RO119830B1 - Antibiotice cefaposporinice - Google Patents

Antibiotice cefaposporinice Download PDF

Info

Publication number
RO119830B1
RO119830B1 RO98-00860A RO9800860A RO119830B1 RO 119830 B1 RO119830 B1 RO 119830B1 RO 9800860 A RO9800860 A RO 9800860A RO 119830 B1 RO119830 B1 RO 119830B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
amino
alkyl
acetamido
ylthio
Prior art date
Application number
RO98-00860A
Other languages
English (en)
Inventor
In Seop Cho
Scott J. Hecker
Tomasz W. Glinka
Ving J. Lee
Zhijia J. Zhang
Original Assignee
Microcide Pharmaceuticals, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microcide Pharmaceuticals, Inc filed Critical Microcide Pharmaceuticals, Inc
Publication of RO119830B1 publication Critical patent/RO119830B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la antibiotice cefalosporinice, la compoziţii farmaceutice care conţin aceste antibiotice, precum şi la utilizarea lor. Aceşti compuşi prezintă activitate antibiotică împotriva unui spectru larg de organisme, inclusiv organismele rezistente la antibioticele beta-lactamice, convenţionale. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la antibiotice cefalosporinice, la compoziții antibacteriene, care conțin acești compuși, precum și la utilizarea acestora la fabricarea unui medicament pentru tratamentul unor infecții bacteriene.
în ultimele trei decenii, au devenit disponibile, pentru utilizare clinică, o multitudine de antibiotice. O clasă de antibiotice la care s-a observat o creștere remarcabilă sunt cefalosporinele, peste 70 dintre acestea fiind intrate în utilizare clinică, pentru tratamentul infecțiilor bacteriene la mamifere, încă din anul 1965. Cefalosporinele își manifestă activitatea antibacteriană, prin inhibarea peptidoglicanului bacterian și au fost extrem de eficiente în tratarea unui spectru larg de infecții bacteriene.
în US 3992377 și US 4256739 sunt descrise cefalosporine care se consideră a avea activitate antibacteriană.
Răspândirea largă și utilizarea nediscriminatorie a acestor antibiotice a condus la o creștere rapidă a numărului de tulpini bacteriene, care sunt rezistente la acești compuși. Cel mai important este faptul că această rezistență a apărut printre microorganismele importante din punct de vedere clinic, care amenință să limiteze utilizarea antibioticelor cefalosporinice, disponibile în prezent. în mod deosebit, au apărut specii rezistente la Salmonella S., Enterobacteriaceae și Pseudomonas, care amenință să anuleze mulți dintre pașii făcuți pentru reducerea mortalității și morbidității, datorită infecțiilor bacteriene.
Rezistența bacteriană la cefalosporine urmărește trei căi importante:
a) evoluția t>efa-lactamazelor capabile să inactiveze inelul beta-lactamic al cefalosporinelor;
b) scăderea pătrunderii cefalosporinelor în bacterii, datorită modificărilor din compoziția peretelui celular bacterian și legarea slabă de proteinele legate de penicilină (PBPs).
Ultima cale este, în mod special, importantă, întrucât legarea beta-lactamazelor de proteinele legate de penicilină este esențială pentru inhibarea biosintezei peretelui celular bacterian. Anumite bacterii gram-pozitive și anume Staphylococcus aureus, rezistent la meticilină („MRSA - Methiclilin - Resistant Staphylococccus Aureus) și enterococi sunt foarte rezistente la antibiotice befa-lactamice. Rezistența la MRSA se datorează prezenței unor nivele ridicate de PBP, PRP 2a neuzuale, care sunt insensibile sau care se leagă slab de antibioticele betalactamice. Activitatea antibioticelor beta-lactamice împotriva organismelor conținând PBP 2a s-a dovedit a se corela bine cu afinitatea de legare a antibioticului la PBP 2a. în mod curent, glicopeptidele vancomicină și teicoplanină sunt utilizate, în primul rând, pentru bacteria Staphylococccus aureus, rezistentă la meticilină. Antibacterienele chinolonice și unele pe bază de carbapenem, cum este imipenem, au fost raportate ca fiind active împotriva unor specii de Staphylococccus aureus, rezistente la meticilină, dar utilizarea lor este restrânsă, datorită apariției speciilor de Staphylococccus aureus, rezistente la meticilină care au apărut.
Au fost descriși o serie ce compuși experimentali, ce pot fi utilizați ca antibacteriene împotriva Staphylococccus aureus, rezistent la meticilină, sau ca bactericide antienterococice, care includ glicilciclinele în J. Med. Chem., 37, 1994, P.E. Sum și colab., FK-037 în J. Antibiotics, 46, 359-361, 1993, H. Ohki și colab., RP-59500 în Antimicro. Agents Chemother., 36, 856-9, 1992, S.K. Spangler și colab., complexul everninomicin în Antimicro. Agents Chemother., 6,232-8,1974, W.E. Sanders și colab., 2-(diaril)-carbapenem, în US 5025006,3(benzotiazolliltio)-cefem în EP-A-527686,3-(tiazoliltio)-carbacefem în J. Med. Chem., 36, 1971, 1993, R.J. Ternansky și în US 5077287 și arbecacin în J. Antibiotics, 46, 531,1993, S. Kondo.
în publicația internațională WO 96/26966, sunt descise evoluțiile recente în ceea ce privește compușii, compozițiile și metodele de tratament al infecțiilor la mamifere, care provin de la bacteriile rezistente la antibioticele beta-lactamice.
RO 119830 Β1 în EP 0002765, sunt descriși derivați de cefalosporine, procedeul pentru prepararea 1 acestora și utilizarea lor pentru combaterea infecțiilor bacteriene.
EP 0055466 se referă la noi compuși cefem, având activitate antimicrobiană ridicată, 3 la un procedeu pentru prepararea acestora, precum și la o compoziție farmaceutică, conținând acești compuși. 5 în EP 0055465, se descriu derivați de acid 7-acilaminocefalosporanic și sărurile acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cu activitate antimicrobiană ridicată. 7
Problema tehnică, pe care prezenta invenție o rezolvă, este de a furniza noi antibiotice cefalosporinice, pentru tratarea infecțiilor bacteriene și, în mod deosebit, a infecțiilor provenind 9 de la bacterii care au căpătat rezistență față de antibioticele convenționale beta-lactamice. Compușii trebuie să aibă o concentrație inhibitoare minimă (MIC - Minimum Inhibitory Concen- 11 tration), care să fie sub 50%, preferabil sub 10% și cel mai preferat sub 1% din concentrația inhibitorie minimă a cefotaxim, sau imipenem pentru un organism rezistent la beta-lactamice, 13 de preferință, un organism Staphylococccus aureus rezistent la meticilină sau un organism Enterococci rezistent la ampicilina.
Prezenta invenție se referă la un compus cu formula I:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care
R1 este selectat din grupul constând din -NHC(O)ZR3, -NR4R5, și
Z este selectat din grupul constând din -CH2(X)m-, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-, -C(CHCO2R8)- și -CH(NR9R10)-; 29
X este selectat din grupul constând din oxigen și sulf;
m este selectat din grupul constând din 0 și 1; 31
R3 este selectat din grupul constând din cian, alchil Ο,-Οθ care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mer- 33 capto sau tio, cian, alchiltio Ο,-Οθ, heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, he- 35 teroaril, carboxil, alcoxicarbonil C,-C6, alchil C,-C6, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil C,-Ce și amido; arii C6-C14, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul 37 constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, alchiltio Ο,-Οθ, heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, thiazoly, piperazi- 39 nil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil Ο,-Οθ, alchil Ο,Οθ, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil C,-C6 și amido; arii C6-C,4, care poate fi substituit cu unul 41 sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, cianamido, alchiltio C,-C6, heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, 43 tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C,4, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil C,-C6, alchil C,-C6, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil 45 C,-C6 și amido; un heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzoluranil și dibenzotienil, care poate fi substituit cu unul 47 sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, cianamido, alchiltio C,-C6, heterociclu, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, oxo, 49
RO 119830 Β1 alcoxicarbonil Ο,-Cg, alchil Ο,-Οθ, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil Ο,-Ο6 și amido; sau o grupare heteroalchil (RHetAr), în care R este alchil Cj-Cg; HetAr este un heterociclu aromatic definit ca mai sus), și (CH2)nT, în care n este 1 la 6,
T este selectat din grupul constând din amino NRR’, în care R și R’ pot fi alchil Ο,-Οθ, arii C6-C14, sau acil C(O)R, în care R este alchil C,-CG, amidino (legat la C- sau N-), guanidino, și izotioureido, care poate fi substituit cu alchil C,-C6, arii C6-C14, hidroxil, sau amino, așa cum s-a definit mai sus;
R4 7 sunt selectați independent din grupul constând din hidrogen, alchil Ο,-Cg, arii C6-C14 și acil, așa cum s-a definit mai sus; în care R6 poate fi, de asemenea, o grupare care formează o grupare hidroxi protejată cu atomul de oxigenul adiacent;
R8 este selectat din grupul hidrogen, alchil Ο,-Cg, arii C6-C14;
R9 și R10 sunt selectați independent din grupul constând din hidrogen, alchil Ο,-Cg, acil, așa cum s-a definit mai sus, și heterociclilcarbonil (C(O)Het, în care Het este un heterociclu așa cum s-a definit mai sus);
Rz este selectat din grupul constând din hidrogen, alchil C,-C6 care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus, alchenil C2-C6, care poate fi substituit cu una sau mai multe grupări funcționale selectate din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, achiltio Ο,-Cg, heterociclu, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil Ο,-Cg, alchil 0,-Cg, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil Ο,-Ο6, și amido; arii C6-C14 care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus, un heteociclu care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus, aralchil (RAr în care R este alchil Ο,-Cg, care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus și Ar este arii C6-C14, care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus), heteroaralchil, și trialchilsilil (R‘RSi, în care R, R’ și R sunt grupări alchil Ο,-Cg); sau R2 nu este prezent și gruparea CO2 de care ar putea fi atașați acoperă o sarcină negativă;
inelul G, H, J, L și M este un carbon, azot sau NR11 (heterociclu cuaternar de amoniu) conținând un heterociclu selectat din grupul constând din piridinil, piperazinil, pirimidinil și pirazinil;
R11 este selectat din grupul constând din H, halogen, alchil 0<06, alcoxi C^Cg, hidroxil, amino așa cum s-a definit mai sus, cian, hidroxialchil Ο,-Cg, carboxamidoalchil Ο,-Cg, aminoalchil Ο,-Cg sau alchil -Ο,-Cg -amoniu cuaternar, și heteroarilalchil cuaternar;
alk4 și alk2 sunt grupări alchil Ο,-Cg care pot fi independent substituite cu un substituent selectat din grupul constând din alchil C^Cg, hidroxil, amino, așa cum s-a definit mai sus, alcoxi Ο,-Cg, hidroxialchil Ο,-Cg și carboxamidă;
p este 0,1, sau 2;
R99 este selectat din grupul constând din sulf, SO, SO2, NH, N-alchil C^Cg, oxigen, C=C (c/s sau trans), și C=C;
q este 1;
reste 0,1,2 sau 3;
R’2 este NR13R14
RO 119830 Β1
R13-R16 sunt selectați, independent, din grupul constând din H, hidroxi, amino așa cum t s-a definit mai sus, amidino, alchil Cj-Cg, cicloalchil C^Cg, acil, aminoacil și fosforil și, luați împreună, pot să formeze un inel de 5 sau 6 membri; și 3
R’7 este H, sau alchil ΟΓΟθ;
în care alk2 și R12, luați împreună, pot să formeze un heterociclu nearomatic de 5 sau 5 6 membri, opțional substituit, care poate fi substituit, așa cum s-a definit mai sus.
Invenția se referă, de asemenea, la un compus cu formula II: 7
sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care
R1 este selectat din grupul constând din -NHC(O)ZR3, -NR4R5, și 15
Z este selectat din grupul constând din -CH2(X)m-, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-, -(CHCO2R8)- 21 și -CH(NR9R10)-;
X este selectat din grupul constând din oxigen și sulf; 23 m este selectat din grupul constând din 0 și 1;
R3 este selectat din grupul constând din cian, alchil Ο,-Cg care poate fi substituit cu unul 25 sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, alchiltio C,-C6, heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imida- 27 zolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil Ο,-Οβ, alchil C^Cg, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil C^Cg 29 și amido; arii C6-C14 care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, cianamido, alchiltio 0,-Cg, 31 heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil 0,- 33 C6, alchil Ο,-Οθ, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil Ο,-Οθ și amido; un heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofu- 35 rănii și dibenzotienil, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți susbtituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, cianamido, alchiltio 37 0,-Cg, heterociclu, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil CrC6, alchil C,-C6, alchenil C2C6, nitro, amino, alcoxil Ο,-Cg și amido; 39 un heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicar- 41 bonil Ο,-Cg, alchil C,-C6, alchenil 0,-Cg, nitro, amino, alcoxil Ο,-Οθ și amido; un heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, 43 dibenzofuranil și dibenzotienil, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, cianamido, alchiltio 45 Ο,-Cg, heterociclu, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, oxo, alcoxicarbonil C^Cg, alchil C,-C6, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil Ο,-Ο6 și amido; sau o grupare heteroalchil (RHetAr), în care R este 47 alchil C,-C6; HetAR este un heterociclu aromatic definit ca mai sus), și (CH2)nT, n este 1 la 6, 49
RO 119830 Β1
T este selectat din grupul constând din amino NR'R, în care R' și R pot fi alchil 0,-Cg, amidino (legat la C-, sau N-), guanidino, și izotioureido, care poate fi substituit cu alchil 0,-Cg, arii C6-Cu, hidroxil, sau amino așa cum s-a definit mai sus;
R4’7 sunt selectați independent din grupul constând din hidrogen, alchil C,-C6, arii C6-C14 și acil, așa cum s-a definit mai sus; în care R6 poate fi, de asemenea, o grupare care formează o grupare hidroxi protectoare cu oxigenul adiacent;
R8 este selectat din grupul hidrogen, alchil Ο,-Ο6, arii C6-C14;
R9 și R10 sunt selectați independent din grupul constând din hidrogen, alchil Ο,-Οθ, acil, așa cum s-a definit mai sus, și heterociclilcarbonil (C(O)Het, în care Het este un heterociclu așa cum s-a definit mai sus);
R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, alchil Ο,-Οθ care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus, alchenil C2-C6, care poate fi substituit cu una sau mai multe grupări funcționale selectate din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, achiltio Ο,-Οθ, heterociclu, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil C,-C6, alchil Ο,-Οθ, alchenil C2-Cf, nitro, amino, alcoxil Ο,-Cg, și amido; arii C6-C14, care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus, un heterociclu care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus, aralchil (Rar, în care R este alchil C,-C6, care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus și Ar este arii C6-C14 care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus), heteroaralchil și trialchilsilil (R'RSi, în care R, R' și R“ sunt grupări alchil Ο,-Ο6); sau R2 nu este prezent și gruparea CO2 de care ar putea fi legat poartă o sarcină negativă;
inelul A, B, D, și E este un heterociciu conținând un atom de carbon, azot, sau sulf selectat din grupul constând din tienil, imidazolil, tiazolil, tiadiazolil și pirazolil;
R11 este selectat din grupul constând din H, halogen, alchil Ο,-Cg, alcoxi Ο,-Οθ, hidroxil, amino, așa cum s-a definit mai sus, cian, hidroxialchil Ο,-Οθ, carboxamidoalchil C,-C6, aminoalchil Ο,-Οθ, sau alchilamoniu cuaternar C,-C6 și heteroaril-alchil cuaternar;
alk, și alk2 sunt grupări alchil Ο,-Cg, care pot fi substituite independent cu un substituent selectat din grupul constând din alchil C,-C6, hidroxil, amino, așa cum s-a definit mai sus, alcoxi C^Cg, hidroxialchil Ο,-Cg și carboxamido;
peste 0,1, sau 2;
R99 este selectat din grupul constând din sulf, SO, SO2, NH, N-alchil C^Cg, oxigen, C=C ( cis sau trans), și C=C;
q este 1;
reste 0,1,2 sau 3;
R12 este NR13R14
R13-R16 sunt selectați independent din grupul constând din H, hidroxi, amino, așa cum s-a definit mai sus, amidino, alchil CrCg, cicloalchil Ο,-Ο6, acil, așa cum s-a definit mai sus, aminoacil, și fosforil și luați împreună pot să formeze un inel de 5 sau 6 membri; și
R17 este H, sau alchil Ο,-Ο6;
RO 119830 Β1 în care alb, și R12 luați împreună pot să formeze un heterociclu nearomatic de 5 sau 6 1 membri opțional substituit.
Invenția se referă și la utilizarea compușilor conform invenției, la fabricarea unui medica- 3 ment pentru tratamentul unui mamifer care suferă de infecție bacteriană rezistentă la meticilină, sau rezistentă la ampicilina. 5
Un alt obiect al invenției se referă la o compoziție antibacteriană pentru tratarea unei infecții bacteriene rezistentă la meticilină, rezistentă la vancomicină sau rezistentă la ampicilină. 7
Avantajele pe care le prezintă prezenta invenție constau în aceea că antibioticele cefalosporinice, furnizate, sunt eficiente pentru tratarea infecțiilor bacteriene și, în mod deosebit, a 9 infecțiilor provenind de la bacterii care au căpătat rezistență față de antibioticele convenționale beta-lactamice, având o concentrație inhibitoare minimă (MIC- Minimum Inhibitory Concen- 11 tration), sub 50%, preferabil sub 10% și cel mai preferat sub 1% din concentrația inhibitorie minimă a cefotaxim, sau imipenem pentru un organism rezistent la beta-lactamice, de preferință, 13 un organism Staphylococccusaureus rezistent la meticilină, sau un organism Enterococci rezistent la ampicilină.15
-fig. 1-5 prezintă schemele de sinteză a compușilor prezentei invenții.
-fig. 1 prezintă prepararea cefem.17
-fig. 2 prezintă prepararea substituentului-C(7).
-fig. 3 prezintă prepararea substituentului-3.19
-fig. 4 prezintă asamblarea finală.
-fig. 5 prezintă deprotejarea și formarea sării.21
Exemple specifice de grupări heterociclice cunoscute în domeniul chimiei includ:
aO A-0 Λ.Ο rX) vOjOxXizZi într-o variantă preferată de realizare, sunt preferați compușii cu formula I, în care R’ este 41 -NHC(O)ZR3 și/sau R3 este de preferință arii C6-C14 sau heterociclu, care poate fi substituit, și mai preferat R3 este selectat din grupul constând din fenil, tienil, sau furanil, care poate fi substi- 43 tuit, așa cum s-a definit mai sus, 2-aminotiazol-4-il, 2-amino-5-clorotiazol-4-il, și 2-aminotiadiazol-4-il și/sau Z este -C(NOR6)-, și R6 este selectat din grupul constând din hidrogen și alchil 0,- 45 C6, care poate fi substituit, așa cum s-a definit mai sus, mai preferat R6 este selectat din grupul constând din hidrogen, 2-fluoroetil, ciclopropilmetil, alil, dicloroalil și-eietoperrtit’și R3 este selec- 47 tat din grupul constând din fenil, 2-tienil, 2-furil, 2-aminotiazol-4-il, 2-amino-5-clorotiazol-4-il, și 2-aminotiadiazol-4-il. 49
RO 119830 Β1
O variantă și mai prefartă de compuși cu formula I include pe cei în care R6 este hidrogen sau 2-fluoroetil și R3 este 2-aminotiazol-4-il, sau 2-amino-5-clorotiazol-4-il.
Compuși cu formula I preferați sunt cei în care
R1 este -NHC(O)ZR3;
Z este -C(NOR6);
R6 este hidrogen sau fluoroetil;
R3 este un heterociclu, care poate fi substituit, așa cum s-a definit în revendicarea 1;
R2 este hidrogen, sau nu este prezent și gruparea CO2 de care ar putea fi atașat, acoperă o sarcină negativă;
G, H, L și M sunt atomi de carbon;
J este azot;
alk, este CH2;
p este 0 sau 1;
R“ este sulf;
q este 1;
alk2 este CH2;
reste 2 sau 3;
R12 este NH2 sau NH3+; și și sunt zero grupări R11 și o grupare [(alkJ^R^țalk^R12].
Ca exemple de compuși cu formula I preferați se pot menționa:
(7R)-7[(Z-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiamino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltiometil) pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2R-2-amino-2carboxamidoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2S-2-amino-2carboxamidoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2R-2-amino-3hidroxipropiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2S-2-amino-3hidroxipropiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare.
într-o altă variantă de realizare este preferă un compus cu formula:
sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care R34 este halogen sau hidrogen;
RO 119830 Β1
R53 este selectat din grupul constând din NH2 și amino protejată; și 1
R2, R6, G, J, L, M, R11, alki, p, R99, q, alk2, r, și R’2 sunt așa cum s-a definit mai sus, pentru compusul cu formula I. 3
Compușii preferați includ compușii în care R2 este hidrogen, sau nu este prezent și gruparea CO2 de care ar putea fi atașat, acoperă o sarcină negativă; 5
R34 este clor, sau hidrogen;
R6 este hidrogen, ciclopentil, sau fluoroetil;7
G, H, J, L, și M sunt selectați pentru a forma 2-piridil, 3-piridil, 3-piridil, sau 4-piridil;
R11 este hidrogen, halogen, sau alchil;9 există o singură grupare [(alk1)p(R99)q(alk2)rR12)];
alki este CH2;11 p este 0 sau 1;
R este sulf;13 q este 1;
alk2 este CH2, opțional, substituit cu hidroxi, hidroxialchil C,-C6, sau carboxamidă; 15 reste 2; și
R12esteNH2.17
Compușii și mai preferați includ compușii cu formula de mai sus, în care R34 este clor, R6 este hidrogen, și G, H, J, L, și M sunt selectați pentru a forma 4-piridil.19
O altă variantă de realizare se referă la compuși cu formula II, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, în care R1 este -NHC(O)ZR3 și/sau R3 este arii C6- 21 C14, sau heterociclu, care poate fi substituit, așa cum s-a definit mai sus pentru compusul cu formula II. 23
Compuși preferați cu formula II includ pe cei în care R3 este selectat din grupul constând din fenil, tienil, sau furanil, care poate fi substituit, așa cum s-a definit mai sus pentru compusul 25 cu formula II, 2-aminotiazol-4-il, 2-amino-5-clorotiazol-4il, și 2-aminotiadiazol-4il.
Compuși preferați cu formula II includ și pe cei în care Z este -C(NOR6), și R6 este selec- 27 tat din grupul constând din hidrogen, și alchil Ο,-Cg, care poate fi substituit, așa cum s-a definit pentru compusul cu formula II. 29
Și mai preferați sunt compușii cu formula II în care R6 este selectat din grupul constând din hidrogen, 2-fluoroetiI, ciclopropilmetil, alil, dicloroalil, și ciclopentil, și R3 este selectat din gru- 31 pul constând din fenil, 2-tienil, 2-furil, 2-aminotiazol-4-il, 2-amino-5-clorotiazol-4il, și 2-aminotiadiazol-4-il. 33 încă și mai preferați sunt compușii cu formula II în care R6 este hidrogen, sau 2-fluoroetil și R3 este 2-aminotiazol-4-il, sau 2-amino-5-clorotiazol-4-il. 35 într-o altă variantă de realizare este preferă un compus cu formula:
sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care
R34 este halogen, sau hidrogen; 45
R53 este selectat din grupul constând din NH2, NH3+ și și amino protejată;
R2, R6, A, B, D, E, R11, alk7 p, R99, q, alk2, r, și R12 sunt așa cum s-au definit mai sus. 47
O variantă și mai preferată include compușii cu formula de mai sus, în care R34 este clor;
RO 119830 Β1
R2 este hidrogen, sau nu este prezent și CO2 de care ar putea fi legat poartă o sarcină negativă;
R6 este hidrogen;
A, B, D, și E sunt selectați pentru a forma tiazol și tiadiazol;
R’1 este hidrogen, halogen sau alchil;
alk, este CH2;
p este 0 sau 1;
R este sulf;
alk2 este CH2;
reste 2 sau 3; și
R12 este NH2 sau NH3+.
Așa cum este utilizat aici termenul „alchil” reprezintă lanțuri hidrocarbonate ramificate sau neramificate, conținând de preferință între 1 și 6, mai preferat între 1 și 4 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, terț butii și 2-metilpentil. Aceste grupări pot fi în mod opțional substituite cu una sau mai multe grupări funcționale care sunt atașate în mod obișnuit la asemenea lanțuri, cum ar fi, de exemplu, gruparea hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto, sau tio, ciano, alchiltio, heterociclu, arii, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil și în mod opțional substituite izotioureido, amidino, guanidino și altele asemenea pentru a forma grupări alchil, cum ar fi estetrifluorometil, 3-hidroxihexil, 2-carboxipropil, 2guanidinoetil, 3-N,N'-dimetilizotiouroniupropil și altele asemenea.
Termenul alchenil înseamnă o grupare alchil, așa cum a fost definită mai înainte, având cel puțin o dublă legătură, de exemplu, alil, 3-hidroxi-2-buten-1-il, 1-metil-2-propen-1-il și altele asemenea.
Termenul arii reprezintă un lanț de atomi de carbon, care formează cel puțin un inel aromatic, având, de preferință, un număr de aproximativ 6 până la 14 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, fenil, naftil, indenil și altele asemenea și care pot fi substituite cu una sau mai multe grupări funcționale care sunt în mod convențional atașate la asemenea lanțuri, cum ar fi, de exemplu, hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto, sau tio, ciano, cianoamido, achiltio, heterociclu, arii, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil, alchil, alchenil, nitro, amino, alcoxi, amido și altele asemenea, pentru a forma grupări arii, cum ar fi difenil, iododifenil, metoxidifenil, antrinil, bromofenil, iodofenil, clorofenil, hidroxifenil, metoxifenil, formilfenil, acetilfenil, trifluorometiltiofenil, trifluorometoxifenil, alchiltiofenil, trialchilamoniufenil, amidofenil, tiazolilfenil, oxazolilfenil, imidazolilfenil, imidazolilmetilfenil, cianofenil, piridilfenil, piroilfenil, pirazolilfenil, triazolilfenil și altele asemnea.
Termenul ''heterociclu reprezintă un lanț de atomi de carbon și cel puțin un atom de carbon diferit, care formează, împreună, unul sau mai multe inele aromatice sau nearomatice, având, de preferință, între 6 și 14 atomi, cum ar fi, de exemplu, furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil, dibenzotienil. Aceste inele pot fi, în mod opțional, substituite cu una sau mai multe grupări funcționale, care sunt atașate, în mod convențional, la asemenea inele, cum ar fi, de exemplu, grupări hidroxil, brom, fluor, clor iod, mercapto, sau tio, ciano, cianoamido, alchiltio, heterociclu, arii, heteroaril, carboxil, oxo, alcoxicarbonil, alchil, alchenil, nitro, amino, alcoxi, amido și altele asemnea, pentru a forma inele cum ar fi, de exemplu, 2-aminotiazol-4-il, 2-amino-5-clorotiazol-4-il, 2-amino-tiazol-4-il, 2,3-dioxopiperazinil, 4-alchilpiperazinil, 2-iodo-3-dibenzofuranil și 3-hidroxi-4-dibenzotienil și altele asemenea.
Termenul heteroaromatic sau heteroaril (HetAr) reprezintă un heterociclu aromatic așa cum s-a definit mai sus.
_____ Termenul heterotriciclu reprezintă un substituent heterociclic aromatic, așa cum s-a definit mai înainte, care cuprinde trei inele aromatice.
RO 119830 Β1
Termenul heterociclocarbonil reprezintă gruparea -C(O)Het, unde Het este un hetero- 1 ciclu, așa cum s-a definit mai înainte.
Termenul alcoxil reprezintă o grupare -OR, în care R este alchil, așa cum s-a definit 3 mai înainte, cum ar fi metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, izobutoxi, terț butoxi, trifluorometoxi, 3-hidroxihexiloxi, 2-carboxipropiloxi, 2-fluoroetoxi, carboximetoxi și ciano- 5 butiloxi, precum și altele asemenea.
Termenul alchiltio reprezintă o grupare -SR, în care R este alchil așa cum s-a definit 7 mai înainte, cum ar fi metiltio, etiltio, n-propiltio, izopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, izobutiltio, terț butiltio, trif uorometiltio, 3-hid roxihexi Itio, 2-carboxipropiitio, 2-fuoroetiltio, carboximetiltio și ciano- 9 butiltio și altele asemenea.
Termenul acil reprezintă grupări -C(O)R, în care R este alchil așa cum s-a definit mai 11 înainte, cum ar fi formil, acetil, propionil sau butiril.
Termenul ariloxi reprezintă grupări -Oar, în care Ar este o grupare arii, așa cum s-a 13 definit mai înainte.
Termenul aralchil reprezintă grupări -Rar, în care R este alchil și Ar este arii, ambele 15 așa cum s-au definit mai înainte.
Termenul heteroaralchil·' reprezintă grupări -RhetAr, în care R este alchil și HetAr este 17 heteroaril, așa cum s-a definit mai înainte.
Termenul “trialchilsilil reprezintă o grupare RR'RSi, în care R, R' și R sunt alchil, așa 19 cum s/au definit mai înainte.
Termenul trialchilamoniu reprezintă o grupare [RR'R“N-]1 în care R, R' și R sunt alchil, 21 așa cum s-au definit mai înainte.
Termenul “amino reprezintă o grupare NRR', în care R și R‘ pot fi, în mod independent, 23 alchil, arii, sau acil, așa cum s-a definit mai înainte.
Termenul carboxamido reprezintă o grupare -C(O)NRR', în care R și R' pot fi în mod 25 independent alchil, arii, sau acil, așa cum s-a definit mai înainte, sau hidrogen.
Termenul “cianamido se referă la grupări -NH-C=N. 27
Termenul “bacterie rezistentă la beta-lactamă se referă la bacterii împotriva cărora antibioticul beta-lactamic are o concentrație inhibitorie minimă (MIC) mai mare de 32 mg/ml. 29 Termenul bacterie rezistentă la meticilină se referă la bacterii care sunt rezistente la meticilină. Exemple de asemenea bacterii sunt prevăzute în tabelul 1 și sunt identificate MethR. 31 Termenul “bacterii sensibile la meticilină se referă la bacterii care sunt sensibile la meticilină. Exemple de asemenea bacterii sunt prevăzute în tabelul 1 și sunt identificate Meths. 33 Termenul promedicament se referă la un agent care este transformat într-un medicament sursă in vivo. în anumite condiții asemenea agenți pot fi mai ușor de administrat decât 35 medicamentul sursă (mamă). De exemplu, promedicamentul poate fi biodisponibil prin administrare orală, în timp ce medicamentul mamă nu este, sau promedicamentul poate îmbunătăți so- 37 lubilitatea pentru a permite o administrare intravenoasă.
Sinteza compușilor cu formula II 39
Compușii prezentei invenții pot fi preparați, cu ușurință, în conformitate cu schemele care urmează. Cu toate acestea, trebuie admis că sunt disponibile și alte căi de sinteză pentru 41 obținerea compușilor prezentei invenții și că aceste căi de sinteză, care urmează, reprezintă doar exemple și nu constituie o limitare. Trebuie admis, în continuare, că diferite strategii de 43 protejare și deprotejare pot fi utilizate strategii ce reprezintă metode standard în practica curentă (vezi, de exemplu, Green și Wuts). Specialiștii în domeniu cunosc faptul că alegerea unei anu- 45 mite grupări de protejare (de exemplu, o grupare protectoare carboxi) depinde de stabilitatea miezului protejat în raport cu condițiile de reacție următoare. 47 în general, sinteza cefalosporinelor din prezenta cerere de brevet poate fi realizată, folosind metode bine-cunoscute și materiale ușor de obținut (vezi, de exemplu, March; Larock, 49
RO 119830 Β1
Comprehensive Organic transformations (VCH Publishers, 1989) și G. I. Georg, The Organic Chemistry of beta-lactams, (VCH 1992), fiecare dintre acestea fiind încorporată aici ca referință). Așa cum se prezintă mai jos, în schema 1, tratarea cefem triflatului 1 cu 2-tiolatul nucleofil dorit, în mod opțional protejat, folosind metode standard, cum sunt cele descrise de Farina și colab. în J. Med. Chem., 54, 4962, 1989 și în brevetul US 4870168 (ambele încorporate aici ca referințe), furnizează 3-tio derivatul 3. Deprotejarea ulterioară, folosind procedee cunoscute specialiștilor în domeniu conduce la 4-carboxicefem 4, activ din punct de vedere biologic.
Substituentul R1 poate fi oricare dintre grupările descrise mai înainte și sunt fie disponibile și obtenabile din punct de vedere comercial (de exemplu, de la Aldrich, Milwaukee, Wl), sau pot fi preparate folosind tehnici cunoscute (vezi, de exemplu, March; Larock). Aceste grupări pot fi substituite în locul celor prezente pe materiile prime printr-o multitudine de tehnici bine-cunoscute (vezi, de exemplu, Barett, J. C. S., Perkin I, 1969, (1979), sau Chauvette, J. Org. Chem., 36, 1259, (1971) (ambele fiind încorporate aici ca referințe), cum este transaminarea unui substituent existent cu un substituient dorit, sau îndepărtarea hidrolitică a unui substituent existent urmată de reacția cu o formă reactivă adecvată a substituentului dorit, cum ar fi o clorură acidă. Și în acest caz reactanții și tehnicile folosite sunt evidente sepcialiștilor în domeniu.
Gruparea carboxil R2 poate fi cea a grupărilor protectoare răspunzătoare de scindarea reductivă, cum ar fi benzii, p-, sau o-nitrobenzil, 2,2,2-tricloroetil, alil, cinamil, benzhidril, 2-cloroalil și altele. în mod alternativ, R2 poate fi o grupare protectoare răspunzătoare de scindarea acidă, cum ar fi terț butii, terț amil, tritil, 4-metoxitritil, 4,4'-dimetoxitritil, trimetilsilil, terț butildimetilsilil, fenacil, 3-(trimetilsilil)etil, benzii, 4-(sau 2-)-metoxibenzil, 2,4-dimetoxibenzil, 2,4,6- trimetoxibenzil, metoximetil, benzhidril, sau 3,3-dimetilalil. Grupările protectoare preferate suntp-metoxibenzil, p-nitrobenzil, alil și benzhidril. Aceste grupări pot fi atașate la o grupare carboxil neprotejată a materiei prime pentru obținerea cefalosporinei folosind reactanți și tehnici cunoscute, cum sunt cele descrise de Green și Wuts.
Sinteza compușilor cu formula I ____
Compușii cu formula generală I se prepară în mod similar celor cu formula generală II.
în majoritatea cazurilor, o fază cheie o reprezintă cuplarea unui heteroariltiolat substituit cu
RO 119830 Β1 cefem triflat 1, sau cefem echivalent din punct de vedere funcțional având o grupare alternativă 1 care părăsește molecula la C3. Compușii cu formula I, în care inelul conținând G, H, J, L și M este 4-piridil, pot fi, de asemenea, preparați, așa cum este exemplificat în fig. 4. 3
Aplicații și preparate farmaceutice
Conform acestei invenții, o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic sau farma- 5 ceutic, dintr-o cefalosporină și în mod deosebit, dintr-un compus având formula generală I sau II, este administrat la un mamifer care suferă de o infecție bacteriană rezistentă la meticilină 7 (sau alte infecții bacteriene rezistente la 3-lactamă, cum sunt infecțiile rezistente la vancomicină, sau cele rezistente la ampicilină), în general Staphylococcus aureus, într-o cantitate eficientă 9 pentru a îndepărta, cel puțin parțial, infecția. în mod deosebit, sunt importante infecțiile care rezultă din specii (tulpini) având o activitate similară speciilor, cum sunt Staphylococcus aureus 11 Col (MethR)(lac-), Staphylococcus aureus 76 (MethR)(lac+), E. faecium ATCC 35667, sau E. faecalis ATCC 29212. Așa cum s-a arătat, acești compuși sunt, de asemenea, eficienți împo- 13 triva bacteriilor sensibile la meticilină, vancomicină și/sau ampicilina și, prin urmare, sunt utilizați în asemenea compoziții și metode de tratament. 15
Compozițiile conținând compusul (respectiv compușii) din prezenta invenție pot fi administrați pentru tratamente profilactice și/sau terapeutice. în aplicații terapeutice, compozițiile sunt 17 administrate unui pacient care suferă deja de o infecție, așa cum s-a descris mai înainte, într-o cantitate suficientă pentru a vindeca, sau cel puțin a stopa parțial simptomele infecției. Canti- 19 tatea adecvată pentru a efectua aceasta este definită drept cantitate, sau doză eficientă din punct de vedere terapeutic”. Cantitățile eficiente pentru o asemenea utilizare depind de severi- 21 tatea și cursul infecției, de terapia anterioară, de starea de sănătate a pacientului și de răspunsul acestuia la medicamente, precum și de prescripțiile medicului curant. 23 în aplicațiile profilactice, compozițiile conținând compușii prezentei invenții sunt administrate pacientului susceptibil riscului unei anumite infecții. O asemenea cantitate este definită 25 drept o cantitate, sau o doză eficientă din punct de vedere profilactic. Pentru o asemenea utilizare, cantitățile precise sunt, de asemenea, funcție de starea de sănătate a pacientului, de 27 greutatea corpului și altele. Odată cu îmbunătățirea stării pacientului, se administrează o doză de întreținere în cazul în care este necesar. După aceasta, doza sau frecvența de administrare, 29 sau ambele, pot fi reduse, în funcție de simptome, la un nivel la care este menținută condiția îmbunătățită. Atunci când simptomele au fost ameliorate la nivelul dorit, tratamentul poate fi 31 întrerupt. Pacienții pot, totuși, cere un tratament intermitent pe o bază de lungă durată după recurența simptomelor bolii. 33 în general, o doză eficientă adecvată dintr-un compus al prezentei invenții este cuprinsă în domeniul de la 0,1 până la 1000 mg per recipient pe zi, de preferință, în domeniul cuprins de 35 la 1 la 100 mg pe zi. Doza dorită este de preferință prezentată în una, două, trei, patru, sau mai multe subdoze administrate la intervale adecvate în cursul unei zile. Aceste subdoze pot fi admi- 37 nistrate ca forme de dozare unitare, de exemplu, conținând 5 până la 1000 mg ingredient activ per formă de doză unitară. Compușii prezentei invenții se pot administra în cantități cuprinse 39 de la aproximativ 2,0 mg/kg până la aproximativ 250 mg/kg greutate corp pacient și aceasta o dată până la patru ori pe zi. 41
Cu toate că este posibil să se administreze ingredientul activ din prezenta invenție singur, este totuși de preferat ca acesta să fie prezentat ca o parte dintr-o formulare farmaceutică. 43 Formulările din prezenta invenție curpind cel puțin un compus, sau un inhibitor al prezentei invenții într-o doză eficientă din punct de vedere terapeutic, sau farmaceutic împreună cu unul 45 sau mai mulți agenți purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic, sau terapeutic. Agenții purtători solizi includ, de exemplu, amidon, lactoză, fosfat dicaleic, celuloză microcristalină, 47 zaharoză și caolin și în mod opțional și alți ingredienți terapeutici. Agenții purtători lichizi includ, de exemplu, apă sterilizată, polietilen glicoli, agenți activi de suprafață neionici și uleiuri comesti 49
RO 119830 Β1 bile , cum sunt uleiul de porumb, uleiul de arahide și uleiul de susan. în plus, pot fi, de asemenea, incluși diferiți adjuvanți cum sunt cei folosiți în mod convențional în formulări. De exemplu, aromatizanți, coloranți, conservanți și antioxidanți, de exemplu, vitamina E, acid ascorbic, BHT și BHA. Sunt descrise și alte aspecte, de exemplu, de Gilman și colab. (Ed. 1990), Goodman și Gilman, în The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Ed. a 8-a, Pergamon Press; și Remington'. în aceasta sunt descrise metodele de administrare, de exemplu, de administrare orală, intravenoasă, intraperitoneală, sau administrare intramusculară și altele. Agenții purtători, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, include apă, ser fiziologic, soluții tampon și alți compuși descriși, de exemplu, în Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ. în general, căile preferate de administrare sunt cele intravenoase și intraperitoneale.
Acești agenți farmacologici pot fi într-o multitudine de forme. Acestea includ, de exemplu, forme de dozare solide, semi-solide și lichide, cum ar fi tablete, pilule, prafuri, soluții și suspensii lichide, lipozomi, soluții injectabile și perfuzabile. Formele preferate depind de modul de administrare dorit și de aplicația terapeutică. în general, se utilizează o sare a compusului acceptabilă din punct de vedere farmaceutic pentru a simplifica prepararea compoziției. Sărurile preferate includ sodiu, potasiu, arginină, glicină, alanină, treonină. Acestea sunt preparate, de preferință, în apă, amestecate în mod convențional cu un agent activ de suprafață, cum ar fi hidroxipropilceluloza.
în funcție de stările specifice care urmează a fi tratate, asemenea agenți pot fi formulați și administrați sistemic sau local. în Remington's Pharmaceuticai Sciences, Ed. 18, Mack Publishing Co., Eaton PA (1990), sunt descrise tehnici pentru formulare și administrare. Căile adecvate pot să includă calea orală, calea rectală, calea transdermică, calea vaginală, calea transmucosală sau calea de administrare intestinală și calea de administrare parenterală, incluzând calea intramusculară subcutanată, injecțiile intramedulare, precum și intratecal, intraventricular direct, injecții intravenoase, intraperitoneale, intranazale sau intraoculare, aceasta pentru a enumera doar câteva.
Pentru injectare, agenții din prezenta cerere de brevet pot fi formulați sub formă de soluții apoase, de preferință, sub formă de soluții tampon compatibile din punct de vedere fiziologic, cum ar fi soluția Hanks, soluția Ringer, sau o soluție tampon de ser fiziologic. Pentru o administrare transmucozală se utilizează în formulări agenți penetranți adecvați barierei ce urmează a fi permeată. Asemenea agenți penetranți sunt, în general, cunoscuți în domeniul respectiv.
în capsulele gelatinoase moi, compușii activi pot fi dizolvați, sau suspendați în lichide adecvate, cum ar fi uleiuri grase, parafină lichidă, sau polietilen glicoli lichizi. Se pot adăuga suplimentar stabilizatori.
Activitatea biologică
Evaluarea antibacteriană in vitro
Compușii din prezenta cerere de brevet de invenție au fost evaluați împotriva a numeroase specii (tulpini) de bacterii rezistente la 3-lactamă (de exemplu, rezistente la meticilină, rezistente la vancomicină și/sau rezistente la ampicilina), prin determinarea concentrației inhibitoare minime (MIC, mg/ml) din fiecare compus referitor la fiecare tulpină. Concentrația inhibitoare minimă, concentrația cea mai mică de antibiotic, care inhibă dezvoltarea organismelor testate, a fost determinată prin metoda de diluție cu agar. Pentru a determina concentrația inhibitoare minimă pentru izolare bacteriană, compușii de testat au fost încorporați într-o serie de diluții de două ori în agar Mueller-Hinton lichefiat. După solidificare, au fost inoculate un număr de specii (tulpini) bacteriene diferite cu ajutorul unui mijloc reproductiv pe suprafața agar-ului. După incubarea peste noapte, punctul de rupere al concentrației inhibitoare minime a fost determinat ca fiind concentrația de medicament cea mai scăzută care inhibă complet dezvoltarea (creșterea) neglijând o colonie singulară sau o ceață slabă. Procedurile utilizate în aceste studii
RO 119830 Β1 au fost standardizate de către Comitetul Național de Standarde clinice de laborator (NCCLS - 1
Național Committee for Clinical Laboratory Standards), precum și de publicațiile NCCLS intitulate Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests (1991), care este inclusă aici ca 3 referință.
Au fost preparați alicoți de agenți antimicrobieni în saramură tamponată cu fosfat (PBS) 5 la o valoare a pH-ului de 7,2. S-a utilizat Tween 20, sau dimetilsulfoxid drept vehicul de solubilizare după necesități. Metode standard pentru vortexare, sonicare și încălzire blândă au fost uti- 7 lizate pentru a facilita solubilizarea agentului de testat. în general, concentrația soluției stoc a fost de 10 ori mai mare decât cea a celei mai ridicate concentrații a medicamentului testat. O 9 soluție stoc de 1,28 mg/ml a fost utilizată la concentrația de lucru cea mai ridicată de 128 ug/ml. Diluarea de două ori în serie a fost efectuată cu o valoare mai mică sau cel puțin egală cu 11 0,25 ug/ml. Fiecare nivel de medicament a fost testat în duplicat. Diluarea de două ori a medicamentului a fost efectuată în tuburi sterile de 50 ml cu un volum final al medicamentului de 5 ml. 13 După adăugarea a 45 ml de agar topit, a rezultat o diluare de zece ori. într-o placă pătrată Petri de 15x150 mm cu grătar s-au introdus două plăci, 25 ml, iar placa Petri a fost lăsată să se 15 întărească.
O placă de control cu un medicament de referință, fie cefotaxin, vancomicină, fie imipe- 17 nem a fost utilizată drept control de dezvoltare pozitiv. Concentrațiile stoc ale antibioticelor de referință au fost preparate și congelate la temperatura de -80’C. După preparare, plăcile de con- 19 trol au fost etanșate și stocate în congelator până la o săptămână înainte de utilizare; totuși, plăcile de control imipenem trebuie să fie preparate chiar imediat înainte de utilizare. Toate plăcile 21 de testare au fost utilizate în decursul a 24 h de la preparare.
Rezulate satisfăcătoare au fost obținute acolo unde inoculul a conținut aproximativ 104 23 unități de formare a coloniei (cfu - colony forming units) plus sau minus 0,5 logs. Pornind cu culturi pure ale testului pe plăci agar, câteva colonii izolate au fost transferate într-un tub cu soluție 25 nutritivă și lăsate să se dezvolte 4...6 h la 35...36°C pentru a atinge faza de creștere log. Adăugarea prin picurare a soluției (mediului) de cultură la PBS s-a făcut pentru a realiza o turbiditate 27 0,5 McFarland standard egală cu 108 cfu/ml. Aceasta a fost ulterior diluată de 10 ori în PBS pentru a atinge o concentrație de lucru a inoculului de 107 cfu/ml. Atunci când se aplică 1 pl de 29 inocul la suprafața agarului, se obține o concentrație de aproximativ 104 cfu/spot.
Se utilizează bucle disponibile sterile de 1 μΙ pentru a inocula plăcile de testare cu fie- 31 care izolată într-o rețea prevăzută pe placa agar. O metodă alternativă de inoculare implică utilizarea unui plater replică, un dispozitiv cu 48 de ace de oțel permițând inocularea simultană a 33 izolațiilor multiple. După ce spoturile se usucă, plăcile se incubează la 35-36’C, timp de 16-20 h. Punctele finale se evaluează drept concentrație inhibitoare minimă (MIC) a agentului anti- 35 microbian.
Noii agenți din prezenta invenție sunt remarcabili în ceea ce privește activitatea lor îmbu- 37 nătățită împotriva S. Aureus Col. și Enterococci (E. faecium și E. faecalis). Specia S. Aureus Col. este un producător de PBP 2a de înalt nivel, în timp ce S. Aureus Col. 8A, partenerul izo- 39 genic al acestuia, îi lipsește PBP 2a.
Anumiți compuși au dovedit o un spectru larg de activitate împotriva atât a S. Aureus 41
Col. și S. Aureus Col. 8A, cât și împotriva Enterococci. Specia S. Aureus Col. 8A este extrem de selectiv pentru toți agenții de testare incluzând cefotaximul de control. Astfel, compușii din 43 prezenta invenție sunt eficienți împotriva bacteriilor care produc PBP 2a. Anumiți compuși s-au dovedit foarte activi împotriva Enterococci. Anumiți alți compuși din prezenta invenție sunt efi- 45 ’cienți împotriva E. coli suplimentar față de organismele gram-pozitive.
RO 119830 Β1
Evaluarea antibacteriană in vivo
Compușii cu activitate superioară in vitro, atunci când se compară cu antibioticele de referință, se evaluează întotdeauna în ceea ce privește modeiul murine pentru peritona bacteremică letală.
Grupe de șoareci femele din specia Swiss-webster (Simonsen, Gilroy, CA) au fost provocați fiecare dintre ei pe cale intraperitoneală (IP) cu incremenți de zece ori dintr-un inocul bacterian. Aceasta permite calcularea dozei medii letale (LD50) și a LD100. Pentru evaluarea preliminară a unui nou antibiotic, șoarecii au fost provocați intraperitoneal cu un titru LD100 de bacterii. în două doze egale, administrate în perioada provocării bacteriene și două ore mai târziu, grupe de zece șoareci au fost tratați, fiecare dintre ei, subcutanat cu de două ori incremente ale medicamentului testat și un antibiotic de eficiență cunoscută la șoareci și la oameni (respectiv, control pozitiv). Șoarecii au fost menținuți sub observație timp de 72 h. Cei care au rămas vii după 72 h sunt considerați supraviețuitori de lungă durată. Doza totală de medicament în mg/kg care protejează 50% dintre șoarecii din grup, de la moarte, este denumită doză medie protectoare (PDjo). Dozele PD50 se determină în mod similar pentru diferiți agenți patogeni. Punctele finale cantitative pentru noul medicament sunt apoi comparate cu cele obținute cu antibioticele de referință.
Diluții de 16 ori de inocul în 0,5 ml de mucin gastric de porc 7% sterilizat (Sigma) se injectează intraperitoneal în grupe de câte 5 șoareci la fiecare dintre ei. O grupă de control de 5 șoareci a primit numai mucin. Șoarecii au fost ținuți sub observație, timp de 72 h. Cei care au fost găsiți vii după 72 h sunt considerați supraviețuitori de lungă durată. Doza medie letală (LDjo) și doza letală 100% (LD100) s-au determinat prin testul respectiv.
Pentru studiile privind eficiența antibioticelor, șoarecii au fost provocați intraperitoneal cu titruri bacteriene care conduc la LP100 pentru specia testată. în două doze egale administrate în timpul provocării bacteriene și două ore mai târziu grupe de 10 șoareci fiecare au fost tratați pe cale subcutanată (SC) cu de două ori incrementele de test antibiotic; o altă grupă a fost tratată în mod similar cu un antibiotic de referință de eficacitate cunoscută la animale și oameni. Dozele de medicament pot varia de la 0,01 până la 512 mg/kg. în cazul în care medicamentul este puțin solubil, se folosește Tween 20, sau propilenglicol pentru solubilizarea medicamentului. Animalele au fost ținute sub observație timp de 72 h . Doza protectoare 50% (PD50) coincide cu doza eficientă 50% (ED^) și cu doza curativă 50% (CD^). S-au cultivat probe de sânge de la inimile șoarecilor care au supraviețuit pe un agar de infuzie creier-inimă. Animalele care au primit o doză protectoare din medicamentul testat au rămas în viață după 72 h cu toate că ei pot părea întrucâtva bolnavi sau chiar foarte bolnavi în timpul perioadei de observație. Șoarecii de control infectați, tratați cu placebo și cei care au primit doze ineficiente, respectiv doze mai scăzute din medicamentul testat au demonstrat o rată ridicată a mortalității. Majoritatea șoarecilor au murit în interval de 6 până la 48 h . Cei care au trăit după 72 h sunt considerați supraviețuitori de lungă durată.
RO 119830 Β1
Tabelul 1
Proprietățile antlmicroblene ale 7-(acilamldo)>3-(ariltio)cefeiTi
fîaesbm l 2 ά 4 6
S.«wrwATCC2WU «035 O.B «006 05 035 OB OÂS
£ ouraur <025 «ao6 tO/* 0l5 CJ5 <0.06 013
XmrartPCl (McttfKte*) t 0.5 05 025 02$ 05
& owtut AICC tt709(Metf) «WS — - 03 025 «0.06 «ao6
&«erutCol(M«1h’XlKO 32 4 t 8 8 8 2
& ttrtitf 76 (McAtyta*) 32 8 4 8 8 16 8
X «unttt ATCC UJSMMctt*) 32 8 4 8 4 16 8
Sewr^Sj»in«56(MaV) 32 8 4 8 8 16 8
X. kdamâtyifcvd 0$ 64 16 4 8 8 •6 6
£/nalta ATCC 29212 «OÎJ l 0.5 05 05 3 05
£/«rfra ATCC 356« 4 2 1 2 2 4 2
£ joeeftnH V*nA.(Vaa*) 4 8 4 1 4 32 8
£ feecrfi* VmT& (V*»*) 0-5 4 02 1 4 4 8
£ fiudum A491 (AUfh >m >32 >32 >32 >32 >32 >32
£ celi ATCC2S992 <025 >32 16 2 4 >32 >32
P ravownM ATCC 27453 1 >32 >32 >32 >32 >32 >32
----ffrțMfam „,w Imfom» Z 2 2 12 li 21
£«mmw ATCC 29213 «025 03 t 025 05 0.3 03
X. otMMtf Col8A(14iedt*XIuf) «025 02 1 013 05 1 05
HemndPCt (MrtflfW} «025 2 l J 05 1 05
£ ακηαα ATCCIW09 (Μβώ*) «025 as 1 <0.06 05 05 0.25
£ ftuma CW 32 8 2 1 2 4 2
£ nwm 76 (ΜαΟ^χΐκΠ 32 8 4 4 3 8 2
£ mmui ATCC 335»<McA) 32 B 4 4 2 4 2
£ duncui Spete m$4> [ΜΛ*) 32 8 4 4 2 8 2
£ &Nmc$4toa8£(M9t!£) 64 32 4 U 4 4 2
E-fau/Ba ATCC »212 «0.25 1 0.5 l 05 025 025
£jtaM'ATCCMffi7 4 4 2 1 2 1 1
£/^teatVanA(V«il^ 4 16 8 4 4 4 4
Kj&ecdftxVaflBfVarf1) 05 2 as 2 l 0.3 0.5
£ Jtacten A491 (AHJ?*) >121 >32 32 >32 >22 >32 >32
E coif ATOC25992 «025 4 2 >32 4 B 8
ATCC27Î52 1 >32 >32 >32 >32 >32 >32
—QrgqjHa 15 11 15 IZ 18
£ arad ATCC »213 «023 2 05 1 025 0.25 1
S. atrtut ColBAf&talOOac) 0)25 3 05 1 025 0.5 1
£ atena PCI (M«hsXW) «025 2 05 1 025 025 1
S. airaa ATCC 15TC9 «025 2 025 4.5 013 025 1
£ SircM Col (MtdPXkur) 32 4 4 4 0.5 2 44
£arw76(Mah*Xtee‘) 32 8 4 4 1 4 8
5. atewATCC 3î5$XMcth) 32 8 2 4 1 2 4
$. araa Spoln #2% (Meft*) 32 8 4 4 1 4 8
X fvtmotyiicus C5 (MdtP) 64 B 4 8 2 8 8
E/»a»«tATCC292t2 ίϋ.25 I 025 2 <0.06 0.13 025
Ejdectan ATCC 33467 4 4 1 2 05 l 2
E jâectan VanA(V«n.·) 4 8 2 4 0.25 021 2
E.Jhtcalhr'Vtt^ (¥*«*) 05 2 015 0-5 0’3 0.5 05
£/ιμ4«μΑ491 (ΑκζΛ) >128 >31 >32 >32 8 >» >32
£ ro»ATCC25992 «023 ft 4 8 S 2 8
P. atntgbum ATCC 27453 1 >32 >32 >32 >32 >32 >32
RO 119830 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Proprietățile antimicrobieneale 7-(acllaniidg)-3-(ariltÎj)cefem
Orpanh» bnjftKwn «025 lî 0.5 2fî 0.3 21 025 22 0.25 23 1 li 1
Saawx ATCC 29213
5 £ arnux ColâAiMcCi’yiac] «025 QJ 0.3 025 05 05 1
£ mnnir 20 <045 05 0.5 85 l 05 t
$ asrw ATCC 13209 Oteih1] <025 04 0.3 1 t 05 1
7 £ atftw Cot țMacht)(tac') 32 8 2 I 2 2 8
£ amur 76 (Meth’Xlac'J 32 8 4 1 2 4 8
£ aurtut ATCC ZttKțMeth’1) 22 8 2 1 2 4 4
9 £ awvw Spafa 1356 {Meth*) 32 8 4 1 2 4 4
£ hoemefyifcta OS (Medi*) 64 16 4 2 2 4 8
£_/&μο1Ϊ» ATCC 29212 «025 I 1 o.tl 0.13 05 0.25
11 ATOC 35667 4 1 l 0.5 1 2 2
£ jaeeiuiH VanA (Van*) 4 2 i 1 2 4 4
E/heciflKs V«aS(Vaa*) 04 05 05 013 03 1 05
13 ejtafcMAOliAlPp'j >125 >32 >32 â 16 >32 >32
£eettATCC23992 <0.25 8 4 32 8 2 8
15 P. OiwiniOâ ATCC27S53 1 1 >32 >32 >32 >32 >31 >32
Qrnntan Ixilpeneni 23 Ά IZ a 22
£ tww ATCC 29213 «0.25 4.25 0.11 023 t 023 045
17 £ oamtt Οθ1&Α(Μβώ*ΧΙΐ£1 sO.25 023 013 013 025 025 013
£owwPCl(Meltf)(toc*) «025 025 0.(3 025 03 02$ «025
£ amur ATCC î¥K» (Meft*) <025 8.23 <0.46 0.13 013 01J <02$
i y £ amur Cal (Mah^Xlaf) 32 1 03 05 z 1 «4
£ amur Η (Mcth*Xl»c*) n 2 1 1 2 1 2
£ amur ATCC 33»3<Mtffc*) 32 1 1 1 4 2 1
Z 1 £ amur Spate #336 (Meth*) 32 2 1 1 2 2 1
£ hmofytiaa 03 (Mad^) 64 2 2 2 4 -2 1
no £>MfeATCCini2 <025 013 «0.06 -<«.06 0.» «006 «006
zo £/2»cJtaw ATCC 35667 4 ! 025 025 1 025 03
H/irei®·» VaaA(V<a*) 4 2 03 44 4 03 1
£^eMKrVMB<Vuk> 03 013 013 <006 025 <006 <4.06
Zu £ jEieefa» A49I (Atnp*) >121 32 8 4 16 4 8
£«JfATCC25992 «025 4 >32 8 2 8 8
27 P. atttiehtMa ATOC 27853 l >12 >32 32 32 >11 >32
.Qfțmuisw lmioenem IX 31 32 âi 2£
zy £ amur ATOC 29213 <025 023 0.25 045 <0.06 ws 05
£ amur CalgAtMeth^Mf) <025 023 OM 0.25 <006 025 .023
£ amur PCI (Mrth*XI«c9 <023 023 05 0.25 013 04 025
£ amur ATCC 13709 CMeft®) <025 025 0.13 013 <006 02$ 025
£ aurtur COI (McA’^taiț 32 2 l 1 l 2 1
33 £ ei»™ 76 (Meth^Xlac’) 32 2 2 1 1 2 2
£ aurtur ATCC 33593^^} 32 2 2 2 1 2 1
S.atma Spaiaf î56(Muth’) 32 3 2 1 1 2 1
35 S taemeiyâctaOS (M«hK) 64 4 4 2 1 4 2
Epocalii ATCC 29212 <025 6.5 <0.06 0.13 <0.06 <006 0.25
ATCC 35667 4 04 03 4.3 023 02$ 45
37 E, fiocim VmA(Vmi*) 4 1 1 2 04 1
£. Jâecdâ V«oB (Van*) OS 02$ 013 013 <006 025 0.13
£ fctKium A491 (AmpP) >123 8 8 8 4 4 8
39 £ «rf<ATCC25m iOJM 8 8 1 4 8 16
P. amtfinasa ATOC 27353 1 >32 >32 32 >32 >32 >32
RO 119830 Β1
Tabelul 1 (continure)
Proprietățile antimlcrobiene ale 7 -facllamldo)-3-(ariltio)cerem
Otysnlstn (iplptțpeiB 3Z 38 32 41 42
Xtwfcur ATCC 29213 <0.25 0.5 013 025 025 013 0.13
£ cuuvitf CoMA(Me(b*Klur) <013 <9.06 0.13 05 02 025 015
<025 1 025 05 0.13 025 0.13
S.rnmu ATCC13709 (Meth») <025 <9O6 o.n 025 0.25 013 013
5 tnrvurCol 32 0.5 > 2 2 I 05
S. «Μ,βΜΓ 76 32 4’ 1 4 2 1 1
A «w ATCC 3îSM(Mcth») 32 16 1 4 2 1 1
£ «racrfyain 9156 (M«th*) 32 9 1 4 2 i t
£ homofytiaa 05 (Mcth*) 64 8 2 t 4 1 2
f/xoiiir ATCC 29212 <015 0.25 0.13 025 0.13 <006 <0.06
£_&*dMiAT0C3M67 4 0.5 1 1 l 025 CL25
£ fiudOM V«ttA (Via*) 4 2 2 2 2 l 05
Efatadis VanB (VmA) 05 03 0.13 025 025 <M6 <006
£/mcîumA49I (ΑΛρ*) >122 >32 >32 32 W 6 4
£ cdf ATCOSWl 4025 >32 2 S 8 4 2
r.amrrinao ATOC21U3 1 >32 >32 >32 >32 12 12
Oroiritri ImhweBi fi fi fi fi £. M
£aunw ATCC 29213 <025 03 05 1 t t 03
£ w*at C«l8A(Metl|tXltC') <025 05 05 1 05 05 05
£ oioiexrPCl (MiO^lia4) <025 1 2 2 2 2 05
£ aunat ATCC M709(Met6’) <025 05 2 2 2 2 O2J
£ ourttttr Cot (Medi*Xteir) 32 3 4 4 2 2 4
£ «wutf 76 (MetPKh»4) 32 2 4 4 4 2 8
£ «MtottATCC î3S53(MeeA) 32 2 4 4 3 2 4
£ anut Spila ItiSA U 2 4 4 4 2 8
£ famwbiitaB 05 (MeOi*) 64 4 8 & 8 4 16
EfotatlU ATCC29212 <025 0.13 013 0.13 a» 053 025
£jSNd» ATCC 35667 4 1 4 2 2 2 1
£ fotth»· VuAtVoF) 4 1 2 4 2 1 4
Sfaab VmB <Vm*Î 0.5 025 •w ·- — — 05
Efixcltuu A49S (AsțA) >12» t 1« 16 H 16 32
£ m#AT0C25992 3 8 16 0 8 4
ATGC 27tS2 >» >32 >v> >» >23 >12
tn-puus»...... jmiirt«nț JS» ai 22. 3S sș ’ S4
Sowvitf ATCC 29213 <025 025 0.13 025 03 05 025
& mus ΟΗΒΑ(ΜβΛ*χΐικ:') <025 05 025 0.5 025 0.5 025
£ awewFCl (Mcthftîăcr) <025 03 0.25 0.5 0.5 1 025
£ «nr» ATCC 13709 (McA*) <025 825 0.13 05 03 025 025
£ «arau Col (Μοώ*Χ»»Π 32 2 2 2 2 4 2
& awnir74 (M«h*)(l«r) 32 2 2 L 2 4 2
£ «hw ATCC 33593(Meih*) 32 2 2 2 2 2 1
5 amut SiMdn .0356 (Mcth*) 32 2 2 2 2 4 2
£ haeaiafyitatrCi (Metil*) 64 4 4 2 2 4 2
E/ăeeeiii ATCC 29112 <0.25 0.Π 0.13 0.(3 <006 013 0.13
£Jfccini> ATCC 35667 4 1 1 0.13 <006 1 05
Efircom VtniA (Vin*) 4 2 2 l | 2 1
£>t«aitrVanB(Vat^) 01 0.13 05 025 W 0.25 025
£ faeciwn A491 (Arap) >12« 16 16 » 4 16 8
£ ctAATCCK992 <ai5 0 4 S 2 4 8
f. atngiMM ATCC 27853 1 >32 >32 >32 >32 >32 >32
RO 119830 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Proprietățile antimlcroblene ale7-(acilarnfclo)-3-(arlltiQ)cefem
Orranfciff Imipenetn 55 5£ 52 58 59 5Q 025
£ awvHt ATCC 29213 n0.25 0.5 05 1 04 05
£ aurttu CoteAțMfltfXIao^ <0.25 0,5 03 1 05 0.25 015
£ tonta PCI (Meth’Xtac*) <0223 1 03 1 1 03 025
£ auma ATCC13709 (Metif) s0_25 023 023 «4 05 0.13 0.13
3. ww ΟοΙ(ΜεΟι*)(1ΐ€θ 32 4 2 4 4 2 2
S. attrmt 76 (Mcth’Xtoc') 32 4 2 4 4 2 1
£ minut ATCC 33593(M«h*) 32 2 2 4 2 2 2
£ aurai» Spain #356 (Mcîh*} 32 4 2 4 4 4 2
£ toeiwuțcicMrttS (Moh*) 04 4 4 a 4 4 4
AfiteatlU ATCC 29212 £025 0.25 0.13 0.13 05 03 03
E.faechtnXICCMtfl 4 0.5 1 1 1 1 1
Ε,^κίυιι VonA (Vsn1) 4 2 1 2 2 2 2
Efatcaiis Van9 (V«A*) 03 03 2 4 05 04 025
Efatâua A491 iAnțfP) >I2B 16 a 16 16 16 16
ATCC25992 <0l25 & s 4 a 8 a
frOtng*aaa ATCC27B5J 1 >52 >32 >32 >32 >32
OfTOtlknl iMtoPIICTl £1 S2 63 SL ti
£ awvtu ATCC 292t3 s»45 I a.5 025 0Λ5 03
£ rame CottAfMotfOttO Λ2$ ι 0.5 0.13 &2S 05
£ ouraut ?Cl (M«hsXIâ«f*) t&2$ 1 03 023 0.5 1
3 mma ATCC t»M *62.5 1 0.5 023 025 04
i ttunaa Col (Mcth^Xlaf) 32 4 4 2 3 2
X aiMif 76 (Mcth’Xtoc^ 32 4 4 2 4 4
£ raratt A.TCC33393(Mctfe) 32 4 4 2 2 4
£ wuu fynfa *356 (McOi*) 32 4 4 4 4 4
£ taBMgrtfcieOS (McCh*) 64 a 4 2 4 4
Efincata ATCC 29212 £0.25 015 0.13 0.11 045 0.25
£ jtecfent ATCC 35661 4 î 1 03 î —
E. jâedtm VeaA (Ve«P) 4 2 2 1 2 2
EfiMcalis VmB (Van*) 0.5 0-75 ¢.25 OlM ¢.5 05
Efiitefrm A491 (Amp*) H24 16 16 16 16 1«
E.cali ATOC25W2 <015 16 a 16 a 16
P.ttengimaa KKCW653 1 >32 >32 >32 >32 >33
Compus: Supraviețuitori
Vancomicin Imipenem 1 2 10
Doză:
10 mg/kg 10/10
5 mg/kg 10/10
2,5 mg/kg 4/10 10/10 9/10
1,25 mq/kq 2/10 8/10 7/10 10/10
0,625 mg/kg 2/10 10/10 6/10 8/10 8/10
0,3125 mg/kg 10/10 5/10 5/10 2/10
0,156 mg/kg 10/10 2/10 0/10 2/10
0,078 mg/kg 6/10 2/10
0,039 mg/kg 3/10 1.29
EDso (mg/kg) 1,94 0,06 0,39 0,42
RO 119830 Β1
Compus: Supraviețuitori
11 14 15 16 17
Doză:
40 mg/kg
20 mg/kg
10 mg/kg
5 mg/kg 10/10 5/10 6/10
2,5 mg/kg 6/10 9/10 5/10 8/10 3/10
1,25 mg/kg 5/10 3/10 2/10 5/9 5/10
0,625 mg/kg 3/10 3/10 0/10 3/10 2/10
0,3125 mg/kg 1/10 1/10 2/10 1/10 2/10
0,156 mg/kg 1/10 2/10
EDgn (mg/kg) 0,96 1,13 4,63 1,00 3,59
Compus: Supraviețuitori
18 26 27 28 29
Doză:
5 mg/kg 6/10 9/10 7/10 7/10 7/10
2,5 mg/kg 2/10 7/10 6/10 3/10 9/10
1,25 mg/kg 2/10 5/10 2/10 4/10 9/10
0,625 mg/kg 2/10 5/10 0/10 1/10 5/10
0,3125 mg/kg 3/10 1/10 0/10 1/10 2/10
EDgo (mg/kg) 4,44 1,06 2,64 3,01 1,26
Compus: Supraviețuitori
30 32 33 39 56
Doză:
5 mg/kg 10/10 8/10 8/10 10/10 8/10
2,5 mg/kg 10/10 5/10 9/10 6/10 8/10
1,25 mg/kg 4/10 5/10 5/10 6/10 3/10
0,625 mg/kg 2/10 1/10 4/10 3/10 3/10
0,3125 mg/kg 0/10 0/10 0/10 1/10 2/10
EDB0 (mg/kg) 1,14 2,00 1,19 1,15 1,23
Compus: Supraviețuitori
57 58 59 64 65
Doză:
5 mg/kg 9/10 5/10 10/10 8/10 8/10
2,5 mg/kg 5/10 5/10 4/10 4/10 3/10
1,25 mg/kg 4/10 2/10 4/10 4/10 1/10
0,625 mg/kg 4/10 1/10 6/10 1/10 2/10
0,3125 mg/kg 4/10 1/10 4/10 1/10 1/10
ED50 (mg/kg) 1,08 4,10 0,81 2,27 3,10
Compusul 1. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7- [(fenilacetil) amino]-3-(3-izotio-ureidometilpirtd-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic 47
Compusul 2 Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(fenilacetil) ami- no]-3-(4-izotio-ureidometil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4- 49 carboxilic
RO 119830 Β1
Compusul 3
Compusul 4
Compusul 5
Compusul 6
Compusul 7
Compusul 8
Compusul 9
Compusul 10
Compusul 11
Compusul 12
Compusul 13
Compusul 14
Compusul 15
Compusul 16
Compusul 17
Compusul 18
Compusul 19
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-izotioureidometilpirid-4iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2- (aminotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(4-izotioureidometil-
1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(fenilacetil) amino] -3-(4-izotio-ureidometiltiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(fenilacetil) amino] -3-[4-(3-pirolidino-tiometil)-1,2,3-tiadiazol-5-iltio]-3-cefem-4carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(4-izotioureidometiltiazol-5iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2- (aminotiazol -4-il)-2-(ciclo-pentiloxiimino)acetamido]-3-(3-izotioureidometilpirid -4-il-tio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino] -3-(3-aminoetil-tiometilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol -4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-aminoetiltiometiîpirid~4iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2- (aminotiazol -4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[(metilaminoetilaminoetiltiometil)-1,2,3-tiadiazol-5-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2- (aminotiazol -4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[(guanidinoetilaminoetiltiometil)-1,2,3-tiadiazol-5-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2- (aminotiazol -4-il)-2-(ciclo-pentiloxiimino)acetamido]-3-(3-aminoetiltiometilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2- (aminotiazol -4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-guanidinoetiltiometilpirid-4iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2- (aminotiazol -4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-metilaminoetiltiometilpirid4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-aminoetiltiomethilpirid-4-iltio)'3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[3-(3-pirolidinotiometil)pirid-4iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol4-il)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-[3-(N-metil-glicil)aminoetiltiometil-pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol4-il)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-[3-(2-amino-1,1 -d i meti letiltio-metil)-pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
RO 119830 Β1
Compusul 20
Compusul 21
Compusul 22
Compusul 23
Compusul 24
Compusul 25
Compusul 26
Compusul 27
Compusul 28
Compusul 29
Compusul 30
Compusul 31
Compusul 32
Compusul 33
Compusul 34
Compusul 35
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului [7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-1
4-il)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-(3-aminoetiltiopirid-4-iltio)-3cefem-4-carboxilic3
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5bromotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-aminoetiltio- 5 metilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-5-7 clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[(metilaminoetilaminoetiltiometiO-I^.S-tiadiazol-B-iltioJ-S-cefern^-carboxilic 9
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxi-imino)acetamido]-3-(3-aminoetiltiometil- 11 pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotia- 13 zol-4-il)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-(3-(glicil) aminoetiltiometiipirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic 15
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol4-il)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-(3-(N-formilamidoil)aminoetil- 17 tio-metilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-fenil-2-(hi- 19 droxiimino)acetamido]-3-(3-aminoetiltiometilpirid-4-iltio)-3-cefem4-carboxilic 21
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[3-(3-aminopropil) 23 tio-metilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5- 25 clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[(metilaminoetilaminoetiltiometil)-1,2,3-tiadiazol-5-iltio]-3-cefem-4-carboxilic 27
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[3-(glicil)aminoetil- 29 aminoetiltiometilpirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5- 31 clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[3-aminoetiltiopirid4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic33
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-arnino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imin0)acetamido]-3-(3-(N-formamidi- 35 noil)-aminoetiltiometilpirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5- 37 clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[3-(3-amino-2hidroxiporp-1-iltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic39
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-(3-aminoetil- 41 tiometilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5- 43 clorotiazol-4-ii)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-(3-N-formamidoilaminopropiltiometilpirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic45
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[3-(glicil)amino- 47 propil-tiometilpirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
RO 119830 Β1
Compusul 36
Compusul 37
Compusul 38
Compusul 39
Compusul 40
Compusul 41
Compusul 42
Compusul 43
Compusul 44
Compusul 45
Compusul 46
Compusul 47
Compusul 48
Compusul 49
Compusul 50
Compusul 51
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(2-aminoprop-1iltiometil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]3-(4-(2-aminoetiltiometil)-1 ^.S-tiadiazol-S-iltioj-S-cefem-Acarboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-(4-(2-aminoetiltiometil)-
1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-carboxamidometiltio-metilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-(3-(2-aminoetoximetil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(2-N-metilaminoetiltio-metil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-(pirolidin-3-iltiometil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[3-(N-metilglicil)aminoetil-tiometilpirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-(5-aminopentiloximetil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-aminoetilsulfonilmetilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(4-aminobutiloximetil)-pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(3-aminopropiloximetil)-pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-(3-(4-amino-2-butin-1-il)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-(2-aminopropiloximetil)-pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-Zbuten-1-il)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido}-3-(3-(3-aminopropiltio)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
RO 119830 Β1
Compusul 52
Compusul 53
Compusul 54
Compusul 55
Compusul 56
Compusul 57
Compusul 58
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(piperidin-4-iltiometil)-pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-aminoetilsulfinilmetil-pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(N-acetilamidinoil)-aminoetiltiometiipirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(5S-5-N,N-dimetil-carboxamidopirolidin-3-iltiometil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[3-(2RS-2-amino-3hidroxi-prop-1-iltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(N-metilaminoetilamino-etiltiometil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(2R-2-N,N-dimetil-carboxamido-2-aminoetiltiometil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(2R-2-carboxamido-2-aminoetiltiometil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-izotioureidometilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-(3-(N,N-dimetilcarboxamidometil-aminoetiltiometil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)-acetamido]-3-(3-(2-amino-2-metilpropiltio-metil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-(Nformilaminoetil-tiometil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(3-(N-formilaminoetiltio)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(2)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)acetamido]-3-[3-(2R-2-amino-3hidroxiprop-1-iltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic (Numerele compușilor cu cele din tabelele cu concentrație inhibitoare minimă (MIC): datele raportate pentru comparație cu tulpina de S. aureus ATCC 13709 sensibilă la meticilin.)
Compusul 59
Compusul 60
Compusul 61
Compusul 62
Compusul 63
Compusul 64
Compusul 65
RO 119830 Β1
Compus: Supraviețuitori
Vancomicin Imipenem 1 2 10
Doză:
10 mg/kg 10/10
5 mg/kg 10/10
2,5 mg/kg 4/10 10/10 9/10
1,25 mg/kg 2/10 8/10 7/10 10/10
0,625 mg/kg 2/10 10/10 6/10 8/10 8/10
0,3125 mg/kg 10/10 5/10 5/10 2/10
0,156 mg/kg 10/10 2/10 0/10 2/10
0,078 mg/kg 6/10 2/10
0,039 mg/kg 3/10 1.29
ED50 (mg/kg) 1,94 0,06 0,39 0,42
Compus: Supraviețuitori
11 14 15 16 17
Doză:
40 mg/kg
20 mg/kg
10 mg/kg
5 mg/kg 10/10 5/10 6/10
2,5 mg/kg 6/10 9/10 5/10 8/10 3/10
1,25 mg/kg 5/10 3/10 2/10 5/9 5/10
0,625 mg/kg 3/10 3/10 0/10 3/10 2/10
0,3125 mg/kg 1/10 1/10 2/10 1/10 2/10
0,156 mg/kg 1/10 2/10
ED^ (mg/kg) 0,96 1,13 4,63 1,00 3,59
Compus: Supraviețuitori
18 26 27 28 29
Doză:
5 mg/kg 6/10 9/10 7/10 7/10 7/10
2,5 mg/kg 2/10 7/10 6/10 3/10 9/10
1,25 mg/kg 2/10 5/10 2/10 4/10 9/10
0,625 mg/kg 2/10 5/10 0/10 1/10 5/10
0,3125 mg/kg 3/10 1/10 0/10 1/10 2/10
EDjo (mg/kg) 4,44 1,06 2,64 3,01 1,26
Compus: Supraviețuitori
30 32 33 39 56
Doză:
5 mg/kg 10/10 8/10 8/10 10/10 8/10
2,5 mg/kg 10/10 5/10 9/10 6/10 8/10
1,25 mg/kg 4/10 5/10 5/10 6/10 3/10
0,625 mg/kg 2/10 1/10 4/10 3/10 3/10
0,3125 mg/kg 0/10 0/10 0/10 1/10 2/10
ED.,0 (mg/kg) 1,14 2,00 1,19 1,15 1,23
RO 119830 Β1
Compus: Supraviețuitori
57 58 59 64 65
Doză:
5 mg/kg 9/10 5/10 10/10 8/10 8/10
2,5 mg/kg 5/10 5/10 4/10 4/10 3/10
1,25 mg/kg 4/10 2/10 4/10 4/10 1/10
0,625 mg/kg 4/10 1/10 6/10 1/10 2/10
0,3125 mg/kg 4/10 1/10 4/10 1/10 1/10
ED50 (mg/kg) 1,08 4,10 0,81 2,27 3,10
Exemple11
Prezenta invenție va fi, în continuare, descrisă prin exemple specifice, care însă nu trebuie considerate ca limitative pentru scopul invenției.13
Exemplul 1. Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino-[3-(4-hidroximetil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic15
La o soluție agitată de 1,3-dicloroacetonă (6,85 g, 54 mmoli) și 3-mercaptopropionat de etil (13,9 ml, 108 mmoli) în tetrahidrofuran anhidru (150 ml), se adăugă, în picătură, trietilamină 17 (15,0 ml, 108 mmoli) la O’C și se agită la temperatura camerei, timp de 24 h. Solventul se evaporă și reziduul se repartizează între apă și acetat de etil. Faza de acetat de etil se spală cu 19 acid clorhidric 5% și apoi cu saramură, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează la sec, pentru a obține 17,4 g de 1,3-b/s-[(2-etoxicarboniletil)tio)]acetonă brută. O soluție de 1,3-bis[(2- 21 etoxicarboniletil)tio]acetonă (6,22 g, 19,3 mmoli), carbazat de etil (2,40 g, 23,1 mmoli) și o cantitate catalitică de acid p-toluensulfonic în acetonitril anhidru (50 ml) conținând sită moleculară 23 se agită timp de 2 zile la temperatura camerei. Reacția se stinge cu apă/acetat de etil și se filtrează. Filtratul se extrage cu acetat de etil. Extractul organic se spală cu bicarbonat de sodiu 25 apos, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. Reziduul se triturează cu hexan, pentru a obține 7,2 g de etoxicarbonilhidrazona 1,3-b/s[(2-etoxicarboniletil)tio]acetonei. 27 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,2-2,4 (m, 9H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,42 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,1-4,3 (m, 6H), 8,82 (s larg, 1H). 29
La o soluție a hidrazonei (7,2 g, 17,6 mmoli) în 1,2-dicloroetan (20 ml) se adaugă clorură de tionil (3,9 ml, 53 mmoli) la 0° C și se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul 31 se concentrează la un volum de 10 ml, se diluează cu diclorometan, se spală cu bicarbonat de sodiu apos, se usucă pe sulfat de sodiu și apoi se concentrează la sec, pentru a obține 6,47 g 33 de 5-[(2-etoxicarboniletil)tio]-4-[(2-etoxicarboniletil)tiometil]-1,2,3-tiadiazol.
’H-RMN (CDCI3) δ: 1,2-1,3 (m, 6H), 2,60 (t, 2H, J=7), 2,68 (t, 2H,J=7), 2,77 (t, 2H, J=7), 35 3,24 (t, 2H, J=7), 4,07 (s, 2H), 4,1-4,2 (m, 4H).
La o soluție de 5-[(2-etoxicarboniletil)tio]-4-[(2-etoxicarboniletil)tiometil]-1,2,3-tiadiazol 37 (1,0 g, 3,0 mmoli) în diclorometan (40 ml) se adaugă, în mai multe porții, la 0’0, acid m-cloroperoxibenzoic, până la dispariția materiei prime. Amestecul se spală apoi secvențial cu tiosulfat 39 de sodiu apos saturat, soluție 1% de hidroxid de sodiu rece și saramură și se concentrează la sec. Produsul oxidat se tratează cu anhidridă trifluoroacetică (2 ml), timp de 30 min, la tempe- 41 ratura camerei. După îndepărtarea anhidridei trifluoroacetice la presiune redusă, amestecul se agită în acetat de etil /hidroxid de sodiu 1 % (30 ml /30 ml) timp de 30 min. Stratul de acetat de 43 etil se concentrează la un volum de 5 ml și se adaugă metanol (10 ml). Se adaugă în porții, la O’C, cu agitare, borohidrură de sodiu în exces (200 mg). După 30 min, reacția se stinge prin 45 diluare cu acid clorhidric. Amestecul se extrage cu acetat de etil și se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie cu silicagel (metanol 1% /diclorometan) pentru a obține 225 mg 47 de 5-[(2-etoxicarboniletil)tio]-4-hidroximetil-12,3-tiadiazol.
RO 119830 Β1 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,27 (t, 3H, J=8), 2,71 (t, 2H, J=7), 3,27 (t, 2H, J=7), 4,16 (q,2H,J=8),
5,03 (s,2H).
La o soluție de 5-[(2-etoxicarboniletil)tio]-4-hidroximetil-1,2,3-tiadiazol (225 mg, 0,91 mmoli) în etanol anhidru (20 ml) se adaugă metoxid de sodiu 0,5 M în metanol (1,6 ml). După 10 min, amestecul se concentrează și se triturează cu diclorometan pentru a se obține tiolatul de sodiu. O soluție de tiolat de sodiu și esterl 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-trifluorometansulfoniloxi-3-cefem-4-carboxilic, (500 mg, 0,85 mmoli) în tetrahidrofuran (10 ml) se agită la 0“C timp de 30 min și se adaugă apă (50 ml). Amestecul de reacție se extrage cu acetat de etil și se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie cu silicagel (metanol 2%/diclorometan), pentru a obține 407 mg de compus din titlu.
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,22 (d, 1H, J=18), 3,46 (d, 1H, J=18), 3,61 (d, 1H, J=16), 3,67 (d, 1H, J=16), 3,81 (s, 3H), 4,95 (d, 1H, J=5), 5,02 (s, 2H), 5,23 (d, 1H, J=12), 5,28 (d, 1H, J=12), 5,83 (dd, 1H, J=5,8), 6,14 (d, 1H, J=8), 6,86 (d; 2H,J=9), 7,2-7,4 (m, 7H).
Exemplul 2. Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-(4-clorometil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Peste DMF (5 ml) se adaugă clorură de tionil (85 ml, 1,71 mmoli) și se agită timp de 30 min, la temperatura camerei. Se adaugă o soluție de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)7-[(fenilacetil)amino]-3-(4-hidroximetil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic, (400 mg, 0,684 mmoli) în DMF (1 ml) și se agită timp de încă 30 min. Reacția se stinge cu apă și amestecul se extrage cu acetat de etil. Extractul organic se spală cu apă și se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie cu silicagel (metanol 0,5%/diclorometan), pentru a obține 322 mg de compus din titlu.
1H-RMN (CDCIJ δ: 3,20 (d, 1H, J=18), 3,47 (d, 1H, J=18), 3,60 (d, 1H, J=16), 3,66 (d, 1H, J=16), 3,79 (s, 3H), 4,95 (m, 3H), 5,22 (d, 1H, J=12), 5,25 (d, 1H, J=12), 5,85 (dd, 1H, J=5,8), 6,53 (d, 1H, J=8), 6,84 (d, 2H, J=9), 7,2-7,4 (m, 7H).
Exemplul 3. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-(4-izotioureidometil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
O soluție de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-(4-clorometil-
1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic, (70 mg, 0,12 mmoli), tiouree (7,6 mg, 0,1 mmoli) și iodură de sodiu (15 mg, 0,1 mmoli) în acetonitril anhidru (3 ml) se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se concentrează și se triturează cu diclorometan pentru a îndepărta materia primă nereacționată. Reziduul se redizolvă în acetonă (2 ml) și se filtrează. Filtratul se concentrează la sec, pentru a obține 60 mg de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-(4-izotioureidometil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxffic, sare iodură, sub forma unui solid de culoare gălbuie.
1H-RMN (acetonă-d6) δ: 3,56 (d, 1H, J=18), 3,66 (d, 1H, J=16), 3,72 (d, 1H, J=16), 3,80 (s, 3H), 3,86 (d, 1H,J=18), 5,06 (d, 1H, J=15), 5,10 (d, 1H, J=15), 5,28 (m, 3H), 5,88 (dd, 1H, J=5,8), 6,91 (d, 2H, J=9), 7,2-7,4 (m, 7), 8,32 (d, 1H, J=8).
Un amestec de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-(4-izotioureidometil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic, sare iodură (60 mg), anisol (0,1 ml) și acid trifluoroacetic (1 ml) se agită la 0°C timp de 30 min și apoi se concentrează la sec. Reziduul se triturează secvențial cu diclorometan (40 ml) și apă (0,5 ml) pentru a obține 38 mg de compus din titlu.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 3,41 (d, 1H, J=18), 3,48 (d, 1H, J=14), 3,55 (d, 1H, J=14), 3,69 (d, 1H, J=18), 4,86 (d, 1H, J=15), 4,94 (d, 1H, J=15), 5,14 (d, 1H, J=5), 5,72 (dd, 1H, J=5,8),
7,1-7,3 (m,7H), 9,18 (d, 1H, J=8).
RO 119830 Β1
Exemplul 4. Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-amino-3-(4-clorometil-1,2,3-tia- 1 diazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
La o soluție de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-(4-cloro- 3 metil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cetem-4-carboxilic, (604 mg, 1,68 mmoli) și piridină (0,271 ml, 3,36 mmoli) în diclorometan (20 ml) se adăugă în picătură o soluție de pentaclorură de fosfor 5 (208 mg, 2,68 mmoli) în diclorometan (10,7 ml) și se agită la -10’C, timp de 2 h. După răcire la -40°C, se adaugă izobutanol (1,55 ml), iar amestecul care rezultă se agită la -10°C timp de 4 h. 7 Reacția se stinge cu apă și amestecul se extrage cu diclorometan. Extractul organic se spală cu bicarbonat de sodiu apos saturat și se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie 9 cu silicagel (metanol 10%/diclorometan), pentru a obține 599 mg de compus din titlu.
’H-RMN(CD3OD) δ: 3,45 (d, 1H, J=18), 3,65 (d, 1H, J=18), 3,76 (s, 3H), 4,75(1 H, supra- 11 pus cu apa), 4,98 (s, 2H), 5,05 (d, 1H, J=5), 5,23 (s, 2H), 6,82 (d, 2H, J=9), 7,26 (d, 2H, J=9).
Exemplul 5. 4-Cloro-3-hidroximetilpiridină 13
La o soluție de 4-cloro-3-piridil carboxialdehidă (140 mg, 1,0 mmoli) în THF (1 ml), la 0°C se adaugă metanol (1 ml), urmat de adăugarea în porții de borohidrură de sodiu (75 mg, 15 2,0 mmoli). După 1 h, se adaugă acetic acid (0,15 ml) și amestecul de reacție se evaporă la sec într-un evaporator rotativ la temperatura camerei. Reziduul solid se cromatografiază pe o 17 coloană cu silicagel (MeOH 1%/diclorometan) pentru a obține 60 mg (42%) de compus din titlu.
’H-RMN (CDCI3) δ: 4,30 (s larg,1H), 4,80 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J=5), 8,34 (d, 1H, J=5), 19 8,62 (s,1H).
Exemplul 6. Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)~7-[(fenilacetil)amino]-3-(3-hidroxi- 21 metilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
La o soluție de 4-cloro-3-hidroximetilpiridină (60 mg, 0,42 mmoli) în DMF (1 ml) la tem- 23 peratura camerei, sub azot, se adaugă tioacetat de potasiu (71 mg, 0,63 mmoli). După agitare peste noapte, solventul se îndepărtează într-un evaporator rotativ. Reziduul se spală cu eter 25 etilic și se preia în MeOH 10%/ diclorometan. Materialul insolubil se filtrează și filtratul se concentrează într-un evaporator rotativ. Materialul rezidual se dizolvă în MeOH (3 ml) și se adaugă 27 hidroxid de sodiu apos (0,5 ml, 3 M). După o reacție peste noapte la temperatura camerei, amestecul de reacție se acidulează cu acid clorhidrid M, se evaporă la sec într-un evaporator 29 rotativ și se repartizează între o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și acetat de etil. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu și solventul se îndepărtează într-un evaporator rotativ. Rezi- 31 duul se dizolvă în MeOH și se adaugă esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-trifluorometansulfoniloxi-3-cefem-4-carboxilic (240 mg, 0,42 mmoli) urmată de adău- 33 gare de diclorometan. După o reacție peste noapte la temperatura camerei amestecul de reacție se repartizează între o soluție 5% de bicarbonat de sodiu și acetat de etil. Purificarea pe silica- 35 gel (Chromatotron, MeOH 2%/diclorometan) conduce la compusul din titlu (60mg, 25%).
’H-RMN (CDCI3) δ: 3,15 (d, 1H, J=18), 3,55 (d, 1H, J=18), 3,63 (d, 1H, J=18), 3,68 (d, 37 1H, J=18), 3,78 (s, 3H), 4,61 (d, 1H, J=13), 4,66 (d, 1H, J=13), 5,05 (d, 1H, J=5), 5,08 (d, 1H, J=13), 5,25 (d, 1H, J=13), 5,89 (dd, 1H, J=9,5), 6,76 (d, 2H, J=8), 7,05 (m, 2H), 7,16 (d, 21H, 39 J=8), 7,32 (m, 5H), 8,40 (d, 1H, J=5), 8,48 (s,1H).
Exemplul 7. Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-(3-clorome- 41 tHpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
La o soluție de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetii)amino]-3-(3-hidroxi- 43 metilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic, (112 mg, 0,194 mmoli) și clorură de litiu (14 mg,
0,581 mmoli) în DMF la 0’C se adaugă diizopropiletilamină (0,101 ml, 0,581 mmoli) și clorură 45 de metansulfonil (0,045 ml, 0,581 mmoli). După 45 min, amestecul de reacție se repartizează între apă și acetat de etil/hexan (v/v, 3/1). Purificarea pe silicagel (Chromatotron, MeOH 2%/ 47 diclorometan) conduce la compusul din titlu (52 mg, 45%).
RO 119830 Β1 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,17 (d, 1H, J=18), 3,59 (d, 1H, J=18), 3,63 (d, 1H, J=18), 3,68 (d,
1H, J=18), 3,77 (s, 3H), 4,54 (d, 1H, J=13), 4,66 (d, 1H, J=13), 5,06 (d, 1H, J=5), 5,08 (d, 1H,
J=13), 5,22 (d, 1H, J=13), 5,90 (dd, 1H, J=9,5), 6,76 (d, 2H, J=8), 6,95 (d, 1H, J=9), 7,07 (d, 1H,
J=5), 7,15 (d, 2H, J=8), 7,30 (m, 5H), 8,41 (d, 1H, J=5), 8,45 (s,1H).
Exemplul 8. Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-(3 izotioureidometilpirid-4-iltio) -3-cefem-4-carboxilic, sare clorhidrat
La o soluție de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-(3-clorometilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic, (52 mg, 0,087 mmoli) în etanol (0,4 ml) și diclorometan (0,1 ml), se adaugă tiouree (7 mg, 0,095 mmoli) la temperatura camerei. După reacția peste noapte, solvenții se îndepărtează într-un evaporator rotativ și reziduul se triturează cu eter etilic. Precipitatul solid se usucă apoi în vid, pentru a obține compusul din titlu (56 mg, 96%).
1H-RMN (CDCI3/CD3OD) δ: 3,14 (d, 1H, J=10), 3,53 (d, 1H, J=10), 3,58 (s, 2H), 3,73 (s, 3H),4,40 (s, 2H), 5,03 (d, 1H, J=5), 5,12 (d, 1H, J=9), 5,15 (d, 1H, J=9), 5,75 (d, 1H, J= 5),6,74 (d, 2H, J=10), 7,10 (d, 1H, J=5), 7,14 (d, 2H, J=10), 7,25 (m, 5H), 8,30 (d, 1H, J=5), 8,45 (s, 1H).
Exemplul 9. Sarea trifluoroacetică a acidului (7R)-7-[(fenilacetil)amino]-3-(3-izotioureidometilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
La o soluție de clorhidrat de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(fenilacetil)aminoj-
3- (3-izotioureidometilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic, (56 mg, 0,083 mmoli) în diclorometan (1 ml), se adaugă anisol (0,1 ml) urmată de adăugare de acid trifluoroacetic (1 ml). După 30 min, amestecul de reacție se concentrează într-un evaporator rotativ și reziduul se triturează cu eter etilic. Precipitatul se spală, în mod repetat, prin decantare cu porții proaspete de eter etilic și se usucă în vid, pentru a obține compusul din titlu (49 mg, 79).
1H-RMN (CD3OD) δ: 3,20 (d, 1H, J=18), 3,58 (d, 1H, J=13), 3,62 (d, 1H, J=13), 3,83 (d, 1H, J=18), 4,56 (d, 1H, J=10), 4,60 (d, 1H, J=10), 5,25 (d, 1H, J=5), 5,78 (d, 1H, J=5), 7,28 (m, 5H), 7,43 (d,1H, J=5), 8,45 (d, 1H, J=5), 8,55 (s, 1H).
Exemplul 10. Ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenilmetil-aminotiazol-
4- il)-2-(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3(4-clorometil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
La o suspensie de (Z)-2-(N-trifenilmetilaminotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxi-imino)acetatde sodiu (2,11 g, 3,05 mmoli) în DMF (4 ml), se adaugă clorură de metansulfonil (0,28 ml), la -60°C și se agită la această temperatură, timp de 1,5 h. Soluția se adaugă apoi la o soluție de clorhidrat de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-amino-3-(4-clorometil-1,2,3-tiadiazol-5-il)tio-3cefem-4-carboxilic, (920 mg, 1,88 mmoli) și diizopropiletilamină (0,4 ml) în DMF (2 ml) la -10°C și se agită timp de 1 h. Amestecul de reacție se toarnă peste gheață-apă, iar precipitatul care rezultă se colectează prin filtrare. Turta de filtrare se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (0,5% metanol / diclorometan), pentru a obține 558 mg de compus din titlu.
Ή-RMN (CDCI3) δ: 3,07 (d, 1H, J=18), 3,44 (d, 1H, J=18), 3,81 (2H), 4,96 (2H), 5,06 (1H), 6,07 (1 H), 6,43 (s,1H), 6,80 (s larg,1H), 6,88 (1H), 7,25-7,45 (40H).
Exemplul 11. Sarea trifluoroacetat a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-(4-izotio-ureido-metil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
O soluție de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenilmetilaminotiazol-4il)-2-(trifenilmetoxiimino)acetamido]-3-(4-clorometil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic, (221 mg, 0,19 mmoli), iodură de sodiu (34 mg, 0,23 mmoli) și tiouree (14 mg, 0,18 mmoli) în acetonitril (10 ml) se agită la 45°C, timp de 3 h. Amestecul care rezultă se repartizează între apă și acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă și se concentrează. Reziduul se triturează pentru a se obține sarea de izotiouroniu, care se supune, în mare parte, acelorași condiții pentru protejare, precum cele utilizate în exemplul 9, pentru a obține 27 mg de compus din titlu.
Ή-RMN (D2O) δ: 3,48 (d, 1H, J=18), 3,84 (d, 1H, J=18), 5,39 (s,1H), 5,90 (s, 1H), 7,16 (s,1H).--——
RO 119830 Β1
Exemplul 12. 4-Etoxicarbonil-5-[2-(fenilsulfonil)etiltio]tiazol 1
La o soluție de tert-butoxid de potasiu (496 mg, 4,4 mmoli) în 10 ml de THF se adaugă o soluție de izocianoacetat de etil (0,48 ml, 4,4 mmoli) în 5 ml de THF la -40'C și amestecul de 3 reacție se agită. în continuare, timp de 10 min. După răcirea amestecului de reacție la -60’C, se adaugă o soluție de disulfură de carbon în 5 ml de THF. Amestecul care rezultă se lasă să 5 se încălzească la O’C și se adaugă 2-iodoetil-fenil-sulfonă (4,4 mmoii). Amestecul se agită apoi în condiții de reflux, timp de 5 h. După răcire la temperatura camerei, se adaugă apă și acetat 7 de etil. Stratul apos se aduce în condiții acide cu acid clorhidric diluat și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic combinat se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepăr- 9 tează la presiune redusă. Reziduul brut se purifică prin cromatografie pentru a da compusul din titlu (890 mg, 56%). 11 ’H-RMN (CDCI3) δ: 1,40 (t, 3H, J=7), 3,3-3,5 (m, 4H), 4,40 (q, 2H, J=7), 7,6 (t, 2H, J=8), 7,70 (t, 1H, J=8), 7,93 (d, 2H, J=8) și 8,64 (s, 1H). 13
Exemplul 13. 4-H/drox/meW-5-f2-ffen//su/fon/7)et/7t/ojtiazo/
La o soluție de 4-etoxicarbonil-5-[2-(fenilsulfonil)etiltio]tiazol (702 mg, 2 mmoli) în 20 ml 15 de THF, se adaugă borohidrură de litiu (2M, 1 ml) și metanol (0,16 ml, 4 mmoli) la -30*C. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească lent, până la temperatura camerei și se agită peste 17 noapte. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și reziduul brut se supune cromatografiei, prin utilizarea diclorometanului și a metanolului, ca eluent, pentru a da compusul din titlu 19 (400 mg, 65%).
’H-RMN (CDCI3) δ: 2,55 (s,1H), 3,00 (t, 2H, J=6), 3,40 (t, 2H, J=6), 4,71 (s, 2H), 7,6 (t, 21 2H, J=7), 7,68 (t, 1H, J=7), 7,82 (d, 2H, J=7) și 8,80 (s,1H).
Exemplul 14. Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenilmetil-aminotia- 23 zol-4-il)-2-(trifenHmetoxiimino)-acetamido]-3-(4-hidroximetiltiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
La o soluție de 4-hidroximetil-5-[2-(fenilsulfonil)etiltio]tiazol (39 mg) în 1 ml de DMF, se 25 adaugă terț-butoxid de potasiu (14 mg), iar amestecul care rezultă se agită, în continuare, timp de 2 h. După răcirea soluției de reacție până la -40’C, se adaugă o soluție de ester 4-metoxi- 27 benzilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenilmetilaminotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxiimino) acetamido]-3-trifluorometan-sulfoniloxi-3-cefem-4-carboxilic (104 mg) în 1,5 ml de DMF. Amestecul se 29 lasă să se încălzească lent până la O’C, se stinge cu soluție apoasă, diluată, de clorură de amoniu și se extrage cu acetat de etil și hexan. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și 31 reziduul brut se purifică prin cromatografie pentru a da compusul din titlu (61 mg).
’H-RMN (CDCI3) δ: 3,28 (q, 2H, J=8), 3,82 (s, 3H), 4,72 (q, 2H, J=8 Hz), 4,98 (d, 1H, 33 J=4), 5,25 (q, 2H, J=8), 5,96 (q, 1H, J=4), 6,42 (s,1H), 6,85 (s,1H), 6,93 (d, 2H, J=7), 7,20-7,42 (m, 33H) și 8,8 (s,1H). 35
Exemplul 15. Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenil-metil-aminotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-(4-clorometiltiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic 37
Peste DMF (1 ml) se adaugă clorură de tionil (0,016 ml) la O’C, iar amestecul care rezultă se agită, în continuare, la această temperatură timp de 30 min. Soluția care rezultă se 39 introduce printr-o canulă peste o soluție de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(Ntrifenilmetilaminotiazol-4-il)-2-(trifenil-metoxiimino)-acetamido]-3-(4-hidroximethyitiazol-5-iltio)-3- 41 cefem-4-carboxilic, (61 mg) în 1 ml de DMF și se agită, în continuare, la această temperatură, timp de o oră. Soluția de reacție se diluează cu acetat de etil și hexan și se spală cu apă. Sol- 43 ventul se îndepărtează la presiune redusă, iar reziduul brut se purifică, prin cromatografie, pentru a da compusul din titlu (43 mg). 45 ’H-RMN (CDCI3) δ: 3,22 (q, 2H, J=12), 3,80 (s, 3H), 4,78 (q, 2H, J=8), 5,04 (d, 1H, J=4),
5,30 (q, 2H, J=5), 6,00 (q, 1H, J=4), 6,42 (s,1H), 6,72 (s,1H), 6,92 (d, 2H, J=7), 7,08 (d, 1H, 47
J=4), 7,20-7,45 (m, 32H) și 8,95 (s, 1H). ——.--31
RO 119830 Β1
Exemplul 16. Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenilmetil-aminotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxiimino)-acet-amido]-3-(4-izotioureidometil-tiazol'5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenHmetil-aminotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxiimino)acetamido)-3-(4-clorometiltiazol-5-il-tio)-3-cefem-4-carboxilic
Se dizolvă ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenilmetil-aminotiazol-4il)-2-(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-(4-clorometiltiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic (43 mg) în 2 ml de acetonitril, la care se adaugă tiouree (4,5 mg) și iodură de sodiu (13 mg). Amestecul care rezultă se agită la temperatura camerei, peste noapte. Solventul se îndepărtează la presiune redusă, iar reziduul brut se purifică prin cromatografie rapidă pentru a da compusul din titlu (40 mg).
1H-RMN (CDCIg/CDgOD) δ: 3,2 (q, 2H, J=12), 3,80 (s, 3H), 4,4 (q, 2H, J=12), 5,02 (d, 1H,J=4), 5,25 (q, 2H, J=5), 5,85 (d, 1H, J=4), 6,45 (s,1H), 6,90 (d, 2H, J=7), 7,2-7,4 (m, 32H) și 9,00 (s,1H).
Exemplul 17. Sarea trifluoroacetat a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-(4-izotioureidornetiltiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Esterul 4-metoxi-benzilical acidului (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenilmetilamino-tiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-(4-izotioureidometiltiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic(40 mg) se dizolvă în 0,1 ml de anisol și 0,9 ml de acid dicloroacetic. Amestecul care rezultă se agită la temperatura camerei, timp de 3 h și apoi precipită prin adăugare de eter dietilic (100 ml). Precipitatul se filtrează și se supune cromatografiei cu fază inversă HP-20 pentru a da compusul din titlu.
’H-RMN (D2O) δ: 3,60 (q, 2H, J=6), 4,60 (q, 2H, J=10), 5,20 (d, 1H, J=4), 5,80 (d, 1H, J=4), 6,90 (s,1H) și 9,13 (s,1H).
IR (KBr): 997,1042, 1180, 1349,1386,1533,1615,1655 și 1768 cm'1.
Exemplul18. Acidul (Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxiimino) acetic
La o soluție de acid (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxiimino)acetic (5,81 g, 13,47 mmoli) în DMF (30 ml), la temperatura camerei (1 ml), se adaugă N-clorosuccinimidă (1,80 g, 13,47 mmoli). După reacție, peste noapte, amestecul de reacție se toarnă peste apă (aproximativ 500 ml), iar precipitatul care rezultă se filtrează, se spală cu apă și apoi cu acetat de etil și se usucă în vid, pentru a obține 4,43 g (71%) de compus din titlu.
13C-RMN (CDCI3) δ: 108,5,125,6,126,2,126,6,12,3,134,7 141,8,146,5,162,1,163,3.
Exemplul 19. Ester difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-cloro-3-cefem-4-carboxilic
La o soluție de sare cu acid toluensulfonic a esterului difenilmetilic al acidului 7-amino-3clorocefalosporanic acid (5,0 g, 8,72 mmoli) în THF anhidru (1 OOml), se adaugă piridină (0,63 g, 10,0 mmoli) la temperatura camerei, urmată de adăugare de acid (Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4il)-2-(trifenilmetoxi-imino)acetic (5,81 g, 13,47 mmoli). Pasta care rezultă se răcește la -15°C și se mai adaugă încă o porție de pirirdină (1,42 g, 22,5 mmoli), urmată de adăugarea, în picătură, a oxiclorurii de fosfor (1,64 g, 17,5 mmoli), menținând temperatura de reacție sub -10°C. După 30 min. de reacție, se adaugă acetat de etil (200 ml), urmată de adăugare de apă (150 ml). Stratul apos se extrage complet cu acetat de etil și extractele organice combinate se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează în vid, pentru a obține produsul brut, care se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan, 3/1) pentru a obține compusul din titlu (5,37 g, 65%).
Ή-RMN (CDCIg/CDgOD) δ: 3,35 (d, 1H, J=18), 3,68 (d, 1H, J=18), 5,07 (d, 1H, J=5),
5,80 (s larg, 2H), 6,04 (dd, 1H, J=9, 5), 7,03 (s,1H), 7,06 (d, 1H, J=9), 7,22-7,50 (m, 25H).
RO 119830 Β1
Exemplul 20. Esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2- 1 (trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-mercapto-3-cefem-4-carboxilic
La o soluție de ester difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2- 3 (trifenilmetoxiimino)acetamido]-3-cloro-3-cefem-4-carboxilic (4,0 g, 4,72 mmoli) în DMF (30 ml), răcită la -20°C, se adaugă, într-o singură porție, pulbere de bisulfură de sodiu hidrat (1,1 g, 5 19,6 mmoli). După 15 min, amestecul de reacție se toarnă peste fosfat monosodic 0,5 M (aproximativ 100 ml), se extrage cu acetat de etil și stratul organic se spală foarte bine, cu apă. După 7 concentrare în vid, produsul din titlu brut was se obține sub formă de spumă galbenă 3,8 g (95%). 9 ’H-RMN (CDCl3/CD3OD) δ: 3,38 (d, 1H, J=15), 4,43 (d,1 H, J=15), 5,03 (d, 1H, J=5), 5,80 (d, 1H, J=5), 5,99 (s larg,1H), 6,80 (s,1H), 7,05-7,50 (m, 25H). 11
Exemplul 21. Clorhidratul 3-clorometil-4-cloropiridinei
Se adaugă, la temperatura camerei, clorură de tionil (0,714 ml, 9,78 mmoli) peste DMF 13 anhidru (7 ml). După 30 min, soluția de mai sus se introduce printr-o canulă peste soluția de 3hidroximetil-4-cloropiridină (700 mg, 4,89 mmoli) în DMF (3 ml). După 45 min, produsul precipită 15 prin adăugare de eter anhidru (100 ml), se spală cu eter și se usucă în vid, pentru a obține 813 mg (84%) de compus din titlu. 17 ’H-RMN (CD3OD) δ: 5,00 (s, 2H), 8,31 (d, 1H, J=5), 8,99 (d, 1H, J=5), 9,18 (s,1H).
Exemplul 22. 3-(N-terț-butoxicarbonilaminoetiltiometil)-4-cloropiridina 19
La o soluție de clorhidrat de 3-clorometil-4-cloropiridină (513 mg, 2,59 mmoli) în DMF (6 ml), se adaugă la temperatura camerei iodură de sodiu (386 mg, 2,59 mmoli), diizopropiletil- 21 amină (1,12 ml, 6,47 mmoli) și 2-(N-tert-butoxicarbonilamino)-etantiol (458 mg, 2,59 mmoli). După 2 h, amestecul de reacție se repartizează între HCI diluat și acetat de etil. Stratul organic 23 se spală cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a obține 750 mg de produs uleios (96%), care se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară. 25 ’H-RMN (CDCI3) δ: 1,43 (s, 9H), 2,61 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,90 (s larg,
1H), 7,35 (d, 1H, J=4), 8,40 (d, 1H, J=4), 8,57 (s, 1H). 27
Exem pl ul 23. Esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol'4-il)-2(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-(3-N-terț-butoxicarbonilamino-etiltio-metHpin'd-4-Htio)-3-cefem- 29 4-carboxilic
La o soluție de ester difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2- 31 (trifenilmetoxiimino)acetamido]-3-mercapto-3-cefem-4-carboxilic (650 mg, 0,777 mmoli) în DMF (3 ml) se adaugă 3-(N-terț-butoxicarbonilaminoetiltiometil)-4-cloropiridină (242 mg, 0,80 mmoli) 33 la temperatura camerei. După reacție peste noapte amestecul de reacție se repartizează între apă și acetat de etil. Stratul organic se spală foarte bine cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu și 35 se concentrează, pentru a obține produsul brut care se purifică prin cromatografie radială cu silicagel (diclorometan/ metanol; v/v, 50/1) pentru a obține 220 mg de compus din titlu (26%). 37
Ή-RMN (CDCIg/CDgOD) δ: 1,23 (s, 9H), 2,32 (t, 2H, J=6), 2,98 (d, 1H, J=18), 3,06 (m, 2H), 3,40 (d, 1H, J=18), 3,46 (s, 2H), 5,03 (d, 1H, J=5), 5,52 (s larg,1H), 5,94 (d, 1H, J=5), 6,80 39 (s,1H), 6,90 (d, 1H, J=6), 7,00-7,22 (m, 25H), 8,01 (d,1H,J=6), 8,08 (s, 1H).
Exemplul 24. Sarea cu acid metansulfonic (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2- 41 (hidroxiimino)acetamido]-3-(3-aminoetiltiometilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
La o soluție de ester difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2- 43 (trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-(3-N-te/ț-butoxicarbonilamino-etiitiometilpirid-4-iltio)-3-cefem4-carboxilic (1,0 g, 0,907 mmoli) în diclorometan (10 ml) și anisol (1,0 ml), se adaugă la 0’C acid 45 trifluoroacetic (13 ml). După 1,5 h, amestecul de reacție se concentrează în vid, la temperatura camerei și reziduul uleios se dizolvă în acid formic 98% (20 ml). După 4 h, la temperatura came 47
RO 119830 Β1 rei, se îndepărtează în vid acidul formic și reziduul se dizolvă în apă (25 ml). Materialul insolubil se îndepărtează prin centrifugare și supematantul se purifică pe coloană HP20 prin eluare cu apă urmată de 0,1 M acetat de amoniu, apă și, în final, eluând produsul cu acetonitril/apă (1/4). Eluatul se concentrează la aproximativ 1/10 din volumul inițial, iar precipitatul care rezultă se filtrează, se spală cu apă și se usucă în vid, pentru a obține produsul zwitterionic (260 mg). Sarea metansulfonat se prepară prin suspendarea materialului de mai sus în apă (15 ml), urmată de adăugare de acid metansulfonic (1,0 M în apă, 0,98 echiv.) și acetonitril (5 ml). După evaporarea la sec a soluției care rezultă, reziduul se dizolvă în apă (30 ml), se centrifughează pentru a îndepărta materialul insolubil, iar supematantul se liofilizează, pentru a obține compusul din titlu (274 mg, 44%).
’H-RMN (D2O) 5: 3,11 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,67 (d, 1H, J=17), 4,22 (d, 1H, J=17), 4,33 (s, 2H), 5,76 (d, 1H, J=4), 6,29 (d, 1H, J=4), 7,93 (d, 1H, J=4), 8,78 (d, 1H, J=4), 8,87 (s,1H).
Exemplul 25. 3-(N-terț-Butoxicarbonilaminoetiltio)-4-cloropiridina
La o suspensie de clorhidrat de 4-cloropiridină (2 g) în 40 ml de THF anhidru, se adaugă LDA prospăt preparat (2,5 echiv) la -70’C, iar amestecul care rezultă se agită, în continuare, la această temperatură, timp de 4 h. O soluție de N,N'-di(fert-butoxicarbonil)cistamină (2,5 g, 0,5 echiv) în 10 ml de THF s-a introdus printr-o canulă peste soluția de mai sus. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească la 0°C, se stinge cu apă și apoi se extrage cu acetat de etil. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și reziduul brut se purifică prin cromatografie rapidă pentru a da compusul din titlu (0,95 g, 50%), sub forma unui solid alb.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,42 (s, 9H), 3,15 (t, 2H, J=7), 3,38 (t, 2H, J=7), 4,95 (s,1H), 7,32 (d, 1H, J=6), 8,35 (d, 1H, J=6) și 8,60 (s,1H).
Exemplul 26. Esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-[3-(N-terț-butoxicarbonilarnino-etiltio)piridil-4-tio]-3-cefem-4carboxilic
La o soluție agitată de ester difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol4-il)-2-(trifenilmetoxiimino)acetamido]-3-mercapto-3-cefem-4-carboxilic, (6,7 g, 7,8 mmoli) în 20 ml de DMF anhidru, se adaugă 3-(N-terț-butoxicarbonilaminoetiltio)-4-cloropiridină (2,3 g, 7,8 mmoli) la -20°C. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească lent, până la temperatura camerei și se agită peste noapte. Amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil și hexan și se spală cu apă. Solventul se îndepărtează la presiune redusă, iar reziduul brut se purifică prin cromatografie pentru a da compusul din titlu (6 g, 68%), sub forma unui solid galben.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,40 (s, 9H), 2,75 (t, 2H, J=7), 3,10 (t, 2H, J=7), 3,15 (d, 1H, J=14), 3,60 (d, 1H, J=14), 4,95 (s,1H), 5,20 (d, 1H, J=4), 5,90 (s, 2H), 6,25 (q, 1H, J=4), 6,85 (d, 1H, J=4), 6,90 (s,1H), 7,15-7,4 (m, 26H), 8,1 (s,1H), 8,21 (d, 1H,J=7).
Exemplul 27. Sarea trifluoroacetata acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-aminoetiltiopirid-4-iltio)-3-cefern-4-carboxilic
La o soluție de ester difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2(triphenylmetoxiimino)-acetamido]-3-[3-(N-tert-butoxicarbonil-aminoetiltio)-piridil-4-tio]-3-cefem4-carboxilic (6 g) în 10 ml de diclorometan și 1 ml de anisol se adaugă 10 ml de acid trifluoroacetic la 0°C, iar soluția care rezultă se agită la temperatura camerei, timp de o oră. După îndepărtarea solventului, reziduul se redizolvă în 20 ml de acid formic și se agită, la temperatura camerei peste noapte. Solvent se îndepărtează la presiune redusă. Reziduul se usucă la vid înaintat și apoi se triturează cu acetat de etil. Solidul care rezultă se supune cromatografiei cu fază inversă, pe o coloană Amberchrom (0,1 % acid trifluoroacetic apos/acetonitril) pentru a da compusul din titlu (1,5 g, 48%).
RO 119830 Β1 ’H-RMN (D2O) δ: 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8 (d, 1H, J=14), 4,4 (d, 1H, J=14), 5,84 (d, 1H, J=4), 1
6,4 (d, 1H, J=4), 7,65 (d, 1H, J=6f, 8,82 (d, 1H, J=6) și 9,02 (s,1H). IR (KBr): 778, 1042, 1173,
1541, 1610, 1780, 3187 cm’1. 3
Exem piu 128. Esterul benzhidrilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxioxiimino)acetamido]-3-(4-(2-terț-butoxicarbonilaminoetil-tiometil)-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3- 5 cefem-4-carboxilic
La o soluție de 4-[(2-terf-butoxicarbonilaminoetil)tiometil]-5-(2-etoxi-carboniletil)tio-1,2,3- 7
1,2,3-tiadiazol (181 mg, 0,44 mmoli) în etanol (5 ml) se adaugă metoxid de sodiu în metanol (0,55 M, 1 ml) și se concentrează. Reziduul se triturează cu hexan-acetat de etil (9:1), se ames- 9 tecă cu ester difenilmetilic al acidului (7R)-7-[[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxiimino) acetil]amino]-3-cloro-3-cefem-4-carboxilic (200 mg, 0,25 mmoli) și se dizolvă într-un amestec 11 de solvenți de etanol și diclorometan. Soluția se agită la temperatura camerei, timp de 16 h și se concentrează. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (metanol 13 3%/diclorometan), pentru a obține 100 mg de compus din titlu.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (9H), 2,68 (2H), 3,19 (d, 1H, J=18), 3,33 (2H +1H), 4,03 (2H), 15 4,88 (s larg, 1H), 5,09 (1H), 5,93 (s larg, 2H), 6,44 (s,1H), 7,03 (1H), 7,20-7,45 (25H).
Exemplul 29. Sarea cu acid dicloroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-il)-2-(hi- 17 droxiimino)acetamido]-3-(4-(2-aminoetiltiometil)-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Se dizolvă esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-il)-2-(trifenilmeto- 19 xioxiimino)acetamido]-3-(4-(2-aminoetiltiometil)-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic (82 mg, 0,076 mmoli) în 0,8 ml de acid dicloroacetic conținând anisol 5% și se agită la tempe- 21 ratura camerei peste noapte. Se adaugă exces de eter dietilic, iar precipitatul care rezultă se colectează prin filtrare.Turta de filtrare se purifică prin cromatografie pe coloană cu fază inversă 23 HP-20, pentru a obține 16 mg de compus din titlu.
’H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,64 (2H), 2,90 (2H), 3,4 (1H, suprapus cu apă), 3,82 (d, 1H, 25 J=17), 4,04 (d, 1H, J=15), 4,14 (d, 1H, J=15), 5,17 (d, 1H, J=5), 5,74 (dd, 1H, J=5,8), 6,64 (S,1H), 7,08 (s,1H), 9,50 (d, 1H, J=8). 27
Exemplul 30. 3-(2-N-terț-Butoxicarbonilaminoetoximetil)-4-cloropiridina
Un amestec difazic de clorhidrat de 4-cloro-3-clorometilpiridină (396 mg, 2 mmoli), N- 29 terț-butoxicarbonilaminoetanol (132 mg, 2 mmoli) și bromură de benziltrietilamoniu (544 mg, 2 mmoli) în toluen (20 ml) și soluție apoasă 50% de hidroxid de sodiu se agită viguros, la tempe- 31 ratura camerei, timp de 24 h. Stratul organic se preia și se concentrează pentru a obține 490 mg de compus din titlu. 33 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (s, 9H), 3,39 (2H), 3,65 (2H), 4,64 (s, 2H), 4,90 (s larg,1H),
7,33 (d, 1H,J=5), 8,46 (d, 1H, J=5), 8,64 (s,1H). 35
Exemplul 31. Esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-(3-(2-terț-butoxicarbonilaminoeioxi-metil)pirid-4-iltio)-3-cefem- 37 4-carboxilic în condiții aproape identice cu cele utilizate în exemplul 26, esterul difenilmetilic al acidu- 39 lui (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxi-imino)acetamido]-3-mercapto-3-cefem-4-carboxilic reacționează cu 3-(2-N-tert-butoxicarbonilaminoetoximetil)-4-cloropiridină pen- 41 tru a obține compusul din titlu.
’H-RMN (CDCI3) δ: 1,42 (9H), 3,11 (d, 1H, J=18), 3,24 (2H), 3,40 (2H), 3,46 (d, 1H, 43 J=18), 4,30 (2H), 4,83 (s larg, 1H), 5,17 (1H), 5,72 (s larg, 2H), 6,20 (1H), 6,99 (s, 1H), 7,25-7,45 (25H), 8,28 (1H), 8,33 (4HȚ—— ........ 45
RO 119830 Β1
Exemplul 32. Sarea trifluoroacetat a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-(2-aminoetoximetitypirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(triphenylmetoxiimino)-acetamido]-3-(3-(2-tert-butoxicarbonilaminoetoximetil)-pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic se spune deprotejării în condiții aproape identice cu cele utilizate în exemplul 27, pentru a obține compusul din titlu.
Ή-RMN (D2O) δ: 3,35 (2H), 3,45 (d, 1H, J=18), 3,91 (2H), 4,00 (d, 1H, J=18), 5,52 (d, 1H, J=5), 6,04 (d, 1H, J=5), 7,73 (d, 1H, J=6), 8,57 (d, 1H, J=6), 8,65 (s,1H).
Exemplul 33. 3-(N-terț-Butoxicarbonilaminoetilsulfonilmetil)-4-cloropiridina
La o soluție de 3-(N-fef|-butoxicarbonilaminoetil)tiometil)-4-cloropiridină (302 mg, 1 mmol) într-un amestec de solvenți de acetat de etil (10 ml) și metanol (5 ml) se adaugă acid metansulfonic (144 mg, 1,5 mmoli). Se adaugă acid 3-cloroperoxibenzoic (700 mg) și se agită la temperatura camerei, timp de 5 h. Reacția se stinge cu soluție saturată apoasă de tiosulfat de sodiu. Soluția se neutralizează cu hidroxid de sodiu 10% și se extrage cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează la sec, pentru a obține 286 mg de compus din titlu.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 (9H), 3,22 (2H), 3,66 (2H), 4,50 (s, 2H), 5,21 (s larg, 1 H), 7,42 (d, 1H, J=5), 8,54 (s,1 H, J=5), 8,72 (1H).
Exemplul 34. Esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-(3-N-tert-butoxicarbonilaminoetil-sulfonilmetilpirid-4-iltio)-3-cefem-4 -carboxilic în condiții aproape identice cu cele utilizate în exemplul 26, esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxi-imino)acetamido]-3-mercapto-3-cefem-4-carboxilic reacționează cu 3-(N-te/f-butoxicarbonilaminoetilsulfonilmetil)-4-cloropiridină, pentru a obține compusul din titlu.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 (9H), 3,20 (3H), 3,66 (3H), 4,48 (s, 2H), 5,19 (1H), 7,25-7,45 (25H), 8,50 (s,1H, J=5), 8,70 (1H).
Exemplul 35. Sarea trifluoroacetat a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-aminoetilsulfonilmetilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-(3-N-tert-butoxicarbonilaminoetilsulfonilmetil-pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic se spune deprotejării, în condiții aproape identice cu cele utilizate în exemplul 27, pentru a obține compusul din titlu.
1H-RMN (D2O) δ: 3,47 (d, 1H, J=18), 3,70 (2H), 3,85 (2H), 4,02 (d, 1H, J=18), 5,07 (s, 2H), 5,52 (d, 1H, J=5), 6,03 (d, 1H, J=5), 7,79 (d, 1H, J=6), 8,64 (d, 1H, J=6), 8,76 (s,1H).
Exemplul 36. 3-(4-N-terț-Butoxicarbonilamînobutin-1-il)-4-cloropiridina
Clorhidratul 4-cloro-3-clorometilpiridinei reacționează cu 3-f-BOC-amino-1-propină în condiții de transfer de fază, descrise în exemplul 30, pentru a obține compusul din titlu.
1H-RMN (CDCIg) δ: 1,4-1,6 (9H, amestec rotomeric), 4,0-4,2 (2H), 7,32 (d, 1H, J=5), 8,43 (d, 1H, J=5), 8,53 (s,1H).
Exemplul 37. Esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2(trifenilmetoxiimino)-acetamido]-3-(3-(4-N-terț-butoxicarbonilamino-butin-1-il)pirid4-iltio)-3cefem-4-carboxilic în condiții aproape identice cu cele utilizate în exemplul 26, esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxi-imino)acetamido]-3-mercapto-3cefem-4-cârboxilic reacționează cu 3-(4-N-tert-butoxicarbonilaminobutin-1 -il)-4-cloropîridină pentru a obține compusul din titlu.
RO 119830 Β1 ’H-RMN (CDCI3) δ: 1,4-1,8 (9H), 3,10 (d, 1H, J=18), 3,47 (d, 1H, 3=18), 3,85 (2H), 5,16 1 (1H), 5,62 (s larg, 2H), 6,13 (1H), 7,00 (1H), 7,2 -7,5 (25H), 8,35 (2H).
Exemplul 38. Sarea trifluoroacetata acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2- 3 (hidroxiimino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-butin-1-il)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxi- 5 imino)acetamido]-3-(3-(4-N-terț-butoxicarbonilaminobutin-1-il)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic se spune deprotejării, în condiții aproape identice cu cele utilizate în exemplul 27, pentru a ob- 7 ține compusul din titlu.
’H-RMN (D2O) δ: 3,46 (d, 1H, J=18), 4,02 (d, 1H, J=18), 4,16 (2H), 4,70 (2H), 5,52 (d, 9
1H, J=5), 6,03 (d, 1H, J=5), 7,76 (d, 1H, J=6), 8,66 (d, 1H, J=6), 8,78 (s,1H).
Exemplul 39. Sarea trifluoroacetata acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2- 11 (hidroxiimino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-(Z)-buten-1-il)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxi- 13 imino)acetamido]-3-(3-(4-ter(-butoxicarbonilamino-2-(Z)-buten-1-il)pirid-4-iltio)-3-cefem-4carboxilic se spune deprotejării, în condiții aproape identice cu cele utilizate în exemplul 27, pentru 15 a obține compusul din titlu, sub forma unui amestec cu izomerul 1-butenil.
’H-RMN (D2O) δ: 3,46(d, 1H, J=18), 3,91 (2H), 4,02 (d, 1H,J=18), 4,56 (2H), 5,52 (d, 1H, 17 J=5), 5,63 (2H), 6,03 (d, 1H, J=5), 7,76 (d, 1H, J=6), 8,65 (d, 1H, J=6), 8,76 (s,1H).
Exemplul 40. 3-(N-terț-Butoxicarbonilaminoetilsulfenilmetil)-4-cloropiridina 19
La o soluție de 3-(N-teȚ-butoxicarbonilaminoetil)tiometil)-4-cloropiridină (687mg, 2,26 mmoli) în clorură de metilen (10 ml) la 0*C, se adaugă acid 3-cloroperoxibenzoic (467, 21 2,72 mmoli). După reacție, peste noapte, la temperatura camerei, amestecul de reacție se repartizează între diclorometan și se diluează soluție de bicarbonat de sodiu. Stratul organic se 23 usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. Cristalizarea produsului brut din acetat de etil/hexan conduce la compusul din titlu. 25 ’H-RMN (CDCI3) δ: 1,40 (s, 9H), 2,90 (m,1H), 3,01 (m,1H), 3,59 (m, 2H), 4,00 (d, 1H,
J=13), 4,22 (d, 1H, J=13), 5,30 (s larg, 1H), 7,40 (d, 1H, J=4), 8,45 (d, 1 H,J=4),8,57(s, 1H). 27
Exemplul 41. Sarea trifluoroacetat a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-aminoetilsulfenilmetilpirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic 29 în condiții aproape identice cu cele utilizate în exemplul 43, esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(trifenilmetoxi-imino)acetamido]-3-mercapto-3-ce- 31 fem-4-carboxilic reacționează cu 3-(N-ferț-butoxicarbonilaminoetilsulfenilmetil)-4-cloropiridină, pentru a obține esterul difenilmetilic al acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2- 33 (trifenilmetoxi-imino)acetamido]-3-(3-N-tert-butoxi-carbonilaminoetilsulfenilmetilpirid-4-iltio)-3cefem-4-carboxilic, care se supune apoi deprotejării, în condiții aproape identice cu cele utilizate 35 în exemplul 35, pentru a obține compusul din titlu.
’H-RMN (D2O) δ: 2,90 (s, 3H), 3,20-3,35 (m,1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,00 (dd, 1H, 37 J=18,3), 4,55 (dd, 1H, J=13,3), 4,65 (dd, 1H, J=13,3), 5,51 (m,1H), 6,02 (m,1H), 7,75 (m,1H), 8,60 (m, 2H). 39
Exemplul 42. Esterul 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-{[2-[N,N'-bis-(t-butoxi-carbonil) guadinino]etiltio]acetil]amino}-3-(4-clorometil-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic 41
La o soluție de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-amino-3-(4-clorometil-1,2,31,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic (485mg, 0,794 mmoli) și acid {2-[Nw,Nw,-b/s-(Fbutoxi- 43 carbonil)guadinino]etil)tioacetic (329 mg, 0,873 mmoli), se adaugă oxiclorură de fosfor (0,103 ml, 1,11 mmoli) și diizopropiletilamină (0,55 ml, 3,18 mmoli) și se agită la-10’C, timp de 45
h. Se adaugă apă și se extrage amestecul cu acetat de etil. Extractul organic se spală cu bicarbonat de sodiu apos și apoi se concentrează. Reziduul se purifică-pxin-cromatografie cu 47 silicagel (metanol 1 %/diclorometan) pentru a obține 440 mg de compus din titlu.
RO 119830 Β1 ’H-RMN (CD3OD) δ: 1,44 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 2,79 (m, 2H), 3,30 (2H, suprapus cu solventul), 3,35 (d, 1H, J=18), 3,57 (m, 2H), 3,64 (d, 1H, J=18), 3;77 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 5,15(d,
1H, J=5), 5,20(d, 1H, J=12), 5,23(d, 1H, J=12), 5,77(d, 1H, J=5), 6,81 (d, 2H, J=9), 7,25(d, 1H,
J=8).
Exemplul 43. Sarea iodură a esterului 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-{[2-[N,N'-bis(t-butoxicarbonil)guadinino]etiltio]acetil]amino}-3-(4-izotiouroniu-metiltiometil-1,2,3-tiadiazol-5iltio)-3-cefem-4-carboxilic
O soluție de ester 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-{[2-[N,N'-b/s-(Fbutoxicarbonil) guadinino]etiltio]acetil]amino}-3-(4-clorometil-1,2,3-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic (200 mg, 0,24 mmoli), tiouree (18 mg, 0,24 mmoli) și iodură de sodiu (35 mg, 0,24 mmoli) în acetonitril (3 ml) se agită la temperatura camerei, peste noapte. Amestecul se concentrează și se triturează cu diclorometan. Reziduul se redizolvă în acetonă (2 ml) și se filtrează. Filtratul se concentrează la sec pentru a obține 200 mg de compus din titlu.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,45 (s, 18), 2,81 (m, 2H), 3,15 (d, 1H, J=18), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,55 (d, 1, J=15),3,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J=18), 4,80 (d, 1H, J=15), 4,86 (d, 1H, J=15), 5,08 (d, 1H, J=5), 5,23 (d, 1H, J=12), 5,27 (d, 1H, J=12), 5,58 (dd, 1H, J=5, 8), 6,85 (d, 2H, J=9), 7,37 (d, 2H, J=9), 8,24 (d, 1H,J=8).
Exemplul 44. Sarea 2,2-dicloroacetata acidului (7R)-7-{((2-guadininoetiltio)acetil]-amino}-3-(4-izotiouroniumetiltiometil‘-1,2,3-tiadiazol-5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
O soluție de sare iodură a esterului 4-metoxibenzilic al acidului (7R)-7-{[2-[N,N'-b/s-(F butoxicarbonil)guadinino]etiltio]acetil]-amino}-3-(4-izotiouroniumetiltio-metil-1,2,3-1,2,3-tiadiazol5-iltio)-3-cefem-4-carboxilic (200 mg) și anisol (0,1 ml) în acid dicloroacetic (2 ml) se agită la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul precipită cu dietileter/hexan, se filtrează și se usucă în vid, pentru a obține 70 mg de compus din titlu.
Utilizând metode aproape identice cu cele descrise în exemplele de mai sus, se prepară suplimentar următorii compuși:
Exemplul 45. Sarea trifluoroacetata acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 46. Sarea trifluoroacetata acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4 carboxilic
Exemplul 47. Sarea trifluoroacetata acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)aminoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic
Exemplul 48. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropiltio)pirid4-iltio] -3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 49. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 50. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3(2-N-(iminometil)aminopropiltio)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 51. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-carboxamidoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 52. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-carboxamidoetiltio)pirid-4-iltio-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 53. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)amino-2-carboxamido-etiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem4-carboxilic
Exemplul 54. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hidroxipropiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
RO 119830 Β1
Exemplul 55. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 1 (hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hidroxipropiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 56. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-3 (hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)amino-3-hidroxipropil-tio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic5
Exemplul 57. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z) -2-(2-aminotiazoh4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic7
Exemplu! 58. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamidol-3-[3-(2-guanidinoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic9
Exemplul 59. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z) -2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil) aminoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4- 11 carboxilic
Exemplul 60. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 13 (hidroxiimino)acetamido]-3-[3'(2-aminopropiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 61. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 15 (hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2guanidinopropiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 62. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 17 (hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)aminopropiltiometil)-pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic 19
Exemplul 63. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-H)-2(hidroxiimino)acetamido-3-[3-(2-amino-2-carboxamidoetîltiometH)pirid-4-Htio]-3-cefem-4- 21 carboxilic
Exemplul 64. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 23 (hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-carboxamidoetiltiometil)-pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic 25
Exemplul 65. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)amino-2-carboxamido-etiltiometil)pirid-4-iltio]-3- 27 cefem-4-carboxilic
Exemplul 66. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 29 (hidroxiimino)acetamido]-3-[3-2-amino-3-hidroxipropiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 67. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 31 (hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hidroxipropiltiometil)-pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic 33
Exemplul 68. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometH)amino-3-hidroxipropil-tiometil)pirid-4-iltio]-3- 35 cefem-4-carboxilic
Exemplul 69. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia- 37 zol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 70. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia- 39 zol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 71. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2~amino-5-clorotia- 41 zol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)aminoetil-tio)pirid-4-iltio]-3-cefem4carboxilic 43
Exemplul 72. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2,aminopropiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic 45
Exemplul 73. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiirnino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropiltio)pirid-4-Htio]-3-cefem-4-carboxilic 47 ---------- Exemplul 74. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2~amino-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)amino-propiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4- 49 carboxilic
RO 119830 Β1
Exemplul 75. Sarea cu acid trifluoroacetica acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol
-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-carboxamido-etiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic
Exemplul 76. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-carbox-amidoetiltio)pirid-4-iltio]-
3- cefem-4-carboxilic
Exemplul 77. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3'(2-N-(iminometil)amino-2-carboxamidoetiltio)pirid-4-iltio]-3cefem-4-carboxilic
Exemplul 78. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2~(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hidroxipropil-tio)-pirid-4-iltio]-3cefem-4-carboxilic
Exemplul 79. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hidroxhpropiltio)pirid-4-iltio]-3cefem-4-carboxilic
Exemplul 80. Sarea cu acid trifluoroacetica acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)amino-3-hidroxipropiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 81. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetHtiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 82. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3(2-guanidinoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 83. Sarea cu acid trifluoroacetica acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amîno-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)aminoetil-tiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic
Exemplul 84. Sarea cu acid trifluoroacetica acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazoî
4- il)-2-(hidroxiimino)acetamîdo]-3-[3-(2-aminopropiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 85. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]3-[3-(2-guanidinopropiltio-metil)pirid-4-iltio]-3'Cefem-4carboxilic
Exemplul 86. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)amino-propiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem4-carboxilic
Exemplul 87. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-carboxamido-etHtiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic
Exemplul 88. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-carbox-amidoetiltiometil)pirid-4-Htio]-3cefem-4-carboxilic
Exemplul 89. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol -4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-3-(2-N-(iminometil)amino-2-carboxamidoetiltiometil)pirid-4iltio]-3-cefem-4-ca rboxilic
Exemplul 90. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-c!orotiazol-4-il)2-(hidroxiirnino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hidroxipropil-tiometil)pirid-4-iltio] -3-cefem-4carboxilic
Exemplul 91. Sarea cu acid trifluoroacetica acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-cloroiiazol
-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hidroxi-propiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic
RO 119830 Β1
Exemplul 92. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol 1
-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)amino-3-hidroxipropiltiometil)pirid-4-iltio]3-cefem-4-carboxilic 3
Exemplul 93. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic 5
Exemplul 94. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic 7
Exemplul 95. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)aminoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4- 9 carboxilic
Exemplul 96. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 11 (2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxHic
Exemplul 97. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 13 (2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 98. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- 15 (2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)aminopropiltio)-pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic 17
Exemplul 99. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-carboxamidoetiltio)-pirid-4-Htio]-3-cefem-4- 19 carboxilic
Exemplul 100. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)- 21
2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-carboxamidoetil-tio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic 23
Exemplul 101. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-
2- (2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)amino-2-carboxamidoetiltio)pirid-4-iltio]- 25
3- cefem-4-carboxilic
Exemplul 102. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)~ 27
2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hidroxipropiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic 29
Exemplul 103. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)2-(2-fluor0etoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hidroxipropiltio)-pirid-4-iltio]-3-cefem-4- 31 carboxilic
Exemplul 104. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)- 33 2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)amino-3-hidroxi-propiltio)pirid-4-i!tio]-3cefem-4-carboxilic 35
Exemplul 105. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltiometH)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilic 37
Exemplul 106. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetiltiometil)pirid-4-il-tio)-3-cefem-4-carboxilic 39
Exemplul 107. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)aminoetiltiometil)-pirid-4-iltio]-3-cefem-4- 41 carboxilic
Exemplul 108. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)- 43
2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 109. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)- 45
2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropHtiometil)pirid-4-Htio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 110. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)- 47
2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-t4=(immoLTietil)aminopropiltio-metil-)pirid-4-iltio]-3cefem-4-carboxilic 49
RO 119830 Β1
Exemplul 111. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)
2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-carboxamidoetiltio-metil)pirid-4-iltio]-3-cefem
4-carboxilic
Exemplul 112. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il) 2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-carboxamidoetiltiometil)pirid-4-iltio)-3 cefem-4 -carboxilic
Exemplul 113. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il) 2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2'N-(iminometil)amino-2-carboxamidoetHtiometil)pirid-4 iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 114. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il) 2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hidroxipropiltiometil) pirid-4-iltio]-3-cefem-4 carboxilic
Exemplul 115. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-H) 2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hidroxipropiltio-metil)pirid-4-iltio]-3-cefem
4-carboxilic
Exemplul 116. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)
2- (2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)amino-3-hidroxi-propiltiometil)pirid-4-iltio]
3- cefem-4-carboxilic
Exemplul 117. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia zol-4-H)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 118. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetiltio)-pirid-4-iltio]-3-cefem-4 carboxilic
Exemplul 119. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)-aminoetiltio)pirid-4-iltiol-3 cefem-4-carboxilic
Exemplul 120. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5 clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropHtio)pirid-4-iltio]-3-cefem-4 carboxilic
Exemplul 121. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5 clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropil-tio)pirid-4-iltio]-3-cefem
4- carboxilic
Exemplul 122. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometH)-aminopropiltio)pirid-4-iltio]-3 cefem-4-carboxilic
Exemplul 123. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-carbox-amidoetiltio)pirid-4-iltio]-3 cefem-4-carboxilic
Exemplul 124. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-carboxamidoetiltio)pirid-4-iltio]-3 cefem-4-carboxilic
Exemplul 125. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)
2- (2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)-amino-2-carboxamidoetiltio)pirid-4-iltio]
3- cefem-4-carboxilic
Exemplul 126. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hidroxi-propiltio)pirid-4-iltio]-3-cefem
4- carboxilic
Exemplul 127. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3'[3-(2-guanidino-3-hidroxipropiliio)pirid-4-Htio]-3 cefem-4-carboxilic
RO 119830 Β1
Exemplul 128. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia- 1 zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)-amino-3-hidroxipropiltio)pirid-4iltio]-3-cefem-4-carboxilic3
Exemplul 129. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltiometil)-pirid-4-iltio]-3-cefem-4- 5 carboxilic
Exemplul 130. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia-7 zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetiltio-metil)-pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic9
Exemplul 131. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)-aminoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3- 11 cefem-4-carboxilic
Exemplul 132. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia- 13 zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropiltio-metil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4carboxilic 15
Exemplul 133. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropil-tiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4- 17 carboxilic
Exemplul 134. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia- 19 zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)-aminopropHtiometil)pirid-4-iltio]3-cefem-4-carboxilic 21
Exemplul 135. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-carbox-amidoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3- 23 cefem-4-carboxilic
Exemplul 136. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia- 25 zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-carboxamidoetiltiometil)pirid-4iltio]-3-cefem-4-carboxilic 27
Exemplul 137. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)-amino-2-carboxamidoetiltiome- 29 til)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic
Exemplul 138. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia- 31 zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hidroxi-propiltiometH)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxillc 33
Exemplul 139. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetmido]-3-[3-(2-guanidino-3-hidroxi-propi!tiometil)pirid-4-iltio]-3- 35 cefem-4-carboxilic
Exemplul 140. Sarea cu acid trifluoroacetic a acidului (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotia- 37 zol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminometil)-amino-3-hidroxipropiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilic 39
Astfel, trebuie admis că, compușii, metodele și compozițiile invenției sunt eficiente împotriva diferitelor tulpini de bacterii rezistente la lactamă, care prezintă un risc crescut pentru so- 41 cietate, în ceea ce privește sănătatea.
Deși au fost utilizate, pentru descrierea invenției, anumite variante de realizare și exem- 43 ple, va fi evident pentru un specialist în domeniu că modificările aduse variantelor de realizare și exemplelor arătate pot fi făcute fără a se îndepărta de scopul și spiritul acestei invenții. 45
Aceste referințe care nu au fost incluse aici, incluzând atât referințele de brevet, cât și pe cele non-brevet, sunt încorporate, în mod expres, aici ca referințe pentru toate scopurile. 47

Claims (19)

  1. Revendicări
    1. Compus cu formula:
    sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, caracterizat prin aceea că, R1 este selectat din grupul constând din -NHC(O)ZR3, -NR4R5, și
    Z este selectat din grupul constând din -CH2(X)m-, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-, -C(CHCO2R8)- și -CH(NR9R10)-;
    X este selectat din grupul constând din oxigen și sulf;
    m este selectat din grupul constând din 0 și 1;
    R3 este selectat din grupul constând din cian, alchil Ο,-Οθ care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, alchiltio C,-C6, heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil Ο,-Cg, alchil Ο,-Οθ, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil ΟΓΟ6 și amido; arii C6-C14, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, alchiltio Ο,-Οθ, heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, thiazoly, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil C, C6, alchil Ο,-Ο,-, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil C,-C6 și amido; arii C6-C14, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, cianamido, alchiltio C,-C6, heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil C,-C6, alchil 0,-06, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil C,-C6 și amido; un heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, cianamido, alchiltio Cj-Cg, heterociclu, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, oxo, alcoxicarbonil Cj-Cg, alchil Cj-Cg, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil C,-C6 și amido; sau o grupare heteroalchil (RHetAr), în care R este alchil C,-C6; HetAr este un heterociclu aromatic definit ca mai sus), și (CH2)nT, în care n este 1 la 6;
    T este selectat din grupul constând din amino NRR’, în care R și R' pot fi alchil 0,-Cg, arii C6-C14l sau acil C(O)R, în care R este alchil Cj-C6, amidino (legat la C- sau N-), guanidino, și izotioureido, care poate fi substituit cu alchil 0,-06, arii C6-C14, hidroxil, sau amino, așa cum s-a definit mai sus;
    R4’7 sunt selectați, independent, din grupul constând din hidrogen, alchil Cj-Cg, arii C6C14 și acil, așa cum s-a definit mai sus; în care R6 poate fi, de asemenea, o grupare care formează o grupare hidroxi, protejată cu atomul de oxigen adiacent;
    R8 este selectat din grupul hidrogen, alchil C,-C6, arii C6-C14;
    R9 și R10 sunt selectați, independent, din grupul constând din hidrogen, alchil Ο,-Ορ, acil,
    RO 119830 Β1 așa cum s-a definit mai sus, și heterociclilcarbonil (C(O)Het, în care Het este un heterociclu așa 1 cum s-a definit mai sus);
    R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, alchil Ο,-Οθ care poate fi substituit, 3 așa cum s-a definit mai sus, alchenil Cz-C6, care poate fi substituit cu una sau mai multe grupări funcționale, selectate din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, 5 cian, achiltioCj-Cg, heterociclu, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil Ο,-Οθ, alchil Ο,-Ο6, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil C,-C6, și amido; arii C6-C14 care poate fi substituit așa cum 7 s-a definit mai sus, un heteociclu care poate fi substituit, așa cum s-a definit mai sus, aralchil (RAr în care R este alchil C,-C6, care poate fi substituit, așa cum s-a definit mai sus și Ar este 9 arii C6-C,4, care poate fi substituit, așa cum s-a definit mai sus), heteroaralchil, și trialchilsilil (R'RSi, în care R, R' și R sunt grupări alchil 0,-06); sau R2 nu este prezent și gruparea CO2 11 de care ar putea fi atașați acoperă o sarcină negativă;
    inelul G, H, J, L și M este un carbon, azot sau NR11 (heterociclu cuaternar de amoniu), 13 conținând un heterociclu selectat din grupul constând din piridinil, piperazinil, pirimidinil și pirazinil; 15
    R11 este selectat din grupul constând din H, halogen, alchil C,-C6, alcoxi Ο,-Ο6, hidroxil, amino așa cum s-a definit mai sus, cian, hidroxialchil Ο,-Ο6, carboxamidoalchil Ο,-Ο6, aminoal- 17 chil Ο,-Cg sau alchil-C,-C6-amoniu cuaternar, și heteroarilalchil cuaternar;
    alk, și alk2 sunt grupări alchil C,-C6, care pot fi independent substituite cu un substituent 19 selectat din grupul constând din alchil Ο,-Ο6, hidroxil, amino, așa cum s-a definit mai sus, alcoxi C^Cg, hidroxialchil Ο,-Ο6 și carboxamidă; 21 peste 0,1, sau 2;
    R este selectat din grupul constând din sulf, SO, SO2, NH, N-alchil C,-C6, oxigen, C=C 23 ( cis sau trans), și C=C;
    q este 1;25
    R este 0,1,2 sau 3;
    R12 este NR13R1427
    Ai.
    f4
    R13-R16 sunt selectați, independent, din grupul constând din H, hidroxi, amino așa cum 41 s-a definit mai sus, amidino, alchil Ο,-Ο6, cicloalchil Ο,-Ο6, acil, aminoacil și fosforil și, luați împreună, pot să formeze un inel de 5 sau 6 membri; și 43
    R17 este H, sau alchil Ο,-Οθ;
    în care alic, și R12, luați împreună, pot să formeze un heterociclu nearomatic de 5 sau 45 6 membri opțional substituit, care poate fi substituit, așa cum s-a definit mai sus.
  2. 2. Compus sau sare conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R1 este - 47 NHC(O)ZR3.
  3. 3. Compus sau sare conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R3 este arii C6- 49 C14 sau heterociclu, care poate fi substituit, așa cum s-a definit înrevendicarea 1.
    RO 119830 Β1
  4. 4. Compus sau sare conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că R3 este selectat din grupul constând din fenil, tienil sau furanil, care poate fi substituit, așa cum s-a definit în revendicarea 1,2-aminotiazol-4-il, 2-amino-5-clorotiazol-4-il, și 2-aminotiadiazol-4-il.
  5. 5. Compus sau sare conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că Z este C(NOR6)-, și R6 este selectat din grupul constând din hidrogen și alchil C,-C6, care poate fi substituit, așa cum s-a definit în revendicarea 1.
  6. 6. Compus sau sare conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că R6 este selectat din grupul constând din hidrogen, 2-fluoroetil, ciclopropilmetil, alil, dicloroalil și ciclopentil și R3 este selectat din grupul constând din fenil, 2-tienil, 2-furil, 2-aminotiazol-4-il, 2-amino-5-clorotiazol-4-il, și 2-aminotiadiazol-4-il.
  7. 7. Compus sau sare conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că R6 este hidrogen sau 2-fluoroetil, și R3 este 2-aminotiazol-4-il, sau 2-amino-5-clorotiazol-4-il.
  8. 8. Compus sau sare conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că respectivul compus este activ împotriva bacteriilor rezistente la meticilină, rezistente la vancomicină sau rezistente la ampicilină, așa cum s-a demonstrat, printr-o concentrație inhibitoare minimă mai redusă decât cea pentru cefotaxim sau imipenem.
  9. 9. Compus sau sare conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că
    R1 este -NHC(O)ZR3;
    Z este -C(NOR6);
    R6 este hidrogen sau fluoroetil;
    R3 este un heterociclu, care poate fi substituit, așa cum s-a definit în revendicarea 1;
    R2 este hidrogen, sau nu este prezent și gruparea CO2 de care ar putea fi atașat acoperă o sarcină negativă;
    G, H, L și M sunt atomi de carbon;
    J este azot;
    alk4 este CH2;
    p este 0 sau 1;
    R este sulf;
    q este 1;
    alk2 este CH2;
    R este 2 sau 3;
    R12 este NH2 sau NH3+; și sunt zero grupări R11 și o grupare [(alki)p(R)q(alk2)rR12J.
  10. 10. Compus sau sare conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că R3 este selectat din grupul constând din 2-aminotiazol-4-il, 2-amino-5-clorotiazol-4-il, și 2-aminotiadiazol-4-il.
  11. 11. Compus sau sare conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că respectivul compus sau sare este:
    (7R)-7[(Z-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltiometil) pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltio) pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2R-2-amino-2carboxamidoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2S-2-amino-2carboxamidoetiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-(3-(2R-2-amino-3hidroxipropiltiometil)pirid-4-iltio)-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare,
    RO 119830 Β1 (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetamido]-3-[3-(2S-2-amino-3- 1 hidroxipropiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-amino- 3 etiltiometil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare, (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-fluoroetoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetiltio- 5 metil)pirid-4-iltio]-3-cefem-4-carboxilat, sau o sare corespunzătoare.
  12. 12. Compus conform revendicării 1, cu formula:7
  13. 13 sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, caracterizat prin aceea că15
    R34 este halogen sau hidrogen;
    R53 este selectat din grupul constând din NH2 și amino protejată; și17
    R2, R6, G, J, L, M, R11, alki, p, R, q, alk2, r, și R12 sunt așa cum s-a definit în revendicarea 1 de mai sus.19
    13. Compus sau sare conform revendicării 12, caracterizat prin aceeacă R2 este hidro- gen sau nu este prezent și gruparea CO2 de care ar putea fi atașat, poartă o sarcină negativă; 21 R34 este clor, sau hidrogen;
    R6 este hidrogen, ciclopentil, sau fluoroetil;23
    G, H, J, L, și M sunt selectați pentru a forma 2-piridil, 3-piridil, 3-piridil, sau 4-piridil;
    R11 este hidrogen, halogen, sau alchil;25 există o singură grupare [(alkJpțR^qțalkJrR12)];
    alk, este CH2;27 p este 0 sau 1;
    R este sulf;29 q este 1;
    alk2 este CH2 opțional substituit cu hidroxi, hidroxialchil C^Cg, sau carboxamidă;31 reste 2; și
    R12 este NH2.33
  14. 14. Compus sau sare conform revendicării 13, caracterizat prin aceea că R34 este clor, R6 este hidrogen, și G, H, J, L, și M sunt selectați pentru aforma 4-piridil.35
  15. 15. Utilizarea unui compus conform oricăreia din revendicările 1...14, sau a unei sări a acestuia, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul unui mamifer care suferă de infecție 37 bacteriană rezistentă la meticilină, rezistentă lavancomicină, sau rezistentă la ampicilina.
  16. 16. Utilizare conform revendicării 15, în care respectivul mamifer este infectat cu un sta- 39 filococ rezistent la meticilină sau enterococ rezistent la ampicilina.
  17. 17. Compoziție antibacteriană, pentru tratarea unei infecții bacteriene, rezistentă la me- 41 ticilină, rezistentă la vancomicină sau rezistentă la ampicilină, cuprinzând un compus sau o sare, definit ca în oricare dintre revendicările 1-14 într-un purtător acceptabil din punct de ve- 43 dere farmaceutic.
  18. 18. Compoziție conform revendicării 17, în care respectiva infecție este produsă de un 45 stafilococ rezistent la meticilină, sau enterococ rezistent la ampicilină.
  19. 19. Compus cu formula: 47
    RO 119830 Β1 sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, caracterizat prin aceea că
    R’ este selectat din grupul constând din -NHC(O)ZR3, -NR4R5, și
    Z este selectat din grupul constând din -CH2(X)m-, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-, -(CHCO2R8)și -CH(NR9R10)-;
    X este selectat din grupul constând din oxigen și sulf;
    m este selectat din grupul constând din 0 și 1;
    R3 este selectat din grupul constând din cian, alchil 0,-06 care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, alchiltio Ο,-Οθ, heterociciu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil Ο,-Ο6, alchil Ο,-Ο6, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil Ο,-Οθ și amido; arii C6-C14 care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, cianamido, alchiltio Ο,-Οθ, heterociciu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil 0,C6, alchil Ο,-Οθ, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil Ο,-Ο6 și amido; un heterociciu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzoftiranii și dibenzotienil, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți susbtituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, cianamido, alchiltio (Ț-Cg, heterociclu, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil Ο,-Ο6, alchil Ο,-Οθ alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil 0,-Cg și amido;
    un heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil Cj-Cg, alchil Ο,-Cg, alchenil Cj-Cg, nitro, amino, alcoxil C^Cg și amido; un heterociclu selectat din grupul cuprinzând furii, tienil, imidazolil, indolil, piridinil, tiadiazolil, tiazolil, piperazinil, dibenzofuranil și dibenzotienil, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, cian, cianamido, alchiltio Ο,-Cg, heterociclu, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, oxo, alcoxicarbonil Ο,-Οθ, alchil Ο,-Οθ, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil Ο,-Ο6 și amido; sau o grupare heteroalchil (RHetAr), în care R este alchil Ο,-Cg; HetAR este un heterociclu aromatic definit ca mai sus), și (CH2)nT;
    n este 1 la 6;
    T este selectat din grupul constând din amino NR'R, în care R' și R” pot fi alchil 0,-Cg, amidino (legat la C-, sau N-), guanidino, și izotioureido, care poate fi substituit cu alchil CȚ-Cg, arii C6-C14, hidroxil, sau amino așa cum s-a definit mai sus;
    R4'7 sunt selectați independent din grupul constând din hidrogen, alchil Ο,-Ο6, arii C6-C14 și acil, așa cum s-a definit mai sus; în care R6 poate fi, de asemenea, o grupare care formează o grupare hidroxi protectoare cu oxigenul adiacent;
    R8 este selectat din grupul hidrogen, alchil Cj-Cg, arii C6-C14;
    R9 și R10 sunt selectați, independent, din grupul constând din hidrogen, alchil C,-C6, acil,
    RO 119830 Β1 așa cum s-a definit mai sus, și heterociclilcarbonil (C(O)Het, în care Het este un heterociclu așa 1 cum s-a definit mai sus);
    R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, alchil C,-C6 care poate fi substituit, 3 așa cum s-a definit mai sus, alchenil C2-Ce, care poate fi substituit cu una sau mai multe grupări funcționale, selectate din grupul constând din hidroxil, brom, fluor, clor, iod, mercapto sau tio, 5 cian, achiltio C^Cg, heterociclu, arii C6-C14, heteroaril, carboxil, alcoxicarbonil C^Cg, alchil C,-C6, alchenil C2-C6, nitro, amino, alcoxil C,-C6, și amido; arii C6-C14, care poate fi substituit așa cum 7 s-a definit mai sus, un heterociclu care poate fi substituit, așa cum s-a definit mai sus, aralchil (Rar, în care R este alchil C,-C6, care poate fi substituit, așa cum s-a definit mai sus și Ar este 9 arii C6-C14, care poate fi substituit așa cum s-a definit mai sus), heteroaralchil, și trialchilsilil (R'RSi, în care R, R' și R sunt grupări alchil Ο,-Οβ); sau R2 nu este prezent și gruparea CO2 11 de care ar putea fi legat poartă o sarcină negativă;
    inelul A, B, D, și E este un heterociclu conținând un atom de carbon, azot, sau sulf selec- 13 tat din grupul constând din tienil, imidazolil, tiazolil, tiadiazolil și pirazolil;
    R11 este selectat din grupul constând din H, halogen, alchil C,-C6, alcoxi Ο,-Οβ, hidroxil, 15 amino, așa cum s-a definit mai sus, cian, hidroxialchil C^-Cg, carboxamidoalchil C,-C6, aminoalchil Ο,-Οβ, sau alchilamoniu cuaternar Ο,-Οβ și heteroariliualchil cuaternar; 17 alk, și alk2 sunt grupări alchil C,-C6, care pot fi substituite independent cu un substituent selectat din grupul constând din alchil C^Cg, hidroxil, amino, așa cum s-a definit mai sus, alcoxi 19 Ο,-Οβ hidroxialchil C^Cg și carboxamido;
    peste 0,1, sau 2;21
    R este selectat din grupul constând din sulf, SO, SO2, NH, N-alchil Ο,-Οθ, oxigen, C-C ( cis sau trans), și C=C;23
RO98-00860A 1995-10-12 1996-10-11 Antibiotice cefaposporinice RO119830B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US538995P 1995-10-12 1995-10-12
PCT/US1996/016349 WO1997013772A2 (en) 1995-10-12 1996-10-11 Cephalosporin antibiotics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119830B1 true RO119830B1 (ro) 2005-04-29

Family

ID=21715599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00860A RO119830B1 (ro) 1995-10-12 1996-10-11 Antibiotice cefaposporinice

Country Status (27)

Country Link
US (4) US6057312A (ro)
EP (1) EP0874854B1 (ro)
JP (1) JPH11513670A (ro)
KR (2) KR100455544B1 (ro)
CN (3) CN1066735C (ro)
AR (1) AR005642A1 (ro)
AT (1) ATE210666T1 (ro)
AU (1) AU708676B2 (ro)
BR (1) BR9611062A (ro)
CA (1) CA2234255A1 (ro)
CZ (1) CZ108998A3 (ro)
DE (1) DE69618015T2 (ro)
DK (1) DK0874854T3 (ro)
ES (1) ES2164924T3 (ro)
HU (1) HUP9802545A3 (ro)
IL (1) IL123983A (ro)
MX (1) MX9802891A (ro)
MY (1) MY127641A (ro)
NO (1) NO323007B1 (ro)
NZ (1) NZ321135A (ro)
PL (1) PL192069B1 (ro)
PT (1) PT874854E (ro)
RO (1) RO119830B1 (ro)
SK (1) SK283524B6 (ro)
TW (1) TW474935B (ro)
WO (1) WO1997013772A2 (ro)
ZA (1) ZA968617B (ro)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1295935B1 (it) 1997-10-30 1999-05-28 Acs Dobfar Spa Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici
US6159706A (en) * 1997-12-23 2000-12-12 Newbiotics, Inc. Application of enzyme prodrugs as anti-infective agents
US6723716B1 (en) * 1999-09-22 2004-04-20 Essential Therapeutics, Inc. 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof
AR029004A1 (es) * 1999-09-22 2003-06-04 Essential Therapeutics Inc Compuesto del acido 7-acilamino-3-heteroariltio-3-cefem carboxilico y su uso para la preparacion de una composicion antibacteriana
CN1439014A (zh) * 2000-07-07 2003-08-27 株式会社Lg生命科学 新型头孢菌素化合物及其制备方法
WO2002004463A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Lg Life Sciences Ltd Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
US6599893B2 (en) * 2000-08-29 2003-07-29 Essential Therapeutics, Inc. Cephalosporin antibiotics and prodrugs thereof
CN1535275A (zh) * 2000-09-21 2004-10-06 ��ɭ����ƹ�˾ 7-酰氨基-3-杂芳硫基-3-头孢羧酸抗生素的前药
WO2002054743A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Bellsouth Intellectual Property Corporation Web based messaging system with personalized caller specific messages
US7119062B1 (en) 2001-02-23 2006-10-10 Neucoll, Inc. Methods and compositions for improved articular surgery using collagen
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
EP1392639B1 (en) 2001-05-03 2008-09-17 Galileo Laboratories, Inc. Pyruvate derivatives
KR20030071311A (ko) * 2002-02-28 2003-09-03 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법
US7317001B2 (en) * 2002-06-06 2008-01-08 Oscient Pharmaceuticals Corporation Use of ramoplanin to treat diseases associated with the use of antibiotics
WO2004017925A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Genome Therapeutics Corporation Methods and reagents for preventing bacteremias
CA2523573A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Oscient Pharmaceuticals Corporation Methods for reducing or preventing transmission of nosocomial pathogens in a health care facility
HK1249104A1 (zh) 2015-03-13 2018-10-26 Forma Therapeutics, Inc. 作为HDAC8抑制剂的α-肉桂酰胺化合物和组合物
MA43811A (fr) 2016-03-07 2018-11-28 Merck Sharp & Dohme Composés d'arylmonobactame bicycliques et leurs méthodes d'utilisation pour le traitement des infections bactériennes
CN114671892B (zh) * 2022-04-24 2023-04-11 江苏海洋大学 含7-氨基头孢烷酸的1,3,4-噻二唑衍生物及制法与用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH605997A5 (ro) * 1974-08-30 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
US3992377A (en) * 1974-12-13 1976-11-16 Eli Lilly And Company 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics
FR2457297A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
NO801501L (no) * 1979-05-23 1980-11-24 Rhone Poulenc Ind Fremgangsmaate for fremstilling av 3-tiovinylcefalosporiner
FR2494274A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GR79043B (ro) * 1982-12-06 1984-10-02 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4870168A (en) * 1987-02-26 1989-09-26 Bristol-Myers Company 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
US5025006A (en) * 1990-06-26 1991-06-18 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents
US5077287A (en) * 1991-01-18 1991-12-31 Eli Lilly And Company 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents
JPH05132488A (ja) * 1991-08-13 1993-05-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン誘導体
TW427993B (en) * 1993-09-09 2001-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds
US5604218A (en) * 1994-04-01 1997-02-18 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
DE69618015T2 (de) 2002-05-16
HK1034191A1 (en) 2001-10-19
MX9802891A (es) 1998-09-30
ATE210666T1 (de) 2001-12-15
TW474935B (en) 2002-02-01
KR100455544B1 (ko) 2005-01-15
PL326150A1 (en) 1998-08-31
KR19990064201A (ko) 1999-07-26
CN1291612A (zh) 2001-04-18
CN1204336A (zh) 1999-01-06
EP0874854A2 (en) 1998-11-04
SK46498A3 (en) 1998-10-07
ES2164924T3 (es) 2002-03-01
US5859256A (en) 1999-01-12
WO1997013772A3 (en) 1997-06-05
WO1997013772A2 (en) 1997-04-17
JPH11513670A (ja) 1999-11-24
SK283524B6 (sk) 2003-09-11
US6087355A (en) 2000-07-11
HUP9802545A2 (hu) 1999-05-28
KR100491466B1 (ko) 2005-05-25
AU7441796A (en) 1997-04-30
IL123983A (en) 2007-03-08
CA2234255A1 (en) 1997-04-17
EP0874854B1 (en) 2001-12-12
AU708676B2 (en) 1999-08-12
US6057312A (en) 2000-05-02
US6066630A (en) 2000-05-23
MY127641A (en) 2006-12-29
NO981653L (no) 1998-06-11
CN1183142C (zh) 2005-01-05
DK0874854T3 (da) 2002-03-25
CZ108998A3 (cs) 1998-07-15
CN1291611A (zh) 2001-04-18
HK1034248A1 (en) 2001-10-19
DE69618015D1 (de) 2002-01-24
PT874854E (pt) 2002-06-28
ZA968617B (en) 1997-10-21
BR9611062A (pt) 1999-07-13
CN1179963C (zh) 2004-12-15
PL192069B1 (pl) 2006-08-31
AR005642A1 (es) 1999-07-14
NZ321135A (en) 2000-01-28
NO323007B1 (no) 2006-12-18
CN1066735C (zh) 2001-06-06
NO981653D0 (no) 1998-04-08
HK1017887A1 (zh) 1999-12-03
HUP9802545A3 (en) 2001-01-29
KR20040047794A (ko) 2004-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5607926A (en) Cephalosporin antibiotics
RO119830B1 (ro) Antibiotice cefaposporinice
RU2060993C1 (ru) Производные сульфидов
DK147683B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf
EP0376724A2 (en) Cephalosporin compounds
US6025352A (en) Cephalosporin antibiotics
EP0727426A2 (en) Cephalosporin derivatives
US6030965A (en) Cephalosporin antibiotics
WO1996038450A1 (en) Cephalosporin antibiotics
RU2172317C2 (ru) Производные цефалоспорина, содержащая их антибактериальная композиция, производные 2-аминотиазолов в качестве промежуточных соединений и способ их получения
KR100377559B1 (ko) 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
US5698547A (en) Cephalosporin antibiotics
EP1059293A1 (en) Novel amino chlorothiazole compounds
HK1029988A (en) Novel amino chlorothiazole compounds
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
NZ500512A (en) Cephalosporin for treating beta-lactam antibiotic resistant bacteria (such as S. aureus, E. faecium or E. faecalis) or PBP2a-producing bacteria
LT4193B (en) Cephalosporin antibiotics