KR100491466B1

KR100491466B1 - 세팔로스포린 항생제

Info

Publication number: KR100491466B1
Application number: KR10-2004-7002598A
Authority: KR
Inventors: 인섭 조; 스코트 헤커; 토마스 글링카; 빙 제이. 리; 지지아 제이. 장
Original assignee: 트린 파마슈티칼즈, 인크.
Priority date: 1995-10-12
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2005-05-25
Also published as: IL123983A; MY127641A; EP0874854B1; SK46498A3; AR005642A1; SK283524B6; KR19990064201A; NZ321135A; US6087355A; US6066630A; US5859256A; NO981653L; WO1997013772A3; HUP9802545A3; TW474935B; HK1034248A1; DK0874854T3; JPH11513670A; WO1997013772A2; PL192069B1

Abstract

본 발명은 종래의 β-락탐 항생제에 내성인 생물체를 포함하여 광범위한 생물체에 대한 항생 활성을 보이고 항균제로서 유용한 신규의 (7R)-7-(아실아미노)-3-(아릴티오)-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 신규 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간체 및 본 발명의 신규 화합물 및 중간체 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

세팔로스포린 항생제{Cephalosporin Antibiotics}

발명의 배경

1. 관련 출원

본 발명은 도면을 포함하여 그 전부가 본원에 참고로 포함된, 1995년 10월 12일 출원된 미국 특허 가출원 제60/005,389호에 관련된다.

2. 발명의 분야

본 발명은 신규 세팔로스포린 항생제, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 종래의 β-락탐 항생제에 내성인 생물체를 포함하여 광범위한 생물체에 대한 항생 활성을 보일 것으로 기대된다.

3. 배경 기술의 고찰

본 발명의 배경에 대한 다음과 같은 고찰은 단지 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공하는 것으로서 배경 기술 및 인용되는 참고 문헌 그 어느 것도 본 발명의 선행 기술로 인정되는 것은 아니다.

지난 30년간에 걸쳐 매우 다양한 항생제가 임상 용도로 사용되었다. 현저하게 성장세를 보인 항생제는 세팔로스포린계로서, 이들 중 70종 이상이 1965년 이래 포유동물의 세균 감염증 치료를 위한 임상 용도로 사용되었다. 세팔로스포린은 세균의 펩티도글리칸 생합성을 억제함으로써 항균 활성을 보이고 매우 다양한 세균 감염증의 치료에 탁월한 효능을 보였다. 상기 항균 활성을 갖는 세팔로스포린은 미국 특허 제3,992,377호 및 동 제4,256,739호에 기재되어 있다.

불행하게도, 상기 항생제의 광범위하고 무분별한 사용으로 인해 이들 화합물에 내성을 갖는 세균 균주의 수가 빠르게 증가하였다. 보다 중요한 것은, 이러한 내성이 현재 사용되는 세팔로스포린 항생제의 유용성을 위협할 정도로 제한하는 임상적으로 중요한 미생물 중에서 발생한다는 것이다. 특히, 살모넬라(Salmonella), 에스. 뉴모니애(S. pneumoniae), 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae) 및 슈도모나스(Pseudomonas)의 내성 균주가 출현하여 세균 감염에 따른 치사율 및 발병율 저하의 많은 발전을 무위로 만들 정도로 위협이 되고 있다.

세팔로스포린에 대한 세균의 내성은 (a) 세팔로스포린의 β-락탐 고리를 불활성화시킬 수 있는 β-락타마제의 발생; (b) 세균 세포벽 조성의 변화에 의한 세팔로스포린의 세균 내로의 침투 감소 및 (c) 페니실린 결합 단백질 (PBP)에 대한 빈약한 결합이라는 3개의 주요 경로를 따른다. PBP에 대한 β-락탐의 결합이 세균 세포벽 생합성 억제에 필수적이기 때문에 경로 (c)가 특히 중요하다. 특정 그람 양성 세균, 즉 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) ("MRSA") 및 엔테로코커스는 β-락탐 항생제에 내성이 높다. MRSA의 내성은 β-락탐 항생제에 비감수성이거나 빈약하게 결합하는 비정상적인 PBP, PBP2a의 매우 높은 농도의 존재에 기인한다. PBP-2a 함유 생물체에 대한 β-락탐 항생제의 활성은 항생제의 PBP-2a에 대한 결합 친화도와 매우 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 글리코펩티드 반코마이신 및 테이코플라닌이 현재 MRSA 균혈증에 주로 사용된다. 퀴놀론 항균제 및 일부 카르바페넴류, 예를 들면 이미페넴이 수종의 MRSA 균주에 대해 활성을 갖는 것으로 보고되었지만, 이들의 용도는 내성 MRSA 균주의 출현에 의해 제한된다.

항MRSA 또는 항엔테로코커스 살균제로서 유용성을 가질 수 있는 실험 화합물에는 글리실시클린 (예를 들면 P.-E. Sum et al., J. Med. Chem., 37, (1994) 참조), FK-037 (예를 들면 H. Ohki et al., J. Antibiotics, 46:359-361 (1993) 참조), RP-59,500 (예를 들면 S.K. Spangler et al., Antimicro. Agents Chemother., 36:856-9 (1992) 참조), 에베르니노마이신 복합체 (예를 들면 W.E. Sanders et al., Antimicro. Agents Chemother., 6:232-8 (1974) 참조), 2-(비아릴)카르바페넴 (예를 들면 미국 특허 제5,025,006호 참조), 3-(벤조티아졸릴티오)세펨 (예를 들면 유럽 특허 출원 제527686호 참조), 3-(티아졸릴티오)카르바세펨 (예를 들면 R.J. Ternansky et al., J. Med. Chem., 36:1971 (1993) 및 미국 특허 제5,077,287호 참조) 및 아르베카신 (S. Kondo, et al., J. Antibiotics 46:531 (1993))이 포함된다.

β-락탐 항생제 내성 세균에 의해 발생하는 포유동물의 감염증의 치료에 유용한 화합물, 조성물 및 방법에 대한 최근의 발전은 국제 특허 출원 제 WO96/26966호에 기재되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 β-락탐 항생제 내성 세균에 의해 발생하는 포유동물 감염증의 치료에 효과적인 화합물, 조성물 및 방법을 포함한다. 바람직한 화합물의 최소 억제 농도 (MIC)는 β-락탐 내성 생물체, 바람직하게는 메티실린 내성 스타필로코커스 또는 암피실린 내성 엔테로코커스 생물체에 대한 세포탁심 또는 이미페넴의 MIC보다 50%, 보다 바람직하게는 10%, 가장 바람직하게는 1% 작을 것이다. 다른 바람직한 화합물은 세포탁심 또는 이미페넴보다 훨씬 큰 정도로 β-락탐 내성 생물체로 감염된 마우스의 치사율을 억제하거나 저하시킬 수 있을 것이다.

본 발명은 한 특징에서 하기 화학식 II 내지 VI의 화합물 및(또는) 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 V>

<화학식 VI>

상기 식에서,

R¹은 -NHC(O)ZR³, -NR⁴R⁵ 및 로 이루어지는 군 중에서 선택되고,

Z는 -CH₂(X)_m-, -C(NOR⁶)-, -CH(OR⁷)-, -C(CHCO₂R ⁸)-, 및 -CH(NR⁹R¹⁰)-로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 여기서 X는 산소 및 황으로 이루어지는 군 중에서 선택되고, m은 0 및 1로 이루어지는 군 중에서 선택되고,

R³은 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로시클 (여기서 상기 헤테로시클은 임의 치환되고 바람직하게는 NH₂ 및 할로겐 (바람직하게는 염소)로 이치환됨), 헤테로아랄킬 및 (CH₂)_nT로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 여기서 n은 1 내지 6이고, T는 알킬, 아릴, 히드록실 또는 아미노에 의해 임의치환되는 아미노, 아미디노 (C- 또는 N-연결됨), 구아니디노 및 이소티오우레이도로 이루어지는 군 중에서 선택되고,

R^4-7은 수소, 알킬, 아릴 및 아실로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고,

R⁸은 수소, 알킬, 및 아릴로 이루어지는 군 중에서 선택되고,

R⁹ 및 R¹⁰은 수소, 알킬, 아실 및 헤테로시클카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고,

R²는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클, 아랄킬, 헤테로아랄킬 및 트리알킬실릴로 이루어지는 군 중에서 선택되거나, 또는 R²는 존재하지 않고 R²가 부착되는 CO₂기는 음전하를 갖는다.

A, B, D 및 E는 탄소, 질소 및 황으로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 기 A, B, D 및 E의 병치는 화학분야에 공지된 헤테로시클릭 기의 예로 제한되고,

G, H, J, L 및 M은 탄소, 질소 또는 ⁺NR¹¹ (4차 암모늄 헤테로시클)이고 기 G, H, J, L 및 M의 특정 병치는 화학분야에 공지된 헤테로시클릭 기의 예로 제한되고,

R¹¹은 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록실, 아미노, 시아노, 히드록시알킬, 카르복스아미도알킬, 임의치환된 아미노알킬 또는 4차 암모늄 알킬 및 4차 헤테로아릴륨알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고,

alk₁ 및 alk₂는 알킬기이고 알킬, 히드록시, 임의 치환된 아미노, 알콕시, 히드록시알킬 및 임의 치환된 카르복스아미드로부터 선택되는 치환기로 독립적으로 임의치환되고,

p는 0, 1 또는 2이고,

R⁹⁹는 황, SO, SO₂, NH, N-알킬, 산소, C=C (시스 또는 트랜스) 및 C≡C로 이루어지는 군 중에서 선택되고,

q는 0 또는 1이고,

r은 0, 1, 2 또는 3이고,

R¹²는 NR¹³R¹⁴, 또는 이고,

R¹³-R¹⁶은 H, 히드록시, 아미노, 아미디노, 알킬, 시클로알킬, 아실, 아미노아실 및 포스포릴로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고, 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고,

R¹⁷은 H 또는 알킬이고,

여기서, alk₂ 및 R¹²는 함께 임의치환된 5원 또는 6원의 비방향족 헤테로시클을 형성할 수 있다.

화학분야에 공지된 헤테로시클릭기의 구체적인 예에는 다음과 같은 기(각각의 경우에 상기와 같이 황 원자에 결합시켜 표시함)가 포함된다:

화학식 IV, V 및 VI은 세펨핵을 아릴티오 또는 헤테로아릴티오기에 연결시키는 비닐기를 보여주고 있다. 비닐기의 각각의 탄소 원자는 추가로 저급 알킬기, 예를 들면 메틸 또는 에틸기로 임의치환될 수 있는 것으로 이해된다.

바람직한 화합물에는 R¹¹이 H 또는 할로겐이고, R¹²가 NR¹³R¹⁴, 또는 이고,

p가 0 또는 1이고, q가 0 또는 1이고, r이 1, 2 또는 3이고, R¹³-R¹⁶이 H 또는 저급 알킬이고, R¹⁷이 H 또는 저급 알킬인 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 화합물에는 R¹¹이 H이고, R¹²가 NR¹³R¹⁴, 또는 이고, p가 1이고, q가 1이고, r은 1, 2 또는 3이고, R¹³-R¹⁶이 H이고, R¹⁷이 H 또는 저급 알킬인 화합물이 포함된다. 하나 또는 2개의 [(CH₂)_p(S)_q(CH₂) _rR¹²]기가 존재하는 것이 바람직하다. 3 또는 4개의 R¹¹기가 존재하는 것이 바람직하다.

바람직한 화합물은

(1) R¹이 NHC(O)ZR³ (여기서 Z는 -CH₂(X)_m-이고, X는 S이고, m은 1임)이고(이거나),

(2) R¹이 NHC(O)ZR³ (여기서 Z는 -C(NOR⁶)-이고, R⁶은 수소, 메틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 디클로로알릴 및 시클로펜틸로 이루어지는 군 중에서 선택되고, R³은 페닐, 2-티에닐, 2-푸릴, 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-클로로티아졸-4-일 및 2-아미노티아디아졸-4-일로 이루어지는 군 중에서 선택됨)이고(이거나),

(3) R¹¹이 H 또는 할로겐이고(이거나),

(4) R¹²가 NR¹³R¹⁴, 또는 이고(이거나),

(5) p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, r은 1, 2 또는 3이고(이거나),

(6) R¹³-R¹⁷이 H 또는 저급 알킬인 화합물이다.

바람직한 화합물에는 alk₂ 및 R¹²가 함께 한개의 질소를 함유하는 임의 치환된 5원 또는 6원 탄소 고리를 형성할 수 있는 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 실시형태에서, alk₂ 및 R¹²는 함께 로 이루어지는 군 중에서 선택되는 치환기(상기 황 원자 상에 나타냄)를 형성한다.

다른 바람직한 실시예는 아래에 나타낸 바와 같이 황 원자를 통하여 4-피리딜 치환기에 연결된다.

본 발명의 기능에 관하여 어떠한 특정 이론에 지지되지는 않지만, 기능적 특성의 상당한 개선에 공헌하는 것으로 생각되는 본 발명의 신규한 구조적 특징이 존재함을 알아야 한다. 특히, 헤테로시클릭 R³기 상의 염소 치환기는 비염소화된 헤테로시클릭 R³기를 갖는 화합물에 비해 2 내지 4배 개선된 MIC값에 영향을 주는 것으로 보인다.

바람직한 제약상 허용되는 염에는 (1) 염소, 브롬, 요오드, 니트레이트, 포스페이트 또는 술페이트와 같은 무기염, (2) 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 말레에이트 또는 푸마레이트와 같은 카르복실레이트, (3) 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, n-프로필술포네이트 또는 이소프로필술포네이트와 같은 알킬술포네이트 및 (4) 락테이트, 말레이트 및 시트레이트와 같은 히드록시카르복실레이트가 포함된다.

또다른 실시형태에서, 본 발명은 β-락탐 항생제에 내성인 세균에 의해 발생하는 포유동물의 세균 감염증 치료에 효과적인 양의 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.

또다른 실시형태에서, 본 발명은 β-락탐 항생제에 내성인 세균에 의해 발생하는 세균 감염증을 앓는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 포유동물의 상기 세균 감염증의 치료 방법을 포함한다. 물론, 본 발명의 화합물은 종래의 β-락탐 항생제에 감수성인 세균에 감염된 포유동물의 치료를 위한 조성물 및 방법에서도 유용성을 갖는다.

또다른 실시형태에서, 본 발명은 메티실린 내성 스타필로코커스 및 암피실린 내성 엔테로코커스에 대해 특히 강력한 활성을 갖는 화합물의 제조에 유용한 하기 화학식 (VII)의 중간체 화합물 및 이의 제조 방법을 특징으로 한다.

<화학식 VII>

본 발명의 다른 특징 및 잇점은 본 발명의 바람직한 실시형태의 하기 설명 및 특허 청구 범위로부터 분명해질 것이다.

바람직한 실시 태양의 기술

본 발명은 한 특징에서 하기 화학식 II 내지 VI의 화합물 및(또는) 그의 제약

I. 정의

본원에서 사용된 용어 "알킬"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차 부틸, 이소부틸, 3차 부틸 및 2-메틸펜틸을 의미한다. 이들 기는 통상 상기 사슬에 부착되는 1 이상의 관능기, 예를 들면 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 메르캅토 또는 티오, 시아노, 알킬티오, 헤테로시클, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실, 아미도 및 임의치환된 이소티오우레이도, 아미디노, 구아니디노 등으로 임의 치환되어 트리플루오로메틸, 3-히드록시헥실, 2-카르복시프로필, 2-플루오로에틸, 카르복시메틸, 4-시아노부틸, 2-구아니디노에틸, 3-N,N'-디메틸이소티오우로늄프로필 등을 형성할 수 있다.

용어 "알케닐"은 1 이상의 이중결합을 갖는 상기 정의된 알킬기, 예를 들면 알릴, 3-히드록시-2-부텐-1-일, 1-메틸-2-프로펜-1-일 등을 의미한다.

용어 "아릴"은 바람직하게는 탄소수 약 6 내지 14의 방향족 고리를 1 이상 형성하는 탄소 원자의 사슬, 예를 들면 페닐, 나프틸, 인데닐 등을 의미하고, 이들 사슬에 통상 부착되는 1 이상의 관능기, 예를 들면 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 메르캅토 또는 티오, 시아노, 시아노아미도, 알킬티오, 헤테로시클, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실, 아미도 등으로 치환되어 비페닐, 요오도비페닐, 메톡시비페닐, 안트릴, 브로모페닐, 요오도페닐, 클로로페닐, 히드록시페닐, 메톡시페닐, 포르밀페닐, 아세틸페닐, 트리플루오로메틸티오페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 알킬티오페닐, 트리알킬암모늄페닐, 아미도페닐, 티아졸릴페닐, 옥사졸릴페닐, 이미다졸릴페닐, 이미다졸릴메틸페닐, 시아노페닐, 피리딜페닐, 피롤릴페닐, 피라졸릴페닐, 트리아졸릴페닐, 테트라졸릴페닐 등을 형성할 수 있다.

용어 "헤테로시클"은 바람직하게는 탄소수 약 6 내지 14의 방향족 또는 비방향족 고리를 하나 이상 서로 형성하는 탄소 및 하나 이상의 탄소외 원자의 사슬, 예를 들면 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피페라지닐, 디벤즈푸라닐, 디벤즈티에닐을 의미한다. 이들 고리는 상기 고리에 통상 부착되는 1 이상의 관능기, 예를 들면 히드록실, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, 메르캅토 또는 티오, 시아노, 시아노아미도, 알킬티오, 헤테로시클, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕실, 아미도 등으로 임의 치환되어 고리, 예를 들면 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-클로로티아졸-4-일, 2-아미노-티아디아졸-4-일, 2,3-디옥소피페라지닐, 4-알킬피페라지닐, 2-요오도-3-디벤즈푸라닐 및 3-히드록시-4-디벤즈티에닐 등을 형성할 수 있다.

용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" (HetAr)은 상기 정의된 방향족 헤테로시클을 의미한다.

용어 "헤테로트리시클"은 3개의 방향족 고리를 포함하는 상기 정의된 방향족 헤테로시클릭 치환기를 의미한다.

용어 "헤테로시클카르보닐"은 -C(O)Het (여기서 Het는 상기 정의된 헤테로시클임)를 의미한다.

용어 "알콕실"은 기 -OR (여기서 R은 상기 정의한 바와 같은 알킬임), 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, 3-히드록시헥실옥시, 2-카르복시프로필옥시, 2-플루오로에톡시, 카르복시메톡시 및 시아노부틸옥시 등을 의미한다.

용어 "알킬티오"는 기 -SR (여기서 R은 상기 정의한 바와 같은 알킬임), 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 2급 부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 3-히드록시헥실티오, 2-카르복시프로필티오, 2-플루오로에틸티오, 카르복시메틸티오 및 시아노부틸티오 등을 의미한다.

용어 "아실"은 기 -C(O)R (여기서 R은 상기 정의한 바와 같은 알킬임), 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴을 의미한다.

용어 "아릴옥시"는 기 -OAr (여기서 Ar은 상기 정의한 바와 같은 아릴기임)을 의미한다.

용어 "아랄킬"은 기 -RAr (여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이고, Ar은 상기 정의된 바와 같은 아릴임)을 의미한다.

용어 "헤테로아랄킬"은 기 -RHetAr (여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이고 HetAr은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)을 의미한다.

용어 "트리알킬실릴"은 기 RR'R"Si- (여기서 R, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 의미한다.

용어 "트리알킬암모늄"은 기 [RR'R"N-]⁺ (여기서 R, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 의미한다.

용어 "아미노"는 기 NRR' (여기서 R 및 R'는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아실, 또는 수소일 수 있음)을 의미한다.

용어 "카르복스아미도"는 기 -C(O)NRR' (여기서 R 및 R'는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아실, 또는 수소일 수 있음)을 의미한다.

용어 "시아노아미도"는 기 -NH-C≡N을 의미한다.

용어 "β-락탐 내성 세균"은 β-락탐 항생제가 그 세균에 대해 32 mg/ml보다 큰 최소 억제 농도 (MIC)를 갖는 세균을 의미한다.

용어 "메티실린 내성 세균"은 메티실린에 내성인 세균을 의미한다. 이러한 세균의 예는 표 1에 제공되고 Meth^R로 표시하였다. 용어 "메티실린 감수성 세균"은 메티실린에 감수성인 세균을 의미한다. 이러한 세균의 예는 표 1에 제공되고 Meth^S로 표시하였다.

용어 "전구약물"은 체내에서 모(母) 약물로 전환되는 물질을 의미한다. 전구약물은 특정 상황에서 모 약물보다 용이하게 투여될 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 경구 투여에 의해 체내 이용될 수 있지만 모 약물은 그렇지 않고, 전구약물은 용해도를 개선시켜 정맥내 투여될 수 있다.

II. 본 발명의 화합물

본 발명은 세균 감염증, 특히 종래의 β-락탐 항생제에 대한 내성이 발생한 세균에 의해 발생하는 감염증의 치료에 효과적인 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다. 보다 중요한 것은, 본 발명은 종래의 세팔로스포린 항생제에 대한 내성이 발생한 세균에 의해 발생하는 감염증의 치료에 효과적인 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.

A. 화학식 II의 화합물의 합성.

본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물을 형성하기 위한 다른 합성 경로가 이용될 수 있으며, 하기의 반응식은 단순히 예시의 목적으로 제공된 것이며, 제한하고자 하는 것은 아니라는 것을 인식할 것이다. 당업계에서 표준적인 여러가지 보호 및 탈보호 방법이 사용될 수 있다는 것을 더 인식할 것이다(참조. 예를 들면, 그린 및 우츠(Green and Wuts). 당업계의 숙련가들은 임의의 특별한 보호기(예를 들면, 카르복시 보호기)의 선택은 후속 반응 조건에 대한 보호된 부분의 안정성에 좌우될 것이라는 것을 인식할 것이다.

일반적으로, 본 발명의 세파로스포린계의 합성은 널리 알려진 방법 및 용이하게 구입가능한 물질을 사용하여 달성할 수 있다[참조. 예컨대, 각각이 본원에 참고로 포함된 March; Larock, Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers, 1989); 및 G. I. Georg, The Oragnic Chemistry of β-Lactams, (VCH 1992)]. 하기 반응식 1에서 나타난 바와 같이, 문헌[Farina 등., J. Org. Chem, 54:4962(1989) 및 베이커 등의 미국 특허 제4,870,168호(이들 둘은 본원에 참고로 포함된 있음)]에서 기술된 방법 등의 표준 방법을 사용하여 세펨 트리플레이트(1)을 소정의 임의로 보호된 티오레이트 친핵물(2)로 처리하면 3-티오 유도체(3)이 생성된다. 당업계의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 연이어 탈보호하면 생물학적으로 활성인 4-카르복시세펨(4)가 제공된다.

화합물(1)은 시판되는 출발 물질로부터 공지된 과정(참조. 예컨대, 파리나; 및 베이커 등의 미국 특허 제4,870,168호)를 사용하여 예를 들면, (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-히드록시-3-세펨-4-카르복실산(일본 오쯔까 소재의 오쯔까 케미칼 캄파니 리미티드 제품)과 트리플릭 무수물(미국 위스콘신주 밀바우키 소재의 알드리치 제품)의 반응으로부터 용이하게 형성된다. 다른 3-히드록시-3-세펨계가 공지된 방법참조. 예컨대, 파리나)를 이용하여 3-엑소메틸렌 세펨계의 오존 분해에 의해 형성될 수 있다. 유사하게, 티오레이트 친핵물(2)는 공지된 과정 및 시판되는 출발 물질을 사용하여 형성될 수 있다.

치환기 R¹은 상술한 임의기일 수 있으며, 시판되거나(예컨대, 미국 위스콘신주 밀바우키 소재의 알드리치 제품) 또는 공지된 기술 및 출발 물질(예컨대, March; Larock 참조)를 사용하여 제조될 수 있다. 상기 기들은 원하는 치환기를 얻기 위해 존재하는 치환기를 아미노전이시키거나, 기존의 치환기를 가수분해적으로 제거하고 이어 아실 클로라이드와 같은 원하는 치환기의 적절한 반응 형태와 반응시키는 등의 널리 알려진 여러가지 기술(예컨대, Barrett, J.C.S. Perkin I, 1629 (1979) 또는 Chauvette, J. Org. Chem. 36:1259 (1971) 참조, 이들 모두는 참고로 본원에 포함됨)에 의해 출발 물질 상에 존재하는 기들을 대체할 수 있다. 다시 말하지만, 적절한 시약 및 기술들은 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다.

카르복실기 R²는 벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 신나밀, 벤즈히드릴, 2-클로로알릴과 같은, 환원성 분절될 수 있는 보호기일 수 있다. 별법으로, R²는 산성 분절될 수 있는 보호기, 예를 들면 t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, β-(트리메틸실릴)에틸, 벤질, 4- 또는 2-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 메톡시메틸, 벤즈히드릴, 또는 3,3-디메틸알릴일 수 있다. 바람직한 보호기는 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 알릴 및 벤즈히드릴이다. 이러한 기들은 Green 및 Wuts에서 기술한 것과 같은 공지된 시약 및 기법을 사용하여 세파로스포린 출발 물질의 미보호된 카르복실기에 부착시킬 수 있다.

B. 화학식 III의 화합물의 합성

화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물과 유사하게 제조한다. 대부분의 경우에, 핵심 단계는 치환된 헤테로아릴티오레이트를 세펨 트리플레이트(1) 또는 C-3 위치에 택일적인 이탈기를 갖는, 관능적으로 동일한 세펨으로 커플링시키는 것이다. 고리가 G, H, J, L을 포함하고 M이 4-피리딜인 화학식 III의 화합물을 도 4에서 예시된 바와 같이 제조할 수도 있다.

C. 화학식 IV, V 및 VI의 화합물의 합성

화학식 IV, V 및 VI의 화합물은 방향족 또는 이종방향족 티오레이트를 토실비닐 세펨 술폭시드(6)과 커플링시켜 제조한다. 화합물(6)은 공지된 방법(예컨대, 파르게(Farge) 등, 미국 특허 제4,307,116호 참조)을 사용하여 시판되는 출발 물질로부터 용이하게 형성된다. 필요한 방향족 또는 이종방향족 티올계는 실시예에서 기술한 바와 같이 문헌에서 공지된 여러가지 방법으로 제조된다. 하기 반응식 2에서 나타난 바와 같이, 파르게 등의 미국 특허 제4,307,116호(이는 본원에 참고로 포함됨)에서 기술한 것과 같은 방법을 사용하여 세펨 중간체(6)을 (5)와 같은 소정의 임의로 보호된 티올레이트 친핵물로 처리하면 3-티오비닐 유도체(7)을 얻는다. 당업계의 숙련가에게 알려진 과정을 사용하여 술폭시드 환원 및 이어서 탈보호를 하면 생물학적으로 활성인 4-카르복시세펨(8)을 얻는다.

D. 화학식 VII의 화합물의 합성

이 중간체의 제조에 대한 바람직한 합성 경로가 도 2에 제시되어 있다. 특히, 도 2에 나타나고 실시예 18에서 기술된 6에서 7로의 전환 단계는 메티실린- 및 암피실린-내성 세균에 대하여 실질적으로 개선된 활성을 갖는 화합물을 제공하는 데 특히 유용하다.

III. 제약학적 용도 및 제제

본 발명에 따르면, 세파로스포린 및 특히 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 치료학상 또는 제약학상 유효량을 최소한 부분적으로 감염을 완화하기 위한 유효량으로 메티실린-내성 세균 감염(또는 다른 β-락탐 내성 세균 감염, 예를 들면 반코마이신-내성 또는 암피실린-내성 감염), 특히 에스. 아우레우스 내성 감염을 앓고 있는 포유류에게 투여한다. 에스. 아우레우스 콜(S. aureus Col)(Meth^R)(lac^-), 에스. 아우레우스 76(Meth^R)(lac⁺), 이. 패시움(E. faecium) ATCC 35667, 또는 이. 패칼리스(E. faecalis) ATCC 29212와 같은 균주와 유사한 활성을 갖는 균주로부터 유발된 감염이 특히 중요하다. 다시 말하면, 상기 화합물들은 또한 메티실린, 반코마이신, 및(또는) 암피실린에 민감한 세균에 대하여 효과적이고, 따라서 이러한 조성물 및 방법에서 유용성을 갖는다.

본 발명의 화합물(들)을 포함하는 조성물은 예방 및(또는) 치료적 처치를 위하여 투여할 수 있다. 치료 용도에서는, 조성물을 이미 상술한 바와 같은 감염을 겪고 있는 환자에 감염의 증상을 치료하거나 또는 최소한 일부 저지시키기에 충분한 양으로 투여한다. 이를 달성하기 위한 적절한 양을 "치료학상 유효량 또는 투여량"으로서 정의한다. 이 용도를 위한 유효량은 감염의 심각성 및 경로, 이전 치료, 환자의 건강 상태 및 약에 대한 반응성, 및 담당 의사의 판단에 좌우될 것이다. 예방 용도에서는, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 특정 감염에 민감하거나 또는 다른 방식으로 특정 감염의 위험에 있는 환자에 투여한다. 이러한 투여량을 "예방학상 유효량 또는 투여량"으로 정의한다. 상기 용도에서, 정확한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다.

일단 환자의 상태가 향상되면, 필요하다면 지속양을 투여한다. 이어서, 투여량 또는 투여 횟수, 또는 둘을 증상에 따라 개선된 상태가 계속 유지되는 수준까지 감소시킬 수 있다. 증상이 바람직한 수준으로 완화된 때, 처치를 중지할 수 있다. 그러나, 환자들은 질환 증상의 임의의 재발시에 장기간에 걸쳐 간헐적인 처치를 필요로 할 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 적절한 유효량은 0.1 내지 1000 mg/수용체/일, 바람직하게는 1 내지 100 mg/일일 것이다. 바람직하게는 원하는 투여량을 하룻 동안 적절한 간격으로 1회, 2회, 3회 또는 4회 이상의 분할 투여량으로 제공한다. 상기 분할 투여량은 예를 들면, 단위 투여형 당 5 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로서 투여할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 약 2.0 mg 내지 250 mg/환자 체중(kg)으로 1일 약 1회 내지 4회로 투여할 것이다.

본 발명의 활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 제약 제형의 일부로서 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제형은 하나 이상의 제약학상 또는 치료학상 허용가능한 담체와 함께 치료학상 또는 제약학상 유효 투여량으로 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 억제제를 포함한다. 고체 담체는 예를 들면, 전분, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 미세결정질 셀룰로스, 수크로스, 및 카올린, 및 경우에 따라 다른 치료 성분을 포함한다. 액체 담체는 예를 들면, 살균수, 폴리에틸렌 글리콜계, 비이온계 계면활성제, 및 옥수수유, 낙화생유 및 참기름과 같은 식용유를 포함한다. 또한, 당업계에서 일반적으로 사용되는 것과 같은 다양한 보조약을 포함할 수 있다. 예를 든다면, 향미제, 착색제, 방부제 및 산화 방지제, 예컨대, 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA이다. 여러가지 기타 고려할 사항이 문헌[Gilman 등(eds) (1990) Goodman 및 Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press; 및 Remington's supra]에 기술되어 있다. 투여 방법은 예를 들면, 경구, 정맥내, 복강내, 또는 근육내 투여 및 기타 등으로 본원에서 설명된다. 제약학적으로 허용가능한 담체는 물, 염수, 완충액, 및 미국 뉴저지주 라웨이 소재의 머크 & 캄파니의 머크 인덱스 등에 기술된 다른 화합물을 포함할 것이다. 일반적으로, 바람직한 투여 경로는 정맥내 및 복강내이다.

상기 약제는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들면, 고형분, 반고형분 및 액상 투여형, 예를 들면 정제, 환약, 산제, 액체 용액제 또는 현탁액제, 리포좀, 주사용 및 불용해성 용액제를 포함한다. 바람직한 형태는 투여 및 치료 용도의 의도된 방식에 의존한다. 일반적으로, 조성물의 제조를 간단히 하기 위하여 약학적으로 허용가능한 화합물의 염이 사용될 것이다. 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 아르기닌, 글라이신, 알라닌, 트레오닌을 포함한다. 이들은 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합한 물 중에서 제조된다.

처치될 구체적인 상태에 따라, 상기 약제들을 제형화하여 전신 또는 국소 투여할 수 있다. 제형 및 투여에 대한 기법들은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, 미국 펜실바니아주 이스톤 소재 맥크 출판사 (1990)]에서 발견할 수 있다. 적당한 경로는 다만 몇가지를 들어본다면, 경구, 직장, 경피, 질, 경점막, 또는 장내 투여; 근육내 피하, 골수내 주사 뿐만 아니라 인트라테칼(intrathecal), 직접 (뇌 또는 심장의) 실 내, 정맥 내, 복강 내, 비(鼻) 내 또는 안(眼) 내 주사를 비롯한 비경구 전달을 포함할 수 있다.

주사를 위하여, 본 발명의 약제는 수용액으로, 바람직하게는 한크스 용액(Hanks' solution), 링게르 용액(Ringer's solution) 등의 생리학적으로 상용성의 완충액 또는 생리학상 염수 완충액으로 제제화될 수 있다. 상기 경정막 투여의 경우, 침투될 장벽에 대한 적절한 침투제가 제제 중에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.

연질 캡슐에서, 활성 성분은 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜계 등의 적당한 액체 중에 용해시키거나 또는 현탁시킬 수 있다. 추가로, 안정화제를 첨가할 수 있다.

IV. 생물학적 활성

시험관내 항균성 평가

각 균주에 대하여 각 화합물의 최소 억제 농도(MIC, ㎍/ml)를 측정함으로써 본 발명의 화합물을 여러종의 β-락탐 내성(예를 들면, 메티실린-내성, 반코마이신 내성, 및(또는) 암피실린-내성) 세균 균주에 대해 평가하였다. 시험 생물체의 성장을 억제하는 항생제의 최저 농도인 MIC를 한천 희석법에 의해 측정하였다.

세균 단리물에 대한 MIC를 측정하기 위하여, 시험 화합물을 일련의 2배 희석물 중에 혼합하여 액화된 무엘러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천을 제조하였다. 고화하자 마자, 반복 장치를 사용하여 많은 상이한 세균 균주들을 한천 표면 상에 스팟 접종하였다. 밤새도록 배양한 후, 성장을 완전하게 억제하는 약제의 최저 농도로서 MIC 구분점을 결정하였으며, 단일 콜로니 또는 희미한 헤이즈(haze)를 무시하였다. 상기 연구에서 사용된 과정은 제목이 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests"인 1991년 간행된 NCCLS 간행물에 따라서 임상 실험 기준에 대한 국가 위원회(NCCLS)에 의해 표준화된 것이며, 이 간행물은 참고로 본원에 포함된다.

항균제 일부를 pH 7.2에서 포스페이트 완충 염수(PBS) 중에 제조하였다. 트윈 20 또는 DMSO를 필요한 가용성 비히클로서 사용하였다. 와류, 초음파처리 및 알맞은 가열의 표준 방법이 시험 약제의 용해를 촉진하기 위하여 사용되었다. 전형적으로, 원액의 농도는 시험된 약제의 최대 농도의 10배이었다. 1.28 mg/원액(ml)을 후속 실시 최대 농도 128 ㎍/ml로 사용하였다. 0.25 ㎍/ml 이하가 될 때까지 2배 희석을 순차적으로 행하였다. 각 약제 농도를 2회 시험하였다. 살균성 50 ml 튜브 중에서 약제를 2배 희석하였으며 약제의 최종 부피가 5 ml가 되게 하였다. 용융 한천 45 ml를 첨가하자 마자, 10배 희석이 되었다. 이어서, 2개의 25 ml 플레이트를 그리드를 사용하여 15 x 150 mm 사각 페트리(Petri) 플레이트에 붓고 경화시켰다.

세포타심, 반코마이신 또는 이미페넴과 같은 약제를 갖는 대조용 플레이트를 양성 성장 대조물로서 사용하였다. 비교 항생제의 원액 농축물을 제조하고 -80℃에서 동결하였다. 제조하자 마자, 대조용 플레이트를 밀봉하고 사용하기 전에 최대 1주 동안 냉장고에 저장하였으나, 이미페넴 대조용 플레이트는 사용하기 직전에 제조하여야 했다. 모든 시험 플레이트는 제조한 지 24 시간 안에 사용하였다.

접종물이 약 10⁴ 콜로니 형성 단위(cfu) ± 0.5 log를 함유하하는 만족스런 결과가 얻어졌다. 한천 플레이트 상의 시험 단리물의 순수한 배양물로 출발하여, 몇개의 단리된 콜로니를 영양물 육즙 튜브로 옮기고, 로그-상 성장(log-phase growth)에 도달하도록 35-36 ℃에서 4-6 시간 동안 성장시켰다. 0.5 McFarland 혼탁도 기준이 10⁸ cfu/ml가 되도록 육즙 배양을 PBS에 적가하였다. 이를 PBS 중에서 추가로 희석하여 실시 접종물 농도가 10⁷ cfu/ml에 달하도록 하였다. 1 ㎕의 실시 접종물을 한천 표면 적용하였을 때, 스폿 당 약 10⁴ cfu의 농도가 얻어졌다.

일회용 살균성 1 ㎕ 루프를 사용하여 한천 플레이트 상에 표지된 그리드 중의 각 단리물이 있는 시험 플레이트를 접종하였다. 접종의 별법의 방법은 다중 단리물의 동시 접종을 하게 하는 48개의 스틸 핀을 갖는 장치인 반복 플레이터를 사용하는 것을 포함하였다. 스폿을 건조시킨 후, 플레이트를 16-20 시간 동안 35-36 ℃에서 배양하였다. 항균제의 최소 억제 농도(MIC)로서 종료점을 결정하였다.

본 발명의 신규한 약제는 에스. 아우레우스 및 엔테로코커스(이. 패시움 및 이. 패카리스)에 대한 그의 활성이 증가된 것이 뚜렷하다. 에스. 아우레우스 콜 균주가 고농도 PBP2a 생산자인 반면, 그의 동인자형 에스. 아우레우스 콜 8A는 PBP2a가 부족하다.

어떤 화합물들은 에스. 아우레우스 콜 및 에스. 아우레우스 콜 8A 뿐만 아니라 엔테로코커스에 대해 폭넓은 활성을 나타낸다. 에스. 아우레우스 콜 8A 균주는 세포탁심 대조물을 비롯한 모든 시험 약제에 대해 반응성이 높았다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PBP2a-생성 세균에 대해 효과적이다. 어떤 화합물들은 엔테로코커스에 대해 강력한 활성을 나타낸다. 본 발명의 또다른 어떤 화합물들은 그람 양성 생물체 이외에 대장균에 대해 효과적이다.

생체내 항균성 평가

비교 항생제와 비교하였을 때 시험관 내에서 우수한 활성을 갖는 화합물을 치명적인 균혈 복막염에 대해 쥐과 동물의 모델에서 추가로 평가하였다.

세균 접종물을 각 5마리의 암컷 스위스-웹스터 마우스(Simonsen, Gilroy, CA)의 그룹에 10배 증분으로 복강내(IP) 경로로 공격하였다. 이렇게 하면 평균 치사 투여량(LD₅₀) 및 LD₁₀₀을 계산할 수 있다. 신규한 항생제의 예비 평가를 위하여, 마우스를 세균의 LD₁₀₀ 적정 농도로 IP 공격하였다. 세균 공격의 시점 및 2 시간 후에 투여된 2개의 동일 투여량으로, 각 10마리의 마우스 그룹을 2배 증분의 시험 약제, 및 마우스와 인체에 효능이 있는 것으로 알려진 항생제(즉, 양성 대조물)로 피하 처리한다. 마우스를 72 시간 동안 관찰한다. 72시간 후에 생존하는 마우스들을 장기 생존 개체로서 간주한다. 그룹 중의 마우스 50%를 죽음으로부터 보호하는 전체 약제 투여량(mg/kg)을 평균 보호 투여량(PD₅₀)으로 부른다. 유사하게 PD₅₀을 여러종의 병원체에 대해 측정한다. 이어서, 신규 약제에 대한 정량적인 종료점을 비교 항생제에 대해 얻은 값과 비교한다.

살균된 7 % 돼지 위의 뮤신(Sigma) 0.5 ml 중에 현탁된 접종물의 6 내지 10배 희석물을 각 5마리 마우스의 그룹에 IP 주사한다. 대조용 그룹의 5마리 마우스는 뮤신만을 수용한다. 마우스를 72 시간 동안 관찰한다. 72 시간 후에 생존하는 마우스들을 장기간 생존 개체로 간주한다. 평균 치사 투여량(LD₅₀) 및 100% 치사 투여량(LD₁₀₀)을 프로빗(probit) 시험으로 결정하였다.

항균성 효능의 연구를 위하여, 시험 균주에 대하여 LD₁₀₀을 제공할 수 있는 세균 적정 농도로 마우스를 IP 공격하였다. 세균 공격 시점 및 2시간 후에 투여된 2개의 동일한 투여량으로, 각 10마리의 마우스 그룹을 2배 증분의 시험 항생제로 피하 경로(SC)로 처리하고, 또다른 그룹은 동물과 인체에 효능이 있는 것으로 알려진 비교 항생제로 유사하게 처리한다. 약제 투여량은 0.01 내지 512 mg/kg에 이를 수 있다. 약제가 불량하게 용해된다면, 약제를 용해시키기 위하여 트윈 20 또는 프로필렌 글리콜을 사용할 수 있다. 동물들을 72 시간 동안 관찰한다. 프로빗법에 의해 50% 보호 투여량(PD₅₀)(mg/kg)을 계산한다. PD₅₀은 50% 유효량(ED₅₀) 및 50 % 치료량(CD₅₀)과 동일하다. 사망한 모든 마우스 및 생존한 마우스의 절반의 심장에서 채취한 혈액 시료를 뇌-심장 주입 한천 상에 배양한다. 시험 약제의 보호 투여량을 수용한 동물은 72 시간 후에 살아있을 것이나, 이들은 관찰 기간 동안 보통으로 아프거나 내지 매우 심하게 아픈 것으로 보일 수 있다. 감염된 위약-처리된 대조용 마우스 및 유효하지 않은, 즉 시험 약제의 저 투여량을 수용한 마우스는 사망율이 높은 것을 입증할 것이다. 대부분의 마우스는 6 시간 내지 48 시간 안에 사망할 것이다. 72 시간 후에 생존한 마우스는 장기간 생존 개체로서 간주될 것이다.

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	1	2	3	4	5	6
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	0.13	≤0.06	0.5	0.25	0.13	0.25
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	≤0.06	≤0.06	0.5	0.25	≤0.06	0.13
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	1	0.5	0.5	0.25	0.25	0.5
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	-	-	0.5	0.25	≤0.06	≤0.06
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	4	1	8	8	8	2
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	8	4	8	8	16	8
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	8	4	8	4	16	8
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	8	4	8	8	16	8
에스. 해모리티쿠스 (haemolyticus) 05 (Meth^R)	64	16	4	8	8	16	16
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	1	0.5	0.5	0.5	2	0.5
이. 패시움 ATCC 35667	4	2	1	2	2	4	2
이. 패시움 VanA (Van^R)	4	8	4	8	4	32	8
이. 패칼리스 VanB (Van^R)	0.5	4	0.5	1	4	4	8
이. 패시움 A491 (Amp^R)	>128	>32	>32	>32	>32	>32	>32
대장균 ATCC 25992	≤0.25	>32	16	2	4	>32	>32
피. 애루기노사(P. aeruginosa) ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	7	8	9	10	11	12
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	0.5	1	0.25	0.5	0.5	0.5
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	0.5	1	0.13	0.5	1	0.5
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	2	1	1	0.5	1	0.5
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	0.5	1	≤0.06	0.5	0.5	0.25
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	8	2	1	2	4	2
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	8	4	4	2	8	2
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	8	4	4	2	4	2
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	8	4	4	2	8	2
에스. 해모리티쿠스 05 (Meth^R)	64	32	4	16	4	4	2
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	1	0.5	1	0.5	0.25	0.25
이. 패시움 ATCC 35667	4	4	2	1	2	2	1
이. 패시움 VanA (Van^R)	4	16	8	4	4	4	4
이. 패칼리스 VanB (Van^R)	0.5	2	0.5	2	1	0.5	0.5
이. 패시움 A491 (Amp^R)	>128	>32	32	>32	>32	>32	>32
대장균 ATCC 25992	≤0.25	4	2	>32	4	8	8
피. 애루기노사 ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	13	14	15	16	17	18
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	2	0.5	1	0.25	0.25	1
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	2	0.5	1	0.25	0.5	1
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	2	0.5	1	0.25	0.25	1
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	2	0.25	0.5	0.13	0.25	1
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	4	4	4	0.5	2	44
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	8	4	4	1	4	8
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	8	2	4	1	2	4
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	8	4	4	1	4	8
에스. 해모리티쿠스 05 (Meth^R)	64	8	4	8	2	8	8
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	1	0.25	2	≤0.06	0.13	0.25
이. 패시움 ATCC 35667	4	4	1	2	0.5	1	2
이. 패시움 VanA (Van^R)	4	8	2	4	0.25	0.25	2
이. 패칼리스 VanB (Van^R)	0.5	2	0.25	0.5	0.13	0.5	0.5
이. 패시움 A491 (Amp^R)	>128	>32	>32	>32	8	>32	>32
대장균 ATCC 25992	≤0.25	8	4	8	8	2	8
피. 애루기노사 ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	19	20	21	22	23	24
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	0.5	0.5	0.25	0.25	1	1
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	0.5	0.5	0.25	0.5	0.5	1
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	0.5	0.5	0.5	1	0.5	1
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	0.5	0.5	1	1	0.5	1
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	8	2	1	2	2	8
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	8	4	1	2	4	8
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	8	2	1	2	4	4
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	8	4	1	2	4	4
에스. 해모리티쿠스 05 (Meth^R)	64	16	4	2	2	4	8
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	1	1	0.13	0.13	0.5	0.25
이. 패시움 ATCC 35667	4	1	1	0.5	1	2	2
이. 패시움 VanA (Van^R)	4	2	2	1	2	4	4
이. 패칼리스 VanB (Van^R)	0.5	0.5	0.5	0.13	0.5	1	0.5
이. 패시움 A491 (Amp^R)	>128	>32	>32	8	16	>32	>32
대장균 ATCC 25992	≤0.25	8	4	32	8	2	8
피. 애루기노사 ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	25	26	27	28	29	30
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	0.25	0.13	0.25	1	0.25	0.25
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	0.25	0.13	0.13	0.25	0.25	0.13
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	0.25	0.13	0.25	0.5	0.25	≤0.25
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	0.25	≤0.06	0.13	0.13	0.13	≤0.25
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	1	0.5	0.5	2	1	0.5
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	2	1	1	2	1	2
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	1	1	1	4	2	1
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	2	1	1	2	2	1
에스. 해모리티쿠스 05 (Meth^R)	64	2	2	2	4	2	1
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	0.13	≤0.06	≤0.06	0.13	≤0.06	≤0.06
이. 패시움 ATCC 35667	4	1	0.25	0.25	1	0.25	0.5
이. 패시움 VanA(Van^R)	4	2	0.5	0.5	4	0.5	1
이. 패칼리스 VanB(Van^R)	0.5	0.13	0.13	≤0.06	0.25	≤0.06	≤0.06
이. 패시움 A491(Amp^R)	>128	32	8	4	16	4	8
대장균 ATCC 25992	≤0.25	4	>32	8	2	8	8
피. 애루기노사 ATCC 27853	1	>32	>32	32	32	>32	>32

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	31	32	33	34	35	36
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	0.25	0.25	0.25	≤0.06	0.25	0.5
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	0.25	0.25	0.25	≤0.06	0.25	0.25
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	0.25	0.5	0.25	0.13	0.5	0.25
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	0.25	0.13	0.13	≤0.06	0.25	0.25
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	2	1	1	1	2	1
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	2	2	1	1	2	2
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	2	2	2	1	2	1
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	2	2	1	1	2	1
에스. 해모리티쿠스 05 (Meth^R)	64	4	4	2	2	4	2
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	0.5	≤0.06	0.13	≤0.06	≤0.06	0.25
이. 패시움 ATCC 35667	4	0.5	0.5	0.5	0.25	0.25	0.5
이. 패시움 VanA (Van^R)	4	1	1	2	0.5	0.5	1
이. 패칼리스 VanB (Van^R)	0.5	0.25	0.13	0.13	≤0.06	0.25	0.13
이. 패시움 A491 (Amp^R)	>128	8	8	8	4	4	8
대장균 ATCC 25992	≤0.25	8	8	1	4	8	16
피. 애루기노사 ATCC 27853	1	>32	>32	32	>32	>32	>32

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	37	38	39	40	41	42
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	0.5	0.13	0.25	0.25	0.13	0.13
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	≤0.06	0.13	0.5	0.5	0.25	0.25
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	1	0.25	0.5	0.13	0.25	0.13
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	≤0.06	0.13	0.25	0.25	0.13	0.13
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	0.5	1	2	2	1	0.5
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	4	1	4	2	1	1
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	16	1	4	2	1	1
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	8	1	4	2	1	1
에스. 해모리티쿠스 05 (Meth^R)	64	8	2	8	4	1	2
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	0.25	0.13	0.25	0.13	≤0.06	≤0.06
이. 패시움 ATCC 35667	4	0.5	1	1	1	0.25	0.25
이. 패시움 VanA (Van^R)	4	2	2	2	2	1	0.5
이. 패칼리스 VanB (Van^R)	0.5	0.5	0.13	0.25	0.25	≤0.06	≤0.06
이. 패시움 A491 (Amp^R)	>128	>32	>32	32	16	8	4
대장균 ATCC 25992	≤0.25	>32	2	8	8	4	2
피. 애루기노사 ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	32	32

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	43	44	45	46	47	48
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	0.5	0.5	1	1	1	0.5
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	0.5	0.5	1	0.5	0.5	0.5
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	1	2	2	2	2	0.5
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	0.5	2	2	2	2	0.25
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	2	4	4	2	2	4
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	2	4	4	4	2	8
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	2	4	4	2	2	4
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	2	4	4	4	2	8
에스. 해모리티쿠스 05 (Meth^R)	64	4	8	8	8	4	16
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	0.13	0.13	0.13	0.13	0.13	0.25
이. 패시움 ATCC 35667	4	1	4	2	2	2	1
이. 패시움 VanA (Van^R)	4	1	2	4	2	2	4
이. 패칼리스 VanB (Van^R)	0.5	0.25	-	-	-	-	0.5
이. 패시움 A491 (Amp^R)	>128	8	16	16	16	16	32
대장균 ATCC 25992	≤0.25	8	8	16	8	8	4
피. 애루기노사 ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	49	50	51	52	53	54
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	0.25	0.13	0.25	0.5	0.5	0.25
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	0.5	0.25	0.5	0.25	0.5	0.25
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	0.5	0.25	0.5	0.5	1	0.25
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	0.25	0.13	0.5	0.5	0.25	0.25
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	2	2	2	2	4	2
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	2	2	4	2	4	2
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	2	2	2	2	2	1
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	2	2	2	2	4	2
에스. 해모리티쿠스 05 (Meth^R)	64	4	4	2	2	4	2
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	0.13	0.13	0.13	≤0.06	0.13	0.13
이. 패시움 ATCC 35667	4	1	1	0.13	≤0.06	1	0.5
이. 패시움 VanA (Van^R)	4	2	2	1	1	2	1
이. 패칼리스 VanB (Van^R)	0.5	0.13	0.5	0.25	0.13	0.25	0.25
이. 패시움 A491 (Amp^R)	>128	16	16	8	4	16	8
대장균 ATCC 25992	≤0.25	8	4	8	2	4	8
피. 애루기노사 ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	55	56	57	58	59	60
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	0.5	0.5	1	0.5	0.5	0.25
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	0.5	0.5	1	0.5	0.25	0.25
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	1	0.5	1	1	0.5	0.25
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	0.25	0.25	0.5	0.5	0.13	0.13
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	4	2	4	4	2	2
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	4	2	4	4	2	1
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	2	2	4	2	2	2
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	4	2	4	4	4	2
에스. 해모리티쿠스 05 (Meth^R)	64	4	4	8	4	4	4
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	0.25	0.13	0.13	0.5	0.5	0.5
이. 패시움 ATCC 35667	4	0.5	1	1	1	1	1
이. 패시움 VanA (Van^R)	4	2	1	2	2	2	2
이. 패칼리스 VanB (Van^R)	0.5	0.5	2	4	0.5	0.5	0.25
이. 패시움 A491 (Amp^R)	>128	16	8	16	16	16	16
대장균 ATCC 25992	≤0.25	8	8	4	8	8	8
피. 애루기노사 ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

7-(아실아미도)-3-(아릴티오)세펨계의 항균성

유기체	이미페넴	61	62	63	64	65
에스. 아우레우스 ATCC 29213	≤0.25	1	0.5	0.25	0.25	0.5
에스. 아우레우스 콜 8A (Meth^S)(lac^-)	≤0.25	1	0.5	0.13	0.25	0.5
에스. 아우레우스 PC1 (Meth^S)(lac⁺)	≤0.25	1	0.5	0.25	0.5	1
에스. 아우레우스 ATCC 13709 (Meth^S)	≤0.25	1	0.5	0.25	0.25	0.5
에스. 아우레우스 콜 (Meth^R)(lac^-)	32	4	4	2	2	2
에스. 아우레우스 76 (Meth^R)(lac⁺)	32	4	4	2	4	4
에스. 아우레우스 ATCC 33593 (Meth^R)	32	4	4	2	2	4
에스. 아우레우스 Spain #356 (Meth^R)	32	4	4	4	4	4
에스. 해모리티쿠스 05 (Meth^R)	64	8	4	2	4	4
이. 패칼리스 ATCC 29212	≤0.25	0.25	0.13	0.13	0.25	0.25
이. 패시움 ATCC 35667	4	1	1	0.5	1	-
이. 패시움 VanA (Van^R)	4	2	2	1	2	2
이. 패칼리스 VanB (Van^R)	0.5	0.25	0.25	0.25	0.5	0.5
이. 패시움 A491 (Amp^R)	>128	16	16	16	16	16
대장균 ATCC 25992	≤0.25	16	8	16	8	16
피. 애루기노사 ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32

화합물 1: (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(3-이소티오우레이도메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 2: (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-이소티오우레이도메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 3: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-이소티오우레이도메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 4: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-이소티오우레이도메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 5: (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-이소티오우레이도메틸티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 6: (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-[4-(3-피롤리디노티오메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 7: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-이소티오우레이도메틸티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 8: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(시클로펜틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(3-이소티오우레이도메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 9: (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(3-아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 10: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 11: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(메틸아미노에틸아미노에틸티오메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 12: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(구아니디노에틸아미노에틸티오메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 13: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(시클로펜틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 14: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-구아니디노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 15: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-메틸아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 16: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 17: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(3-피롤리디노티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 18: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(N-메틸글라이실)아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 19: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-1,1-디메틸에틸티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 20: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 21: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 22: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(메틸아미노에틸아미노에틸티오메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 23: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 24: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(글라이실)아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 25: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(N-포름아미도일)아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 26: (7R)-7-[(Z)-2-페닐-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 27: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(3-아미노프로필)티오메틸피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 28: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(메틸아미노에틸아미노에틸티오메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 29: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(글라이실)아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 30: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 31: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(N-포름아미디노일)아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 32: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(3-아미노-2-히드록시프로프-1-일티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 33: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 34: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(3-N-포름아미도일아미노프로필티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 35: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(글라이실)아미노프로필티오메틸피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 36: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2-아미노프로프-1-일티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 37: (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 38: (7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 39: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-카르복스아미도메틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실산,

화합물 40: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2-아미노에톡시메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 41: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2-N-메틸아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 42: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-피롤리딘-3-일티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 43: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(N-메틸글라이실)아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 44: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(5-아미노펜틸옥시메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 45: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸술포닐메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 46: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(4-아미노부틸옥시메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 47: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(3-아미노프로필옥시메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 48: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(4-아미노-2-부틴-1-일)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 49: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2-아미노프로필옥시메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 50: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(4-아미노-2-Z-부텐-1-일)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플우로오아세트산염,

화합물 51: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(3-아미노프로필티오)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 52: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(피페리딘-4-일티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 53: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸술피닐메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 54: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(N-아세트아미디노일)아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 55: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(5S-5-N,N-디메틸카르복스아미도피롤리딘-3-일티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 56: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2RS-2-아미노-3-히드록시프로프-1-일티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 57: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(N-메틸아미노에틸아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 58: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2R-2-N,N-디메틸카르복스아미도-2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 59: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세프아미도]-3-(3-(2R-2-카르복스아미도-2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 60: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-이소티오우레이도메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 61: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(N,N-디메틸카르복스아미도메틸아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 62: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2-아미노-2-메틸프로필티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 63: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(N-포름아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 64: (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(N-포름아미노에틸티오)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염,

화합물 65: (7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[3-(2R-2-아미노-3-히드록시프로프-1-일티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염.

(화합물 번호는 MIC 표에서의 번호와 일치한다; 데이타는 메티실린-민감성 에스. 아우레우스 균주 ATCC 13709를 사용한 공격에 대해 기록하였다.)

화합물 투여량	생존 개체
화합물 투여량	반코마이신	이미페넴	1	3	10
10 mg/kg	10/10
5 mg/kg	10/10
2.5 mg/kg	4/10		10/10	9/10
1.25 mg/kg	2/10		8/10	7/10	10/10
0.625 mg/kg	2/10	10/10	6/10	8/10	8/10
0.3125 mg/kg		10/10	5/10	5/10	2/10
0.156 mg/kg		10/10	2/10	0/10	2/10
0.078 mg/kg		6/10			2/10
0.039 mg/kg		3/10			1.29
ED₅₀(mg/kg)	1.94	0.16	0.39	0.42

화합물 투여량	생존 개체
화합물 투여량	11	14	15	16	17
40 mg/kg
20 mg/kg
10 mg/kg
5 mg/kg		10/10	5/10		6/10
2.5 mg/kg	6/10	9/10	5/10	8/10	3/10
1.25 mg/kg	5/10	3/10	2/10	5/9	5/10
0.625 mg/kg	3/10	3/10	0/10	3/10	2/10
0.3125 mg/kg	1/10	1/10	2/10	1/10	2/10
0.156 mg/kg	1/10			2/10
ED₅₀(mg/kg)	0.96	1.13	4.63	1.00	3.59

화합물 투여량	생존 개체
화합물 투여량	18	26	27	28	29
5 mg/kg	6/10	9/10	7/10	7/10	7/10
2.5 mg/kg	2/10	7/10	6/10	3/10	9/10
1.25 mg/kg	2/10	5/10	2/10	4/10	9/10
0.625 mg/kg	2/10	5/10	0/10	1/10	5/10
0.3125 mg/kg	3/10	1/10	0/10	1/10	2/10
ED₅₀(mg/kg)	4.44	1.06	2.64	3.01	1.26

화합물 투여량	생존 개체
화합물 투여량	30	32	33	39	56
5 mg/kg	10/10	8/10	8/10	10/10	8/10
2.5 mg/kg	10/10	5/10	9/10	6/10	8/10
1.25 mg/kg	4/10	5/10	5/10	6/10	3/10
0.625 mg/kg	2/10	1/10	4/10	3/10	3/10
0.3125 mg/kg	0/10	0/10	0/10	1/10	2/10
ED₅₀(mg/kg)	1.14	2.00	1.19	1.15	1.23

화합물 투여량	생존 개체
화합물 투여량	57	58	59	64	65
5 mg/kg	9/10	5/10	10/10	8/10	8/10
2.5 mg/kg	5/10	5/10	4/10	4/10	3/10
1.25 mg/kg	4/10	2/10	4/10	4/10	1/10
0.625 mg/kg	4/10	1/10	6/10	1/10	2/10
0.3125 mg/kg	4/10	1/10	4/10	1/10	1/10
ED₅₀(mg/kg)	1.08	4.10	0.81	2.27	3.10

<실시예>

본 발명을 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는, 하기의 구체적 실시예와 관련하여 보다 완전히 설명할 것이다.

<실시예 1>

(7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-히드록시메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르

0℃에서, 무수 테트라히드로푸란(150 ㎖) 중에 용해된 1,3-디클로로아세톤(6.85 g, 54 밀리몰) 및 에틸 3-메르캅토프로피오네이트(13.9 ㎖, 108 밀리몰)의 교반된 용액에 트리에틸아민(15.0 ㎖, 108 밀리몰)을 적가하였고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분획시켰다. 에틸 아세테이트 상을 5% 염산으로 세척한 다음 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 건고 농축시켜 17.4 g의 조 1,3-비스(2-에톡시카르보닐에틸티오)아세톤을 수득하였다.

분자체를 함유하는 무수 아세토니트릴(50 ㎖) 중에 용해된 1,3-비스[(2-에톡시카르보닐에틸)티오]아세톤(6.22 g, 19.3 밀리몰), 에틸 카르바제이트(2.40 g, 23.1 밀리몰) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 물/에틸 아세테이트로 급냉시켰고 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 수성 중탄산나트륨으로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄시켜, 7.2 g의 1,3-비스[(2-에톡시카르보닐에틸)티오]아세톤 에톡시카르보닐히드라존을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 2.2-2.4 (m, 9H), 2.6-2.8 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.1-4.3 (m, 6H), 8.82 (br s, 1H).

0℃에서 1,2-디클로로에탄(20 ㎖) 중의 히드라존(7.2 g, 17.6 밀리몰) 용액에 염화티오닐(3.9 ㎖, 53 밀리몰)을 첨가하였고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10 ㎖의 부피까지 농축시켰고, 디클로로메탄을 사용하여 희석시켰고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 건고 농축시켜 6.47 g의 5-[(2-에톡시카르보닐에틸)티오]-4-[(2-에톡시카르보닐에틸)티오메틸]-1,2,3-티아디아졸을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.2-1.3 (m, 6H), 2.60 (t, 2H, J=7), 2.68 (t, 2H, J=7), 2.77 (t, 2H, J=7), 3.24 (t, 2H, J=7), 4.07 (s, 2H), 4.1-4.2 (m, 4H).

0℃에서 출발 물질이 사라질 때까지, 디클로로메탄(40 ㎖) 중의 5-[(2-에톡시카르보닐에틸)티오]-4-[(2-에톡시카르보닐에틸)티오메틸]-1,2,3-티아디아졸(1.0 g, 3.0 밀리몰)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산을 수 분획으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 연속하여 티오술페이트 포화 수용액을 사용하여 세척하였고, 냉각시킨 1% 수산화나트륨 수용액 및 염수를 사용하여 세척하였고, 건고 농축시켰다. 산화된 생성물을 실온에서 30 분 동안 트리플루오로아세트산 무수물(2 ㎖)을 사용하여 처리하였다. 감압하에 트리플루오로아세트산 무수물을 제거한 후, 혼합물을 30 분 동안 에틸 아세테이트/1% 수산화나트륨(30 ㎖/30 ㎖) 중에서 교반하였다. 에틸 아세테이트층을 5 ㎖의 부피까지 농축시켰고 메탄올(10 ㎖)을 첨가하였다. 과량의 수소화붕소나트륨(200 ㎎)을 0℃에서 교반하에 분획으로 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 희석된 염산을 사용하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시켰고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1% 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜 225 ㎎의 5-[(2-에톡시카르보닐에틸)티오]-4-히드록시메틸-1,2,3-티아디아졸을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.27 (t, 3H, J=8), 2.71 (t, 2H, J=7), 3.27 (t, 2H, J=7), 4.16 (q, 2H, J=8), 5.03 (s, 2H).

무수 에탄올(20 ㎖) 중의 5-[(2-에톡시카르보닐에틸)티오]-4-히드록시메틸-1,2,3-티아디아졸(225 ㎎, 0.91 밀리몰) 용액에 메탄올(1.6 ㎖) 중의 0.5M 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 농축시켰고, 디클로로메탄을 사용하여 분쇄시켜 나트륨 티올레이트를 수득하였다. 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중에 용해된 나트륨 티올레이트 및 (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(500 ㎎, 0.85 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였고, 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시켰고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜, 407 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.22 (d, 1H, J=18), 3.46 (d, 1H, J=18), 3.61 (d, 1H, J=16), 3.67 (d, 1H, J=16), 3.81 (s, 3H), 4.95 (d, 1H, J=5), 5.02 (s, 2H), 5.23 (d, 1H, J=12), 5.28 (d, 1H, J=12), 5.83 (dd, 1H, J=5, 8), 6.14 (d, 1H, J=8), 6.86 (d, 2H, J=9), 7.2-7.4 (m, 7H).

<실시예 2>

(7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-클로로메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르

DMF(5 ㎖)에 염화티오닐(85 ㎖, 1.71 밀리몰)을 첨가하였고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF(1 ㎖) 중의 (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-히드록시메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(400 ㎎, 0.684 밀리몰)의 용액을 첨가하였고 추가의 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시켰고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하였고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0.5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜, 322 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.20 (d, 1H, J=18), 3.47 (d, 1H, J=18), 3.60 (d, 1H, J=16), 3.66 (d, 1H, J=16), 3.79 (s, 3H), 4.95 (m, 3H), 5.22 (d, 1H, J=12), 5.25 (d, 1H, J=12), 5.85 (dd, 1H, J=5, 8), 6.53 (d, 1H, J=8), 6.84 (d, 2H, J=9), 7.2-7.4 (m, 7H).

<실시예 3>

(7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-이소티오우레이도메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

무수 아세토니트릴(3 ㎖) 중의 (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-클로로메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(70 ㎎, 0.12 밀리몰), 티오우레아(7.6 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 요오드화나트륨(15 ㎎, 0.1 밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰고 디클로로메탄을 사용하여 분쇄시켜 미반응된 출발 물질을 제거하였다. 잔류물을 아세톤(2 ㎖) 중에 재용해시켰고 여과시켰다. 여액을 건고 농축시켜 60 ㎎의 (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-이소티오우레이도메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르, 요오드화물 염을 황색의 고체로서 수득하였다.

1H NMR (아세톤-d₆) δ 3.56 (d, 1H, J=18), 3.66 (d, 1H, J=16), 3.72 (d, 1H, J=16), 3.80 (s, 3H), 3.86 (d, 1H, J=18), 5.06 (d, 1H, J=15), 5.10 (d, 1H, J=15), 5.28 (m, 3H), 5.88 (dd, 1H, J=5, 8), 6.91 (d, 2H, J=9), 7.2-7.4 (m, 7), 8.32 (d, 1H, J=8).

(7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-이소티오우레이도메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르, 요오드화물 염(60 ㎎), 아니솔(0.1 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(1 ㎖)의 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 건고 농축시켰다. 잔류물을 연속하여 디클로로메탄(40 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)을 사용하여 분쇄시켜 38 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (DMSO-d₆) δ 3.41 (d, 1H, J=18), 3.48 (d, 1H, J=14), 3.55 (d, 1H, J=14), 3.69 (d, 1H, J=18), 4.86 (d, 1H, J=15), 4.94 (d, 1H, J=15), 5.14 (d, 1H, J=5), 5.72 (dd, 1H, J=5, 8), 7.1-7.3 (m, 7H), 9.18 (d, 1H, J=8).

<실시예 4>

(7R)-7-아미노-3-(4-클로로메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르

디클로로메탄(20 ㎖) 중의 (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(4-클로로메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(604 ㎎, 1.68 밀리몰) 및 피리딘(0.271 ㎖, 3.36 밀리몰)의 용액에 디클로로메탄(10.7 ㎖) 중의 오염화인(208 ㎎, 2.68 밀리몰) 용액을 적가하였고 -10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. -40℃까지 냉각시킨 후, 이소부탄올(1.55 ㎖)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 -10℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시켰고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜, 599 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CD₃OD) d 3.45 (d, 1H, J=18) 3.65 (d, 1H, J=18), 3.76 (s, 3H), 4.75 (1H, 물과 겹침), 4.98 (s, 2H), 5.05 (d, 1H, J=5), 5.23 (s, 2H), 6.82 (d, 2H, J=9), 7.26 (d, 2H, J=9).

<실시예 5>

4-클로로-3-히드록시메틸피리딘

0℃에서 THF(1 ㎖) 중의 4-클로로-3-피리딜 카르복시알데히드(140 ㎎, 1.0 밀리몰) 용액에 메탄올(1 ㎖)을 첨가한 다음 수소화붕소나트륨(75 ㎎, 2.0 밀리몰)을 첨가하였다. 1 시간후, 아세트산(0.15 ㎖)을 첨가하였고 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 실온에서 건고 증발시켰다. 고체 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1% MeOH/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 60 ㎎(42%)의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 4.30 (br s, 1H), 4.80 (s, 2H), 7.30 (d, 1H, J=5), 8.34 (d, 1H, J=5), 8.62 (s, 1H).

<실시예 6>

(7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(3-히드록시메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르

실온에서 질소하에 DMF(1 ㎖) 중의 4-클로로-3-히드록시메틸피리딘(60 ㎎, 0.42 밀리몰) 용액에 포타슘 티오아세테이트(71 ㎎, 0.63 밀리몰)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 에틸 에테르로 세척하였고 10% MeOH/디클로로메탄 중에서 용해시켰다. 불용 물질을 여과 제거하였고 여액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔류물질을 MeOH(3 ㎖) 중에 용해시켰고 수성 수산화나트륨(0.5 ㎖, 3M)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시킨 후, 반응물을 1M 염산으로 산성화시켰고, 회전 증발기를 사용하여 건고 증발시켰고, 중탄산나트륨 포화 용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분획시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰고 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에서 용해시켰고 (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(240 ㎎, 0.42 밀리몰)를 첨가한 다음 디클로로메탄을 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시킨 후, 반응물을 5% 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분획시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(크로마토트론, 2% MeOH/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 표제 화합물(60 ㎎, 25%)을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.15 (d, 1H, J=18), 3.55 (d, 1H, J=18), 3.63 (d, 1H J=18), 3.68 (d, 1H, J=18), 3.78 (s, 3H), 4.61 (d, 1H, J=13), 4.66 (d, 1H, J=13), 5.05 (d, 1H, J=5), 5.08 (d, 1H, J=13), 5.25 (d, 1H, J=13), 5.89 (dd, 1H, J=9, 5), 6.76 (d, 2H, J=8), 7.05 (m, 2H), 7.16 (d, 21H, J=8), 7.32 (m, 5H), 8.40 (d, 1H, J=5), 8.48 (s, 1H).

<실시예 7>

(7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(3-클로로메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르

0℃에서 DMF 중의 (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(3-히드록시메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(112 ㎎, 0.194 밀리몰) 및 염화리튬(14 ㎎, 0.581 밀리몰) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.101 ㎖, 0.581 밀리몰) 및 염화메탄술포닐(0.045 ㎖, 0.581 밀리몰)을 첨가하였다. 45 분 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트/헥산(v/v, 3/1) 사이에서 분획시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(크로마토트론, 2% MeOH/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 표제 화합물(52 ㎎, 45%)을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.17 (d, 1H, J=18), 3.59 (d, 1H, J=18), 3.63 (d, 1H, J=18), 3.68 (d, 1H, J=18), 3.77 (s, 3HH), 4.54 (d, 1H, J=13), 4.66 (d, 1H, J=13), 5.06 (d, 1H, J=5), 5.08 (d, 1H, J=13), 5.22 (d, 1H, J=13), 5.90 (dd, 1H, J=9, 5), 6.76 (d, 2H, J=8), 6.95 (d, 1H, J=9), 7.07 (d, 1H, J=5), 7.15 (d, 2H, J=8), 7.30 (m, 5H), 8.41 (d, 1H, J=5), 8.45 (s, 1H).

<실시예 8>

(7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(3-이소티오우레이도메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르, 염산염

실온에서 에탄올(0.4 ㎖) 및 디클로로메탄(0.1 ㎖) 중의 (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(3-클로로메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(52 ㎎, 0.087 밀리몰) 용액에 티오우레아(7 ㎎, 0.095 밀리몰)를 첨가하였다. 밤새 반응시킨 후, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였고 잔류물을 에틸 에테르로 분쇄시켰다. 이어서, 고체 침전물을 진공 중에 건조시켜 표제 화합물(56 ㎎, 96%)을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃/CD₃OD) δ 3.14 (d, 1H, J=10), 3.53 (d, 1H, J=10), 3.58 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 5.03 (d, 1H, J=5), 5.12 (d, 1H, J=9), 5.15 (d, 1H, J=9), 5.75 (d, 1H, J=5), 6.74 (d, 2H, J=10), 7.10 (d, 1H, J=5), 7.14 (d, 2H, J=10), 7.25 (m, 5H), 8.30 (d, 1H, J=5), 8.45 (s, 1H).

<실시예 9>

(7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(3-이소티오우레이도메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

디클로로메탄(1 ㎖) 중의 (7R)-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-(3-이소티오우레이도메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르 염산염(56 ㎎, 0.083 밀리몰) 용액에 아니솔(0.1 ㎖)를 첨가한 후, 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰고 잔류물을 에틸 에테르로 분쇄시켰다. 침전물을 신선한 분획의 에틸 에테르로 반복적으로 세척하고 따라내고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물(49 ㎎, 79%)을 수득하였다.

1H NMR (CD₃OD) δ 3.20 (d, 1H, J=18), 3.58 (d, 1H, J=13), 3.62 (d, 1H, J=13), 3.83 (d, 1H, J=18), 4.56 (d, 1H, J=10), 4.60 (d, 1H, J=10), 5.25 (d, 1H, J=5), 5.78 (d, 1H, J=5), 7.28 (m, 5H), 7.43 (d, 1H, J=5), 8.45 (d, 1H, J=5), 8.55 (s, 1H).

<실시예 10>

(7R)-7-[(Z)-2-(N-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-클로로메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르

-60℃에서 DMF(4 ㎖) 중의 (Z)-2-(N-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세테이트 나트륨 염(2.11 g, 3.05 밀리몰)의 현탁액에 염화메탄술포닐(0.28 ㎖)을 첨가하였고 동일 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 -10℃에서 DMF(2 ㎖) 중의 (7R)-7-아미노-3-(4-클로로메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)티오-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르 염산염(920 ㎎, 1.88 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.4 ㎖)의 용액에 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙-수에 부어 넣었고 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 필터 케익을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0.5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜, 558 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.07 (d, 1H, J=18), 3.44 (d, 1H, J=18), 3.81 (2H), 4.96 (2H), 5.06 (1H), 6.07 (1H), 6.43 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.88 (1H), 7.25-7.45 (40H).

<실시예 11>

(7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-이소티오우레이도메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

아세토니트릴(10 ㎖) 중의 (7R)-7-[(Z)-2-(N-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-클로로메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(221 ㎎, 0.19 밀리몰), 요오드화나트륨(34 ㎎, 0.23 밀리몰) 및 티오우레아(14 ㎎, 0.18 밀리몰)의 용액을 45℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분획시켰다. 에틸 아세테이트층을 물로 분쇄시키고 농축하였다. 잔류물을 분쇄시켜 이소티오우로늄 염을 수득하였고, 이것을 연속하여, 실시예 9에서 이용한 바와 같은 탈보호를 위한 동일 조건하에 반응시켜, 27 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (D₂O) δ 3.48 (d, 1H, J=18), 3.84 (d, 1H, J=18), 5.39 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).

<실시예 12>

4-에톡시카르보닐-5-[2-(페닐술포닐)에틸티오]티아졸

-40℃에서 THF 10 ㎖ 중의 포타슘 tert-부톡사이드(496 ㎎, 4.4 밀리몰) 용액에 THF 5 ㎖ 중의 에틸 이소시아노아세테이트(0.48 ㎖, 4.4 밀리몰) 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 10 분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 -60℃까지 강하시켜 냉각시킨 후, THF 5 ㎖ 중의 이황화탄소 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 가온하였고 2-요오도에틸 페닐 술폰(4.4 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 조건하에 5 시간 동안 교반하였다. 그것을 실온까지 강하시켜 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 묽은 염산으로 산성 조건이 되도록 조정하였고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 잔류물을 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(890 ㎎, 56%)을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.40 (t, 3H, J=7), 3.3-3.5 (m, 4H), 4.40 (q, 2H, J=7), 7.6 (t, 2H, J=8), 7.70 (t, 1H, J=8), 7.93 (d, 2H, J=8) 및 8.64 (s, 1H).

<실시예 13>

4-히드록시메틸-5-[2-(페닐술포닐)에틸티오]티아졸

-30℃에서 THF 20 ㎖ 중의 4-에톡시카르보닐-5-[2-(페닐술포닐)에틸티오]티아졸(702 ㎎, 2 밀리몰) 용액에 수소화붕소리튬(2M, 1 ㎖) 및 메탄올(0.16 ㎖, 4 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온하였고 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고 조 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올을 용리제로서 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(400 ㎎, 65%)을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 2.55 (s, 1H), 3.00 (t, 2H, J=6), 3.40 (t, 2H, J=6), 4.71 (s, 2H), 7.6 (t, 2H, J=7), 7.68 (t, 1H, J=7), 7.82 (d, 2H, J=7) 및 8.80 (s, 1H).

<실시예 14>

(7R)-7-[(Z)-2-(N-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-히드록시메틸티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르

DMF 1 ㎖ 중의 4-히드록시메틸-5-[2-(페닐술포닐)에틸티오]티아졸(39 ㎎) 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(14 ㎎)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 용액을 -40℃까지 강하시켜 냉각시킨 후, DMF 1.5 ㎖ 중의 (7R)-7-[(Z)-2-(N-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(104 ㎎) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃까지 서서히 가온시켰고, 묽은 염화암모늄 수용액으로 급냉시켰고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고 조 잔류물을 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(61 ㎎)을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.28 (q, 2H, J=8), 3.82 (s, 3H), 4.72 (q, 2H, J=8 Hz), 4.98 (d, 1H, J=4), 5.25 (q, 2H, J=8), 5.96 (q, 1H, J=4), 6.42 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=7), 7.20-7.42 (m, 33H) 및 8.8 (s, 1H).

<실시예 15>

(7R)-7-[(Z)-2-(N-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-클로로메틸티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르

0℃에서 DMF(1 ㎖)에 염화티오닐(0.016 ㎖)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 생성된 용액을 DMF 1 ㎖ 중의 (7R)-7-[(Z)-2-(N-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-히드록시메틸티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(61 ㎎) 용액에 캐뉼레이팅시켰고 동일 온도에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 희석시켰고, 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였고 조 잔류물을 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(43 ㎎)을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.22 (q, 2H, J=12), 3.80 (s, 3H), 4.78 (q, 2H, J=8), 5.04 (d, 1H, J=4), 5.30 (q, 2H, J=5), 6.00 (q, 1H, J=4), 6.42 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.92 (d, 2H, J=7), 7.08 (d, 1H, J=4), 7.20-7.45 (m, 32H) 및 8.95 (s, 1H)

<실시예 16>

(7R)-7-[(Z)-2-(N-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-이소티오우레이도메틸티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르

(7R)-7-[(Z)-2-(N-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-클로로메틸티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(43 ㎎)를 2 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시켰고, 여기에 티오우레아(4.5 ㎎) 및 요오드화나트륨(13 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(40 ㎎)을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃/CD₃OD) δ 3.2 (q, 2H, J=12), 3.80 (s, 3H), 4.4 (q, 2H, J=12), 5.02 (d, 1H, J=4), 5.25 (q, 2H, J=5), 5.85 (d, 1H, J=4), 6.45 (s, 1H), 6.90 (d, 2H, J=7), 7.2-7.4 (m, 32H) 및 9.00 (s, 1H).

<실시예 17>

(7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-이소티오우레이도메틸티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

(7R)-7-[(Z)-2-(N-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-이소티오우레이도메틸티아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(40 ㎎)를 0.1 ㎖의 아니솔 및 0.9 ㎖의 디클로로아세트산 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음 디에틸 에테르(100 ㎖)를 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과하였고 HP-20 역상 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (D₂O) δ 3.60 (q, 2H, J=6), 4.60 (q, 2H, J=10), 5.20 (d, 1H, J=4), 5.80 (d, 1H, J=4), 6.90 (s, 1H) 및 9.13 (s, 1H). IR (KBr) 997, 1042, 1180, 1349, 1386, 1533, 1615, 1655 및 1768 cm^-1.

<실시예 18>

(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산

실온에서 DMF(30 ㎖) 중의 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산(5.81 g, 13.47 밀리몰) 용액(1 ㎖)에 N-클로로숙신이미드(1.80 g, 13.47 밀리몰)를 첨가하였다. 밤새 반응시킨 후, 반응 혼합물을 물(약 500 ㎖)에 부어 넣었고 생성된 침전물을 여과하였고, 물로 세척한 다음 에틸 아세테이트로 세척하였고 진공 중에 건조시켜 4.43 g(71%)의 표제 화합물을 수득하였다.

¹³C NMR (CDCl₃) δ 108.5, 125.6, 126.2, 126.6, 12.3, 134.7, 141.8, 146.5, 162.1, 163.3.

<실시예 19>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르

무수 THF(100 ㎖) 중의 7-아미노-3-클로로세팔로스포란산 디페닐메틸 에스테르 톨루엔술폰산염(5.0 g, 8.72 밀리몰) 용액을 실온에서 피리딘(0.63 g, 10.0 밀리몰)을 첨가한 후, (Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트산(5.81 g, 13.47 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -15 ℃까지 냉각시켰고 추가의 피리딘(1.42 g, 22.5 밀리몰)을 첨가한 후, -10 ℃ 이하의 반응 온도를 유지하면서 포스포러스 옥시클로라이드(1.64 g, 17.5 밀리몰)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응물 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 첨가한 후 물(150 ㎖)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 완전히 추출시켰고 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 진공 중에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고 이것을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산-3/1) 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(5.37 g, 65%)을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃/CD₃OD) δ 3.35 (d, 1H, J=18), 3.68 (d, 1H, J=18), 5.07 (d, 1H, J=5), 5.80 (br s, 2H), 6.04 (dd, 1H, J=9, 5), 7.03 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=9), 7.22-7.50 (m, 25H).

<실시예 20>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메르캅토-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르

-20℃까지 냉각시킨 DMF(30 ㎖) 중의 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르(4.0 g, 4.72 밀리몰) 용액에 황화수소나트륨 수화물 분말(1.1 g, 19.6 밀리몰)을 한 번에 첨가하였다. 15 분 후 반응 혼합물을 0.5M 인산일나트륨(약 100 ㎖)에 부어 넣었고, 에틸 아세테이트로 추출시켰고 유기층을 물로 완전히 세척하였다. 진공 중에 농축시킨 후 조 표제 생성물을 황색 포움으로서 3.8 g(95%) 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃/CD₃OD) δ 3.38 (d, 1H, J=15), 4.43 (d, 1H, J=15), 5.03 (d, 1H, J=5), 5.80 (d, 1H, J=5), 5.99 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.05-7.50 (m, 25H).

<실시예 21>

3-클로로메틸-4-클로로피리딘 염산염

염화티오닐(0.714 ㎖, 9.78 밀리몰)을 실온에서 무수 DMF(7 ㎖)에 첨가하였다. 30 분 후 상기 용액을 DMF(3 ㎖) 중의 3-히드록시메틸-4-클로로피리딘(700 ㎎, 4.89 밀리몰) 용액으로 캐뉼레이팅시켰다. 45 분 후, 생성물은 무수 에테르(100 ㎖)를 첨가하여 침전시켰고, 에테르로 세척하였고, 진공 중에 건조시켜 813 ㎎(84%)의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CD₃OD) δ 5.00 (s, 2H), 8.31 (d, 1H, J=5), 8.99 (d, 1H, J=5), 9.18 (s, 1H).

<실시예 22>

3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-4-클로로피리딘

실온에서 DMF(6 ㎖) 중의 3-클로로메틸-4-클로로피리딘 염산염(513 ㎎, 2.59 밀리몰) 용액에 요오드화나트륨(386 ㎎, 2.59 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 1.12 ㎖, 6.47 밀리몰) 및 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄티올(458 ㎎, 2.59 밀리몰)을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 묽은 HCl과 에틸 아세테이트 사이에서 분획시켰다. 유기층을 물로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 농축시켜 750 ㎎의 오일상 생성물(96%)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 후속 단계를 위해 사용하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.43 (s, 9H), 2.61 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.90 (br s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=4), 8.40 (d, 1H, J=4), 8.57 (s, 1H).

<실시예 23>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르

실온에서 DMF(3 ㎖) 중의 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메르캅토-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르(650 ㎎, 0.777 밀리몰) 용액에 3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-4-클로로피리딘(242 ㎎, 0.80 밀리몰)을 첨가하였다. 밤새 반응시킨 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분획시켰다. 유기층을 물로 완전히 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고 이것을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올; v/v, 50/1) 상에서 방사상 크로마토그래피로 정제시켜 220 ㎎의 표제 화합물(26%)을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃/CD₃OD) δ 1.23 (s, 9H), 2.32 (t, 2H, J=6), 2.98 (d, 1H, J=18), 3.06 (m, 2H), 3.40 (d, 1H, J=18), 3.46 (s, 2H), 5.03 (d, 1H, J=5), 5.52 (br s, 1H), 5.94 (d, 1H, J=5), 6.80 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J=6), 7.00-7.22 (m, 25H), 8.01 (d, 1H, J=6), 8.08 (s, 1H)

<실시예 24>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 메탄술폰산염

0℃에서 디클로로메탄(10 ㎖) 및 아니솔(1.0 ㎖) 중의 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트 디페닐메틸 에스테르(1.0 g, 0.907 밀리몰) 용액에 트리플루오로아세트산(13 ㎖)을 첨가하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 실온에서 진공 중에 농축시켰고 오일상 잔류물을 98% 포름산(20 ㎖) 중에 용해시켰다. 실온에서 4 시간 후, 포름산을 진공 중에 제거하였고 잔류물을 물(25 ㎖) 중에 용해시켰다. 불용 물질을 원심분리로 제거하였고 상청액을 HP20 칼럼 상에서 물 및 이어서 0.1M 암모늄 아세테이트, 물로 용출시켰고 최종적으로는 생성물을 아세토니트릴/물(1/4)로 용출시켜 정제하였다. 용출액을 원래의 약 1/10 부피까지 농축시켰고 생성된 침전물을 여과하였고, 물로 세척하였고 진공 중에 건조시켜 쯔비터이온계 생성물(260 ㎎)을 수득하였다. 메타노술포네이트 염은 상기 물질을 물(15 ㎖) 중에서 현탁시킨 후 메탄술폰산(수중 1.0M, 0.98 당량) 및 아세토니트릴(5 ㎖)을 첨가하여 제조하였다. 생성된 용액을 건고 증발시킨 후 잔류물을 물(30 ㎖) 중에서 용해시켰고, 원심분리시켜 불용 물질을 제거하였고 상청액을 동결건조시켜 표제 화합물(274 ㎎, 44%)을 수득하였다.

1H NMR (D₂O) δ 3.11 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.67 (d, 1H, J=17), 4.22 (d, 1H, J=17), 4.33 (s, 2H), 5.76 (d, 1H, J=4), 6.29 (d, 1H, J=4), 7.93 (d, 1H, J=4), 8.78 (d, 1H, J=4), 8.87 (s, 1H).

<실시예 25>

3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-클로로피리딘

-70℃에서 무수 THF 40 ㎖ 중의 4-클로로피리딘 염산염(2 g) 현탁액에 신선하게 제조한 LDA(2.5 당량)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 동일 온도에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. THF 10 ㎖ 중의 N,N'-디(tert-부톡시카르보닐) 시스타민(2.5 g, 0.5 당량) 용액을 상기 용액에 캐뉼레이팅시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 가온하였고, 물로 급냉시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(0.95 g, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.42 (s, 9H), 3.15 (t, 2H, J=7), 3.38 (t, 2H, J=7), 4.95 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=6), 8.35 (d, 1H, J=6) 및 8.60 (s, 1H).

<실시예 26>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피리딜-4-티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르

-20℃에서 무수 DMF 20 ㎖ 중의 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메르캅토-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르(6.7 g, 7.8 밀리몰)의 교반된 용액에 3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-4-클로로피리딘(2.3 g, 7.8 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하였고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 희석시켰고 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였고 조 잔류물을 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(6 g, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.40 (s, 9H), 2.75 (t, 2H, J=7), 3.10 (t, 2H, J=7), 3.15 (d, 1H, J=14), 3.60 (d, 1H, J=14), 4.95 (s, 1H), 5.20 (d, 1H, J=4), 5.90 (s, 2H), 6.25 (q, 1H, J=4), 6.85 (d, 1H, J=4), 6.90 (s, 1H), 7.15-7.4 (m, 26H), 8.1 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=7).

<실시예 27>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸티오피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

0℃에서 디클로로메탄 10 ㎖ 및 아니솔 1 ㎖ 중의 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)피리딜-4-티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르(6 g) 용액에 10 ㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였고 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 20 ㎖의 포름산 중에 재용해시켰고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 고 고진공하에 건조시킨 다음 에틸 아세테이트로 분쇄시켰다. 생성된 고체를 Amberchrom 칼럼(0.1% 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴) 상에서 역상 크로마토그래피로 표제 화합물(1.5 g, 48%)을 수득하였다.

1H NMR (D₂O) δ 3.5-3.7 (m, 4H), 3.8 (d, 1H, J=14), 4.4 (d, 1H, J=14), 5.84 (d, 1H, J=4), 6.4 (d, 1H, J=4), 7.65 (d, 1H, J=6), 8.82 (d, 1H, J=6) 및 9.02 (s, 1H). IR (KBr) 778, 1042, 1173, 1541, 1610, 1780, 3187 cm^-1.

<실시예 28>

(7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 벤즈히드릴 에스테르

에탄올(5 ㎖) 중의 4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸]-5-(2-에톡시카르보닐에틸)티오-1,2,3--1,2,3-티아디아졸(181 ㎎, 0.44 밀리몰) 용액에 메탄올 중의 소듐 메톡사이드(0.55M, 1 ㎖)를 첨가하였고 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(9:1)로 분쇄시켰고, (7R)-7-[[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르(200 ㎎, 0.25 밀리몰)와 혼합시켰고, 에탄올 및 디클로로메탄의 합한 용매 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜, 100 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.46 (9H), 2.68 (2H), 3.19 (d, 1H, J=18), 3.33 (2H + 1H), 4.03 (2H), 4.88 (br s, 1H), 5.09 (1H), 5.93 (br s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.03 (1H), 7.20-7.45 (25H).

<실시예 29>

(7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디클로로아세트산염

(7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-(2-아미노에틸티오메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르(82 ㎎, 0.076 밀리몰)를 0.8 ㎖의 디클로로아세트산 함유 5% 아니솔 중에 용해시켰고 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 디에틸 에테르를 첨가하였고 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 필터 케익을 HP-20 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 16 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (DMSO-d₆)δ 2.64 (2H), 2.90 (2H), 3.4 (1H, 물과 겹침), 3.82 (d, 1H, J=17), 4.04 (d, 1H, J=15), 4.14 (d, 1H, J=15), 5.17 (d, 1H, J=5), 5.74 (dd, 1H, J=5, 8), 6.64 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 9.50 (d, 1H, J=8).

<실시예 30>

3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에톡시메틸)-4-클로로피리딘

톨루엔(20 ㎖) 및 50% 수산화나트륨 수용액 중의 4-클로로-3-클로로메틸피리딘 염산염(396 ㎎, 2 밀리몰), N-tert-부톡시카르보닐아미노에탄올(132 ㎎, 2 밀리몰) 및 브롬화벤질 트리에틸 암모늄(544 ㎎, 2 밀리몰)의 이상(二相) 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 취하여 농축시켜 490 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 3.39 (2H), 3.65 (2H), 4.64 (s, 2H), 4.90 (br s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=5), 8.46 (d, 1H, J=5), 8.46 (s, 1H).

<실시예 31>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에톡시메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르

실시예 26에서 이용한 바와 실질적으로 동일한 조건하에, (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메르캅토-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노에톡시메틸)-4-클로로피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.42 (9H), 3.11 (d, 1H, J=18), 3.24 (2H), 3.40 (2H), 3.46 (d, 1H, J=18), 4.30 (2H), 4.83 (br s, 1H), 5.17 (1H), 5.72 (br s, 2H), 6.20 (1H), 6.99 (s, 1H), 7.25-7.45 (25H), 8.28 (1H), 8.33 (1H).

<실시예 32>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2-아미노에톡시메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에톡시메틸)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 실시예 27에서 이용한 바와 실질적으로 동일한 조건 하에 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (D₂O) δ 3.35 (2H), 3.45 (d, 1H, J=18), 3.91 (2H), 4.00 (d, 1H, J=18), 5.52 (d, 1H, J=5), 6.04 (d, 1H, J=5), 7.73 (d, 1H, J=6), 8.57 (d, 1H, J=6), 8.65 (s, 1H).

<실시예 33>

3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸술포닐메틸)-4-클로로피리딘

에틸 아세테이트(10 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)의 혼합한 용매 중의 3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸)-4-클로로피리딘(302 ㎎, 1 밀리몰) 용액에 메탄술폰산(144 ㎎, 1.5 밀리몰)을 첨가하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산(700 ㎎)을 첨가하였고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 소듐 티오술페이트 포화 수용액으로 급냉시켰다. 용액을 10% 수산화나트륨으로 중화시켰고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 건고 농축시켜, 286 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.44 (9H), 3.22 (2H), 3.66 (2H), 4.50 (s, 2H), 5.21 (br s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=5), 8.54 (s, 1H, J=5), 8.72 (1H).

<실시예 34>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸술포닐메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르

실시예 26에서 이용한 바와 실질적으로 동일한 조건하에, (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메르캅토-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸술포닐메틸)-4-클로로피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.44 (9H), 3.20 (3H), 3.66 (3H), 4.48 (s, 2H), 5.19 (1H), 7.25-7.45 (25H), 8.50 (s, 1H, J=5), 8.70 (1H).

<실시예 35>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸술포닐메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸술포닐로메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 실시예 27에서 이용한 바와 실질적으로 동일한 조건하에 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (D₂O) δ 3.47 (d, 1H, J=18), 3.3-3.70 (2H), 3.85 (2H), 4.02 (d, 1H, J=18), 5.07 (s, 2H), 5.52 (d, 1H, J=5), 6.03 (d, 1H, J=5), 7.79 (d, 1H, J=6), 8.64 (d, 1H, J=6), 8.76 (s, 1H).

<실시예 36>

3-(4-N-tert-부톡시카르보닐아미노부틴-1-일)-4-클로로피리딘

4-클로로-3-클로로메틸피리딘 염산염을 실시예 30에 기술한 상전이 조건하에 3-t-BOC-아미노-1-프로핀과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.4-1.6 (9H, 로토머성 혼합물), 4.0-4.2 (2H), 7.32 (d, 1H, J=5), 8.43 (d, 1H, J=5), 8.53 (s, 1H).

<실시예 37>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-(4-N-tert-부톡시카르보닐아미노부틴-1-일)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르

실시예 26에서 이용한 바와 실질적으로 동일한 조건하에, (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메르캅토-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 3-(4-N-tert-부톡시카르보닐아미노부틴-1-일)-4-클로로피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.4-1.8 (9H), 3.10 (d, 1H, J=18), 3.47 (d, 1H, J=18), 3.85 (2H), 5.16 (1H), 5.62 (br s, 2H), 6.13 (1H), 7.00 (1H), 7.2-7.5 (25H), 8.35 (2H).

<실시예 38>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(4-아미노-2-부틴-1-일)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-(4-N-tert-부톡시카르보닐아미노부틴-1-일)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 실시예 27에서 이용한 바와 실질적으로 동일한 조건하에 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (D₂O) δ 3.46 (d, 1H, J=18), 4.02 (d, 1H, J=18), 4.16 (2H), 4.70 (2H), 5.52 (d, 1H, J=5), 6.03 (d, 1H, J=5), 7.76 (d, 1H, J=6), 8.66 (d, 1H, J=6), 8.78 (s, 1H).

<실시예 39>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-(4-아미노-2-(Z)-부텐-1-일)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(Z)-부텐-1-일)피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 실시예 27에서 이용한 바와 실질적으로 동일한 조건하에 탈보호시켜, 표제 화합물을 1-부테닐 이성체와의 혼합물로서 수득하였다.

1H NMR (D₂O) δ 3.46 (d, 1H, J=18), 3.91 (2H), 4.02 (d, 1H, J=18), 4.56 (2H), 5.52 (d, 1H, J=5), 5.63 (2H), 6.03 (d, 1H, J=5), 7.76 (d, 1H, J=6), 8.65 (d, 1H, J=6), 8.76 (s, 1H).

<실시예 40>

3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸술페닐메틸)-4-클로로피리딘

0 ℃에서 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)티오메틸)-4-클로로피리딘(687 ㎎, 2.26 밀리몰) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(467 ㎎, 2.72 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 묽은 중탄산염 용액 사이에서 분획시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정시켜 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (CDCl₃) δ 1.40 (s, 9H), 2.90 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.59 (m, 2), 4.00 (d, 1H, J=13), 4.22 (d, 1H, J=13), 5.30 (br. s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=4), 8.45 (d, 1H, J=4), 8.57 (s, 1H).

<실시예 41>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노에틸술페닐메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

실시예 43에서 이용한 바와 실질적으로 동일한 조건하에, (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-메르캅토-3-세펨-4--카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸술페닐메틸)-4-클로로피리딘과 반응시켜 (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(트리페닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸술페닐메틸피리드-4-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 디페닐메틸 에스테르를 수득한 다음, 이것을 실시예 35에서 이용한 바와 실질적으로 동일한 조건하에 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (D₂O) δ 2.90 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 4.00 (dd, 1H, J=18, 3), 4.55 (dd, 1H, J=13, 3), 4.65 (dd, 1H, J=13, 3), 5.51 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.60 (m, 2H).

<실시예 42>

(7R)-7-{[2-[N,N'-비스-(tert-부톡시카르보닐)구아디니노]에틸티오]아세틸]아미노}-3-(4-클로로메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르

(7R)-7-아미노-3-(4-클로로메틸-1,2,3-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(485 ㎎, 0.794 밀리몰) 및 {2-[N^W, N^W'-비스-(t-부톡시카르보닐)구아디니노]에틸}티오아세트산(329 ㎎, 0.873 밀리몰)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.103 ㎖, 1.11 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.55 ㎖, 3.18 밀리몰)을 첨가하였고, -10 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 수성 중탄산나트륨으로 세척한 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1% 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜, 440 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CD₃OD) δ 1.44 (s, 9), 1.47 (s 9), 2.79 (m, 2), 3.30 (2, 용매와 겹침), 3.35 (d, 1, J=18), 3.57 (m, 2), 3.64 (d, 1, J=18), 3.77 (s, 3), 4.96 (s, 2), 5.15 (d, 1, J=5), 5.20 (d, 1, J=12), 5.23 (d, 1, J=12), 5.77 (d, 1, J=5), 6.81 (d, 2, J=9), 7.25 (d, 1, J=8).

<실시예 43>

(7R)-7-{[2-[N,N'-비스-(t-부톡시카르보닐)구아디니노]에틸티오]아세틸]아미노}-3-(4-이소티오우로늄메틸티오메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르, 요오드화물 염

아세토니트릴(3 ㎖) 중의 (7R)-7-{[2-[N,N'-비스-(t-부톡시카르보닐)구아디니노]에틸티오]아세틸]아미노}-3-(4-클로로메틸-1,2,3--1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르(200 ㎎, 0.24 밀리몰), 티오우레아(18 ㎎, 0.24 밀리몰) 및 요오드화나트륨(35 ㎎, 0.24 밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰고 디클로로메탄으로 분쇄시켰다. 잔류물을 아세톤(2 ㎖) 중에 재용해시켜 여과하였다. 여액을 건고 농축시켜, 200 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.45 (s, 18), 2.81 (m, 2), 3.15 (d, 1, J=18), 3.36 (d, 1, J=15), 3.55 (d, 1, J=15), 3.62 (m, 2), 3.80 (s, 3), 3.83 (d, 1, J=18), 4.80 (d, 1, J=15), 4.86 (d, 1, J=15), 5.08 (d, 1, J=5), 5.23 (d, 1, J=12), 5.27 (d, 1, J=12), 5.58 (dd, 1, J=5, 8), 6.85 (d, 2, J=9), 7.37 (d, 2, J=9), 8.24 (d, 1, J=8).

<실시예 44>

(7R)-7-{[(2-구아디니노에틸티오)아세틸]아미노}-3-(4-이소티오우로늄메틸티오메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실산, 2,2-디클로로아세테이트 염

디클로로아세트산(2 ㎖) 중의 (7R)-7-{[2-[N,N'-비스-(t-부톡시카르보닐)구아디니노]에틸티오]아세틸]아미노}-3-(4-이소티오우로늄메틸티오메틸-1,2,3--1,2,3-티아디아졸-5-일티오)-3-세펨-4-카르복실레이트, 4-메톡시벤질 에스테르, 요오드화물 염(200 ㎎) 및 아니솔(0.1 ㎖)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸에테르/헥산으로 침전시켰고, 여과하였고, 진공 건조시켜 70 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.

상기 실시예에 기술한 바와 실질적으로 동일한 방법을 이용하여, 하기 추가 화합물을 제조하였다:

<실시예 45>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 46>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 47>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 48>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 49>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 50>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 51>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 52>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 53>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 54>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 55>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 56>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 57>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 58>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 59>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 60>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 61>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 62>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 63>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 64>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 65>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 66>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 67>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 68>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 69>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 70>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 71>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 72>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 73>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노프로필)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 74>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 75>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 76>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 77>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 78>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 79>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 80>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 81>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 82>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 83>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 84>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 85>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 86>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 87>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 88>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 89>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 90>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 91>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 92>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 93>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 94>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 95>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 96>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 97>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 98>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 99>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 100>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 101>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 102>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 103>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 104>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 105>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 106>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 107>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 108>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 109>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 110>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 111>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 112>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 113>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 114>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 115>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 116>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 117>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 118>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 119>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 120>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 121>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 122>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 123>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 124>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-2-카르복스아미도에틸티오)아미노에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 125>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-2-카르복스아미도에틸티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 126>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 127>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 128>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-3-히드록시프로필티오)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 129>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 130>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 131>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 132>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 133>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 134>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 135>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 136>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 137>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-2-카르복스아미도에틸티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 138>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-아미노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 139>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-구아니디노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

<실시예 140>

(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노}아세트아미도]-3-[3-(2-N-(이미노메틸)아미노-3-히드록시프로필티오메틸)피리드-4-일티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염

따라서, 본 발명의 화합물, 방법 및 조성물이 사회의 건강을 위협하는 각종 β-락탐 내성 균주에 대해 유효하다는 것이 명백해질 것이다.

본 발명을 설명하기 위해 특정 양태 및 실시예를 이용하였지만, 당업계의 숙련가에게는 본 발명의 범위 및 정신을 이탈하지 않으면서도 나타낸 양태 및 실시예를 변화시킬 수 있다는 것이 명백해질 것이다.

특허 및 비특허 문헌을 비롯하여 아직 본원에서 참고로 인용하지 않은 문헌들은 본원에서 모든 목적을 위해 참고로 인용된다. 기타 양태는 하기 청구의 범위에 존재한다.

도 1 내지 5는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 바람직한 합성식을 도시한 것이다.

도 1은 세펨의 제조를 도시한 것이다.

도 2는 C(7)-치환기의 제조를 도시한 것이다.

도 3은 3-치환기의 제조를 도시한 것이다.

도 4는 최종 생성물 제조를 도시한 것이다.

도 5는 탈보호 및 염 형성을 도시한 것이다.

Claims

하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

상기 식에서,

R³은 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕실, 히드록실, 할로, 메르캅토, C₁-C₆ 알킬티오, 시아노, 카르복실, 옥소, C₁-C₆ 알콕시카르보닐, 니트로 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는, 페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

R⁶은 수소, 플루오로에틸 및 시클로펜틸로 이루어지는 군으로부터 선택되며,

R²는 수소이거나, 또는 R²는 존재하지 않고 R²가 부착되는 CO₂기는 음전하를 가지고,

A, B, D 및 E는 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기를 형성하도록 선택되며,

alk₁ 및 alk₂는 CH₂이고,

p는 0 또는 1이고,

R⁹⁹는 황이고,

q는 1이고,

r은 2 또는 3이고,

R¹²는 NH₂ 및 NH₃ ⁺로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

R¹¹은 존재하지 않으며, [(alk₁)_p(R⁹⁹)_q(alk₂)_rR¹²]는 1개 존재한다.
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제1항에 있어서, R³이 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-클로로티아졸-4-일 및 2-아미노티아디아졸-4-일로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 염.
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제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

상기 식에서,

R³⁴는 염소 또는 수소로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

R⁵³은 NH₂, NH₃ ⁺ 및 보호된 아미노로 이루어지는 군 중에서 선택되고,

R¹¹은 수소, 할로겐 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고,

[(alk₁)_p(R⁹⁹)_q(alk₂)_rR¹²]는 1개 존재하며,

alk₂는 히드록시, C₁-C₆ 히드록시알킬 또는 카르복스아미드로 임의로 치환되는 CH₂이다.
제9항에 있어서, R³⁴가 염소이고, R⁶이 수소인 화합물 또는 염.
제약상 허용되는 담체 중에 치료 유효량의 제1, 4, 9 및 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 메티실린 내성, 반코마이신 내성 또는 암피실린 내성 세균 감염증 치료용 항균 조성물.
제11항에 있어서, 상기 세균 감염증이 메티실린 내성 스타필로코커스 또는 암피실린 내성 엔테로코커스 생물체에 기인한 것인 조성물.