リ金属原子又はアル力リ土類金 属原子又は水素原子である。 ） 。 (反応式 1)
R6-C-C-NH2
Ari-C-CH2-(CH2)n-X3 ハロゲン化剤 °(2)S
O
(1)
Figure imgf000007_0001
(3)
N Ar1
^&- .-
O Sへ (CH2)n-N Υ1-Υ2-ΑΓ2
\ ^ f
(5)
ケトン体（ 1 )を不活性溶媒中八口ゲン化剤によつてハ口ゲン化後、 脱水剤又は 塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中でチォアミド誘導体（2)と反応させるこ とによつてチアゾール誘導体（ 3 )とし、 これにピベリジン誘導体（ 4 )を塩基の存 在下又は非存在下、 不活性溶媒中反応させることによって式（ 5 )で示される本発 明の化合物を得ることができる。
ここで、 不活性溶媒とは、 例えば酢酸などの有機カルボン酸類、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などの有機ハロゲン化合物類、 エタノール、 イソプロパノールなどの アルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トル ェンなどの炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又は これらの混合溶媒などである。 脱水剤とは、 例えばモレキュラシ一ブス 3 A、 モ レキュラシ一ブス 4 Aなどのモレキュラシ一ブス類、 無水硫酸ナトリウム、 無水 硫酸マグネシウム、 無水塩化カルシウムなどの無機塩類又は五酸化リンなどであ る。 塩基とは、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸 水素ナトリウムなどの無機塩基類、 ナトリウムメトキシド、 カリウム tーブトキ シドなどのアルコラート類、 ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、 ト リエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなどの有機塩基、 酢酸ナトリウムなどの有機カルボン酸塩などである。 ハロゲン化剤とは、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素、 塩化スルフリルなどである。
(反応式 2 )
R3、
Νノ r R4
R50- C z jj (7)
0 S人 (CH2)n - Yi.Y2.Ar2
(6)
R3、 Nヾ Ar
R4 δ Sへ (CH2)n—N γΐ_γ2.ΑΓ2
(8)
2一アルコキシカルボニル誘導体（6 )は不活性溶媒中、 ァミン（7 )と活性化剤 の存在下又は非存在下処理することによって式（ 8 )示される本発明の化合物に誘 導することができる。
ここで、 不活性溶媒とは、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などの有機ハロゲン化合 物類、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエンなどの炭化水素類、 N， N—ジメ チルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶媒などである。 活性 化剤とはカルボン酸エステルのアミド化を促進する物質を示し、 例えばシアン化 ナトリウムなどである。 (反応式 3 ) Ar1
R50-C- / Jl
Figure imgf000009_0001
。 塩基又は酸
\ f
6)
Figure imgf000009_0002
2—アルコキシカルボニル誘導体（6 )は、 そのカルボン酸エステルを不活性溶 媒中塩基又は酸の存在下加水分解することによって式（9 )で示される本発明化合 物を与える。
ここで、 不活性溶媒とは、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサンなどのエーテル類、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類、 ァセ トンなどのケトン類、 酢酸などの有機カルボン酸類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 水などである。 塩基としては例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水 酸化リチウム、 水酸化バリウム、 水酸化カルシウム、 炭酸ナトリウムなどの無機 塩基であり、 酸としては例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸、 トリフル ォロ酢酸、 蟻酸、 トシル酸、 メタンスルホン酸などの有機酸などである。
(反応式 4 ) Ar2
HNJ R2
Ar1
Ari
Figure imgf000009_0003
(12)
Figure imgf000010_0001
(13)
Re
Figure imgf000010_0002
ケタ一ル誘導体（1 0 )をべンジリデンビペリジン誘導体（1 1 )と塩基の存在下 又は非存在下不活性溶媒中又は無溶媒で反応後、 不活性溶媒中酸処理することに よってケトン誘導体（1 2 )に導かれる。
ここで、 塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなどの有機アミン類、 炭酸カリウム、 炭 酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化ナトリウム、 水素化ナトリウムなどの無機塩基である。 第 1工程の不活性溶媒 とは、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテ ル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 エタノールなどのアルコール類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶媒などで ある。 第 2工程の不活性溶媒とは、 例えばジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサンなどのェ一テル類、 ェ夕ノ一ルなどのアルコール類、 酢酸ェチル などの有機カルボン酸エステル類、 アセトンなどのケトン類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル類、 酢酸などの有機カルボン酸類、 N, N ージメチルホルムアミド、 水又はこれらの混合溶媒などである。 酸としては、 例 えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸、 トリフルォロ酢酸、 蟻酸、 トシル酸、 メタンスルホン酸などの有機酸又はこれら有機酸とピリジンの塩などである。 ケトン誘導体（1 2〉は不活性溶媒中塩基の存在下 O—シリル化剤と反応しビニ ルシリルエーテルとした後、 不活性溶媒中ハロゲン化剤と反応し、 ハロケトン誘 導体（1 3 )に導く。 八ロケトン誘導体（1 3 )は （反応式 1 ) で示した方法と同様 にチォアミド誘導体（2 )と反応し、 式（1 4 )で示される本発明化合物を与える。 ここで、 0—シリル化の不活性溶媒とは、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水 素類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなどである。 塩基とは、 例 えば、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ ド、 ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、 水素化ナトリウム、 水素化 カリウムなどの水素化アルカリ金属類、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピ ルェチルアミンなどの有機アミン類などであり、 必要に応じヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムなどを併用する。 0—シリル化剤とは、 例えばクロロトリメチル シランなどのハロトリアルキルシランに代表される各種シリル化剤を示す。 ハロ ゲン化の不活性溶媒とは、 例えば、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などの有機ハロゲ ン化合物類、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ジェチルエー テル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水 素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶媒 などである。 ハロゲン化剤とは、 例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素のハゲロン、 N— クロロコハク酸イミド、 N—ブロモコハク酸イミドなどの N—ハロイミド類、 塩 化第二銅、 臭化第二銅、 塩化第二鉄などのハロ金属塩などである。
(反応式 5 )
R50-C -C -NH2
Ari - C-CH2-(CH2)n-2- CH2- C02Hハロゲン化剤 （16)
0
Figure imgf000011_0001
(17) ハロゲン，
還元剤
Figure imgf000012_0001
ケトカルボン酸（15)は （反応式 1) で示した方法と同様にハロゲン化後、 チ ォアミド誘導体（16)と反応し、 チアゾールカルボン酸誘導体（17)に誘導する ことができる。
チアゾ一ルカルボン酸誘導体（17)は酸八ライド又は混合酸無水物などを経由 し、 又は縮合剤と共にべンジリデンビペリジン誘導体（11)と反応し、 式（18) で示されるアミド誘導体に導くことができる。
アミド誘導体（1 8)は、 例えば、 Jurnal of Organic Chemistry, 42, 2082 (19 77)に記載の方法に準じハロゲン化剤を反応し、 統いて還元剤と反応することによ つて、 式（20)で示される本発明化合物を得ることができる。
ここで、 酸ハライドとは酸クロリ ド、 酸プロミド等を示し、 例えば塩化チォニ ル、 塩化オギザリル、 四塩化炭素—トリフエニルホスフィンなどのハロゲン化剤 を、 例えばテトラヒドロフランなどのェ一テル類、 トルエン、 ベンゼンなどの炭 化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、 ァセトニトリ ル、 N, N—ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中反応することによって得ら れる。 混合酸無水物とはカルボン酸と炭酸との無水物等を示し、 例えばクロ口炭 酸ェチル、 クロ口炭酸イソブチルなどのハロ炭酸エステルを卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなどの有機塩基 又は水素化ナトリウム、 炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、 例えばテトラ ヒドロフランなどのエーテル類、 トルエン、 ベンゼンなどの炭化水素類、 例えば クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、 ァセトニトリル、 N, N— ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中反応することによって得られる。 縮合 剤とは通常用いられるアミド化試薬を示し、 例えばジフエ二ルホスホリルアジド、 シァノりん酸ジェチル、 力ルポエルジイミダゾールや、 N, N ' —ジシクロカルボ ジイミド、 N—ェチルー N， ージメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩に 代表されるカルポジイミド類であり、 必要に応じ N—ヒドロキシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール又は 3—ヒドロキシー 4—ォキソ— 3 , 4—ジ ヒドロー 1 , 2 , 3—べンゾトリアジンなどと共に、 例えば 1 , 2—ジメトキシェ夕 ン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエン、 ベンゼンなどの炭化水素 類、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、 ァセトニトリ ル、 N， N—ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中用いる。
(反応式 6 )
Ar1
N
R50- Cベ, I] JS兀剤 酸化剤
0 (CH2)N.2-CH2-C02H
(17)
R5。_C
6
Figure imgf000013_0001
(21)
Figure imgf000013_0002
チアゾ一ルカルボン酸誘導体（1 7 )のカルボン酸を還元剤にてアルコールに還 元後、 このアルコールを酸化剤にて酸化し、 チアゾ一ルアルデヒド誘導体（2 1 ) へ導いた後、 還元剤の存在下べンジリデンビペリジン誘導体（1 1 )と反応するこ とによって、 式（2 0 )で示される本発明化合物を得ることができる。
ここで、 カルボン酸の還元剤とは、 例えば、 ジポラン、 ボラン *テトラヒドロ フランコンプレックスなどのカルボン酸の選択的還元剤を示し、 例えば 1 , 2—ジ メトキシェタン、 テ卜ラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエン、 ベンゼンな どの炭化水素類などの不活性溶媒中用いる。 アルコールの酸化剤とは、 例えば、 オギザリールクロライ ドージメチルスルホキサイドを用いたスワン酸化、 クロム 系酸化剤、 二酸化マンガン等の金属酸化剤を示し、 例えば、 1 , 2—ジメトキシェ タン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエン、 ベンゼンなどの炭化水 素類、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、 ァセトニト リル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 アセトンなどの不活性溶媒中用いる。 最終 工程で用いる還元剤とは、 例えば、 ジポラン、 ボラン ·テトラヒドロフランコン プレックス、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウムなどであ り、 例えば、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ジェチルエー テル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水 素類などの不活性溶媒中、 必要に応じ塩酸、 塩化水素、 酢酸などの酸を添加し反 応を行なう。
(反応式 7 )
Figure imgf000014_0001
(24) 脱保護剤 Ar2
R2
(1 1) ピペリ ドン誘導体（2 2 )を、 トリフエニルァリールメチルホスホニゥム塩（2 3 ) 又はジアルキルァリールメチルホスホネ一卜（2 4 )と塩基の存在下不活性溶媒中 縮合した後、 脱保護剤にて保護基を除去し、 式（1 1 )で示される 4 一ベンジリデ ンピペリジン誘導体を得ることができる。
ここで塩基とは水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナトリウムメトキサイ ド、 カリウム t 一ブトキサイド、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムビス（トリメチルシリル）アミ ド、 ナトリウムアミ ドなどであり、 必 要に応じ 1 5—クラウン一 5エーテル、 1 8—クラウン— 6エーテルなどの触媒、 テトラメチルエチレンジァミン、 へキサメチルホスホアミドなどを併用する。 不 活性溶媒とは、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど のエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 エタノールなどのアルコ —ル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水などである。 脱保護時の反応溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 ェタノ一 ルなどのアルコール類、 酢酸ェチルなどの有機カルボン酸エステル類、 アセトン などのケトン類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル類、 酢酸などの有機カルボン酸類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 水などである。 脱 保護剤とは、 R 4がアルコキシカルボ二ル基、 ァシル基、 スルホニル基の場合は、 酸としては例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸、 トリフルォロ酢酸、 蟻 酸、 メタンスルホン酸などの有機酸、 塩化水素のジォキサン溶液又は酢酸ェチル 溶液などであり、 塩基としては例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化バリウムなどの無機塩基である。 R 4が炭素数 1〜5のアルキル基又はべンジル 基の場合、 クロ口蟻酸ェチルなどのハロ蟻酸アルキルと塩基の存在下又は非存在 下反応し、 アルコキシカルボニル基に変換後、 前記と同様に脱保護する。 更に R 4がべンジル基の場合は、 パーチ還元によって脱保護が可能である。
本発明の化合物は、 ドーパミン D 4受容体に対しては優れた親和性を示す一方、 ドーパミン D 2受容体に対す親和性は低く、 優れた分離性を示す。 従って、 本発明 の化合物は、 精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動等の疾患の 予防及び治療剤として有用であり、 かつ副作用である錐体外路障害を伴わない薬 剤として有用である。
前記の目的のためには、 本発明の化合物を常用の増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 p
H調節剤、 溶解剤などを添加し、 常用の製剤技術によって錠剤、 丸剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などに調製することができる。 本発明の化合物は、 成人の患者に対して 0. ：!〜 5 0 O m g Z日を 1回又は数回 に分けて経口又は非経口で投与することができる。 この投与量は疾患の種類、 患 者の年齢、 体重、 症状により適宜増減することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明する。
実施例 1
2ーェ卜キシカルボ二ルー 5—（2—クロ口ェチル）— 4— ( 4一フルオロフェニ ル）チアゾールの合成
4一クロ口— 4 ' 一フルォロブチロフエノン 5 0. 0 0 gを四塩化炭素 2 5 0 m 1に溶解し、 臭素 4 1 . 3 0 gを 3 0分間で滴下した。 この反応混合物を室温で 1 時間撹拌後、 減圧下濃縮した。
この残渣とチォォキサム酸ェチル 3 3 . 2 0 gをエタノール 2 5 O m 1中 1 5時 間加熱還流下撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 この残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル： ヮコゥゲル C 2 0 0 (和光純 薬製）、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜 9 ： 1 ) にて精製後、 ジィ ソプロピルエーテルより再結晶し、 2一エトキシカルボ二ルー 5—（2—クロロェ チル）一 4一（4一フルオロフェニル）チアゾール 2 9. 1 4 gを得た。
m. p . 8 1 . 5— 8 2 . 5で
以下、 同様にして下記の化合物を得た。
2—エトキシカルボニル— 5—（2—クロロェチル）一 4一フエ二ルチアゾ一ル ： (iud d) ρ Jつ αつ） IAIN
ニェ乙口 ^乙— ）— - ( ェ¾ロ ：— Ζ)- 一^二^^^ ^ Ηエー Ζ
001 Ί ++Μ)^9ε '(I ++W)9S8
： 3 /in
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'(Ι Ί=[ 'b ' '(ω 'HI 9S ·ε - 'S '(s 'HS)0^ ·1 '(I Ή Ί Ί
： (uid d) Q ί〇 αつ）
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' (uid d) Iつ aつ） WN —/; ^ rニェ乙一 ー（ ェ¾口 :— 2) - g— 二 4エー z
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^ ） 0 8 _0 ·08 'd 'ui 1ί― 二ェ乙ー ー（ ΐェ ci口 一 2) - 9— ニ^ S
(習？! ¾ύ く^ ·Φ — f 工） α>ο ·8 ε ΐ— ο ·9 ε ΐ 'ui
ー （ 「ニェ乙ロ Κ乙一 ）一 ー（ エロロ ー Ζ)-9 -Λ( ^^(Λ (^- Ζ
(晋 ^一工 口 ao Ό 8 - 0 '6 Ζ ' i
ί— ニェ乙 ^— p)- ー（^ ： rani ^— z)- — 二 ^ Hエー S
(¾OOI)69 '(l ++W)96Z '(\i+V0UZ
(«· 'HS) 19 'i-il ·ί '(I ·ί = ί )6t '(in 'm)LL Έ '(I - = f Ί ¾) H Ί
： (uid d) ρ (リ っ aつ） H
Zt££0/L6dt/13d W S6 I/860AV 1.44 (3H, t, J = 7.1), 3.46-3.60 (4H, m), 4.49 (2H, q, J-7.1), 7.11-7.20 (2H, m), 7.54-7.61 (2H, m)
MS m/e ；
360 (M+ + 1), 358 (M+ + 1,匪) 実施例 2
2—エトキシカルボ二ルー 4一（4—フルオロフェニル）— 5— [2 - [4 - (3 一フルォ口べンジリデン）ピぺリジン— 1—ィル] ェチル] チアゾール塩酸塩の合 成
2—ェ卜キシカルボ二ルー 4一（4一フルオロフェニル）一 5— (2—クロロェチ ル）チアゾ一ル 1. 50 g、 4一（3—フルォ口べンジリデン）ピペリジン ·塩酸塩 1. 1 0 g及び N, N—ジイソプロピルェチルァミン 2. 50 gをエタノール 3m l 中 8 にて 40時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液にて分液した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液に て洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別した。 濾液を減圧濃縮 後、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （ヮコゥゲル C 200 (和光純薬 製）、 展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 5 ： 1)、 次いで（クロマトレックス NH NHDM1020 (富士デヴィソン化学社製）、 展開溶媒： へキサン—酢酸ェチル = 1 0 ： 1) にて精製した。 4規定塩化水素 Z1, 4—ジォキサン溶液にて処理後、 エタ ノールにて再結晶し、 2—エトキシカルボニル— 4一（4—フルオロフェニル）一 5— [2 - [4一（3—フルォ口べンジリデン）ピぺリジン一 1一ィル] ェチル] チアゾール塩酸塩 1. 14 gを得た。
m. p. 206. 5 - 20 7. 5
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。 実施例 3
2—力ルバモイル一 4— (4一フルオロフェニル）一 5— [2 - [4一（3—フル ォ口べンジリデン）ピぺリジン一 1一ィル] ェチル] チアゾ一ルの合成 2—エトキシカルボ二ルー 4一（4一フルオロフェニル）一 5— [2— [4一（3 —フルォ口べンジリデン）ピぺリジン— 1 —ィル] ェチル] チアゾ一ル 3 1 5mg と 2 8 %アンモニア水 0. 0 5m lをエタノール 1. 5m 1中 3日間撹拌した。 2 8 %アンモニア水 0. 5 0m 1を加え、 更に 3日間反応した。 反応液を減圧濃縮 後、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ一 （ヮコゥゲル C 2 0 0 (和光純薬 製）、 展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 3 ： 1〜 1 ： 1 ) にて精製し、 ェタノ一 ルにて再結晶し、 2—力ルバモイルー 4一（4一フルオロフェニル）一 5— [2— [4一（3—フルォ口べンジリデン）ピぺリジン— 1一ィル] ェチル] チアゾール 2 0 1 mgを得た。
m. p. 1 7 1. 5 - 1 7 2. 5t: 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。 実施例 4
2—力ルボン酸一 4— (4—フルオロフェニル）一 5— [2 - [4一（3—フルォ 口べンジリデン）ピぺリジン— 1—ィル] ェチル] チアゾ一ルカリウム塩の合成
2—エトキシカルボ二ルー 4ー（4一フルオロフェニル）ー 5— [2 - [4一（3 —フルォ口べンジリデン）ピぺリジン一 1一ィル] ェチル] チアゾール 2 7 7 mg に 2規定水酸化カリウム水溶液 0. 3 3m 1を加え、 一晩撹拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （DIAION HP20(三菱化学製）、 水— 5 0 %エタノール—エタノール） にて精製し、 2—力ルボン酸一 4一（4一フルオロフ ェニル）一 5— [2— [4—（3—フルォロベンジリデン）ピぺリジン一 1 一ィル〕 ェチル] チアゾールカリウム塩 2 0 9 mgを得た。
NMR (CDC 1 3) 6 (p pm) ；
2.30-2.63 (10H, m), 3.00-3. 10 (2H, m), 6.30 (IH, s), 6.99-7.07 (3H, m),
7.23-7.43 (3H, m), 7.62-7.69 (2H, m)
MS m/ e ；
517(M++K), 479 (M++1), 204 (画) 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。 実施例 5
2—力ルバモイル— 4一フエ二ルー 5— [2— [4—（4一フルォロベンジリデ ン）ピぺリジン— 1一ィル] ェチル] チアゾールの合成
(1) 2—フエ二ルー 2—（3—クロ口プロピル）一 1, 3—ジォキソラン 6. 80 g、 4— (4一フルォ口べンジリデン）ピぺリジン塩酸塩 6.83 g、 Ν, Ν—ジィ ソプロピルェチルァミン 1 6m l及びメタノール 1 6m 1の混合物を 80°Cにて 50 間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及びクロ口ホルムを加え、 有機層を分離した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧濃縮した。
残渣に 2規定塩酸 30 m 1及びテトラヒドロフラン 30m lを加え、 室温にて 16時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に 2規定水酸化ナトリウム水溶 液及び酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 水層を更に酢酸ェチルにより抽出 し、 有機層を合わせて、 飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別した。 濾液を減圧濃縮後、 残渣をフラッシュ力 ラムクロマトグラ 7ィー （メルクシリカゲル 230— 400メッシュ、 展開溶媒 ：へキサン—酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 へキサンより結晶化して 1— (4 一フエ二ルー 4ーォキソブチル）一 4一（4一フルォ口べンジリデン）ピペリジン 7. 36 gを得た。
(2) ジイソプロピルアミン 2. 1 m 1及び 1. 63M n—ブチルリチウム 10 m 1よりリチウムジィソプロピルアミドのテ卜ラヒドロフラン（15m l )溶液を 調製し、 1— (4一フエ二ルー 4一ォキソブチル）— 4 _ (4一フルォロベンジリデ ン）ピぺリジン 5. 24 gをテトラヒドロフラン 2 Om lに溶かした溶液を一 50 ■Cに冷却下滴下した。 滴下後さらに 20分間攪拌した後、 卜リメチルシリルクロ ライ ド 3m lを加えた。 その後反応液の温度を徐々に上げ、 室温にて 16時間攪 拌した。 反応混合物にクロ口ホルム及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を氷冷下 加え、 有機層を分離した。 水層を更にクロ口ホルムにより抽出し、 有機層を合わ せて、 水洗した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 濾液を減 圧濃縮し、 1― ( 4一フエニル— 4一トリメチルシリルォキシ一 3—ブテン— 1 一 ィル）一 4一（4一フルォ口べンジリデン）ピぺリジン 6. 2 1 gを得た。
( 3 ) 1— ( 4一フエ二ルー 4一卜リメチルシリルォキシ一 3—ブテン一 1ーィ ル）一 4一（4一フルォ口べンジリデン）ピぺリジン 6 . 2 l gをテトラヒドロフラ ン 3 O m lに溶解し、 — 5 O t:に冷却下、 N—プロモサクシンイミド 2. 8 3 gを 少量づっ加えた。 — 5 Ο ΐ:にて反応混合物をさらに 1時間攪拌した後、 一 2 0で まで徐々に温度を上げ、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及びクロロホルムを加え、 有機層を分離した。 水層をさらにクロ口ホルムにより抽出し、 有機層を合わせて 水洗した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液に氷冷下、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 8 m 1を加えた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣にェ —テルを加えて結晶化し、 1— ( 3—プロモー 4一フエニル— 4一才キソブチル） —4一（4一フルォ口べンジリデン）ピぺリジン塩酸塩 6. 0 0 gを得た。
1一（3—ブロモー 4—フエニル— 4ーォキソブチル）一 4一（4一フルォロベン ジリデン）ピぺリジン塩酸塩 5. 9 0 g、 チォォキサム酸ェチル 2 . 2 6 g、 モレキ ュラシ一ブス 4 A 3. 2 6 g及び 1 , 2—ジメトキシェタン 2 5 m 1の混合物を 攪拌下 1 2時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 析出物を濾取し、 エーテルにて 洗浄した。 これをクロ口ホルムに溶解し、 不溶物を濾別した。 濾液にトリェチル ァミン 3. 6 m 1を加えた後、 クロ口ホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 有機層を分離した。 水層をさらにクロ口ホルムにより抽出し、 有機層を合 わせて水洗した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 濾液を減 圧濃縮した。
残渣をエタノール 2 5 m 1に溶解し、 2 8 %アンモニア水 8 m Iを加え、 室温 にて 3日間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣にクロ口ホルム及び水を加え、 有機層を分離した。 水層をさらにクロ口ホルムにて抽出し、 有機層を合わせて水 洗した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣にエーテルを加え結晶化し、 2—力ルバモイルー 4—フエニル— 5— [ 2 -
[ 4一（4一フルォ口べンジリデン）ピぺリジン— 1 —ィル] ェチル] チアゾ一ル 2. 3 4 gを得た。 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。 実施例 6
4一（4一フルォ口べンジリデン）ピペリジン塩酸塩の合成
撹拌した 1 5—クラウン— 5エーテル 1 . 6 5 gを含む 6 0 %水素化ナトリウム (オイル中） 1 3. 2 0 gのテラヒドロフラン 6 5 0 m 1中の懸濁溶液に、 N— t 一ブトキシカルボニルピペリ ドン 5 9. 7 8 gとジェチル 4 _フルォロベンジルホ スホネ一ト 8 1 . 2 5 gのテラヒドロフラン 1 5 0 m l中の溶液を、 氷冷下 2 0分 間で滴下した。 室温で 1日撹拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加 え、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃 縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル C 2 0 0 (和光純薬製）、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 2 0 ： 1 ) にて精製し、 N— t 一ブトキシカルボニル— 4— ( 4—フルォ口べンジリデン）ピぺリジン 5 5 . 2 3 gを得た。 得られた油状物質は 1夜室温で放置する事によって結晶した。
m. p. 6 9 - 7 O t:
N - t 一ブトキシカルボニル— 4一（4—フルォロベンジリデン）ピぺリジン 5 5. 0 0 gに、 氷冷下冷却した 4規定塩化水素ジォキサン溶液 4 7 5 m lを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮することによって得られた結晶を イソプロパノールより再結晶し、 4一（4一フルォ口べンジリデン）ピペリジン塩 酸塩 4 0. 7 2 gを得た。
m. p . 1 8 4 - 1 8 5. 5 "C
本化合物及び同様にして得た化合物の構造及び物性データを表 2に示した。 α—アルキルべンジリデンビペリジン誘導体の合成の場合、 塩基は水素化ナ卜 リウム （含む 1 5—クラウン— 5エーテル） の代わりにリチウムジイソプロピル アミ ドを用い、 反応温度は— 5 01：で滴下を行った後室温まで昇温した。 表 1 - Ar2
Figure imgf000023_0001
Comp. Ex. m m- p n. i cし\ No. No. Ar1 R1 门 Y1-Y2 Ar2 HX (再結晶溶媒）
202.0 - 203.0
A-01 2 ヒ J C=CH HCI
(EtOH)
139.5 - 140.5
A-02 3 . C=CH - (EtOH)*1
204.0 - 206.0
A-03 3 ~Qr c 0 C=CH ~Qr HCI
(IPA)*1
229.0 - 233.0
A-04 3 O Me2N 2 C=CH HCI
(IPA)*1
224.0 - 227.0
A-05 3 2 C=CH HCI
(ΙΡΑ)·1
Figure imgf000023_0002
206.5 - 207.5
Λ HQ BO 2 Π-ΓΗ HCI (EtOH)
oo
Figure imgf000023_0003
A-11 4 ~Qr KO 2 C=CH Amorphous"
F
A-12 2 O EtO 2 C=CH HCI
A-13 3 H2N 150.0 - 151 .0
2 C=CH
(EtOH)
181 .5 - 183.0
A-14 2 EtO 2 C=CH HCI (EtOH)
132.0 - 135.5
A-15 3 H2N 2 C=CH HCI (IPA-IPE) 表 1 (続き) -ΑΓ2
Figure imgf000024_0001
Comp. Ex. m. p. (C) No. No. Ar1 R1 n Y1-Y2 Ar2 HX (再結晶溶媒）
A-16 2 Or EtO 192.5-194.0
2 C=CH HCI
(BOH)
188.0(dec)*2
A-17 3 Qr H2N 2 C=CH ■O HCI
(IPA-IPE)
A-18 3, 5 Qr 157.0- 158.0
H2N 2 C=CH
(AcOEW
150.0- 152.0
A-19 2 EtO 2 C=CH HCI
(IPA)
165.0{dec)*2
A-20 3 H2N 2 C=CH HCI
(IPA-IPE) c.)*2 67.5
Figure imgf000024_0002
A-23 4 KO 2 CH-C(O) Amorphous*4
Comp. No. ：化合物番号
Ex. No. ：化合物の合成に用いた実施例番号
再結晶溶媒； EtOH：エタノール、 IPA：イソプロピルアルコール、 IPE :ジイソ プロピルエーテル
* 1 ：結晶化溶媒
* 2 ：分解開始温度
* 3 ：化合物 A - 11
NMR (CDC 13) δ (p pm) ；
2.30-2.63(1 OH, m), 3.00-3.10 (2H, m), 6.30 (1H, s), 6.99-7.07 (3H, m), 7.23-7.43 (3H, m), 7.62-7.69 (2H, m) MS m/ e ；
517(M++K),479 (M++1),204(100¾)
4 ：化合物 A - 23
NMR (CDC 13) δ (ppm) ；
1.54-1.82 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.98-3.10 (4H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 7.22-7.42 (4H, m).7.59-7.68 (2H, m), 8.02-8.11 (2H, m)
MS m/e ；
533(M++K), 495 (M+ + 1), 154(100¾) 表 2
HNZ R2 •HX
Comp.
Ar R HX
No. m. p. fC) 再結晶溶媒
B-01 Π Hし 1 io4.U - 185.5 IPA
B-02 \=/ H HCI 199.0-200.5 IPA
F
H HCI ID rA\
F
B-04 ~Qr H HCI 207.0 - 208.0 IPA
B-05 H HCI 207.0 - 208.5 IPA
B-06 -Or H HCI 183.5-185.0 IPA
CI
B-07 H HCI 223.0 - 224.0 IPA
B-08 H HCI 138.0- 139.0 IPA-IPE
CF3
B-09 H HCI 187.5-188.5 IPA
B-10 H HCI 178.5- 179.5 IPA
B-11 F Me HCI 137.0- 138.0 IPA-IPE COEIP. No. ：化合物番号
再結晶溶媒； IPA：イソプロピルアルコール、 IPE :ジイソプロピルエーテル 試験例 [レセプター結合実験]
1. ド一パミン D4受容体結合実験
受容体標品としてヒト E 2受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞膜を用いた。
[3H] 標識リガンドとして [3H] スピペロンを用いた。
[SH] 標識リガンドを用いた結合反応は、 Eur. J.Pharmacol. , 233, 173 (1993 年）に記載された以下の方法で行った。
ヒト D4.2受容体結合試験： ヒト D4.2受容体を発現させた CHO細胞膜、 [3H] スピペロン（0. 5 nM)及び被験薬を、 5mM EDTA、 1. 5 mM C a C 1 5mM KC 1、 1 2 OmM N a C 1を含む 5 OmM卜リス塩酸緩衝液（pH7.4) 中、 27 °Cで 2時間反応させた。
反応終了後、 ガラスフィルター（GF/B)に吸引濾過し、 濾紙の放射能を液体 シンチレーシヨンスぺクトルメーターにて測定した。
10 ハロペリドール存在下で反応させたときの結合を、 [3H] スピペロン の非特異結合とし、 総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。 一定濃度の [3H] スピペロンと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲 線を得、 この抑制曲線から [3H] スピペロン結合を 50 %抑制する被験薬の濃度 ( I C5U) 求め、 結果を表 3に示した。
2. ドーパミン D2受容体結合実験
受容体標品としてラット線条体膜を用いた。
[3H] 標識リガンドとして [3H] ラクロプリ ドを用いた。
[3H] 標識リガンドを用いた結合反応は、 Mol. Pharmacol., 43, 749 (1993年） に記載された以下の方法で行った。
受容体標品の調製： ラッ卜線条体を 5 OmMトリス塩酸緩衝液（pH 7.4)でホ モジナイズし、 48, 000 X gで遠心分離し、 沈渣をトリス塩酸緩衝液で 1度洗 浄した。 沈渣を 120mM NaCし 5mM KC 2mM C a C 1 ImM MgC 12を含む 50 mM卜リス塩酸緩衝液（p H 7.4)に懸濁し、 膜標品 とした。
ドーパミン < > < < D2受容体結合実験：膜標品 （0. 5mgタンパク質 Zm 1 ) 、 [3H] ラクロプリド（1 n O 1M)及び被験薬を、 25 :で 1時間反応させた。
o
反応終了後、 ガラスフィルター（GFZB)に吸引濾過し、 濾紙の放射能を液体 シンチレーシヨンスぺク卜ルメー夕一にて測定した。
10 ハロペリ ドール存在下で反応させたときの結合を、 [3H] ラクロプリ ドの非特異結合とし、 総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。 一定濃度 の [3H] ラクロプリ ドと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑 制曲線を得、 この抑制曲線から [3H] ラクロプリ ド結合を 50%抑制する被験薬 の濃度 （ I C5。） 求め、 結果を表 3に示した。
表 3
C o m . I C so ( n M)
No. *' D Λ D2
A- 02 5. 46 ≥ 1000
13. 9 > 1000
4. 53 559. 1
A - 1 1 10. 5 ≥ 1000
A- 13 3. 13 142. 8
A— 15 18. 3 432. 9
5. 99 628. 0
A- 20 9. 55 187. 4
A- 21 3. 43 > 1000
Figure imgf000027_0001
* 1 ：化合物番号 （表 1と同様） 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 ドーパミン D 4受容体に対しては優れた親和性を示す一方、 ド一パミン D 2受容体に対する親和性は低く、 優れた分離性を示す。
従って、 本発明の化合物は、 精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問 題行動等の疾患の予防及び治療剤として有用であり、 かつ副作用である錐体外路 障害を伴わない薬剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 式
Figure imgf000029_0001
[式中、 A r 1及び A r 2はそれぞれフエニル基、 「ハロゲン原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基及び水酸 基」 から選択された 1個若しくは 2個の置換基を有するフエニル基又はチェニル 基を示し、 R1は炭素数 1〜 5のアルコキシ基、 水酸基又は式 N(R3)R4 (式中、 R3及び R4はそれぞれ水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示すか、 R3及び R4はそれらが結合した窒素原子と伴にピロリジノ基、 ピペリジノ基、 モルホリノ 基、 ピペラジノ基、 又は 「炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1〜5のアルコキ シ基及び水酸基」 から選択された 1〜4個の置換基を有するピロリジノ基、 ピぺ リジノ基、 モルホリノ基若しくはピペラジノ基を形成する基を示す。 ） で表され るアミノ基を示し、 Y'— Y2は CH— CO又は C = C(R2) (式中、 R2は水素 原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示す） を示し、 nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される 2—カルボ二ルチアゾ一ル誘導体又はその医薬上許容される塩。
2. 式
Ari ο s人
Figure imgf000029_0002
[式中、 A r 1及び A r 2はそれぞれフエニル基、 「ハロゲン原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基及び水酸 基」 から任意に選択された 1個若しくは 2個の置換基を有するフエニル基又はチ ェニル基を示し、 R 1は炭素数 1〜5のアルコキシ基、 水酸基又は式 N (R 3) R 4
(式中、 1^ 3及び1^ 4は、 それぞれ水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示す か、 R 3及び R 4はそれらが結合した窒素原子と伴にピロリジノ基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 ピペラジノ基、 又は 「炭素数 1〜 5のアルキル基、 炭素数 1〜5 のアルコキシ基及び水酸基」 から選択された 1〜 4個の置換基を有するピロリジ ノ基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基若しくはピペラジノ基を形成する基を示す。 ） で表されるアミノ基を示し、 R 2は水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示す） を示し、 nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される 2—カルボ二ルチアゾ一ル誘導 体又はその医薬上許容される塩。 式
Figure imgf000030_0001
(式中、 X 1及び X 2はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子又は炭素数 1〜5のァ ルキル基を示し、 R 3及び R 4はそれぞれ水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基 を示すか、 R 3及び R 4はそれらが結合した窒素原子と伴にピロリジノ基、 ピペリ ジノ基、 モルホリノ基、 ピペラジノ基、 又は 「炭素数 1 ~ 5のアルキル基、 炭素 数 1〜 5のアルコキシ基及び水酸基」 から選択された 1〜4個の置換基を有する ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基若しくはピペラジノ基を形成する基 を示す。 ） で表される 2—力ルポ二ルチアゾール誘導体又はその医薬上許容され る塩。
4 . R 3及び R 4が水素原子である請求の範囲 3項記載の 2 —力ルポ二ルチアゾ ール誘導体又はその医薬上許容される塩。
5. X1及び X2が共に 4位置換フッ素原子、 X1が水素原子で X2が 4位置換フ ッ素原子、 又は X 1が 4位置換フッ素原子で X 2が 3位置換フッ素原子である請求 の範囲 4項記載の 2—カルボ二ルチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
6. 式
Figure imgf000031_0001
[式中、 X'及び X2はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子又は炭素数 1〜 5のァ ルキル基を示し、 R 5は炭素数 1〜5のアルキル基を示す。 ] で表される 2—カル ボニルチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
7. 請求の範囲第 1〜6項のいずれかに記載の 2—カルボ二ルチアゾール誘導 体又はその医薬上許容される塩からなる医薬。
8. 請求の範囲第 1 ~ 6項のいずれかに記載の 2—カルボ二ルチアゾール誘導 体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含むドーパミン D4受容体拮抗剤。
9. 請求の範囲第 1〜 6項のいずれかに記載の 2—力ルポ二ルチアゾ一ル誘導 体又はその医薬上許容される塩の医薬としての使用。
10. 請求の範囲第 1〜6項のいずれかに記載の 2—力ルポ二ルチアゾ一ル誘導 体又はその医薬上許容される塩のドーパミン D4受容体拮抗剤としての使用。
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