EA006057B1 - Производные 1-арилсульфонилбензазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 - Google Patents

Производные 1-арилсульфонилбензазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 Download PDF

Info

Publication number
EA006057B1
EA006057B1 EA200300829A EA200300829A EA006057B1 EA 006057 B1 EA006057 B1 EA 006057B1 EA 200300829 A EA200300829 A EA 200300829A EA 200300829 A EA200300829 A EA 200300829A EA 006057 B1 EA006057 B1 EA 006057B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
phenylsulfonyl
oxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA200300829A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300829A1 (ru
Inventor
Пинг Зоу
Майкл Джерард Келли
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of EA200300829A1 publication Critical patent/EA200300829A1/ru
Publication of EA006057B1 publication Critical patent/EA006057B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается соединения формулы I и применения указанного соединения для терапии нарушений, связанных с или опосредованных рецептором 5-НТ6.

Description

Настоящее изобретение касается производных 1-арилсульфонилбензазола, полезных в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6, способов их получения, содержащих их фармацевтических композиций и способов лечения с применением указанных соединений.
Предпосылки изобркетения
Считается, что в различные расстройства центральной нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессии, моторные нарушения и прочее, вовлечено нарушение нейромедиатора 5-гидрокситриптамина (5-НТ) или серотонина. Серотонин локализован в центральной и периферической нервных системах и известно, что он влияет на многие типы патологических состояний, включающих, среди прочих, психические расстройства, моторную активность, пищевое поведение, сексуальную активность и нейроэндокринную регуляцию. Влияния серотонина регулируются различными подтипами 5-НТрецепторов. Известные 5-НТ-рецепторы включают подтипы семейства 5-НТ1 (например, 5-НТ1А), семейства 5-НТ2 (например, 5-НТ2А), 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7.
Недавно идентифицированный подтип рецептора 5-гидрокситриптамина-6 (5-НТ6) человека был клонирован, и поступило сообщение о пространном распределении его мРНК. Наибольшие уровни мРНК рецептора 5-НТ6 обнаружены в обонятельном бугорке, неостриатуме, пис1еи5 асситЬепк, зубчатой извилине и СА1-, СА2- и САЗ-областях гиппокапма. Более низкие уровни мРНК рецептора 5-НТ6 обнаружены в зернистом слое мозжечка, некоторых диэнцефальных ядрах, миндалевидном теле и коре головного мозга. Нозерн-блоттинги позволили обнаружить, что мРНК рецептора 5-НТ6, по-видимому, исключительно присутствует в головном мозге с незначительной вероятностью его присутствия в периферических тканях. Высокое сродство ряда антипсихотических средств к рецептору 5-НТ6, в дополнение к локализации его мРНК в неостриатуме, обонятельном бугорке и пис1еи5 асситЬепк, наводит на мысль о том, что некоторые клинические воздействия таких соединений могут быть опосредованы данным рецептором. Поэтому предполагается, что лиганды рецептора 5-НТ6 могут найти потенциальное применение при лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как состояние тревоги, депрессия, эпилепсия, обсессивно-компульсивное расстройство, нарушения, связанные с недостатком внимания, мигрень, в целях усиления познавательной способности (например, для лечения болезни Альцгеймера), при лечении нарушений сна, пищевых нарушений (например, анорексии или булимии), нейродегенеративных расстройств (например, травма головы или удар), приступов панического расстройства, абстиненции, связанной со злоупотреблением лекарственными средствами (например, кокаином, этанолом, никотином или бензодиазепинами), шизофрении или тому подобного; или при лечении некоторых желудочнокишечных нарушений, таких как синдром раздраженного кишечника.
Поэтому цель настоящего изобретения состоит в предложении соединений, полезных в качестве терапевтических средств при лечении ряда расстройств центральной нервной системы, связанных с или опосредованных рецептором 5-НТ6.
Другая цель настоящего изобретения состоит в предоставлении терапевтических способов и фармацевтических композиций, полезных для лечения ряда расстройств центральной нервной системы, связанных с или опосредованных рецептором 5-НТ6.
Особенность настоящего изобретения состоит в том, что предложенные соединения могут также быть использованы для дальнейшего изучения и выяснения роли рецептора 5-НТ6.
Эти и другие цели и особенности настоящего изобретения станут более очевидны из приведенного ниже подробного описания.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение касается соединения формулы
где А означает §О2;
X означает СР-;
Υ означает СК.8 или Ν;
Ζ означает О;
каждый из В! и В2 означает Н;
п означает целое число 2, 3 или 4;
каждый из В3 и В4 независимо означает Н, ί.'ΝΚ.|0ΝΚ.||Κ.|2 или группу: С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2С6алкинил, С3-С6циклоалкил, циклогетероалкил, арил или гетероарил, каждую необязательно замещенную, либо В3 и В4 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно
- 1 006057 замещенное 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из О, N или 8;
Я5 означает Н;
Я6 означает необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу;
каждый из В- и Я8 означает Н;
каждый из Я10, Яц и К12 независимо означает Н или С1-С4алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также касается способов и композиций, полезных для терапевтического лечения расстройств центральной нервной системы, связанных с или опосредованных рецептором 5-НТ6, а также способов получения соединений формулы (I).
Подробное описание изобретения
Рецептор 5-гидрокситриптамина-6 (5-НТ6) является одним из открытых совсем недавно рецепторов, который был идентифицирован молекулярным клонированием. Способность указанного рецептора связывать широкий ряд терапевтических соединений, используемых в психиатрии, в совокупности с его интригующим распределением в головном мозге, вызвала значительный интерес к новым соединениям, которые способны взаимодействовать с указанным рецептором или оказывать на него влияние. В настоящее время не известно полностью селективных агонистов. Предприняты значительные усилия с целью понять возможную роль рецептора 5-НТ6 в психиатрии, дисфункции познавательной способности, моторной функции и регуляции памяти, настроения и тому подобного. С этой целью проведен широкий поиск соединений, обладающих сродством к связыванию рецептора 5-НТ6, рассматриваемых в качестве средства для изучения рецептора 5-НТ6 и в качестве потенциальных терапевтических агентов при лечении расстройств центральной нервной системы.
Неожиданно было найдено, что производные 1-арилсульфонилбензазола формулы I обладают сродством к 5-НТ6. Указанные производные бензазола могут успешно применяться в качестве эффективных терапевтических средств для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС), связанных с или опосредованных рецептором 5-НТ6. Таким образом, настоящее изобретение предлагает производные 1арилсульфонилбензазола формулы I
где означает 8О2;
X означает СЯ-;
Υ означает СЯ8 или Ν;
Ζ означает О;
каждый из Я1 и Я2 означает Н;
η означает целое число 2, 3 или 4;
каждый из Я3 и В4 независимо означает Н, СNΚ40NΚ41Κ42 или группу: С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2С6алкинил, С3-С6циклоалкил, циклогетероалкил, арил или гетероарил, каждую необязательно замещенную, либо Я3 и В4, вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из О, N или 8;
означает Н;
Я6 означает необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу;
каждый из В- и Я8 означает Н;
каждый из Я10, К.ц и В12 независимо означает Н или С1-С4алкил;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Как использовано в описании и формуле изобретения, термин галоген означает Вг, С1, I или Р и термин арил означает ароматический углеводород с 6-10 атомами углерода, такой как фенил и нафтил. Термин циклогетероалкил означает 5-7-членную кольцевую систему, содержащую 1 или 2 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемых из Ν, О или 8, и необязательно содержащую одну двойную связь. Характерными примерами циклогетероалкильных кольцевых систем, охватываемых вышеуказанным термином, являются следующие кольца, где О означает ΝΚ, О или 8; и В означает Н или необязательный заместитель, как определено ниже.
- 2 006057
Например, термин циклогетероалкил включает радикалы, полученные из колец, таких как пиперидин, морфолин, пиперазин и пирролидин.
Подобным образом, как использовано в описании и формуле изобретения, термин гетероарил означает 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую 1 или 2 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемых из Ν, О или 8, например моно- или бициклическую. Такие гетероарильные кольцевые системы включают пирролил, азолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, фурил, тиенил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензизоксазолил и тому подобное; термин галогеналкил означает группу СпН2п+1, имеющую от 1 до 2п+1 атомов галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными; и термин галогеналкокси означает группу ОСпН2п+1, имеющую от 1 до 2п+1 атомов галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными.
В описании и формуле изобретения, когда термины С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3С7циклоалкил, циклогетероалкил, арил или гетероарил определяются как необязательно замещенные, группами заместителей, которые необязательно присутствуют, могут быть одна или более из числа групп, обычно используемых при получении фармацевтических соединений или в целях модификации таких соединений для воздействия на их структуру/активность, устойчивость, абсорбцию, стабильность или другие полезные характеристики.
Конкретные примеры таких заместителей включают атомы галогенов, группы: нитро, циано, тиоцианато, цианато, гидроксил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формил, алкоксикарбонил, карбоксил, алканоил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбамоил, алкиламидо, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, циклогетероалкил, гетероарил или циклоалкил, предпочтительно атомы галогенов или низшие алкильные группы из 1-6 атомов углерода. Обычно могут присутствовать 0-3 заместителя. Когда любой из вышеуказанных заместителей означает или содержит группу алкильного заместителя, указанный алкильный заместитель может быть прямым или разветвленным и может содержать до 12, предпочтительно до 6, более предпочтительно до 4 атомов углерода, как метил, этил, пропил, изопропил, и н- и трет-бутил.
Фармацевтически приемлемые соли могут означать любую кислотно-аддитивную соль, образованную соединением формулы I и фармацевтически приемлемой кислотой, такой как фосфорная, серная, хлористо-водородная, бромисто-водородная, лимонная, малеиновая, малоновая, миндальная, янтарная, фумаровая, уксусная, молочная, азотная, сульфоновая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая кислота или тому подобное.
Примерами К.6 являются вышеуказанные фенильная, нафтильная и гетероарильная группы, каждая из которых необязательно замещена вышеуказанными заместителями.
Примерами Υ являются N и СН.
Примерами X является СН.
Примером п служит целое число 2.
Примерами К3 и К4 независимо являются Н, метил, который может быть замещен вышеуказанными заместителями, например необязательно замещенным фенилом, таким как С1-С6алкоксифенил; циклогетероалкил, имеющий гетероатом, выбираемый из О или 8 и, например, имеющий шесть членов в кольце, например, пиранил или тиопиранил, чье кольцо может быть необязательно замещено; либо К2 и К4 могут вместе с азотом означать шестичленное кольцо, такое как морфолинил или пиперидинил, чье кольцо может быть необязательно замещенным.
Примерами необязательных заместителей арила (например, фенила) или арилзамещенных алкильных групп (например, бензила) являются атомы галогенов, группы нитро, циано, тиоцианато, цианато, гидроксил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формил, алкоксикарбонил, карбоксил, алканоил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбамоил, алкиламидо, фенил, фенокси, бензил и бензилокси, и циклогетероалкил, гетероарилциклоалкил, как указано выше.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения формулы I, в которых п равно 2. Кроме того, предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения формулы I, в которых К6 означает замещенную арильную или гетероарильную группу. Предпочтительными соединениями по изобретению также являются те соединения формулы I, в которых Кб означает незамещенную арильную или гетероарильную группу.
Более предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения формулы I, в которых означает 8О2; К! и К2 означают Н и п равно 2. Другой группой более предпочтительных соединений по изобретению являются те соединения формулы I, в которых означает 8О2; Ζ означает О; X
- 3 006057 означает СР-. и К3 и К4, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членное кольцо, необязательно содержащее один атом кислорода.
К числу предпочтительных соединений по изобретению относятся 2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этиламин; 4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол; 1-(фенилсульфонил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-1Н-индол;
Ы-(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
М,М-бис-(3-метоксибензил)-2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этанамин; М-(3-метоксибензил)-2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этанамин;
М,М-диметил-2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этанамин;
1- (фенилсульфонил)-4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси]-1Н-индазол;
2- {[1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]окси}этиламин; Ы-(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]окси}этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
Ы-(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]окси}этил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин; 1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-4-[2-( 1-пиперидинил)этокси]-1Н-индазол;
1-[(4-фторфенил)сульфонил]-4-[2-(1-пиперидинил)этокси]-1Н-индазол; 4-({4-[2-(1-пиперидинил)этокси]-1Н-индазол-1-ил}сульфонил)анилин;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также касается способов получения соединений формулы (I), к числу которых относятся следующие:
а) взаимодействие соединения формулы (Уа)
где йа1 означает галоген, например хлор или бром, и п, т, X, Υ, Ζ, К1, К.2, К5 и К.6 принимают вышеуказанные значения, с амином формулы
ΗΝΚ3Κ4, где К.3 и К4 принимают вышеуказанные значения, причем указанные реагенты защищены соответствующим образом по реакционноспособным участкам и/или по реакционноспособным группам заместителей, и удаление защитных групп, что приводит к соответствующему соединению формулы (I); или
Ь) восстановление соединения формулы (У1а)
где п, Ζ, X, Υ, К1, К.2, К5 и К.6 принимают вышеуказанные значения, что приводит к соединению формулы (I), где К.3 и К4 оба означают Н; или
с) гидроалкилирование вышеуказанного соединения формулы (I), где К3 и К4 означают водород, ал килирующим агентом формулы
где А и В независимо означают Н или необязательно замещенный алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, арил, гетероарил или циклогетероалкил, или А и В вместе означают необязательно замещенное 3-6-членное циклоалкильное или циклогетероалкильное кольцо, что приводит к соединению формулы (I), где К.3 и К.4 оба означают метил, или В3 означает водород и К.4 означает необязательно замещенный алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами угле- 4 006057 рода, алкинил с 2-6 атомами углерода, арил-СН2-, гетероарил-СН2-, циклоалкил или циклогетероалкил;
или
б) превращение соединения формулы (I), имеющего реакционноспособную группу заместителя, в другое соединение формулы I; или
е) превращение основного соединения формулы (I) в кислотно-аддитивную соль или наоборот.
При необходимости в описанных здесь способах реагенты могут быть защищены по реакционноспособным участкам и/или по реакционноспособным группам заместителей путем применения защит ных групп.
Соединения по изобретению могут быть получены с применением общепринятых синтетических способов и по необходимости стандартных методик разделения и выделения. Например, соединения формулы I, где № означает 8Θ2, Κι и К2 означают Н, и Ζ означает О, могут быть получены взаимодействием промежуточного гидроксибензазола формулы II с галогеналканолом формулы III в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата с получением галогеналкоксипроизводного формулы IV; сульфонированием производного формулы IV с получением соединения 1-сульфонилбензазола формулы V и замещением галогеновой группы указанного соединения формулы V соответствующим амином, что дает требуемые соединения формулы Б1. Последовательность реакций иллюстрируется схемой процесса I, где На1 означает атом галогена.
(Ю
Схема процесса I
основание
Кб50,С1 ν
(V)
Альтернативно, соединения формулы Б1 могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы V с ΝαΝ3, что приводит к соответствующему бензазолилоксиалкилазиду формулы VI; восстановление указанного азида формулы VI дает соединение формулы I, где Ζ означает О и Κ1, Κ2, Κ3 и Κ4 означают Н (]Ъ); и необязательное алкилирование указанного соединения формулы ]Ъ дает соединения формулы Б1. Взаимодействия иллюстрируются схемой процесса II.
Схема процесса II
(Ь) (1Ъ)
- 5 006057
Подобным образом, соединения формулы I, где означает 8О2 и Ζ означает 8, могут быть получены с использованием в качестве исходного материала соответствующего бензазолилтиола и с применением, по существу, тех же реакционных последовательностей, что приведены выше на схемах процесса I и II.
Соединения формулы I, где означает 8О2 и Ζ означает ΝΗ Сс). могут быть получены сульфонированием промежуточного нитробензазола формулы VII, приводящим к образованию соответствующего 1-сульфонилпроизводного формулы VIII; восстановлением соединения формулы VIII, приводящим к образованию соответствующего амина формулы IX; взаимодействием указанного амина с галогеналкилальдегидом формулы X, приводящим к образованию производного галогеналкиламина формулы XI; и замещением галогеновой группы производного формулы XI с применением соответствующего амина, что приводит к образованию требуемых соединений формулы Σο. Последовательность взаимодействий представлена схемой процесса III.
Схема процесса III
(1Ц
Соединения формулы I, где означает СО и Ζ означает О, могут быть получены взаимодействием соединения формулы IV с соответствующим галогенидом изоцианата либо карбонила или карбамоила в присутствии основания. Соединения формулы I могут быть получены с использованием указанных и других общепринятых способов из уже готовых исходных материалов.
Соединения по изобретению формулы I удобны для применения при лечении расстройств центральной нервной системы (ЦНС), связанных с или опосредованных рецептором 5-НТ6, таких как моторное, связанное со сменой настроения, психическое, познавательное, нейродегенеративное или тому подобные нарушения. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ лечения расстройства центральной нервной системы (ЦНС), связанного с или опосредованного рецептором 5-НТ6, у нуждающегося в таком лечении пациента, где данный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения формулы I. Соединения могут быть предназначены для введения пероральным и парентеральным способом либо любым другим общепринятым способом, известным как обеспечивающее эффективное введение терапевтического средства нуждающемуся в этом пациенту.
Терапевтически эффективное количество, предусмотренное для лечения конкретного расстройства ЦНС, может варьироваться в зависимости от конкретного состояния (состояний), которое лечат, массы, возраста и характера реакции пациента, тяжести расстройства, оценки лечащего врача и тому подобного. Обычно эффективные количества для суточного перорального введения могут составлять приблизительно от 0,01 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,5 до 500 мг/кг и эффективные количества для парентерального введения могут составлять приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,5 до 50 мг/кг.
- 6 006057
Реально на практике соединения изобретения доставляются в организм путем введения соединения или его предшественника в твердой или жидкой форме, либо в чистом виде, либо в комбинации с одним или более общепринятыми фармацевтическими носителями или эксципиентами. Следовательно, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество вышеуказанного соединения формулы I.
Твердые носители, подходящие для применения в композиции по изобретению, включают одно или более веществ, которые могут также действовать как корригенты, лубрикаты, солюбилизаторы, суспендирующие средства, наполнители, средства для скольжения, уплотняющие добавки, связывающие средства, дезинтегрирующие таблетку средства или инкапсулирующие материалы. В порошках носитель может быть тонко измельченным твердым веществом, которое находится в смеси с тонко измельченным соединением формулы I. В таблетках соединение формулы I может быть смешано в подходящих пропорциях с носителем, обладающим необходимыми уплотняющими свойствами, и спрессовано до требуемой формы и размера. Указанные порошки и таблетки могут содержать до 99 мас.% соединения формулы I. Твердые носители, подходящие для применения в композиции по изобретению, включают фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, низкоплавкие воски и ионообменные смолы.
В композиции по изобретению может быть использован любой фармацевтически приемлемый жидкий носитель, подходящий для получения растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Соединения формулы I могут быть растворены или суспендированы в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель или фармацевтически приемлемые масло или жир, или в их смесях. Указанная жидкая композиция может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, корригенты, суспендирующие средства, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы, осморегуляторы и тому подобные. Примеры жидких носителей, подходящих для перорального или парентерального введения, включают воду (в частности, содержащую вышеуказанные добавки, например производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например гликоли) или их производные, или масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для целей парентерального введения носителем могут также быть жирные сложные эфиры, такие как этилолеат или изопропилмиристат.
Композиции по изобретению, представляющие собой стерильные растворы или суспензии, пригодны для внутримышечного, внутрибрюшинного или подкожного введения. Стерильные растворы могут также быть введены внутривенно. Композиции по изобретению, предназначенные для перорального введения, могут быть в форме либо жидкой, либо твердой композиции.
Для лучшего понимания и с целью более наглядной иллюстрации изобретения ниже приведены конкретные примеры. Следующие примеры являются исключительно иллюстративными и не могут рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения и приложенных пунктов.
Если не оговорено иное, все части означают массовые части. Термины ВЭЖХ и ЯМР означают высокоэффективную жидкостную хроматографию и ядерный магнитный резонанс соответственно. Термины ЕЮАс апб Εΐ2Ο означают этилацетат и диэтиловый эфир соответственно.
Пример 1. Получение 4-(2-хлорэтокси)-1Н-индола.
ОН
Раствор 4-гидроксииндола (3,99 г, 30 ммоль), 2-хлорэтанола (6,03 мл, 90 ммоль) и трифенилфосфина (23,6 г, 90 ммоль) в тетрагидрофуране обрабатывают диэтилазодикарбоксилатом (14,1 мл, 90 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре, перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме, получая остаток. К остатку добавляют охлажденный диэтиловый эфир и твердый оксид трифенилфосфина осаждают и удаляют путем фильтрования. Фильтрат концентрируют и очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан: 1,5/8,5), получая масло. После растирания в порошок со смесью ЕьО/гексан (1/10) получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 4,8 г (82%), т.пл. 60°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и массспектроскопии.
- 7 006057
Пример 2. Получение 4-(2-хлорэтокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола.
Перемешиваемый раствор 4-(2-хлорэтокси)-1Н-индола (3,4 г, 17,4 ммоль) в тетрагидрофуране обрабатывают гидридом натрия (60% в минеральном масле, 1,04 г, 26,1 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре, перемешивают 30 мин, обрабатывают бензолсульфонилхлоридом (3,4 мл, 26,1 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывают насыщенным ЫаНСОз и ЕЮАс. Образовавшиеся фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические фазы промывают последовательно Н2О и насыщенным ЫаС1, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме, получая остаток. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан: 2/8), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества, 4,94 г (86%), т.пл. 85-87°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 3. Получение 2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этилазида.
Суспензию 4-(2-хлорэтокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (3,35 г, 10 ммоль) и азида натрия (1,95 г, 30 ммоль) в безводном диметилформамиде перемешивают в атмосфере азота в течение 20 ч при 60°С, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты объединяют, промывают последовательно 1н. НС1, Н2О и насыщенным ЫаС1, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 3,3 г (96%), идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 4. Получение 2-([1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этиламина.
Смесь 2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этилазида (3,3 г, 9,6 ммоль) и трифенилфосфина (3,67 г, 14 ммоль) в тетрагидрофуране и воде перемешивают в атмосфере азота 24 ч при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают флэшхроматографией (силикагель, ЕЮАс/МсОН/ΝΗ-ΟΗ: 8,5/1,5/0,05), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества, 2,54 г (80%), т.пл. 71-73°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 5. Получение 2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этиламингидрохлорида.
Раствор 2-{[1-(фенилсульфонил}-1Н-индол-4-ил]окси}этиламина (0,20 г, 0,63 ммоль) в этилацетате обрабатывают НС1 в диэтиловом эфире (1М, 0,7 мл) и фильтруют. Плотный осадок на фильтре сушат в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде розового твердого вещества, 0,21 г, т.пл. 198200°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 6. Получение №(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этил)тетрагидро-2Н-пиран4-амингидрохлорида.
.НС!
Смесь 2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этиламина (0,316 г, 1,0 ммоль), тетрагидро-4Нпиран-4-она (0,09 мл, 1,00 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,312 г, 1,4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане
- 8 006057 обрабатывают уксусной кислотой (0,06 мл) при комнатной температуре, перемешивают в атмосфере азота 18 ч, реакцию гасят добавлением концентрированного водного ΝΗ4ΟΗ и смесь разбавляют метиленхлоридом и водой. Водный слой отделяют и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой и экстракты объединяют, промывают насыщенным Ναί'Ί. сушат над Ν;·ι28Ο4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ΕΐΟΑο/ΜοΟΗ/ΝΗ4ΟΗ: 9/1/0,05), получая свободный амин указанного в заголовке продукта в виде прозрачного масла, 0,36 г (90%).
НС1-соль получают в НС1 и этилацетате, что приводит к образованию указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 229-230°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Примеры 7 а и 7Ь.
Получение (а). М,М-бис(3-метоксибензил)-М-(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этиламина и (Ь) Ы-(3-метоксибензил)-М-(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этиламингидрохлорида.
Смесь 2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этиламина (0,316 г, 1,0 ммоль), м-анисового альдегида (0,12 мл, 1,0 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,312 г, 1,4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане обрабатывают уксусной кислотой (0,06 мл) при комнатной температуре, перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 18 ч, реакцию гасят добавлением концентрированного водного ΝΗ4ΟΗ и смесь разбавляют метиленхлоридом и водой. Водный слой отделяют и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой и экстракты объединяют и промывают насыщенным ЫаС1, сушат над Ν;·ι28Ο4 и концентрируют в вакууме, получая остаток. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ΕΐΟΑο/ΜοΟΗ/ΝΗ4ΟΗ: 9,5/0,5/0,05), получая свободный амин соединения 7а, 0,20 г (36%) в виде прозрачного масла и свободный амин соединения 7Ь, 0,135 г (31%) в виде прозрачного масла.
НС1-соль соединения 7а получают в этилацетате и безводном НС1 в диэтиловом эфире, что приводит к образованию указанного в заголовке продукта 7а в виде белого твердого вещества, т.пл. 194-196°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
НС1-соль соединения 7Ь получают в этилацетате и безводном НС1 в диэтиловом эфире, что приводит к образованию указанного в заголовке продукта 7Ь в виде белого твердого вещества, т.пл. 189-190°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 8. Получение М,М-диметил-М-(2-{[1-фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этиламингидрохлорида.
Смесь 2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этиламина (0,316 г, 1,0 ммоль), формальдегида (0,16 мл, 2,0 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,44 6 г, 2,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 48 ч, реакцию гасят добавлением концентрированного водного ΝΗ4ΟΗ и смесь разбавляют метиленхлоридом. Водный слой отделяют и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой и экстракты объединяют, промывают насыщенным ЫаС1, сушат над Ν;·ι28Ο4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ΕΐΟΑο/ΜοΟΗ/ΝΗ4ΟΗ: 9,5/0,5/0,03), получая свободный амин в виде белого твердого вещества, 0,215 г (36%).
- 9 006057
НС1-соль получают в этилацетате и безводном НС1 в диэтиловом эфире, что приводит к образованию указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 140-142°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 9. Получение 4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индолгидрохлорида.
Смесь 4-(2-хлорэтокси)-1-фенилсульфонил-1Н-индола (0,50 г, 1,5 ммоль) и морфолина (1,30 мл, 15 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ΕΐΟΑο/ΜοΟΗ/ΝΗ-,ΟΗ: 9,7/0,5/0,05), получая свободный амин в виде белого твердого вещества, 0,48 г (83%).
НС1-соль получают в этилацетате и НС1, что приводит к образованию указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 140-142°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 10. Получение 1-(фенилсульфонил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-1Н-индолгидрохлорида.
1)ДМФ
2) НС1
Смесь 4-(2-хлорэтокси)-1-фенилсульфонил-1Н-индола (0,323 г, 1,0 ммоль) и пиперидина (0,99 мл, 10 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ΕΐΟΑο/ΜοΟΗ/ΝΗ-,ΟΗ: 9,7/0,5/0,05), получая свободный амин в виде светло-желтого масла, 0,34 г (88%).
НС1-соль получают в этилацетате и НС1, что приводит к образованию указанного в заголовке продукта в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 131-133°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 11. Получение 4-(2-хлорэтокси)-1Н-индазола.
О^^С1
НС1
СОСН3
Перемешиваемый раствор 1-ацетил-4-(2-хлорэтокси)индазола (1,50 г, 6,3 ммоль) в метаноле обрабатывают соляной кислотой (6,3 мл, 1,0 М НС1 в Εΐ2Ο, 6,3 ммоль) при комнатной температуре, нагревают при 65°С в атмосфере азота в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют 1н ΝαΟΗ (6,0 мл) и разбавляют Н2О и этилацетатом. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным №1С1. сушат над Ν;·ι28Ο4 и концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт (1,2 г) в виде желтого твердого вещества, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 12. Получение 4-(2-хлорэтокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазола.
Перемешиваемый раствор 4-(2-хлорэтокси)-1Н-индазола (1,1 г, 5,59 ммоль) в тетрагидрофуране обрабатывают ΝαΗ (0,335 г, 60% в минеральном масле, 8,39 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре, перемешивают 30 мин, обрабатывают бензолсульфонилхлоридом (0,86 мл, 6,71 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, гасят водой и разбавляют этилацетатом. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Μ§8Ο4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель,
- 10 006057
Е1ОЛс/гексан: 3/7), получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества, 1,75 г (93%), т.пл. 102104°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 13. Получение 1-(фенилсульфонил)-4-[(1-пиперидинил)этокси]-1Н-индазолгидрохлорида.
Смесь 4-(2-хлорэтокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазола (0,337 г, 1,0 ммоль) и пиперидина (0,20 мл, 2,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 18 ч, охлаждают, гасят водой со льдом и разбавляют этилацетатом. Фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме, получая желтый маслянистый остаток. Остаток растворяют в этилацетате, обрабатывают 1М НС1 (1 мл, 1М НС1 в Е12О) и фильтруют. Плотный осадок на фильтре сушат в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 354 мг, т.пл. 87-89°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 14. Получение 2-{[(1-фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]окси}этиламингидрохлорида.
Суспензию 4-(2-хлорэтокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазола (0,66 г, 1,96 ммоль) и азида натрия (0,382 г, 5,87 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде перемешивают в атмосфере азота при 60°С в течение 24 ч, охлаждают, гасят 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным №С1, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме, получая желтый твердый остаток. Остаток растворяют в тетрагидрофуране, обрабатывают трифенилфосфином (0,771 г, 2,94 ммоль) и водой, перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, Е1ОЛс/2М ΝΗ3 в МеОН: 90/10), получая свободный амин (0,41 г) в виде смолы. Смолу растворяют в этилацетате и обрабатывают безводным НС1 в диэтиловом эфире. Реакционную смесь фильтруют и плотный осадок на фильтре сушат на воздухе, что приводит к указанному в заголовке продукту в виде белого твердого вещества, т.пл. 201-203°С, идентифицируемого путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Примеры 15 и 16. Получение 1-(арилсульфонил)-4-[2-(1-пиперидинил)этокси]-1Н-индазолгидрохлорида.
Применяя в основном те же методики, что описаны в примерах 11, 12 и 13, но используя соответствующий арилсульфонилхлорид, соединения, приведенные в табл. I, получают и идентифицируют путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Таблица I
Пр. № к6 •т.пл. °С м+н
15 4-нитрофенил 117-119 431
16 4-фторфенил 122 (разл.) 404
- 11 006057
Пример 17. пиран-4-амина.
Получение П-(2-{[(1-фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]окси}этил)тетрагидро-2Н-
Суспензию 2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]окси}этиламина (0,10 г, 0,31 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-она (0,03 мл, 0,31 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,097 г, 0,43 ммоль) в 1,2дихлорэтане обрабатывают уксусной кислотой (0,03 мл) при комнатной температуре, оставляют перемешиваться в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч, гасят 1н. ΝαΟΗ (2 мл) и разбавляют водой и смесью 4:1 метиленхлорид:изопропанол. Фазы разделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют смесью 4:1 метиленхлорид:изопропанол.
Органические фазы объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в смеси 4:1 этилацетат: изопропанол, обрабатывают безводным НС1 в диэтиловом эфире и фильтруют, получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества, т.пл. 173-175°С, идентифицируемый путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 18. Получение №(2-{[(1-фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]окси}этил)тетрагидро-2Нтиопиран-4-амингидрохлорида.
Применяя в основном те же методики, что описаны в примере 17, и заменяющий один из реагентов тетрагидротиопиран-4-он, получают указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества, т.пл. 182-184°С, идентифицируемый путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 19. Получение 4-({4-[2-(1-пиперидинил)этокси]-1Н-индазол-1-ил}сульфонил)анилина.
Перемешиваемый раствор 1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-4-[2-(1-пиперидинил)этокси]-1Н-индазола (0,39 г, 0,91 ммоль) в метаноле обрабатывают никелем Ренея с последующей обработкой гидразином (0,2 мл, 6,3 ммоль), перемешивают при 0°С в течение 2 ч и декантируют. Катализатор промывают смесью 3:7 метанол: метиленхлорид. Промывные воды и декантированный ранее отстоявшийся верхний слой объединяют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, Е1ОАс/2М ΝΗ3 в метаноле 8:2), получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества, 0,15 г, т.пл. 149-150°С (разл.), идентифицируемый путем анализа методами ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 20. Сравнительная оценка испытуемых соединений на сродство к связыванию 5-НТ6.
Сродство испытуемых соединений к рецептору 5-НТ6 серотонина оценивают следующим способом. Клетки, культивируемые в питательной среде Не1а, экспрессирующие клонированные рецепторы 5НТ6 человека, собирают и центрифугируют при низкой скорости (1000 х д) в течение 10,0 мин для удаления культуральной среды. Собранные клетки суспендируют в половинном объеме свежего физиологического раствора, содержащего фосфатный буфер, и повторно центрифугируют при той же скорости. Указанную операцию повторяют. Собранные клетки затем гомогенизируют в десяти объемах 50 мМ 1Л8.НС1 (рН 7,4) и 0,5 мМ ЕБТА. Гомогенат центрифугируют при 40000 х д в течение 30,0 мин и собирают осадок. Полученный в пробирке после центрифугирования осадок ресуспендируют в 10 объемах Тпз.НО-буфера и повторно центрифугируют при той же скорости. Конечный осадок в пробирке после центрифугирования суспендируют в небольшом объеме ТгщНС1-буфера, и содержание тканевого белка определяют в аликвотах объемом 10-25 мкл. Альбумин сыворотки теленка используют в качестве стандартного белка в анализе на белок по методу, описанному в Ьо^гу е! а1., 1. Βίο1. СНет.. 193:265 (1951). Объем суспендированных мембран клеток доводят до величины, требуемой для получения концентрации тканевого белка в суспензии 1,0 мг/мл. Полученную суспензию мембран (10-кратно сконцентрированные) делят на аликвотные пробы объемом 1,0 мл и хранят при -70°С до использования в последующих экспериментах на связывание.
Эксперименты на связывание выполняют в 96-луночных титрационных микропланшетах в общем объеме 200 мкл. К каждой лунке добавляют следующую смесь: 80,0 мкл инкубационного буфера, полу- 12 006057 ченного в 50 мМ ТгщНС1-буфере (рН 7,4), содержащем 10,0 мМ МдС12 и 0,5 мМ ΕΌΤΆ, и 20 мкл [3Н]ЬЗИ (8.Ά., 86,0 Кю/ммоль, поставщик Атегайат ЬПс 8с1епсе), 3,0 нМ. Константа диссоциации, Ко, для [3Н]Ь8Б на рецепторе 5-НТ6 серотонина человека равна 2,9 нМ, как определено по связыванию при насыщении с возрастающими концентрациями |3Н|Й8Б. Взаимодействие инициируют заключительным добавлением 100,0 мкл суспензии ткани. Неспецифическое связывание измеряют в присутствии 10,0 мкМ метиотепина. Испытуемые соединения добавляют в объеме 20,0 мкл.
Взаимодействию дают осуществляться в темноте в течение 120 мин при комнатной температуре, по прошествии указанного времени комплекс связанный лиганд-рецептор отфильтровывают на 96луночном унифильтре Раскагб Е1Йегта1е® 196 Нагуейег. Задержанный на фильтровальном диске связанный комплекс оставляют сушиться на воздухе и радиоактивность измеряют на Раскагб ТорСоип!®, снабженном шестью фотоумножителями, после добавления 40,0 мкл сцинтиллятора Мюго8ст1®-20 к каждой плоской лунке. Унифильтровальный планшет теплоизолируют и подсчитывают радиоактивность в РаскагбТорСоип!® при эффективности трития 31,0%.
Специфическое связывание с рецептором 5-НТ6 определяют по общей связанной радиоактивности за вычетом количества, связанного в присутствии 10,0 мкМ немеченого метиотепина. Связывание в присутствии различных концентраций выражают через процент от специфического связывания в отсутствие испытуемого соединения. Результаты представляют в виде графика зависимости 1од % связывания от 1од концентрации испытуемого соединения. Анализ полученных точек методом нелинейной регрессии, выполненный на компьютере с помощью программы Ргйш®. дает значения как 1С50, так и К1 для испытуемых соединений с доверительными пределами 95%. На основе полученных точек строят графическую кривую, рассчитанную методом линейной регрессии, из которой определяют значение 1С50, и значение К1 определяют из следующего уравнения:
К1 = 1С50/(1 + Ь/Ко), где Ь означает концентрацию используемого радиоактивного лиганда и Кс означает константу диссоциации лиганда для данного рецептора, обе величины выражены в нМ.
Используя данный анализ, получают следующие значения К1, которые сравнивают с соответствующими значениями, полученными для характерных соединений, известных своей способностью к связыванию рецептора 5-НТ6. Данные приведены в табл. II ниже.
Испытуемое соединение (Пр, В)
5
6
7а
7Ь
8
9
10
13
14
15
16
17
18
19
Примеры сравнения
клозапин
локсапин
бромкриптин
метиотепин
миансерин
оланзепин
К± связывания 5-НТ6 (нМ)
2,0
6, 0
94% @ 1 мкМ*
95% 0 1 мкМ*
4,0
92% @ 1 мкМ*
7,0
2,0
1,0
76% 0 1 мкМ
19, 0
6,0
11,0
1,0
Κι связывания 5-НТ6 (нМ)
6,0
41, 4
23,0
8,3
44,2
19,5
Таблица II * % ингибирования при концентрации 1 мкМ
- 13 006057
Как видно из приведенных выше результатов, соединения по настоящему изобретению обладают высокой степенью сродства к рецептору 5-НТ6 серотонина.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где означает 8О2;
    X означает СК7;
    Υ означает СК8 или Ν;
    Ζ означает О;
    каждый из В| и К2 означает Н;
    η означает целое число 2, 3 или 4;
    каждый из К3 и К4 независимо означает Н, ΟΝΚ.^ΝΚ.πΚ^ или группу: С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2С6алкинил, С3-С6циклоалкил, циклогетероалкил, арил или гетероарил, каждую необязательно замещенную, либо К.3 и К4 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из О, N или 8;
    К5 означает Н;
    К6 означает необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу;
    каждый из К7 и К8 означает Н;
    каждый из К10, К.п и К12 независимо означает Н или С1-С4алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где η равно 2.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К6 означает замещенную арильную или гетероарильную группу.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где К6 означает незамещенную арильную или гетероарильную группу.
  5. 5. Соединение по одному из пп.1-4, где К3 и К4, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один атом кислорода.
  6. 6. Соединение по п.1, выбираемое из группы, включающей
    2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этиламин;
    4-(2-морфолин-4-илэтокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол;
    1-(фенилсульфонил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-1Н-индол; №(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин; ^№бис(3-метоксибензил)-2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этанамин; №(3-метоксибензил)-2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этанамин; ^№диметил-2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]окси}этанамин;
    1- (фенилсульфонил)-4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси]-1Н-индазол;
    2- {[1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]окси}этиламин; №(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]окси}этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
    №(2-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]окси}этил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин; 1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-4-[2-( 1-пиперидинил)этокси]-1Н-индазол;
    1-[(4-фторфенил)сульфонил]-4-[2-(1-пиперидинил)этокси]-1Н-индазол;
    4-({4-[2-(1-пиперидинил)этокси]-1Н-индазол-1-ил}сульфонил)анилин;
    и его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Способ лечения расстройства центральной нервной системы, связанного с или опосредованного рецептором 5-НТ6, у нуждающегося в таком лечении пациента, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по одному из пп.1-6.
  8. 8. Способ по п.7, где указанное расстройство означает моторное нарушение, патологическое состояние тревоги или нарушение познавательной способности.
  9. 9. Способ по п.7, где указанное расстройство означает шизофрению или депрессию.
  10. 10. Способ по п.8, где указанное нарушение познавательной способности означает недостаток внимания.
  11. 11. Способ по п.8, где указанное нарушение познавательной способности означает болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
    - 14 006057
  12. 12. Фармацевтическая композиция, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I по одному из пп.1-6.
  13. 13. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (Уа) где 11а1 означает галоген, например хлор или бром, и η, №, X, Υ, Ζ, Κ1, Κ2, Κ5 и Κ6 принимают значения по п.1, с амином формулы
    ΗΝΚ3Κ4, где К3 и К4 принимают значения по п.1, причем указанные реагенты защищены, если необходимо, по реакционноспособным участкам и/или по реакционноспособным группам заместителей, и удаление защитных групп, что приводит к соответствующему соединению формулы (I);
    и превращение, в случае необходимости, соединения формулы (I), имеющего реакционноспособную группу заместителя, в другое соединение формулы I или превращение основного соединения формулы (I) в кислотно-аддитивную соль или наоборот.
  14. 14. Способ получения соединения по п.1, включающий восстановление соединения формулы (У1а) где η, Ζ, №, X, Υ, Κ1, Κ2, Κ5 и Κ6 принимают значения по п.1, что приводит к соединению формулы (I), где К3 и К4 оба означают Н;
    и превращение, в случае необходимости, соединения формулы (I), имеющего реакционноспособную группу заместителя, в другое соединение формулы I или превращение основного соединения формулы (I) в кислотно-аддитивную соль, или наоборот.
  15. 15. Способ получения соединения по п.1, включающий гидроалкилирование соединения формулы (I) по п.1, где К3 и К4 означают водород, алкилирующим агентом формулы где А и В независимо означают Н или необязательно замещенный алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, арил, гетероарил или циклогетероалкил, или А и В вместе означают необязательно замещенное 3-6-членное кольцо циклоалкила или циклогетероалкила, что приводит к соединению формулы (I), где К3 и К4 оба означают метил, или К3 означает водород и К4 означает необязательно замещенный алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, арил-СН2-, гетероарил-СН2-, циклоалкил или циклогетероалкил;
    и превращение, в случае необходимости, соединения формулы (I), имеющего реакционноспособную группу заместителя, в другое соединение формулы I или превращение основного соединения формулы (I) в кислотно-аддитивную соль или наоборот.
  16. 16. Способ получения соединения формулы !а
    - 15 006057 где X означает СК7;
    Υ означает СК8 или Ν;
    Ζ означает О;
    каждый из В| и К2 независимо означает Н;
    η означает целое число 2, 3 или 4;
    каждый из К3 и К4 независимо означает Н, СNΚ10NΚ11Κ12 или группу: С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2С6алкинил, С3-С6циклоалкил, циклогетероалкил, арил или гетероарил, каждую необязательно замещенную, либо К3 и К4 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из О, Ν или 8;
    К5 означает Н;
    К6 означает необязательно замещенную группу арил или гетероарил;
    каждый из К7 и К8 означает Н;
    каждый из К10, К11 и К12 независимо означает Н или С1-С4алкил;
    включающий взаимодействие соединения V' где На1 означает С1, Вг или I и X, Υ, Ζ, η, Κι, К2, К5 и К6 принимают вышеуказанные значения, с амином, ΗΝΚ3Κ4, где К3 и К4 принимают вышеуказанные значения, в присутствии растворителя, что дает требуемое соединение формулы !а.
EA200300829A 2001-01-23 2002-01-18 Производные 1-арилсульфонилбензазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 EA006057B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26342501P 2001-01-23 2001-01-23
PCT/US2002/001950 WO2002059088A1 (en) 2001-01-23 2002-01-18 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300829A1 EA200300829A1 (ru) 2003-12-25
EA006057B1 true EA006057B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=23001722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300829A EA006057B1 (ru) 2001-01-23 2002-01-18 Производные 1-арилсульфонилбензазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6

Country Status (23)

Country Link
US (4) US6509357B1 (ru)
EP (1) EP1353904B9 (ru)
JP (1) JP4208573B2 (ru)
KR (1) KR20030068591A (ru)
CN (1) CN1273450C (ru)
AR (1) AR034203A1 (ru)
AT (1) ATE312078T1 (ru)
AU (1) AU2002251811B2 (ru)
BR (1) BR0206633A (ru)
CA (1) CA2435566A1 (ru)
DE (1) DE60207815T2 (ru)
DK (1) DK1353904T3 (ru)
EA (1) EA006057B1 (ru)
ES (1) ES2250638T3 (ru)
HU (1) HUP0401009A3 (ru)
IL (1) IL157059A0 (ru)
MX (1) MXPA03006479A (ru)
NO (1) NO20033300L (ru)
NZ (1) NZ527051A (ru)
PL (1) PL364568A1 (ru)
TW (1) TW593278B (ru)
WO (1) WO2002059088A1 (ru)
ZA (1) ZA200306542B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1385842A1 (en) * 2001-04-20 2004-02-04 Wyeth Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
MXPA03009490A (es) * 2001-04-20 2004-02-12 Wyeth Corp Derivados de heterociclilalcoxi-,-alquiltio-y- alquilaminobenzazol como ligando de 5-hidroxitriptamina-6.
RU2294932C2 (ru) * 2001-06-07 2007-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht6
WO2003068740A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Wyeth Pyrrolylalkylidene-hydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2003104193A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-ht6-receptor modulators for the treatment of cns-disorders
EP1585731A2 (en) * 2002-09-18 2005-10-19 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparaton and therapeutic uses
TWI284124B (en) * 2002-12-03 2007-07-21 Hoffmann La Roche Aminoalkoxyindoles
AU2004213374A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
SE0302760D0 (sv) * 2003-10-20 2003-10-20 Biovitrum Ab New compounds
AU2005219525B2 (en) 2004-02-27 2011-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
RU2006134021A (ru) 2004-02-27 2008-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные гетероарил-конденсированного пиразола
KR20060114022A (ko) 2004-02-27 2006-11-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 인다졸 유도체 및 그들을 함유하는 약학 조성물
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2815730C (en) * 2004-10-08 2015-06-23 I-Con Systems, Inc. Diaphragm valve with electronic pressure detection
WO2006048754A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Japan Inc. Sulfonyl benzimidazole derivatives
CA2619010C (en) * 2005-08-15 2013-10-01 Wyeth Substituted-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CN101243088B (zh) 2005-08-25 2011-06-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
UA94733C2 (ru) 2006-01-31 2011-06-10 Эррей Биофарма Инк. Ингибиторы киназы и способы их использования
RU2008139078A (ru) * 2006-04-05 2010-05-10 Вайет (Us) Производные сульфонил-3-гетероциклилиндазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
BRPI0712730A2 (pt) * 2006-06-01 2013-12-17 Wyeth Corp Composto da fórmula i; método para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor 5-ht6 em um paciente que dele necessita; composição farmacêutica; processo para a preparação de um composto da fórmula ia; e uso de um composto da fórmula i
WO2009006267A2 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Wyeth N'-(2-halobenzylidene)sulfonylhydrazides as intermediates in the manufacture of arylsulfonylindazoles
WO2012047538A1 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2015090233A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
AU2015286049B2 (en) 2014-07-08 2018-03-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
US20200039961A1 (en) 2016-09-30 2020-02-06 Epizyme, Inc. Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
IL274444B1 (en) 2017-11-06 2024-02-01 Rapt Therapeutics Inc Chemokine receptor modulators for the treatment of Epstein-Barr virus-positive cancer
CN112847099A (zh) * 2021-03-08 2021-05-28 王佳丽 一种有效调节进给量实现自动切割的砂轮切割机

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5889022A (en) 1993-12-21 1999-03-30 Smithkline Beecham, P.L.C. Indole, indoline and quinoline derivatives with 5HT1D (anti-depressive) activity
GB9416972D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Carbon side chain/indole/indolene
AU2242197A (en) * 1996-01-09 1997-08-01 Eli Lilly And Company Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
GB9600344D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Lilly Co Eli Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
AU2139097A (en) * 1996-03-01 1997-09-16 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
JP3560986B2 (ja) 1997-01-13 2004-09-02 山之内製薬株式会社 ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体
US5872144A (en) 1997-02-18 1999-02-16 American Home Products Corporation 4-aminoethoxyindazole derivatives
US6127380A (en) 1997-02-18 2000-10-03 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles
JP4487019B2 (ja) 1998-03-31 2010-06-23 ランサス メディカル イメージング インコーポレイテッド 血管新生疾患を画像化するための薬剤
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000035488A2 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
GB9902452D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0019950D0 (en) * 2000-08-12 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP4208573B2 (ja) 2009-01-14
DE60207815D1 (de) 2006-01-12
IL157059A0 (en) 2004-02-08
WO2002059088A1 (en) 2002-08-01
HUP0401009A2 (hu) 2004-08-30
NO20033300D0 (no) 2003-07-22
EP1353904A1 (en) 2003-10-22
EP1353904B9 (en) 2006-05-03
US6919354B2 (en) 2005-07-19
BR0206633A (pt) 2004-02-17
ATE312078T1 (de) 2005-12-15
US6710069B2 (en) 2004-03-23
DE60207815T2 (de) 2006-08-24
US20040092564A1 (en) 2004-05-13
KR20030068591A (ko) 2003-08-21
HUP0401009A3 (en) 2004-10-28
US20040087637A1 (en) 2004-05-06
JP2004521116A (ja) 2004-07-15
CN1498209A (zh) 2004-05-19
EA200300829A1 (ru) 2003-12-25
CA2435566A1 (en) 2002-08-01
EP1353904B1 (en) 2005-12-07
CN1273450C (zh) 2006-09-06
AR034203A1 (es) 2004-02-04
AU2002251811B2 (en) 2007-06-21
NO20033300L (no) 2003-09-03
TW593278B (en) 2004-06-21
DK1353904T3 (da) 2006-02-20
US20030149018A1 (en) 2003-08-07
ZA200306542B (en) 2005-11-21
NZ527051A (en) 2005-07-29
PL364568A1 (en) 2004-12-13
US6509357B1 (en) 2003-01-21
MXPA03006479A (es) 2003-09-22
ES2250638T3 (es) 2006-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006057B1 (ru) Производные 1-арилсульфонилбензазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
JP4307073B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロサイクルインダゾールおよびアザインダゾール化合物
JP4184077B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしての１−アリールまたは１−アルキルスルホニル−ヘテロシクリルベンザゾール
AU2002251811A1 (en) 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1355900B1 (en) Heterocyclylalkylindole or -azaindole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP4323810B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−および−アミノベンザゾール誘導体
RU2347780C2 (ru) Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
RU2309157C2 (ru) Производные индолилалкиламина в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
US6831094B2 (en) Heterocyclylalkoxy-,-alkylthio-and -alkylaminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002309585A1 (en) Heterocyclylalkoxy-, -alkylthio- and -alkylaminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7541358B2 (en) 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20030225121A1 (en) Heterocyclylalkylindole or-azaindole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002245102A1 (en) Heterocyclylalkylindole or -azaindole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU