CN1606558A - 新型头孢菌素化合物及其制备方法 - Google Patents

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CN1606558A CNA018116914A CN01811691A CN1606558A CN 1606558 A CN1606558 A CN 1606558A CN A018116914 A CNA018116914 A CN A018116914A CN 01811691 A CN01811691 A CN 01811691A CN 1606558 A CN1606558 A CN 1606558A
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Abstract

本发明涉及一种新型头孢菌素化合物和其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体，以及包含该化合物的药物组合物和制备该化合物的方法。

Description

新型头孢菌素化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用作抗生素的新型头孢菌素化合物。更具体地说，本发明涉及由以下化学式(I)表示的新型头孢菌素化合物，其用作抗菌剂，特别是能对如抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)种显示出有力的活性：
Figure A0181169100061
和其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体，
其中R1和R2彼此独立地表示氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，芳基，芳硫基，或包含一或两个选自氮及氧原子的杂原子的C5-6杂芳基；
R3表示氢或羧基保护基；
Q表示O，S或CH2；
Z表示CH或N；
n表示0或1的整数；
Ar表示由以下化学式之一表示的杂芳基：
或
Figure A0181169100072
其中X、Y、W、A、B、D、E、G和I彼此独立地表示N或C(或CH)，条件是六元环形成嘧啶结构；
R4表示氢或C1-4烷基，或用选自C1-6烷基和C1-6羟烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R5和R6彼此独立地表示氢，羟基，C1-4烷基或C1-6烷硫基，或用选自C1-6烷基，C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢或C1-6烷基，或用选自C1-6烷基，C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；和
表示单键或双键。
本发明也涉及一种制备以上定义的化学式(I)化合物的方法，和包含化学式(I)的化合物作为活性成分的抗菌组合物。
背景技术
头孢菌素基抗生素已经广泛地用于治疗由病原菌在人和动物中引起的传染病。它们尤其可用于治疗由耐其他抗生素，如青霉素化合物的细菌引起的疾病，并用于治疗对青霉素过敏的病人。在大多数处理这种传染病的案例中，优选使用对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物均显示出抗微生物活性的抗生素。众所周知，头孢菌素抗生素的这种抗微生物活性很大程度上受到头孢环3-位或7-位上存在的取代基种类的影响。因此，人们设法开发出对于众多种的革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物显示出有力的抗微生物活性的抗生素，根据这一设想，到目前为止，已经开发出许多在3-或7-位上引入了各种取代基的头孢菌素抗生素。
例如，英国专利1,399,086大致地和一般地示出由以下化学式(II)表示的头孢菌素衍生物：
Figure A0181169100081
其中，R6表示氢或有机基团；R7是醚化单价有机基团，其通过碳原子与氧相连；
A表示-S-或＞S→O；和
B表示有机基团。
因为那些化合物的开发，人们已经进行了许多努力以开发出具有广谱抗菌的抗生素，因此开发出了许多头孢菌素抗生素。根据这些开发结果，在各种角度进行了许多研究，试图将酰胺基引入到化学式(II)的头孢核的7-位上，将某些特殊的基团引入到C-3位上。
最近，人们已经认识到，耐革兰氏阳性微生物种，尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)是严重医院感染的起因，因此，许多人尝试将芳硫基团引入到C-3位上以开发出对MRSA显示有力活性的头孢菌素化合物。
因此，日本专利公开98-36375广义和一般地公开了由以下化学式(III)表示的头孢菌素衍生物，其中芳基硫基团被引入到C-3位上以增加对于广谱致病菌种的活性：
Figure A0181169100091
其中，R8表示取代的烷硫基，芳基，芳硫基，芳氧基或杂环基团；
A表示保护的氨基，羟基或亚甲基基团；
R9表示保护的羧基或羧酸盐；
R10表示卤素，氰基，脒基，胍基，叠氮基，硝基，取代的烷基，烯基，二氯烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷基氨基，酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，烷氧基亚胺基，脲基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基或氨磺酰，或2-取代的嘧啶基，喹唑啉基，嘌呤基，吡唑并[3，4-d]嘧啶基，吡唑并[4，3-d]嘧啶基，[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶基或phtheridinyl；
m表示0或1。
在上述专利中，各种杂芳环被引入到C-3位的硫芳基片断中，但是与本发明使用的4-嘧啶或2-吡啶环不同。换句话说，以上日本专利提到了各种取代或未取代的嘧啶基作为存在于C-3位上的取代基，但是没有提到用于本发明中的4-嘧啶或2-吡啶环。
人们已经进行了尝试，试图通过将酰基引入到7位上和将吡啶基引入到C-3位上来开发出能对由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的严重医院感染显示有力活性的头孢菌素化合物。其典型实例是在欧洲专利公开EP96-72742中公开的化学式(IV)的化合物：
其中：
酰基取代基是Ar-S-CH2-CO-，其中Ar表示憎水性的取代苯基，吡啶基或苯并噻唑基；
R11和R12彼此独立地表示氢，烷基或氨烷基羰基氨基；和
R13表示取代的脂肪族、芳族或芳脂族基团或包含糖片断的基团。
在上述欧洲专利中，各种杂芳环被引入到存在于C-3位上的硫芳基片断中，但是与本发明化合物C-3位上存在的取代基不同。
也就是说，本发明的特征在于在C-3位上引入了各种取代或未取代的嘧啶基或2-吡啶基，它们没有在以上任何一项专利中公开。
发明公开
因此，经过广泛和深入的研究，本发明人开发出对于革兰氏阳性微生物，包括MRSA显示出广谱抗菌活性的头孢菌素化合物。因此，我们已经确定在C-3位上具有选择取代的嘧啶基的某些头孢菌素化合物能满足以上要求，于是完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种以上定义的化学式(I)的化合物，和其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体。
另外，本发明的目的在于提供一种制备化学式(I)化合物的方法和包含化学式(I)的化合物作为活性成分的抗菌组合物。
实施本发明的最佳方式
本发明的目的在于提供一种由以下化学式(I)表示的新型的头孢菌素化合物：
和其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体，
其中：
R1和R2彼此独立地表示氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，芳基，芳硫基，或包含一或两个选自氮和氧原子的杂原子的C5-6杂芳基；
R3表示氢或羧基保护基；
Q表示O，S或CH2；
Z表示CH或N；
n表示0或1的整数；
Ar表示由以下化学式之一表示的杂芳基：
Figure A0181169100112
其中X、Y、W、A、B、D、E、G和I彼此独立地表示N或C(或CH)，条件是六元环形成嘧啶结构；
R4表示氢或C1-4烷基，或用选自C1-6烷基和C1-6羟烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R5和R6彼此独立地表示氢，羟基，C1-4烷基或C1-6烷硫基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢或C1-6烷基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；和
Figure A0181169100121
表示单键或双键。
根据其使用目的，本发明化学式(I)的化合物可以以可注射制剂或口服制剂的形式给药。
化学式(I)的化合物的药学上可接受的无毒盐包括无机酸的盐，如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸等的盐；有机羧酸的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，蚁酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸等或甲磺酸或对甲苯磺酸的盐，和已经众所周知并且广泛用于青霉素和头孢菌素技术领域中的与其他酸形成的盐。这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化学式(I)的化合物也可以与碱形成无毒盐。可以用于这一目的的碱包括无机碱，如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等)，等等，以及有机碱，如氨基酸。
化学式(I)化合物的可生理学水解的酯的例子包括茚满基，酞基，甲氧基甲基，新戊酰氧基甲基，甘氨酰氧甲基，苯基甘氨酰氧甲基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯或已经众所周知并且广泛用于青霉素和头孢菌素领域的其他可生理学水解的酯。这些酯可以根据任何已知的习用方法制备。
本发明化学式(I)化合物的典型实例包括：
I-1：(6R，7R)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
I-2：(6R，7R)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
I-3：(6R，7R)-4-[(6-氨基-2-羟基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，6-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-6-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
1-4：(6R，7R)-3-[(4-氨基-2-嘧啶基)硫基]-8-氧代-7-[(苯乙酰)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
I-5：(6R，7R)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，和
I-6：(6R，7R)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
根据本发明，化学式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、Z、Q、n和Ar如以上定义，和其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体可以通过以下方法制备，所述方法包括：使化学式(V)的化合物：
其中R1、R2、R3、Z、Q和n如化学式(I)中定义，L表示离去基团，p为0或1，与化学式(VI)的化合物在溶剂中反应：
                  HS-Ar              (VI)
其中，Ar的定义如化学式(I)，如有必要，在反应前或后除去酸保护基，或还原化学式(VII)化合物的S→氧化物：
其中R1、R2、R3、Z、Q、n和Ar如化学式(I)中定义。
在制备本发明化学式(I)化合物的方法中，化学式(VI)化合物的用量为相对于一摩尔化学式(V)化合物来说，为1-2摩尔。
根据本发明，在通过使化学式(V)的化合物与化学式(VI)的化合物反应制备化学式(I)的化合物的方法中，反应温度可以在很宽的范围内变化，其通常为-10℃-50℃，优选为20℃-35℃。
制备本发明化学式(I)的化合物的方法可以使用溶剂进行。用于这一目的的适合的溶剂为非反应性溶剂，包括，例如，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷等，或其混合物。
在以上方法中，希望羧基保护基R3是在温和条件下可以很容易除去的基团。羧基保护基R3的典型实例包括(低级)烷基酯(如甲酯、叔丁基酯等)，(低级)烯基酯(如乙烯基酯、烯丙酯等)，(低级)烷硫基(低级)烷基酯(如甲硫基甲基酯等)，卤代(低级)烷基酯(如2，2，2-三氯乙基酯等)，取代或未取代的芳烷基酯(如苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯等)或甲硅烷基酯。这些羧基保护基可以很容易地在温和的反应条件，如水解、还原等条件下除去以产生游离的羧基，其适当的选择取决于化学式(I)化合物的化学性质。
适合的离去基团L是，例如，甲磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基等(参见，Synthesis of its precursor 3-hydroxy compounds：Hel.Chem.Acta，1974，57，1919-1934)。
化学式(V)中虚线表示如以下所示的各个2-头孢和3-头孢化合物，或其混合物：
其中R1、R2、R3、Z、Q、n，p和L如以上定义。
化学式(V)的化合物可以通过如下方法制备：将化学式(VIII)的化合物或其盐用酰化剂活化：
其中R1、R2、R3、Z、Q、n、p和L定义如上，然后将所得活化的化合物与化学式(IX)的化合物反应：
Figure A0181169100162
其中R3、p和L定义如上。
化学式(IX)中，虚线表示如以下所示的各个2-头孢和3-头孢化合物，或其混合物：
Figure A0181169100163
其中R3、p和L定义如上。
化学式(I)的化合物也可以通过令化学式(VI)的化合物：
                   HS-Ar           (VI)
其中Ar定义如上，与化学式(X)的化合物反应：
Figure A0181169100172
其中R3、p和L定义如上，P′表示氨基保护基，以得到化学式(XI)的化合物：
Figure A0181169100173
其中R3、p′、Ar和p定义如上；从化学式(XI)的化合物中除去氨基保护基P′，用酰化剂活化化学式(VIII)的羧酸或其盐，然后令活化形式的化学式(VIII)的化合物与已除去保护基P′的化学式(XI)的去保护的化合物反应(参见，Preparation of activated carboxylic acids and reaction ofactivated carboxylic acid with amine group：EP94105499.1，EP94108809.8)。
在以上制备化学式(I)化合物的方法中，相对于一摩尔化学式(VI)的化合物，化学式(X)化合物的用量通常为0.5-2摩尔，化学式(VIII)的化合物通常的用量为，相对于一摩尔化学式(XI)的化合物来说，为1-2摩尔。
在化学式(VI)化合物与化学式(X)化合物的反应过程中，反应温度可以在很宽的范围内变化，通常为-80℃-40℃。该反应可以在溶剂中进行。可以用于这一反应的适合的溶剂为惰性溶剂，包括，例如，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷及其混合物。
化学式(X)中，虚线表示如以下所示的各个2-头孢和3-头孢化合物，或其混合物：
其中R3、p、L和p′定义如上。
在制备化学式(V)化合物的过程中，作为化学式(VIII)化合物活化形式的酰化衍生物包括酰基氯，酸酐，混酸酐(优选，与氯甲酸甲酯形成的酸酐，基磺酰氯，对甲苯磺酰氯或氯磷酸酯)或活化酯(优选，通过在缩合剂，如二环己基碳化二亚胺的存在下与N-羟基苯并三唑反应形成的酯)等等。另外，酰化反应也可以通过在缩合剂，如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑的存在下使用化学式(VIII)的游离酸化合物进行。此外，酰化反应通常可以在有机碱，优选叔胺，如三乙胺、二甲苯胺、吡啶等，或无机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠等的存在下进行。可以用于该反应的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。也可以使用包括两种或多种选自以上溶剂的混合溶剂。反应也可以在水溶液中进行。
酰化反应的反应温度在-50℃-50℃范围内，优选-30℃-20℃。用于化学式(VIII)化合物的酰化剂的量可以是等摩尔量或稍微过量，即，相对于一当量的化学式(IX)或(X)的化合物来说，为1.05-1.2当量。
在制备以上定义的化学式(I)的化合物过程中，存在于化学式(V)化合物中的氨基保护基或酸保护基可以通过任何头孢菌素领域中广泛公知的习用方法除去。也就是说，保护基可以通过水解或还原除去。酸水解用于除去三(二)苯基甲基或烷氧羰基，并且使用有机酸，如蚁酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等，或无机酸，如盐酸等进行。
从以上方法中得到的产品可以用各种方法，如重结晶、电泳、硅胶柱色谱或离子交换色谱处理以分离和纯化期望的化学式(I)的化合物。
本发明的另一个目的在于提供包含化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
根据其使用目的，本发明的化合物可以以可注射制剂或口服制剂的形式给药。
本发明化学式(I)的化合物可以使用已知的药学上可接受的载体和赋形剂，根据已知的制备单位剂型或被引入到多剂量包装物中的方法配制。制剂可以呈溶液，在油或水介质中形成的悬浮液或乳液的形式，并且可以包含通用的分散剂、悬浮剂或稳定剂。另外，制剂也可以呈现成即用的干粉形式，它可以通过在使用之前用消毒的、无热原水溶解而使用。也可以通过使用通用的栓剂基料，如可可脂其他甘油酯将化学式(I)的化合物配制成栓剂的形式。用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒，胶囊和片剂是特别有用的剂型。对于片剂和丸剂来说，优选提供肠溶包衣。固体剂型可以通过将本发明化学式(I)的活性物质与一种或多种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖、淀粉等，以及包括如硬脂酸镁的润滑剂、崩解剂、粘合剂等载体混合而制备。
如有必要，本发明的化合物可以与其他的抗菌剂，如青霉素或其他的头孢菌素结合给药。
在将本发明化学式(I)的化合物配制成单位剂型的过程中，优选单位剂型包含约50-1,500毫克化学式(I)的活性成分。化学式(I)化合物的剂量要在医师处方的指导下，根据各种因素，包括病人的体重和年龄，要处理的疾病的具体状况和严重程度等进行适合的选择。但是，根据给药频率和强度，用于治疗成人的日剂量通常相当于约500-5,000毫克化学式(I)的化合物。用于成人肌内或静脉内注射时，日剂量总数为约150-3,000毫克通常就足够了。但是，在由一些致病菌种引起传染的情况下，可能优选再增加日剂量。
本发明化学式(I)化合物和其无毒盐，优选与碱金属、碱土金属、无机酸、有机酸和氨基酸形成的盐，显示出对于广谱的致病微生物，包括各种革兰氏阳性菌种的有力的抗微生物活性和广谱的抗菌活性，可特别用于预防和治疗动物，包括人类由细菌感染引起的疾病。
通过以下制备和实施例将更具体地说明本发明。但是，应该理解，提供这些制备和实施例仅仅在于帮助更清楚地理解本发明，而不以任何方式对其进行限制。
实施例
制备1
7-氨基-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
2克(4.025mmol)的(6R，7R)-7-氨基-3-[(甲氧基硫基)氧基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯盐酸盐溶于4/10毫升四氢呋喃/二甲基甲酰胺中，然后将反应器的温度降低到-78℃，向反应溶液中加入0.731毫克(3.823mmol)的2，4-二氨基-6-巯基嘧啶1/2硫酸盐。反应混合物搅拌24小时，同时逐渐将反应温度升高到室温。加入过量的醚以使所得产品固化，过滤，然后在氮气下干燥得到2.23克标题化合物(产率85％)。
1H-NMR(CD3OD)δ7.36-7.30(10H，m)，7.01(1H，s)，5.91(1H，s)，5.54-5.52(1H，d，J＝5.5Hz)，5.28-5.27(1H，d，J＝5.5Hz)，4.05-4.01(1H，Abq，J＝17.9Hz)，3.70-3.67(1H，Abq，J＝18,3Hz).
质谱(m/e)376
实施例1
(6R，7R)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
用三氟乙酸和苯甲醚处理2.23克的7-氨基-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯得到1.8克去保护的三氟乙酸盐化合物。将0.5克(1.1012mmol)的所得盐化合物溶于5毫升的二氯甲烷中，然后冷却到0℃，加入1.1毫升N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)，混合物在0℃下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.31克(1.12113mmol)2，5-二氯苯硫基乙酰氯和0.045毫升(0.5506mmol)吡啶。将反应器的温度升高到10℃，搅拌2小时。用水和氯化铵中止反应。用二乙醚将所得产品固化，得到0.28克固态产物，然后用高压分级液相色谱纯化得到0.080克标题化合物(产率14.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48-7.46(2H，m)，7.26-7.24(1H，m)，6.65(1H，br，s)，6.34(1H，br，s)，5.76-5.67(2H，m，s)，5.19-5.18(1H，d，J＝4.55Hz)，3.98(2H，s).
质谱(m/e)558
实施例2
(6R，7R)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例1相同的程序得到0.085克标题化合物(产率33.3％)。
1H-NMR(CD3OD)δ8.89(1H，m)，7.46(1H，s)，7.37-7.35(1H，d，J＝8.25Hz)，7.16(1H，m)，5.78-5.77(2H，s，d)，5.25-5.24(1H，d，J＝5Hz)，3.88(1H，Abq，J＝17.9Hz)，3.82(2H，s)，3.51(1H，Abq，J＝17.9Hz).
质谱(m/e)559
实施例3
(6R，7R)-3-[(6-氨基-2-羟基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据与实施例1相同的程序得到0.07克标题化合物(产率30.0％)。
1H-NMR(CD3OD)δ8.91-8.89(1H，m)，7.45(1H，s)，7.37-7.35(1H，d，J＝8.25Hz)，7.19(1H，m)，5.93(1H，s)，5.72-5.71(1H，d，J＝5Hz)，5.29-5.27(1H，d，J＝5.05Hz)，3.94-3.91(1H，Abq，J＝17.9Hz)，3.86(2H，s)，3.52-3.50(1H，Abq，J＝17.9Hz).
质谱(m/e)559
实施例4
(6R，7R)-3-[(4-氨基-2-嘧啶基)硫基]-8-氧代-7-[(苯乙酰)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
1.0克(6R，7R)-3-羟基-8-氧代-7-[(2-苯乙酰)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶于二氯甲烷溶液中，然后冷却到-78℃。依次将0.336毫升三氟甲磺酸酐和0.174毫升二异丙基乙胺滴加入反应溶液中。混合物搅拌1.5小时，然后，倾入过量的二氯甲烷。用水和盐水洗涤溶液，硫酸镁干燥，过滤然后在减压下浓缩。不进一步分离就进行随后的反应。
所得三氟甲磺酸盐和380毫克2-氨基-2-嘧啶硫醇溶于15毫升二甲基甲酰胺中，然后在-20℃下引发反应，慢慢地将温度升高到室温，然后，将反应混合物搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后过滤。滤液在减压下蒸馏。残渣用二氯甲烷和二乙醚处理，沉淀出晶体，然后过滤得到(6R，7R)-3-[(4-氨基-2-嘧啶基)硫基]-8-氧代-7-({2-[(4-嘧啶基)硫基]乙酰基}氨基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
所得固体用2毫升三氟乙酸和0.8毫升苯甲醚去保护，然后用高压分级液相色谱分离和纯化得到30毫克标题化合物(三步骤产率3.4％)。
1H-NMR(D2O)δ7.95(1H，d，J＝5.96Hz)，7.40-7.47(5H，m)，6.40(1H，d，J＝5.96Hz)，5.94(1H，d，J＝4.58Hz)，5.06(1H，d，J＝4.58Hz)，4.04(2H，s)，3.79(2H，Abq，J＝15.12Hz).
质谱(m/e)444
实施例5
(6R，7R)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-6-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
用三氟乙酸和苯甲醚处理2.23克的7-氨基-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯得到1.8克去保护的三氟乙酸盐化合物。
将0.20克(0.4415mmol)所得(6R，7R)-7-氨基-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的三氟乙酸盐溶于3毫升二氯甲烷中，然后冷却到0℃，加入0.44毫升N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，在0℃将反应混合物搅拌10分钟。加入0.14克(0.5298mmol)2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)-硫基]乙酰氯和0.018毫升(0.2208mmol)吡啶。将反应器的温度升高到10℃，反应溶液搅拌3小时。用水和氯化铵中止反应。用二乙醚将所得产品固化，得到0.10克固态产物，然后用高压分级液相色谱纯化得到0.038克标题化合物(产率15.4％)。
1H-NMR(D2O)δ7.14(1H，s)，5.58(1H，s)，5.40-5.39(1H，d，J＝4.4Hz)，5.01-4.99(1H，d，J＝4.8Hz)，3.83(2H，s)，3.58-3.54(1H，ABq，J＝17.6Hz)，3.17-3.13(1H，Abq，J＝17.2Hz).
质谱(m/e)559
实施例6
(6R，7R)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-6-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将0.20克(0.4415mmol)所得(6R，7R)-7-氨基-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的三氟醋酸盐溶于3毫升二氯甲烷中，然后冷却到0℃，加入0.44毫升N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，在0℃将反应混合物搅拌10分钟。加入0.14克(0.5298mmol)2-[(2，6-二氯-4-嘧啶基)-硫基]乙酰氯和0.018毫升(0.2208mmol)吡啶。将反应器的温度升高到10℃，反应溶液搅拌3小时。用水和氯化铵中止反应。用二乙醚将所得产品固化，得到0.15克固态产物，然后用高压分级液相色谱纯化得到0.077克标题化合物(产率31.1％)。
1H-NMR(D2O)δ7.02(2H，s)，5.32-5.30(1H，d，J＝4.4Hz)，5.26(1H，s)，4.88-4.87(1H，d，J＝4.8Hz)，3.71-3.68(2H，q)，3.46-3.42(1H，ABq，J＝17.6Hz)，3.05-3.01(1H，Abq，J＝16.8Hz).
质谱(m/e)560
实验1：最低抑菌浓度(MIC)
通过得到以上实施例(I-1到I-6)中制备的化合物和万古霉素的最低抑菌浓度(MIC)确定本发明化合物的有效性，所述万古霉素是对于革兰氏阳性菌种具有有力活性的已知化合物，作为对于标准菌种的对照药。具体而言，最低抑菌浓度是通过以下方法得到的：用二重稀释法稀释测试物质，将它们分散在Mueller-Hinton琼脂培养基中，将每毫升具有107cfu(菌落形成单位)的各测试菌种以2ul的量接种在培养基中，然后在37℃将其培育20小时。结果示于下表1和2中。从最低抑菌浓度测试结果能够看出本发明的化合物对于引起医院感染的主要致病微生物，包括MRSA菌种具有优良的活性。
表1：使用标准菌种(ug/ml)的灵敏度测试结果
    金黄色葡萄球菌giorgio     金黄色葡萄球菌77     金黄色葡萄球菌241     表皮葡萄球菌R005     粪肠球菌L239
  I-1     ＜0.008     0.25     2     0.25     2
  I-2     0.031     0.5     4     0.5     2
  I-3     0.016     1     4     0.5     2
  1-4     4     32     ＞64     32     ＞64
  万古霉素     1     1     2     1     2
表2：使用标准菌种(ug/ml)的灵敏度测试结果
    金黄色葡萄球菌giorgio     金黄色葡萄球菌77     金黄色葡萄球菌K311     表皮葡萄球菌R005     粪肠球菌EFS004
  I-5     0.063     1     1     1     4
  I-6     0.063     2     1     0.5     2
  万古霉素     1     1     2     1     1
虽然已经用以上特殊的实施方案对本发明进行了描述，但应该认识到本领域技术人员对于本发明可以进行各种改性和变化，这种改性和变化也属于本发明如附加的权利要求书所定义的范围。

Claims (6)

1.由以下化学式(I)表示的头孢菌素化合物：
和其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体，
其中R1和R2彼此独立地表示氢，C1-6烷基，C1-6烷硫基，芳基，芳硫基或包含一或两个选自氮及氧原子的杂原子的C5-6杂芳基；
R3表示氢或羧基保护基；
Q表示O，S或CH2；
Z表示CH或N；
n表示0或1的整数；
Ar表示由以下化学式之一表示的杂芳基：
Figure A018116910002C2
或
Figure A018116910002C3
其中X、Y、W、A、B、D、E、G和I彼此独立地表示N或C(或CH)，条件是六元环形成嘧啶结构；
R4表示氢或C1-4烷基，或用选自C1-6烷基和C1-6羟烷基取代或未取代的氨基；
R5和R6彼此独立地表示氢，羟基，C1-4烷基或C1-6烷硫基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；
R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢或C1-6烷基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；和表示单键或双键。
2.权利要求1的化合物，其中化合物选自以下：
(6R，7R)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
(6R，7R)-4-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，6-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-6-硫杂-1-氮杂双环[4.2.]辛-2-烯-2-羧酸，
(6R，7R)-4-[(6-氨基-2-羟基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-6-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
(6R，7R)-3-[(4-氨基-2-嘧啶基)硫基]-8-氧代-7-[(苯乙酰)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
(6R，7R)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
和
(6R，7R)-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
3.一种制备权利要求1化学式(I)化合物的方法，其包括使化学式(V)的化合物：
Figure A018116910003C2
其中R1、R2、R3、Z、Q和n如权利要求1中定义，L表示离去基团，p为0或1，与化学式(VI)的化合物在溶剂中反应：
                 HS-Ar                (VI)
其中Ar定义如权利要求1，或将化学式(VII)化合物的S→氧化物还原：
Figure A018116910004C1
其中R1、R2、R3、Z、Q、n和Ar如权利要求1中定义。
4.权利要求3的方法，其中还包括除去酸保护基。
5.一种制备权利要求1化学式(I)化合物的方法，其中包括使化学式(VI)的化合物：
                HS-Ar                 (VI)
其中Ar定义如权利要求1，与化学式(X)的化合物反应：
其中R3如权利要求1中定义，p为0或1，L为离去基团，P’表示氨基保护基，以提供化学式(XI)的化合物：
其中R3、p′、Ar和p定义如上；从化学式(XI)的化合物中除去氨基保护基P′，用酰化剂活化化学式(VIII)的羧酸或其盐，然后令活化形式的化学式(VIII)的化合物与已除去保护基P′的化学式(XI)的去保护的化合物反应。
6.一种抗菌组合物，包含权利要求1化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
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