CN1291611A - 头孢菌素类抗生素 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的(7R)－7－(乙酰氨基)－3－(芳硫基)－3－头孢烯－4－羧酸或其药理上可接受的盐,这些化合物对于很大一类生物体,包括对β－内酰胺抗生素有抗性的生物体,具有抗菌活性,可作为杀菌剂使用。本发明还涉及可用来制备本发明新化合物的新中间体以及制造这些新化合物和中间体化合物的新方法。

Description

头孢菌素类抗生素
本申请是申请日为1998年6月10日，申请号为96198934．3中国专利申请的分案申请。
1．有关的申请
本申请涉及1995年10月12日提交的临时专利申请60／005，389，该申请被全文引用作为参考，包括所有的图。
2．发明领域
本发明涉及新的头孢菌素类抗生素及其制备和使用方法，预期这些化合物对很大一类生物体，包括对常规的β-内酰胺抗生素有抗性的生物体，具有抗生活性。
3．背景技术评论
以下对本发明背景的评述只是为了帮助理解本发明，该评述和其中引用的任何文献都不被认为是本发明的先有技术。
在过去三十年内，已有许多种抗生素供临床使用。一类增长显著的抗生素是头孢菌素，自1965年以来已有70多种头孢菌素在临床上用于治疗哺乳动物的细菌感染。头孢菌素通过抑制细菌引起的肽聚糖生物合成，显示出抗细菌活性，而且在治疗许多种细菌感染方面极其有效。在美国专利3，992，377和4，256，739中描述了被认为具有抗细菌活性的头孢菌素。
遗憾的是，这些抗生素的广泛和无选择的使用已经导致了对这些化合物有抗性的细菌菌株数目的急剧增长。最重要的是，在具有临床重要性的微生物中已产生了这种抗性，这威胁到现有的头孢菌素抗生素的使用要受到限制。特别是，已经产生了沙门氏菌、肺炎链球菌、肠杆菌和假单胞细菌的抗性菌株，这可能会破坏在减少细菌感染造成的死亡率和发病率方面的很多进展。
细菌对头孢菌素的抗性来自三个主要途径：(a)能使头孢菌素的β-内酰胺环失活的β-内酰胺酶的形成；(b)由于细菌细胞壁成分的变化而使头孢菌素对细菌的渗入减少；和(c)与青霉素结合蛋白(PBPs)的结合不好。后一途径特别重要，因为β-内酰胺与PBPs的结合对于抑制细菌细胞壁生物合成是至关重要的。某些革兰氏阳性细菌，即对二甲氧苯青霉素有抗性的金黄色葡萄球菌(“MRSA”)和肠球菌，是高度耐β-内酰胺抗生素的。MRSA中的抗性是由于有高含量的异常PBP，PBP2a存在，它对β-内酰胺抗生素不敏感或结合很差。β-内酰胺抗生素对抗含PBP2a生物体的活性已显示出与抗生素对PBP2a的结合亲和性密切相关。目前，糖肽万古霉素和替考拉宁主要用于MRSA菌血症。喹诺酮抗菌剂和某些碳青霉素烯(如亚胺培南)据报道有对抗少数几种MRSA菌株的作用，但由于产生了抗性MRSA菌株而限制了它们的使用。
可能作为抗MRSA或抗肠球菌的杀菌剂使用的实验性化合物包括甘氨酰细胞周期蛋白(glycylcyclines)(例如见P．E．Sum等，医药化学杂志(J．Med．Chem．)，37，(1994))，FK-037(例如见H．Ohki等，抗生素杂志(J．Antibiotics，46：359-361(1993))，RP-59，500(例如见S．K．Spangler等，抗菌剂与化学治疗(Antimicro．Agents．Chemother．)，36，856-9，(1992))，扁枝青霉素复合物(例如见W．E．Sander等，抗菌剂与化学治疗，6，232-8(1974))，2-(二芳基)碳青霉素烯(例如见美国专利5，025，006)，3-(苯并噻唑基硫代)头孢烯(例如见欧洲专利申请527686)，3-(噻唑基硫代)碳青霉素烯(例如见R．J．Ternansky等，医药化学杂志(J．Med．Chem．)，36：1971(1993)和美国专利5，077，287)，以及阿贝卡里(S．Kondo等，抗生素杂志(J．Antibiotics)，46：531(1993))。
在共同所有的国际专利申请WO 96／26966中叙述了关于可用于治疗对β-内酰胺抗生素有抗性的细菌对哺乳动物感染的化合物，组合物及方法的最新进展。
本发明包括对于治疗由抗β-内酰胺抗生素细菌造成的哺乳动物感染有效的化合物、组合物及方法。优选的化合物的最小抑菌浓度(MIC)小于头孢噻肟或亚胺培南对β-内酰胺抗性生物体(优选对甲氧苯青霉素抗性的葡萄球菌或对氨苄青霉素抗性的肠球菌生物体)最小抑菌浓度的50％，更优选小于10％，最好是小于1％。与头孢噻肟或亚胺培南相比，其它的优选化合物能在更大程度上防止或减小被对β-内酰胺有抗性的生物体感染的小鼠的死亡率。
本发明的一个方面以结构式Ⅱ-Ⅵ化合物和／或其可药用盐及／或前体药物为特征
Figure 0012687700093
Figure 0012687700102
其中，
R1选自以下基团：
Z选自-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-和-CH(NR9R10)-；
X选自氧和硫；
m选自0和1；
R3选自氰基，烷基，芳基，杂环基(其中的杂环可被任选取代，优选被NH2和卤素(优选氯)双取代)，杂芳烷基和(CH2)nT；
n是1至6；
T选自氨基、脒基(C-或N-连接的)，胍基和异硫脲基，可任选被烷基、芳基、羟基或氨基取代；
R4-7独立地选自氢，烷基，芳基和酰基；
R8选自氢，烷基和芳基；
R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基和杂环羰基；
R2选自氢，烷基，链烯基，芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基和三烷基甲硅烷基；或者R2不存在，而它本应连接的CO2基团带有一个负电荷。
A、B、D和E选自碳、氮和硫，而且基团A、B、D和E的特定并置限于化学专业中已知的杂环基团实例；
G、H、J、L和M是碳、氮或+NR11(季铵杂环)，而且基团G、H、J、L和M的特定并置限于化学领域中已知的杂环基团实例；
R11选自H，卤素，烷基，烷氧基，羟基，氨基，氰基，羟烷基，甲酰氨基烷基，任选取代的氨基烷基或季铵烷基，以及季杂芳基鎓烷基；
alk1和alk2是烷基，它们各自独立地任选被以下的一个取代基取代：烷基，羟基，任选取代的氨基，烷氧基，羟烷基和任选取代的甲酰胺；
p是0、1或2；
R99选自硫，SO，SO2，NH，N-烷基，氧，C=C(顺或反式)，和C≡C；
q是0或1；
r是0、1、2或3；
R12是
R13-R16各自独立地选自H，羟基，氨基，脒基，烷基，环烷基，酰基，氨基酰基和磷酰基，和可以合在一起形成一个5或6元环；
R17是H或烷基；
其中alk2和R12合在一起可以形成一个任选取代的5或6元非芳香杂环。
化学领域中已知的杂环基的具体实例包括以下基团(象上面一样，每种情形均表示与硫原子连接)：
Figure 0012687700121
结构式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ表示了将头孢烯的环与芳硫基或杂芳硫基连接的乙烯基。应该理解，该乙烯基的每个碳原子均可任选地另外被一个低级烷基(如甲基或乙基)取代。
优选的化合物包括这样的化合物，其中R11是H或卤素，R12是NR13R14，p是0或1，q是0或1，r是1、2或3，R13-R16是H或低级烷基，R17是H或低级烷基。特别优选的化合物包括这样的化合物，其中R11是氢，R12是NR13R14，
Figure 0012687700131
或者，p是1，q是1，r是1、2或3，R13-R16是氢，R17是氢或低级烷基。优选地有一或二个[(CH2)p(S)q(CH2)rR12]基团存在。优选存在三或四个R11基团。
优选的化合物包括下述化合物，其中：
(1)R1是NHC(O)ZR3，
   Z是-CH2(X)m-，
   X是S，
   m是1；
(2)R1是NHC(O)ZR3，
   Z是-C(NOR6)-；
R6选自氢、甲基、2-氟乙基，环丙基甲基，烯丙基，二氯烯丙基和环戊基；
R3选自苯基，2-噻吩基，2-呋喃基，2-氨基噻唑-4-基，2-氨基-5-氯噻唑-4-基和2-氨基噻二唑-4-基；
(3)R11是氢或卤素；
(4)R12是，
Figure 0012687700132
(5)p是0或1，
q是0或1，
r是1、2或3；以及／或
(6)R13-R17是H或低级烷基。
优选的化合物包括这样的化合物，其中alk2和R12合在一起成为一个任选取代的含单个氮原子的5或6元碳环。在特别优选的实施方案中，alk2和R12合在一起形成选自以下基团的取代基(下面画出的硫原子上的取代基)其它优选的实例是下述的经过硫原子连接到4-吡啶基取代基上：
不受关于本发明运用的任何特定理论的约束，应该指出，本发明有几个新的结构特征被认为对功能的显著改进起作用。特别是，杂环基R3上的氯取代基看来使MIC值比带有无氯杂环基R3的化合物改进了2-4倍。
优选的可药用盐包括(1)无机盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、磷酸盐或硫酸盐；(2)羧酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、马来酸盐或富马酸盐；(3)烷基磺酸盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、正丙基磺酸盐或异丙基磺酸盐；和(4)羟基羧酸盐，如乳酸盐、苹果酸盐和柠檬酸盐。
在另一实施方案中，本发明提供了含有一定数量式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物的组合物，该数量的化合物能有效地治疗哺乳动物因对β-内酰胺抗生素有抗性的细菌造成的细菌性感染。
在又一实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物因对β-内酰胺抗生素有抗性的细菌造成的细菌性感染的方法，该方法包括使受感染的哺乳动物施用治疗上有效数量的结构式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ化合物。当然，本发明化合物在用于治疗被对常规的β-内酰胺抗生素敏感的细菌感染的哺乳动物的组合物和方法中也可以使用。
在另一实施方案中，本发明的特点是用于制备中间体Ⅶ的化合物和方法，该中间体可用来制备对杀灭抗甲氧苯青霉素的葡萄球菌和抗氨苄青霉素的肠球菌特别有效的化合物。
本发明的其它特点和优越性在以下关于优选实施方案的说明和权利要求中将会显而易见。
附图简介
图1-5表示制备本发明化合物的优选合成方案。
图1表示头孢烯的制备。
图2表示C(7)-取代基的制备。
图3表示3-取代基的制备。
图4表示最后的组装。
图5表示去保护和成盐。
优选实施方案说明Ⅰ．定义
这里所用的术语“烷基”代表支化或无支化的烃链，优选含1-6、更优选1-4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和2-甲基戊基。这些基团可以任选地被一个或多个通常与链连接的官能基取代，例如羟基、溴、氟、氯、碘、巯基或硫基、氰基、烷硫基、杂环、芳基、杂芳基、羧基、烷氧羰基、烷基、链烯基、硝基、氨基、烷氧基、酰氨基，以及任选取代的异硫脲基、脒基、胍基等，形成诸如三氟甲基、3-羟基己基、2-羧丙基、2-氟乙基、羧甲基、4-氰基丁基、2-胍基乙基、3-N，N′-二甲基异硫脲鎓丙基等烷基基团。
术语“链烯基”代表上述定义的烷基有至少一个双键，例如，烯丙基、3-羟基-2-丁烯-1-基、1-甲基-2-丙烯-1-基等。
术语“芳基”代表一个碳原子链，其中形成至少一个优选有约6-14个碳原子的芳香环，例如苯基、萘基、茚基等，它可以被通常连接到此链上的一个或多个官能基取代，例如羟基、溴、氟、氯、碘、巯基或硫基、氰基、氰基酰氨基、烷硫基、杂环、芳基、杂芳基、羧基、烷氧羰基、烷基、链烯基、硝基、氨基、烷氧基、酰氨基等，形成诸如联苯基、碘代联苯基、甲氧基联苯基、蒽基、溴苯基、碘苯基、氯苯基、羟苯基、甲氧苯基、甲酰苯基、乙酰苯基、三氟甲硫基苯基、三氟甲氧基苯基、烷硫基苯基、三烷基铵苯基、酰氨基苯基、噻唑基苯基、噁唑基苯基、咪唑基苯基、咪唑基甲基苯基、氰基苯基、吡啶基苯基、吡咯基苯基、吡唑基苯基、三唑基苯基、四唑基苯基等芳基基团。
术语“杂环”代表一个碳链和至少一个非碳原子，它们一起构成的一个或多个优选有6-14个碳原子的芳香或非芳香环，例如呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、噻二唑基、噻唑基、哌嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基。这些环可以任选地被一个或多个通常连接到环上的官能基取代，例如羟基、溴、氟、氯、碘、巯基或硫、氰基、氰基酰氨基、烷硫基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、氧基、烷氧羰基、烷基、链烯基、硝基、氨基、烷氧基、酰氨基等，形成诸如2-氨基噻唑-4-基、2-氨基-5-氯噻唑-4-基、2-氨基-噻二唑-4-基、2，3-二氧代哌嗪基、4-烷基哌嗪基、2-碘-3-二苯并呋喃基和3-羟基-4-二苯并噻吩基等。
术语“杂芳的”或“杂芳基”(HetAr)代表上面定义的芳族杂环。
术语“杂三环”代表上面定义的一种芳族杂环取代基，其中包括三个芳香环。
术语“杂环羰基”代表基团-C(O)Het，其中Het是如上定义的杂环。
术语“烷氧基”代表基团-OR，其中R是如上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、3-羟基己氧基、2-羧基丙氧基、2-氟乙氧基、羧基甲氧基和氰基丁氧基等。
术语“烷硫基”代表基团-SR，其中R是定义如上的烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、3-羟基己硫基、2-羧基丙硫基、2-氟乙硫基、羧基甲硫基和氰基丁硫基等。
术语“酰基”代表基团-C(O)R，其中R是定义如上的烷基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。
术语“芳氧基”代表基团-OAr，其中Ar是定义如上的芳基。
术语“杂烷基”代表基团-RAr，其中R是烷基、Ar是芳基、均定义如上。
术语“杂芳烷基”代表基团-RHetAr，其中R和HetAr分别是上面定义的烷基和杂芳基。
术语“三烷基甲硅烷基”代表基团RR′R″Si-，其中R、R′和R″是定义如上的烷基。
术语“三烷基铵”代表基团[RR′R″N-]+，其中R、R′和R″是定义如上的烷基。
术语“氨基”代表基团NRR′，其中R和R′可以独立地是定义如上的烷基、芳基或酰基，或是氢。
术语“甲酰氨基”代表基团-C(O)NRR′，其中R和R′可以独立地是定义如上的烷基、芳基或酰基，或是氢。
术语“氰基酰氨基”代表基团-NH-C≡N。
术语“β-内酰胺抗性细菌”是指β-内酰胺抗生素对它的最小抑菌浓度(MIC)大于32mg／ml的细菌。
术语“二甲氧苯青霉素抗性细菌”是指对甲二氧苯青霉素有抗性的细菌。这类细菌的实例列在表1并标以MethR。术语“二甲氧苯青霉素敏感性细菌”是指对二甲氧苯青霉素敏感的细菌。这类细菌的实例列在表1并标以Meths。
术语“前体药物”是指在体内转化成母体药物的药剂。在某些情形，前体药物可能比母体药物容易给药。例如，前体药物可能通过口服被生物利用，而母体药物不能。或者前体药物可以改进溶解度，从而可以静脉内给药。Ⅱ．本发明化合物
本发明提供了对治疗细菌感染，尤其是治疗由对常规的β-内酰胺抗生素已产生抗性的细菌造成的感染有效的化合物、方法和组合物。更重要的是，本发明提供了对于治疗由已对常规的头孢菌素抗生素产生抗性的细菌造成的细菌感染有效的化合物、方法和组合物。A．结构式Ⅱ化合物的合成
本发明化合物可以容易地按照以下方案制备。但是，应该理解，还有形成本发明化合物的其它合适途径，以下提供的仅是示例而并非限制。还应该清楚，将采用本领域中各种标准的保护和去保护手段(例如见Green和Wuts的文献)。本领域熟练的技术人员会认识到，任何特定保护基(例如羧基保护基)的选择都取决于被保护部分在后续反应条件下的稳定性。
一般来说，本发明的头孢菌素的合成可以通过众所周知的方法和容易获得的材料实现(例如见March，Larock，有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，VCH publishers，1989；和G．I．Georg，β-内酰胺的有机化学(VCH 1992)，它们均在这里引用作为参考)。如下面方案I中所示，采用例如在Farina等，有机化学杂志(J．Org．Chem．)，54：4962(1989)，和美国专利4，870，168(Baker等)中所述的标准方法(上述二文献均在这里引用作为参考)，用所要的任选保护的硫醇盐亲核试剂2处理头孢烯三氟甲磺酸酯，得到3-硫代衍生物3。随后用本领域技术人员所知的步骤去保护，得到具有生物活性的4-羧基头孢烯4。
化合物1容易由市售的起始物形成，例如按已知步骤(如见Farina文章及Baker等的美国专利4，870，168)通过(7R)-7-〔(苯基乙酰基)氨基〕-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸(大冢化学有限公司，日本大冢)与三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(Aldrich公司，Milwaukee，WI)反应。其它的3-羟基-3-头孢烯可以由3-外-亚甲基头孢烯按已知步骤(例如Farina的文献)进行臭氧分解得到。类似地，硫醇盐亲核试剂2可以利用已知步骤和市售的起始物得到。
取代基R1可以是任何上述基团，而且可以是市场上可买到的(例如由Aldrich，Milwaukee，WI)，或者可以用已知方法和起始物形成(例如见March；Larock)。这些基团可以通过各种公知的方法(例如见Barrett，英国化学会志Perkin汇刊(J．C．S．Perkin)I，1629(1979)或Chauvette，有机化学杂志(J．Org．Chem．)36：1259(1971)，二者均在本文中引用作为参考)取代起始物上已有的取代基，例如通过现有取代基向所要取代基的转化，或者水解除去现有取代基后与所要取代基的适当的活化形式(例如酰基氯)反应。同样，合适的试剂和方法对于本领域技术人员将是显而易见的。
羧基R2可以是适合还原裂解的那些保护基，例如苄基、对或邻硝基苄基、2，2，2-三氯乙基、烯丙基、肉桂基、二苯甲基、2-氯烯丙基等。或者是，R2可以是一个适合酸裂解的保护基，例如叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′二甲氧基三苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、苄基、4或2-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、甲氧基甲基、二苯甲基或3，3-二甲基烯丙基。优选的保护基是对甲氧基苄基、对硝基苄基、烯丙基和二苯甲基。这些基团可以利用已知的试剂和方法，例如在Green和Wuts的文章中叙述的那些，连接到头孢菌素起始物的未保护的羧基上。B．结构式Ⅲ化合物的合成
通式Ⅲ化合物的制备与通式Ⅱ化合物相似。在大多数情形，关键步骤是取代的杂芳基硫醇盐与头孢烯三氟甲磺酸酯1或在C-(3)上有另一离去基团的、功能上等效的头孢烯偶合。含G、H、J、L和M的环是4-吡啶基的结构式Ⅲ化合物也可以象图4示例说明地制备。C．结构式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ化合物的合成
通式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ化合物通过芳族或杂芳族硫醇盐与甲苯磺酰基头孢烯亚砜6偶合制得。化合物6容易由市售起始物用已知方法(例如见Farge等的美国专利4，307，116)制备。所需的芳族或杂芳族硫醇按实施例中所述用各种文献中已知的方法制备。如下面方案2中所示，采用例如在Farge等的美国专利4，307，116(该专利在本文中引用作为参考)中所述的方法，用所要的任选保护的硫醇盐亲核试剂如5，处理头孢烯中间体6，得到3-硫代乙烯基衍生物7，使用本领域技术人员已知的方法进行亚砜还原和随后去保护，得到具有生物活性的4-羧基头孢烯8。 D．结构式Ⅶ化合物的合成
图2显示了一种优选的制备这些中间体的合成方法。特别是，在图2示出并在实施例18中说明的将6转化为7的步骤，特别适用于得到杀灭二甲氧基苯青霉素抗性和氨苄青霉素抗性细菌的活性显著增强的化合物。Ⅲ．药学应用和制剂
根据本发明，使受到二甲氧基苯青霉素抗性细菌感染(或其它β-内酰胺抗性细菌感染，例如万古霉素抗性或氨苄青霉素抗性细菌感染)，尤其是抗性金黄色葡萄球菌感染的哺乳动物，以至少能部分缓解感染的数量，施用治疗上或药学上有效数量的头孢菌素，特别是结构式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物。尤其重要的是由活性与例如金黄色葡萄球菌Col(MethR)(Lac-)、金黄色葡萄球菌76(MethR)(Lac+)、屎肠球菌ATCC 35667或粪肠球菌ATCC 29212相似的菌株造成的感染。此外，这些化合物对于杀灭对二甲氧苯青霉素、万古霉素和／或氨苄青霉素敏感的细菌也有效，因此可用于这类组合物和治疗方法中。
含有本发明化合物的组合物可以用于预防和／或治疗用药。在用于治疗时，使已受到感染的患者如上所述地施用组合物，其数量应足以治愈或至少部分抑制感染的症状。足以实现此目的的数量定义为“治疗上有效的数量或剂量”。对此种用途有效的数量取决于感染的严重程度和过程，先前治疗史，患者的健康状态及对药物的反应，以及主治医师的判断。在用于预防时，使易受感染或处于特定感染危险中的患者服用含本发明化合物的组合物。此数量定义为“预防上有效的数量或剂量”。在这样应用时，准确的数量同样取决于患者的健康状况、体重等。
一旦患者的状况有了改进，如果需要，服用一种维持剂量。随后，随症状的变化，用药的剂量或频率，或者二者一起，可以减小到改进的症状能够保持的水平。当症状已减轻到所要求的水平时，可以停止治疗。但是患者可能在长时间内根据疾病症状的复发情况需要断续的治疗。
一般来说，本发明化合物的合适有效剂量为每名服药者每天0．1-1000mg，优选每天1-100mg。所要求的剂量最好在一整天内按适当间隔分1、2、3、4或更多的分剂量用药。这些分剂量可以以单位剂型施用，例如每单位剂型含5-1000mg，优选含10-100mg活性组分。最好是，本发明化合物按每kg患者体重约2．0-250mg，每天服用约1-4次。
本发明的活性组分可以单独给药，但最好是作为药物制剂的一部分存在。本发明制剂含有至少一种治疗上或药学上有效剂量的本发明化合物或抑制剂，以及一种或多种药学上或治疗上可接受的载体。固体载体包括例如淀粉、乳糖、磷酸氢二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，以及任选地包括其它治疗组分。液体载体包括例如灭菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油。此外，可以加入各种辅剂，例如工艺中常用的辅剂。例如：矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。在Gilman等编著(1990)的Goodman & Gilman治疗的药理基础(Goodman andGilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics)第8版，Pergamon Press，和Remigton的前述文献中，叙述了各种其它的事项。其中讨论了用药的方法，例如口服、静脉内、腹膜内或肌内以及其它给药方法。可药用的载体包括水、盐水、缓冲剂，以及在例如默克索引(Merck Index，Merck & CoRahway，NJ)中提到的其它化合物。一般来说，优选的用药途径是静脉内和腹膜内用药。
这些药剂可以是各种各样的形式。这包括例如固体、半固体和液体剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体溶液或悬浮液、脂质体、可注射和可输注的溶液。优选的形式取决于所计划的用药方式和治疗应用。一般来说应使用药理上可接受的本发明化合物的盐以便简化组合物的制备。优选的盐包括钠盐、钾盐、精氨酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、苏氨酸盐。它们优选在适当地混有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备。
根据所治疗的具体症状，这些药剂可以配制并全身给药或局部给药。配制和给药的技术可以在Remington的“药物科学”(PharmaceuticalScience)，第18版，Mack出版公司，Easton，PA(1990)中找到。合适的途径可以包括口服、经直肠、经皮、经阴道、经粘膜或经肠给药；非肠道给药，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射，这只是列举出的一些。
为用于注射，可以将本发明试剂配制在水溶液内，优选在生理上相容的缓冲液内，例如Hanks溶液，Ringer溶液或生理盐水缓冲液。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合要透过的屏障的穿透剂。这类穿透剂通常是本领域已知的。
在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外还可加入稳定剂。Ⅳ．生物活性体外抗菌评价
本发明化合物对几种β-内酰胺抗性(例如二甲氧基苯青霉素抗性、万古霉素抗性和／或氨苄青霉素抗性)的细菌菌株的作用通过测定各化合物对各菌株的最小抑菌浓度(MIC，μg／ml)来评价。抑制试验生物体生长的抗生素最低浓度MIC用琼脂稀释法测定。
为测定对细菌分离物的MIC，将试验化合物按一系列两倍稀释的方法掺合到液化的Mueller-Hinton琼脂中。在固化时，用一种复制装置将一些不同的细菌菌株点状接种在琼脂表面上。温育过夜后，以完全抑制了生长(不管是单个菌落还是模糊的混浊物)的最低药物浓度作为MIC转折点。在这些研究中所用的方法已经由临床实验室标准全国委员会(NCCLS)标准化，所根据的是题目为“抗微生物敏感性稀释试验法”的NCCLS出版物(1991)，该文章在本文中引用作为参考。
抗微生物剂的等分试样在pH为7．2的磷酸盐缓冲液盐水(PBS)中制备。需要时使用吐温20或二甲基亚砜作为增溶载体。采用标准的涡动、超声及温和加热的方法促进试验试剂的溶解。通常，贮备溶液的浓度为所试验的最高药物浓度的10倍。使用浓度为1．28mg／ml的贮备溶液，后续的最高工作浓度为128μg／ml。进行一系列的两倍稀释，直到≤0．25μg／ml。每种药物浓度均用双份试验。两倍的药物稀释是在灭菌的50ml管中进行的，最终药物体积为5ml。加入45ml熔化的琼脂，造成10倍的稀释。然后分两份25ml倒入15×150ml带有栅格的方形佩特里平板中令其硬化。
用有参考药物(头孢噻肟、万古霉素或亚胺培南)的对照平板作为正生长对照。配制参考抗生素的贮备浓溶液并在-80℃下冷冻。配制后将对照平板密封并在用前于冰箱中存放至多一周；但是，亚胺培南对照平板必须在使用前临时配制。所有的试验平板均在制备后24小时内使用。
在接种物含有约104菌落形成单位(cfu)±0．5log的情形得到令人满意的结果。由试验分离物在琼脂平板上的纯培养物出发，将几个分离的菌落转移到营养肉汤的试管中令其在35-36℃下生长4-6小时，以达到对数期生长。向PBS中逐滴加入肉汤培养物，以便与等于108cfu／ml的0．5 McFarland浊度标准相对应。将其用PBS进一步稀释10倍，达到107 cfu／ml的接种物使用浓度。当把1μl的接种物使用液施加到琼脂表面上时，每个斑点的浓度约为104 cfu。
使用一次性无菌的1μl接种环接种试验平板，每种分离物放在琼脂板上的指定栅格里。另一种接种方法包括使用复制铺板器，这是一种有48个钢针的装置，能同时接种多个分离物。在斑点干燥后，将平板在35-36℃下温育16-20小时。评定作为抗微生物剂最小抑菌浓度(MIC)的终点。
本发明的新药剂的对抗金黄色葡萄球菌col和肠球菌(屎肠球菌和粪肠球菌)的活性显著提高。金黄色葡萄球菌col菌株是一种高水平的PBP2a制造者，而其同基因的伙伴金黄色葡萄球菌col 8A却缺少PBP2a。
某些化合物显示出很宽的抗菌活性，对于金黄色葡萄球菌col和金黄色葡萄球菌col 8A以及肠球菌均有作用。金黄色葡萄球菌col 8A菌株对于包括头孢噻肟对照物在内的所有化合物都有强烈反响。因此，本发明化合物能有效地对抗产生PBP2a的细菌。某些化合物具有很强的抗肠球菌活性。其它的一些本发明化合物除革兰氏阳性菌之外还能有效地抗大肠杆菌。体内抗菌评价
体外活性优于对照抗生素的化合物在对于致死性菌血症腹膜炎的小鼠模型中作进一步的评价。
5只一组的雌性Swiss-Webster小鼠(Simonsen，Gilroy，CA)均由腹膜内途径(IP)受到10倍增量的细菌接种物的攻击。这样就能够计算平均致死剂量(LD50)和LD100。为初步评价新的抗生素，用LD100值的细菌由IP途径攻击小鼠。在细菌攻击之时和2小时之后，对10只一组的小鼠各按二倍增量以皮下方式施用两次相同剂量的试验药物和已知对小鼠和人有效的抗生素(即，正对照样)。观察小鼠72小时。在72小时后仍活着的被认为是长期存活者。能保护小组内50％小鼠不死的总药物剂量(mg／kg)称为平均保护剂量(PD50)。对几种病原体用类似的方式测定PD50。随后将新药的定量终点与由参考抗生素得到的相比。
将六份悬浮在0．5ml灭菌的7％猪肠粘蛋白(Sigma)中的接种物的10倍稀释液以IP方式注射给5只一组的各个小鼠。对照组的5只小鼠只接受粘蛋白。观察小鼠72小时。在72小时后仍活着的被认为是长期存活者。通过概率单位试验确定平均致死剂量(LD50)和100％致死剂量(LD100)。
为进行抗生素效力研究，用能提供试验菌株LD100的细菌值以IP方式攻击小鼠。在细菌攻击时和2小时之后，10只一组的小鼠按2倍增量各以皮下途径(SC)施用两次相同剂量的试验抗生素；另一组类似地用已知对动物和人有效的参考抗生素处理。药物剂量的范围可以从0．01至512mg／kg。如果药物的溶解差，使用吐温20或聚丙二醇使药物增溶。观察动物72小时。用概率单位法计算出以mg／kg为单位的50％保护剂量(PD50)。PD50与50％有效剂量(ED50)和50％治愈剂量(CD50)相同。将死去的所有小鼠及存活的一半小鼠抽取的心脏血样在脑-心浸液琼脂中培养。接受保护剂量试验药物的动物在72小时时将是活着的，虽然它们在观察期间可能出现中等到严重的病态。用无效剂处理的受感染的对照样小鼠及接受无效即低剂量的试验药物的小鼠则显示出高死亡率。这些小鼠大部分在6-48小时内死亡。在72小时后仍活着的小鼠被认为是长期存活者。
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Figure 0012687700272
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Figure 0012687700291
Figure 0012687700292
Figure 0012687700301
Figure 0012687700311
化合物编号：
1．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-异硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
2．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-异硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
3．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-异硫脲基甲基吡啶-4-基-硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
4．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-异硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
5．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-异硫脲基甲基噻唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
6．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-〔4-(3-吡咯烷基硫甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
7．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-异硫脲基甲基噻唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
8．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-异硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
9．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
10．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
11．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔(甲氨基乙氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
12．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔(胍基乙氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
13．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
14．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-胍基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
15．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-甲氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
16．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
17．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(3-吡咯烷基硫甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
18．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(N-甲基甘氨酰)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
19．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-1，1-二甲基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
20．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
21．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-溴噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
22．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔(甲氨基乙氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
23．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
24．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(甘氨酰)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
25．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-甲酰氨基)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
26．(7R)-7-[(Z)-2-苯基-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
27．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(3-氨丙基)硫甲基吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
28．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔(甲氨基乙氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
29．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(甘氨酰)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
30．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
31．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-甲脒基)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
32．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(3-氨基-2-羟基丙-1-基-基硫甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
33．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
34．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(3-N-甲酰氨基氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
35．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(甘氨酰)氨基丙硫基甲基吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
36．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-氨基丙-1-基硫甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
37．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基〕-3-(4-(2-氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
38．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-(2-氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
39．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-甲酰氨基甲硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸，
40．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-氨基乙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
41．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-N-甲氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
42．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(吡咯烷-3-基硫甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
43．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(N-甲基甘氨酰)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
44．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(5-氨基戊氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
45．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
46．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-氨基丁氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
47．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(3-氨基丙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
48．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-氨基-2-丁炔-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
49．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-氨基丙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
50．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-氨基-2-Z-丁烯-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
51．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(3-氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
52．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(哌啶-4-基硫甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
53．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙基亚磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
54．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-乙脒基)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
55．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(5S-5-N，N-二甲基甲酰氨基吡咯烷-3-基硫甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
56．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2RS-2-氨基-3-羟基丙-1-基硫甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
57．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-甲氨基乙氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
58．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2R-2-N，N-二甲基甲酰氨基-2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
59．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2R-2-甲酰氨基-2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
60．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-异硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
61．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N，N-二甲基甲酰氨基甲氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
62．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-氨基-2-甲基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
63．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
64．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
65．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2R-2-氨基-3-羟丙-1-基硫甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐(化合物编号与MIC表中的编号一致；列出的是用对甲氧苯青霉素敏感的金黄色葡萄球菌(S．aureus strain ATCC 13709)攻击的结果。)
Figure 0012687700381
Figure 0012687700382
Figure 0012687700391
Figure 0012687700392
Figure 0012687700393
实施例
下面将联系以下具体实施例对本发明作更全面的说明，这些实施例不以任何方式构成对本发明范围的限制。
实施例1(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-羟甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯
在0℃和搅拌下，向1，3-二氯丙酮(6．85g，54mmol)和3-巯基丙酸乙酯(13．9ml，108mmol)在无水四氢呋喃(150ml)中的溶液里滴加三乙胺(15．0ml，108mmol)，并在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，残余物分配在水和乙酸乙酯之中。乙酸乙酯相依次用5％盐酸和盐水洗，用硫酸钠干燥，浓缩至干，得到17．4g粗制1，3-二(2-乙氧羰基乙硫基)丙酮。
将1，3-二〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕丙酮(6．22g，19．3mmol)、肼基甲酸乙酯(2．40g，23．1mmol)和催化量的对甲苯磺酸在含有分子筛的无水乙腈(50ml)中的溶液于室温下搅拌2小时。用水／乙酸乙酯使反应停止，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用碳酸氢钠水溶液洗，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用己烷研制，得到7．2g 1，3-二〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕丙酮乙氧羰基腙。1H NMR(CDCl3)δ2．2-2．4(m，9H)，2．6-2．8(m，8H)，3．42(s，2H)，3．54(s，2H)，4．1-4．3(m，6H)，8．82(br s，1H)。
在0℃下向上述腙(7．2g，17．6mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液加入亚硫酰二氯(3．9ml，53mmol)，并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至体积为10ml，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗，用硫酸钠干燥，随后浓缩至干，得到6．47g 5-〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕-4-〔(2-乙氧羰基乙基)硫甲基〕-1，2，3-噻二唑。
1H NMR(CDCl3)δ1．2-1．3(m，6H)，2．60(t，2H，J=7)，2．68(t，2H，J=7)，2．77(t，2H，J=7)，3．24(t，2H，J=7)，4．07(s，2H)，4．1-4．2(m，4H)。
在0℃下向5-〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕-4-〔(2-乙氧羰基乙基)硫甲基〕-1，2，3-噻二唑(1．0g，3．0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中分批加入间氯过苯甲酸，直到起始物消失。混合物依次用饱和的硫代硫酸钠水溶液、1％氢氧化钠冷水溶液和盐水洗，浓缩至干。在室温下用三氟乙酸酐(2ml)处理此氧化产物30分钟。减压除去三氟乙酸酐后，将混合物在乙酸乙酯／1％氢氧化钠中(30ml／30ml)搅拌30分钟。将乙酸乙酯层浓缩至5ml，加入10ml甲醇。在0℃于搅拌下加入过量的硼氢化钠(200mg)，30分钟后用稀盐酸使反应停止。用乙酸乙酯萃取混合物并浓缩。残余物用硅胶层析法纯化(1％甲醇／二氯甲烷)，得到225mg 5-〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕-4-羟甲基-1，2，3-噻二唑。1H NMR(CDCl3)δ1．27(t，3H，J=8)，2．71(t，2H，J=7)，3．27(t，2H，J=7)，4．16(q，2H，J=8)，5．03(s，2H)。
向5-〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕-4-羟甲基-1，2，3-噻二唑(225mg，0．91mmol)的无水乙醇(20ml)中加入0．5M的氢氧化钠甲醇溶液(1．6ml)。10分钟后将混合物浓缩，用二氯甲烷研制，得到硫醇钠。将硫醇钠和(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(500mg，0．85ml)在四氢呋喃(10ml)中的溶液于0℃下搅拌30分钟，加50ml水。反应混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩。残余物用硅胶层析法纯化(2％甲醇／二氯甲烷)，得到407mg标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3．22(d，1H，J=18)，3．46 (d，1H，J=18)，3．61(d，1H，J=16，3．67(d，1H，J=16)，3．81(s，3H)，4．95(d，1H，J=5)，5．02(s，2H)，5．23(d，1H，J=12)，5．28(d，1H，J=12)，5．83(dd，1H，J=5，8)，6．14(d，1H，J=8)，6．86(d，2H，J=9)，7．2-7．4(m，7H)。
实施例2(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯
向5ml二甲基甲酰胺中加入亚硫酰二氯(85ml，1．71mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-羟甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(400mg，0．684mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液，再搅拌30分钟。用水使反应停止，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗并浓缩之。残余物用硅胶层析法纯化(0．5％甲醇／二氯甲烷)，得到322mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3．20(d，1H，J=18)，3．47(d，1H，J=18)，3．60(d，1H，J=16)，3．66(d，1H，J=16)，3．79(s，3H)，4．95(m，3H)，5．22(d，1H，J=12)，5．25(d，1H，J=12)，5．85(dd，1H，J=5，8)，6．53(d，1H，J=8)，6．84(d，2H，J=9)，7．2-7．4(m，7H)。
实施例3(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-异硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
将(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(70mg，0．12mmol)、硫脲(7．6mg，0．1mmol)和碘化钠(15mg，0．1mmol)在无水乙腈(3ml)中的溶液于室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并用二氯甲烷研制以除去未反应的起始物。将残余物重新溶在丙酮(2ml)中，过滤。将滤液浓缩至干，得到60mg(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-异硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸(4-甲氧基)苄酯，碘化物盐，为浅黄色固体。
1H NMR(丙酮-d6)δ3．56(d，1H，J=18)，3．66(d，1H，J=16)，3．72(d，1H，J=16)，3．80(s，3H)，3．86(d，1H，J=18)，5．06(d，1H，J=15)，5．10(d，1H，J=15)，5．28(m，3H)，5．88(dd，1H，J=5，8)，6．91(d，2H，J=9)，7．2-7．4(m，7)，8．32(d，1H，J=8)。
将(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-异硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸(4-甲氧基)苄酯，碘化物盐(60mg)、苯甲醚(0．1ml)和三氟乙酸(1ml)的混合物在0℃下搅拌30分钟，随后浓缩至干。残余物依次用二氯甲烷(40ml)和水(0．5ml)研磨，得到38mg标题化合物。
1H NMR(DMSO-d3)δ3．41(d，1H，J=18)，3．48(d，1H，J=14)，3．55(d，1H，J=14)，3．69(d，1H，J=18)，4．86(d，1H，J=15)，4．94(d，1H，J=15)，5．14(d，1H，J=5)，5．72(dd，1H，J=5，8)，7．1-7．3(m，7H)，9．18(d，1H，J=8)
实施例4(7R)-7-氨基-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯
向(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(604mg，1．68mmol)和吡啶(0．271ml，3．36mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里逐滴加入五氯化磷(208mg，2．68mmol)的二氯甲烷(10．7ml)溶液，并在-10℃下搅拌2小时。冷却到-40℃以后，加入异丁醇(1．55ml)，所形成的混合物在-10℃下搅拌4小时。用水使反应停止，混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，浓缩。残余物用硅胶层析法纯化(10％甲醇／二氯甲烷)，得到599mg标题化合物。1H NMR(CD3OD) d 3．45(d，1H，J=18)，3．65(d，1H，J=18)，3．76(s，3H)，4．75(1H，与水重叠)，4．98(s，2H)，5．05(d，1H，J=5)，5．23(s，2H)，6．82(d，2H，J=9)，7．26(d，2H，J=9)。
实施例54-氯-3-羟甲基吡啶
在0℃下向4-氯-3-吡啶甲醛(140mg，1．0mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入1ml甲醇，随后分批加入硼氢化钠(75mg，2．0mmol)。1小时后，加入乙酸(0．15ml)，将反应混合物在室温下于旋转蒸发仪上蒸发至干。固体残余物在硅胶柱上层析(1％甲醇／二氯甲烷)，得到60mg(42％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4．30(br s，1H)，4．80(s，2H)，7．30(d，1H，J=5)，8．34(d，1H，J=5)，8．62(s，1H)。
实施例6(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-羟甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯
在室温和氮气下向4-氯-3-羟甲基吡啶(60mg，0．42mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入硫代乙酸钾(71mg，0．63mmol)。搅拌过夜后，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用乙醚洗，溶于10％甲醇／二氯甲烷中。滤除不溶的物质，将滤液用旋转蒸发仪浓缩。残余物溶在甲醇(3ml)中，加入氢氧化钠水溶液(0．5ml，3M)。在室温下反应过夜后将反应混合物用1M盐酸酸化，用旋转蒸发仪蒸发至干，分配在饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之中。有机层用硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物溶在甲醇中，依次加入(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-三氟甲磺酰氧-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(240mg，0．42mmol)和二氯甲烷。在室温下反应过夜后，将反应混合物分配在5％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之中。在硅胶上纯化(Chromatotron，2％甲醇／二氯甲烷)，得到标题化合物(60mg，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ3．15(d，1H，J=18)，3．55(d，1H，J=18)，3．63(d，1H，J=18)，3．68(d，1H，J=18)，3．78(s，3H)，4．61(d，1H，J=13)，4．66(d，1H，J=13)，5．05(d，1H，J=5)，5．08(d，1H，J=13)，5．25(d，1H，J=13)，5．89(dd，1H，J=9，5)，6．76(d，2H，J=8)，7．05(m，2H)，7．16(d，21H，J=8)，7．32(m，5H)，8．40(d，1H，J=5)，8．48(s，1H)。
实施例7(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-氯甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯
在0℃下向(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-羟甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(112mg，0．194mmol)和氯化锂(14mg，0．581mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入二异丙基乙胺(0．101ml，0．581mmol)和甲磺酰氯(0．045ml，0．581mmol)。45分钟后，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯／己烷(v／v，3／1)之中。在硅胶上纯化(Chromatotron，2％甲醇／二氯甲烷)，得到标题化合物(52mg，45％)。1H NMR(CDCl3)δ3．17(d，1H，J=18)，3．59(d，1H，J=18)，3．63(d，1H，J=18)，3．68(d，1H，J=18)，3．77(s，3HH)，4．54(d，1H，J=13)，4．66(d，1H，J=13)，5．06(d，1H，J=5)，5．08(d，1H，J=13)，5．22(d，1H，J=13)，5．90(dd，1H，J=9，5)，6．76(d，2H，J=8)，6．95(d，1H，J=9)，7．07(d，1H，J=5)，7．15(d，2H，J=8)，7．30(m，5H)，8．41(d，1H，J=5)，8．45(s，1H)。
实施例8(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-异硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯，盐酸盐
在室温下向(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-氯甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(52mg，0．087mmol)在乙醇(0．4ml)和二氯甲烷(0．1ml)中的溶液加入硫脲(7mg，0．095mmol)。反应过夜后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物用乙醚研制。随后将固体沉淀真空干燥，得到标题化合物(56mg，96％)。
1H NMR (CDCl3／CD3OD)δ3．14(d，1H，J=10)，3．53(d，1H，J=10)，3．58(s，2H)，3．73(s，3H)，4．40(s，2H)，5．03(d，1H，J=5)，5．12(d，1H，J=9)，5．15(d，1H，J=9)，5．75(d，1H，J=5)，6．74(d，2H，J=10)，7．10(d，1H，J=5)，7．14(d，2H，J=10)，7．25(m，5H)，8．30(d，1H，J=5)，8．45(s，1H)。
实施例9(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-异硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
向(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-异硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯盐酸盐(56mg，0．083mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液依次加入苯甲醚(0．1ml)的三氟乙酸(1ml)。30分钟后，反应混合物用旋转蒸发仪浓缩，残余物用乙醚研制。沉淀用新鲜的乙醚反复地洗涤和倾析，在真空下干燥，得到标题化合物(49mg，79％)。1H NMR(CD3OD)δ3．20(d，1H，J=18)，3．58(d，1H，J=13)，3．62(d，1H，J=13)，3．83(d，1H，J=18)，4．56(d，1H，J=10)，4．60(d，1H，J=10)，5．25(d，1H，J=5)，5．78(d，1H，J=5)，7．28(m，5H)，7．43(d，1H，J=5)，8．45(d，1H，J=5)，8．55(s，1H)。
实施例10(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯
在-60℃下向(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸钠盐(2．11g，3．05mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的悬浮液加入甲磺酰氯(0．28ml)并在该温度下搅拌1．5小时。随后将该溶液在-10℃下加入(7R)-7-氨基-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯盐酸盐(920mg，1．88mmol)和二异丙基乙胺(0．4ml)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液，搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤收集形成的沉淀。滤饼用硅胶柱层析法纯化(0．5％甲醇／二氯甲烷)，得到558mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3．07(d，1H，J=18)，3．44(d，1H，J=18)，3．81(2H)，4．96(2H)，5．06(1H)，6．07(1H)，6．43(s，1H)，6．80(br s，1H)，6．88(1H)，7．25-7．45(40H)。
实施例11(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-异硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
将(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(221mg，0．19mmol)、碘化钠(34mg，0．23mmol)和硫脲(14mg，0．18mmol)在乙腈(10ml)中的溶液于45℃下搅拌3小时。将所形成的混合物分配在水和乙酸乙酯之中。乙酸乙酯层用水洗并浓缩之。残余物经研制后得到异硫脲鎓盐，在与实施例9中使用的基本上相同的去保护条件下进行处理，得到27mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3．48(d，1H，J=18)，3．84(d，1H，J=18)，5．39(s，1H)，5．90(s，1H)，7．16(s，1H)。
实施例124-乙氧羰基-5-〔2-(苯磺酰基)乙硫基〕噻唑
在-40℃下向叔丁醇钾(496mg，4．4mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液里加入异氰基乙酸乙酯(0．48ml，4．4mmol)在5ml四氢呋喃中的溶液，继续搅拌反应混合物10分钟。在将反应混合物冷却到-60℃之后，加入二硫化碳在5ml四氢呋喃中的溶液。令所形成的混合物温热至0℃，加入2-碘乙基苯基砜(4．4mmol)。随后将混合物回流搅拌5小时，冷却到室温，加水和乙酸乙酯。水层用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗制的残余物用层析法纯化，得到标题化合物(890mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ1．40(t，3H，J=7)，3．3-3．5(m，4H)，4．40(q，2H，J=7)，7．6(t，2H，J=8)，7．70(t，1H，J=8)，7．93(d，2H，J=8)，and 8．64(s，1H)。
实施例134-羟甲基-5-〔2-(苯磺酰基)乙硫基〕噻唑
在-30℃下向4-乙氧羰基-5-〔2-(苯磺酰基)乙硫基〕噻唑(702mg，2mmol)在20ml四氢呋喃中的溶液加入硼氢化锂(2M，1ml)和甲醇(0．16ml，4mmol)。将反应混合物慢慢温热至室温并搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物粗品用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行层析，得到标题化合物(400mg，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ2．55(s，1H)，3．00(t，2H，J=6)，3．40(t，2H，J=6)，4．71(s，2H)，7．6(t，2H，J=7)，7．68(t，1H，J=7)，7．82(d，2H，J=7)，和8．80(s，1H)。
实施例14(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-羟甲基噻唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯
向4-羟甲基-5-〔2-(苯磺酰基)乙硫基〕噻唑(39mg)在1ml二甲基甲酰胺中的溶液里加入叔丁醇钾(14mg)，继续搅拌所形成的混合物2小时。在将反应溶液冷却到-40℃以后，加入(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(104mg)在1．5ml DMF中的溶液。将混合物慢慢温热至0℃，用氯化铵稀水溶液使反应停止，用乙酸乙酯和己烷萃取。减压除去溶剂，粗制的残余物用层析法纯化，得到标题化合物(61mg)。1H NMR(CDCl3)δ3．28(q，2H，J=8)，3．82(s，3H)，4．72(q，2H，J=8Hz)，4．98(d，1H，J=4)，5．25(q，2H，J=8)，5．96(q，1H，J=4)，6．42(s，1H)，6．85(s，1H)，6．93(d，2H，J=7)，7．20-7．42(m，33H)，和8．8(s，1H)。
实施例15(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氯甲基噻唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯
在0℃下向1ml二甲基甲酰胺中加入0．016ml亚硫酰二氯，在同一温度下将所形成的混合物搅拌30分钟。将所形成的溶液用插管加到(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-羟甲基噻唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(61mg)在1ml二甲基甲酰胺中的溶液里，在同一温度下继续搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯和己烷稀释，用水洗，粗制的残余物用层析法纯化，得到标题化合物(43mg)。1H NMR(CDCl3)δ3．22(q，2H，J=12)，3．80(s，3H)，4．78(q，2H，J=8)，5．04(d，1H，J=4)，5．30(q，2H，J=5)，6．00(q，1H，J=4)，6．42(s，1H)，6．72(s，1H)，6．92(d，2H，J=7)，7．08(d，1H，J=4)，7．20-7．45(m，32H)，和8．95(s，1H)。
实施例16(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-异硫脲基甲基噻唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯
将(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氯甲基噻唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(43mg)溶于2ml乙腈中，向其中加入硫脲(4．5mg)和碘化钠(13mg)。所形成的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，粗制的残余物用快速层析法纯化，得到标题化合物(40mg)。
1H NMR(CDCl3／CD3OD)δ3．2(q，2H，J=12)，3．80(s，3H)，4．4(q，2H，J=12)，5．02(d，1H，J=4 5．25 (q，2H，J=5)，5．85(d，1H，J=4)，6．45(s，1H)，6．90(d，2H，J=7)，7．2-7．4(m，32H)，和9．00(s，1H)。
实施例17(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-异硫脲基甲基噻唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
将(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-异硫脲基甲基噻唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(40mg)溶于0．1ml苯甲醚和0．9ml二氯乙酸中。在室温下将所形成的混合物搅拌3小时，然后加入乙醚(100ml)使之沉淀。将沉淀过滤，用HP-20逆相色谱仪层析，得到标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3．60(q，2H，J=6)，4．60(q，2H，J=10)，5．20(d，1H，J=4)，5．80(d，1H，J=4)，6．90(s，1H)，和9．13(s，1H)。IR (KBr) 997，1042，1180，1349，1386，1533，1615，1655，和1768 cm-1。
实施例18(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸
在室温下向(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸(5．81g，13．47mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液里加入N-氯丁二酰亚胺(1．80g，13．47mmol)。反应过夜后将反应混合物倒入水(约500ml)中，滤出所形成的沉淀，依次用水和乙酸乙酯洗，真空干燥，得到4．43g(71％)标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ108．5，125．6，126．2，126．6，12．3，134．7，141．8，146．5，162．1，163．3。
实施例19(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯
在室温下向7-氨基-3-氯头孢烷酸二苯基甲基酯甲苯磺酸盐(5．0g，8．72mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液加入吡啶(0．63g，l0．0mmol)，随后加入(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸(5．81g，13．47mmol)。将所形成的浆状物冷却到-15℃，再加入吡啶(1．42g，22．5mmol)，随后逐滴加三氟氧磷(1．64g，17．5mmol)，其间保持反应温度低于-10℃。反应30分钟后，加入乙酸乙酯(200ml)。再加水(150ml)。用乙酸乙酯彻底萃取水层，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，将其在硅胶上快速柱层析(乙酸乙酯／己烷，3∶1)，得到标题化合物(5．37，65％)。1H NMR(CDCl3／CD3OD)δ3．35(d，1H，J=18)，3．68(d，1H，J=18)，5．07(d，1H，J=5)，5．80(br s，2H)，6．04(dd，1H，J=9，5)，7．03(s，1H)，7．06(d，1H，J=9)，7．22-7-50(m，25H)。
实施例20(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-巯基-3-头孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯
向冷却到-20℃的(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(4．0g，4．72mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液一次加入粉状的水合硫氢化钠(1．1g，19．6mmol)。15分钟后将反应混合物倒入0．5M磷酸二氯钠(约100ml)中，用乙酸乙酯萃取，有机层用水充分洗涤。在减压浓缩后，得到黄色泡沫状的粗制标题产物3．8g(95％)。1H NMR(CDCl3／CD3OD)δ3．38(d，1H，J=15)，4．43(d，1H，J=15)，5．03(d，1H，J=5)，5．80(d，1H，J=5)，5．99(br s，1H)，6．80(s，1H)，7．05-7．50(m，25H)。
实施例213-氯甲基-4-氯吡啶盐酸盐
在室温下向7ml无水二甲基甲酰胺中加入亚硫酰二氯(0．714ml，9．78mmol)。30分钟后将以上溶液用插管吸入3-羟甲基-4-氯吡啶(700mg，4．89mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液里。45分钟后，加入无水乙醚(100ml)使产物沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到813mg(84％)标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ5．00(s，2H)，8．31(d，1H，J=5)，8．99(d，1H，J=5)，9．18(s，1H)。
实施例223-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基甲基)-4-氯吡啶
在室温下向3-氯甲基-4-氯吡啶盐酸盐(513mg，2．59mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入碘化钠(386mg，2．59mmoml)、二异丙基乙胺(1．12ml，6．47mmol)和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫醇(458mg，2．59mmol)。2小时后，将反应混合物分配在稀盐酸和乙酸乙酯之中。有机层用水洗，用硫酸钠干燥，浓缩，得到750mg油状产物(96％)，它不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ1．43(s，9H)，2．61(m，2H)，3．35(m，2H)，3．81(s，2H)，4．90(br s，1H)，7．35(d，1H，J=4)，8．40(d，1H，J=4)，8．57(s，1H)。
实施例23(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-N-叔丁氧羰基氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯
在室温下向(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-巯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(650mg，0．777mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入3-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基甲基)-4-氯吡啶(242mg，0．80mmol)。反应过夜后将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之中。用水充分地洗有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，生成粗产物，将其在硅胶上用径向层析法纯化(二氯甲烷／甲醇，体积比50／1)，得到220mg标题化合物(26％)。1H NMR(CDCl3／CD3OD)δ1．23(s，9H)，2．32(t，2H，J=6)，2．98(d，1H，J=18)，3．06(m，2H)，3．40(d，1H，J=18)，3．46(s，2H)，5．03(d，1H，J=5)，5．52(br s，1H)，5．94(d，1H，J=5)，6．80(s，1H)，6．90(d，1H，J=6)，7．00-7．22(m，25H)，8．01(d，1H，J=6)，8．08(s，1H)。
实施例24(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，甲磺酸盐
在0℃下向(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-N-叔丁氧羰基氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(1．0g，0．907mmol)在二氯甲烷(10ml)和苯甲醚(1．0ml)中的溶液里加入三氟乙酸(13ml)。1．5小时后，将反应混合物在室温下减压浓缩，油状残余物溶在98％甲酸(20ml)中。室温下4小时后减压除去甲酸，残余物溶在水(25ml)中。离心除去不溶物，清液在HP20柱上纯化，依次用水、0．1M乙酸铵、水和乙腈／水(1∶4)洗脱、将洗脱液浓缩至原始体积的1／10，滤出形成的沉淀，用水洗，真空干燥，得到两性离子型产物(260mg)。将上述物质悬浮于水(15ml)中，随后加入甲磺酸(1．0M水溶液，0．98当量)和乙腈(5ml)，制得甲磺酸盐。将所形成的溶液蒸发至干，残余物溶在水(30ml)中，离心除去不溶物，将清液冷冻干燥，得到标题化合物(274mg，44％)。1H NMR(D2O)δ3．11(s，3H)，3．19(m，2H)，3．52(m，2H)，3．67(d，1H，J=17)，4．22(d，1H，J=17)，4．33(s，2H)，5．76(d，1H，J=4)，6．29(d，1H，J=4)，7．93(d，1H，J=4)，8．78(d，1H，J=4)，8．87(s，1H)。
实施例253-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基)-4-氯吡啶
在-70℃下向4-氯吡啶盐酸盐(2g)在40ml无水四氢呋喃中的悬浮液加入刚制得的LDA(2．5当量)，在同一温度下继续搅拌所形成的混合物4小时。向上述溶液中用插管加入N，N′-二(叔丁氧羰基)胱胺(2．5g，0．5当量)在10ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物温热至0℃，用水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。减压除去溶剂，粗制的残余物用快速层析法纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1．42(s，9H)，3．15(t，2H，J=7)，3．38(t，2H，J=7)，4．95(s，1H)，7．32(d，1H，J=6)，8．35(d，1H，J=6)，和8．60(s，1H)。
实施例26(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基)吡啶基-4-硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯
在-20℃和搅拌下向(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-巯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(6．7g，7．8mmol)在20ml无水二甲基甲酰胺中的溶液加入3-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基)-4-氯吡啶(2．3g，7．8mmol)。将反应混合物慢慢温热至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯和己烷稀释反应混合物，用水洗。减压除去溶剂，粗制的残余物用层析法纯化，得到黄色固体状标题化合物(6g，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1．40(s，9H)，2．75(t，2H，J=7)，3．10(t，2H，J=7)，3．15(d，1H，J=14)，3．60(d，1H，J=14)，4．95(s，1H)，5．20(d，1H，J=4)，5．90(s，2H)，6．25(q，1H，J=4)，6．85(d，1H，J=4)，6．90(s，1H)，7．15-7．4(m，26H)，8．1(s，1H)，8．21(d，1H，J=7)。
实施例27(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
在0℃下向(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基)吡啶基-4-硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(6g)在10ml二氯甲烷和1ml苯甲醚的溶液加入10ml三氟乙酸，在室温下搅拌所形成的混合物1小时。去除溶剂之后，将残余物重新溶解在20ml甲酸中并在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物在高真空下干燥，随后用乙酸乙酯研制。所形成的固体在Amberchrom柱上进行逆向层析(0．1％三氟乙酸水溶液／乙腈)，得到标题化合物(1．5g，48％)。1H NMR(D2O)δ3．5-3．7(m，4H)，3．8(d，1H，J=14)，4．4(d，1H，J=14)，5．84(d，1，J=4)，6．4(d，1H，J=4)，7．65(d，1H，J=6)，8．82(d，1H，J=6)，和9．02(s，1H)。 IR(KBr) 778，1042，1173，1541， 1610， 1780， 3187 cm-1。
实施例28(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基氧代亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-(2-叔丁氧羰基氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯
向4-〔(2-叔丁氧羰基氨基乙基)硫甲基〕-5-(2-乙氧羰基乙基)硫代-1，2，3-噻二唑(181mg，0．44mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(0．55M，1ml)并浓缩之。残余物用9∶1己烷／乙酸乙酯研制，与(7R)-7-[[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(200mg，0．25mmol)混合，溶在乙醇和二氯甲烷的混合溶剂中。在室温下搅拌该溶液16小时后浓缩。粗产物用硅胶柱层析法纯化(3％甲醇／二氯甲烷)，得到100mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．46(9H)，2．68(2H)，3．19(d，1H，J=18)，3．33(2H+1H)，4．03(2H)，4．88(br s，1H)，5．09(1H)，5．93(br s，2H)，6．44(s，1H)，7．03(1H)，7．20-7．45(25H)。
实施例29(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-(2-氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，二氯乙酸盐
将(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基氧代亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-(2-氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(82mg，0．076mmol)溶于含5％苯甲醚的0．8ml二氯乙酸中，在室温下搅拌过夜。加入过量的乙醚，过滤收集所形成的沉淀。滤饼用HP-20逆相柱色谱仪纯化，得到16mg标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ2．64(2H)，2．90(2H)，3．4(1H，与水重叠)，3．82(d，1H，J=17)，4．04(d，1H，J=15)，4．14(d，1H，J=15)，5．17(d，1H，J=5)，5．74(dd，1H，J=5，8)，6．64(s，1H)，7．08(s，1H)，9．50(d，1H，J=8)。
实施例303-(2-N-叔丁氧羰基氨基乙氧基甲基)-4-氯吡啶
将4-氯-3-氯甲基吡啶盐酸盐(396mg，2mmol)、N-叔丁氧羰基氨基乙醇(132mg，2mmol)和溴化苄基三乙基铵(544mg，2mmol)，在甲苯(20ml)和50％氢氧化钠水溶液中的两相混合物于室温下激烈搅拌24小时。取出有机层，浓缩，得到490mg标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1．46(s，9H)，3．39(2H)，3．65(2H)，4．64(s，2H)，4．90(br s，1H)，7．33(d，1H，J=5)，8．46(d，1H，J=5)，8．64(s，1H)。
实施例31(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-叔丁氧羰基氨基乙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯
在与实施例26中使用的基本上相同的条件下，使(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-巯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯与3-(2-N-叔丁氧羰基氨基乙氧基甲基)-4-氯吡啶反应，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1．42(9H)，3．11(d，1H，J=18)，3．24(2H)，3．40(2H)，3．46(d，1H，J=18)，4．30(2H)，4．83(br s，1H)，5．17(1H)，5．72(br s，2H)，6．20(1H)，6．99(s，1H)，7．25-7．45(25H)，8．28(1H)，8．33(1H)。
实施例32(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-氨基乙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-叔丁氧羰基氨基乙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯在与实施例27中所用的基本上相同的条件下去保护，得到标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3．35(2H)，3．45(d，1H，J=18)，3．91(2H)，4．00(d，1H，J=18)，5．52(d，1H，J=5)，6．04(d，1H，J=5)，7．73(d，1H，J=6)，8．57(d，1H，J=6)，8．65(s，1H)。
实施例333-(N-叔丁氧羰基氨基乙磺酰甲基)-4-氯吡啶
向3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基)硫甲基)-4-氯吡啶(302mg，1mmol)在乙酸乙酯(10ml)和甲醇(5ml)的混合溶剂中的溶液里加入甲磺酸(144mg，1．5mmol)。加入3-氯过苯甲酸(700mg)并在室温下搅拌5小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液使反应停止。溶液用10％氢氧化钠中和，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液在硫酸钠上干燥，浓缩至干，得到286mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．44(9H)，3．22(2H)，3．66(2H)，4．50(s，2H)，5．21(br s，1H)，7．42(d，1H，J=5)，8．54(s，1H，J=5)，8．72(1H)。
实施例34(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-N-叔丁氧羰基氨基乙磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯
在与实施例26中使用的基本上相同的条件下，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-巯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯与3-(N-叔丁氧羰基氨基乙磺酰甲基)-4-氯吡啶反应，生成标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．44(9H)，3．20(3H)，3．66(3H)，4．48(s，2H)，5．19(1H)，7．25-7．45(25H)，8．50(s，1H，J=5)，8．70(1H)。
实施例35(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
在与实施例27中使用的基本上相同的条件下，对(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-N-叔丁氧羰基氨基乙磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯进行去保护，得到标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3．47(d，1H，J=18)，3．3．70(2H)，3．85(2H)，4．02(d，1H，J=18)，5．07(s，2H)，5．52(d，1H，J=5)，6．03(d，1H，J=5)，7．79(d，1H，J=6)，8．64(d，1H，J=6)，8．76(s，1H)。
实施例363-(4-N-叔丁氧羰基氨基丁炔-1-基)-4-氯吡啶
在实施例30中所述的相转移条件下使4-氯-3-氯甲基吡啶盐酸盐与3-叔丁氧羰基氨基-1-丙炔反应，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．4-1．6(9H，旋光混合物)，4．0-4．2(2H)，7．32(d，1H，J=5)，8．43(d，1H，J=5)，8．53(s，1H)。
实施例37(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-N-叔丁氧羰基氨基丁炔-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯
在与实施例26中所用的基本上相同的条件下，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-巯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯与3-(4-N-叔丁氧羰基氨基丁炔-1-基)-4-氯吡啶反应，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．4-1．8(9H)，3．10(d，1H，J=18)，3．47(d，1H，J=18)，3．85(2H)，5．16(1H)，5．62(br s，2H)，6．13(1H)，7．00(1H)，7．2-7．5(25H)，8．35(2H)。
实施例38(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-氨基-2-丁炔-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
在与实施例27中所用的基本上相同的条件下，对(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-N-叔丁氧羰基氨基丁炔-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯进行去保护，得到标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3．46(d，1H，J=18)，4 02(d，1H，J=18)，4．16(2H)，4．70(2H)，5．52(d，1H，J=5)，6．03(d，1H，J=5)，7．76(d，1H，J=6)，8．66(d，1H，J=6)，8．78(s，1H)。
实施例39(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-氨基-2-(Z)-丁烯-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
在与实施例27中所用的基本上相同的条件下对(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-叔丁氧羰基氨基-2-(Z)-丁烯-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯进行去保护，得到标题化合物，为带有1-丁烯基异构体的混合物。
1H NMR(D2O)δ3．46(d，1H，J=18)，3．91(2H)，4．02(d，1H，J=18)，4．56(2H)，5．52(d，1H，J=5)，5．63(2H)，6．03(d，1H，J=5)，7．76(d，1H，J=6)，8．65(d，1H，J=6)，8．76(s，1H)。
实施例403-(N-叔丁氧羰基氨基乙基亚磺酰甲基)-4-氯吡啶
在0℃下向3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基)硫甲基-4-氯吡啶(687mg，2．26mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里加入3-氯过氧苯甲酸(467，2．72mmol)。室温下反应过夜后，将反应混合物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠稀溶液中。有机层用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物自乙酸乙酯／己烷中结晶，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．40(s，9H)，2．90(m，1H)，3．01(m，1H)，3．59(m，2)，4．00(d，1H，J=13)，4．22(d，1H，J=13)，5．30(br s，1H)，7．40(d，1H，J=4)，8．45(d，1H，J=4)，8．57(s，1H)。
实施例41(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙基亚磺酰甲基吡啶-4-基硫代)3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
在与实施例43中使用的基本上相同的条件下，使(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-巯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯与3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基亚磺酰甲基)-4-氯吡啶反应，生成(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-N-叔丁氧羰基氨基乙基亚磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯，随后在与实施例35中使用的基本上相同的条件下去保护，得到标题化合物。
1H NMR(D2O)δ2．90(s，3H)，3．20-3．35(m，1H)，3．50-3．70(m，4H)，4．00(dd，1H，J=18，3)，4．55(dd，1H，J=13，3)，4．65(dd，1H，J=13，3)，5．51(m，1H)，6．02(m，1H)，7．75(m，1H)，8．60(m，2H)。
实施例42(7R)-7-{[2-[N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基]乙硫基]乙酰基]氨基}-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯
向(7R)-7-氨基-3-(4-氯甲基-1，2，3-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(485mg，0．794mmol)和{2-[NW，NW′-二(叔丁氧羰基)胍基]乙基}硫代乙酸(329mg，0．873mmol)的溶液中加入氯化氧磷(0．103ml，1．11mmol)和二异丙基乙基胺(0．55ml，3．18mmol)，在-10℃下搅拌16小时。加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用碳酸氢钠水溶液洗，随后浓缩。残余物用硅胶层析纯化(1％甲醇／二氯甲烷)，得到440mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD) d 1．44(s，9)，1．47(s，9)，2．79(m，2)，3．30(2，与溶剂重叠)，3．35(d，1，J=18)，3．57(m，2)，3．64(d，1，J=18)，3．77(s，3)，4．96(s，2)，5．15(d，1，J=5)，5．20(d，1，J=12)，5．23(d，1，J=12)，5．77(d，1，J=5)，6．81(d，2，J=9)，7．25(d，1，J=8)。
实施例43(7R)-7-{[2-[N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基]乙硫基]乙酰基]氨基}-3-(4-异硫脲鎓甲硫基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基苄酯，碘化物盐
将(7R)-7-{[2-[N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基]乙硫基]乙酰基]氨基}-3-(4-氯甲基-1，2，3--1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯(200mg，0．24mmol)、硫脲(18mg，0．24mmol)和碘化钠(35mg，0．24mmol)在乙腈(3ml)中的溶液于室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并用二氯甲烷研制，残余物重新溶解在2ml丙酮中，过滤。将滤液浓缩至干，得到200mg标题化合物。1H NMR(CDCl3) d 1．45(s，18)， 2．81(m，2)，3．15(d，1，J=18)，3．36 (d，1，J=15)，3．55(d，1，J=15)，3．62(m，2)，3．80(s，3)，3．83(d，1，J=18)，4．80(d，1，J=15)，4．86(d，1，J=15)，5．08(d，1，J=5)，5．23(d，1，J=12)，5．27(d，1，J=12)，5．58(dd，1，J=5，8) 6．85(d，2，J=9)，7．37(d，2，J=9)，8．24(d，1，J=8)。
实施例44(7R)-7-{[(2-胍基乙硫基)乙酰基]氨基}-3-(4-异硫脲鎓乙硫基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸，2，2-二氯乙酸盐
将(7R)-7-{[2-[N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基]乙硫基]乙酰基]氨基}-3-(4-异硫脲鎓甲硫基甲基-1，2，3-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)苄酯，碘化物盐(200mg)和苯甲醚(0．1ml)在二氯乙酸(2ml)中的溶液于室温下搅拌16小时。该混合物用乙醚／己烷沉淀，过滤，真空干燥，得到70mg标题化合物。
使用与上述实施例中所述基本上相同的方法，还制备了以下化合物：
实施例45
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例46
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例47
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-亚氨基甲基)氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例48
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例49
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例50
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例51
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例52
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例53
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代]-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例54
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代]-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例55
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代]-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例56
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代]-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例57
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例58
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例59
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例60
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例61
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例62
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例63
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例64
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例65
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例66
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例67
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例68
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例69
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例70
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例71
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例72
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例73
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例74
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例75
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例76
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例77
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例78
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例79
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例80
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例81
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例82
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例83
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例84
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例85
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例86
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例87
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例88
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例89
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例90
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例91
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例92
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例93
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例94
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例95
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例96
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例97
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例98
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例99
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例100
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例101
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例102
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例103
(7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例104
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例105
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例106
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例107
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例108
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例109
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例110
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例111
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例112
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例113
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例114
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例115
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例116
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例117
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例118
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例119
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例120
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例121
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例122
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例123
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例124
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例125
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例126
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例127
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例128
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-3-羟基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例129
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例130
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例131
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例132
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例133
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例134
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例135
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例136
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例137
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例138
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例139
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐
实施例140
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亚氨基甲基)氨基-3-羟基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸盐。
于是，应当理解，本发明的化合物、方法和组合物能有效地对抗对人类社会健康危害日益增长的各种β-内酰胺抗性细菌菌株。
虽然使用了某些实施方案和实施例来说明本发明，但本领域专业人员显然可以在不偏离本发明的范围和精神的情况下对所述实施方案和实施例进行改动。
先前未被引用作为参考的那些参考文献，包括专利文献和非专利文献，都被专门引用作为通用的参考文献。
其它的实施方案是在以下权利要求的范围之内。

Claims (13)

1．一种下式化合物或其可药用盐：
Figure 0012687700021
其中：
R1选自：
Z选自-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-和-CH(NR9R10)-；
X选自氧和硫；
m选自0和1；
R3选自氰基；C1-C6烷基，它可以被以下的一个或多个取代基取代：羟基，溴，氟，氯，碘，巯基或硫基，氰基，C1-C6烷硫基，选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、噻二唑基、噻唑基、哌嗪基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基的杂环，C6-C14芳基，杂芳基，羧基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，硝基，氨基，C1-C6烷氧基和酰氨基；C6-C14芳基，它可以被以下的一个或多个取代基取代：羟基，溴，氟，氯，碘，巯基和硫基，氰基，氰基酰氨基，C1-C6烷硫基，选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、噻二唑基、噻唑基、哌嗪基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基的杂环，C6-C14芳基，杂芳基，羧基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，硝基，氨基，C1-C6烷氧基和酰氨基；选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、噻二唑基、噻唑基、哌嗪基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基的杂环，它可以被以下一个或多个取代基取代：羟基，溴，氟，氯，碘，巯基或硫基，氰基，氰基酰氨基，C1-C6烷硫基，杂环，C6-C14芳基，杂芳基，羧基，氧，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，硝基，氨基，C1-C6烷氧基和酰氨基；或是一个杂烷基(RHetAr，其中R是C1-C6烷基，HetAr是如上定义的芳族杂环)，以及(CH2)nT，其中
n是1到6；
T选自氨基、(NRR′，其中R和R′可以是C1-C6烷基、C6-C14芳基或酰基C(O)R，其中R是C1-C6烷基)、脒基(C-或N-连接的)，胍基和异硫脲基，它们可以被C1-C6烷基、C6-C14芳基、羟基或如上定义的氨基取代；
R4-7独立地选自氢，C1-C6烷基，C6-C14芳基和如上定义的酰基；其中R6还可以是与相邻的氧形成一个被保护的羟基的基团；
R8选自氢，C1-C6烷基和C6-C14芳基；
R9和R10独立地选自氢，C1-C6烷基，如上定义的酰基，以及杂环羰基(C(O)Het，其中Het是如上定义和杂环)；
R2选自氢，C1-C6烷基，它可以按上述定义被取代；C1-C6链烯基，它可以被以下一个或多个官能基取代：羟基，溴，氟，氯，碘，巯基或硫基，氰基，C1-C6烷硫基，杂环，C6-C14芳基，杂芳基，羧基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，硝基，氨基，C1-C6烷氧基和酰氨基；C6-C14芳基，它可以按上述定义被取代；杂环，它可以按上述定义被取代；芳烷基(RAr，其中R是可以按上述定义被取代的C1-C6烷基，Ar是可以按上述定义被取代的C6-C14芳基)，杂芳烷基和三烷基甲硅烷基(RR′R″Si，其中R、R′和R″是C1-C6烷基)；或者R2不存在，它本应连接的CO2基带有负电荷；
环A、B、D和E是含碳、氮和硫的杂环，选自噻吩基，咪唑基，噻唑基，噻二唑基和吡唑基；
R11选自H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，如上定义的氨基，氰基，C1-C6羟烷基，C1-C6甲酰氨基烷基，C1-C6氨基烷基或C1-C6季铵烷基，以及季杂芳鎓烷基；
alk1和alk2是C1-C6烷基，它可以独立地被选自C1-C6烷基、羟基、如上定义的氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基和甲酰胺的一个取代基取代；
p是0、1或2；
R99选自硫，SO，SO2，NH，C1-C6 N-烷基，氧，C=C(顺或反式)，以及C≡C；
q是1；
r是0、1、2或3；
R12是
R13-R16独立地选自H，羟基，如上定义的氨基，脒基，C1-C6烷基，环烷基，如上定义的酰基，氨基酰基和磷酰基，它们可以合在一起形成一个5或6元环；
R17是H或C1-C6烷基；
其中alk2和R12合在一起可以形成一个5或6元非芳香杂环，它可以按上述定义被取代。
2．权利要求1的化合物或盐，其中R1是-NHC(O)ZR3。
3．权利要求2的化合物或盐，其中R3是C6-C14芳基或杂环，可以按权利要求1的定义被取代。
4．权利要求3的化合物或盐，其中R3选自苯基、噻吩基或呋喃基，它们可以如权利要求1中所定义的被取代，或者R3是2-氨基噻唑-4-基，2-氨基-5-氯噻唑-4-基和2-氨基噻二唑-4-基。
5．权利要求4的化合物或盐，其中Z是-C(NOR6)-，R6选自氢和可以按权利要求1中的定义被取代的C1-C6烷基。
6．权利要求5的化合物或盐，其中R6选自氢、2-氟乙基、环丙基甲基、烯丙基、二氯烯丙基和环戊基，R3选自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-氨基噻唑-4-基、2-氨基-5-氯噻唑-4-基和2-氨基噻二唑-4-基。
7．权利要求6的化合物或盐，其中R6是氢或2-氟乙基，R3是2-氨基噻唑-4-基或2-氨基-5-氯噻唑-4-基。
8．权利要求7的化合物或盐，其中该化合物对于抗二甲氧苯青霉素、抗万古霉素或抗氨苄青霉素的细菌具有活性，其表现为最小抑菌浓度低于头孢噻肟或亚胺培南。
9．权利要求1的下式化合物或其可药用盐：
Figure 0012687700051
其中：
R34是卤素或氢；
R53选自NH2，NH3 +和被保护的氨基；
R2、R6、A、B、D、E、R11、alk1、p、R99、q、alk2、r和R12的定义同权利要求1。
10．权利要求9的化合物或盐，其中
R34是氯；
R2是氢，或者不存在，它本应连接的CO2基则带负电荷；
R6是氢；
A、B、D和E选择成形成噻唑和噻二唑；
R11是氢、卤素或C1-C6烷基；
alk1是CH2；
p是0或1；
R99是硫；
alk2是CH2；
r是2或3；
R12是NH2或NH3 +。
11．权利要求1-10中任何一项的化合物或盐作为在制备用于治疗受到抗二甲氧苯青霉素、抗万古霉素或抗氨苄霉素细菌感染的哺乳动物药物方面的应用。
12．权利要求11的应用，其中哺乳动物受到抗二甲氧苯青霉素的葡萄球菌或抗氨苄青霉素的肠球菌的感染。
13．一种用于治疗抗二甲氧苯青霉素、抗万古霉素或抗氨苄青霉素的细菌感染的杀菌组合物，该组合物在可药用的载体中含有治疗有效量的权利要求1-10中任何一项的化合物或盐。
14．权利要求13的组合物，其中所述的细菌是抗二甲氧苯青霉素的葡萄球菌或抗氨苄青霉素的肠球菌。
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