CN1155590C - 具有抗肿瘤活性的色酮类化合物及其开环产物与制备方法 - Google Patents

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CN1155590C CNB021128758A CN02112875A CN1155590C CN 1155590 C CN1155590 C CN 1155590C CN B021128758 A CNB021128758 A CN B021128758A CN 02112875 A CN02112875 A CN 02112875A CN 1155590 C CN1155590 C CN 1155590C
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Abstract

本发明公开了新的具有抗肿瘤活性的通式(I)的色酮化合物及色酮开环产物通式(II)化合物，本发明还公开了该两类化合物的制备方法。

Description

具有抗肿瘤活性的色酮类化合物及其开环产物与制备方法
技术领域
本发明涉及新的色酮类化合物及色酮开环产物，以及其制备方法与在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
K.R.S.Reddy等人在印度化学会杂志(J.Indian Chem.Soc.，1986，pp600-602)中公开了具有抗菌活性的7-甲氧基-2-(2-苯并咪唑基)色酮化合物及其合成方法，其以7-甲氧基色酮-2-甲酸甲酯为起始原料，与邻苯二胺在多聚磷酸中于170℃反应直接得到目标产物，或者以7-甲氧基色酮-2-甲酸甲酯与邻苯二胺在100℃反应制得酰胺中间体，然后在多聚磷酸中于170℃环合得到标的产物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供新的具有抗肿瘤活性的色酮类化合物及色酮开环产物，同时提供其相应的制备方法。
本发明要解决的技术问题包括用色酮羧酸为起始原料，制备酰氯、酰胺中间体，然后环合的方法制备了一系列新的色酮类化合物及色酮开环产物，这些化合物具有较好的抗肿瘤活性。
本发明的技术方案为：
下述通式(I)化合物及其开环产物通式(II)化合物
Figure C0211287500041
其中R1表示羧基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、取代的苯并咪唑、取代的苯并噁唑或取代的苯并噻唑；R2表示苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、取代的苯并咪唑、取代的苯并噁唑、取代的苯并噻唑或卤素；R3表示羟基、C1～10烷氧基、硝基、氨基或卤素；R4表示H、C1～10烷基、芳基烷基、C1～10烷酰基或芳基烷酰基。而且，通式(I)中不包括R1＝2-苯并咪唑，R2＝H，R3＝OCH3的化合物。
根据上述通式(I)化合物及其开环产物通式(II)化合物，其特征在于：R2或R3代表的卤素为F、Cl、Br或I。
根据前述通式(I)化合物及其开环产物通式(II)化合物，其特征在于：R1或R2代表的取代的苯并咪唑、取代的苯并噁唑或取代的苯并噻唑，是指苯环上有NO2、F、Cl、Br或I的单取代基或双取代基。
根据前述通式(I)化合物及其开环产物通式(II)化合物，其特征在于：R4代表的芳基、芳基烷基、芳基烷酰基的中的芳基可以为卤素、C1～10的烷基、C1～10的烷氧基、硝基取代的苯、联苯或萘；R4代表的芳基烷基中的烷基可以为C1～10的烷基；芳基烷酰基的中的烷酰基可以为C1～10的烷酰基。
前述任意一项的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
上述通式(I)化合物及其开环产物通式(II)化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a.下述通式(A)表示取代的色酮羧酸，将通式(A)与五氯化磷在甲苯中
反应制备相应酰氯；
                        通式(A)
通式(A)中R1为羧基、甲氧甲酰基或乙氧甲酰基；R2为羧基或卤素；R3表示C1～10烷氧基、硝基或卤素；
b.将所得酰氯与邻苯二胺、邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、取代的邻苯二胺、取代的邻氨基苯酚或取代的邻氨基硫酚反应制备相应的酰胺中间体；所述取代的邻苯二胺、取代的邻氨基苯酚或取代的邻氨基硫酚是指邻苯二胺、邻氨基苯酚或邻氨基硫酚的苯环上有NO2、F、Cl、Br或I的单取代基或双取代基。
c.将上述所得酰胺中间体在多聚磷酸中于70～160℃环合，得通式(I)化合物；或者将上述所得酰胺中间体在多聚磷酸中于140～190℃环合，得R4为H的通式(II)化合物，烃化或酰化，得R4烃化或酰化的通式(II)化合物；其中，氨基取代的通式(I)和通式(II)化合物是将相应的硝基化合物还原得到的；而羟基取代的通式(I)和通式(II)化合物是将相应的甲氧基取代的化合物脱甲基而得到。
根据所述通式(I)及其开环产物通式(II)化合物的制备方法，其特征在于：c.将经过a、b步骤所得酰胺在多聚磷酸中于100～140℃环合，得通式(I)化合物；或者将上述所得酰胺在多聚磷酸中于160～180℃环合，得R4为H的通式(II)化合物，烃化或酰化，得R4为烃化或酰化的通式(II)化合物。
本发明涉及的通式(I)色酮类化合物的制备方法可由合成示意图1～3表示：
a.将取代的色酮-2-甲酸(见合成示意图1)或取代的色酮-6-甲酸(见合成示意图2)或取代的色酮-2，6-二甲酸(见合成示意图3)与五氯化磷在甲苯中反应制备相应酰氯；
b.酰氯与邻苯二胺、邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、取代的邻苯二胺、取代的邻氨基苯酚或取代的邻氨基硫酚反应制备酰胺中间体；
c.将酰胺中间体在多聚磷酸(PPA)中于70～160℃环合；
其中的氨基取代的通式(I)化合物是将相应的硝基化合物还原得到的；而羟基取代的通式(I)化合物是将相应的甲氧基取代的化合物脱甲基而得到。
合成示意图1
Figure C0211287500061
合成示意图2
Figure C0211287500071
合成示意图3
上述合成示意图1～3中，R1为甲氧甲酰基、乙氧甲酰基；R2为卤素；R3表示C1～10烷氧基、硝基、卤素；R表示苯环上有H或者NO2、F、Cl、Br或I的单取代基或双取代基；X为NH、O、S。
本发明通式(II)化合物为通式(I)化合物的开环产物，其制备方法可用合成示意图4～6表示：
a.将取代的色酮-2-甲酸(见合成示意图4)或取代的色酮-6-甲酸(见合成示意图5)或取代的色酮-2，6-二甲酸(见合成示意图6)与五氯化磷在甲苯中反应制备相应酰氯；
b.酰氯与邻苯二胺、邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、取代的邻苯二胺、取代的邻氨基苯酚或取代的邻氨基硫酚在二氯甲烷中反应制备酰胺中间体；
c.将酰胺中间体在多聚磷酸中于140～190℃环合。
合成示意图4
合成示意图5
合成示意图6
上述合成示意图4～6中，R1为甲氧甲酰基、乙氧甲酰基；R2为卤素；R3表示C1～10烷氧基、硝基、卤素；R4为氢；R表示苯环上有H或者NO2、F、Cl、Br或I的单取代或双取代；X为NH、O、S。
R4表示C1～10烷基、芳基烷基的本发明化合物是以上述R4为氢的产品为原料，按照化学领域常规的方法烃化而制得，R4表示酰基的本化合物也是以上述R4为氢的产品为原料，按照化学领域常规的方法酰化而制得。
其中，氨基取代的通式(II)化合物是将相应的硝基化合物还原得到的；而羟基取代的通式(II)化合物是将相应的甲氧基取代的化合物脱甲基而得到。
未开环产物和开环产物的比例随反应温度和时间的变化而变化。例如，以7-甲氧基-2-色酮甲酸为起始原料制得其酰氯，与邻氨基苯酚反应制备其相应的酰胺中间体后，如果酰胺中间体在多聚磷酸中于130℃反应1.5小时，未开环产物和开环产物的比例为95/5；如果酰胺中间体在多聚磷酸中于130℃反应3小时，未开环产物和开环产物的比例为86/14；如果酰胺中间体在多聚磷酸中于150℃反应4.5小时，未开环产物和开环产物的比例为61/39。
目前，抗肿瘤化合物的筛选按常规是以化合物的细胞毒活性来体现的。
实验数据表明：本发明化合物对人口腔表皮样癌细胞(KB)、人卵巢癌细胞2780系(A2780)和人肝癌细胞7402系(Bel7402)有较强的细胞毒作用。
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
具体实施方式
下述实施例中所用试剂的生产厂家及规格：
试剂名称    生产厂家                      级别      规格
多聚磷酸    上海联合化工厂                化学纯    500ml
邻苯二胺    上海化学试剂站经销            化学纯    100g
邻氨基酚    上海化学试剂采购供应站经销    化学纯    100g
二氯甲烷    上海化学试剂有限公司          分析纯    500ml
三乙胺      上海凌峰化学试剂有限公司      分析纯    500ml
五氯化磷    亭新化学试剂厂                化学纯    500g
对羟基苯甲酸乙酯中国医药(集团)上海化学试剂公司化学纯100g
间苯二酚    上海白鹤农药化工厂            分析纯    100g
实施例1
原料7-甲氧基-2-色酮甲酸的制备
1)制备2，4-二羟基苯乙酮
将熔融过的无水ZnCl2(80克)完全溶解到冰醋酸(170ml)中，然后加入间苯二酚(62.5克，0.57mol)，氮气保护，回流约3.5小时，冷却，搅拌下缓慢倒入约400克碎冰中，析出黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体60克，收率69.5％，mp143-144℃(文献值142-144℃)。
2)制备7-羟基色酮-2-甲酸乙酯
向配有机械搅拌、冷凝管和干燥管的1000ml三颈瓶中加入无水乙醇350ml，金属钠(20.7克，0.9mol)。待反应完全冷却至10℃以下后，在搅拌下滴加溶于乙醇的2，4-二羟基苯乙酮(34.2克，0.225mol)以及草酸二乙酯(90ml，0.66mol)的混和溶液，控制内温在10℃以内。加毕，室温放置1～2小时，回流约4小时，冷却，加入约500ml无水乙醚，放置过夜。抽滤，将所得固体放入500ml烧怀中，置冰箱中冷却后加入碎冰，用冷却的浓HCl调pH3左右，用乙酸乙酯提取，无水Na2SO4干燥，回收乙酸乙酯，然后用100ml饱和氯化氢的乙醇溶液回流1小时，冷却，过滤，得淡黄色固体25.6克，收率48.2％，mp219-221℃(文献值219-221℃)。
3)制备7-甲氧基色酮-2-甲酸乙酯
向配有冷凝管、干燥管的反应瓶中加入7-羟基色酮-2-甲酸乙酯(23.6克，0.1mol)、无水碳酸钾(15.6克，0.11mol)及无水丙酮(130ml)，室温搅拌约10分钟，然后加入碘甲烷(6.8ml，0.11mol)，加热回流约2小时。趁热过滤，用丙酮洗涤滤饼，回收丙酮，得灰色固体20克，收率80％，mp189-192℃。
4)制备7-甲氧基-2-色酮甲酸
7-甲氧基色酮-2-甲酸乙酯(20克，0.8mol)，HOAc-浓HCl(5∶1)的混合溶液(100ml)加到250ml反应瓶中，加热至回流，固体溶解，然后有固体析出，约1.5小时反应完毕。冷却，加入适量水稀释，静置，过滤，得灰白色固体15克，收率84.5％，mp272-4℃(文献值272℃)。
实施例2
原料2-乙氧甲酰基-6-色酮甲酸的制备
1)制备对乙酰氧基苯甲酸乙酯
向配有干燥管和冷凝管的反应瓶中加入对羟基苯甲酸乙酯(72.5克，0.41mol)，醋酐(70ml，0.73mol)，回流约3小时，冷却，浓缩，然后加入适量水，Na2CO3水溶液调pH至8，过滤，得白色固体81.5克，收率91％，mp50-52℃。
2)制备2-乙酰基-4-羟基苯甲酸
向配有机械搅拌、冷凝管、干燥管和尾气吸收装置的1000ml三颈瓶中加入对乙酰氧基苯甲酸乙酯(35克，0.181mol)，氯化钾(21克)，三氯化铝(71克，0.533mol)，加热至155℃(外温)，放出大量氯化氢，至不能搅拌时停止搅拌，保温1.5小时，冰浴冷却后，加入2N盐酸(664ml)，乙醇(110ml)，回流1.5小时。冷却，析出黄色固体，过滤，水洗，得黄色固体。进一步纯化可先将该产物溶于Na2CO3水溶液中，然后再用盐酸调至酸性即可。得淡黄色固体18.5克，收率61.7％，mp.243-5℃(文献值242℃)。
3)制备2-乙氧甲酰基-6-色酮甲酸
按7-羟基色酮-2-甲酸乙酯的方法制备，所不同的是，最后环合用饱和氯化氢的四氢呋喃溶液回流1.5小时即可。得灰色固体17克，收率31.1％，mp277-8℃。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.35(t，3H，CH3)，4.40(q，2H，CH2)，6.98(s，1H，3-H)，7.82(d，1H，J＝8.8Hz，8-H)，8.30(dd，1H，J＝2.1Hz，7-H)，8.54(d，1H，J＝2.1Hz，5-H)；IR(cm-1)：3409，3073，2980，2934，2605，2500-3100，1742，1712，1695，1655，1620，1599，1265，1098，768，519。
实施例3
制备2，6-色酮二甲酸
由2-乙氧甲酰基-6-色酮甲酸水解而得，方法同7-甲氧基-2-色酮甲酸乙酯的水解，mp 305-8℃。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：6.96(s，1H，3-H)，7.82(d，1H，8-H)，8.31(dd，1H，7-H)，8.55(d，1H，5-H)，13.2(br.)；IR(cm-1)：3400，3104，2400-3300，1749，1697，1634，1603，1425，1279，1220，862，709。
实施例4：
7-甲氧基-2-(2-苯并噁唑)色酮的制备
7-甲氧基色酮-2-甲酸(10克，0.045mol)，五氯化磷(9.5克，0.045mol)及甲苯(80ml)加至反应瓶中，干燥情况下搅拌加热至75-80℃，至无氯化氢气体放出。回收甲苯，将所得固体溶于适量无水THF中。冰浴冷却下滴加至邻氨基酚(4.9克，0.045mol)的THF溶液中，滴加Et3N保持反应液为碱性，加毕，室温搅拌约24小时。过滤，水洗，干燥，THF重结晶，得酰胺(3.2克)，为黄色固体。将此黄色固体(3.2克)和多聚磷酸(25ml)混合物在氮气保护下加热至110℃，保温3.5小时。冷却至100℃，剧烈搅拌下缓慢倾入大量碎冰中，析出灰色固体，过滤，水洗，滤饼用Na2CO3水溶液中和至pH8，过滤，干燥，柱层析，以乙酸乙酯/石油醚(v/v，10/6)为洗脱液，得淡黄色固体2克，收率15％，mp201-4℃。IR：3082，2985，1646，1638，1612，1532；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：3.96(S，3H，OCH3)，6.55-6.58(d，1H，8-H)，6.89(s，1H，3-H)，7.30-7.33(t，1H，6-H)，7.49-7.60(m，2H，5′，6′-H)，7.86-7.99(m，1H，7′-H)，7.99-8.02(d，1H，4′-H)，8.26(1H，d，5-H)；HREIMS(M)：测量值293.068904，C17H11NO4，计算值293.068801；
实施例5
2，6-二(2-苯并噁唑)-4-氧-4H，1-苯并吡喃的制备
按照6-甲氧基-2-(2-苯并噁唑)色酮的制备方法合成，所不同是，邻氨基酚的摩尔数是色酮-2，6-二甲酸的二倍。产品为粉红色固体，收率19％，mp 303-4℃。IR(cm-1)：3010，1650，1625，1530；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：7.23(s，1H，3-H)，7.39-7.46(m，2H，6′，6″-H)，7.49-7.53(t，1H，5′or 5″-H)，7.56-7.61(t，1H，5″or5′-H)，7.80-7.82(d，2H，7′，7″-H)，7.90-7.96(t，2H，4′，4″-H)，8.01-8.04(d，1H，8-H)，8.57-8.60(dd，1H，7-H)，8.74(S，1H，5-H)；HREIMS(M)：测量值380.078859，C23H12N2O4，计算值380.079699；MS(EI)：380(M+)。
实施例6
6-(2-苯并咪唑)-2-色酮甲酸的制备
2-乙氧甲酰基色酮-6-甲酸(8克，0.0305mol)，五氯化磷(6.36克，0.0305mol)及甲苯(75ml)，无水条件下加热至75-80℃，至无氯化氢气体放出为止。稍冷，回收甲苯，抽干。将固体溶于无水THF中，冰浴冷却下滴加至邻苯二胺(3.3克，0.0305mol)的THF溶液中，同时滴加Et3N保持反应混合物为碱性，加毕，室温搅拌约24小时。浓缩，过滤，水洗，乙酸乙酯重结晶，得酰胺(2.5克)，为淡黄色固体，收率25.3％。将所得酰胺中间体(2.5克，0.0077mol)和PPA(20ml)加到反应瓶中，氮气保护下于140℃反应3.5小时。待冷至100℃后，缓慢倾入大量碎冰中，并剧烈搅拌，析出褐色固体，过滤，水洗，干燥，柱层析，以乙醇为洗脱液，得褐色固体(0.4克)，收率16.9％，mp293-5℃。IR(cm-1)：3427，3000-2500，1650，1613，1568；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：6.9(s，1H，3-H)，7.22-7.25(q，2H，5′，6′-H)，7.61-7.64(q，2H，4′，7′-H′)，7.89-7.92(d，1H，8-H)，8.62-8.66(dd，1H，7-H)，8.84(d，1H，5-H)；HREIMS(M)：测量值306.064541，C17H10N2O4，计算值306.064050；
实施例7
2-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基甲基甲酰基)苯并噁唑的制备
制备方法同7-甲氧基-2-(2-苯并噁唑)色酮，所不同的是，环合时内温在180℃，产品为白色针状结晶，收率21％，mp262-4℃。元素分析：测量值C 65.32，H 4.09，N 4.36％，C17H13NO5，计算值C65.59，H4.18，N4.50％；HRESI-MS(M+1)：测量值312.0858，C17H13NO5，计算值312.0866；EI(m/e)(M+311，48％)，283(32)，175(37)，147(100)，122(10)，78(14)；IRcm-13357(νOH)，3010(νAr-H)，1694，1679，1610，1585，1498；NMR：δH 3.01(d，J＝18Hz，1H，COCHCO)，3.77(d，J＝18Hz，1H，COCHCO)，3.43(s，3H，OCH3)，6.06(d，1H，3’H)，6.57(dd，1H，5′-H)，7.17-7.22(m，1H，7-H)，6.89-6.92(m，1H，5 or 6-H)，7.02-7.09(m，1H，6 or 5-H)，7.32-7.37(m，1H，4-H)，7.69(d，1H，6′-H)，10.69(s，1H，OH)；δC 165.2(CO*2)，159.1，157.5，140.3，128.6，128.1，124.3，124.1，117.3，115.1，113.2，111.8，103.0，99.6，41.9，29.3
实施例8：
2-(2-苄氧基-4-甲氧基苯甲酰甲基甲酰基)苯并噁唑
向配有冷凝管、干燥管的反应瓶中加入2-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰甲基甲酰基)苯并噁唑(0.3克，0.96mmol)，K2CO3(0.3克，2.54mmol)，无水丙酮(20ml)，催化量KI，搅拌，加入溴苄(0.13ml，1.09mmol)，加热回流2.5小时，趁热过滤，浓缩，氯仿和石油醚重结晶，得白色固体0.32克，收率85％，mp160-2℃。IR(cm-1)：：3060，2950，1687，1612，1575，755；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d-6)：3.43(s，3H，OCH3)，3.08(d，J＝18，1H，COCHCO)，3.80(d，J＝18，1H，COCHCO)，5.08(s，2H，ArCH2)，6.5(d，1H，3′-H)，6.815(dd，1H，5′-H)，6.93(d，1H，5-H)，7.06(t，1H，6-H)，7.20(t，1H，7-H)，7.77(d，1 H，4-H)，7.30-7.39(m，5H，Ph，)，8.02(d，1H，6′-H)；HREIMS(M)：测量值401.126464 C24H19NO5计算值401.126312；
实施例9：
2-(2-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲酰甲基甲酰基)苯并噁唑
2-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰甲基甲酰基)苯并噁唑(0.15克，0.54mmol)，Ac2O(2ml)加至反应瓶中，回流2小时，冷却，浓缩，加入适量水，用Na2CO3水溶液调pH7-8，过滤，氯仿重结晶，得白色固体0.14克，收率81.1％，mp256-8℃。IR(cm-1)：3081，2933，1764，1697，1660，1609，1503；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：2.21(s，3H，CH3)，3.16-3.22(d，1H，COCHCO)，3.84-3.93(d，1H，COCHCO)，3.4(s，3H，OCH3)，6.11(s，1H，3′-H)，6.75-6.97(m，2H，5、6-H)，7.03-7.08(q，1H，7-H)，7.17-7.23(dd，1H，5′-H)，7.33-7.36(d，1H，4-H)，8.31(d，1H，6′-H)；HREIMS(M)：测量值353.089179 C19H15NO6计算值353.089927。
实施例10：
实施例4～9化合物的细胞毒活性数据。
本测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，即用胰酶消化肿瘤细胞，以含10％小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为10000细胞/ml，于96孔培养板内每孔接种100μl(含1000个细胞/孔)。设不同药物浓度，每组设三个平行孔。置37℃、5％CO2温箱中培养4天后弃去培养液，每孔加入100μl 0.5％MTT溶液(RPMI 1640配制)。37℃保温4小时，弃上清，每孔加入DMSO 150μl溶解Formazan颗粒，振荡，用酶标仪检测(参比波长450nm、检测波长570nm)，计算药物对细胞生长的抑制率。以药物浓度对数值对抑制率作线性回归，得直线方程，从中求出药物对癌细胞的半数抑制浓度(IC50)。
试剂来源：
MTT：溴化四氮唑蓝(Thiazolyl Blue Tetrazolum Bromide)，Sigma公司进口；
RPMI 1640培养基： GIBCO公司产品；
胰酶(Trypsin)：   GIBCO公司产品
DMSO：            二甲基亚砜，北京化工厂生产；
小牛血清：军区兽医防治中心
化合物            IC50(μg/ml)
    KB     A2780   Bel＞402
通式(I)化合物 R1＝2-苯并噁唑，R2＝H，R3＝OMe 25.92 0.93 ＞50
R1＝R2＝2-苯并噁唑，R3＝H 21.25 21.92 ＞50
R1＝COOH，R2＝2-苯并咪唑，R3＝H 43.99 ＞50 ＞50
通式(II)化合物 R1＝2-苯并噁唑，R2＝H，R3＝OMe  R4＝H 17.00 32.10 36.01
R1＝2-苯并噁唑，R2＝H，R3＝OMe R4＝CH2Ph 50 28.96 29.99
R1＝2-苯并噁唑，R2＝HR3＝OMe R4＝CH3CO 38.53 34.04 ＞50
上述实验数据表明：本发明化合物对人口腔表皮样癌细胞(KB)、人卵巢癌细胞2780系(A2780)和人肝癌细胞7402系(Bel7402)有较强的细胞毒作用。因为按常规抗肿瘤化合物的筛选是以化合物的细胞毒活性来体现的，所以本发明化合物具有抗肿瘤活性，可以与药用载体混合，制备抗肿瘤药物。

Claims (6)

1、下述通式(I)化合物及其开环产物通式(II)化合物
Figure C0211287500021
其中R1表示羧基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、硝基或者卤素的单取代或双取代的苯并咪唑、硝基或者卤素的单取代或双取代的苯并噁唑或硝基或者卤素的单取代或双取代的苯并噻唑；R2表示苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、硝基或者卤素的单取代或双取代的苯并咪唑、硝基或者卤素的单取代或双取代的苯并噁唑、硝基或者卤素的单取代或双取代的苯并噻唑；R3表示羟基、C1～6烷氧基、硝基、氨基或卤素；R4表示H、C1～6烷基，芳基-C1～6烷基，其中芳基为苯基、联苯或萘基，或C1～6烷酰基。
2、根据权利要求1中所述通式(I)化合物及其开环产物通式(II)化合物，其特征在于：卤素可以为F、Cl、Br或I。
3、根据权利要求1中所述通式(I)化合物及其开环产物通式(II)化合物，其特征在于：R1为2-苯并噁唑、羧基；R2为2-苯并咪唑、2-苯并噁唑；R3为甲氧基；R4为H、苄基、乙酰基。
4、权利要求1的通式(I)化合物及其开环产物通式(II)化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a、下述通式(A)表示取代的色酮羧酸，将通式(A)与五氯化磷在甲苯中反应制备相应酰氯；
Figure C0211287500022
通式(A)中R1为羧基、甲氧甲酰基或乙氧甲酰基；R2为羧基或卤素；R3表示C1～6烷氧基、硝基或卤素；
b.将所得酰氯与邻苯二胺、邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、硝基或卤素的单取代或双取代的邻苯二胺、硝基或卤素的单取代或双取代的邻氨基苯酚或硝基或卤素的单取代或双取代的邻氨基硫酚反应制备相应的酰胺中间体；
c.将上述所得酰胺中间体在多聚磷酸中于70～160℃环合，得通式(I)化合物；或者将上述所得酰胺中间体在多聚磷酸中于140～190℃环合，得R4为H的通式(II)化合物，烃化或酰化，得R4为烃化或酰化的通式(II)化合物；其中，氨基取代的通式(I)和通式(II)化合物是将相应的硝基化合物还原得到的；而羟基取代的通式(I)和通式(II)化合物是将相应的甲氧基取代的化合物脱甲基而得到。
5、根据权利要求4所述通式(I)及其开环产物通式(II)化合物的制备方法，其特征在于：c.将经过a、b步骤所得酰胺在多聚磷酸中于100～140℃环合，得通式(I)化合物；或者将上述所得酰胺在多聚磷酸中于160～180℃环合，得R4为H的通式(II)化合物，烃化或酰化，得R4为烃化或酰化的通式(II)化合物。
6、权利要求1化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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