NO323007B1 - Cefalosporin antibiotika, deres anvendelse samt antibakterielt preparat - Google Patents

Cefalosporin antibiotika, deres anvendelse samt antibakterielt preparat Download PDF

Info

Publication number
NO323007B1
NO323007B1 NO19981653A NO981653A NO323007B1 NO 323007 B1 NO323007 B1 NO 323007B1 NO 19981653 A NO19981653 A NO 19981653A NO 981653 A NO981653 A NO 981653A NO 323007 B1 NO323007 B1 NO 323007B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
alkyl
salt
substituted
cephem
Prior art date
Application number
NO19981653A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981653L (no
NO981653D0 (no
Inventor
In-Seop Cho
Tomasz W Glinka
Scott J Hecker
Ving Jack Lee
Zhijia J Zhang
Original Assignee
Essential Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Essential Therapeutics Inc filed Critical Essential Therapeutics Inc
Publication of NO981653D0 publication Critical patent/NO981653D0/no
Publication of NO981653L publication Critical patent/NO981653L/no
Publication of NO323007B1 publication Critical patent/NO323007B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye cefalosporin antibiotika, deres anvendelse og vedrører også et antibakterielt preparat. Disse forbindelser forventes å utvise antibiotisk aktivitet mot en rekke organismer, inkluderende organismer som er resistente for konvensjonelle p<->laktam antibiotika.
I løpet av de siste tre tiår er en rekke forskjellige antibiotika blitt tilgjengelige for klinisk anvendelse. En klasse av antibiotika som har vist en betydelig vekst er cefalosporinene, idet over 70 av dem har gått inn i kliniske anvendelser for behandling av bakterieinfeksjoner i pattedyr siden 1965. Cefalosporiner utviser deres antibakterielle aktivitet ved å inhibere bakteriell peptidoglykan-biosyntese,
og de har vært ekstremt effektive i behandling av en rekke bakterieinfeksjoner. Cefalosporiner som sies å ha antibakteriell aktivitet er beskrevet i US patent 3.992.377 og US patent 4.256.739.
Den omfattende utbredelse og ukritiske anvendelse av disse antibiotika har dessverre ført til en rask økning i antallet bakteriestammer som er resistente overfor disse forbindelser. Viktigst er det at denne resistens har vist seg blant klinisk viktige mikroorganismer som truer med å begrense anvendbar-heten av til nå tilgjengelige cefalosporin antibiotika.
Spesielt har resistente stammer av Salmonella, S. pneumoniae, Enterobacteriaceae og Pseudomonas vist seg og som truer med å ødelegge mye av det som er gjort for å redusere dødelighet og sykelighet fra bakterieinfeksjoner.
Bakteriell resistens overfor cefalosporiner følger tre hovedspor: (a) utviklingen av p-laktamaser som er istand til å inaktivere p-laktamringen i cefalosporinet, (b) nedsatt cefalosporin penetrering inn i bakteriene som skyldes for-andringer i bakteriecelleveggsammensetningen, og (c) dårlig binding til penicillin-bindingsproteiner (PBPer). Det siste spor er særlig viktig, da bindingen av p-laktamer til PBPer er essensiell for inhibering av bakterie-cellevegg-bio-syntesen. Visse gram-positive bakterier, nemlig meticillin-resistent Staphylococcus aureus ("MRSA") og enterococci er svært resistente overfor p-laktam antibiotika. Resistens i MRSA skyldes tilstedeværelsen av høye nivåer av et uvanlig PBP, PBP2a, som er ufølsomt overfor, eller som binder dårlig til, p-laktam antibiotika. Aktiviteten av p-laktam antibiotika overfor PBP2a holdige organismer er blitt vist til å korrelere bra med bindingsaffiniteten for antibiotika til PBP2a. Nå anvendes primært glykopeptidene vancomycin og teicoplanin for MRSA bakteriemi. Kinolon-antibakterielle midler og enkelte karbapenemer, som imipenem, er blitt rapportert til å være aktive mot noen få MRSA stammer, men deres anvendelse er begrenset på grunn av dannelsen av resistente MRSA stammer.
Eksperimentelle forbindelser som kan anvendes som anti-MRSA eller anti-enterokokk baktericider inkluderer glycylcyklinene (se f.eks. P.E. Sum et al., J. Med. Chem., 37, (1994)), FK-037 (se f.eks. H. Ohki et al., J. Antibiotics, 46:359-361
(1993)), RP-59,500 (se f.eks. S.K. Spangler et al., Antimicro. Agents Chemother., 36:856-9 (1992)), evernino-mycinkomplekset (se f.eks. W. E. Sanders et al., Antimicro. Agents Chemother., 6:232-8 (1974)), 2-(biaryl)karbapenemene (se f.eks. US patent nr. 5.025.006), 3-(benzotiazolyltio)-cefemer (se f.eks. EP søknad nr. 527686), 3-(tiazolyltio)-karbacefemer (se f.eks. R.J. Ternansky et al., J. Med. Chem., 36:1971 (1993) og US patent nr. 5.077.287) og arbekacin (S. Kondo, et al. J. Antibiotics 46:531 (1993)).
Senere fremskritt i forbindelse med forbindelser, preparater og metoder som er anvendbare for behandling av infeksjoner i pattedyr som en følge av p-laktam antibiotika resistente bakterier, er beskrevet i internasjonal patentsøknad nr. WO 96/26966.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser, deres anvendelse samt preparater som er effektive for å behandle infeksjoner i pattedyr som en følge av p-laktam antibiotika resistente bakterier. Foretrukne forbindelser vil ha en minste inhiberende konsentrasjon (MIC) som er mindre enn 50%, mere foretrukket mindre enn 10% og mest foretrukket mindre enn 1% av MIC for cefotaxim eller imipenem for en p-laktam-resistent organisme, foretrukket en meticillin-resistent stafylokokkorganisme eller ampicillin-resistent enterokokkorganisme. Andre foretrukne forbindelser vil kunne forhindre eller redusere dødelighet i mus infisert med en p-laktam-resistent organisme i større grad enn cefotaxim eller imipenem.
I et aspekt vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel:
eller et farmasøytisk tålbart salt derav,
hvor R<1> er valgt fra
-NHC(0)ZR<3>, -NR4R<5> og
Z er valgt fra
-CH2(X)m-f -C(NOR<6>)-, -CH(OR<7>)-, -C(CHC02R<8>)- og
-CH(NR<9>R<10>)-,
X er valgt fra oksygen og svovel,
m er valgt fra 0 og 1,
R<3> er valgt fra cyano, C^Cg alkyl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, C1-C6 alkyltio, heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, C^Cg alkoksykarbonyl, C^Cg alkyl, ci~cs alkenyl, nitro, amino, Ca-Cg alkoksyl og amido;
C6-C14 aryl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, cyanaraido, C-^Gg alkyltio, heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, Cj-Cg alkyl, C^Cg alkenyl, nitro, amino, C^Cg alkoksyl og amido; en heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, cyanamido, ci~c6 alkyltio, heterosyklus, C6-C14<a>ryl, heteroaryl, karboksyl, okso, C^-Cg alkoksykarbonyl, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkenyl, nitro, amino, C^-Cg alkoksyl og amido; eller en heteroalkylgruppe (RHetAr hvor R er C^-Cg alkyl, HetAr er en aromatisk heterosyklus som definert over), og (CH2)nT, hvor
n er 1 til 6,
T er valgt fra amino NRR' hvor R og R' kan være C^-Cg alkyl,
C6-C14 aryl eller acyl C(0)R hvor R er C^-Cg alkyl, amidino {C- eller N-bundet), guanidino og isotioureido, som kan være substituert med C^-Cg alkyl, C6-C14 aryl, hydroksyl
eller amino som definert over;
R4"<7> er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl, C6-C14 aryl og acyl som definert over; hvor R<6> også kan være en gruppe som danner en beskyttet hydroksygruppe med det nærliggende
oksygen,
R<8> er valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl og C6-C14 aryl;
R<9> og R<10> er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl, acyl som definert over og heterocyklokarbonyl (C(O)Het hvor Het
er en heterosyklus som definert over);
R<2> er valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl som kan være substituert som definert over, C1-C6 alkenyl som kan være substituert med en eller flere funksjonelle grupper valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, Cx- C6 alkyltio, heterosyklus, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, C^Cg alkoksykarbonyl, C^-Cg alkyl, Cx-Cg alkenyl, nitro, amino, C^-Cg alkoksyl og amido;
C6-C14 aryl som kan være substituert som definert over, en heterosyklus som kan være substituert som definert over, aralkyl (RAr hvor R er C^-Cg alkyl som kan være substituert som definert over og Ar er C6-C14 aryl som kan være substituert som definert over), heteroaralkyl og trialkylsilyl (RR*R* Si hvor R, R' og R" er C^-Cg alkylgrupper) ;
eller R<2> er ikke tilstede og C02 gruppen hvortil den er
bundet bærer en negativ ladning;
ringen 6, H, J, L og M er en karbon-, nitrogen- eller NR<11 >{kvaternær ammonium-heterosyklus) inneholdende heterosyklus valgt fra pyridinyl, piperazinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl; R<11> er valgt fra H, halogen, C^-Cg alkyl som kan være substituert som definert over, Cj^-Cg alkoksy, hydroksyl, amino som definert over, cyano, C^-Cg hydroksyalkyl, Cx-C6 karboksamidoalkyl, C^-Cg aminoalkyl eller C^-Cg kvaternært ammoniumalkyl, og kvaternært heteroaryliumalkyl;
alk-L og alk2 er C^-Cg alkylgrupper som uavhengig kan være substituert med en substituent valgt fra C1-Cfi alkyl, hydroksyl, amino som definert over, C^-Cg alkoksy, C^-Cg
hydroksyalkyl og karboksamid;
p er 0, 1 eller 2;
R<99> ér valgt fra svovel, SO, S02, NH, C^-Cg N-alkyl, oksygen,
C=C {cis eller trans) og C^C;
q er 1;
r er 0, 1, 2 eller 3;
R13-R<16> er uavhengig valgt fra H, hydroksy, amino som definert over, amidino, C^-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, acyl som definert over, aminoacyl og fosforyl og kan sammen danne
en 5- eller 6-leddet ring; og
R<17> er H eller Cj^-Cg alkyl;
hvor alk2 og R<12> sammen kan danne en 5- eller 6-leddet ikke-aromatisk heterosyklus som kan være substituert som definert over.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel:
eller et farmasøytisk tålbart salt derav, hvor R<1> er valgt fra -NHC(0)ZR<3>, -NR4R<5> og
Z er valgt fra
-C<H>2(X)m-, -C(NOR<6>)-, -CH(OR<7>)-, -C(CHC02R<8>)- og -CH{NR<9>R<10>)-;
X er valgt fra oksygen og svovel;
m er valgt fra 0 og l;
R<3> er valgt fra cyano, C^-Cg alkyl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, C^-Cg alkyltio, heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, Cx- C6 alkyl, ci"C6 alkenyl, nitro, amino, C^-Cg alkoksyl og amido; C6-C14 aryl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, cyanamido, C^-Cg alkyltio, heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, C^-Cg alkyl, C1-C6 alkenyl, nitro, amino, C^-Cg alkoksyl og amido; en heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, cyanamido, ci~c6 alkyltio, heterosyklus, C6-<C>14 aryl, heteroaryl, karboksyl, okso, C^-Cg alkoksykarbonyl, C^-Cg alkyl, C^-Cg
alkenyl, nitro, amino, C1-C6 alkoksyl og amido;
eller en heteroalkylgruppe (RHetAr hvor R er C1-C6 aikyl og HetAr er en aromatisk heterosyklus som definert over), og (CH2)nT,
n er 1 til 6,
T er valgt fra amino (NRR<1> hvor R og R<1> kan være C^-Cg alkyl, C6-C14 aryl eller acyl C(0)R hvor R er C^-Cg alkyl), amidino (C- eller N-bundet), guanidino og isotioureido, som kan være substituert med C1-C6 alkyl, C6-C14 aryl,
hydroksyl eller amino som definert over;
R<4>"<7> er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl, Ce-C14 aryl .
og acyl som definert over; hvor R<6> også kan være en gruppe som danner en beskyttet hydroksygruppe med det nærliggende
oksygen,
R<8> er valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl og C6-C14 aryl;
R9, og R<10> er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl, acyl som definert over og heterocyklokarbonyl (C(O)Het hvor Het
er en heterosyklus som definert over);
R<2> er valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl som kan være substituert som definert over, C^-Cg alkenyl som kan være substituert med en eller flere funksjonelle grupper valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, Cx- Ce alkyltio, heterosyklus, C6-C14<a>ryl, heteroaryl, karboksyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkenyl, nitro, amino, Cx-Cg alkoksyl og amido;
C6-C14 aryl som kan være substituert som definert over, en heterosyklus som kan være substituert som definert over, aralkyl (RAr hvor R er C^-Cg alkyl som kan være substituert som definert over og Ar er C6-C14 aryl som kan være substituert som definert over), heteroaralkyl og trialkylsilyl (RR'R" Si hvor R, R' og R" er C^-Cg alkylgrupper);
eller R<2> er ikke tilstede og C02 gruppen hvortil den ville
være bundet bærer en negativ ladning;
ringen A, B, D, og E er en karbon, nitrogen og svovelholdig heterosyklus valgt fra tienyl, imidazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl og pyrazolyl;
R<11> er valgt fra H, halogen, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoksy, hydroksyl, amino som definert i det foregående, cyano, Cx-Cg hydroksyalkyl, C^-Cg karboksamidoalkyl, Cx-Cg aminoalkyl eller
-Cg kvaternært ammoniumalkyl, og kvaternært heteroaryliumalkyl; alki og alk2 er Ci-C6 alkylgrupper som uavhengig kan være substituert med en substituent valgt fra Ci-C6 alkyl, hydroksyl, amino som definert over, Ci~Cg alkoksy, Ci-C6 hydroksyalkyl og karboksamid; p er 0, 1 eller 2; R99 er valgt fra svovel, SO, S02, NH, Cj-Cg N-alkyl, oksygen, C=C (cis eller trans) og CsC; q er 1; r ' er 0, 1, 2 eller 3;
R13-R<16> er uavhengig valgt fra H, hydroksy, amino som definert over, amidino, C^Cg alkyl, cykloalkyl, acyl som definert
over, aminoacyl og fosforyl og kan sammen danne en 5-eller 6-leddet ring; og
R<17> er H eller q-Cg alkyl;
hvor alk2 og R<12> sammen kan danne en 5- eller 6-leddet ikke-aromatisk heterosyklus som kan være substituert som definert over.
Spesifikke eksempler på heterocykliske grupper som er kjent innen det kjemiske fagområdet omfatter følgende (vist bundet til et svovelatom i hvert tilfelle, som over):
Foretrukne forbindelser inkluderer dem hvor R<11> er H eller halogen, R<12> er NR13R14,
p er 0 eller 1, q er 1, r er 1, 2 eller 3, R<13->R16 er H eller Ci-Cg-alkyl og R<17> er H eller C^-Cg-alkyl. Særlig foretrukne forbindelser inkluderer de forbindelser hvor R<11> er hydrogen, R<12> er NR13R14, •Her
eller p er 1, q er 1, r er 1, 2 eller 3, R<13->
R<16> er hydrogen, og R1<7> er hydrogen eller C^-Cg-alkyl. Der er foretrukket en eller to [ (CH2)p (S)q{CH2) rR12] grupper tilstede. Der er foretrukket tre R<11> grupper tilstede.
Foretrukne forbindelser omfatter dem hvor:
(1) R<1> er NHC{0)ZR3
Z er -CH2(X)m-
X er S
m er 1
(2) R<1> er NHC(0)ZR<3>
Z er -C(NOR6) -
og R6 er valgt fra hydrogen, metyl, 2-fluoretyl, cyklopropylmetyl, allyl, diklorallyl og cyklopentyl, og R<3> er valgt fra fenyl, 2-tienyl, 2-furyl, 2-aminotiazol-4~yl, 2-amino-5-klor-tiazol-4-yl og 2-aminotiadiazol-4-yl,
(3) R1<1> er H eller halogen
(4) R<12> er NR13R14,
(5) p er 0 eller 1
q er 1
r er 1, 2 eller 3, og/eller
(6) R13-R<17> er H eller Ci-Cg-alkyl.
Foretrukne forbindelser omfatter dem hvor alk2 og R<12> sammen danner en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet karbonring inneholdende et enkelt nitrogenatom. I særlig foretrukne utførelsesformer danner alk2 og R<12> sammen en substituent
(vist i det etterfølgende på et svovelatom) valgt fra
Andre foretrukne eksempler er vist i det etterfølgende og er bundet gjennom et svovelatom til en 4-pyridylsubstitueht:
Uten at man ønsker å binde seg til noen spesiell teori når det gjelder utførelsen av oppfinnelsen, skal det bemerkes at det er en rekke nye strukturelle trekk ved oppfinnelsen som antas å bidra til vesentlig forbedrede funksjonelle egen-skaper. Særlig synes klorsubstituentene på heterocykliske R<3 >grupper å gi 2 til 4 ganger forbedrede MIC verdier sammenlignet med forbindelsene med ikke-klorerte heterocykliske R<3 >grupper.
Foretrukne farmasøytisk tålbare salter omfatter (1) uorga-niske salter slik som klorid, bromid, jodid, nitrat, fosfat eller sulfat, (2) karboksylatsalter slik som acetat, propionat, butyrat, maleat eller fumarat, (3) alkylsulfonater slik som metansulfonat, etansulfonat, 2-hydroksyetylsulfonat, n-propylsulfonat eller isopropylsulfonat, og (4) hydroksy-karboksylater slik som laktat, malat og citrat.
I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse preparater omfattende en mengde av forbindelse ifølge oppfinnelsen som er effektiv til å behandle bakterieinfeksjoner i pattedyr som skyldes bakterieresistens overfor P-laktam antibiotika.
Oppfinnelsen vedrører således et antibakterielt preparat for behandling av en meticillin-resistent, vancomycin-resistent eller ampicillin-resistent bakterieinfeksjon, som omfatter en forbindelse eller et salt derav ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk aksepterbar bærer.
Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av et pattedyr som lider av en meticillin-resistent, vancomycin-resistent eller ampicillin-resistent bakterieinfeksjon.
En bakterieinfeksjon i et pattedyr som skyldes bakterieresistens overfor p-laktam antibiotika kan behandles ved at det til pattedyret som lider av en slik infeksjon administreres en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan selv-følgelig også anvendes i preparater og i forbindelse med behandling av pattedyr som er infisert med bakterier som er følsomme overfor konvensjonelle p-laktam antibiotika. Forbindelser og fremgangsmåter for fremstilling av et mellom-produkt VII som er anvendbart for fremstilling av forbindelser med særlig potent aktivitet overfor meticillin-resistente stafylokokker og ampicillin-resistente enterokokker er også beskrevet.
Andre trekk og fordeler med den foreliggende oppfinnelse vil fremgå fra den etterfølgende beskrivelse av de foretrukne ut-føre Ises f ormer derav og fra kravene.
Kort beskrivelse av te<g>ningene
Fig. 1-5 viser foretrukne synteseskjemaer for fremstilling
av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
Fig. 1 viser fremstillingen av cefem.
Fig. 2 viser fremstillingen av C(7)-substituenten.
Fig. 3 viser fremstillingen av 3-substituenten.
Fig. 4 viser den endelige sammenstilling.
Fig. 5 viser avbeskyttelse og saltdannelse.
JL. Definis-ioner
Som anvendt heri betyr betegnelsen "alkyl" forgrenede eller ikke-forgrenede hydrokarbonkjeder omfattende mellom ett og seks, mere foretrukket mellom ett og fire, karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl og 2-metylpentyl. Disse grupper kan være substituert som angitt i det foregående til å danne alkylgrupper som trifluormetyl, 3-hydroksyheksyl, 2-karboksy-propyl, 2-fluoretyl, karboksymetyl, 4-cyanobutyl, 2-guanidiiioetyl, 3 -N, N1 -dimetylisotiouroniumpropyl o. 1.
Betegnelsen "alkenyl" angir en alkylgruppe som definert over med minst en dobbeltbinding, f.eks. allyl, 3-hydroksy-2-buten-l-yl, l-metyl-2-propen-l-yl o.l.
Betegnelsen "aryl" angir en kjede av karbonatorner som danner minst en aromatisk ring som har fra 6-14 karbonatomer, som f.eks. fenyl, naftyl, indenyl o.l., og som kan være substituert som angitt i det foregående til å danne arylgrupper som f.eks. bifenyl, jodbifenyl, metoksybifenyl, antryl, brom-fenyl, jodfenyl, klorfenyl, hydroksyfenyl, metoksyfenyl, formylfenyl, acetylfenyl, trifluormetyltiofenyl, trifluor-metoksyfenyl, alkyltiofenyl, trialkylammoniumfenyl, amido-fenyl, tiazolylfenyl, oksazolylfenyl, imidazolylfenyl, imidazolylmetylfenyl, cyanofenyl, pyridylfenyl, pyrrolyl-fenyl, pyrazolylfenyl, triazolylfenyl, tetrazolylfenyl o.l.
Betegnelsen "heterosyklus" angir en karbonkjede og minst ett ikke-karbonatom som sammen danner en eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer som foretrukket har fra 6-14 atomer, som f.eks. furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl. Disse ringer kan være substituert som angitt i det foregående til å danne ringer som f.eks. 2-aminotiazol-4-yl, 2-amino-5-klortiazol-4-yl, 2-amino-tia- . diazol-4-yl, 2,3-dioksopiperazinyl, 4-alkylpiperazinyl, 2-jod-3-dibenzfuranyl og 3-hydroksy-4-dibenztienyl o.l.
Betegnelsen "heteroaromatisk" eller "heteroaryl" (HetAr) angir en aromatisk heterosyklus som definert -i det foregående .
Betegnelsen "heterotrisyklus" angir en aromatisk hetero-cyklisk substituent som definert over som omfatter tre aromatiske ringer.
Betegnelsen "heterocyklokarbonyl" angir gruppen -(CO)Het hvor Het er heterosyklus som definert i det foregående.
Betegnelsen "alkoksyl" angir gruppen -OR, hvor R er alkyl som definert i det foregående, som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sec-butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, trifluormetoksy, 3-hydroksyheksyloksy, 2-karboksy-propyloksy, 2-fluoretoksy, karboksymetoksy og cyanobutyloksy o.l.
Betegnelsen "alkyltio" angir gruppen -SR hvor R er alkyl som definert i det foregående, som metyltio, etyltio, n-propyltio, iso-propyltio, n-butyltio, sec-butyltio, iso-butyltio, tert-butyltio, trifluormetyltio, 3-hydroksyheksyltio, 2-karboksypropyltio, 2-fluoretyltio, karboksymetyltio og cyanobutyltio o;1.
Betegnelsen "acyl" angir gruppen -C(0)R hvor R er alkyl som definert i det foregående, som formyl, acetyl, propionyl eller butyryl.
Betegnelsen "aryloksy" betyr -OAr grupper hvor Ar er en aryl-gruppe som definert i det foregående.
Betegnelsen "aralkyl" angir -RAr grupper hvor R er alkyl og Ar er aryl, begge som definert i det foregående.
Betegnelsen "heteroaralkyl" angir -RHetAr grupper hvor R er alkyl og HetAr er heteroaryl som definert i det foregående.
Betegnelsen "trialkylsilyl" angir gruppen RR'R"Si-, hvor R, R' og R" er alkyl som definert i det foregående.
Betegnelsen "trialkylammonium" angir gruppen [RR'R"N-]<+> hvor R, R' og R" er alkyl som definert i det foregående.
Betegnelsen "amino" angir gruppen NRR<1> hvor R og R<1> uavhengig kan være alkyl, aryl eller acyl som definert i det foregående, eller hydrogen.
Betegnelsen "karboksamido" angir gruppen -C(0)NRR' hvor R og R<1> uavhengig kan være alkyl, aryl eller acyl som definert i det foregående, eller hydrogen.
Betegnelsen "cyanamido" refererer til gruppen -NH-ON.
Betegnelsen "p-laktam resistente bakterier" refererer til bakterier mot hvilke et p-laktam antibiotika har en minste inhiberende konsentrasjon (MIC) som er større enn 32 mg/ml.
Betegnelsen "meticillin-resistente bakterier" refererer til bakterier som er resistente overfor meticillin. Eksempler på slike bakterier er tilveiebragt i tabell 1 og er identifisert som Meth<R>. Betegnelsen "metici11infølsomme bakterier" refererer til bakterier som er følsomme overfor meticillin. Eksempler på slike bakterier er tilveiebragt i tabell 1 og er identifisert som Meth<8>.
Betegnelsen "prodrug" refererer til et middel som omdannes til moderlegemiddelet in vivo. Prodrugs kan være lettere å administrere enn moderlegemiddelet i enkelte situasjoner. Prodrug kan f.eks. være biotilgjengelig ved oral administrering men hvor moderlegemiddelet ikke er biotilgjengelig, eller prodrug kan forbedre oppløseligheten for å tillate intravenøs administrering.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser og preparater som er effektive for å behandle bakterieinfeksjoner og særlig infeksjoner som skyldes bakterier som har utviklet resistens overfor konvensjonelle p-laktam antibiotika. Mere spesielt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelser og preparater som er effektive for å behandle bakterieinfeksjoner som skyldes bakterier som har utviklet resistens overfor konvensjonelle cefalosporin antibiotika.
A. Syntese av forbindelser med struktur II
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan lett fremstilles
c
i henhold til de etterfølgende reaksjonsskjemaer. Det vil imidlertid forståes at andre syntesespor for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er tilgjengelige og at det etterfølgende kun er angitt som et eksempel og skal ikke anses som en begrensning. Det skal videre forståes at forskjellige beskyttelses- og avbeskyttelsesstrategier vil anvendes og som er standard teknikk innen fagområdet (se
f.eks. Green og Wuts). Fagkyndige på området vil vite at valget av en spesiell beskyttelsesgruppe (f.eks. en karboksy-beskyttelsesgruppe) vil avhenge av stabiliteten av den beskyttede enhet med hensyn til påfølgende reaksjonsbeting-elser.
Generelt kan syntesen av cefalosporinene i henhold til oppfinnelsen oppnås ved anvendelse av vel kjente metoder og lett tilgjengelige materialer (se f.eks. March, Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, 1989), og G.I. Georg, The Organic Chemistry Of (J-Laktams, (VCH 1992)) . Som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema 1, vil behandling av cefem triflatet 1 med den ønskede eventuelt beskyttede tiolatnukleofil 2, ved anvendelse av standard metoder som dem som er beskrevet i Farina et al., J. Org. Chem, 54:4962 (1989) og i US patent nr. 4.870.168, Baker, et al., gi 3-tioderivatet 3. Påfølgende avbeskyttelse ved anvendelse av prosedyrer som er kjent for fagkyndige på området gir det biologisk aktive 4-karboksycefem 4. Forbindelse 1 dannes lett fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer, som reaksjonen av (7R)-7-[(fenylacetyl)-amino] -3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyre (Otsuka Chemical Co., Ltd., Otsuka, Japan) med trifluormetansulfonsyreanhydrid {Aldrich, Milwaukee, WI), ved anvendelse av kjente prosedyrer {se f.eks. Farina, og US patent nr. 4.870.168, Baker et al.). Andre 3-hydroksy-3-cefemforbindelser kan fremstilles fra ozonolysen av 3-eksometylencefemforbindelser ved anvendelse av kjente prosedyrer (se f.eks. Farina). Likeledes kan tiolatnukleofilet 2 dannes ved anvendelse av kjente prosedyrer og kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.
Substituenten R<1> kan være hvilken som helst av de grupper som er beskrevet i det foregående og er enten kommersielt tilgjengelig (f.eks. fra Aldrich, Milwaukee, WI) eller kan fremstilles ved anvendelse av kjente teknikker og utgangsmaterialer (se f.eks. March, Larock). Disse grupper kan erstatte dem som er tilstede på utgangsmaterialene ved hjelp av en rekke vel kjente teknikker (se f.eks. Barrett, J.C.S. Perkin I, 1629 (1979) eller Chauvette, J. Org. Chem. 36:1259
(1971)), som ved transaminering av en eksisterende substituent for den ønskede substituent, eller hydrolytisk fjerning av den eksisterende substituent etterfulgt av reaksjon med en egnet reaktiv form av ønsket substituent, slik som et acylklorid. Igjen vil passende reagenser og teknikker være innlysende for en fagkyndig.
Karboksylgruppen R<2> kan være de beskyttelsesgrupper som kan underkastes reduktiv spalting, som benzyl, p- eller o-nitrobenzyl, 2,2,2-trikloretyl, allyl, cinnamyl, benzhydryl, 2-klorallyl o.l. Alternativt kan R<2> være en beskyttelsesgruppe som kan underkastes syrespalting, som t-butyl, t-amyl, trityl, 4-metoksytrityl, 4,4'-dimetoksytrityl, trimetylsilyl, t - but yl dimetylsi lyl, f enacyl, p - (t rime tylsilyUetyl, be nzyl, 4- (eller 2-)metoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,4,6-1rimetoksybenzyl, metoksyrnetyl, benzhydryl eller 3,3-dimetylallyl. Foretrukne beskyttelsesgrupper er p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, allyl og benzhydryl . Slike grupper kan bindes til den ubeskyttede karboksylgruppe i cefalosporin-utgangsmaterialet ved anvendelse av kjente reagenser og teknikker, som dem som er beskrevet i Green og Wuts.
B. Syntese av forbindelser med struktur III
Forbindelsene med den generelle struktur III fremstilles på samme måte som forbindelsene med den generelle struktur II.
I de fleste tilfeller er et nøkkeltrinn koblingen av et substituert heteroaryltiolat med cefemtriflat l eller et funksjonelt ekvivalent cefem med en alternativ utgående gruppe i C-(3). Forbindelsene med struktur III hvor ringen inneholdende G, H, J, L og M er 4-pyridyl kan også
fremstilles som vist i fig. 4.
En terapeutisk eller farmasøytisk effektiv mengde av et cefalosporin og en forbindelse med struktur II eller III
ifølge oppfinnelsen kan administreres til et pattedyr som lider av en meticillin-resistent bakterieinfeksjon (eller andre p-laktam resistente bakterieinfeksjoner, som vancomycin-resistent eller ampicillin-resistent infeksjon), særlig resistent S. aureus, i en mengde som er effektiv til i det minste delvis å lindre infeksjonen. Særlig viktig er infeksjoner resulterende fra stammer med lignende aktivitet til stammer.som S. aureus Col (Meth<R>) (lac~), S. aureus 76 (Meth<R>) (lac+) , E. faecium ATCC 35667 eller E. faecalis ATCC 28212. Igjen er slike forbindelser også effektive mot bakterier som er følsomme overfor meticillin, vancomycin og/eller ampicillin og de har derfor anvendbarhet i slike preparater og metoder.
Preparater som inneholder en eller flere av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan administreres for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling. I terapeutiske anvendelser administreres preparatene til en pasient som allerede lider av en infeksjon, som beskrevet over, i en mengde som er til-strekkelig til å helbrede eller i det minste delvis stanse symptomene på infeksjonen. En mengde som er adekvat for å gjennomføre dette er definert som "terapeutisk effektiv mengde eller dose". Mengder som er effektive for denne anvendelse vil avhenge av alvorligheten og forløpet av infeksjonen, tidligere terapi, pasientens helsetilstand og respons på legemidlene, og bedømmelsen utført av den be-handlende lege. I profylaktiske anvendelser blir preparater som inneholder forbindelsene i henhold til oppfinnelsen administrert til en pasient som er mottakelig for eller som på annen måte har en risiko for en spesiell infeksjon. En slik mengde er definert til å være en "profylaktisk effektiv mengde eller dose". I forbindelse med denne anvendelse vil de nøyaktige mengder igjen avhenge av pasientens helsetilstand, vekt o.l.
Straks en forbedring i pasientens tilstand har forekommet, administreres en vedlikeholdsdose om nødvendig. Deretter kan dosen eller administreringshyppigheten, eller begge, redu-seres som en funksjon av symptomene, til et nivå hvor den forbedrede tilstand opprettholdes. Når symptomene er lindret til det ønskelige nivå, kan behandlingen opphøre. Pasienter kan imidlertid kreve mellomliggende behandling på en lang-tids-basis ved en eller annen tilbakevending av sykdoms-symptomene.
Generelt vil en passende effektiv dose av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen være i området fra 0,1 til 1000 mg pr. mottaker pr. døgn, foretrukket i området fra 1 til 100 mg pr. døgn. Den ønskede dose presenteres foretrukket i en, to, tre, fire eller flere underdoser som administreres ved passende intervaller gjennom hele døgnet. Disse underdoser kan administreres som enhetsdoseformer, f.eks. inneholdende 5 til 1000 mg, foretrukket 10 til 100 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform. Foretrukket vil forbindelsene i henhold til oppfinnelsen administreres i mengder mellom omtrent 2,0 mg/kg til 250 mg/kg av pasientens kroppsvekt, fra en til fire ganger pr. døgn.
Idet det er mulig å administrere den aktive bestanddel i henhold til oppfinnelsen alene, er det foretrukket at den gis som en del av en farmasøytisk formulering. Formuleringen i henhold til oppfinnelsen omfatter minst en forbindelse eller inhibitor i henhold til oppfinnelsen i en terapeutisk eller farmasøytisk effektiv dose sammen med en eller flere farma-søytisk eller terapeutisk aksepterbare bærere. Faste bærere omfatter f.eks. stivelse, laktose, dikalsiumfosfat, mikro-krystallinsk cellulose, sukrose og kaolin, og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Flytende bærere inkluderer f.eks. sterilt vann, polyetylenglykoler, ikke-ioniske surfaktanter ' og spiselige oljer som maisolje, jordnøttolje og sesamolje.
I tillegg kan forskjellige adjuvanser som dem som er vanlig anvendt innen teknikken inkluderes, som f.eks. smaksstoffer, fargestoffer, konserveringsmidler, og antioksydanter, f.eks. vitamin E, askorbinsyre, BHT og BHA. Forskjellige andre avveininger er f.eks. beskrevet i Gilman et al. (eds) (1990) Goodman og Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. utg., Pergamon Press, og Remingtons supra. Metoder for administrering er omtalt deri, f.eks. oral, intravenøs, intraperitoneal eller intramuskulær administrering og andre. Farmasøytisk aksepterbare bærere vil omfatte vann, saltløsning, buffere og andre forbindelser som beskrevet f.eks. i the Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ. Generelt foretrukne administreringsmåter er intravenøs og intraperitoneal.
Disse farmakologiske midler kan være i en rekke former. Disse inkluderer f.eks. faste, halvfaste og flytende dose-former, som tabletter, piller, pulvere, flytende oppløsninger eller suspensjoner, liposomer, injiserbare oppløsninger og infusjonsoppløsninger. De foretrukne former avhenger av den tiltenkte administreringsmåte og den terapeutiske anvendelse. Generelt vil et farmakologisk tålbart salt av forbindelsen anvendes for å forenkle fremstillingen av preparatet. Foretrukne salter omfatter natrium, kalium, arginin, glyein, alanin, treonin. Disse fremstilles foretrukket i vann som passende blandes med en surfaktant som hydroksypropylcellu-lose.
Avhengig av de spesifikke tilstander som behandles, kan slike midler utformes og administreres systemisk eller lokalt. Teknikker for utforming og administrering finner man i Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Passende ruter kan omfatte oral, rektal, transdermal, vaginal, transmukosal eller intestinal administrering, parenteral tilførsel omfattende intramusku-lære, subkutane, intramedullære injeksjoner, så vel som intratekal, direkte intraventrikulær, intravenøs, intraperitoneal, intranasal eller intraokular injeksjon, bare for å nevne noen få.
For injeksjon kan midlene i henhold til oppfinnelsen utformes i vandige oppløsninger, foretrukket i fysiologisk kompatible
buffere som Hanks oppløsning, Ringers oppløsning eller fysiologisk saltvannsbuffer. For slik transmukosal administrering blir penetreringsmidler som er egnet for den barriere som man skal trenge gjennom anvendt i formuleringen. Slike penetre-rende midler ér generelt kjent innen teknikken.
I myke kapsler kan de aktive forbindelser være oppløst eller suspendert i passende væsker, som fettoljer, flytende paraffin eller flytende polyetylenglykoler. I tillegg kan stabilisatorer tilsettes.
Biologisk aktivitet
In vitro antibakteriell evaluering
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble evaluert overfor flere p-laktam resistente (f.eks. meticillin-resistent, vancomycin-resistent og/eller ampicillin-resistent) bakteriestammer ved å bestemme den minste inhiberende konsentrasjon (MIUC, jig/ml) for hver forbindelse med hensyn til hver stamme. MIC, den laveste antibiotikakonsentrasjon som inhiberer vekst av testorganismen, ble bestemt ved hjelp av agar for-tynningsmetoden.
For å bestemme MIC for bakterieisolater, ble testforbindelsen innlemmet i en serie av to-ganger fortynninger i flytende Mueller-Hinton agar. Ved stivning, ble en rekke forskjellige bakteriestammer prikk-inokulert med en replika-anordning på agaroverflaten. Etter inkubasjon over natten, ble MIC bruddspunktet bestemt som den laveste legemiddelkonsentrasjon som fullstendig inhiberte vekst, idet man ser bort fra en enkel koloni eller en svak antydning. Prosedyrene som anvendes i disse studier er blitt standardisert av the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), som i NCCLS publikasjon med tittel Methods For Dilution Antimicro-biål Susceptibility Tests (1991).
Prøvemengder av antimikrobielle midler ble fremstilt i fosfatbufret saltvann (PBS) ved pH 7,2. Tween 20 eller DMSO ble anvendt som en solubiliserende vehikkel etter behov. Standard metoder med vortex-blanding, ultralydbehandling og forsiktig oppvarming ble anvendt for å forenkle solubilise-ringen av testmiddelet. Konsentrasjonen av stamløsningen var typisk 10 ganger den for den høyeste legemiddelkonsentrasjon som ble testet. En 1,28 mg/ml stamoppløsning ble anvendt med en etterfølgende høyeste arbeidskonsentrasjon på 12 8 ug/ ml. To-ganger seriefortynninger ble gjennomført til < 0,25 /xg/ml. Hvert legemiddelnivå ble testet in duplo. To-ganger legemiddel f ortynninger ble utført i sterile 50 ml rør med et endelig legemiddelvolum på 5 ml. Ved tilsetning av 45 ml flytende agar, ble det oppnådd en ti-ganger fortynning. To 25 ml porsjoner ble deretter helt inn i 15 x 150 mm Petri-skåler med ruter og de fikk deretter størkne.
En kontrollplate med et referanselegemiddel, enten cefotaxim, vancomycin eller imipenem, ble anvendt som den positive vekstkontroll. Stamkonsentrasjoner av referanse antibiotika ble fremstilt og nedfrosset ved -8 0°C. Ved fremstilling ble kontrollplatene forseglet og lagret i en fryser i opp til 1 uke før bruk, men imipenem kontrollplater måtte imidlertid fremstilles like før bruk. Alle testplatene ble anvendt innen 24 timer etter fremstilling.
Tilfredsstillende resultater ble oppnådd der inokulumet inne-holdt omtrent IO<4> kolonidannende enheter (cfu) + 0,5 log. Man starter med rene kulturer av testisolatene på agarplater, noen få isolerte kolonier ble overført til et rør med nær-ingsbuljong og fikk vokse i fra 4 til 6 timer ved 35-36°C for å nå log-fase vekst. Dråpevis tilsetning av buljongkultur til PBS ble utført for å matche en 0,5 McFarland turbiditets-standard som var lik IO<8> cfu/ml. Denne ble videre fortynnet ti-ganger i PBS for å nå en arbeids-inokulumkonsentrasjon på IO<7> cf u/ml. Når l /il av arbeids inokulumet ble påført agaroverflaten ble en konsentrasjon på omtrent IO<4> cfu pr. flekk oppnådd.
Sterile 1 /xl engangssløyfer ble anvendt for å inokulere test-plater, med hvert isolat i en angitt rute på agarplaten. En alternativ inokuleringsmetode involverer bruk av en anordning for replicaoverføring, en anordning med 48 stålstaver som tillater den samtidige inokulering av multiple isolater. Etter at flekkene hadde tørket, ble platene inkubert ved 35-36°C i 16-2 0 timer. Endepunkter ble fastslått som den minste inhiberende konsentrasjon (MIC) av antimikrobielt middel.
De nye midler i henhold til oppfinnelsen er betydningsfulle i og med deres økte aktivitet overfor S. aureus Col og enterokokker (E. faecium og E. faecalis). S. aureus Col stammen er en høy-nivå PBP2a danner, mens S. aureus Col 8A, dens isogene partner, mangler PBP2a.
Visse forbindelser viser bred aktivitet overfor både S. aureus Col og S. aureus Col 8A, såvel som enterokokker. S. aureus Col 8A stammen hadde høy respons overfor alle testmidler inkluderende Cefotaxim kontroll. Således er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen effektive overfor PBP2a-dannende bakterier. Visse forbindelser viste potent aktivitet overfor enterokokker. Visse andre forbindelser i henhold til oppfinnelsen er effektive mot E. coli i tillegg til gram-positive organismer.
In vivo antibakteriell evaluering
Forbindelser med overlegen aktivitet in vitro sammenlignet med referanse antibiotika ble videre evaluert i en murin modell for letal bakteriemi peritonitt. Grupper på 5 Swiss-Webster hunnmus (Simonsen, Gilroy, CA) blir hver eksponert ved hjelp av den intraperitoneale (IP) rute med tidoble økninger av et bakterieinokulum. Dette tillater beregning av gjennomsnittlig letal dose (LD50) og L<D>100. For preliminær evaluering av et nytt antibiotika, blir mus eksponert IP med et LD100 bakterietiter. I to like doser administrert på tidspunktet med bakterieeksponering og 2 timer senere, blir grupper på 10 mus hver behandlet subkutant med doble økninger av testlegemiddelet og et antibiotika som er kjent til å være effektivt i mus og mennesker (dvs. positiv kontroll). Musene observeres i 72 timer. Dem som er levende etter 72 timer betraktes til å være langtidsoverlevende. Den totale lege-middeldose i mg/kg som beskytter 50% av musene i en gruppe fra død betegnes den gjennomsnittlige beskyttende dose (PD50) . PD50 verdier bestemmes likeledes for en rekke patogener. De kvantitative endepunkter for det nye legemiddel sammenlignes deretter med dem oppnådd med referanseantibiotika. 6 ti-ganger fortynninger av inokulum suspendert i 0,5 ml sterilisert 7% gastrisk mucin fra svin (Sigma) injiseres IP i grupper på 5 mus hver. En kontrollgruppe på 5 mus mottok mucin alene. Musene observeres i 72 timer. Dem som var i live etter 72 timer betraktes som langtidsoverlevende. Den gjennomsnittlige letale dose (LD50) og den 100% letale dose (LD100) bestemmes ved hjelp av "probit" testen.
For antibiotika-effektivitetsstudier, eksponeres mus IP for bakterietitere som vil gi en LD100 for teststammen. I to like doser administrert på tidspunktet med bakteriell eksponering og 2 timer senere, blir grupper på 10 mus hver behandlet med den" subkutane rute (SC) med doble økninger av testantibio-tika, idet en annen gruppe behandles lignende med et referanseantibiotika som er kjent til å være effektivt i dyr og mennesker. Legemiddeldoser kan strekke seg fra 0,01 til 512 mg/kg. Dersom legemiddelet er tungt oppløselig, vil Tween 20 eller propylenglykol anvendes for å oppløse legemiddelet. Dyrene observeres i 72 timer. Den 50% beskyttende dose (PD50) beregnes i mg/kg ved hjelp av "probit" metoden. PD50 er det samme som den 50% effektive dose (ED50) og den 50% helbredende dose (CD50) . Blodprøver fra hjertene til alle dyrene som dør og fra halvparten av musene som overlever dyrkes på hjerne-hjerte infusjonsagar. Dyrene som mottok en beskyttende dose av testlegemiddelet vil være i live etter 72 timer, skjønt de kan fremstå som moderat syke til svært syke under observa-sjonsperioden. Infiserte, placebo-behandlede kontrollmus og dem som mottok ikke-effektive dvs. lavere doser av testlegemiddelet vil vise en høy grad av dødelighet. De fleste av disse mus vil dø innen 6 til 48 timer. Dem som var i live etter 72 timer vil betraktes som langtidsoverlevende.
Forb. 1 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-{3-isotioureidometyl-pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb. 2 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-isotioureidometyl-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb. 3 (7R)-7-[{Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-(3-isotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb. 4 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-(4-isotioureidometyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt Forb. 5 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-isotioureidometyl-tiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb. 6 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(3-pyrrolidino-tiometyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb. 7 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-(4-isotioureidometyltiazol-S-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb. 8 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloksy-imino)acetamido]-3-(3-isotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt Forb. 9 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-aminoetyltiometyl-pyr id-4-yltio)-3-cefem-4-karbok sylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.10 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.11 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[(metylaminoetylaminoetyltiometyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yltio] -3-cefem-4-karboksylat-t r i fluoreddiksyresalt
Forb.12 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[(guanidinoetylaminoetyltiometyl)-1, 2,3-tiadiazol-5-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.13 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloksy-imino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-ylt io)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt Forb.14 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-(3-guanidinoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.15 (7R)-7-E(Z)-2-(amihotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino)-acetamido]-3-(3-metylaminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt Forb.16 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometyl-pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.17 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(3-pyrrolidinotiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt Forb.18 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(K-metylglycyl)aminoetyltiometyl-
pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.19 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-amino-l,1-dimetyletyltiometyl)-pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.20 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-(3-aminoetyltiopyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.21 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino) acetamido] -3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt Forb.22 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-{hydroksyimino)acetamido]-3-[(metylaminoetylamino-etyltiometyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.23 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksy-imino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt Forb.24 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(glycyl)aminoetyltiometylpyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt Forb.25 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-(3-(N-formamidoyl)aminoetyltiometyl-pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.26 (7R)-7-[(Z)-2-fenyl-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefemr4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.27 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-[3-(3-aminopropyl)-tiometylpyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.28 (7R)-7-t(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)acetamido]-3-[(metylaminoetylamino-etyltiometyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.2 9 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido] -3-[3-(glycyl)aminoetyl-
tiometylpyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.30 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiopyrid-4-ylt io)-3 -cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt Forb.31 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino) acetamido] -3- (3- (N-f ormamidinoyl) - aminoetylt iometylpyrid-4-ylt io)-3-cefem-4 -
karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.32 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-[3-(3-amino-2-hydroksy-prop-l-yltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.33 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometyl-pyrid-4 -ylt io) -3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.34 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(3-N-formamidoyl-aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.35 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-[3-(glycyl)aminopropyl-tiometylpyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.36 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(2-aminoprop-l-yl-t iome tyl)pyrid-4-ylt io)-3 -cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.37 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-(2-aminoetyltio-metyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat -trif luoreddiksyresalt
Forb.38 (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-(4-(2-aminoetyltiometyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.39 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-karboksamido-metyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylsyre
Forb.40 (7R)-7-[(Z)-2-{2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-{2-aminoetoksymetyl)-pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.41 (7R)-7-t(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2-{hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(2-N-metylaminoetyl-tiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.42 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(pyrrolidin-3-yltio-metyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.43 (7R)-7-[(Z)-2-{2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-[3-(N-metylglycyl)-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.44 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-{3-{5-aminopentyloksy-metyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.45 (7R)-7-[(z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-aminoetylsulfonyl-metylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.46 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-{hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(4-aminobutyloksy-metyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.47 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-{3-(3-aminopropyloksy-metyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.48 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-butyn-l-yl)pyrid-4-yltio-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.49 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(2-aminopropyloksy-
metyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyre salt
Forb.50 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-Z-buten-l-yl)pyrid-4-yltio-3-cef em-4-karboksylat-tri fluor-eddik syre salt
Forb.51 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-{hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(3-aminopropyltio)-pyr id-4-ylt io)-3 -c efem-4-karboksylat-1 rifluoreddik-syresalt
Forb.52 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(piperidin-4-yltio-metyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.53 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-{hydroksyimino)acetamido]-3-(3-aminoetylsulfinyl-metylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.54 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-{hydroksyimino)acetamido] -3-(3-(N-acetamidinoyl)-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.55 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(3-(5S-5-N,N-dimetyl-karboksamidopyrrolidin-3-yltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt Forb.56 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acet amido] -3-[3-(2RS-2-amino-3-hydroksyprop-1-yltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.57 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-{hydroksyimino)acetamido]-3-(3-{N-metylaminoetyl-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.58 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino) acetamido] -3- {3- {2R-2-N,N-dimetyl-karboks amido-2-aminoety11 iornety1)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.59 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido] -3-(3-(2R-2-karboksamido-2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.60 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido] -3-(3-isotioureidometyl-pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.61 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido] -3-(3-(N,N-dimetylkarboks-amidometylaminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.62 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido] - 3-(3-(2-amino-2-metyl-propylt iometyl)pyrid-4-yltio)-3-ce fem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.63 (7R)-7- [ (Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido] -3-(3-(N-formylaminoetyl-t iometyl)pyrid-4-yltio)-3 -cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.64 (7R)-7- [ (Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido] -3-(3-(N-formylaminoetyl-tio)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Forb.65 (7R)-7- [ (Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido] -3-[3-(2R-2-amino-3-hydroksyprop-l-yltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
(Forbindelsesnummere svarer til dem i MIC tabellene, dvs. data rapportert for eksponering for meticillin-følsom S. aureus stamme ATCC 13709).
EKSEMPLER
Foreliggende oppfinnelse skal beskrives mere detaljert i forbindelse med de etterfølgende spesifikke eksempler.
Eksempel 1
(7R) -7-[<fenylacetyl)amino]-3-(4-hydroksymetyl-l, 2,3-tiadia zo1-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester
Til en omrørt oppløsning av 1,3-dikloraceton (6,85 g,
54 mmol) og etyl-3-merkaptopropionat (13,9 ml, 108 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (150 ml) ble det dråpevis tilsatt trietylamin (15,0 ml, 108 mmol) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med 5% saltsyre og deretter en saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet, noe som gav 17,4 g av uren 1,3-bis(2-etoksykarbonyl-etyltio)aceton.
En oppløsning av 1,3-bis[(2-etoksykarbonyletyl)tio]aceton (6,22 g, 19,3 mmol), etylkarbazat (2,40 g, 23,1 mmol) og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre i vannfri acetonitril (50 ml) inneholdende molekylsil ble omrørt i 2 døgn ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med vann/etylacetat og filtrert. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble triturert med heks an til å gi 7,2 g 1,3-bis [ (2-retoksykarbonyl-etyl)tio]acetonetoksykarbonylhydrazon.
1H NMR (CDC13) 6 2.2-2.4 (m, 9H), 2.6-2.8 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.1-4.3 (m, 6H), 8.82 (br S, 1H).
Til en oppløsning av hydrazonet (7,2 g, 17,6 mmol) i 1,2-dikloretan (20 ml) ble det tilsatt tionylklorid (3,9 ml, 53 mmol) ved 0°C og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert til et volum på 10 ml, fortynnet med diklormetan, vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet til å gi 6,47 g 5-[(2-etoksykarbonyletyl)tio]-4-1(2-etoksykarbonyletyl)t iometyl]-1,2,3-1 iadiazol.
1H NMR (CDC13) 6 1.2-1.3 (m, 6H), 2.60 (t, 2H, J=7), 2.68 (t, 2H, J=7), 2.77 (t, 2H, J=7), 3.24 (t, 2H, J=7), 4.07 (s, 2H), 4.1-4.2 (m, 4H).
Til en oppløsning av 5-[(2-etoksykarbonyletyl)tio]-4-[(2-etoksykarbonyletyl)tiometyl]-1,2,3-tiadiazol (1,0 g, 3,0 mmol) i diklormetan (40 ml) ble det tilsatt m-klorperoksybenzosyre i flere porsjoner ved 0°C inntil utgangsmaterialet var forsvunnet. Blandingen ble deretter vasket påfølgende med mettet vandig natriumtiosulfat, kald vandig 1% natriumhydroksyd og saltvann, og ble konsentrert til tørrhet. Det oksyderte produkt ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (2 ml) i 30 min. ved romtemperatur. Etter fjerning av trifluoreddiksyreanhydridet under redusert trykk ble blandingen omrørt i etylacetat / 1% natriumhydroksyd (3 0 ml / 3 0 ml} i 30 min. Etylacetatlaget ble konsentrert til et volum på 5 ml og metanol {10 ml) ble tilsatt. Overskudd av natriumborhydrid (200 mg) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C under omrøring. Etter 30 min. ble reaksjonen stanset med fortynnet saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (1% metanol / diklormetan) til å gi 225 mg 5-[(2-etoksy-karbonyletyl) tio] -4-hydroksymetyl-l,2,3-tiadiazol.
1H NMR (CDC13) 6 1.27 (t, 3H, J=8), 2.71 (t, 2H, J=7), 3.27 (t, 2H, J=7), 4.16 (q, 2H, J=8) , 5.03 (s, 2H).
Til en oppløsning av 5-[(2-etoksykarbonyletyl)tio]-4-hydroksymetyl-1,2,3-tiadiazol (225 mg, 0,91 mmol) i vannfri etanol (20 ml) ble det tilsatt 0,5 M natriummetoksyd i metanol (1,6 ml). Etter 10 min. ble blandingen konsentrert og triturert med diklormetan til å gi natriumtiolat. En oppløsning av natriumtiolatet og (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-1 rif1uormetansulfony1oksy-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (500 mg, 0,85 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble omrørt ved 0°C i 30 min. og vann (50 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (2% metanol / diklormetan) til å gi 407 mg av tittelforbindeIsen.
1H NMR (CDC13) 6 3.22 (d, 1H, J=18), 3.46 (d, 1H, J=18), 3.61 {d, 1H, J=16), 3.67 (d, 1H, J=16), 3.81 (s, 3H), 4.95 (d, 1H, J=5), 5.02 (s, 2H), 5.23 (d, 1H, J=12), 5.28 (d, 1H, J=12), 5.83 (dd, 1H, J=5, 8), 6.14 (d, 1H, J=8), 6.86 (d, 2H, J=9), 7.2-7.4 (m, 7H).
Eksempel 2
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-klormetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester
Til DMP (5 ml) ble det tilsatt tionylklorid (85 ml,
1,71 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. En oppløsning av (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-hydroksymetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio) -3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester {400 mg, 0,684 mmol) i DMP (l ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 30
min. Reaksjonen ble stanset med vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel-kromatograf i (0,5% metanol / diklormetan), til å gi 322 mg av tittelforbindelsen.
1H NMR (CDCI3) 8 3.20 (d, 1H, J=18), 3.47 (d, 1H, J=18), 3.60 (d, 1H, J=16), 3.66 (d, 1H, J=16), 3.79 (s, 3H), 4.95 (m, 3H) , 5.22 (d, 1H, J=12) , 5.25 (d, 1H, J=12), 5.85 (dd, 1H, J=5, 8), 6.53 (d, 1H, J=8), 6.84 (d, 2H, J=9) , .7.2-7.4 (m, 7H) .
Eksempel 3
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-isotioureidometyl-l,2,3-tiadiazol -5 -yl tio )-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
En oppløsning av (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-klormetyl-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (70 mg, 0,12 mmol), tiourea (7,6 mg, 0,1 mmol) og natriumjodid (15 mg, 0,1 mmol) i tørr acetonitril (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert og triturert med diklormetan for å fjerne ureagert utgangsmaterial. Resten ble oppløst på nytt i aceton (2 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet til å gi 60 mg (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-isotioureidometyl-1, 2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester-jodidsalt som et gulaktig faststoff.
1H NMR (aceton-d6) 6 3.56 (d, 1H, J=18), 3.66 (d, 1H, J=16), 3.72 (d, 1H, J=16), 3.80 (s, 3H), 3.86 (d, 1H, J=18), 5.06 (d, 1H, J=15), 5.10 (d, 1H, J=15), 5.28 (m, 3H), 5.88 (dd, 1H, J=5, 8), 6.91 (d, 2H, J=9), 7.2-7.4 (m, 7), 8.32 (d, 1H, J=8) .
En blanding av (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-isotio-ureidometyl-l, 2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester-jodidsalt (60 mg), anisol (0,1 ml) og trifluoreddiksyre (1 ml) ble omrørt ved 0°C i 30 min. og deretter konsentrert til tørrhet. Resten ble påfølgende triturert med diklormetan (40 ml) og vann (0,5 ml). til å gi 3 8 mg av tittelforbindelsen.
1H NMR (DMSO-d6) 6 3.41 (d, 1H, J=18), 3.48 (df 1H, J=14), 3.55 (d, 1H, J=14), 3.69 (d, 1H, J=18), 4.86 (d, 1H, J=15), 4.94 (d, 1H, J=15), 5.14 (d, 1H, J=S) , 5.72 (dd, 1H, J=5, 8), 7.1-7.3 (m, 7H) , 9.18 (d, 1H, J=8).
Eksempel 4
(7R)-7-amino-3-(4-klormetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefera-4 - karboksylat- 4 -me toksybenzy les ter
Til en oppløsning av (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3- (4-klormetyl-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (604 mg, 1,68 mmol) og pyridin (0,271 ml,
3,36 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av fosforpentaklorid (208 mg, 2,68 mmol) i diklormetan (10,7 ml) og blandingen ble omrørt ved -10°C i 2 timer. Etter avkjøling til -40°C ble isobutanol (1,55 ml) tilsatt og den oppnådde blanding ble omrørt ved -10°C i 4 timer. Reaksjonen ble stanset med vann og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (10% metanol / diklormetan) til å gi 599 mg av tittelforbindeIsen.
1H NMR (CD3OD) d 3.45 (d, 1H, J=18), 3.65 (d, 1H, J=18), 3.76 (s, 3H), 4.75 (1H, overlappet med vann), 4.98 (s, 2H), 5.05 (d, 1H, J=5), 5.23 (S, 2H), 6.82 (d, 2H, J=9), 7.26 (d, 2H, J=9) .
Eksempel 5
4-klor-3-hydroksymetylpyridin
Til en oppløsning av 4-klor-3-pyridylkarboksyaldehyd (140 mg, 1,0 mmol) i THP (l ml) ble det ved 0°C tilsatt metanol (l ml) etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av natriumborhydrid
(75 mg, 2,0 mmol). Etter 1 time ble eddiksyre (0,15 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet med en roterende evaporator ved romtemperatur. Den faste rest ble kromatografert på en silikagelkolonne (1% MeOH / diklormetan) til å gi 60 mg (42%) av tittelforbindelsen.
1H NMR (CDCI3) 8 4.30 (br S, 1H), 4.80 (s, 2H) , 7.30 (d, 1H, J=5), 8.34 (d, 1H, J=5) , 8.62 (s, 1H) .
Eksempel 6
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-hydroksymetylpyrid-4-yltio)-3-céfem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester
Til en oppløsning av 4-klor-3-hydroksymetylpyridin (60 mg, 0,42 mmol) i DMF (1 ml) ved romtemperatur og under nitrogen ble det tilsatt kaliumtioacetat (71 mg, 0,63 mmol). Etter omrøring over natten ble løsningsmiddelet fjernet med en roterende evaporator. Resten ble vasket med etyleter og tatt opp i 10% MeOH / diklormetan. Det uoppløselige material ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert med en roterende evaporator. Restmaterialet ble oppløst i MeOH (3 ml) og vandig natriumhydroksyd ble tilsatt (0,5 ml, 3 M). Etter reaksjon over natten ved romtemperatur ble blandingen sur-gjort med 1 M saltsyre, avdampet til tørrhet med en roterende evaporator og fordelt mellom en mettet natriumbikarbonatopp-løsning og etylacetat. Det organiske lag ble tørket med natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet med en roterende evaporator. Resten ble oppløst i MeOH og (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (240 mg, 0,42 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetning av diklormetan. Etter reaksjon over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 5% natriumbikarbonatoppløsning og etylacetat. Rensing på silikagel (Chromatotron, 2% MeOH / diklormetan) gav tittelforbindelsen (60 mg, 25%).
1H NMR (CDCI3) 8 3.15 (d, 1H, J=18), 3.55 (d, 1H, J=18), 3.63 (d, 1H, J=18), 3.68 (d, 1H, J=18), 3.78 (s, 3H), 4.61 (d, 1H, J=13), 4.66 (d, 1H, J=13), 5.05 (d, 1H, J=5) , 5.08 (d, 1H, J=13), 5.25 (d, 1H, J=13), 5.89 (dd, 1H, J=9, 5), 6.76 (d, 2H, J=8), 7.05 (m, 2H), 7.16 (d, 21H, J=8), 7.32 (m, 5H), 8.40 (d, 1H, J=5), 8.48 (s, 1H).
Eksempel 7
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-klormetylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester
Til en oppløsning av (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-hydroksymetylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (112 mg, 0,194 mmol) og litiumklorid
(14 mg, 0,581 mmol) i DMF og ved 0°C ble det tilsatt diisopropyletylamin (0,101 ml, 0,581 mmol) og metansulfonylklorid (0,045 ml, 0,581 mmol). Etter 45 min. ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat / heksan ((volum/volum, 3/1). Rensing på silikagel (Chrornatotron, 2% MeOH / diklormetan) gav tittelforbindelsen (52 mg, 45%).
1H NMR (CDC13) 8 3.17 (d, 1H, J=18), 3.59 (d, 1H, J=18), 3.63 (d, 1H, J=18), 3.68 (d, 1H, J=18), 3.77 (s, 3HH), 4.54 (d, 1H, J=13), 4.66 (d, 1H, J=13), 5.06 (d, 1H, J=5), 5.08 (d, 1H, J=13), 5.22 (d, 1H, J=13), 5.90 (dd, 1H, J=9, 5), 6.76 (d, 2H, J=8) , 6.95 (d, 1H, J=9) , 7.07 (d, 1H, J=5) , 7.15 (d, 2H, J=8), 7.30 (m, 5H) , 8.41 (d, 1H, J=5) , 8.45 (s,. 1H) .
Eksempel 8
(7R) -7- [ (fenylacetyl) amino] -3- (3-isotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester-hydrokloridsalt
Til en oppløsning av (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-klor-metylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (52 mg, 0,087 mmol) i etanol (0,4 ml) og diklormetan (0,1 ml) ble det tilsatt tiourea (7 mg, 0,095 mmol) ved romtemperatur. Etter reaksjon over natten ble løsningsmidlene fjernet méd en roterende evaporator og resten ble triturert med etyleter. Det faste presipitat ble deretter tørket i vakuum til å gi tittelforbindelsen (56 mg, 96%).
1H NMR (CDCI3 / CD3OD) 6 3.14 (d, 1H, J=10) , 3.53 (d, 1H, J=10), 3.58 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 5.03 (d, 1H, J=5), 5.12 (d, 1H, J=9), 5.15 (d, 1H, J=9), 5.75 (d, 1H, J=5) , 6.74 (d, 2H, J=10), 7.10 (d, 1H, J=5) , 7.14 (d, 2H, J=10), 7.25 (m, 5H), 8.30 (d, 1H, J=5), 8.45 (s,.lH).
Eksempel 9
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-isotioureidometylpyrid-4-y1tio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Til en oppløsning av (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-isotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylesterhydroklorid (56 mg, 0,083 mmol) i diklormetan (1 ml) ble tilsatt anisol (0,1 ml) etterfulgt av tilsetning av trifluoreddiksyre (1 ml). Etter 3 0 min. ble reaksjonsblandingen konsentrert med en roterende evaporator og resten ble triturert med etyleter. Presipitatet ble vasket gjentagende med dekantering med nylagede porsjoner av etyleter og tørket i vakuum til å gi tittelforbindelsen (49 mg, 79%).
1H NMR (CD3OD) 8 3.20 (d,' 1H, J=18) , 3.58 (d, 1H, J=13), 3.62 (d, 1H, J=13), 3.83 (d, 1H, J=18), 4.56 (d, 1H, J=10), 4.60 (d, 1H, J=10) , 5.25 (d, 1H, J=5) , 5.78 (d, 1H, J=5) , 7.28 (m, 5H), 7.43 (d, 1H, J=5), 8.45 (d, 1H, J=5), 8.55 (s, 1H).
Eksempel 10
(7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenyl-metoksyimino)acetamido]-3-(4-klormetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester
Til en suspensjon av (Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)acetat-natriumsalt (2,11 g, 3,05 mmol) i DMF (4 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,28 ml) ved -60°C og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1,5 timer. Oppløsningen ble deretter tilsatt til en oppløsning av (7R)-7-amino-3-(4-klormetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yl)tio-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylesterhydroklorid (920 mg, 188 mmol) og diisopropyletylamin (0,4 ml) i DMF (2 ml) ved -10°C og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt inn i isvann og det oppnådde presipitat ble samlet ved filtrering. Filterkaken ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (0,5% metanol / diklormetan) til å gi 558 mg av tittelforbindelsen.
1H NMR (CDCI3) 6 3.07 (d, 1H, J=18), 3.44 (d, 1H, J=18), 3.81 (2H) , 4.96 (2H) , 5.06 (1H), 6.07 (1H), 6.43 (s, 1H) , 6.80 (br S, 1H), 6.88 (1H), 7.25-7.45 (40H).
Eksempel 11
(7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3- (4-isotioureidometyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
En oppløsning av (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylarainotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)acetamido]-3-(4-klormetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3 -cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (221 mg, 0,19 mmol), natriumjodid (34 mg, 0,23 mmol) og tiourea (14 mg, 0,18 mmol) i acetonitril (10 ml) ble omrørt ved 45°C i 3 timer. Den oppnådde blanding ble fordelt mellom vann og etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann og konsentrert. Resten ble triturert til å gi isotiouronium-saltet som hovedsakelig ble underkastet de samme betingelser for avbeskyttelse som anvendt i eksempel 9 til å gi 27 mg av tittelforbindelsen.
1H NMR (D20) 8 3.48 (d, 1H, J=18), 3.84 (d, 1H, J=18), 5.39 (S, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).
Eksempel 12
4- etoksykarbonyl-5-[2-(fenylsulfonyl)etyltio]tiazol
Til en oppløsning av kalium-tert-butoksyd (496 mg, 4,4 mmol) i 10 ml THF ble det tilsatt en oppløsning av etylisocyano-acetat (0,48 ml, 4,4 mmol) i 5 ml THF ved -40°C og reaksjonsblandingen ble fortsatt omrørt i 10 min. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -60°C ble en oppløsning av karbon-disulfid i 5 ml THF tilsatt. Den oppnådde blanding ble
oppvarmet til 0°C og 2-jodetylfenylsulfon (4,4 mmol) ble tilsatt . Blandingen ble deretter omrørt ved tilbakeløp i 5 timer. Etter at den var avkjølt til romtemperatur ble vann og etylacetat tilsatt. Det vandige lag ble gjort surt med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske lag ble tørket med vannfri natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den urene
rest ble renset ved kromatografi til å gi tittelforbindelsen (890 mg, 56%).
1H NMR (CDCI3) 6 1.40 (t, 3H, J=7), 3.3-3.5 (m, 4H), 4.40 (q, 2H, J=7), 7.6 (t, 2H, J=8), 7.70 (t, 1H, J=8), 7.93 (d, 2H, J=8), og 8.64 (s, 1H).
Eksempel 13
4-hydroksymetyl-5-[2-(fenylsulfonyl)etyltio] tiazol
Til en oppløsning av 4-etoksykarbonyl-5-[2-(fenylsulfonyl)-etyltio]tiazol (702 mg, 2 mmol) i 20 ml THF ble det tilsatt litiumborhydrid (2M, 1 ml) og metanol (0,16 ml, 4 mmol) ved -3 0°C. Reaksjonsblandingen ble sakte oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og den urene rest ble underkastet kfomatografi ved anvendelse av diklormetan og metanol som elueringsmiddel til å gi tittelforbindelsen (400 mg, 65%) .
1H NMR (CDCI3) 6 2.55 (s, 1H), 3.00 (t, 2H, J=6), 3.40 (t, 2H, J=6), 4.71 (S, 2H), 7.6 (t, 2H, J=7), 7.68 (t, 1H, J=7), 7.82 (d, 2H, J=7), og 8.80 (s, 1H).
Eksempel 14
(7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenyl-metoksyimino)acetamido]-3-(4-hydroksymetyltiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester
Til en oppløsning av 4-hydroksymetyl-5-[2-(fenylsulfonyl)-etyltio]tiazol (39 mg) i 1 ml DMF ble det tilsatt kalium-t-butoksyd (14 mg) og den oppnådde blanding ble videre omrørt i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -40°C ble en oppløsning av (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylamino-tiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)acetamido]-3-trifluor-metansulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (104 mg) i 1,5 ml DMF tilsatt. Blandingen ble oppvarmet sakte til 0°C, reaksjonen ble stanset med fortynnet vandig ammoniumklorid og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og heksan. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert' trykk og den urene rest ble renset ved kromatografi til å gi tittelforbindelsen (61 mg).
1H NMR (CDCI3) 6 3.28 (q, 2H, J=8), 3.82 (s, 3H), 4.72 (q, 2H, J=8 Hz), 4.98 (d, 1H, J=4), 5.25 (q, 2H, J=8), 5.96 (q, 1H, J=4), 6.42 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.93 (d, 2H, J=7) , 7.20-7.42 (m, 33H, og 8.8 (s, 1H).
Eksempel 15
(7R)-7-t(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)- 2-(trifenyl-metoksyimino)acetamido]-3-(4-klormetyltiazol-5-yltio)-3-cef em-4-karboksylat-4-metoksybenzylester
Til DMF (1 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,016 ml) ved 0°C og den oppnådde blanding ble omrørt videre ved den samme temperatur i 30 min. Den oppnådde oppløsning ble overført ved hjelp av en kanyle til en oppløsning av (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)-acetamido]-3-(4-hydroksymetyltiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (61 mg) i 1 ml DMF og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og heksan og vasket med vann. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og den urene rest ble renset ved kromatografi til å gi tittelforbindelsen (43 mg).
1H NMR (CDCI3) 6 3.22 (q, 2H, J=12), 3.80 (s, 3H), 4.78 (q, 2H, J=8) , 5.04 (d, 1H, J=4) , 5.30 (q, 2H, J=5), 6.00 (q, 1H, J=4), 6.42 (S, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.92 (d, 2H, J=7), 7.08 (d, 1H, J=4), 7.20-7.45 (m, 32H), og 8.95 (s, 1H).
Eksempel 16
(7R) -7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenyl-metoksyimino) acetamido]-3-(4-isotioureidometyltiazol-5-y1tio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester
(7R)-7-[(Z)-2- (N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenyl-metoksyimino)acetamido]-3-(4-klormetyltiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (43 mg) ble oppløst i 2 ml acetonitril hvortil det ble tilsatt tiourea (4,5 mg) og natriumjodid (13 mg). Den oppnådde blanding ble omrørt
ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og den urene rest ble renset ved flash-kromatografi til å gi tittelforbindelsen (40 mg).
1H NMR (CDCI3 / CD3OD) 6 3.2 (q, 2H, J=12), 3.80 (s, 3H)., 4.4 (q, 2H, J=12), 5.02 (d, 1H, J=4 5.25 (q, 2H, J=5) , 5.85 (d, 1H, J=4), 6.45 (s, 1H), 6.90 (d, 2H, J=7), 7.2-7.4 (m, 32H) , og 9. 00 (s, 1H) .
Eksempel 17
(7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(4-isotioureidometyltiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
(7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenyl-metoksyimino)acetamido]-3-(4-isotioureidometyltiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (40 mg) ble oppløst i 0,1 ml anisol og 0,9 ml dikloreddiksyre. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter presipitert ved tilsetning av dietyleter (100 ml). Presipitatet ble filtrert og underkastet HP-2 0 revers-fase kromatografi til å gi tittelforbindelsen.
1H NMR (D20) 8 3.60 (q, 2H, J=6), 4.60 (q, 2H, J=10), 5.20 (d, 1H, J=4), 5.80 (d, 1H, J=4) , 6.90 (s, 1H) , og 9.13 (s, 1H) .
IR (KBr) 997, 1042, 1180, 1349, 1386, 1533, 1615, 1655, og 1768 cm"<1>.
Eksempel 18
(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenyImetoksyimino)-eddiksyre
Til en oppløsning av (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(trifenyl-metoksyimino)eddiksyre (5,81 g, 13,47 mmol) i DMF (30 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt N-klorsuccinimid (1,80 g, 13,47 mmol). Etter reaksjon over natten ble reaksjonsblandingen helt inn i vann (omtrent 500 ml) og det oppnådde presipitat ble filtrert, vasket med vann og deretter med etylacetat og tørket i vakuum til å gi 4,43 g (71%) av tittelforbindelsen. 13C NMR (CDCI3) 6 108.5, 125.6, 126.2, 12.3, 134.7., 141.8, 146.5, 162.1, 163,3.
Eksempel 19
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)- 2-(trifenyl-metoksyimino)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester
Tii en oppløsning av 7-amino-3-klorcefalosporansyredifenyl-metylestertoluensulfonsyresalt (5,0 g, 8,72 mmol) i tørr THF (100 ml) ble det tilsatt pyridin (0,63 g, 10,0 mmol) ved romtemperatur etterfulgt av tilsetning av (Z)-2-(2-amino-5-klor-tiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)eddiksyre (5,81 g, 13,47 mmol). Den oppnådde slurry ble avkjølt til -15°C og ytterligere pyridin (1,42 g, 22,5 mmol) ble tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av fosforoksyklorid (1,64 g, 17,5 mmol) mens reaksjonstemperaturen holdes under -10°C. Etter 3 0 minutters reaksjon ble etylacetat (200 ml) tilsatt etterfulgt av tilsetning av vann (150 ml). Vandige lag ble inngående ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til å gi et urent produkt som ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat / heksan-3/l) til å gi tittelforbindelsen (5,37 g, 65%).
1H NMR (CDCI3 / CD3OD) 3 3.35 (d, 1H, J=18), 3.68 (d, 1H, J=18), 5.07 (d, 1H, J=5), 5.80 (br S, 2H), 6.04 (dd, 1H, J=9, 5), 7.03 (s, 1H) , 7.06 (d, 1H, J=9) , 7.22-7.50 (m, 25H) .
Eksempel 20
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenyl-metoksyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester
Til en oppløsning av (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester (4,0 g, 4,72 mmol) i DMF
(30 ml) avkjølt til -20°C ble det tilsatt, i én porsjon,
pulverformet natriumhydrogensulfidhydrat (1,1 g, 19,6 mmol). Etter 15 min., ble reaksjonsblandingen helt inn i 0,5 M mono-natriumfosfat (omtrent 100 ml), ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket inngående med vann. Etter konsentrering i vakuum ble det urene tittelprodukt oppnådd som et gult skum (3,8 g, 95%).
1H NMR (CDC13 / CD3OD) 6 3.38 (d, 1H, J=15) , 4.43 (d, 1H, J=15), 5.03 (d, 1H, J=5), 5.80 (d, 1H, J=5) ,. 5.99 (br S, 1H) , 6.80 (s, 1H), 7.05-7.50 (m, 25H) .
Eksempel 21
3-klormetyl-4-klorpyridinhydroklorid
Tionylklorid (0,714 ml, 9,78 mmol) ble tilsatt, ved romtemperatur, til tørr DMF (7 ml). Etter 30 min. ble den ovennevnte oppløsning overført via en kanyle til oppløsningen av 3-hydroksymetyl-4-klorpyridin (700 mg, 4,8 9 mmol) i DMF
(3 ml). Etter 45 min. ble produktet presipitert ved tilsetning av tørr eter (10 0 ml), vasket med eter og tørket i vakuum til å gi 813 mg (84%) av tittelforbindelsen.
1H NMR (CD3OD) 6 5.00 (s, 2H), 8.31 (d, 1H, J=5), 8.99 (d, 1H, J=5) , 9.18 (s, 1H) .
Eksempel 22
3- (N - ter t-bu toksy karbonylaminoe tyl ti ome tyl) -4-klorpyridin
Til en oppløsning av 3-klormetyl-4-klorpyridinhydroklorid (513 mg, 2,59 mmol) i DMF (6 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt natriumjodid (386 mg, 2,59 mmol), diisopropyletylamin (1,12 ml, 6,47 mmol) og 2-(N-tert-butoksykarbonylamino)etan-tiol (458 mg, 2,59 mmol). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom fortynnet HC1 og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til å gi 750 mg av det oljeåktige produkt (95%) som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
1H NMR (CDCI3) 6 1.43 (S, 9H), 2.61 (m, 2H), 3.35 (m, 2H) , 3.81 (s, 2H), 4.90 (br s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=4), 8.40 (d, 1H, J=4), 8.57 (s, 1H).
Eksempel 23
(7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenyl-metoksyimino) acetamido] -3- (3-N-tert-butoksykarbonylaminoetyl-tiome tylpyr id-4 -yl tio) -3 -cefem- 4 -karboksyla t-difenyIme tyl - ester
Til en oppløsning av (7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester (650 mg, 0,777 mmol) i DMP
(3 ml) ble det tilsatt 3-(N-tert-butoksykarbonylaminoetyltio-metyl)-4-klorpyridin (242 mg, 0,80 mmol) ved romtemperatur. Etter reaksjon over natten ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske lag ble vasket inngående med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til å gi det urene produkt som ble renset ved radiær kromatografi på silikagel (diklormetan / metanol, volum/volum, 50/1) til å gi 22 0 mg av tittelforbindelsen (26%).
1H NMR (CDC13 / CD3OD) 6 1.23 (s, 9H) , 2.32 (t, 2H, J=6) , 2.98 (d, 1H, J=18), 3.06 (m, 2H), 3.40 (d, 1H, J=18), 3.46 (s, 2H), 5.03 (d, 1H, J=5), 5.52 (br S, 1H) , 5.94 (d, 1H, J=5) , 6.80 (S, 1H) , 6.90 (d, 1H, J=6) , 7.00-7.22 {ttl, 25H) , 8.01 (d, 1H, J=6) , 8.08 (S, 1H) .
Eksempel 24
(7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido] -3- (3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio) -3-cefem-4-karboksylat-metansulfonsyresalt
Til en oppløsning av (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)acetamido] -3-(3-N-tert-butoksy-karbonylaminoetylt iometylpyrid- 4 -yltio) - 3 - cef em- 4 - karboksylatdifenylmetylester (1,0 g, 0,907 mmol) i diklormetan (10 ml) og anisol (1,0 ml) ble det tilsatt ved 0°C trifluoreddiksyre (13 ml). Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum ved romtemperatur og den oljeaktige rest ble oppløst i 98% maursyre (20 ml). Etter 4 timer ved romtemperatur ble maursyre fjernet i.vakuum og resten ble oppløst i vann (25 ml). Det uoppløselige material ble fjernet ved sentrifugering og supernatanten ble renset på en HP20 kolonne ved eluering med vann etterfulgt av 0,1 M ammoniumacetat, vann og til slutt eluering av produktet med acetonitril / vann (1/4). Eluatet ble konsentrert til omtrent 1/10 av det opprinnelige volum og det oppnådde presipitat ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum til å gi et zwitterionisk produkt (260 mg). Metansulfonat-saltet ble fremstilt ved å suspendere det ovennevnte material i vann (15 ml) etterfulgt av tilsetning av metansulfonsyre (1,0 M i vann, 0,98 ekvivalenter) og acetonitril (5 ml). Etter avdamping av den oppnådde oppløsning til tørrhet ble resten oppløst i vann (3 0 ml), sentrifugert for å fjerne uoppløselig- material og supernatanten ble frysetørket til å gi tittelforbindelsen (274 mg, 44%) .
1H NMR (D20) 8 3.11 (S, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.67 (d, 1H, J=17), 4.22 (d, 1H, J=17), 4.33 (s, 2H), 5.76 (d, 1H, J=4), 6.29 (d, 1H, J=4), 7.93 (d, 1H, J=4), 8.78 (d, 1H, J=4) , 8.87 (s, 1H) .
Eksempel 25
3- (N-tert-butoksykarbonylaminoetyltio)-4-klorpyridin
Til en suspensjon av 4-klorpyridinhydroklorid (2 g) i 40 ml tørr THF ble det tilsatt nylaget LDA (2,5 ekvivalenter) ved
-70°C og den oppnådde blanding ble deretter omrørt ved den samme temperatur i 4 timer. En oppløsning av N,N'-di(tert-butoksykarbonyl)cystamin (2,5 g, 0,5 ekvivalenter) i 10 ml THF ble overført via en kanyle til den ovennevnte oppløsning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C, reaksjonen ble stanset med vann og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og den urene rest ble renset ved flash-kromatografi til å gi tittelforbindelsen (0,95 g, 50%) som et hvitt faststoff. 1H NMR (CDC13) 8 1.42 (S, 9H), 3.15 (t, 2H, J=7), 3.38 (t, 2H, J=7), 4.95 (S, 1H), 7.32 (d, 1H, J=6), 8.35 (d, 1H, J=6), og 8.60 (S, 1H). Eksempel 26 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortia2EOl-4-yl)-2-(trifenylmetoksy-imino) acetamido]-3-[3-(N-tert-butoksykarbonylaminoetyltio)-pyridyl-4-tio]-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester Til en oppløsning, under omrøring, av (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)acetamido] -3-merkapto-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester (6,7 g, 7,8 mmol) i 20 ml tørr DMP ble det tilsatt 3-(N-teft-butoksy-karbonylaminoetyltio)-4-klorpyridin (2,3 g, 7,8 mmol) ved -2 0°C. Reaksjonsblandingen ble sakte oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og heksan og vasket med vann. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og den urene rest ble renset ved kromatografi til å gi tittelforbindelsen (6 g, 68%) som et gult faststoff.
1H NMR (CDC13) 6 1.40 (S, 9H, 2.75 (t, 2H, J=7), 3.10 (t, 2H, J=7), 3.15 (d, 1H, J=14), 3.60 (d, 1H, J=14), 4.95 (s, 1H), 5.20 (d, 1H, J=4), 5.90 (s, 2H), 6.25 (q, 1H, J=4), 6.85 (d, 1H, J-4), 6.90 (s, 1H), 7.15-7.4 (m, 26H), 8.1 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=7) .
Eksempel 27
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-(3-aminoetyltiopyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Til en oppløsning av (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)acetamido]-3-[3-(N-tert-butoksy-karbonylaminoetyltio)pyridyl-4-tio]-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester (6 g) i 10 ml diklormetan og 1 ml anisol ble det tilsatt 10 ml trifluoreddiksyre ved 0°C og den oppnådde oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at løsningsmiddelet var fjernet ble resten oppløst på nytt i 20 ml maursyre og omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tørket over høyt vakuum og deretter triturert med etylacetat. Det oppnådde faststoff ble underkastet revers-fasekromatografi på en Amberchrom kolonne (0,1% vandig trifluoreddiksyre f acetonitril) til å gi tittelforbindelsen (1,5 g, 48%) .
1H NMR (D20) 6 3.5-3.7 (m, 4H), 3.8 (d, 1H, J=14), 4.4 (d, 1H, J=14) , 5.84 (d, 1, J=4) , 6.4 (d, 1H, J=4), 7.65 (d, 1H, J=6), 8.82 (d, 1H, J=6), og 9.02 (s, 1H).
IR (KBr) 778, 1042, 1173, 1541, 1610, 1780, 3187 cm"<1>.
Eksempel 28
(7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(trifeny Imetoksyoksy-imino) acetamido] -3- (4- (2-tert-butoksykarbonylaminoetyltio-metyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-ben zhydrylester
Til en oppløsning av 4-[(2-tert-butoksykarbonylaminoetyl)tiometyl]-5-(2-etoksykarbonyletyl)tio-1,2,3-tiadiazol (181 mg, 0,44 mmol) i etanol (5 ml) ble det tilsatt natriummetoksyd i metanol (0,55 M, l ml) og blandingen ble konsentrert. Resten ble triturert med heksan-etylacetat (9:1), blandet med (7R)-7-t[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)-acetyl]amino]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester (2 00 mg, 0,25 mmol) og oppløst i et blandet løsningsmiddel av etanol og diklormetan. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og konsentrert. Den urene substans ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (3% metanol / diklormetan) og gav 100 mg av tittelforbindelsen.
1H NMR (CDC13) 6 1.46 (9H), 2.68 (2H), 3.19 (d,,lH, J=18), 3.33 (2H + 1H), 4.03 (2H), 4.88 (br S, 1H), 5.09 (1H), 5.93 (br s, 2H), 6.44 (S, 1H), 7.03 (1H), 7.20-7.45 (25H).
Eksempel 29
(7R) -7- [ (Z) -2 - (aminotiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) acetamido] - 3- (4-(2-aminoetyltiometyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4- karboksylat-dikloreddiksyresalt
(7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyoksy-imino)acetamido]-3-(4-(2-aminoetyltiometyl)-1,2,3-tiadiazol-5- yltio)-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester (82 mg, 0,076 mmol) ble oppløst i 0,8 ml dikloreddiksyre inneholdende 5% anisol og omrørt ved romtemperatur over natten. Overskudd
av dietyleter ble tilsatt og det oppnådde presipitat ble samlet ved filtrering. Filterkaken ble renset ved HP-2 0 revers-fase kolonnekromatografi og gav 16 mg av tittelforbindelsen.
1H NMR (DMSO-d6) 6 2.64 (2H), 2.90 (2H) , 3.4 (1H, overlappet med vann), 3.82 (df 1H, J=17), 4.04 (d, 1H, J=15), 4.14 (d, 1H, J=15),.5.17 (d, 1H, J=5), 5.74 (dd, 1H, J=5, 8), 6.64 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 9.50 (d, 1H, J=8).
Eksempel 30
3- (2-N-tert-butoksykarbonylaminoetoksymetyl) -4-klorpyridin
En tofaseblanding av 4-klor-3-klormetylpyridinhydroklorid (396 mg, 2 mmol), N-tert-butoksykarbonylaminoetanol (132 mg, 2 mmol) og benzyltrietylammoniumbromid (544 mg, 2 mmol) i toluen (2 0 ml) og en 50% vandig natriumhydroksydoppløsning ble omrørt kraftig, ved romtemperatur i 24 timer. Det organiske lag ble tatt ut og konsentrert til å gi 490 mg av tittelforbindelsen.
1H NMR (CDC13) 6 1.46 (s, 9H), 3.39 (2H), 3.65 (2H), 4.64 (S, 2H), 4.90 (br s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=5), 8.46 (d, 1H, J=5), 8.64 (S, 1H).
Eksempel 31
(7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenyl-metoksyimino) acetamido]-3-(3-(2-tert-butoksykarbonylaminoetoksymetyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-difenyImetylester
Under hovedsakelig de samme betingelser som anvendt i eksempel 26 ble (7R)-7- [ (Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trif enylmetoksyimino) acetamido] -3-merkapto-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester reagert med 3-(2-N-tert-butoksykarbonyiaminoetoksymetyl)-4-klorpyridin til å gi tittelforbindelsen.
1H NMR (CDC13) 6 1.42 (9H), 3.11 (d, 1H, J=18), 3.24 (2H), 3.40 (2H), 3.46 (d, 1H, J=18), 4.30 (2H), 4.83 (br S, 1H), 5.17 (1H),.5.72 (br S, 2H), 6.20 (1H), 6.99 (s, 1H), 7.25-7.45 (25H), 8.28 (1H), 8.33 (1H).
Eksempel 32
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-(3-(2-aminoetoksymetyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksy-imino) acetamido] -3-(3-(2-tert-butoksykarbonylaminoetoksymetyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester ble underkastet avbeskyttelse under hovedsakelig de samme betingelser som anvendt i eksempel 27, til å gi tittelforbindelsen .
1H NMR (D20) 6 3.35 (2H), 3.45 (d, 1H, J=18), 3.91 (2H) , 4.00 (d, 1H, J=18), 5.52 (d, 1H, J=5); 6.04 (d, 1H, J=5) , 7.73 (d, 1H, J=6), 8.57 (d, 1H, J=6), 8.65 (s, 1H) .
Eksempel 33
3-(N-tert-butoksykarbonylaminoetylsulfonylmetyl)-4-klorpyridin
Til en oppløsning av 3-(N-tert-butoksykarbonylaminoetyl)-tiometyl)-4-klorpyridin (302 mg, 1 mmol) i et blandet løsningsmiddel av etylacetat (10 ml) og metanol (5 ml) ble det tilsatt metansulfonsyre (144 mg, 1,5 mmol). 3-klorperoksybenzosyre (700 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonen ble stanset med en mettet vandig natriumtiosulfatoppløsning. Oppløs-ningen ble nøytralisert med 10% natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet, til å gi 286 mg av tittelforbindelsen.
1H NMR (CDC13) 6 1.44 (9H), 3.22 (2H), 3.66 (2H), 4.50 (s, 2H), 5.21 (br s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=5), 8.54 (s, 1H, J=5), 8.72 (1H).
Eksempel 34
(7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksy-imino) acetamido] -3- (3-N-tert-butoksykarbonylaminoetyl-sulfonylmetylpyrid-4-yltio) -3-cef em-4-karboksylat-dif enyl-metylester
Under hovedsakelig de samme betingelser som anvendt i eksempel 26 ble (7R) -7-[{Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-{trif enylmetoksyimino) acetamido] -3-merkapto-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester reagert med 3-(N-tert-butoksy-karbonylaminoetylsulfonylmetyl) -4-klorpyridin til å gi tittelforbindelsen.
1H NMR (CDC13) 6 1.44 (9H) , 3.20 (3H), 3.66 (3H), 4.48 (s, 2H), 5.19 (1H), 7.25-7.45 (25H), 8.50 (S, 1H, J=5), 8.70 (1H).
Eksempel 35
(7R)-7-[ (Z)-2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- (3-aminoetylsulfonylmetylpyrid-4-yltio) - 3-cef em-4 -karboksylat- trif luoreddiksyresalt
(7R)-7- [ (Z)-2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-{trifenylmetoksy-imino) acetamido]-3-(3-N-tert-butoksykarbonylaminoetyl-sulfonylmetylpyrid-4-yltio) -3-cefem-4-karboksylat-dif enyl-metylester ble underkastet avbeskyttelse under hovedsakelig de samme betingelser som angitt i eksempel 27 til å gi tittelforbindelsen.
1H NMR (D20) 6 3.47 (d, 1H, J=18), 3.3.70 (2H), 4.02 {d, 1H, Jsl8) , 5.07 {s, 2H) , 5.52 (d, 1H, J=5) , 6.03 (d, 1H, J=5) , 7.79 (d, 1H, J=6), 8.64 (d, 1H, J- 6), 8.76 (s, 1H) .
Eksempel 36
3- (4-K-tert-butoksykarbonylaminobutyn-l-yl) -4-klorpyridin
4- klor-3-klormetylpyridinhydroklorid ble reagert med 3-t-BOC-amino-l-propyn under den samme faseoverføringsbetingelsé som beskrevet i eksempel 30 til å gi tittelforbindelsen.
1H NMR (CDC13) 6 1.4-1.6 (9H, rotomer blanding), 4.0-4.2 {2H), 7.32 {d, 1H, J=5), 8.43 (d, 1H, J=5), 8.53 {s, 1H).
Eksempel 37
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksy-imino) acetamido]-3-(3-(4-N-tert-butoksykarbonylaminobutyn-l-yl) pyr id- 4 -yl tio) - 3 - cef em- 4 - karbok sy la t-dif eny Ime tyle s ter
Under hovedsakelig de samme betingelser som anvendt i eksempel 2 6 ble (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-{trifenylmetoksyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester reagert med 3-(4-N-tert-butoksykarbonylaminobutyn-l-yl)-4-klorpyridin til å gi tittelforbindelsen.
1H NMR (CDC13) a 1.4-1.8 (9H) , 3.10 (d, 1H, J=18), 3.47 (d, 1H, J=18), 3.85 (2H) , 5.16 (1H) , 5.62 (br s, 2H) , 6.13 UH) , 7.00 (1H) 7.2-7.5 (25H) , 8.35 (2H) .
Eksempel 38
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aaino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino) acetamido] -3- (3 - (4 -amino-2 -bu tyn-1 -yl) pyr id- 4 -yl tio) -3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksy-imino) acetamido] -3-(3-(4-N-tert-butoksykarbonylaminobutyn-l-yl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-difenyImetylester ble underkastet avbeskyttelse under hovedsakelig de samme betingelser som anvendt i eksempel 27 til å gi tittelforbindelsen. 1H NMR (D20) 8 3.46 (d, 1H, J=18), 4.02 (d, 1H, J=18), 4.16 (2H), 4.70 (2H), 5.52 (d, 1H, J=5), 6.03 (d, 1H, J=5), 7.76 (d, 1H, J=6), 8.66 (d, 1H, J=6), 8.78 (s, 1H).
Eksempel 39
(7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino) acetamido]-3-(3-(4-amino-2-(Z)-buten-1-yl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
(7R)-7-[(z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksy-imino) acetamido] -3-(3-(4-tert-butoksykarbonylamino-2-(Z)-buten-1-yl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-difeny1-metylester ble underkastet avbeskyttelse under hovedsakelig de samme betingelser som anvendt i eksempel 27 til å gi tittelforbindelsen som en blanding med 1-butenylisomeren.
1H NMR (D20) 6 3.46 (d, 1H, J=18), 3.91 (2H), 4.02 (d, 1H, J=18), 4.56 (2H), 5.52 (d, 1H, J=5), 5.63 (2H), 6.03 (d, 1H, J=5), 7.76 (d, 1H, J=6), 8.65 (d, 1H, J=6), 8.76 (s, 1H).
Eksempel 40
3- (N-tert-butoksykarbonylaminoetylsulfenylmetyl)-4-klor-pyridin
Til en oppløsning av 3-(N-tert-butoksykarbonylaminoetyl)-tiometyl-4-klorpyridin (687 mg, 2,26 mmol) i metylenklorid (10 ml) og ved 0°C ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (467 mg, 2,72 mmol). Etter reaksjon over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom diklormetan og en fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Krystallisering av den urene substans fra etylacetat/heksan gav tittelforbindelsen.
1H NMR (CDC13) 6 1.40 (S, 9H), 2.90 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.59 (m, 2), 4.00 (d, 1H, J=13), 4.22 (d, 1H, J=13), 5.30 (br. s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=4), 8.45 (d, 1H, J=4), 8.57 (s, 1H) .
Eksempel 41
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino) acetamido]-3-(3-(aminoetylsulfenylmetylpyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Under hovedsakelig de samme betingelser som anvendt i eksempel 43 ble (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefem-4-karboksylat-difenylmetylester reagert med 3-(N-tert-butoksykarbonylaminoetylsulfenylmetyl)-4-klorpyridin til å gi (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoksy-imino) acetamido] -3-(3-N-tert-butoksykarbonylaminoetyl-sulfenyImetylpyrid-4-ylt io)-3 -cefem-4-karboksylat-difenylmetylester som deretter ble underkastet avbeskyttelse under hovedsakelig de sammé betingelser som anvendt i eksempel 35 til å gi tittelforbindelsen.
1H NMR (D20) 5 2.90 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 4.00 (dd, 1H, J=18, 3), 4.55 (dd, 1H, J=13, 3), 4.65 (dd, 1H, J=13, 3), 5.51 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.60 (m, 2H).
Eksempel 42 (7R)-7-{[2-[N,N'-bis-(t-butoksykarbonyl)guadinino]etyltio]-acetyl] amino}-3- (4-klormetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio) -3-cefem- 4 -karbok sy la t- 4 -me toksyben zy le s ter
Til en oppløsning åv (7R)-7-amino-3-(4-klormetyl-l,2,3-tiadiazol-S-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (485 mg, 0,794 mmol) og {2-[NW,NW<-bis-(t-butoksykarbonyl) - guadinino]etyl}tioeddiksyre (329 mg, 0,873 mmol) ble det tilsatt fosforoksyklorid (0,103 ml, l,ll mmol) og diisopropyletylamin (0,55 ml, 3,18 mmol) og blandingen ble omrørt ved -10°C i 16 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt bie vasket med vandig natriumbikarbonat og deretter konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (1% metanol / diklormetan) til å gi 440 mg av tittelforbindelsen.
1H NMR (CD30D) d 1.44 (s, 9), 1.47 (s, 9), 2.79 (m, 2), 3.30 (2, overlappet med løsningsmiddel), 3.35 (d, 1, J=18), 3.57 (m, 2), 3.64 (d, 1, J=18), 3.77 (s, 3), 4.96 (s, 2), 5.15 (d, 1, J=5), 5.20 (d, 1, J=12), 5.23 (d, 1, J=12), 5.77 (d, 1, J=5) , 6.81 (d, 2, J=9), 7.25 (d, 1, J=8).
Eksempel 43
(7R) -7-{[2-[N,N*-bis-(t-butoksykarbonyl)guadinino]etyltio]-acetyl]amino}-3-(4-isotiouroniummetyltiometyl-l,2,3-t iadi az ol-5 -y 1 tio) - 3 - ce fem- 4 -karboksylat- 4 -me toksyben zyl - ester-jodidsalt
En oppløsning av (7R)-7-{[2-[N,N<*->bis-(t-butoksykarbonyl)-guadinino]etyltio]acetyl]amino}-3-(4-klormetyl-l,2, 3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester (200 mg, 0,2.4 mmol), tiourea (18 mg, 0,24 mmol) og natriumjodid (35 mg, 0,24 mmol) i acetonitril (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert og triturert med diklormetan. Resten ble oppløst på nytt i aceton (2 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet til å gi 200 mg av tittelforbindelsen.
1H NMR (CDCI3) d 1.45 (s, 18), 2.81 (m, 2), 3.15 (d, 1, J=18), 3.36 (d, 1, J=15), 3.55 (d, 1, J=15), 3.62 (m, 2),
3.80 (s, 3), 3.83 (d, 1, J=18), 4.80 (d, 1, J=15), 4.86 (d, 1, J=15), 5.08 (d, 1, J=5), 5.23 (d, 1, J=12), 5.27 (d, 1, J=12), 5.58 (dd, 1, J=5, 8) 6.85 (d, 2, J=9), 7.37 (d, 2, J=9), 8.24 (d, 1, J=8) .
Eksempel 44
(7R) -7-{ [2-guadinihoetyltio)acetyl]amine}-3- (4-isotiouronium-metyltiometyl-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksyl-syre-2,2-dikloracetatsalt
En oppløsning av (7R)-7-{[2-[N,N<*->bis-(t-butoksykarbonyl)-guadinino]etyltio]acetyl]amino}-3-(4-isotiouroniummetyl-tiometyl-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboksylat-4-metoksybenzylester, jodidsalt (200 mg) og anisol (0,1 ml) i dikloreddiksyre (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble presipitert med dietyleter/héksan, filtrert og vakuumtørket til å gi 70 mg av tittelforbindelsen.
Ved anvendelse av hovedsakelig de samme metoder som beskrevet i de ovennevnte eksempler, ble følgende ytterligere forbindelser fremstilt: Eksempel 45
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-aminoetyltio)pyrid-4-yltio] -3-eefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 46
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 47
(7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl) aminoe tyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 48
(7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-aminopropyltio)pyrid-4-yltio] -3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 49
(7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 50
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino) - acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) aminopropyltio) pyrid-4-y1tio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 51
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboksamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 52
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-guanidino-2-karboksamidoetyltio)pyrid-4-y1tio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 53
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido] -3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-2-karboksamidoetyltio)-pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 54
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino) - acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroksypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 55
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroksypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 56
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) amino-3-hydroksypropyltio) - pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 57
(7R)-7- [ (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat- trif'luoreddiksyresalt
Eksempel 58
(7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 59
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 60
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 61
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 62
(7R)-7- [ (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) aminopropyl tiome tyl) pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 63
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-amino-2-karboksamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 64
(7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboksamidoetyltiometyl)-pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 65
(7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) amino-2-karboksamidoetyltiometyl) pyrid-4-yltio] -3-cef em-4-karboksylat-trif luoreddiksyresalt
Eksempel 66
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-amino-3-hydroksypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 67
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-guanidino-3-hydroksypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 68
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)~ acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) amino-3-hydroksypropyl-tiometyl) pyrid-4-yltio] -3-cef em-4-karboksylat- trif luoreddiksyresalt
Eksempel 69
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 70
(7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 71
(7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) aminoetyltio) pyrid-4-yltio] - 3- cef em-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 72
(7R) -7-1 (Z) -2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido] -3 - [3- (2-aminopropyl tio) pyrid-4-yl tio] - 3-cefem-4-karbok sylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 73
(7R) -7- [ (Z) -2 - (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido] -3- [3- (2-guanidinopropyltio) pyrid-4 -yl tio] -3-cef em-4- karboksylat-trif luoreddiksyresalt
Eksempel 74
(7R) -7 - [ (Z) -2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) aminopropyl tio) pyrid-4-yltio] -3-cef em-4-karboksylat-trif luoreddiksyresalt
Eksempel 75
(7R) -7 - [ (Z) -2 - (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboksamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 76
(7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido] -3- [3- (2-guanidino-2-karboksamidoetyltio)pyrid-4-y1tio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 77
(7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) amino-2-karboksamido-e ty 1 tio) pyr id- 4 -yl tio ] - 3 - cefem-4 -karbok sy lat-trif luoreddiksyre salt
Eksempel 78
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5~klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-amino-3-hydroksypropyltio)pyrid-4-yltio] - 3- cef em- 4 -karbok sylat- tri f luoreddiksy re salt
Eksempel 79
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidiho-3-hydroksypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 80
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-3-(hydroksypropyltio)-py rid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 81
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl) pyrid-4-yltio]-3-cefem-4- karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 82
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cef em- 4-karboksylat- trif luoreddiksyresalt
Eksempel 83
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 84
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltiomety1)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 85
(7R)-7-£(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 86
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) aminopropyl tiometyl) pyr id-4-y1tio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 87
(7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido] - 3- [3- (2-amino-2-karboksamidoe tyl tiometyl )pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 88
(7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3- (2-guanidino-2-karboksamidoetyltiometyl)-pyr id- 4 -yl t io ] - 3 -cef em- 4 -karboksylat- trif luoreddiksyr es alt
Eksempel 89
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) amino-2-karboksamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cef em-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 90
(7R) -7 - [ (Z) -2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido ] -3- [3- (2-amino- 3 -hydr oksypropyl ti onre tyl) pyr id- 4 - yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 91
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroksypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 92
(7R) -7 - [ (Z) -2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido] -3 - [3- (2-N- (iminometyl) amino-3-hydroksypropyl-tiometyl) pyrid-4-yltio] -3-cef em- 4 -karbok sylat- tri f luoreddiksy re s al t
Eksempel 93
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 94
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 95
(7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) aminoetyltio) pyrid-4-yltio] - 3- cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 96
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluorétoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 97
(7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4- karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 98
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl) aminopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 99
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboksamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 100
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboksamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 101
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-2-karboksamidoetyltio) pyrid-4-yl tio] -3-cef em-4-karboksy lat-trif luoreddiksyre sal t
Eksempel 102
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-ace tamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroksypropyltio)pyrid-4-yltio]-3- cef em- 4 -karboksylat- trif luoreddiksyresalt
Eksempel 103
(7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroksypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 104
(7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) amino-3-hydr oksypr opyl tio) - pyr id- 4 -yl tio ] - 3 - cef em- 4 - karboksylat- tr if luoreddiksyre sal t
Eksempel 105
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4- karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 106
(7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-(guanidinoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 107
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 108
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddik sy resalt
Eksempel 109
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-ace tamido]-3-[3-(2-(guanidinopropyltiomety1)pyrid-4-yltio]-3-cef em-4-karboksylat-trifluoreddik sy resalt
Eksempel 110
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 111
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido ] -3- [3- (2-amino -2 -karboksamidoe tyl tiometyl) pyr id- 4 - yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 112
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboksamidoetyltiometyl)-py ri d- 4 -yl tio ] - 3 - cef em- 4 -karbok sylat- tr if luoreddiksyres alt
Eksempel 113
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl) amino-2-karboksamidoetyltio-me tyl) pyr id-4-yl tio] -3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 114
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroksypropyltiometyl)pyrid- 4-y1tio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 115
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido] -3- [3- (2 -guanidino-3 -hydr oksypr opyl tiometyl) pyr id-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 116
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-ace tamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-3-hydroksypropy1-tiometyl) pyrid-4-yltio] -3-cef em-4-karboksylat-trif luoreddiksyresalt
Eksempel 117
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltio)pyrid-4-y1tio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 118
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-f luoretoksyimino) acetamido] -3- £3- (2-guanidinoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 119
(7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl) aminoetyl-tio) pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 120
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-f luoretoksyimino) acetamido] -3- [3- (2-aminopropyl tio) py rid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 121
(7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 122
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-f luoretoksyimino) acetamido] -3 - [3- (2-N- (iminometyl) - aminopropyl tio) pyrid-4-yltio] -3-cef em-4-karboksylat-trif luoreddiksyresalt
Eksempel 123
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboksamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 124
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboksamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 125
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-f luoretoksyimino) acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) amino-2-karboksamidoetyltio) pyrid-4-yltio] -3-cef em-4-karboksyla t-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 126
(7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroksypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 127
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroksypropyltio)pyrid-4-y1tio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 128
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl) amino-3-
hydroksypropyltio)pyrid-4-yltio] -3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 129
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 130
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 131
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl) aminoetyl-tiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 132
(7R)-7-[(Z)-2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido] -3- [3- (2-aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 133
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltiometyl)-pyrid-4-yl tio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 134
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido] -3- [3- (2-N- (iminometyl) - aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 135
(7R) -7-[ (Z)-2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboksamidoetyl-
tiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 136
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboksamido-etyl tiometyl) pyrid-4-yltio] -3-cef em-4-karboksylat-trif luoreddiksyresalt
Eksempel 137
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl) amino-2-karboksamidoetyltiometyl) pyrid-4-yltio] -3-cef em-4-karboksylat- trif luoreddiksyresalt
Eksempel 138
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroksypropyl-tiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 139
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroksypropyl-tiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Eksempel 140
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-3-hydroksypropy1tiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cef em-4-karboksylat-trifluoreddiksyresalt
Det vil således forståes at forbindelsene, deres anvendelse samt preparatene i henhold til oppfinnelsen er effektive overfor forskjellige P-laktam resistente bakteriestammer som
.utgjør en økende helserisiko i samfunnet.

Claims (32)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: eller et farmasøytisk tålbart salt derav, hvor R1 er valgt fra -NHC(0)ZR<3>, -NR4R<5> og Z er valgt fra -C<H>2(X)m-, -C(NOR<6>)-, -CH(OR<7>)-, -C(CHC02R<8>)- og -CH(NR<9>R<10>) -, X er valgt fra oksygen og svovel, m er valgt fra 0 og 1, R<3> er valgt fra cyano, C^-Cg alkyl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, C^-Cg alkyltio, heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, C^Cg alkoksykarbonyl, C1- C€ alkyl, Ci "c6 alkenyl, ni tro, amino, C-^Cg alkoksyl og amido; C6-C14 aryl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, cyanamido, C^-Cg alkyltio, heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, C^Cg <a>lkoksykarbonyl, C^Cg alkyl, C^Cg alkenyl, nitro, amino, C^Cg alkoksyl og amido; en heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, . fluor,, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, cyanamido, ci~c6 alkyltio, heterosyklus, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, okso, C^-Cg alkoksykarbonyl, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkenyl, nitro, amino, C^-Cg alkoksyl og amido; eller en heteroalkylgruppe (RHetAr hvor R er C1- C6 alkyl, HetAr er en aromatisk heterosyklus som definert over), og (CH2)nT, hvor n er 1 til 6, T er valgt fra amino NRR<1> hvor R og R<*> kan være C^-Cg alkyl, C6-C14 aryl eller acyl C(0)R hvor R er C1- C6 alkyl, amidino (C- eller N-bundet), guanidino og isotioureido, som kan være substituert med C^-Cg alkyl, C6-C14 aryl, hydroksyl eller amino som definert over; R<4>"<7> er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl, C6-C14 aryl og acyl som definert over; hvor R<6> også kan være en gruppe som danner en beskyttet hydroksygruppe med det nærliggende oksygen, R<8> er valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl og C6-C14 aryl; R<9> og R<10> er uavhengig valgt fra hydrogen, C±- C6 alkyl, acyl som definert over og heterocyklokarbonyl (C(O)Het hvor Het er en heterosyklus som definert over); R<2> er valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl som kan være substituert som definert over, C^-Cg alkenyl som kan være substituert med en eller flere funksjonelle grupper valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, C^-Cg alkyltio, heterosyklus, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkenyl, nitro, amino, C^-Cg alkoksyl og amido; Cg-C14 aryl som kan være substituert som definert over, en heterosyklus som kan være substituert som definert over, aralkyl (RAr hvor R er C^-Cg alkyl som kan være substituert som definert over og Ar er C6-C14 aryl som kan være substituert som definert over), heteroaralkyl og trialkylsilyl (RR'R" Si hvor R, R<1> og R" er C^-Cg alkylgrupper) ; eller R<2> er ikke tilstede og C02 gruppen hvortil den er bundet bærer en negativ ladning; ringen G, H, J, L og M er en karbon-, nitrogen- eller' NR11 (kvaternær ammonium-heterosyklus) inneholdende heterosyklus valgt fra pyridinyl, piperazinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl; R<11> er valgt fra H, halogen, C^-Cg alkyl som kan være sub stituert som definert over, C^-Cg alkoksy, hydroksyl, amino som definert over, cyano, C^-Cg hydroksyalkyl, C^-Cg karboksamidoalkyl, C^-Cg aminoalkyl eller C^-Cg kvaternært ammoniumalkyl, og kvaternært heteroaryliumalkyl; alkx og alk2 er C-L-Cg alkylgrupper som uavhengig kan være substituert med en substituent valgt fra C^-Cg alkyl, hydroksyl, amino som definert over, C^-Cg alkoksy, C^-Cg hydroksyalkyl og karboksamid; p er 0, 1 eller 2; R<99> er valgt fra svovel, SO, S02, NH, C^-Cg N-alkyl, oksygen, C=C (cis eller trans) og C=C; q er 1; r er 0, 1, 2 eller 3; R<l2> er NR13Ri4, Ri3_Ri<6> er uavhengig valgt fra H, hydroksy, amino som definert over, amidino, C^-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, acyl som definert over, aminoacyl og fosforyl og kan sammen danne en 5- eller 6-leddet ring; og R<17> er H eller C^Cg alkyl; hvor alk2 og R<12> sammen kan danne en 5- eller 6-leddet ikke-aromatisk heterosyklus som kan være substituert som definert over.
2. Forbindelse eller salt som angitt i krav 1, hvor R<1> er -NHC(0)ZR<3>.
3. Forbindelse eller salt som angitt i krav 2, hvor R3 er C6-C14 aryl eller heterosyklus, som kan være substituert, som definert i krav 1.
4. Forbindelse eller salt som angitt i krav 3, hvor R3 er valgt fra fenyl, tienyl eller furanyl, som kan være substituert, som definert i krav 1, 2-aminotiazol-4-yl, 2-amino-5-klortiazol-4-yl, og 2-aminotiadiazol-4-yl.
5. Forbindelse eller salt som angitt i krav 4, hvor Z er -C(N0R6)- og R6 er valgt fra hydrogen og C^-Cg alkyl, som kan være substituert, som definert i krav 1.
6. Forbindelse eller salt som angitt i krav 5, hvor R6 er valgt fra hydrogen, 2-fluoretyl, cyklopropylmetyl, allyl, diklorallyl og cyklopentyl, og R<3> er valgt fra fenyl, 2-tienyl, 2-furyl, 2-aminotiazol-4-yl, 2-amino-5-klortiazol-4-yl og 2-aminotiadiazol-4-yl.
7. Forbindelse eller salt som angitt i krav 6, hvor R6 er hydrogen eller 2-fluoretyl og R<3> er 2-aminotiazol-4-yl eller 2-amino-5-klortiazol-4-yl.
8. Forbindelse eller salt som angitt i krav 7, hvor nevnte forbindelse er aktiv overfor meticillin-resistente, vancomycin-resistente eller ampicillin-resistente bakterier, som vist ved en lavere minste inhiberende konsentrasjon enn cefotaxim eller imipenem.
9. Forbindelse eller salt som angitt i krav 1, hvor R<1> er -NHC(0)ZR<3>; Z er -C(N0R<6>)-; R6 er hydrogen eller fluoretyl; R<3> er en heterosyklus som kan være substituert som definert i krav 1; R2 er hydrogen eller er ikke tilstede og C02 gruppen hvortil den ville være bundet bærer en negativ ladning;
6, H, L og H er karbon,- J er nitrogen; al^ er CH2; p er 0 eller 1; R<99> er svovel; q er 1; alk2 er CH2 ; r er 2 eller 3; R1<2> er NH2 eller NH3<+>; og der er null R<11> grupper og en t (alk^^R"^^^^12] gruppe.
10. Forbindelse eller salt som angitt i krav 9, hvor R<3> er valgt fra 2-aminotiazol-4-yl, 2-amino-5-klortiazol-4-yl og 2-aminotiadiazol-4-yl.
11. Forbindelse eller salt som angitt i krav 9, hvor forbindelsen eller saltet er (7R) -7- [ (Z) -2- (2-atnino-5-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat, eller et salt derav, (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem- 4-karboksylat, eller et salt derav, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat, eller et salt derav, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2R-2-amino-2-karboksamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat, eller et salt derav, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2S-2-amino-2-karboksamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat, eller et salt derav, (7R) -7- [ (z) -2- (2-amino-5'-klortiazol-4-yl) -2- (hydroksyimino) - acetamido]-3-[3-(2R-2-amino-3-hydroksypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat, eller et salt derav, (7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)-acetamido]-3-[3-(2S-2-amino-3-hydroksypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat, eller et salt derav, (7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-fluor-etoksyimino) acetamido] -3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat, eller et salt derav, eller (7R) -7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluoretoksyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboksylat, eller et salt derav.
12. Forbindelse som angitt i krav 1, som har formelen: t eller et farmasøytisk tålbart salt derav, hvor R<34> er halogen eller hydrogen, R<53> er valgt fra NH2 og beskyttet amino, og R<2>, R<6>, G, H, J, L, M, R<11>, alk1# p, R<99>, q, alk2, r og R<12> er som definert i krav 1.
13. Forbindelse eller salt som angitt i krav 12, hvor R2 er hydrogen eller er ikke tilstede og C02 gruppen hvortil den ville være bundet bærer en negativ ladning; R3<4> er klor eller hydrogen; R<6> er hydrogen, cyklopentyl eller fluoretyl; G, H, J, L og M er valgt til å danne 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl; R<11> er hydrogen, halogen eller C- L- C€ alkyl; der er en [ (alkjp (R99)q(alk2) rR12] gruppe; alkx er CH2; p er 0 eller 1; R9<9> er svovel; q er 1; alk2 er CH2 som eventuelt er substituert med hydroksy, C1- C6 hydroksyalkyl eller karboksamid; r er 2; og R12 . er N<H>2.
14. Forbindelse eller salt som angitt i krav 13, hvor R<34> er klor, R<6> er hydrogen og G, H, J, L og M er valgt til å danne 4-pyridyl.
15. Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 14 eller et salt derav for- fremstilling av et medikament for behandling av et pattedyr som lider av en meticillin-resistent, vancomycin-resistent eller ampic illin-res i stent bakterie infeksj on.
16. Anvendelse som angitt i krav 15, hvor nevnte pattedyr er infisert med en meticillin-resistent stafylokokkorganisme eller en ampicillin-resistent enterokokkorganisme.
17. Antibakterielt preparat for behandling av en meticillin-resistent, vancomycin-resistent eller ampicillin-resistent bakterieinfeksjon, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i ett eller flere av kravene 1-14 i en farmasøytisk aksepterbar bærer.
18. Preparat som angitt i krav 17, hvor nevnte injeksjon skyldes en meticillin-resistent stafylokokkorganisme eller ampicillin-resistent enterokokkorganisme.
19. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: eller et farmasøytisk tålbart salt der<w>av, hvor R<1> er valgt fra -NHC (0) ZR3, -NR4R<5> og Z er valgt fra -C<H>2{X)m-, -C(N0R<s>)-, -CH(0R<7>)-, -C(CHC02R<8>)- og -CH(NR9R10) -; X er valgt fra oksygen og svovel; m er valgt fra 0 og 1; R<3> er valgt fra cyano, Cj^-Cg alkyl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, C^Cg alkyltio, heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, C-^Gg alkoksykarbonyl, C^Cg alkyl, ci~c6 alkenyl, nitro, amino, C^Cg alkoksyl og amido; C6-C14 aryl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, cyanamido, Cj-Cg alkyltio, heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl, C6-C14 aryl, heteroaryl,. karboksyl, Cx-Cg alkoksykarbonyl, Cx-Cg alkyl, C^-Cg alkenyl, nitro, amino, Cj^-Cg alkoksyl og amido; en heterosyklus valgt fra furyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, pyridinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperazinyl, dibenzfuranyl og dibenztienyl som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, cyanamido, ci~Cg alkyltio, heterosyklus, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, okso, C^-Cg alkoksykarbonyl, Cx-Cg alkyl, C^-Cg alkenyl, nitro, amino,. C^-Cg alkoksyl og amido; eller en heteroalkylgruppe (RHetAr hvor R er C^-Cg alkyl og HetAr er en aromatisk heterosyklus som definert over), og (CH2)nT, n er 1 til 6, T er valgt fra amino (NRR<1> hvor R og R<1> kan være C^-Cg alkyl, C6-C14 aryl eller acyl C(G)R hvor R er C^-Cg alkyl), amidino (C- eller N-bundet), guanidino og isotioureido, som kan være substituert med C^-Cg alkyl, C6-C14 aryl, hydroksyl eller amino som definert over; R4"<7> er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl, C6-C14 aryl og acyl som definert over; hvor R<6> også kan være en gruppe som danner en beskyttet hydroksygruppe med det nærliggende oksygen, R<8> er valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl og C6-C14 aryl; R<9> og R<10> er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl, acyl som definert over og heterocyklokarbonyl (C(O)Het hvor Het er en heterosyklus som definert over); R<2> er valgt fra hydrogen, C^-Cg alkyl som kan være substituert som definert over, C^Cg alkenyl som kan være substituert med en eller flere funksjonelle grupper valgt fra hydroksyl, brom, fluor, klor, jod, merkapto eller tio, cyano, C^-Cg alkyltio, heterosyklus, C6-C14 aryl, heteroaryl, karboksyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, Cx-Cg alkyl, Cx- C6 alkenyl, nitro, amino, Cx-Cg alkoksyl og amido; c6"ci4 aryl som kan være substituert som definert over, en heterosyklus som kan være substituert som definert over, aralkyl (RAr hvor R er C^-Cg alkyl som kan være substituert som definert over og Ar er C6-C14 aryl som kan være substituert som definert over), heteroaralkyl og trialkyl- - silyl (RR'R" Si hvor R, R' og R" er C^-Cg alkylgrupper); eller R<2> er ikke tilstede og C02 gruppen hvortil den ville være bundet bærer en negativ ladning; ringen A, B, D, og E er en karbon, nitrogen og svovelholdig heterosyklus valgt fra tienyl, imidazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl og pyrazolyl; R<11> er valgt frå H, halogen, C^-Cg alkyl, C^Cg alkoksy, hydroksyl, amino som definert i det foregående, cyano, C^-Cg hydroksyalkyl, C^-Cg karboksamidoal kyl, C^-Cg aminoalkyl eller ci~C6 kvaternært ammoniumalkyl, og kvaternært heteroaryliumalkyl; alk-L og alk2 er Cx- C6 alkylgrupper som uavhengig kan være substituert med en substituent valgt fra C^-Cg alkyl, hydroksyl, amino som definert over, C^-Cg alkoksy, C^-Cg hydroksyalkyl og karboksamid; p er 0, 1 ellér 2; R9<9> er valgt fra svovel, SO, S02, NH, Cx-Cg N-alkyl, oksygen, C=C (cis eller trans) og C^C; q er 1; r er 0, 1, 2 eller 3; R<12> er NR13Ri4, R13-R<16> er uavhengig valgt fra H, hydroksy, amino som definert over, amidino, C^-Cg alkyl, cykloalkyl, acyl som definert over, aminoacyl og fosforyl og kan sammen danne en 5-eller 6-leddet ring; og R<17> er H eller C1-C6 alkyl; hvor alk2 og R<12> sammen kan danne en 5- eller 6-leddet ikke-aromatisk heterosyklus som kan være substituert som definert over.
20. Forbindelse eller salt som angitt i krav 19, hvor R<1> er -NHC(O)ZR<3.>
21. Forbindelse eller salt som angitt i krav 20, hvor R<3> er C6-C14 aryl eller heterosyklus som kan være substituert, som definert i krav 19.
22. Forbindelse eller salt som angitt i krav 21, hvor R3 er valgt fra fenyl, tienyl eller furanyl som kan være substituert som definert i krav 19, 2-aminotiazol-4-yl, 2-amino-5-klortiazol-4-yl og 2-aminotiadiazol-4-yl.
23. Forbindelse eller salt som angitt i krav 22, hvor Z er -C(NOR<6>)- og Re er valgt fra hydrogen og Cj-Cg alkyl, som kan være substituert som definert i krav 19.
24. Forbindelse eller salt som angitt i krav 23, hvor R<6> er valgt fra hydrogen, 2-fluoretyl, cyklopropylmetyl, allyl, diklorallyl og cyklopentyl, og R<3> er valgt fra f enyl, 2-tienyl, 2-furyl, 2-aminotiazol-4-yl, 2-amino-5-klortiazol-4-yl og 2-aminotiadiazol-4-yl.
25. Forbindelse eller salt som angitt i krav 24, hvor Re er hydrogen eller 2-fluoretyl og R<3> er 2-aminotiazol-4-yl eller 2-amino-5-klortiazol-4-yl.
26. Forbindelse eller salt som angitt i krav 25, hvor forbindelsen er aktiv overfor meticillin-resistente, vancomycin-resistente eller ampicillin-resistente bakterier, som vist ved en lavere minste inhiberende konsentrasjon enn cefotaxim eller imipenem.
27. Forbindelse som angitt i krav 19, som har formelen: eller et farmasøytisk tålbart salt derav hvor R3<4> er halogen eller hydrogen; R<53> er valgt fra NH2, NH3<+> og beskyttet amino; R<2>, R<6>, A, B, D, E, R<11>, alkx, p, R<99>, q, alk2, r og R<12> er som definert i krav 19.
28. • Forbindelse eller salt som angitt i krav 27, hvor R34 er klor; R<2> er hydrogen eller er ikke tilstede og C02 hvortil det ville være bundet bærer en negativ ladning; R<6> er hydrogen; A, B, D og E er valgt til å danne tiazol og tiadiazol; R<11> er hydrogen, halogen eller Cx-C6 alkyl; alkL er CH2; p er 0 eller 1; R99 er svovel; alk2 er CH2; r er 2 eller 3; og R1<2> er NH2 eller NH3<+.>
29. Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 19 til 28 eller et salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av et pattedyr som lider av en meticillin-resistent, vancomycin-resistent eller ampicillin-resistent bakterieinfeksjon.
30. Anvendelse som angitt i krav 29 hvor nevnte pattedyr er infisert med en meticillin-resistent stafylokokkorganisme eller en ampicillin-resistent enterokokkorganisme.
31. Antibakterielt preparat for behandling av en meticillin-resistent, vancomycin-resistent eller ampicillin-resistent bakterieinfeksjon, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i ett eller flere av kravene 19-28 i en farmasøytisk aksepterbar bærer.
32. Preparat som angitt i krav 31, hvor nevnte bakterie er en meticillin-resistent stafylokokkorganisme eller en ampicillin-resistent enterokokkorganisme.
NO19981653A 1995-10-12 1998-04-08 Cefalosporin antibiotika, deres anvendelse samt antibakterielt preparat NO323007B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US538995P 1995-10-12 1995-10-12
PCT/US1996/016349 WO1997013772A2 (en) 1995-10-12 1996-10-11 Cephalosporin antibiotics

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981653D0 NO981653D0 (no) 1998-04-08
NO981653L NO981653L (no) 1998-06-11
NO323007B1 true NO323007B1 (no) 2006-12-18

Family

ID=21715599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981653A NO323007B1 (no) 1995-10-12 1998-04-08 Cefalosporin antibiotika, deres anvendelse samt antibakterielt preparat

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6066630A (no)
EP (1) EP0874854B1 (no)
JP (1) JPH11513670A (no)
KR (2) KR100455544B1 (no)
CN (3) CN1066735C (no)
AR (1) AR005642A1 (no)
AT (1) ATE210666T1 (no)
AU (1) AU708676B2 (no)
BR (1) BR9611062A (no)
CA (1) CA2234255A1 (no)
CZ (1) CZ108998A3 (no)
DE (1) DE69618015T2 (no)
DK (1) DK0874854T3 (no)
ES (1) ES2164924T3 (no)
HK (3) HK1017887A1 (no)
HU (1) HUP9802545A3 (no)
IL (1) IL123983A (no)
MX (1) MX9802891A (no)
MY (1) MY127641A (no)
NO (1) NO323007B1 (no)
NZ (1) NZ321135A (no)
PL (1) PL192069B1 (no)
PT (1) PT874854E (no)
RO (1) RO119830B1 (no)
SK (1) SK283524B6 (no)
TW (1) TW474935B (no)
WO (1) WO1997013772A2 (no)
ZA (1) ZA968617B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1295935B1 (it) 1997-10-30 1999-05-28 Acs Dobfar Spa Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici
US6159706A (en) * 1997-12-23 2000-12-12 Newbiotics, Inc. Application of enzyme prodrugs as anti-infective agents
US6723716B1 (en) * 1999-09-22 2004-04-20 Essential Therapeutics, Inc. 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof
AR029004A1 (es) * 1999-09-22 2003-06-04 Essential Therapeutics Inc Compuesto del acido 7-acilamino-3-heteroariltio-3-cefem carboxilico y su uso para la preparacion de una composicion antibacteriana
CA2409337A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Lg Life Sciences Ltd. Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
CN1606558A (zh) * 2000-07-07 2005-04-13 株式会社Lg生命科学 新型头孢菌素化合物及其制备方法
US6599893B2 (en) * 2000-08-29 2003-07-29 Essential Therapeutics, Inc. Cephalosporin antibiotics and prodrugs thereof
AU2001245902B2 (en) * 2000-09-21 2007-08-23 Trine Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of a 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotic
WO2002054743A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Bellsouth Intellectual Property Corporation Web based messaging system with personalized caller specific messages
US7119062B1 (en) 2001-02-23 2006-10-10 Neucoll, Inc. Methods and compositions for improved articular surgery using collagen
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
ATE408593T1 (de) 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
KR20030071311A (ko) * 2002-02-28 2003-09-03 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법
US7317001B2 (en) * 2002-06-06 2008-01-08 Oscient Pharmaceuticals Corporation Use of ramoplanin to treat diseases associated with the use of antibiotics
AU2003274927A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Genome Therapeutics Corporation Methods and reagents for preventing bacteremias
US20050043223A1 (en) * 2003-04-25 2005-02-24 Leach Timothy S. Methods for reducing or preventing transmission of nosocomial pathogens in a health care facility
SG11201707418WA (en) 2015-03-13 2017-10-30 Forma Therapeutics Inc Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors
AU2017228870B2 (en) 2016-03-07 2021-02-18 Merck Sharp & Dohme Llc Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
CN114671892B (zh) * 2022-04-24 2023-04-11 江苏海洋大学 含7-氨基头孢烷酸的1,3,4-噻二唑衍生物及制法与用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH605997A5 (no) * 1974-08-30 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
US3992377A (en) * 1974-12-13 1976-11-16 Eli Lilly And Company 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics
FR2457297A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
CA1145744A (fr) * 1979-05-23 1983-05-03 Daniel Farge Thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2494274A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GR79043B (no) * 1982-12-06 1984-10-02 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4870168A (en) * 1987-02-26 1989-09-26 Bristol-Myers Company 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
US5025006A (en) * 1990-06-26 1991-06-18 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents
US5077287A (en) * 1991-01-18 1991-12-31 Eli Lilly And Company 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents
JPH05132488A (ja) * 1991-08-13 1993-05-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン誘導体
TW427993B (en) * 1993-09-09 2001-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds
NZ284212A (en) * 1994-04-01 1997-11-24 Microcide Pharmaceuticals Inc Cephalosporin antibiotics; antibacterial medicament

Also Published As

Publication number Publication date
IL123983A (en) 2007-03-08
HK1034248A1 (en) 2001-10-19
DE69618015T2 (de) 2002-05-16
ZA968617B (en) 1997-10-21
SK283524B6 (sk) 2003-09-11
US6066630A (en) 2000-05-23
NO981653L (no) 1998-06-11
HK1034191A1 (en) 2001-10-19
MX9802891A (es) 1998-09-30
MY127641A (en) 2006-12-29
NO981653D0 (no) 1998-04-08
HUP9802545A3 (en) 2001-01-29
PT874854E (pt) 2002-06-28
DK0874854T3 (da) 2002-03-25
CN1291612A (zh) 2001-04-18
AU708676B2 (en) 1999-08-12
RO119830B1 (ro) 2005-04-29
AR005642A1 (es) 1999-07-14
TW474935B (en) 2002-02-01
KR100455544B1 (ko) 2005-01-15
BR9611062A (pt) 1999-07-13
CZ108998A3 (cs) 1998-07-15
US6087355A (en) 2000-07-11
DE69618015D1 (de) 2002-01-24
CA2234255A1 (en) 1997-04-17
CN1291611A (zh) 2001-04-18
NZ321135A (en) 2000-01-28
ES2164924T3 (es) 2002-03-01
US5859256A (en) 1999-01-12
CN1066735C (zh) 2001-06-06
EP0874854B1 (en) 2001-12-12
CN1204336A (zh) 1999-01-06
EP0874854A2 (en) 1998-11-04
CN1179963C (zh) 2004-12-15
KR19990064201A (ko) 1999-07-26
WO1997013772A3 (en) 1997-06-05
WO1997013772A2 (en) 1997-04-17
PL326150A1 (en) 1998-08-31
HK1017887A1 (en) 1999-12-03
CN1183142C (zh) 2005-01-05
PL192069B1 (pl) 2006-08-31
JPH11513670A (ja) 1999-11-24
HUP9802545A2 (hu) 1999-05-28
ATE210666T1 (de) 2001-12-15
KR100491466B1 (ko) 2005-05-25
US6057312A (en) 2000-05-02
SK46498A3 (en) 1998-10-07
KR20040047794A (ko) 2004-06-05
AU7441796A (en) 1997-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5604218A (en) Cephalosporin antibiotics
NO323007B1 (no) Cefalosporin antibiotika, deres anvendelse samt antibakterielt preparat
US6025352A (en) Cephalosporin antibiotics
US5567698A (en) Pyridinium thiomethyl substituted chepholosporin derivatives
US6030965A (en) Cephalosporin antibiotics
D'Andrea et al. Synthesis and anti-MRSA activity of novel cephalosporin derivatives
WO1996038450A1 (en) Cephalosporin antibiotics
EP1059293A1 (en) Novel amino chlorothiazole compounds
US5698547A (en) Cephalosporin antibiotics
RU2172317C2 (ru) Производные цефалоспорина, содержащая их антибактериальная композиция, производные 2-аминотиазолов в качестве промежуточных соединений и способ их получения
NZ500512A (en) Cephalosporin for treating beta-lactam antibiotic resistant bacteria (such as S. aureus, E. faecium or E. faecalis) or PBP2a-producing bacteria
WO1997037997A1 (en) Cephalosporin derivatives
LT4193B (en) Cephalosporin antibiotics