JPH1095770A - ４−ベンジリデンピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 錐体外路障害を生ずることなく抗精神作用を
有するドーパミンＤ₄受容体拮抗化合物を提供するこ
と。 【構成】 式 【化６】 （式中、Ａｒ¹は置換フェニルカルボニル基、フェニル
カルボニル基、チオフェンカルボニル基、置換１,２−
ベンズイソオキサゾール基又は１,２−ベンズイソオキ
サゾール基を示し、Ａｒ²は置換フェニル基、フェニル
基又はチエニル基を示し、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルキ
ル基又は水素原子を示し、ｎは２〜５の整数を示す。）
で表される４−ベンジリデンピペリジン誘導体又はその
医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗精神病作用を有す
る化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗精神病薬は、精神分裂病治療及び脳血
管障害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的行為、精
神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いられてい
る。しかしながら、従来の抗精神病薬であるドーパミン
Ｄ₂受容体拮抗剤は副作用である錐体外路障害が強く、
大きな問題となっている。一方、近年発見されたドーパ
ミンＤ₄受容体の構造及び性質はドーパミンＤ₂受容体に
近く、大きな違いはその脳内分布にある。ドーパミンＤ
₄受容体の脳内分布は精神分裂病発症と関係する大脳皮
質前頭葉に高濃度に存在し、錐体外路障害の発現に関与
する線条体では少ない。従って、ドーパミンＤ₄受容体
拮抗剤はドーパミンＤ₂受容体拮抗剤と異なり副作用で
ある錐体外路障害を伴わない新規精神分裂病治療薬とな
る可能性が極めて大きい（Nature,350,610〜614(199
1)；Nature,358,109(1992)；Nature,365,393(1993)；Na
ture,365,441〜445(1993)）。この種の化合物としては
クロザピンがある。クロザピンのドーパミンＤ₄受容体
への親和性はドーパミンＤ₂受容体への親和性よりも高
いことが報告されている（Nature,350,610〜614(199
1)）。更にクロザピンの臨床治験では、ドーパミンＤ₂
受容体拮抗剤と異なり、薬物抵抗性の精神分裂病及び陰
性症状に有効であり、錐体外路障害が少ないことが報告
されている（Arch.Gen.Psych.,45,789〜796(1988)）。
しかしながら、クロザピンは無顆粒球症という血液毒が
発現し、死亡例も報告されており（Summary and Clinic
al Data.Sandoz,Canada Inc.(1990)）、大きな欠点とな
っている。従って、このような副作用を持たないドーパ
ミンＤ₄受容体拮抗剤は、錐体外路障害を生じる可能性
が極めて低い精神分裂病などの治療薬としての有用性が
高い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、錐体
外路障害を生ずることなく抗精神作用を有するドーパミ
ンＤ₄受容体拮抗化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは４−ベンジ
リデンピペリジン誘導体について鋭意検討した結果、ド
ーパミンＤ₄受容体に高い親和性を示す新規な４−ベン
ジリデンピペリジン誘導体を見出し、本発明を完成し
た。

【０００５】以下、本発明を説明する。本発明は、式
［Ｉ］

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ａｒ¹は置換フェニルカルボニル
基、フェニルカルボニル基、チオフェンカルボニル基、
置換１,２−ベンズイソオキサゾール基又は１,２−ベン
ズイソオキサゾール基を示し、Ａｒ²は置換フェニル
基、フェニル基又はチエニル基を示し、Ｒ¹は炭素数１
〜５のアルキル基又は水素原子を示し、ｎは２〜５の整
数を示す。）で表わされる４−ベンジリデンピペリジン
誘導体又はその医薬上許容される塩。

【０００８】本発明において、置換フェニルカルボニル
基とはハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素
数１〜５のアルコキシ基及び水酸基から任意に選択され
た１個又は２個の置換基を有するフェニル基を示し、例
えば２−フルオロフェニルカルボニル基、３−フルオロ
フェニルカルボニル基、４−フルオロフェニルカルボニ
ル基、４−クロロフェニルカルボニル基、４−ブロモフ
ェニルカルボニル基、３,４−ジクロロフェニルカルボ
ニル基、４−メチルフェニルカルボニル基、４−メトキ
シフェニルカルボニル基、３,４−ジメトキシフェニル
カルボニル基、４−ヒドロキシフェニルカルボニル基な
どである。チオフェンカルボニル基とは２−チオフェン
カルボニル基又は３−チオフェンカルボニル基を示す。
置換１,２−ベンズイソオキサゾール基とはハロゲン原
子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコ
キシ基及び水酸基から任意に選択された１個又は２個の
置換基を有する１,２−ベンズイソオキサゾール基を示
し、例えば６−フルオロ−１,２−ベンズイソオキサゾ
ール−３−イル基、６−クロロ−１,２−ベンズイソオ
キサゾール−３−イル基、６−メチル−１,２−ベンズ
イソオキサゾール−３−イル基、６−メトキシ−１,２
−ベンズイソオキサゾール−３−イル基、６−ヒドロキ
シ−１,２−ベンズイソオキサゾール−３−イル基、５,
６−ジフルオロ−１,２−ベンズイソオキサゾール−３
−イル基などである。１,２−ベンズイソオキサゾール
基とは１,２−ベンズイソオキサゾール−３−イル基を
示す。置換フェニル基とはハロゲン原子、炭素数１〜５
のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基及び水酸基
から任意に選択された１個又は２個の置換基を有するフ
ェニル基を示し、例えば２−フルオロフェニル基、３−
フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ク
ロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３,４−ジク
ロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシ
フェニル基、３,４−ジメトキシフェニル基、４−ヒド
ロキシフェニル基などである。炭素数１〜５のアルキル
基とは直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル基又は環状ア
ルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロ
プロピルメチル基などである。

【０００９】また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸
との塩などである。

【００１０】

【発明の実施の形態】式［Ｉ］の化合物は、以下の方法
によって製造することができる（以下の反応式中、Ａｒ
¹、Ａｒ²、Ｒ¹及びｎは前記と同様であり、Ａｒ³は置換
フェニル基、フェニル基又はチエニル基を示し、Ｒ
²は、例えばｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基などのアルコキシカルボニル基、アセチル基、
ベンゾイル基などのアシル基、トシル基などのスルホニ
ル基、炭素数１〜５のアルキル基、ベンジル基などの窒
素原子の保護基を示し、Ｒ³は炭素数１〜６のアルキル
基を示し、Ｒ⁴とＲ⁵は炭素数１〜５の同一のアルキル基
を示すか又はＲ⁴はＲ⁵と共に（ＣＨ₂）₂又は（ＣＨ₂）₃
を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
す）。

【００１１】

【化３】

【００１２】ピペリドン誘導体（１）とトリフェニルア
リールメチルホスホニウム塩（２）又はジアルキルアリ
ールメチルホスホネート（３）と塩基の存在下不活性溶
媒中縮合した後、脱保護剤にて保護基を除去し、４−ベ
ンジリデンピペリジン（５）を得ることができる。ここ
で塩基とは水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリ
ウムメトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド、ｎ−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド
などであり、必要に応じ１５−クラウン−５エーテル、
１８−クラウン−６エーテルなどの触媒、テトラメチル
エチレンジアミン、ヘキサメチルホスホルアミドなどを
併用する。不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エタノールなどの
アルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、水などである。脱保護時の反応溶媒と
しては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン
などの炭化水素類、エタノールなどのアルコール類、酢
酸エチルなどの有機カルボン酸エステル類、アセトンな
どのケトン類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化アルキル類、酢酸などの有機カルボン酸類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などである。脱保護
剤とは、Ｒ²がアルコキシカルボニル基、アシル基、ス
ルホニル基の場合は、酸としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸、塩化水素のジオキサン溶液
又は酢酸エチル溶液などであり、塩基としては例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなど
の無機塩基である。Ｒ²が炭素数１〜５のアルキル基又
はベンジル基の場合、クロロ蟻酸エチルなどのハロ蟻酸
アルキルと塩基の存在下又は非存在下反応し、アルコキ
シカルボニル基に変換後、前記と同様に脱保護する。更
にＲ²がベンジル基の場合は、バーチ還元によって脱保
護が可能である。

【００１３】

【化４】

【００１４】４−ベンジリデンピペリジン（５）をハロ
ゲン化物（６）と塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒
中又は無溶媒で反応することによって、本発明化合物
［Ｉ］を得ることができる。ここで塩基とは、例えばト
リエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
などの３級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩
基である。不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エタノールなどの
アルコール類などである。

【００１５】

【化５】

【００１６】ケタール体（７）を化３と同様に４−ベン
ジリデンピペリジン（５）と反応後、不活性溶媒中酸処
理することによっても本発明化合物（８）を得ることが
できる。ここで不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどの
有機カルボン酸エステル類、アセトンなどのケトン類、
ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルキ
ル類、酢酸などの有機カルボン酸類、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、水などである。酸としては例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、蟻
酸、トシル酸、メタンスルホン酸などの有機酸などであ
る。

【００１７】

【発明の効果】本発明により精神分裂病及び脳血管障害
や老年期痴呆に伴う問題行動に対し優れた改善作用を有
する化合物が提供された。

【００１８】

【実施例】以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。 実施例１ １−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ
ル］−４−（４−メチルベンジリデン）ピペリジン塩酸
塩 ４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン９.００
ｇ、４−（４−メチルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩
６.７０ｇ及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９.
７０ｇをメタノール７ｍｌ中、８０℃で３日間反応し
た。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液にて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレッ
クス ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、
展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）にて精製
した。これを４規定塩化水素酢酸エチル溶液にて処理
後、酢酸エチルにて結晶化し、１−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−オキソブチル］−４−（４−メチル
ベンジリデン）ピペリジン塩酸塩６.１８ｇを得た。本
化合物及び同様にして得た化合物の構造及び物性データ
を表１に示した。

【００１９】実施例２ １−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ
ル］−４−（４−ブロモベンジリデン）ピペリジン塩酸
塩 ２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロプロ
ピル）−１,３−ジオキソラン８.６６ｇ、４−（４−プ
ロモベンジリデン）ピペリジン塩酸塩７.３４ｇ及びＮ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１.６ｇをメタノー
ル８ｍＬ中、８０℃で３日間反応した。反応液を酢酸エ
チルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し
た。濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬
製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて
精製した。これを１規定塩酸−テトラヒドロフラン（１
／１）１００ｍＬ中、室温にて１６時間撹拌した。反応
液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルと２規定水酸化ナト
リウム水溶液にて分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮し、４規定
塩化水素／１,４−ジオキサン溶液にて処理し、酢酸エ
チルにて結晶化し、１−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−オキソブチル］−４−（４−プロモベンジリ
デン）ピペリジン塩酸塩１０.６ｇを得た。本化合物及
び同様にして得た化合物の構造及び物性データを表１に
示した。

【００２０】実施例３ ４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩の
合成 撹拌した１５−クラウン−５エーテル１.６５ｇを含む
６０％水素化ナトリウム（オイル中）１３.２０ｇのテ
ラヒドロフラン６５０ｍｌ中の懸濁溶液に、Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペリドン５９.７８ｇとジエチル４
−フルオロベンジルホスホネート８１.２５ｇのテラヒ
ドロフラン１５０ｍｌ中の溶液を、氷冷下２０分間で滴
下した。室温で１日撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を注意深く加え、酢酸エチル抽出した。抽出液は飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾
液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、
展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）にて精製
し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロ
ベンジリデン）ピペリジン５５.２３ｇを得た。得られ
た油状物質は１夜室温で放置することによって結晶し
た。 ｍ.ｐ.６９〜７０℃。

【００２１】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−
フルオロベンジリデン）ピペリジン５５.００ｇに、氷
冷下冷却した４規定塩化水素／ジオキサン４７５ｍｌを
加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮す
ることによって得られた結晶をイソプロパノールより再
結晶し、４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン
塩酸塩４０.７２ｇを得た。 ｍ.ｐ.１８４〜１８５.５℃。

【００２２】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
及び物性データを表２に記した。

【００２３】α−アルキルベンジリデンピペリジン誘導
体の合成の場合、塩基は水素化ナトリウム（含む１５−
クラウン−５エーテル）の代わりにリチウムジイソプロ
ピルアミドを用い、反応温度は−５０℃で滴下を行った
後室温まで昇温した。

【００２４】

【表１】

【００２５】（表１中） Ｃｏｍｐ.Ｎｏ.：化合物番号 Ｅｘ.Ｎｏ.：化合物の合成に用いた実施例番号 ｍ.ｐ.；ｄｅｃ.：分解 再結晶溶媒；Ｐｅｔ.Ｅｔｈｅｒ：石油エーテル、Ｅｔ
ＯＡｃ：酢酸エチル、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール ＊１：結晶化溶媒

【００２６】

【表２】

【００２７】（表２中） Ｃｏｍｐ.Ｎｏ.：化合物番号 再結晶溶媒；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、ＩＰ
Ｅ：ジイソプロピルエーテル。

【００２８】試験例［レセプタ−結合実験］ １．ドーパミンＤ₄受容体結合実験 受容体標品としてヒトＤ_4.2受容体を発現させたチャイ
ニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜を用いた。［³
Ｈ］標識リガンドとして［³Ｈ］スピペロンを用いた。
［³Ｈ］標識リガンドを用いた結合反応は、Eur.J.Pharm
acol.,233,173(1993年)に記載された以下の方法で行っ
た。 ヒトＤ_4.2受容体結合試験：ヒトＤ_4.2受容体を発現させ
たＣＨＯ細胞膜、［³Ｈ］スピペロン（０.５ｎＭ）及び
被験薬を、５ｍＭＥＤＴＡ、１.５ｍＭＣａＣｌ₂、５ｍ
ＭＫＣｌ、１２０ｍＭＮａＣｌを含む５０ｍＭトリス塩
酸緩衝液（ｐＨ７.４）中、２７℃で２時間反応させ
た。反応終了後、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引
濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクト
ルメーターにて測定した。

【００２９】１０μＭハロペリドール存在下で反応させ
たときの結合を、［³Ｈ］スピペロンの非特異結合と
し、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一
定濃度の［³Ｈ］スピペロンと濃度を変えた被験薬を上
記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲
線から［³Ｈ］スピペロン結合を５０％抑制する被験薬
の濃度（ＩＣ₅₀）求め、結果を表３に示した。

【００３０】２.ドーパミンＤ₂受容体結合実験 受容体標品としてラット線条体膜を用いた。［³Ｈ］標
識リガンドとして［³Ｈ］ラクロプリドを用いた。

【００３１】［³Ｈ］標識リガンドを用いた結合反応
は、Mol.Pharmacol.,43,749(1993年)に記載された以下
の方法で行った。 受容体標品の調製：ラット線条体を５０ｍＭトリス塩酸
緩衝液（ｐＨ７.４）でホモジナイズし、４８,０００×
ｇで遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄し
た。沈渣を１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭ
ＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂を含む５０ｍＭトリス塩酸
緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁し、膜標品とした。

【００３２】ドーパミンＤ₂受容体結合実験：膜標品
（０.５ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［³Ｈ］ラクロプリド
（１ｎＭ）及び被験薬を、２５℃で１時間反応させた。
反応終了後、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過
し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトルメ
ーターにて測定した。

【００３３】１０μＭハロペリドール存在下で反応させ
たときの結合を、［³Ｈ］ラクロプリドの非特異結合と
し、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一
定濃度の［³Ｈ］ラクロプリドと濃度を変えた被験薬を
上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制
曲線から［³Ｈ］ラクロプリド結合を５０％抑制する被
験薬の濃度（ＩＣ₅₀）求め、結果を表３に示した。

【００３４】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 茶木 茂之 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 永峰 政志 大阪府河内長野市小山田345 日本農薬株 式会社医薬研究所内 (72)発明者 後藤 誠 大阪府河内長野市小山田345 日本農薬株 式会社医薬研究所内 (72)発明者 吉田 正徳 大阪府河内長野市小山田345 日本農薬株 式会社医薬研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ａｒ¹は置換フェニルカルボニル基、フェニル
   カルボニル基、チオフェンカルボニル基、置換１,２−
   ベンズイソオキサゾール基又は１,２−ベンズイソオキ
   サゾール基を示し、Ａｒ²は置換フェニル基、フェニル
   基又はチエニル基を示し、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルキ
   ル基又は水素原子を示し、ｎは２〜５の整数を示す。）
   で表される４−ベンジリデンピペリジン誘導体又はその
   医薬上許容される塩。