SK283524B6

SK283524B6 - Cefalosporínové antibiotiká, ich použitie a antibakteriálny prostriedok, ktorý ich obsahuje

Info

Publication number: SK283524B6
Application number: SK464-98A
Authority: SK
Inventors: In-Seop Cho; Scott Hecker; Tomasz Glinka; Ving J. Lee; Zhijia J. Zhang
Original assignee: Essential Therapeutics, Inc.
Priority date: 1995-10-12
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2003-09-11
Also published as: AR005642A1; BR9611062A; TW474935B; CN1291612A; CN1204336A; EP0874854A2; KR19990064201A; HK1017887A1; DE69618015T2; HUP9802545A3; CN1183142C; US6087355A; WO1997013772A3; RO119830B1; CA2234255A1; AU708676B2; US6057312A; ZA968617B; PT874854E; HK1034248A1

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (II) a ich farmakologicky prijateľné soli, ktoré vykazujú antibiotickú aktivitu voči širokému spektru mikroorganizmov, medzi ktoré patria organizmy rezistentné voči beta-laktámovým antibiotikám, a antibakteriálne činidlá s ich obsahom. Ďalej sú opísané medziprodukty na prípravu uvedených zlúčenín.ŕ

Description

Predložený vynález sa týka nových cefälosporínových antibiotík a spôsobu ich prípravy a použitia. Uvedené zlúčeniny sú antibiotický aktívne proti širokej škále organizmov vrátane tých, ktoré sú odolné proti bežným β-laktámovým antibiotikám.

Doterajší stav techniky

Nasledujúci prehľad doterajšieho stavu techniky má iba pomôcť predloženej prihláške a nemá význam, čo sa týka aj tu uvedených odkazov, z hľadiska narušenia požiadaviek na novosť predloženej prihlášky.

V priebehu posledných tridsiatich rokov sa objavilo mnoho rôznych antibiotík, ktoré sú použiteľné v klinickej praxi. Jednou z ich tried, ktorá bola intenzívne rozvíjaná, sú cefalosporíny. Od roku 1965 sa na liečenie bakteriálnych infekcií cicavcov používa viac ako 70 ich zástupcov. Podstatou ich antibakteriálnej aktivity je inhibicia peptidoglykánovej biosyntézy (tieto látky sa veľmi osvedčili pri liečení širokej škály bakteriálnych infekcií) a cefalosporíny, ktoré majú uvedenú schopnosť sú uvedené v US patentoch 3 992 377 a 4 256 739.

Ale veľmi časté a neuvážené používanie týchto antibiotík viedlo k veľkému zvýšeniu počtu baktérií, ktoré sú proti ním odolné. Odolnosť sa objavila aj u klinicky dôležitých mikroorganizmov, čo hrozí obmedzením účinnosti aj v súčasnosti používaných cefälosporínových antibiotík. Najmä odolné kmene Salmonella, S. pneumonia, Enterobacteriacea a Pseudomonas hrozia zvratom v dosiaľ dosahovanom znížení úmrtnosti a chorobnosti pri bakteriálnych infekciách.

Bakteriálna odolnosť proti cefalosporinom prebieha tromi hlavnými spôsobmi:

a) vyvinutím β-laktamáz schopných deaktivovať β-laktámový kruh cefalosporínu;

b) obmedzením prieniku cefalosporínu do baktérie zmenami zloženia bunkovej steny baktérie;

c) zlou väzbou na penicilín viažuci proteíny (PBP).

Posledný uvedený spôsob je významný najmä preto, že väzba β-laktámov na PBP je nevyhnutná na inhibíciu biosyntézy bunkovej steny baktérie. Niektoré grampozitívne baktérie, najmä Stafylococcus aureus („MRSA“) odolný proti meticilínu a enterococci, sú proti β-laktámovým antibiotikám veľmi odolné. Odolnosť MRSA je daná prítomnosťou veľkého množstva neobvyklých PBP, PBP2a, ktoré nie sú citlivé alebo sa zle viažu na β-laktámové antibiotiká. Dokazálo sa, že aktivita β-laktámových antibiotík proti organizmom obsahujúcim PBP2a úzko súvisí s afinitou antibiotika k PBP2a. V súčasnosti sa proti MRSA baktériám používajú glykopeptidy vancomycín a teicoplanín. Ďalej boli ako aktívne proti niekoľkým kmeňom MRSA opísané chinolónové antibakteriálne činidlá - napr. niektoré karbapenémy ako imipeném, alebo ich použitie je obmedzené, pretože sa objavili odolné MRSA kmene.

Experimentálne zlúčeniny, ktoré môžu byť účinné proti MRSA alebo enterococcal baktericídom sú glycylcyklíny (P. - E. Sum, J. Med. Chem., 37, (1994)), FK-037 (H. Ohki, J. Antibiotics, 46: 359 : 361 (1993)), RP-59 500 (S. K. Spangler, Antimicro, Acrents Chemother., 36: 856 - 9 (1992)), eveminomycínový komplex (W. E. Saers, Antimicro, Acrents Chemother., 6: 232 - 8 (1974)), 2-(biaiyl)karbapenémy (U. S. Patent No. 5 025 006), 3-(benzotiazolyltio)cefémy (EP Application No. 527686), 3-(tiazolyltiojkarbacefémy (R. J. Temansky, J. Med, Chem., 36: 1971 (1993) a U. S. Patent No. 5,077,287) a arbekacín (S. Kondo, J. Antibiotics 46:531 (1993).

Nedávno objavené zlúčeniny, prostriedky a spôsoby použitia na liečenie infekcií cicavcov spôsobených baktériami odolnými proti β-laktámovým antibiotikám sú opísané v medzinárodnej prihláške WO 96/269 966.

Podstata vynálezu

Predložený vynález zahŕňa zlúčeniny, prostriedky a spôsoby na účinné liečenie infekcií cicavcov spôsobených baktériami odolnými proti β-laktámovým antibiotikám. Výhodné zlúčeniny majú proti organizmom odolným proti β-laktámovým antibiotikám, výhodne proti stafylokokovým organizmom odolným proti meticilínu alebo enterokokovým organizmom odolným proti ampicilínu, minimálu inhibičnú koncentráciu (MIC) 50 %, výhodnejšie 10 %, najvýhodnejšie 1 % MIC cetbtaxímu alebo imipenému. Ďalšie výhodné zlúčeniny sú schopné spôsobiť prevenciu alebo obmedzenie úmrtnosti myší infikovaných organizmami odolnými proti β-laktámovým antibiotikám lepšie ako cefotaxim alebo imipeném.

Vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a

a/alebo ich farmaceutický vhodné soli a/alebo proformy, v ktorých

R¹ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí zvyšok -NHC(O)ZR³,

zvyšok -NR⁴R⁵ a zvyšok -nhc(0

Z je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí zvyšok -CH₂(X)_m-, zvyšok -C(NOR⁶)-, zvyšok -CH(OR⁷)-, zvyšok -C(CHCO₂R⁸)- a zvyšok -CH(NR⁹R¹⁰)-;

X je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka a atóm síry;

m je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí 0 a 1;

R³ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí kyanoskupina, alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný a výhodne disubstituovaný skupinou NH, atómom halogénu (výhodne atómom chlóru), heteroarylalkylová skupina a skupina (CH₂)_nT;

n je 1 až 6,

T je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, amidínová skupina (C- alebo N-pripojená), quanidínová skupina a izotioureidová skupina, ktoré sú prípadne substituované alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo amínovou skupinou;

R^4-7 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina a acylová skupina;

R⁸ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina a arylová skupina;

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, alkylová skupina, acylová skupina a heterocyklokarbonylová skupina;

R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklus, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina a trialkylsilylová skupina; alebo R² nie je vôbec prítomný a CO₂ skupina, ku ktorej by bol pripojený, nesie negatívny náboj.

A, B, D a E sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka a atóm síry, a vzájomné postavenie skupín A,

B, D a E je dané príkladmi heterocyklických skupín, ktoré sú v chémii známe;

G, H, J, L a M sú atóm uhlíka, atóm dusíka alebo skupina ’NR¹¹ (kvartéma amóniová heterocyklická skupina) a vzájomné postavenie skupín G, H, J, L a M je dané príkladmi heterocyklických skupín, ktoré sú v chémii známe;

Rⁿje vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, amínová skupina, kyano skupina, hydroxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, voliteľne substituovaná aminoalkylová alebo kvartéma amóniumalkylová skupina a kvartéma heteroarýliumalkylová skupina; alk] a alk₂ sú alkylové skupiny a sú nezávislé a prípadne substituované substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, hydroxylová skupina, voliteľne substituovaná aminoskupina, alkoxylová skupina, hydroxyalkylová skupina a voliteľne substituovaná karboxamidová skupina;

p je 0, 1 alebo 2;

R⁹⁹ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm síry, skupina SO, skupina SO₂, skupina NH, N-alkylová skupina, atóm kyslíka, skupina C=C (cis alebo trans) a skupina OC; q je 0 alebo 1;

r je 0,1, 2 alebo 3;

R¹² je

t¹³R¹⁴	_e13 g nr¹⁵r¹· Y n	p13 JV'⁷Y n
nr'⁵r¹⁶ t	NR¹⁴	NR¹⁴
	5	_ NR^1SR’*
I		•yY
I Rl3		+ NR¹³R¹⁴

nr'³r’⁴.

R¹³- R¹⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, aminoskupina, amidínová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, acylová skupina, aminoacylová skupina a fosforylová skupina a spolu môžu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh; a R¹⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina;

kde alk₂ a R¹² spolu môžu tvoriť voliteľne substituovaný päťčlenný alebo šesťčlenný nearomatický heterocyklus.

Špecifickými príkladmi heterocyklických skupín v chémii známych sú nasledujúce (vo všetkých prípadoch pripojené k atómu síry, rovnako ako vyššie):

Vo výhodných zlúčeninách je R¹¹ atóm vodíka alebo atóm halogénu, R¹² je skupina NR¹³R¹⁴, ' nr'³r¹⁴

II

NR^1sR^,a

* NR”R¹⁴ p je 0 alebo 1, q je 0 alebo 1, r je 1,2 alebo 3, R¹³-R¹⁶ sú atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a R¹⁷ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina. Najmä vo výhodných zlúčeninách je R¹¹ atóm vodíka, R¹² je skupina NR¹³R¹⁴,

alebo p je 1, q je 1, r je 1, 2 alebo 3, R¹³-R¹⁶ sú vodík a R¹⁷je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina. Výhodne je prítomná jedna alebo dve skupiny [(CH₂)_p(S)_q(CH₂)_rR¹²].

Výhodne sú ďalej prítomné tri alebo štyri skupiny R¹¹. Výhodné sú zlúčeniny, kde:

1. R¹ je skupina NHC(O)ZR³

Zje skupina -CH₂(X)_mX je atóm síry rnje 1

2. R¹ je skupina NHC(O)ZR³

Zje skupina -C(NOR⁶)R⁶ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metylová skupina, 2-fluóretylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, alylová skupina, dichlóralylová skupina a cyklopentylová skupina, a R³ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-tienylová skupina, 2-fúrylová skupina, 2-aminotiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlórtiazol-4-ylová skupina a 2-aminotiadiazol 4-ylová skupina;

5. p je 0 alebo 1 q je 0 alebo 1 r je 1,2 alebo 3; a/alebo

6. R¹³-R¹⁷ sú atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.

Vo výhodných zlúčeninách tvoria alk₂ a R¹² spolu voliteľne substituovaný päťčlenný alebo šesťčlenný uhlíkatý kruh obsahujúci jeden atóm dusíka. Najmä pri vhodnom uskutočnení tvoria alk₂ a R¹² spolu substituent (uvedený nižšie pri atóme síry) vybraný zo skupiny, ktorú tvorí

Ďalšie výhodné príklady sú uvedené neskôr (sú cez atóm síry pripojené k 4-pyridylovému kruhu):

Vynález zahŕňa niekoľko nových štruktúrnych prvkov, ktorým sa prisudzuje príspevok k značne zlepšeným funkčným vlastnostiam. Najmä ide o chlórované substituenty heterocyklu R³, ktoré zlepšujú 2-4 hodnoty MIC (v porovnaní s nechlórovanými heterocyklami R³).

Výhodné farmaceutický prijateľné soli sú (1) anorganické soli ako chlorid, bromid, jodid, dusičnan, fosforečnan alebo síran; (2) karboxylové soli ako octan, propionát, butyrát, maleát alebo fumarát; (3) alkylsulfonáty ako metánsulfonát, etánsulfonát, 2-hydroxyetylsulfonát, n-propylsulfonát alebo izopropylsulfonát; (4) hydroxykarboxyláty ako laktát, malát a citrát.

V ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález, pre prostriedky na účinné liečenie bakteriálnych infekcií cicavcov spôsobených baktériami odolnými proti β-laktámovým antibiotikám, zlúčeniny vzorcov (II) a (III).

V ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález spôsoby liečenia bakteriálnych infekcii cicavcov spôsobených baktériami odolnými proti β-laktámovým antibiotikám, a to podávaním terapeuticky účinného množstva zlúčenín vzorcov (II) a (III). Zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom majú samozrejme využitie tiež v prostriedkoch a spôsoboch liečenia cicavcov infikovaných baktériami, ktoré sú citlivé na bežné β-laktámové antibiotiká.

Ďalšie aspekty vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho opisu a z nárokov.

I. Definícia pojmov

V prihláške používaný termín „alkylová skupina“ znamená rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový reťazec, ktorý výhodne obsahuje 1 až 6, výhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka, ako napr. metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sčÁ-butylová skupina, izobutylová skupina, tercbutylová skupina a 2-metylpentylová skupina. Tieto skupiny môžu byť voliteľne substituované jednou alebo niekoľkými funkčnými skupinami, ktoré sú normálne pripojené k reťazcu, ako sú hydroxylová skupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, alkyltioskupina, heterocyklus, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina, amidoskupina a voliteľne substituovaná izotioureidoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina a pod. Uvedenou substitúciou vznikne alkylová skupina ako napr. trifluórmetylová skupina, 3-hydroxyhexylová skupina, 2-karboxypropylová skupina, 2-fluóretylová skupina, karboxymetylová skupina, 4-kyanobutylová skupina, 2-guanidinoetylová skupina, 3-N, N'-dimetylizotiouróniumpropylová skupina a podobne.

Termín „alkenylová skupina“ označuje alkylovú skupinu uvedenú skôr, ale obsahujúcu minimálne jednu dvojitú väzbu. Jej príkladom je alylová skupina, 3-hydroxy-2-buten-l-ylová skupina, l-metyl-2-propen-l-ylová skupina a pod.

Termín „arylová skupina“ označuje reťazec uhlíkových atómov, ktoré tvoria aspoň jeden aromatický kruh, ktorý' výhodne obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka - napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina a podobne - a ktorá môže byť substituovaná jednou alebo nie koľkými funkčnými skupinami normálne pripojenými k reťazcu. Príkladom takýchto skupín sú hydroxylová skupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, kyanoamidoskupina, alkyltioskupina, heterocyklus, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina, amidoskupina a pod. Príklady arylových skupín sú bifenylová skupina, jódbifenylová skupina, metoxybifenylová skupina, antrylová skupina, brómfenylová skupina, jódfenylová skupina, chlórfenylová skupina, hydroxyfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, formylfenylová skupina, acetylfenylová skupina, trifluórmetyltiofenylová skupina, trifluórmetoxyfenylová skupina, alkyltiofenylová skupina, trialkylamóniumfenylová skupina, amidofenylová skupina, tiazolylfenylová skupina, oxazolylfenylová skupina, imidazolylfenylová skupina, imidazolylmetylfenylová skupina, kyanofenylová skupina, pyridylfenylová skupina, pyrolylfenylová skupina, pyrazolylfenylová skupina, triazolylfenylová skupina, tetrazolylfenyl a podobne.

Termín „heterocyklus“ označuje reťazec atómov uhlíka a aspoň jedného heteroatómu, ktoré spolu tvoria jeden alebo niekoľko aromatických alebo nearomatických kruhov, ktoré výhodne majú 6-14 atómov, ako napríklad furylová skupina, tienylovú skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina, dibenztienylová skupina. Tieto kruhy môžu byť voliteľne substituované jednou alebo niekoľkými funkčnými skupinami, ktoré sú k uvedenému kruhu normálne pripojené. Príklady takýchto skupín sú hydroxylová skupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, kyanoamidoskupina, alkyltioskupina, heterocyklus, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, oxoskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina, amidoskupina a pod., ktoré potom tvoria kruhy, ako je 2-aminotiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlórtiazol-4-ylová skupina, 2-aminotiadiazol-4-ylová skupina, 2, 3-dioxopiperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina, 2-jód-3-dibenzfuranylová skupina a 3-hydroxy-4-dibenztienylová skupina a podobne.

Termín „heteroaromatický“ alebo „heteroarylový“ (HetAr) označuje aromatický heterocyklus definovaný skôr.

Termín „heterotricyklus“ označuje aromatický heterocyklický substituent definovaný skôr, ktorý obsahuje tri aromatické kruhy.

Termín „heterocyklokarbonylová skupina“ označuje skupinu -C(O)Het, kde Het je heterocyklus definovaný skôr.

Termín „alkoxylová skupina“ označuje skupinu -OR, kde R je alkylová skupina definovaná skôr, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, seá-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, Zerc-butoxylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, 3-hydroxyhexyloxylová skupina, 2-karboxypropyloxylová skupina, 2-fluóretoxylová skupina, karboxymetoxylová skupina a kyanobutyloxylová skupina a podobne.

Termín „alkyltioskupina“ označuje skupinu -SR, kde R je alkylová skupina definovaná skôr, ako je metyltioskupina, etyltioskupina, n-propyltioskupina, izopropyltioskupina, n-butyltioskupina, seá-butyltioskupina, izobutyltioskupina, íerc-butyltioskupina, trifluórmetyltioskupina, 3-hydroxy hexyltioskupina, 2-karboxypropyltioskupina, 2-fluóretyltioskupina, karboxymetyltioskupína a kyanobutyltioskupina a podobne.

Termín „acylová skupina“ označuje skupiny -C(O)R, kde R je alkyl definovaný skôr, ako je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina alebo butyrylová skupina.

Termín „aryloxyskupina“ označuje skupiny -OAr, kde Ar je arylová skupina definovaná skôr.

Termín „arylalkylová skupina“ označuje skupiny -RAr, kde R je alkylová a Ar arylová skupina, ktoré sú definované skôr.

Termín „heteroarylalkylová skupina“ označuje skupiny -RHetAr, kde R je alkylová skupina a HetAr je hcteroarylová skupina, ktoré sú definované skôr.

Termín „trialkylsilylová skupina“ označuje skupinu R R'RSi-, kde R, R' a R sú alkylové skupiny definované skôr.

Termín „trialkylamóniová skupina“ označuje skupinu [RR'RN-]+, kde R, R' a R sú alkylové skupiny definované skôr.

Termín „aminoskupina“ označuje skupinu NRR', kde R a R' môžu byť nezávisle alkylové skupiny, arylové skupiny alebo acylové skupiny definované skôr alebo atóm vodíka.

Termín „karboxamidoskupina“ označuje skupinu -C(O)NRR', kde R a R¹ môžu byť nezávisle alkylová skupina, arylová alebo acylová skupina definované skôr alebo atóm vodíka.

Termín „kyanoamidoskupina“ označuje skupinu -NH-C N.

Termín „baktéria odolná proti β-laktámu“ označuje baktérie proti ktorým má β-laktámové antibiotikum minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) väčšiu ako 32 mg/ml.

Termín „baktéria odolná proti meticilínu“ označuje baktérie, ktoré sú odolné proti meticilínu. Príklady takýchto baktérii sú uvedené v tabuľke 1 a sú označené skratkou Meth^R. Termín „baktéria citlivá na meticilín“ označuje baktérie, ktoré sú citlivé na meticilín. Príklady takýchto baktérií sú uvedené v tabuľke 1 a sú označené skratkou Meth^s.

Termín „proforma“ označuje činidlo, ktoré je in vivo prevedené na pôvodnú formu. Proformy sa v niektorých prípadoch môžu podávať ľahšie ako pôvodná forma zlúčeniny. Proforma môže byť napr. vhodná na orálne podávanie, zatiaľ čo pôvodná forma nie, lebo môže mať lepšiu rozpustnosť, ktorá umožňuje intravenózne podávanie.

II. Zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom

Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, spôsoby a prostriedky účinné proti bakteriálnej infekcii a najmä infekcii spôsobenej baktériou odolnou proti bežným β-laktámovým antibiotikám. Ešte dôležitejšie je, že predložený vynález poskytuje zlúčeniny, spôsoby a prostriedky účinné proti bakteriálnej infekcii spôsobenej baktériou odolnou proti bežným cefalosporínovým antibiotikám.

A. Syntéza zlúčenín vzorca II

Zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom je možné ľahko pripraviť podľa nasledujúcej schémy. Zároveň je potrebné poznamenať, že sú možné aj iné syntetické cesty a že nasledujúca ponuka je iba príkladom a nie obmedzením a že sa okrem toho pri syntéze používajú rôzne chrániace a deprotekčné techniky bežné v tejto oblasti (pozri. Green a Wuts). Odborníci na túto problematiku vedia, že výber konkrétnej ochrannej skupiny (napr. karboxylovej) závisí od stability chránenej skupiny s ohľadom na následné reakčné podmienky.

Všeobecne sa syntéza cefalosporínov v súlade s predloženým vynálezom uskutočňuje s použitím známych metód a ľahko dostupných látok (pozri, March; Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, 1989); a G.I. Georg, The Organic Chemistry of β-lactams, (VCH 1992). Ako uvádza schéma 1 neskôr, reakcia cefém-triflátu 1 s vhodne chráneným nukleofilným tiolátom 2 s použitím štandardných metód (napr. pozri. Farina, J. Orcr. Chem, 54:4962 (1989) a U. S. Patent No. 4,870, 168 - Baker) poskytne 3-tioderivát 3. Následná deprotekcia spôsobom, ktorý odborníci poznajú, poskytne biologicky aktívny 4-karboxycefém 4.

Zlúčenina 1 vzniká ľahko z komerčne dostupných východiskových látok - napr. reakciou (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-hydroxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (Otsuka Chemical Co. Ltd., Otsuka, Japonsko) s triflylanhydridom (Aldrich, Milwaukee, WI) použitím známych postupov (pozri. Farina; a U. S.Patent No. 4,870,168 - Baker). Ďalšie 3-hydroxy-3-cefémy je možné získať ozonolýzou 3-exometyléncefémov s použitím známych postupov (pozri. Farina). Podobne je možné známymi postupmi z komerčných východiskových látok získať tilátový nukleofil 2.

Substituent R¹ môže byť akákoľvek skupina opísaná skôr a je taktiež komerčne dostupný (Aldrich, Milwaukee, WI), alebo môže sa pripraviť známou technikou zo známych východiskových látok (pozri. March; Larock). Tieto skupiny je možné zameniť za skupiny prítomné vo východiskových látkach rôznymi známymi postupmi (pozri. Barrett, J.C.S. Perkin I, 1629 (1979) alebo Chauvette, J. Org. Chem, 36:1259 (1971)), ako je transaminácia pôvodného substituentu požadovaným substituentom alebo hydrolytickým odstránením pôvodného substituentu a následnou reakciou s vhodnou reaktívnou formou požadovaného substituentu, ako je acylchlorid. Vhodné činidlá a techniky sú znova odborníkom známe.

Substituent R² karboxylovej skupiny môže byť taký, ktorý podlieha reduktivnemu štiepeniu, napr. benzylová skupina, p- alebo o-nitrobenzylová skupina, 2,2,2-trichlóretylová skupina, alylová skupina, cinamylová skupina, benzhydrylová skupina, 2-chlóralylová skupina a pod. Alterntívne môže byť R² ochranná skupina, ktorá podlieha kyslému štiepeniu, napr. t-butylová skupina, t-amylová skupina, tritylová skupina, 4-metoxytritylová skupina, 4,4'-dimetoxytritylová skupina, trimetylsilylová skupina, t-butyldimetylsilylová skupina, fenacylová skupina, fi-(trimetylsilyl)etylová skupina, benzylová skupina, 4- alebo 2-metoxybenzylová skupina, 2, 4-dimetoxybenzylová skupina, 3,4-dimetoxybenzylová skupina, 2,4,6-trimetoxybenzylová skupina, metoxymetylová skupina, benzhydrylová skupina alebo 3,3-dimetylalylová skupina. Výhodné chrániace skupiny sú p-metoxybenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, alylová a benzhydrylová skupina. Tieto skupiny je možné pripojiť a odstrániť na nechránenú karboxylovú skupinu východiskového cefalosporínového derivátu s pou žitím známych činidiel a techník. Pozri, napr. Green a Wuts.

B. Syntéza zlúčenín vzorca (III)

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa pripravia podobne ako zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Vo väčšine prípadov je kľúčovým krokom spojenie substituovaného heteroaryltiolátu s cefémtriflátom 1 alebo jeho ekvivalentom nesúcim alternatívnu odstupujúcu skupinu na uhlíku C-(3). Zlúčeniny vzorca (III), kde kruh obsahujúci skupiny G, H, J, L a M je 4-pyridylový kruh je možné pripraviť aj podľa obrázku 4.

III. Farmaceutické prostriedky a použitie

V súlade s predloženým vynálezom sa cicavcom infikovaným baktériami odolnými proti meticilínu alebo ďalším laktámovým derivátom, ako je vancomycín alebo ampicilín, najmä baktériami S. aureus podáva terapeuticky alebo farmaceutický účinné množstvo cefalosporinu, najmä zlúčenín vzorca (II) a (III), a to v množstve účinnom aspoň na čiastočné obmedzenie infekcie. Závažné sú najmä infekcie spôsobené kmeňmi s podobnou aktivitou ako S. aureus Col (Meth^R) (lac ), S.aureus 76 (Meth^R)(lac⁺), E. faecium ATCC 35667 alebo E.faecalis ATCC 29212. Uvedené zlúčeniny sú účinné aj proti baktériám, ktoré sú citlivé na meticilin, vancomycín, a/alebo ampicilín, a preto majú využitie v uvedených prostriedkoch a spôsoboch.

Prostriedky obsahujúce zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom je možné podávať s účelom profylaxie a/alebo terapeutického liečenia. Pri terapeutických aplikáciách sa prostriedky podávajú pacientom, ktorí už trpia infekciou opísanou, v množstve dostatočnom na liečenie alebo aspoň čiastočné obmedzenie symptómov infekcie. Množstvo zodpovedajúce dosiahnutiu uvedeného definuje „terapeuticky účinné množstvo alebo dávku“. Množstvo účinné na toto použitie závisí od závažnosti a priebehu infekcie, doterajšej liečby, stavu pacientovho zdravia a reakcie na liek a úsudku ošetrujúceho lekára. Pri profylaktickej aplikácii sa podáva prostriedok obsahujúci zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom pacientom citlivým alebo inak ohrozeným infekciou. Uvedené množstvo je definované ako „profylaktický účinné množstvo alebo dávka“. Pri tomto použití presná dávka znova závisí od stavu pacientovho zdravia, hmotnosti a pod.

Akonáhle dôjde k zlepšeniu stavu pacienta, podáva sa v prípade potreby udržiavacia dávka. Následne je možné dávku alebo frekvenciu podávania alebo oboje znížiť, a to v závislosti od obmedzenia symptómov, od úrovne, pri ktorej trvá dosiahnuté zlepšenie. Pokiaľ sa symptómy zmiernili na žiaducu úroveň, liečenie je možné ukončiť. Pacienti ale môžu potrebovať pri opätovnom výskyte symptómov ochorenia dlhodobé prerušované liečenie.

Všeobecne sa účinná dávka zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom pohybuje v rozsahu 0,1 až 1000 miligramov (mg) na príjemcu a deň, výhodne 1 až 100 mg na deň. Požadovaná dávka sa výhodne rozdelí na jednu, dve, tri, štyri alebo viac dávok podávaných vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Tieto podiely je možné podávať ako jednotkové formy obsahujúce napr. 5 až 1000 mg, výhodne 10 až 100 mg aktívnej zložky na jednotku dávky.

Zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom sa výhodne podávajú v množstve 2,0 mg/kg až 250 mg/kg hmotnosti pacienta, a to raz až štyrikrát denne.

Aj keď je možné podávať aktívne látky v súlade s predloženým vynálezom samostatne, je výhodné ich používať ako súčasť farmaceutického prostriedku. Prostriedky v súlade s predloženým vynálezom obsahujú aspoň jednu zlúčeninu alebo inhibitor v súlade s predloženým vynálezom, a to v terapeuticky alebo farmaceutický účinnom množstve s jedným alebo niekoľkými terapeuticky alebo farmaceutický vhodnými nosičmi. Pevné nosiče sú napr. škrob, laktóza, fosforečnan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, sacharóza a kaolín, a voliteľne ďalšie terapeutické zložky. Kvapalné nosiče sú napr. sterilná voda, polyetylénglykoly, neionogénne povrchovo aktívne látky a jedlé oleje, ako kukuričný, podzemnicový a sézamový olej. Ďalej sa môžu použiť aj bežne používané podporujúce látky, napr. príchuti, farbivá, konzervačné látky a antioxidanty, napr. vitamín E, askorbová kyselina, BHT a BHA a pod.(pozri Gilman (1990) Goodman a Gilman's: The Farmacological Basis of Therapeutics, 8. vydanie, Pergamon Press; a Remington’s - pozri skôr). Tam sú diskutované aj spôsoby podávania, napr. orálne, intravenózne, do podbrušnice alebo intramuskuláme a ďalšie. Farmaceutický vhodné nosiče sú voda, salín, pufre a ďalšie látky opísané napr. v Merck Index, Merck ae Co., Rahway, NJ. Všeobecne výhodné spôsoby podávania sú intravenózne a intraperitoneálne.

Uvedené farmakologické činidlá môžu byť v rôznych formách, napr. ako pevná, čiastočne pevná a kvapalná forma dávky, ako sú tablety, pilulky, prášky, roztoky a suspenzie, lipozómy, injekcie a infúzie. Vhodná forma závisí od účelu podávania a terapeutickej aplikácie. Všeobecne sa na zjednodušenie prípravy prostriedku používajú farmakologicky vhodné soli zlúčenín v súlade s predloženým vynálezom. Výhodné soli sú sodné, draselné, arginínové, glycinové, alanínové a treoninové soli, ktoré sa pripravujú výhodne vo vode zmiešané s vhodnou povrchovo aktívnou látkou, napr. hydroxypropylcelulózou.

V závislosti od špecifických podmienok liečenia, je možné uvedené látky podávať systemicky alebo lokálne. Techniky podávania je možné nájsť v Remingtonovom Farmaceutical Sciences, 18. vydanie, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Vhodné spôsoby môžu byť orálne, rektálne, transdermálne, vaginálne, transmukozálne alebo intestinálne; parenterálne (intramuskuláme, podkožné, dreňové injekcie, intratekálne, priamo do žalúdka, do žily, do čreva, do nosa, do očí a pod.).

V injekciách sa zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom používajú ako roztoky vo vode, výhodne vo fyziologickom pufri (Hanks), Ringerovom roztoku alebo fyziologickom salinovom pufri. Pri transmukosálnom podávaní sa používajú penetračné látky podľa bariéry, ktorá sa má prekonať.

Pri mäkkých kapsuliach je aktívna zlúčenina rozpustená alebo suspendovaná vo vhodnej kvapaline, ako je olej, kvapalný parafín alebo kvapalné polyetylénglykoly. Ďalej sa pridávajú stabilizátory.

IV. Biologická aktivita

In vitro testovanie antibakteriálnej aktivity

Zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom sa testovali proti niekoľkým baktériám odolným proti β-laktámom (napr. meticilínu, vancomycínu a/alebo ampicilínu) pri súčasnom stanovení minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC, pg/ml) každej zlúčeniny proti jednotlivým bakteriálnym kmeňom. Koncentrácia MIC (najnižšia koncentrácia antibiotika, ktorá inhibuje rast testovacieho organizmu) sa stanovila agarovou zrieďovacou metódou.

Kvôli stanoveniu MIC pre bakteriálne izoláty, sa testovaná zlúčenina rozpustila za získania radu, kde nasledujúci roztok mal vždy dvojnásobnú koncentráciu, a to v MuellerHintonovom agare. Po stuhnutí sa povrch agaru naočkoval rôznymi bakteriálnymi kmeňmi. Po inkubácii cez noc sa stanovil bod prerušenia (MIC) ako najnižšia koncentrácia látky, ktorá kompletne inhibuje rast. Postup použitý v tejto štúdii bol štandardizovaný Národným výborom pre štandardy klinických laboratórií (NCCLS) ako „Methods For Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests (1991).

Vo fosforečnanom pufrovanom saline sa pri pH 7,2 pripravili alikvoty antimikrobiálncho činidla. Ako rozpúšťadlo sa v prípade potreby použil Tween 20 alebo DMSO. Na uľahčenie rozpúšťania testovanej zlúčeniny sa použili štandardné metódy, ako je miešanie, ultrazvuk a mierne zohrievanie. Koncentrácia zásobného roztoku bola 10 x väčšia ako najvyššia testovaná koncentrácia látky. Použil sa zásobný roztok s koncentráciou 1,28 mg/ml (s následnou najvyššou testovanou koncentráciou 128 pg/ml). Potom sa uskutočnil rad riedení vždy na polovicu až na Ä 0,25 pg/ml. Každá koncentrácia látky sa testovala dvakrát. Riedenie látky na polovicu sa uskutočnilo v sterilných 50 ml skúmavkách s konečným objemom roztoku látky 5 ml. Po pridaní 45 ml tekutého agaru sa koncentrácia zriedila 10 x. Dve 25 ml misky sa potom vyliali do hranatej Petriho misky (15 x 150 mm) a nechali sa stuhnúť.

Ako kontrolný pokus pozitívneho rastu sa použila miska s referenčnou látkou - buď cefotaxímom, vancomycínom alebo imipénom. Pripravil sa zásobný roztok referenčných antibiotík a zmrazil sa na -80 °C. Po príprave sa kontrolné misky tesne uzatvorili a pred použitím skladovali 1 týždeň v chladničke; imipenémové kontrolné misky museli byť ale pripravené tesne pred použitím. Všetky testovacie misky sa použili do 24 hodín od prípravy.

Úspešné výsledky sa dosiahli, pokiaľ očkovacia látka obsahovala 101 kolónií tvoriacich jednotiek (cfu) ± 0,5 log. Čistá kultúra testovacieho izolátu na agarovej miske sa previedla do skúmavky so živným roztokom a nechala sa rásť 4-6 hodín pri teplote 35-36 °C. Roztok kultúry sa prikvapkal do PBS do koncentrácie 0,5 McFarlandovej štandardnej hustoty, čo zodpovedá 10⁸cfu/ml. Desaťnásobným zriedením PBS sa dosiahla pracovná koncentrácia očkovacej látky, a to 10⁷cfu/ml. Pri aplikácii 1 pl tohto očkovacieho roztoku na povrch agaru sa dosiahla koncentrácia 10⁴ cfu na škvrnu.

Na očkovanie testovacích misiek každým izolátom na označenú mriežku na agarovej miske sa použila jednorazová sterilná 1 pl kapilára. Alternatívne sa očkovanie uskutočnilo s použitím replikačnej dosky, čo je zariadenie so 48 oceľovými špičkami, ktoré umožňuje súčasne očkovanie niekoľkými izolátmi. Po zaschnutí škvŕn sa misky inkubovali pri 35-36 °C počas 16-20 hodín. Koncové body sa stanovili ako minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) antimikrobiálneho činidla.

Nové činidlá v súlade s predloženým vynálezom sa vyznačujú zvýšenou aktivitou proti S. aureus Col a enterokokom (E. faecium a E. faecalis). Kmeň S. aureus Col produkuje veľké množstvo PBP2a, ale S. aureus Col 8A, jeho izogénny partner, PBP2a neobsahuje.

Niektoré zlúčeniny vykazujú všestrannú aktivitu proti S. aureus Col aj S. aureus Col 8A a tiež enterokokom. Kmeň S. aureus Col 8A bol vysoko citlivý na všetky testované zlúčeniny vrátane kontrolného cefotaxímu. Zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom sú tiež účinné proti baktériám produkujúcim PBP2a. Niektoré zlúčeniny vykazujú silnú aktivitu proti enterokokom. Niektoré ďalšie zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom sú účinné proti E. coli a tiež grampozitívnym organizmom.

In Vivo antibakteriálne testy

Zlúčeniny s lepšou aktivitou (v porovnaní s referenčnými antibiotikami) in vitro sa ďalej testujú na myšiach na letálnom bakteriálnom zápale podbrušnice.

Skupinám po 5 myšacích samiciach (Swiss-Webster, Simonsen, Gilroy, CA) sa do podbrušnice zavedie postupne vždy oproti predchádzajúcemu jedincovi dvojnásobný prírastok bakteriálnej očkovacej látky. Umožňuje to vypočítať letálne dávky (LD₅₀) a LDioo. Predbežné hodnotenie nového antibiotika sa uskutočňuje po zavedení LD₁₀₀ do podbrušnice myší. Potom sa skupinám po 10 myšiach podá v dvoch dávkach, v okamihu naočkovania a potom po dvoch hodinách, podkožné postupne vždy oproti predchádzajúcemu jedincovi dvojnásobný prírastok testovanej látky (v druhej skupine antibiotika so známou účinnosťou u myší a ľudí, čo je pozitívna kontrola). Myši sa sledujú 72 hodín a tie, ktoré nezahynú, sa považujú za dlhodobo prežívajúce. Celková dávka látky v mg/kg, ktorá ochráni 50 % myší v skupine sa zadefinuje ako ochranná dávka (PD₅₀). Hodnoty PD₅₀ sa rovnako stanovia pre niekoľko patogénov. Potom sa porovnávajú hodnoty novej látky s referenčným antibiotikom.

Šesť roztokov s vždy následnou polovičnou koncentráciou očkovacej látky suspendovanej v 0,5 ml sterilizovaného 7 % bravčového žalúdočného mucínu (Sigma) sa injektuje do podbrušnice skupinám po 5 myšiach. Kontrolná skupina 5 myší dostane iba mucín. Myši sa pozorujú 72 hodín a tie, ktoré nezahynú, sa považujú za dlhodobo prežívajúce. Overovacím testom sa stanoví letálna dávka (LD₅₀) a 100 % letálna dávka (LD_1Oo). Potom sa skupinám po 10 myšiach podá v dvoch dávkach, v okamihu naočkovania a potom po dvoch hodinách, podkožné postupne vždy oproti predchádzajúcemu jedincovi dvojnásobný prírastok testovanej látky (v druhej skupine antibiotika so známou účinnosťou u myší aj ľudí). Dávka účinnej látky sa pohybuje od 0,01 mg/kg až do 512 mg/kg. Pokiaľ je zlúčenina zle rozpustná, solubilizuje sa pomocou Tween 20 alebo propylénglykolu. Zvieratá sa pozorujú 72 hodín. Potom sa v mg/kg vypočíta 50 % ochranná dávka (PD₅₀). Hodnota PD₅₀ je to isté ako 50 % účinná dávka (ED_S0) a 50 % liečebná dávka (CD_5o). Vzorky krvi zo sŕdc všetkých zvierat, ktoré zahynuli a polovice zvierat, ktoré prežili sa kultivuje na mozgovo-srdcový infúzny agar. Zvieratá, ktoré dostali ochrannú dávku a prežili 72 hodín, aj tak môžu v priebehu sledovacieho času vykazovať od mierneho až po silné ochorenie. Infikované myši liečené placebom a tie, ktoré nedostali účinnú (dostatočne vysokú) dávku testovanej zlúčeniny, vykazujú vysoký stupeň úhynu. Väčšina z nich uhynula medzi 6 a 48 hodinami. Tie, ktoré prežili 72 hodín, sa považujú za dlhodobo prežívajúce.

Tabuľka 1 Antimikrobiálne vlastnosti 7-(acylamido)-3-(aryltio)cefémov

organizmus	imipeném	1	2	1	4	S	6
£ aureus ATCC 29213	£025	0.13	40.06	OJ	025	0.13	025
£ aureus Col&A(Msii*)(laC)	4025	íO.06	40.06	OJ	025	40.06	0.13
£ aureus PC1 (MetťXlac*)	4025	1	OJ	OJ	025	025	OJ
£ aureus ATCC 13709 (Meth¹)	4025	—	—	OJ	025	40.06	40.06
£ aureus Col (Metfc*Xiaď)	32	4	1	8	8	8	2
£ aureus 76 (MethXlac)	32	8	4	8	8	16	S
£ aureus ATCC 33593(Meth*)	32	&	4	8	4	16	8
£ aureus Spein #356 (Meth*)	32	8	4	8	8	16	8
£ hoemafytíais 05 (Meth*)	64	16	4	8	8	16	16
Efaeealis ATCC 29212	x025	J	OJ	OJ	OJ	2	OJ
E faeäum ATCC 35667	4	2	1	2	2	4	2
£ faeäum VanA (Van*)	4	8	4	8	4	32	8
Efaeealis VeoB (Van*)	OJ	4	OJ	1	4	4	8
£ faeäum A491 (Amp*)	>128	>32	>32	>32	>32	>32	>32
£ celí ATCC25992	4025	>32	16	2	4	>32	>32
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

organizmus	imipeném	1	£	£	lfi	11	12
£ aureus ATCC 29213	£025	OJ	1	025	OJ	OJ	0.5
£ aureus Col8A(Meth^IXlac·)	£025	0.5	1	0.13	OJ	1	0.5
£ aureus PC1 (Meth^fXišc*)	4025	2	1	1	0.5	1	03
£ aureus ATCC 13709 (Meth¹)	£025	OJ	1	£0.06	OJ	03	025
£ aureus Col (MethXlac)	32	8	2	I	2	4	2
£ aureus 76 (Meth*)Qac')	32	8	4	4	2	S	2
£ aureus ATCC 33593(Meth*)	32	8	4	4	2	4	2
£ aureus Spein #356 (Meth*)	32	8	4	4	2	S	2
£ haemolyricus 05 (Meth*)	64	32	4	16	4	4	2
Efaeealis ATCC 29212	£025	1	0.5	1	OJ	025	025
E faeäum ATCC 35667	4	4	2	1	2	2	1
£ faeäum VanA (Van*)	4	16	8	4	4	4	4
£ faeeäis VsnB (Van*)	OJ	2	OJ	2	1	03	0.5
£ faeäum A491 (Atnp*)	>128	>32	32	>32	>32	>32	>32
£ coli ATCC25992	£025	4	2	>32	4	8	8
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

organizmus	imipeném	12	14	15		H	1£
£ aureus AlTCC29213	4025	2	OJ	1	025	025	1
£ aureus Col8A(Mcth^lXlac‘)	4025	2	OJ	1	025	03	1
£ aureus PC1 (Methⁱ)(Íac’)	4025	2	03	1	025	025	1
£ aureus ATCC 13709 (Meth¹)	4025	2	025	OJ	0.13	025	1
£ aureus Col (MethXlac)	32	4	4	4	03	2	44
£ aureus 76 (MethXtac)	32	8	4	4	1	4	8
£ aureus ATCC33593(Meth*)	32	8	2	4	1	2	4
£ aureus Spain #356 (Meth*)	32	8	4	4	1	4	8
£ hoemofaicus 05 (Meth*)	64	8	4	8	2	8	8
Efaeealis ATCC 29212	£025	1	025	2	£0.06	0.13	025
E faeäum ATCC 35667	4	4	1	2	03	1	2
£ faeäum VanA (Van*)	4	8	2	4	025	025	2
E faeealis VuzB (V«*)	03	2	025	03	0.13	03	03
£ faeäum A491 (Amp*)	>128	>32	>32	>32	8	>32	>32
E coli ATCC25992	4025	8	4	8	8	2	8
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

organizmus	imipeném	12	2tt	21	22	22	24
S. nxratf ATCC 29213	£025	OJ	OJ	0X5	0X5	1	l
& aureus ColSAfMed^Xlac^	£025	OJ	OJ	025	OJ	OJ	1
X nwwPCl (Mah’XlacQ	£025	OJ	OJ	OJ	I	OJ	l
£ aureus ATCC 137» (Mettŕ)	íO25	OJ	OJ	1	I	OJ	1
£ aureus Cal (Mcth*)(]ac')	32	8	2	1	2	2	7 8
X ami 76 (MethXlac)	32	8	4	l	2	4	8
X aureus ATCC 33593(Mah*)	32	8	2	1	2	4	4
X aureus Spain #356 (Meth*)	32	8	4	1	2	4	4
X hasmofytícus 05 (Meth*)	64	16	4	2	2	4	8
£/eecol« ATCC 29212	_S025	1	1	0.13	0.13	OJ	0.25
£/oecn«i ATCC 35667	♦	I	I	OJ	1	2	2
E faecium VanA (Van*)	4	2	2	1	2	4	4
£ faecaiis VanB (Vín*)	OJ	OJ	OJ	0.Í3	OJ	l	OJ
£ faecium A491 (Amp*)	>128	>32	>32	8	16	>32	>32
£ coli ATCC25992	£025	8	4	32	8	2	8
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

organizmus	imipeném	22	26	22	2S	22	22
x OB/W ATCC 29213	sOX5	0X5	0.13	0X5	1	0X5	0X5.
X <smcrCol8A(Metii^s)(Iac')	£025	0X5	0.13	0.13	0X5	0X5	0.13
X aureus PC1 (MetťXIacQ	£025	0X5	0.13	0.25	OJ	0X5	£0X5
X aureus ATCC 137» (Meth^s)	íOX5	0X5	£0.06	0.13	0.13	0.13	£0X5
X aureus Coi (Meth*Xlať)	32	1	OJ	OJ	2	1	OJ
X aureus 76 (McthXlac)	32	2	1	1	2	1	2
X aureus ATCC 33593(Meth*)	32	1	1	1	4	2	l
X. aurats Spain #356 (Meth*)	32	2	1	1	2	2	1
X haemofyticus 05 (Meth*)	64	2	2	2	4	2	1
E faecaiis ATCC 29212	£0X5	0.13	<0.06	£0.06	0.13	£0.06	£0.06
E faecium ATCC 35667	4	1	0X5	0X5	1	0X5	OJ
E faecium VanA (Van*)	4	2	OJ	OJ	4	0.5	1
£ faecaiis VanB (V⁰)	OJ	0.13	0.13	£0.06	0X5	£0.06	£0.06
£ faecium A491 (Aap*)	>128	32	8	4	16	4	8
£ coli ATCC25992	£0X5	4	>32	8	2	8	8
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	32	32	>32	>32

organizmus	imipeném	21	22	22	21	22	22
X aureus ATCC 29213	£0X5	025	025	025	£0.06	025	OJ
X aureus ColSAfMeth’Xlic')	£0X5	025	025	025	£0.06	025	0.25
X aureus PC1 (Metil’Xlac')	£0X5	025	OJ	025	0.13	OJ	025
X aureus ATCC 137» (Mcttf)	£0X5	025	0.13	0.13	£0.06	025	025
X aureus Col (Meth*Xlae')	32	2	1	l	1	2	1
X aureus 76 (MediXIic)	32	2	2	1	1	2	2
X aureus ATCC 33593(Mcth*)	32	2	2	2	1	2	1
X aureus Spain #356 (Meth*)	32	2	2	l	1	2	1
X haemoiytícus 05 (Meth*)	64	4	4	2	2	4	2
E faecaiis ATCC 29212	£0X5	OJ	£0.06	0.13	£0.06	£0.06	025
E faecium ATCC 35667	4	OJ	OJ	0.5	025	025	OJ
L faecium VanA (Van*)	4	1	1	2	OJ	OJ	1
£ faecaiis VanB (V«*)	OJ	025	0.13	0.13	£0.06	025	0.13
E faecium A49I (Aap*)	>128	8	8	8	4	4	8
£ caff ATCC25992	£025	8	8	1	4	8	16
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	32	>32	>32	>32

orgánizmus	imipeném	22	3S	22	$2	41	Sk
£ aureta ATCC 29213	£025	0.5	0.13	025	0X5	0.13	0.13
X aurtus Co!8A(Meth¹Xlac·)	£025	£0.06	0.13	OJ	OJ	0X5	0X5
£«r«»PCl (MetťXlic*)	£025	l	0X5	OJ	0.13	0X5	0.13
£ aorta ATCC 13709 (Mettf)	£025	£0.06	0.13	025	0X5	0.13	0.13
£ aortu Col (Metb*Xlaď)	32	OJ	1	2	2	1	OJ
£ aorta 76 (Meth*)(lac')	32	4	1	4	2	1	1
£ ouraitf ATCC 33593(Meth*)	32	16	1	4	2	1	1
£ aorta Spain «356 (Meth*)	32	8	1	4	2	I	1
£ hatmoiytiau 05 (Meth*)	64	8	2	8	4	1	2
E.fateaUs ATCC 29212	£025	0X5	0.13	0X5	0.13	£0.06	£0.06
£ faaium ATCC 35667	4	OJ	1	1	1	0X5	0X5
£ fatcium VanA (Van*)	4	2	2	2	2	1	OJ
£ fatcaiís VanB (Van*)	05	OJ	0.13	0X5	0X5	£0.06	£0.06
£ Jaectum A491 (Amp¹)	>128	>32	>32	32	16	8	4
£ coli ATCC25992	£025	>32	2	8	8	4	2
£ atrttgiruua ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	32	32

organizmus	imipeném	&	&	45	46	41	&
S. aortu ATCC 29213	£0X5	OJ	OJ	1	1	1	OJ
£ atorus ColSAÍMetťXlBC')	£0X5	OJ	OJ	1	OJ	OJ	OJ
£ aortu PC1 (Meth)(lac)	£025	1	2	2	2	2	OJ
£ aortu ATCC 13709 (M«h^s)	<0X5	0.5	2	2	2	2	0X5
£ oureur Col (MethXlac)	32	2	4	4	2	2	4
£ cuorui 76 (Mcth^KXhc*)	32	2	4	4	4	2	8
£ otretú ATCC 33593(Meth»)	32	2	4	4	2	2	4
£ avreitf Spain #356 (Meth*)	32	2	4	4	4	2	8
£ haemofytictu 05 (Meth*)	64	4	8	8	8	4	16
EfaceaUs ATCC 29212	£0X5	0.13	0.13	0.13	0.13	0.13	0X5
£ faectum ATCC 35567	4	1	4	2	2	2	1
£ fatcium VanA (Ver)	4	1	2	4	2	2	4
£ fascalis VanB (Van*)	OJ	0X5	—	—	-	—	OJ
£ faeôim A491 (Amp*)	>128	8	16	16	16	16	32
£ coli ATCC25992	£0X5	8	8	16	8	8	4
P. aervginasa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

organizmus	imipeném	42	52	a	52	S.	54
£ ounncr ATCC29213	£0X5	0X5	0.13	0X5	0.5	OJ	0X5
£ aorta CaltAfJAaiŕXlac')	£0X5	OJ	0X5	OJ	0X5	OJ	0X5
£ omrPCl (Meth*Xlac^	£0X5	OJ	0X5	OJ	OJ	1	0X5
£ aortu ATCC 13709 (Metť)	íOX5	0X5	0.13	OJ	OJ	0X5	0X5
£ aortu Col (Meth*)(Iať)	32	2	2	2	2	4	2
£ aortu 76 (MethXlac')	32	2	2	4	2	4	2
£ aortu ATCC 33593(Mcth*)	32	2	2	2	2	2	1
£ aortu Spain «356 (Meth*)	32	2	2	2	2	4	2
£ haemofytíau 05 (Meth*)	64	4	4	2	2	4	2
Efatcalis ATCC 29212	£0X5	0.13	0.13	0.13	<0.06	0.13	0.13
Ejatcitan ATCC 35667	4	1	1	0.13	£0.06	1	0.5
£ faeaum VanA (Van*)	4	2	2	1	1	2	1
£ Jôtcalis.VmB (Vín*)	OJ	0.13	OJ	0X5	0.13	0X5	0X5
£ fatcium A491 (Amp*)	>128	16	16	8	4	16	8
£ coli ATCC25992	£0X5	8	4	8	2	4	8
P. aentgmasa· ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

SK 283524 Β6

organizmus	imipeném	ÍS	5S	SI	ss	S2.	Í2
£ourru»ATCC 29213	<015	OJ	OJ	1	OJ	OJ	015
£ atraa Coi8A(MetfXlac·)	i025	OJ	OJ	I	0J	015	015
£ ffliraaPCl (Mcd^Xlac*)	<025	l	OJ	1	1	OJ	015
£ mtreur ATCC 13709 (Meth^s)	<015	015	015	OJ	OJ	0.13	0.13
£ axrrus Col (Medliac*)	32	4	2	4	4	2	2
£ aureus 76 (MethXlac)	32	4	2	4	4	2	I
£ auma ATCC 33593(M«h*)	32	2	2	4	2	2	2
£ aitreus Spain #356 (Meth*)	32	4	2	4	4	4	2
£ haemoiyticia 05 (Meth¹)	64	4	4	8	4	4	4
E.faccalií ATCC 29212	<0.25	015	0.13	0.13	0.5	OJ	0.5
E. fotením ATCC 35667	4	OJ	1	1	1	1	1
£ faccium VanA (Van*)	4	2	l	2	2	2	2
£ faccalis VanB (Van*)	0.5	OJ	2	4	0.5	OJ	015
£ faectum A49I (Ámp®)	>128	16	8	16	16	16	16
£ coli ATCC25992	<0.25	8	8	4	8	8	8
Λ aeruginasa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

organizmus	imipeném	α	SI	&	64	£5
£ «umu ATCC 29213	<025	1	OJ	025	025	0J
£ aurms Col8A(MetťX!ac)	<015	1	OJ	0.13	025	0J
£ aumB PC1 (Mefo^lac*)	<025	1	0.5	025	OJ	1
£ aurmis ATCC 13709 (Meth¹)	<025	1	OJ	025	025	OJ
£ aumu Col (Mctfa¹XUc')	32	4	4	2	2	2
£ onretu 76 (MediXlac)	32	4	4	2	4	4
£ aureus ATCC 33593(Meth*)	32	4	4	2	2	4
£ aurtus Spain #356 (Medi¹)	32	4	4	4	4	4
£ hatmofyticiB 05 (Meth*)	64	8	4	2	4	4
£ faecaiis ATCC 29212	<025	025	0.13	0.13	025	025
E faccium ATCC 35667	4	J	1	OJ	1	—
£ faetíum VanA (Van¹)	4	2	2	1	2	2
E-fatcalix VanB (Van*)	OJ	025	025	025	0.5	OJ
£ faedum A491 (Amp¹)	>128	16	16	16	16	16
£ coli ATCC25992	<025	16	8	16	8	16
P. aeruginota ATCC 27853	l	>32	>32	>32	>32	>32

Zlúčenina 1 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)-amino]-3-(3-izotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 2 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)-amino]-3-(4-izotioureidometyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 3 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-izotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 4 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(4-izotioureidometyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 5 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)-amino]-3-(4-izotioureidometyltiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 6 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)-amino] -3 -[4-(3 -pyrolidíntiometyl)-1,2,3 -tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 7 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(4-izotioureidometyltiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 8 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(3-izotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 9 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)-amino]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 10 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 11 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(metylaminoetylaminoetyltiometyl)-l,2,3-tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 12 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(guanidinoetylaminoetyltiometyl)-l,2,3-tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 13 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 14 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-guanidinoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 15 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-metylaminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 16 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 17 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(3-pyrolidinotiometyl)pyrid-4-yltio]-3-ceféni-4-karboxylovej

Zlúčenina 18 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(N-metylglycyl)aminoetyltiometylpyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 19 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-1,1 -dimetyletyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 20 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiopyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej

Zlúčenina 21 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-brómtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 22 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(metylaminoetylaminoetyltiometyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 23 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 24 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(glycyl)aminoetyltiometylpyrid-4-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej

Zlúčenina 25 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(N-fonnamidoyl)aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 26 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-fenyl-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-y lti o)-3 -cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 27 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(3-aminopropyl)tiometylpyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 28 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(fluóretoxyimino)acetamido]-3-[(metylaminoetylaminoetyltiometyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej

Zlúčenina 29 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(glycyl)aminoetyltiometylpyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 30 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 31 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(N-formamidinoyl)aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 32 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(3-amino-2-hydroxyprop-l-yltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 33 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 34 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amio-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(3

-N-formamidoylaminopropyltiometyl)-pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 35 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(glycyl)aminopropyltiometylpyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 36 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(2-aminoprop-l-yltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 37 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)-amino]-3-(4-(2-aminoetyltiometyl)-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3 -cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 38 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(4-(2-aminoetyltiometyl)-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 39 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-karboxamidometyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 40 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(2-aminoetoxymetyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 41 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(2-N-metylaminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 42 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(pyrolidín-3-yltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 43 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(N-metylglycyl)aminoetyltiometylpyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 44 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(5-aminopentyloxymetyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej

Zlúčenina 45 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetylsulfonylmetylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 46 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(4-aminobutyloxymetyl)pyrid-4-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej

Zlúčenina 47 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3 -aminopropyloxymetyl)pyrid-4-yltio)-3 -cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 48 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-butyn-1 -y 1 )pyr i d-4-y lti o )-3 -ceíem-4-karboxylovej

Zlúčenina 49 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(2-aminopropyloxymetyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 50 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-Z-buten-1 -yl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 51 triíluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminopropyltio)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 52 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(piperidin-4-yltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 53 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetylsulfinylmetylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 54 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(N-acetamidinoyl)aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 55 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(5S-5-N,N-dimetylkarboxamidopyrolidín-3-yltiometyl)pyrid-4-yltio-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 56 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2RS-2-amino-3-hydroxyprop-1 -yltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 57 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(N-2-metylaminoetylaminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 58 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(2R-2-N,N-dimetylkarboxamido-2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 59 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3meticilín).

-(2R-2-karboxamido-2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 60 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-izotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 61 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(N,N-dimetylkarboxamidometylaminoetyltiometyl)pyrid-4-y ltio)-3 -cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 62 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(2-amino-2-metylpropyltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 63 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(N-formylaminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Zlúčenina 64 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(N-fonnylaminoetyltio)pyrid-4-yltio)-3-ceféni-4-karboxylovej

Zlúčenina 65 trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(2R-2-amino-3-hydroxyprop-1 -yltiometyl)pyrid-4-yltio-3 -cefém-4-karboxylovej (Čísla zlúčenín zodpovedajú číslam v MIC tabuľkách; dáta sa týkajú kmeňa S. aureus ATCC 13709, ktorý je citlivý na

zlúčenina	Prežilo \|
vancomycin	imipeném	1	3	10
Dávka
10 mg/kg	10/10
5 mg/kg	10/10
2,5 mg/kg	4/10		10/10	9/10
1,25 mg/kg	2/10		8/10	7/10	10/10
0,625 mg/kg	2/10	10/10	6/10	8/10	8/10
0,3125 mg/kg		10/10	5/10	5/10	2/10
0,156 mg/kg		10/10	2/10	0/10	2/10
0,078 mg/kg		6/10			2/10
0,039 mg/kg		3/10
ED50 (mg/kg)	1,94	0, 06	0,39	0,42	1,29

zlúčenina	Prežilo	~Ί
11	14	15	16	17
Dávka
40 mg/kg
20 mg/kg
10 mg/kg
5 mg/kg		10/10	5/10		6/10
2,5 mg/kg	6/10	9/10	5/10	8/10	3/10
1,25 mg/kg	5/10	3/10	2/10	5/9	5/10
0,625 mg/kg	3/10	3/10	0/10	3/10	2/10
0,3125 mg/kg	1/10	1/10	2/10	1/10	2/10
0,156 mg/kg	1/10			2/10
ED50 (mg/kg)	0,96	1,13	4,63	1,00	3, 59

	Prežilo
zlúčenina	18	26	27	28	29
Dávka
5 mg/kg	6/10	9/10	7/10	7/10	7/10
2,5 mg/kg	2/10	7/10	6/10	3/10	9/10
1,25 mg/kg	2/10	5/10	2/10	4/10	9/10
0,625 mg/kg	2/10	5/10	0/10	1/10	5/10
0,3125 mg/kg	3/10	1/10	0/10	1/10	2/10
ED50 (mg/kg)	4,44	1, 06	2,64	3,01	1,26

Prežilo

zlúčenina	30	32	33	39	56
Dávka
5 mg/kg	10/10	8/10	8/10	10/10	8/10
2,5 mg/kg	10/10	5/10	9/10	6/10	8/10
1,25 mg/kg	4/10	5/10	5/10	6/10	3/10
0,625 mg/kg	2/10	1/10	4/10	3/10	3/10
0,3125 mg/kg	0/10	0/10	0/10	1/10	2/10
ED50 (mg/kg)	1,14	2,00	1,19	1,15	1,23

zlúčenina	Prežilo
57	58	59	64	65
Dávka
5 mg/kg	9/10	5/10	10/10	8/10	8/10
2,5 mg/kg	5/10	5/10	4/10	4/10	3/10
1,25 mg/kg	4/10	2/10	4/10	4/10	1/10
0,625 mg/kg	4/10	1/10	6/10	1/10	2/10
0,3125 mg/kg	4/10	1/10	4/10	1/10	1/10
ED50 (mg/kg)	1,08	4,10	0,81	2,27	3,10

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázky 1-5 ukazujú výhodnú syntetickú schému prípravy zlúčenín v súlade s predloženým vynálezom.

Obrázok 1 ukazuje prípravu cefému.

Obrázok 2 ukazuje prípravu C(7)-substituentu.

Obrázok 3 ukazuje prípravu 3-substituentu.

Obrázok 4 ukazuje záverečné spojenie.

Obrázok 5 ukazuje deprotekciu a prípravu soli.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predložený vynález bude podrobnejšie opísaný pomocou špecifických príkladov, ktoré však nemôžu byť v žiadnom prípade považované za obmedzujúce rozsah predloženého vynálezu.

Príklad 1

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-hydroxymetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K miešajúcemu sa roztoku 1,3-dichlóracetónu (6,85 g, 54 mmol) a etyl-3-merkaptopropionátu (13,9 ml, 108 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (150 ml) sa pri 0 °C prikvapká trietylamín (15,0 ml, 108 mmol) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa premyje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou, suší sa nad bezvodým síranom sodným, odparí do sucha a získa sa 17, 4 g surového l,3-bis(2-etoxykarbonyletyltiojacetónu.

Roztok l,3-bis[(2-etoxykarbonyletyl)tio]acetónu (6,22 g, 19,3 mmol), etylkarbazátu (2,40 g, 23,1 mmol) a katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovej v bezvodom acetonitrile (50 ml) obsahujúcej molekulové sitá sa mieša 2 dni pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozloží vodou a etylacetátom a sfiltruje. Filtrát sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa trituruje hexánom,získa sa 7,2 g 1, 3-bis[(2-etoxykarbonyletyl)tio]-acetónetoxykarbonylhydrazónu.

’H NMR (CDClj) δ 2, 2-2,4 (m, 9H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,42 (s, 2H), 3, 54 (s, 2H), 4,1-4,3 (m, 6H), 8,82 (široký s, IH).

K roztoku hydrazónu (7,2 g, 17,6 mmol) v 1, 2-dichlóretánu (20 ml) sa pri 0 °C pridá tionylchlorid (3, 9 ml, 53 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa odparí na objem asi 10 ml, zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha a získa sa 6,47 g 5-[(2-etoxykarbonyletyl)tio]-4-[(2-etoxykarbonyletyl)tiometyl]-1,2,3-tiadiazolu.

'H NMR (CDClj) δ 1,2-1,3 (m, 6H), 2,60 (t, 2H, J=7), 2,68 (t, 2H, J=7), 2,77 (t, 2H, J=7), 3,24 (t, 2H, J=7), 4,07 (s, 2H), 4,1-4,2 (m, 4H).

K roztoku 5-[(2-etoxykarbonyletyl)tio]-4-[(2-etoxykarbonyletyl)tiometyl]-l,2,3-tiadiazolu (1,0 g, 3,0 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) sa pri 0 °C niekoľkokrát pridá kyselina m-chlórperoxybenzoová pokiaľ nevymizne východisková látka. Zmes sa potom postupne premyje nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného, studeným vodným roztokom 1 % hydroxidu sodného a solankou a odparí sa do sucha. Oxidovaný produkt pri laboratórnej teplote 30 minút reaguje s anhydridom kyseliny trifluóroctovej (2 ml). Po odstránení anhydridu kyseliny trifluóroctovej pri zníženého tlaku sa zmes mieša v etylacetáte a 1 % vodnom roztoku hydroxidu sodného (30 ml/30 ml) 30 minút. Etylacetátová vrstva sa odparí na objem asi 5 ml a pridá sa metanol (10 ml). Za miešania pri 0 °C sa po častiach pridá prebytok tetrahydridoboritanu sodného (200 mg). Po 30 minútach sa reakčná zmes rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahuje etylacetátom a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografle na silikagéli (1 % metanol/dichlórmetán) a získa sa 225 mg 5-[(2-etoxykarbonyletyl)tio]-4-hydroxymetyl-l,2, 3-tiadiazolu.

‘H NMR (CDClj) δ 1, 27 (t, 3H, >8), 2,71 (t, 2H, >7), 3,27 (t, 2H, >7), 4,16 (kv, 2H, >8), 5,03 (s, 2H).

K roztoku 5-[(2-etoxykarbonyletyl)tio]-4-hydroxymetyl-1, 2,3-tiadiazolu (225 mg, 0,91 mmol) v bezvodom etanole (20 ml) sa pridá 0,5 M metoxid sodný v metanole (1,6 ml). Po 10 minútach sa zmes odparí a trituruje sa dichlórmetánom a získa sa tiolát sodný. Roztok tiolátu sodného a 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-trifluórmetánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej, (500 mg, 0, 85 mmol) v tetrahydrofúráne (10 ml) sa mieša 30 minút pri 0 °C a pridá sa voda (50 ml). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografle na silikagéli (2 % metanol/dichlórmetán), získa sa 407 mg výslednej zlúčeniny. 'H NMR (CDClj) δ 3,22 (d, IH, >18), 3,46 (d, IH, >18), 3,61 (d, IH, >16), 3,67 (d, IH, J=16), 3,81 (s, 3H), 4,95 (d, IH, >5), 5,02 (s, 2H), 5,23 (d, IH, >12), 5, 28 (d, IH, >12), 5,83 (dd, IH, >5,8), 6,14 (d, IH, >8), 6, 86 (d, 2H, >9), 7,2-7,4 (m, 7H).

Príklad 2

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)aminoj-3-(4-chlórmetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K dimetylformamidu (5 ml) sa pridá tionylchlorid (85 ml, 1,71 mmol) a zmes sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Pridá sa roztok 4-mctoxybcnzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-hydroxymetyl-l,2, 3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej, (400 mg, 0,684 mmol) v dimetylformamide (1 ml) a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Potom sa rozloží vodou a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografle na silikagéli (0, 5 % metanol/dichlórmetán), získa sa 322 mg výslednej zlúčeniny.

'H NMR (CDClj) δ 3,20 (d, IH, >18), 3,47 (d, IH, >18), 3,60 (d, IH, >16), 3,66 (d, IH, >16), 3,79 (s, 3H), 4,95 (m, 3H), 5,22 (d, IH, >12), 5,25 (d, IH, >12), 5,85 (dd, IH, >5,8), 6,53 (d, IH, >8), 6,84 (d, 2H, >9), 7,2-7,4 (m, 7H).

Príklad 3

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-izotioureidometyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Roztok 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacctyl)amino]-3-(4-chlórmetyl-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3

-cefém-4-karboxylovej, (70 mg, 0, 12 mmol), tiomočoviny (7,6 mg, 0, 1 mmol) a jodidu sodného (15 mg, 0,1 mmol) v suchom acetonitrile (3 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa odparí a trituruje dichlórmetánom, aby sa odstránila nezreagovaná východisková látka. Zvyšok sa znova rozpustí v acetóne (2 ml) a sfiltruje. Filtrát sa odparí do sucha a získa sa 60 mg jodidu 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-izotioureidometyll,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej vo forme žltej pevnej látky.

‘H NMR (acetón-d6) ô 3,56 (d, IH, >18), 3,66 (d, IH, >16), 3,72 (d, IH, >16), 3,80 (s, 3H), 3,86 (d, IH, >18), 5,06 (d, IH, >15), 5,10 (d, IH, >15), 5,28 (m, 3H), 5,88 (dd, IH, >5,8), 6,91 (d, 2H, >9), 7,2-7,4 (m, 7H), 8,32 (d, IH, >8).

Zmes jodidu 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-izotioureidometyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (60 mg), anizolu (0,1 ml) a kyseliny trifluóroctovej (1 ml) sa mieša pri 0 °C 30 minúú potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa postupne trituruje dichlórmetánom (40 ml) a vodou (0,5 ml) a získa sa 38 mg výslednej zlúčeniny.

‘H NMR (DMSO-d_č) δ 3,41 (d, IH, >18), 3,48 (d, IH, >14), 3,55 (d, IH, >14), 3,69 (d, IH, >18), 4,86 (d, IH, >15), 4,94 (d, IH, >15), 5,14 (d, IH, >5), 5,72 (dd, IH, >5,8), 7,1-7,3 (m, 7H), 9,18 (d, IH, >8).

Príklad 4 4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-amino-3-(4-chlórmety 1-1, 2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K roztoku 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-chlórmetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-ccfém-4-karboxylovej, (604 mg, 1, 68 mmol) a pyridínu (0,271 ml, 3, 36 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa prikvapká roztok chloridu fosforečného (208 mg, 2, 68 mmol) v dichlórmetáne (10, 7 ml) a zmes sa mieša pri -10 °C 2 hodiny. Po ochladení na -40 °C sa pridá izobutanol (1, 55 ml) a vzniknutá zmes sa mieša 4 hodiny pri -10 °C. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografle na silikagéli (10% metanol/dichlórmetán), získa sa 599 mg výslednej zlúčeniny.

'H NMR (CDjOD) δ 3,45 (d, IH, >18), 3,65 (d, IH, >18), 3,76 (s, 3H), 4,75 (IH, prekryté vodou), 4,98 (s, 2H), 5,05 (d, IH, >5), 5,23 (s, 2H), 6, 82 (d, 2H, >9), 7,26 (d, 2H, >9).

Príklad 5

4-Chlór-3-hydroxymetylpyridín

K roztoku 4-chlór-3-pyridylkarboxylaldehydu (140 mg, 1, 0 mmol) v tetrahydrofúráne (í ml) sa pri 0 °C pridá metanol (1 ml) a potom po častiach tetrahydridoboritan sodný (75 mg, 2,0 mmol). Po 1 hodine sa pridá kyselina octová (0,15 ml) a reakčná zmes sa pri laboratórnej teplote odparí do sucha na rotačnej odparke. Pevný zvyšok sa čistí chromatograficky na kolóne silikagélu (1 % metanol/dichlórmetán) a získa sa 60 mg (42 % hmotn.) výslednej zlúčeniny.

'H NMR (CDClj) 8 4,30 (široký s, IH), 4,80 (s, 2H), 7,30 (d, IH, >5), 8,34 (d, IH, >5), 8,62 (s, IH).

Príklad 6

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)aminoj-3-(3-hydroxymetylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K roztoku 4-chlór-3-hydroxymetylpyridínu (60 mg, 0, 42 mmol) v dimetylformamide (1 ml) sa pod dusíkom pri laboratórnej teplote pridá tioacetát draselný (71 mg, 0,63 mmol). Zmes sa mieša cez noc a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa premyje etyléterom a prevedie sa do zmesi 10 % metanol/dichlórmetán. Nerozpustná látka sa odfiltruje a filtrát sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustí v metanole (3 ml) a pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (0,5 ml, 3 M). Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote sa zmes okysli 1 M kyselinou chlorovodíkovou, odparí sa do sucha na rotačnej odparke a extrahuje sa. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustí v metanole a pridá sa 4-metoxybcnzylcstcr kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)-amino]-3-trifluórmetánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej, (240 mg, 0,42 mmol) a dichlórmetán. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa extrahuje medzi 5 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Produkt sa čistí na silikagéli (Chromatotron, 2 % metanol/dichlórmetán) a získa sa výsledná zlúčenina (60 mg, 25 % hmotn.). ‘H NMR (CDClj) δ 3,15 (d, IH, >18), 3, 55 (d, IH, J=18), 3, 63 (d, IH, >18), 3,68 (d, IH, >18), 3, 78 (s, 3H), 4,61 (d, IH, >13), 4,66 (d, IH, >13), 5,05 (d, IH, >5), 5,08 (d, IH, >13), 5,25 (d, IH, >13), 5,89 (dd, IH, >9,5),

6,76 (d, 2H, J=8), 7,05 (m, 2H), 7,16 (d, 21H, J=8), 7,32 (m, 5H), 8,40 (d, IH, >5), 8,48 (s, IH).

Príklad 7

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)aminoJ-3 -(3 -chlórmetylpyrid-4-yltio)-3 -cefém-4-karboxylovej

K roztoku 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-hydroxymetylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (112 mg, 0,194 mmol) a chloridu lítneho (14 mg, 0,581 mmol) v dimetylformamide sa pri 0 “C pridá diizopropyletylamín (0,101 ml, 0,581 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,045 ml, 0, 581 mmol). Po 45 minútach sa reakčná zmes extrahuje medzi vodu a etylacetát/hexán (objem/objem, 3/1). Po čistení na silikagéli (Chromatotron, 2 % metanol/dichlórmetán) sa získa výsledná zlúčenina (52 mg, 45 % hmotn.).

'H NMR (CDClj) δ 3,17 (d, IH, >18), 3,59 (d, IH, J=18), 3, 63 (d, IH, >18), 3, 68 (d, IH, >18), 3,77 (s, 3H), 4,54 (d, IH, >13), 4,66 (d, IH, >13), 5,06 (d, IH, >5), 5,08 (d, IH, >13), 5,22 (d, IH, >13), 5, 90 (dd, IH, >9,5),

6,76 (d, 2H, >8), 6,95 (d, IH, >9), 7, 07 (d, IH, J=5), 7,15 (d, 2H, >8), 7,30 (m, 5H), 8, 41 (d, IH, >5), 8,45 (s, IH).

Príklad 8

Hydrochlorid 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacctyl)amino]-3-(3-izotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K roztoku 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-chlórmetylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej, (52 mg, 0,087 mmol) v etanole (0,4 ml) a dichlórmetáne (0,1 ml) sa pridá tiomočovina (7 mg, 0,095 mmol) pri laboratórnej teplote. Po miešaní cez noc sa rozpúšťadlo odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa trituruje etyléterom. Pevná zrazenina sa suší vo vákuu a získa sa výsledná zlúčenina (56 mg, 96 % hmotn.).

’H NMR (CDClj/CDjOD) δ 3,14 (d, IH, >10), 3,53 (d, IH, >10), 3,58 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 5,03 (d, IH, J=5), 5,12 (d, IH, J=9), 5,15 (d, IH, J=9), 5,75 (d, IH, >5), 6,74 (d, 2H, >10), 7,10 (d, IH, >5), 7,14 (d, 2H, >10), 7,25 (m, 5H), 8,30 (d, IH, >5), 8,45 (s, IH).

Príklad 9

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-izotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K roztoku hydrochloridu 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-izotioureidometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (56 mg, 0,083 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá anizol (0,1 ml) a kyselina trifluóroctová (1 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa trituruje etyléterom. Zrazenina sa opakovane premyje a dekantuje čerstvým dietyléterom a suší vo vákuu, získa sa výsledná zlúčenina (49 mg, 79 % hmotn.).

’H NMR (CD₃OD) δ 3,20 (d, IH, >18), 3,58 (d, IH, >13), 3,62 (d, IH, >13), 3,83 (d, IH, >18), 4,56 (d, IH, >10), 4,60 (d, IH, >10), 5,25 (d, IH, >5), 5,78 (d, IH, >5), 7,28 (m, 5H), 7, 43 (d, IH, >5), 8,45 (d, IH, >5), 8,55 (s, IH).

Príklad 10

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetyliminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimmo)acetamido]-3-(4-chlórmetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K suspenzii sodnej soli kyseliny (Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovej (2,11 g, 3, 05 mmol) v dimetylformamide (4 ml) sa pri -60 °C pridá metánsulfonylchlorid (0,28 ml) a zmes sa pri tejto teplote mieša 1, 5 hodiny. Potom sa pri -10 °C pridá roztok hydrochloridu 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-amino-3-(4-chlórmetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yl)tio-3-cefém-4-karboxylovej, (920 mg, 1, 88 mmol) a diizopropyletylamín (0,4 ml) v dimetylformamide (2 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa vyleje do ľadovej vody a zrazenina sa odfiltruje. Filtračný koláč sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli (0,5 % metanol/dichlórmetán), získa sa 558 mg výslednej zlúčeniny. ’H NMR (CDClj) δ 3,07 (d, IH, >18), 3,44 (d, IH, >18), 3,81 (2H), 4,96 (2H), 5,06 (IH), 6,07 (IH), 6,43 (s, IH), 6,80 (široký s, IH), 6,88 (IH), 7,25-7,45 (4OH).

Príklad 11

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(4-izotioureidometyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Roztok 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(4-chlórmetyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (221 mg, 0, 19 mmol), jodidu sodného (34 mg, 0, 23 mmol) a tiomočoviny (14 mg, 0,18 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa mieša 3 hodiny pri 45 °C. Vzniknutá zmes sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a odparí sa. Zvyšok sa trituruje a získa sa izotiouróniová soľ, z ktorej sa pri rovnakých podmienkach ako v príklade 9 odstráni ochranná skupina. Získa sa 27 mg výslednej zlúčeniny.

’H NMR (D₂O) δ 3,48 (d, IH, >18), 3,84 (d, IH, >18), 5, 39 (s, IH), 5,90 (s, IH), 7,16 (s, IH).

Príklad 12 4-Etoxykarbonyl-5-[2-(fenylsulfonyl)etyltio]tiazol

K roztoku to-c-butoxidu draselného (496 mg, 4,4 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri -40 °C pridá roztok etylizokyanoacetátu (0,48 ml, 4,4 mmol) v 5 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša ďalších 10 minút. Zmes sa ochladí na -60 °C a pridá sa roztok sulfidu sírouhlíka v 5 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa nechá zohriať na 0 °C a pridá sa 2-jódetylfenylsulfón (4,4 mmol). Zmes sa potom mieša za varu 5 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridá voda a etylacetát. Vodná vrstva sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženého tlaku. Surový produkt sa čistí pomocou kolónovej chromatografie a získa sa výsledná zlúčenina (890 mg, 56 % hmotn.).

'H NMR (CDClj) δ 1,40 (t, 3H, J=7), 3,3-3,5 (m, 4H), 4,40 (kv, 2H, J=7), 7,6 (t, 2H, J=8), 7,70 (t, IH, J=8), 7,93 (d, 2H, J=8) a 8,64 (s, IH).

Príklad 13 4-Hydroxymetyl-5-[2-(fenylsulfonyl)etyltio]tiazol

K roztoku 4-etoxykarbonyl-5-[2-(fenylsulfonyl)etyltio] tiazolu (702 mg, 2 mmol) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri -30 °C pridá tetrahydridoboritan lítny (2 M, 1 ml) a metanol (0,16 ml, 4 mmol). Reakčná zmes sa nechá pomaly zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa mieša pri zníženom tlaku a surový produkt sa čistí chromatograficky s použitím dichlórmetánu a metanolu ako eluentu a získa sa výsledná zlúčenina (400 mg, 65 % hmotn.).

’H NMR (CDClj) δ 2, 55 (s, 1Η), 3,00 (t, 2H, J=6), 3,40 (t, 2H, J=6), 4,71 (s, 2H), 7,6 (t, 2H, J=7), 7,68 (t, IH, J=7), 7,82 (d, 2H, J-7) a 8,80 (s, IH).

Príklad 14

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3 -(4-hydroxymetyltiazol-5 -yltio)-3 -ccfém-4-karboxylovej

K roztoku 4-hydroxymetyl-5-[2-(fenylsulfonyl)etyltio]tiazolu (39 mg) v 1 ml dimetylformamidu sa pridá t-butoxid draselný (14 mg) a vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny. Po ochladení na -40 °C sa pridá roztok 4-mctoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-trifluórmetánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej (104 mg) v 1,5 ml dimetylformamidu. Zmes sa nechá pomaly zohriať na 0 °C, rozloží sa zriedeným vodným roztokom chloridu amónneho a extrahuje etylacetátom a hexánom. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a surový produkt sa čistí pomocou chromatografie, získa sa výsledná zlúčenina (61 mg).

’H NMR (CDClj) δ 3,28 (kv, 2H, J=8), 3,82 (s, 3H), 4, 72 (kv, 2H, J=8 Hz), 4,98 (d, IH, J=4), 5,25 (kv, 2H, J=8), 5, 96 (kv, IH, J=4), 6,42 (s, IH), 6,85 (s, IH), 6,93 (d, 2H, J=7), 7, 20-7,42 (m, 33H) a 8,8 (s, IH).

Príklad 15

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(4-chlórmetyltiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K dimetylformamidu (1 ml) sa pri 0 °C pridá tionylchlorid (0,016 ml) a vzniknutá zmes sa mieša 30 minút. Vzniknutý roztok sa pomocou kanyly pridá k roztoku 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(4-hydroxymetyltiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (61 mg) v 1 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša pri tejto teplote 1 hodinu. Reakčný roztok sa zriedi etylacetátom a hexánom a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a surový produkt sa čistí pomocou chromatografie a získa sa výsledná zlúčenina (43 mg).

’H NMR (CDClj) δ 3,22 (kv, 2H, J=12), 3,80 (s, 3H), 4,78 (kv, 2H, J=8), 5,04 (d, IH, J=4), 5,30 (kv, 2H, J=5), 6,00 (kv, IH, J=4), 6,42 (s, IH), 6,72 (s, IH), 6,92 (d, 2H, J=7),

7,08 (d, IH, J=4), 7,20-7,45 (m, 32H) a 8,95 (s, IH).

Príklad 16

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(4-izotioureidometyltiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(4-chlórmetyltiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (43 mg) sa rozpustí v 2 ml acetonitrilu, ku ktorému sa predtým pridá tiomočovina (4,5 mg) a jodid sodný (13 mg). Vzniknutá zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a surový zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie a získa sa výsledná zlúčenina.

’H NMR (CDClj/CDjOD) δ 3,2 (kv, 2H, J=12), 3,80 (s, 3H), 4,4 (kv, 2H, J=12), 5,02 (d, IH, J=4), 5,25 (kv, 2H, J=5), 5,85 (d, IH, J=4), 6,45 (s, IH), 6,90 (d, 2H, J=7), 7,2 až 7,4 (m, 32II)a9,00 (s, IH).

Príklad 17

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(4-izotioureidometyltiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovcj

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(4-izotioureidometyltiazoi-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (40 mg) sa rozpustí v 0,1 ml anizolu a 0,9 ml kyseliny dichlóroctovej. Vzniknutá zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 3 hodiny a potom sa vyzráža pridaním dietyléteru (100 ml). Zrazenina sa odfiltruje a čistí sa pomocou chromatografie na reverznej fáze HP-20 a získa sa výsledná zlúčenina.

’H NMR (D₂O) δ 3,60 (kv, 2H, J=6), 4,60 (kv, 2H, J=10), 5,20 (d, IH, J=4), 5,80 (d, IH, J=4), 6,90 (s, IH) a 9,13 (s, IH). IČ (KBr) 997, 1042, 1180, 1349, 1386, 1533, 1615, 1655 a 1768 cm '.

Príklad 18

Kyselina (Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octová

K roztoku kyseliny (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovej (5,81 g, 13,47 mmol) v dimetylformamide (30 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá (1 ml) N-chlórsukcinimidu (1,80 g, 13,47 mmol). Zmes sa nechá reagovať cez noc, potom sa vyleje do vody (asi 500 ml) a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a etylacetátom a suší sa vo vákuu. Získa sa 4,43 g (71 % hnotn.) výslednej zlúčeniny.

”C NMR (CDClj) δ 108,5, 125,6, 126,2, 126,6, 12,3, 134,7, 141,8,146,5,162,1,163,3.

Príklad 19

Difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej

K roztoku toluénsulfonátu difenylmetylesteru kyseliny 7-amino-3-chlórcefalosporánovej (5,0 g, 8,72 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (10,0 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá pyridín (0,63 g, 10,0 mmol) a kyselina (Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octová (5,81 g, 13, 47 mmol). Vzniknutá suspenzia sa ochladí na -15 °C a pridá sa ďalší pyridín (1,42 g, 22,5 mmol) a prikvapká sa oxychlorid fosforitý (1,64 g, 17,5 mmol) tak, aby sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pod -10 °C. Po minútach reakcie sa pridá etylacetát (200 ml) a voda (150 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom a spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom sodným a odparia vo vákuu, získa sa surový produkt, ktorý sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli (etylacetát/hexán 3/1) a získa sa výsledná zlúčenina (5,37 g, 65 % hmotn.).

*H NMR (CDC1j/CD₃OD) δ 3,35 (d, IH, >18), 3,68 (d, IH, >18), 5,07 (d, IH, >5), 5,80 (široký s, 2H), 6,04 (dd, IH, >9,5), 7,03 (s, IH), 7,06 (d, IH, >9), 7,22-7,50 (m, 25H).

Príklad 20

Difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefém-4-karboxylovej

K roztoku difenylmetylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej (4,0 g,4,72 mmol) v dimetylformamide (30 ml) ochladenom na -20 °C sa naraz pridá práškový hydrát hensulfidu sodného (1,1 g, 19,6 mmol). Po 15 minútach sa reakčná zmes naleje do 0,5 M dihydrogenfosforečnanu sodného (asi 100 ml), extrahuje sa etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodou. Po odparení vo vákuu sa výsledná zlúčenina získa vo forme žltej peny 3,8 g (95 % hmotn.).

’H NMR (CDCI3/CD3OD) δ 3,38 (d, IH, >15),4,43 (d,lH, >15), 5,03 (d, IH, >5), 5,80 (d, IH, >5), 5,99 (široký s, IH), 6, 80 (s, IH), 7,05-7,50 (m, 25H).

Príklad 21

Hydrochlorid 3-chlórmetyl-4-chlórpyridínu

Tionylchlorid (0,714 ml, 9,78 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridá k suchému dimetylformamidu (7 ml). Po 30 minútach sa uvedený roztok pomocou kanyly pridá k roztoku 3-hydroxymetyl-4-chlórpyridínu (700 mg, 4,89 mmol) v dimetylformamide (3 ml). Po 45 minútach sa produkt vyzráža pridaním dietyléteru (100 ml), premyje sa éterom a suší vo vákuu, získa sa 813 mg (84 % hmotn.) výslednej zlúčeniny.

'H NMR (CD3OD) δ 5,00 (s, 2H), 8,31 (d, IH, J=5), 8,99 (d, IH, >5), 9,18 (s, IH).

Príklad 22 3-(N-terc-Butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-4-chlórpyridín

K roztoku hydrochloridu 3-chlórmetyl-4-chlórpyridínu (513 mg, 2,59 mmol) v dimetylformamide (6 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá jodid sodný (386 mg, 2,59 mmol), diizopropyletylamín (1,12 ml, 6,47 mmol) a 2-(N-/erc-butoxykarbonylaminojetántiol (458 mg, 2,59 mmol). Po 2 hodinách sa reakčná zmes extrahuje medzi zriedenú kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí. Získa sa 750 mg olejovitého produktu (96 % hmotn.), ktorý sa použije na ďalší krok bez čistenia.

’H NMR (CDClj) δ 1,43 (s, 9H), 2,61 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3, 81 (s, 2H), 4,90 (široký s, IH), 7,35 (d, IH, J=4), 8,40 (d, IH, >4), 8,57 (s, IH).

Príklad 23

Difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(3-N-ŕerc-butoxykarbonylaminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K roztoku difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clilórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefém-4-karboxylovej (650 mg,

0,777 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá 3-(N-zerc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)4-chlórpyridín (242 mg, 0,80 mmol). Reakčná zmes reaguje cez noc a potom sa extrahuje medzi vodu a etylacetát Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli (dichlórmetán/metanol; objem/objem, 50/1) a získa sa 220 mg výslednej zlúčeniny (26 % hmotn.).

’H NMR (CDCI3/CD3OD) δ 1,23 (s, 9H), 2,32 (t, 2H, J-6), 2,98 (d, IH, >18), 3,06 (m, 2H), 3,40 (d, IH, J=18), 3,46 (s, 2H), 5,03 (d, IH, J=5), 5,52 (široký s, IH), 5,94 (d, IH, J=5), 6, 80 (s, IH), 6,90 (d, IH, >6), 7,00-7,22 (m, 25H), 8,01 (d, IH, >6), 8,08 (s, IH).

Príklad 24

Metánsulfonát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K roztoku difenylmetylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(3-N-íerc-butoxykarbonylaminoetyltiometylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (1,0 g, 0,907 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a anizole (1,0 ml) sa pri 0 °C pridá kyselina trifluóroctová (13 ml). Po 1,5 hodine sa reakčná zmes odparí pri laboratórnej teplote vo vákuu a olejovitý zvyšok sa rozpustí v 98 % kyseline mravčej (20 ml). Po 4 hodinách pri laboratórnej teplote sa kyselina mravčia odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vode (25 ml). Nerozpustná látka sa odstráni pomocou odstredenia a supernatant sa čisti na kolóne HP20 pri elúcii vodou a 0,1 M octanom amónnym, vodou a nakoniec zmesou acetonitril/voda 1/4. Eluát sa odparí asi na 1/10 pôvodného objemu a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší sa vo vákuu, vzniká nevyhranený iónový produkt (260 mg). Metánsulfonát sa pripraví suspendovaním uvedenej látky vo vode (15 ml) a následným pridaním kyseliny metánsulfónovej (1,0 M vo vode, 0,98 ekvivalentu, a acetonitrilu (5 ml). Po odparení vzniknutého roztoku do sucha sa zvyšok rozpustí vo vode (30 ml), odstredí a zrazenina sa lyofilizuje. Získa sa výsledná zlúčenina (274 mg, 44 % hmotn.). ’H NMR (D₂O) δ 3,11 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,67 (d,lH, >17), 4,22 (d, IH, >17), 4,33 (s, 2H), 5,76 (d, IH, J=4), 6,29 (d, IH, >4), 7,93 (d, IH, >4), 8,78 (d, IH, >4), 8,87 (s, IH).

Príklad 25 3-(N-/erc-Butoxykarbonylaminoetyltio)-4-chlórpyridm

K suspenzii hydrochloridu 4-chlórpyridínu (2 g) v 40 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri teplote -70 °C pridá čerstvo pripravený LDA (2,5 ekvivalentu) a vzniknutá zmes sa mieša pri tejto teplote 4 hodiny. Pomocou kanyly sa k roztoku pridá roztok N,N’-di(tórc-butoxykarbonyl)cystamínu (2,5 g, 0, 5 ekvivalentu) v 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na 0 °C, rozloží sa vodou a potom sa extrahuje etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a surový zvyšok sa čistí pomocou chromatografie a získa sa výsledná zlúčenina (0, 95 g, 50 % hmotn.).

’H NMR (CDClj) δ 1,42 (s, 9H), 3,15 (t, 2H, >7), 3,38 (t, 2H, >7), 4,95 (s, IH), 7,32 (d, IH, J=6), 8, 35 (d, IH, >6) a 8, 60 (s, IH).

SK 283524 Β6

Príklad 26

Difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[3-(N-/erc-butoxykarbonylaminoetyltio)-pyridyl-4-tio)-3-cefém-4-karboxylovej

K miešajúcemu sa roztoku difenylmetylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-B-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefém-4-karboxylovej (6,7 g, 7, 8 mmol) v 20 ml suchého dimetylformamidu sa pri -20 °C pridá 3-(N-íerc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-chlórpyridín (2,3 g, 7,8 mmol). Reakčná zmes sa nechá pomaly zohrievať na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a hexánom a premyje sa vodou. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a surový produkt sa čistí pomocou chromatografie a získa sa výsledná zlúčenina (6 g, 68 % hmotn.) vo forme žltej pevnej látky.

'H NMR (CDClj) δ 1,40 (s, 9H), 2, 75 (t, 2H, J=7), 3,10 (t, 2H, J=7), 3,15 (d, IH, J=14), 3,60 (d, IH, J=14), 4,95 (s, IH), 5,20 (d, IH, J=4), 5,90 (s, 2H), 6, 25 (kv, IH, J=4), 6, 85 (d, IH, J=4), 6,90 (s, IH), 7,15-7, 4 (m, 26H), 8,1 (s, IH), 8,21 (d, IH, J=7).

Príklad 27

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetyltiopyridyl-4-tio)-3-cefém-4-karboxylovej

K roztoku difenylmetylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[3-(N-íerc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyridyl-4-tio)-3-cefém-4-karboxylovej (6 g) v 10 ml dichlórmetánu a 1 ml anizolu sa pri 0 °C pridá 10 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutý roztok sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok znova rozpustí v 20 ml kyseliny mravčej a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suší pri vysokom vákuu a potom sa trituruje etylacetátom. Vzniknutá pevná látka sa čistí pomocou chromatografie na reverznej fáze Amberchrom (0,1 % vodná kyselina trifluóroctová/acetonitril) a získa sa výsledná zlúčenina (1,5 g, 48 % hmotn.).

'H NMR (D₂O) δ 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8 (d, IH, J= 14), 4,4 (d, IH, J=14), 5,84 (d, IH, J=4), 6,4 (d, IH, J=4), 7,65 (d, IH, J=6), 8,82 (d, IH, J=6) a 9,02 (s, IH). IČ (KBr) 778, 1042, 1173, 1541, 1610, 1780,3187 om·¹.

Príklad 28

Benzhydrylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyoxyimino)acetamido]-3-(4-(2-Zerc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,2,3 -tiadiazol-5 -yltio)-3 -cefém-4-karboxylovej

K roztoku 4-[(2-tórc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-5-(2-etoxykarbonyletyl)tio-l,2,3-l,2,3-tiadiazolu (181 mg, 0, 44 mmol) v etanole (5 ml) sa pridá metoxid sodný v metanole (0,55 M, 1 ml) a zmes sa odparí. Zvyšok sa trituruje zmesou hexánetylacetát (9:1), zmiesi sa s difenylmetylesterom kyseliny (7R)-7-[[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetyl]amino]-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej (200 mg, 0, 25 mmol), a rozpustí sa v zmesi etanol a dichlórmetán. Roztok sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín a odparí sa. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (3 % metanol/dichlórmetán) a získa sa 100 mg výslednej zlúčeniny.

‘H NMR (CDClj) δ 1,46 (9H), 2,68 (2H), 3,19 (d, IH, J=18), 3, 33 (2H + IH), 4,03 (2H), 4,88 (široký s, IH), 5,09 (IH), 5,93 (široký s, 2H), 6,44 (s, IH), 7,03 (IH), 7,20-7,45 (25H).

Príklad 29

Dichlóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido] -3 -(4-(2-aminoetyltiometyl)-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyoxyimino)acetamido]-3-(4-(2-aminoetyltiometyl)-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (82 mg, 0,076 mmol) sa rozpustí v 0,8 ml kyseliny dichlóroctovej obsahujúcej 5 % anizolu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Pridá sa prebytok dietyléteru a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Filtračný koláč sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na reverznej fáze a získa sa 16 mg výslednej zlúčeniny.

’H NMR (DMSO-d₆) δ 2,64 (2H), 2,90 (2H), 3, 4 (IH, prekryté vodou), 3,82 (d, IH, J=17), 4,04 (d, IH, J=15), 4,14 (d, IH, J=15), 5,17 (d, IH, J=5), 5,74 (dd, IH, J=5,8), 6,64 (s, IH), 7,08 (s, IH), 9,50 (d, IH, J=8).

Príklad 30 3-(2-N-terc-Butoxykarbonylaminoetoxyetyl)-4-chlórpyridín

Dvojfázová zmes hydrochloridu 4-chlór-3-chlórmetylpyridínu (396 mg, 2 mmol), N-íerc-butoxykarbonylaminoetanolu (132 mg, 2 mmol) a benzyltrietylamóniumbromidu (544 mg, 2 mmol) v toluéne (20 ml) a 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného sa energicky mieša pri laboratórnej teplote 24 hodín. Organická vrstva sa oddelí, odparí a získa sa 490 mg výslednej zlúčeniny.

’H NMR (CDClj) δ 1,46 (s, 9H), 3,39 (2H), 3,65 (2H), 4,64 (s, 2H), 4,90 (široký s, IH), 7,33 (d, IH, J=5), 8, 46 (d, IH, J=5), 8,64(s, IH).

Príklad 31

Difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyoxyimino)acetamido]-3-(3-(2-Zerc-butoxykarbonylaminoetoxymetyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Za rovnakých podmienok, ktoré sa použili v príklade 26 sa difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefém-4-karboxylovej reaguje s 3-(2-N-/erc-butoxykarbonylaminoetoxymctyl)-4-chlórpyridínom a získa sa výsledná zlúčenina.

’H NMR (CDClj) δ 1,42 (9H), 3,11 (d, IH, J=18), 3,24 (2H), 3,40 (2H), 3,46 (d, IH, J=18), 4,30 (2H), 4,83 (široký s, IH), 5,17 (IH), 5,72 (široký s, 2H), 6,20 (IH), 6,99 (s, IH), 7,25-7,45 (25H), 8,28 (IH), 8,33 (IH).

Príklad 32

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(2-aminoetoxymetyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Z difenylmetylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(3-(2-Zerc-butoxykarbonylaminoetoxymetyl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej sa odstráni ochranná skupina pri rovnakých podmienkach, ako v príklade 27 a získa sa výsledná zlúčenina.

’H NMR (D₂O) δ 3,35 (2H), 3,45 (d, IH, J=18), 3,91 (2H), 4,00 (d, IH, J=18), 5,52 (d, IH, J=5), 6,04 (d, IH, J~5), 7,73 (d, IH, J=6), 8,57 (d, IH, J=6), 8,65 (s, IH).

Príklad 33 3-(N-íerc-butoxykarbonylaminoetylsulfonylmetyl)-4-chlórpyridín

K roztoku 3-(N-Zerc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl)-4-chlórpyridínu (302 mg, 1 mmol) v zmesi etylacetátu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridá kyselina metánsulfónová (144 mg, 1, 5 mmol). Pridá sa kyselina 3-chlórperoxybenzoová (700 mg) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 5 hodín. Reakčná zmes sa rozloží nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného. Roztok sa neutralizuje 10 % hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa do sucha. Získa sa 286 mg výslednej zlúčeniny.

'H NMR (CDClj) δ 1,44 (9H), 3,22 (2H), 3,66 (2H), 4,50 (s, 2H), 5,21 (široký s, IH), 7,42 (d, IH, J=5), 8,54 (s, IH, J=5), 8,72 (IH).

Príklad 34

Difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(3-N-Zerc-butoxykarbonylaminoetylsulfonylmetylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Za rovnakých podmienok ako v príklade 26 sa difenyl -metylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefém-4-karboxylovej reaguje s 3-(N-terc-butoxykarbonylaminoetylsulfonylmetyl)-4-chlórpyridínom a vzniká výsledná zlúčenina.

'H NMR (CDClj) δ 1,44 (9H), 3,20 (3H), 3,66 (3H), 4,48 (s, 2H), 5,19 (IH), 7,25-7,45 (25H), 8,50 (s, IH, J=5), 8,70 (IH).

Príklad 35

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetylsulfonylmetylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Z difenylmetylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(3-N-íerc-butoxykarbonylaminoetylsulfonylmetylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej sa pri rovnakých podmienkach ako v príklade 27 odstráni ochranná skupina a získa sa výsledná zlúčenina.

'H NMR (DjO) ô 3,47 (d, IH, J=18), 3,70 (2H), 3,85 (2H), 4,02 (d, IH, J=18), 5,07 (s, 2H), 5,52 (d, IH, J=5), 6,03 (d, IH, J=5), 7,79 (d, IH, J=6), 8,64 (d, IH, J=6), 8,76 (s, IH).

Príklad 36

-(4-N-íerc-Butoxykarbonylaminobutyn-1 -yl)-4-chlórpyridín

Hydrochlorid 4-chlór-3-chlórmetylpyridínu pri podmienkach fázového prenosu reaguje s 3-t-BOC-amino-ipropínom rovnako, ako je opísané v príklade 30 a získa sa výsledná zlúčenina.

‘H NMR (CDClj) δ 1,4-1,6 (9H, zmes rotomérov), 4,0-4,2 (2H), 7,32 (d, IH, J=5), 8,43 (d, IH, J=5), 8,53 (s, IH).

Príklad 37

Difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(3-(4-N-/erc-butoxykarbonylaminobutin-1 -yl)pyrid-4-yltio)3-ccfém-4-karboxylovej

Za rovnakých podmienok ako v príklade 26 sa difenyl -metylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefém-4-karboxylovej reaguje s 3-(4-N-Zerc-butoxykarbonylaminobutin-l-yl)-4-chlórpyridínom a získa sa výsledná zlúčenina.

’H NMR (CDClj) δ 1,4-1,8 (9H), 3,10 (d, IH, J=18), 3,47 (d, IH, J—18), 3,85 (2H), 5,16 (IH), 5,62 (široký s, 2H), 6,13 (IH), 7,00 (IH), 7,2-7,5 (25H), 8,35 (2H).

Príklad 38

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-butin-1 -y l)py rid-4-y lti o )-3 -cefém-4-karboxy lovej

Z difenylmetylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(3-(4-N-terc-butoxykarbonylaminobutin-l-yl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej sa pri rovnakých podmienkach ako v príklade 27 odstráni ochranná skupina a získa sa výsledná zlúčenina.

'H NMR (DjO) δ 3,46 (d, IH, J=18), 4,02 (d, IH, J=18), 4,16 (2H), 4,70 (2H), 5,52 (d, IH, J=5), 6,03 (d, IH, J=5),

7,76 (d, IH, J=6), 8,66 (d, IH, J 6), 8,78 (s, IH).

Príklad 39

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-(Z)-buten-l-yl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Z difenylmetylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(3-(4-terc-butoxykarbonylamino-2-(Z)-buten-1 -yl)pyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej sa pri rovnakých podmienkach ako v príklade 27 odstráni ochranná skupina a získa sa výsledná zlúčenina vo forme zmesi s 1 butenyl izomérom. ’H NMR (D₂O) δ 3,46 (d, IH, J=18), 3,91 (2H), 4,02 (d, IH, J=18), 4,56 (2H), 5,52 (d, IH, J=5), 5,63 (2H), 6,03 (d, IH, J=5), 7,76 (d, IH, J=6), 8,65 (d, IH, J=6), 8,76 (s, IH).

Príklad 40 3-(N-terc-Butoxykarbonylaminoetylsulfenylmetyl)-4-chlórpyridín

K roztoku 3-(N-íerc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl)-4-chlórpyridínu (687 mg, 2,26 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa pri 0 °C pridá kyselina 3-chlórperoxybenzoová (467 g, 2, 72 mmol). Zmes sa nechá reagovať pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa extrahuje medzi dichlórmetán a zriedený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa. Po kryštalizácii surového produktu zo zmesi etylacetát/hexán sa získa výsledná zlúčenina.

’H NMR (CDClj) δ 1,40 (s, 9H), 2,90 (m, IH), 3,01 (m, IH), 3, 59 (m, 2H), 4,00 (d, IH, J=13), 4,22 (d, IH, J=13), 5,30 (široký s, IH), 7,40 (d, IH, J=4), 8,45 (d, IH, J=4), 8, 57 (s, IH).

Príklad 41

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoetylsulfenylmetylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Za rovnakých podmienok ako v príklade 43 sa difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefém-4-karboxylovej reaguje s 3-(N-ŕerc-butoxykarbonylammoetylsulfenylmetyl)-4-chlórpyridínom a vzniká difenylmetylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(3-N-/erc-butoxykarbonylaminoetylsulfenylmetylpyrid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej, z ktorého sa potom odstráni ochranná skupina pri rovnakých podmienkach ako v príklade 35 a získa sa výsledná zlúčenina.

’H NMR (D₂O) δ 2, 90 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, IH), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,00 (dd, IH, J=18,3), 4,55 (dd, IH, J=13,3), 4,65 (dd, IH, J=13,3), 5, 51 (m, IH), 6,02 (m, IH), 7,75 (m, IH), 8,60 (m, 2H).

Príklad 42

4-Metoxybenzylester kyseliny (7R)-7-{[2-[N,N'-bis-(t-butoxykarbonyl)guanidino]etyltio]acetyl]amino}-3-(4-chlórmetyl-1,2, 3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

K roztoku 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-amino-3-(4-chlórmetyl-1,2,3-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (485 mg, 0,794 mmol) a kyseliny (2-[N',N-bis-(t-butoxykarbonyl)guanidinoletyl)tiooctovej (329 mg, 0, 873 mmol) sa pridá oxychlorid fosforečný (0,103 ml, 1, 11 mmol) a diizopropyletylamín (0,55 ml, 3,18 mmol) a zmes sa mieša pri -10 °C 16 hodín. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (1 % metanol/ dichlórmetán), získa sa výsledná zlúčenina.

Ή NMR (CD₃OD) δ 1,44 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 2,79 (m, 2H), 3, 30 (2H, prekryté rozpúšťadlom), 3,35 (d, IH, J=18), 3,57 (m, 2H), 3, 64 (d, IH, J=18), 3,77 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 5,15 (d, IH, J=5), 5,20 (d, IH, J=12), 5,23 (d, IH, J=12), 5,77 (d, IH, J=5), 6,81 (d, 2H, J=9), 7,25 (d, IH, J=8).

Príklad 43

Jodid 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-([2-[N,N'-bis-(t-butoxykarbonyl)guanidino]etyltio]acetyl]amino)-3-(4-izotiouróniummetyltiometyl-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Roztok 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-{[2-[N,N'-bis-(t-butoxykarbonyl)guanidino]etyltio]acetyl]amino}-3-(4-chlórmetyl-1,2,3-l,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (200 mg, 0, 24 mmol), tiomočoviny (18 mg, 0,24 mmol) a jodidu sodného (35 mg, 0,24 mmol) v acetonitrile (3 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa odparí a trituruje dichlórmetánom. Zvyšok sa znova rozpustí v acetóne (2 ml) a filtruje. Filtrát sa odparí do sucha a získa sa 200 mg výslednej zlúčeniny.

'H NMR (CDClj) δ 1,45 (s, 18H), 2, 81 (m, 2H), 3,15 (d, IH, J=18), 3,36 (d, IH, J=15), 3,55 (d, IH, J=15), 3,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (d, IH, J=18), 4, 80 (d, IH, J=15), 4, 86 (d, IH, J=15), 5,08 (d, IH, J=5), 5, 23 (d, IH, J=12), 5,27 (d, IH, J=12), 5,58 (dd, IH, J=5,8), 6, 85 (d, 2H, J=9), 7,37 (d, 2H, J=9), 8,24 (d, IH, J=8).

Príklad 44

2,2-Dichlóracetát kyseliny (7R)-7-{[(2-guanidinoetyltio)acetyl]amino}-3-(4-izotiouróniummetyltioetyl-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej

Roztok jodidu 4-metoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-{[2-[N,N'-bis-(t-butoxykarbonyl)guanidino]etyltio]acetyl]amino} -3-(4-izotiouróniummetyltiometyl-1,2,3 -1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej (200 mg) a anizolu (0,1 ml) v kyseline dichlóroctovej (2 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa vyzráža pomocou zmesi dietyléter/hexán, filtruje sa a suší pri vákuu. Získa sa 70 mg výslednej zlúčeniny.

S použitím postupov, ktoré sú rovnaké ako v príkladoch skôr sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Príklad 45

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 46

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 47

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 48

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 49

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 50

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 51

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoety lt i o)-py r id-4-y lti o] -3 -cefém-4-karboxy lovej

Príklad 52

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio] -3 -cefém-4-karboxylovej

Príklad 53

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 54

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 55

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 56

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 57

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 58

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 59

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminonietyl)aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 60

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido] -3 -[3 -(2-aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 61

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidmopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 62

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 63

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 64

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 65

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 66

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 67

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 68

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 69

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 70

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiojpyr i d-4-y lti o] -3 -cefém-4-karboxy lovej

Príklad 71

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 72

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yI)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 73

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltio)-pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 74

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 75

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 76

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 77

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 78

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 79

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 80

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 81

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)-pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 82

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guamdinoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 83

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltioJ-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 84

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 85

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 86

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio] -3 -cefém-4-karboxylovej

Príklad 87

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 88

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 89

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimmo)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 90

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-anilino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 91

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 92

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 93

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 94

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidínetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 95

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 96

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 97

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 98

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amnopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 99

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 100

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 101

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-(iminometyl)amino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 102

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 103

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 104

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 105

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 106

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiometyl)-pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 107

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 108

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 109

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 110

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)aminopropyltiametyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príkladní

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 112

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 113

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 114

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropyltiametyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 115

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 116

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)amino-3-hydroxypropyltioetyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 117

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 118

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 119

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)-aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-ccfcm-4-karboxylovej

Príklad 120

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltio)-pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 121

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 122

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)-aminopropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 123

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 124

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 125

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)-amino-2-karboxamidoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 126

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 127

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 128

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminoetyl)-amino-3-hydroxypropyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 129

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetytiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 130

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluórctoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 131

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 132

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 133

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 134

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminoetyl)-aminopropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 135

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 136

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2karboxamidoetyltioetyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 137

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)-amino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3 -cefém-4-karboxylovej

Príklad 138

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 139

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Príklad 140

Trifluóracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometyl)-amino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej

Bude ocenené, že zlúčeniny, spôsoby a prostriedky podľa predloženého vynálezu sú účinné proti rôznym kmeňom baktérií odolným proti β-laktámom, ktoré predstavujú narastajúce nebezpečie pre zdravie spoločnosti.

Aj keď sa na opis predloženého vynálezu použili určité uskutočnenia a príklady, odborníkom v tejto oblasti bude zrejmé, že môžu byť uskutočnené zmeny uvedených postupov a príkladov, ktoré nevybočia z rozsahu predloženého vynálezu.

Odkazy neuvedené už skôr ako odkazy vrátane patentových a nepatentových odkazov, sú tu úmyselne zaradené ako odkazy.

Ďalšie uskutočnenia sú uvedené v nárokoch.

Priemyselná využiteľnosť

Predložený vynález zahŕňa zlúčeniny, prostriedky a spôsoby na účinné liečenie infekcií cicavcov spôsobených baktériami odolnými proti β-laktámovým antibiotikám.

Výhodné zlúčeniny majú proti organizmom odolným proti β-laktámovým antibiotikám, výhodne proti stafylokokovým organizmom odolným proti meticilínu alebo enterokokovým organizmom odolným proti ampicilínu, minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) 50%, výhodnejšie 10%, najvýhodnejšie 1 % MIC cefotaxímu alebo imipenému. Ďalšie výhodné zlúčeniny sú schopné spôsobiť prevenciu alebo obmedzenie úmrtnosti myší infikovaných organizmami odolnými proti β-laktámovým antibiotikám lepšie ako cefotaxím alebo imipeném.

Claims

1. Cefalosporínové antibiotikum všeobecného vzorca (III) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde

R¹ je vybraný zo skupiny, ktorá sa skladá zo zvyšku -NHC(O)ZR³, skupiny -NR⁴R⁵ a skupiny

Z je vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -CH₂(X)_m-, skupinu -C(NOR⁶)-, skupinu -CH(OR⁷)-, skupinu C(CHCO₂R⁸)- a skupinu -CH(NR⁹R¹⁰);

X je vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm kyslíka a atóm síry, mje 0 a 1;

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny skladajúcej sa z hydroxylovej skupiny, atómu brómu, atómu fluóru, atómu chlóru, atómu jódu, merkaptoskupiny alebo tioskupiny, kyanoskupiny, alkyltioskupiny obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklickej skupiny, ktorou môže byť furylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibcnzticnylová skupina, arylové skupiny obsahujúce 6 až 14 atómov uhlíka, heteroarylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a amidoskupiny; arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupinu alebo tioskupinu, kyanoskupinu, kyanoamidoskupinu, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, pyridinylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, dibenzfuranylovú skupinu a dibenztienylovú skupinu, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, heteroarylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlí ka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a amidoskupinu; heterocyklickú skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej fúrylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, pyridinylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, dibenzfúranylovú skupinu a dibenztienylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi, medzi ktoré patrí hydroxylovú skupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, kyanoamidoskupina, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, heteroarylovú skupina, karboxylová skupina, oxoskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a amidoskupina; alebo heteroalkylovú skupinu (RHetAr, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, HetAr je aromatická heterocyklická skupina, ako už bolo definované skôr) a skupinu (CH₂)_nT, kde n je 1 až 6,

T je vybrané zo skupiny obsahujúcej aminoskupinu (NRR', kde R a R' môžu byť alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo acylová skupina C(O)R, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka), amidínovú skupinu (C- alebo N-pripojenú), guanidínovú skupinu a izotioureidovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 14 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou, alebo aminoskupinou, ako je definované skôr;

R⁴'⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka a acylovú skupinu, ktorá je definovaná skôr; kde R⁶ môže byť tiež skupina, ktorá tvorí chránenú hydroxylovú skupinu so susediacim atómom kyslíka,

R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka;

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina, ktorá je definovaná skôr, a heterocyklokarbonylová skupina (C(O)Het, kde Het je heterocyklus, ktorý je definovaný skôr);

R² je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami, medzi ktoré patri hydroxylovú skupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, heteroarylovú skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a amidoskupina; arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované, heterocyklická skupina ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované, arylalkylová skupina (RAr, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované a Ar je arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované), heteroarylalkylová skupina a trialkylsilylová skupina (RR'RSi kde R, R' a R sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka); alebo R² nie je prítomné a skupina CO₂, ku ktorej by malo byť pripojené R² nesie záporný náboj;

kruh G, H, J, L a M je heterocyklickú skupina obsahujúca uhlík, dusík alebo NR¹¹ (kvartémy amóniový heterocyklus), ktorou môže byť pyridinylovú skupina, piperazinylovú skupina, pyrimidinylovú skupina a pyrazinylová skupina;

R¹¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorú môže byť substituovaná tak, ako je definované, alkoxylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupina, aminoskupina, ako je definované, kyanoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karboxamidoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo kvartéma amóniová alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a kvartéma heteroarýliumalkylová skupina;

alk] a alk₂ sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ktoré môžu byť nezávisle substituované substituentmi, medzi ktoré patrí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupina, aminoskupina, ako je definované, alkoxylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a karboxamidová skupina;

p je 0, 1 alebo 2;

R⁹⁹ je vybrané zo skupín, medzi ktoré patrí atóm síry, SO skupina, skupina SO₂, skupina NH, N-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm kyslíka, skupina C=C (cis alebo trans) a skupina C=C;

qje 1; r je 0, 1,2 alebo 3;

R¹² je ‘ nrⁱ³r'⁴

II

NR¹³R“, 'V^XNR^,5R^,, _i

I _t alebo •V n + UfCN’·*

R¹³ až R¹⁶ sú nezávisle atóm vodíka, hydroxylovú skupina, aminoskupina, ktorá je definovaná, amidínovú skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina, ktorá je definovaná, aminoacylová skupina, a fosforylová skupina a spoločne môžu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh; a

R¹⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;

kde alk₂ a R¹² môžu spoločne tvoriť päťčlennú alebo šesťčlennú nearomatickú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované.

2. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 1, kde R¹ je skupina -NHC(O)ZR³.

3. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 2, kde R³ je arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo heterocyklická skupina, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované v nároku 1.

4. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 3, kde R³ je fenylová skupina, tienylovú skupina alebo fúranylová skupina, ktoré môžu byť substituované tak, ako je definované v nároku 1, 1, 2-aminotiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlórtiazol-4-ylová skupina a 2-aminotiadiazol-4-ylová skupina.

5. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 4, kde Z je skupina -C(NOR⁶) a R⁶ je atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované v nároku 1.

6. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 5, kde R⁶ je atóm vodíka, 2-fluóretylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, alylová skupina, dichlóralylová skupina a cyklopentylová skupina, a R³ je fenylová skupina, 2-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 2-aminotiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlórtiazol-4-ylová skupina a 2-aminotiadiazol-4-ylová skupina.

7. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 6, kde R⁶ je atóm vodíka alebo 2-fluóretylová skupina a R³ je 2-aminotiazol-4-ylová skupina alebo 2-amino-5-chlórtiazol-4-ylová skupina.

8. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 7 účinné proti baktériám, ktoré sú odolné proti meticilínu, vancomycínu alebo ampicilínu.

9. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 1, kde: R¹ je skupina -NHC(O)ZR³;

Zje skupina -C(NOR⁶); R⁶ je atóm vodíka alebo fluóretylová skupina; R³ je heterocyklická skupina, ktorá je substituovaná tak, ako je definované v nároku 1, R² je atóm vodíka alebo nie je prítomná skupina CO₂, ku ktorej mala byť pripojená, nesie záporný náboj; G, H, L a M sú atóm uhlíka;

J je atóm dusíka; alk] je skupina CH₂, p je 0 alebo 1; R je atóm síry; qje i; alk₂ je skupina CH₂; r je 2 alebo 3; R¹² je skupina NH2 alebo skupina NH,⁺; a nie je prítomná žiadna skupina R¹¹ a jedna skupina [(alk,)p(R⁹⁹)_q(alk₂)_rR'²].

10. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 9, kde R³ je 2-aminotiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlórtiazol-4-ylová skupina a 2-aminotiadiazol-4-ylová skupina.

11. Zlúčenina podľa nároku 9, ktorými sú (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylát, alebo jej soľ, (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylát, alebo jej soľ, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltio)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylát, alebo jej soľ, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[3-(2R-2-amino-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylát, alebo jej soľ, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[3-(2S-2-karboxamidoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylát, alebo jej soľ, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[3-(2R-2-amino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylát, alebo jej soľ, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[3-(2S-2-amino-3-hydroxypropyltiometyl)pyrid-4-yltioj-3-cefém-4-karboxylát, alebo jej soľ, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyiminojacetamido] -3 -[3 -(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-y Iti o] -3-cefém-4-karboxylát, alebo jej soľ, alebo (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fluóretoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylát, alebo jej soľ.

12. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde R³⁴ je atóm halogénu, alebo atóm vodíka, R⁵³ je skupina NH2 chránená aminoskupina; a R², R⁶, G, H, J, L, M, R, alkb p, R⁹⁹, q, alk₂, r a R¹² sú definované v nároku 1 skôr.

13. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 12, kde

R² je atóm vodíka, alebo R² nie je prítomné a CO₂ skupina, ku ktorej by malo byť pripojené, nesie záporný náboj; R³⁴ je atóm chlóru alebo atóm vodíka;

R⁶ je atóm vodíka, cyklopentylová skupina, alebo fluóretylová skupina;

G, H, J, L a M sú 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, alebo 4-pyridylová skupina,

R¹¹ je atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;

je prítomná jedna skupina [(alki)_p(R⁹⁹)q(alk2)rR¹²]; alk] je skupina CH2;

p je 0 alebo 1;

~QQ . ,

R je atóm síry, qje i;

alk₂ je skupina CH₂ prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo karboxamidovou skupinou;

r je 2; a

R¹² je skupina NH₂.

14. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 13, kde R³⁴ je atóm chlóru, R⁶ je atóm vodíka a G, H, J, L a M sú 4-pyridylová skupina.

15. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo jej soli pri príprave liekov na liečenie ochorení cicavcov, ktoré sú spôsobené bakteriálnou infekciou odolnou proti meticilínu, vancomycínu alebo ampicilínu.

16. Použitie podľa nároku 15, kde uvedený cicavec je infikovaný stafylokokovým organizmom odolným proti meticilínu alebo enterokokovým organizmom odolným proti ampicilínu.

17. Antibakteriálny prostriedok na liečenie bakteriálnej infekcie odolnej proti meticilínu, vancomycínu alebo ampicilínu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu alebo soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.

18. Prostriedok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že uvedená infekcia je spôsobená stafylokokovým organizmom odolným proti meticilínu alebo enterokokovým organizmom odolným proti ampicilínu.

19. Cefalosporínové antibiotikum všeobecného vzorca (II) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde (II)

R¹ je skupina -NHC(O)ZR³, skupina -NR⁴R⁵ a skupina

Z je skupina -CH₂(X)_m-, skupina -C(NOR⁶)-, skupina -CH(OR⁷)-, skupina -C(CHCO₂R⁸)- a skupina -CHfNR’R¹⁰)-; X je atóm kyslíka alebo atóm síry;

m je 0 a 1;

R³ je kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxylovú skupinu, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupinu alebo tioskupinu, kyanoskupinu, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklickú skupinu, ktorou môže byť furylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenztienylová skupina, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, heteroarylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a amidovú skupinu; arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, medzi ktoré patrí hydroxylová skupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, kyanoamidová skupina, alkyltiolová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklická skupina, ktorou môže byť furylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenztienylová skupina, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a amidová skupina; heterocyklická skupina, ktorou môže byť furylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenztienylová skupina, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi, medzi ktoré patrí hydroxylová skupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, kyanoamidoskupina, alkyltiolová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, oxoskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a amidová skupina; alebo heteroalkylová skupina (RHetAr, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, HetAr je aromatická heterocyklická skupina, ktorá je definovaná skôr) a skupina (CH₂)_nT, kde n je 1 až 6,

T je aminoskupina (NRR¹, kde R a R' môžu byť alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo acylová skupina C(O)R, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka), amidínová skupina (C- alebo N-pripojená), guanidínová skupina a izotioureidovú skupina, ktoré môžu byť substituované alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 14 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou, alebo aminoskupinou, ako je definované;

R⁴’⁷ sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka a acylová skupina, ako je definované; kde R⁶môže byť tiež skupina, ktorá tvorí chránenú hydroxylovú skupinu so susediacim atómom kyslíka,

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina, ako je definované, a heterocyklokarbonylová skupina (C(O)Het, kde Het je heterocyklická skupina, ktorá je definovaná);

R² je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, medzi ktoré patrí hydroxylová skupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a amidová skupina; arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované, heterocyklická skupina ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované, arylalkylová skupina (RAr, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované a Ar je arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované), heteroarylalkylová skupina a trialkylsilylová skupina (RR'RSi kde R, R' a R sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka); alebo R² nie je prítomné a skupina CO₂, ku ktorej by malo byť pripojené R² nesie záporný náboj;

kruhy A, B, D a E sú heterocyklické skupiny obsahujúce atóm uhlíka, atóm dusíka a atóm síry a sú to tienylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina a pyrazolylová skupina;

R¹¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlika, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, aminoskupina, ako je definované, kyanoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca i až 6 atómov uhlíka, karboxamidoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo kvartéma amóniová alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a kvartéma heteroarýliumalkylová skupina;

alk, a alk₂ sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ktoré môžu byť nezávisle substituované skupinami, medzi ktoré patrí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, aminoskupina, ktorá bola definovaná, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a karboxamidová skupina;

SK 283524 Β6 p je O, 1 alebo 2;

R⁹⁹ je atóm síry, skupina SO, skupina SO₂, skupina NH, N-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm kyslíka, skupina C=C (cis alebo trans) a skupina C C;

qje E r je 0, 1, 2 alebo 3;

R¹² je skupina NR¹³R^14, • nr”r'⁴II •'Z' NR^,SR r _vs?^R,ä” •\ nr^,3r¹⁴ II ₄

R¹³- R¹⁶ sú nezávisle atóm vodíka, hydroxylová skupina, aminoskupina, ako je definované, amidínová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, acylová skupina, ako je definované, aminoacylová skupina, a fosforylová skupina a spoločne môžu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh; a

kde alk₂ a R¹² môžu spoločne tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný nearomatický heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný tak, ako je definované.

20. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 19, kde R¹ je skupina -NHC(O)ZR³.

21. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, kde R³ je arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo heterocyklická skupina, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované v nároku 19.

22. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 21, kde R³ je fenylová skupina, tienylová skupina alebo furanylová skupina, ktoré môžu byť substituované tak, ako je definované v nároku 19, 2-aminotiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlórtiazol-4-ylová skupina a 2-aminotiadiazol-4-ylová skupina.

23. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 22, kde Zje skupina -C(NOR⁶)- a R⁶ je atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná tak, ako je definované v nároku 19.

24. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 23, kde R⁶ je atóm vodíka, 2-fluóretylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, alylová skupina, dichlóralylová skupina a cyklopentylová skupina a R³ je fenylová skupina, 2-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 2-aminotiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlórtiazol-4-ylová skupina a 2-aminotiadiazol-4-ylová skupina.

25. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 24, kde R⁶ je atóm vodíka alebo 2-fluóretylová skupina a R³ je 2-aminotiazol-4-ylová skupina alebo 2-amino-5-chlórtiazol-4-ylová skupina.

26. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 25 účinná proti baktériám, ktoré sú odolné proti meticilínu, vancomycínu alebo ampicilínu.

27. Zlúčenina podľa nároku 19 všeobecného vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

R³⁴ je atóm halogénu, alebo atóm vodíka,

R⁵³ je skupina NH₂, skupina NH₃ ⁺ a ochranná aminoskupina;

R², R⁶, A, B, D, E, R¹¹, alk,, p, R⁹⁹, q, alk₂, r a R¹² majú rovnaký význam, ako bolo definované v nároku 19.

28. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 27, kde R³⁴ je atóm chlóru;

R² je atóm vodíka, alebo nie je prítomné a skupina CO₂, ku ktorej by bolo R² pripojené, nesie záporný náboj;

R⁶ je atóm vodíka;

A, B, D a E tvoria tiazolovú skupinu a tiadiazolovú skupinu;

alk, je skupina CH₂;

p je 0 alebo 1;

R⁹⁹ je atóm síry;

alk₂ je skupina CH₂;

r je 2 alebo 3; a

R¹² je skupina NH₂ alebo skupina NH₃ ⁺.

29. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 28 alebo jej soli pri príprave liekov na liečbu ochorení cicavcov, ktoré sú spôsobené bakteriálnou infekciou odolnou proti meticilínu, vancomycínu alebo ampicilínu.

30. Použitie podľa nároku 29, kde uvedený cicavec je infikovaný stafylokokovým organizmom odolným proti meticilínu alebo enterokokovým organizmom odolným proti ampicilínu.

31. Antibakteriálny prostriedok na liečbu bakteriálnej infekcie odolnej proti meticilínu, vancomycínu alebo ampicilínu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 28 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.

32. Prostriedok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že uvedená infekcia je spôsobená stafylokokovým organizmom odolným proti meticilínu alebo enterokokovým organizmom odolným proti ampicilínu.