CN1239963A - 新的头孢烯衍生物 - Google Patents

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小林和子
梅村英二郎
渥美国夫
井田孝志
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Abstract

本发明公开了由右式(Ⅰ)代表的化合物。该化合物具有强有力的对抗从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌包括产头孢菌素酶细菌的宽抗菌谱的抗微生物活性。特别是，它具有比现有的鎓盐型头孢烯衍生物更高的对抗甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)和亚胺培南抗性的绿脓杆菌的抗微生物活性，并因此可非常有效地作为各种病原菌衍生的传染病的治疗剂。式中X代表CH或N，R1代表氢原子、取代或未取代的C1－6烷基、C2－6链烯基、C2－6炔基、或环烷基；R2、R3、R4和R5中任何一个代表R6R7NSO2NH－C1－6烷基，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表氢原子或C1－6烷基；而n为0或1。

Description

新的头孢烯衍生物
              〔发明背景〕
发明领域
本发明涉及用作人类和动物用药品的头孢烯抗生素。
背景技术
头孢烯抗生素对哺乳动物具有优良的抗微生物活性和低毒性，并因此是非常有用的治疗哺乳动物传染病的药物。
以头孢唑兰和头孢匹罗为代表的所谓的鎓盐型头孢烯抗生素，它们在7位上具有氨基噻唑基(氨基噻二唑基)乙酰基，并在3位上有季盐取代基，它们的特征在于具有强有力的抗微生物活性和从革兰氏阳性菌到绿脓杆菌的广泛的抗菌谱。因此，在世界上许多国家都已对这种类型的抗生素进行了大量研究和开发。
然而，即使是诸如头孢唑兰和头孢匹罗的鎓盐型头孢烯化合物，在对抗绿脓杆菌或革兰氏阳性菌诸如金黄色葡萄球菌的抗微生物活性方面也并不总是令人满意的，这已在近几年中带来了临床问题。另外，由甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)和青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)引起的传染病已经成为目前的严重临床问题。正因如此，强烈要求获得新的鎓盐型头孢烯抗生素，它们应具有同样对抗这些细菌的改善的抗微生物活性(第11章，W.E.Wick，“头孢菌素和青霉素，化学和生物学”，E.H.Flynn编辑，Academic出版社，纽约N.Y.，1972年；18.1“头孢菌素”，Hatsuo Aoki，“有关抗生素的主要研究”，Masaji Ono和Satoshi Omura编辑，Tokyo Kagaku DojinKabushiki Kaisha，日本，1987年；和“抗药性的表现和分子遗传学”，Ryoichi Okamoto和Matsuhisa Inoue，“Sogo Rinsho”，第42卷第2期，1993年)。
近年来，已发现在头孢烯环的3位具有季铵甲基、并且在7位具有2-(2-氨基噻唑-4-基)-或2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰胺基的头孢烯衍生物具有高抗微生物活性和对β-内酰胺酶的稳定性，本领域中对于这些头孢烯衍生物已进行了大量研究和开发。除了其他许多之外，WO 95/07912还描述了在头孢烯环的3位具有取代或未取代的咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基的头孢烯化合物。
但是，在本发明人之前还没有人报道过在该咪唑[5，1-b]噻唑环上具有磺氨基烷基或取代的磺氨基烷基的化合物。
〔发明概述〕
现在，本发明人已成功地合成了一种在3位具有(取代或未取代的磺氨基)烷基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基的新的头孢烯衍生物。另外，他们还发现这种新的头孢烯衍生物具有对抗从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌的宽抗菌谱的强有力的抗微生物活性，此外，还具有对抗各种产β-内酰胺酶细菌的高抗微生物活性和显著的对抗甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)和亚胺培南抗性的绿脓杆菌的抗微生物活性。基于这样的发现完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种新的鎓盐型头孢烯抗生素，它具有对抗从革兰氏阴性菌到绿脓杆菌的宽抗菌谱的强有力的抗微生物活性，和对抗各种抗性细菌如甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)和青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)的改善的抗微生物活性。
因此，按照本发明的一个方面，它提供了一种式(I)代表的头孢烯衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A9718041800061
(I)其中：
X代表CH或N；
R1代表氢原子，C1-6烷基，其中该烷基中的一个或多个氢原子可选地被卤原子、羟基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、或C1-6烷基氨基取代，C2-6链烯基，C2-6炔基，或环烷基；
R2、R3、R4和R5中任何一个代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表氢原子或C1-6烷基，而
R2、R3、R4和R5的其他取代基可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；氰基；羧基；C1-6烷氧基-羰基；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基；甲酰基；氨基；甲酰氨基；乙酰氨基；甲磺酰氨基；卤原子；C1-6烷基(其中该烷基中的一个或多个氢原子可选地被羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、氰基、卤原子、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、肟基、C1-6烷氧亚氨基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲酰氧基、N-C1-6烷基-氨基甲酰氧基、甲磺酰氨基、脲基、N-C1-6烷基脲基、C1-6烷氧基-羰基氨基、或亚氨基甲氨基取代)；C3-6亚烷基；C3-6环烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基，
或者R2、R3、R4和R5中任何二个可以彼此结合，代表C1-6亚烷基，由此形成一个环，在该亚烷基中的一个或多个亚甲基可选地被NH、O或S取代，该环可选地具有氧(＝O)作为取代基；而
n为0或1。
〔发明详述〕
定义
如本文中所用，术语“C1-6烷基”作为一个基团或基团的一部分，是指任何直链或分支的C1-6烷基，优选C1-4烷基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
化合物
在式(I)中，X代表CH或N，优选N，而n为0或1，优选0。
R1代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基(例如，2-丙烯基)，C2 -6炔基，或环烷基(优选C3-7环烷基，例如，环戊基)。
R1代表的烷基中的一个或多个氢原子可选地被卤原子、羟基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、或C1-6烷基氨基取代。氟原子是优选的取代基。由R1代表的取代或未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-羟乙基、氰基甲基、(S)-1-羧乙基、氨基甲酰基甲基、和1-羧基-1-甲基乙基。
按照本发明的优选实施方案，R1优选代表可选地取代的C1-6烷基。
在式(I)中，R2、R3、R4和R5中任何一个代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表氢原子或C1-6烷基。R6R7NSO2NH-C1-6烷基的实例包括磺氨基C1-6烷基(例如，磺氨基甲基、磺氨基乙基、(R)-1-(磺氨基)乙基、和(S)-1-(磺氨基)乙基)，N-C1-6烷基磺氨基C1-6烷基(例如，(N-甲基磺氨基)甲基)，N’-C1-6烷基磺氨基C1-6烷基(例如，(N’-甲基磺氨基)甲基)，和N’，N’-二-C1-6烷基磺氨基C1-6烷基(例如，(N’，N’-二甲基磺氨基)甲基)，其优选的实例包括磺氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基磺氨基C1-6烷基、N’，N’-二-C1-6烷基磺氨基C1-6烷基。
不代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基的R2、R3、R4和R5的其他取代基可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基(例如，甲硫基)；氰基；羧基；C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基(例如，N-甲基氨基甲酰基)；甲酰基；氨基；甲酰氨基；乙酰氨基；甲磺酰氨基；卤原子；取代或未取代的C1-6烷基；C3-6亚烷基；C3-6环烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基。取代C1-6烷基的取代基包括羟基、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、巯基、C1-6烷硫基、氰基、卤原子、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、肟基、C1-6烷氧基亚氨基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲酰基氧基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，N-甲基氨基甲酰氧基)、甲磺酰氨基、脲基、N-C1-6烷基脲基(例如，N-甲基脲基)、C1-6烷氧基-羰基氨基、和亚氨基甲氨基。这些取代基可存在两个或更多。例如，取代或未取代的C1-6烷基包括：甲基、乙基、羧甲基、氨基甲酰基甲基、羟甲基、羟乙基、(甲酰氨基)甲基、氟甲基、二氟甲基、(肟基)甲基、二甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧基甲基、(R)-1-(甲酰氨基)乙基、(S)-1-(甲酰氨基)乙基、甲酰氨基甲基、(N-甲酰基-N-甲氨基)甲基、脲基甲基、(氨基甲酰基氧基)甲基、(N-甲基氨基甲酰氧基)甲基、2-(氨基甲酰氧基)乙基、(乙酰氨基)甲基、(三氟乙酰氨基)甲基、(甲磺酰氨基)甲基、和(甲磺酰氨基)乙基。按照本发明的优选实施方案，不代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基的R2、R3、R4和R5的其他取代基中至少有一个代表取代的烷基。
另一方面，R2、R3、R4和R5中任何二个可以彼此结合，代表C1-6亚烷基，由此形成一个环。在该亚烷基中的一个或多个亚甲基可选地被NH、O或S取代，且该环可选地具有氧(＝O)作为取代基。按照本发明的优选实施方案，其具体实例包括由下式(A)代表的结构，其中R2和R3一起代表具有3个碳原子的亚烷基，和由下式(B)代表的结构，其中R3和R4一起代表1-氧-2-氮杂亚烷基：
Figure A9718041800091
其中X、R1、R2、R4、R5和n如上述式(I)中所定义。
按照本发明的优选实施方案，优选的一组本发明化合物包括其中X代表氮原子、R1代表卤素取代的(优选氟取代的)或未取代的烷基、且n为0的那些。
另一组优选的化合物包括其中不代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基的R2、R3、R4和R5均代表氢原子的那些。
又一组优选的化合物包括其中不代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基的R2、R3、R4和R5中至少一个代表C1-6烷基，而R2、R3、R4和R5的所有其他取代基均代表氢原子的那些。
另一组优选的化合物包括其中R3、R4或R5代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基，而其中R6和R7均代表氢原子的那些，更优选的一组化合物是其中不代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基的R3、R4或R5代表氢原子，而R2也代表氢原子的那些。
另一组优选的化合物包括其中R2代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基(其中R6和R7均代表C1-6烷基)，R3代表C1-6烷基，而R4和R5代表氢原子的那些。
另外一组优选的化合物包括其中R4代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基，其中R6和R7任何一个代表氢原子而另一个取代基代表C1-6烷基，或者R6和R7均代表C1-6烷基的那些，更优选的一组化合物是其中R2、R3和R5代表氢原子。
按照本发明由式(I)代表的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。在本文中可使用的盐包括药学上可接受的无毒性盐。在氨基上形成的盐的优选实例包括氢卤酸的盐，诸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸；无机酸的盐，诸如硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸和碳酸；羧酸的盐，诸如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羟乙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、扁桃酸、丁酸、马来酸、丙酸、甲酸和苹果酸；酸性氨基酸的盐，诸如天门冬氨酸和谷氨酸；以及有机酸的盐，诸如甲磺酸和对甲苯磺酸。在羧基形成的盐的实例包括碱金属盐，诸如钠、钾和锂盐；碱土金属盐，诸如钙和镁盐；铵盐；有机胺的盐，诸如三乙胺、三甲胺、二乙胺、吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、普鲁卡因、苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉和二乙基苯胺；以及碱性氨基酸的盐，诸如赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
按照本发明的化合物的具体实例包括：
1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；
2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；
3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-磺氨基乙基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；
4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；
5.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；
6.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(乙氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；
7.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-((R)-1-磺氨基乙基)咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；
8.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-((S)-1-磺氨基乙基)咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；
9.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[7-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；
10.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[2-(N’，N’-二甲基磺氨基甲基)-3-甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；
11.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-((R)-1-N’，N’-二甲基磺氨基乙基)咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)；和
12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-(N-甲基磺氨基甲基)咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)。
本发明的由式(I)代表的化合物具有强有力的对抗从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌包括产β-内酰胺酶细菌的宽抗菌谱的抗微生物活性。特别是，它具有比现有的鎓盐型头孢烯衍生物更高的对抗甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)和亚胺培南抗性的绿脓杆菌的抗微生物活性，并因此可非常有效地作为各种病原菌引起的传染病的治疗剂。
化合物的制备
优选的是，本发明由通式(I)代表的化合物用下列方案表示的方法制备：
Figure A9718041800121
Figure A9718041800131
在上述反应式中，X、R2、R3、R4、R5和n如上述式(I)中所定义。
R8代表氢原子或氨基保护基，诸如三苯甲游基、氯乙酰基或甲酰基。R9可以表示与R1相同的取代基，或者也可以表示被二苯基甲基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、叔丁基、烯丙基或2，2，2-三氯乙基保护的羧基，或者也可以代表肟的保护基，如三苯甲游基。
R10代表氢原子或作为羧基保护基的酯形成基，诸如二苯基甲基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、叔丁基、烯丙基或2，2，2-三氯乙基。
W代表离去基，诸如卤原子(优选氯、溴或碘原子)、二苯基磷酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、或乙酰氧基。
步骤1中所用的化合物(1)可以用WO 95/07912中描述的常规方法或与其类似的方法制得。取代的咪唑[5，1-b]噻唑(2)作为化合物(2)可以用WO 95/07912、WO 96/28455或日本专利公开No.311071/1996中描述的常规方法或与此类似的方法制备。
在步骤(1)中，化合物(1)与至少1当量、优选过量的化合物(2)，或者在无水有机溶剂，或者在含水有机溶剂中反应得到化合物(3)。可在该反应中使用的合适的有机溶剂包括丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、六甲基磷酸三酰胺、甲苯、甲醇和乙醇。该反应温度优选-20到50℃。当反应完成后，反应溶液进行常规后处理，如果需要，由此制得的化合物(3)用硅胶或Sephadex LH-20柱色谱法或通过结晶进行纯化。
当R8和R10均为氢原子而R9和R1代表相同的取代基时，按照本发明由式(I)表示的化合物可以不必进行步骤2而制得。
另一方面，当R8、R9和R10中任何一个或两个或全部代表保护基时，在化合物(3)中的该保护基可以在步骤2中除去得到式(I)代表的化合物。该脱保护反应可以用在保护基的去除中常用的常规方法进行，并且可以适当地确定脱保护的顺序。具体地说，当该脱保护反应在酸性条件下进行时，化合物(3)可以用三氟乙酸、甲酸、盐酸等类似酸进行处理。另一方面，当该脱保护在还原条件下进行时，化合物(3)可以在各种催化剂的存在下进行催化还原或者用金属还原剂如锌进行处理。当R8代表氯乙酰基时，化合物(3)可以与各种硫代酰胺反应以除去该保护基。
由此制得的式(I)代表的化合物可以通过将含有该化合物的溶液调节到合适的pH而结晶并沉淀。如果需要，该化合物可以利用非离子大孔树脂通过色谱法进行纯化分离或者利用Sephadex等通过凝胶过滤而分离。
化合物/药物组合物的用途
按照本发明由式(I)代表的化合物具有强有力的对抗从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌包括产β-内酰胺酶细菌的宽抗菌谱的抗微生物活性。特别是，它具有比现有的鎓盐型头孢烯衍生物更高的对抗甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)和亚胺培南抗性的绿脓杆菌的抗微生物活性，并因此可非常有效地作为各种病原菌引起的传染病的治疗剂。另外，它们的毒性低，且它们的可吸收性高。
因此，本发明化合物可用于治疗动物包括人的、由各种病原菌引起的传染病。
包含作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物即可对人或除了人之外的其他动物口头给药，也可胃肠外给药(例如：静脉内注射，肌内注射，皮下给药，直肠给药，或经皮给药)。
因此，包含作为活性成分的本发明化合物的药物组合物可以制成适于所要采用的给药途径的制剂。具体地说，它主要可制成以下任何一种制剂：用于静脉内或肌内注射的注射剂；用于口服给药的胶囊，片剂，颗粒，粉末剂，丸剂，微化颗粒(subtilized granule)或锭剂；用于直肠给药的制剂；油性栓剂；以及含水栓剂。
上述各种制剂可以利用本领域中常用的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂、抗菌剂、调味剂、安抚剂、稳定剂等等，用常规方法进行制备。无毒且适宜用于这些制剂中的上述添加剂的实例包括乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、或其盐、阿拉伯树胶、聚乙二醇、糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠和磷酸钠。
本发明化合物的剂量是考虑到患者的服法、年龄和性别，以及病情而适当地确定的。不过，对于传染病的治疗来说，一般每个成人每天分一次或数次给予大约100mg到4000mg，优选500mg到2000mg该化合物。
〔实施例〕
尽管本发明将利用以下实施例和试验例进行更详细的描述，但它并不仅仅限于这些实施例和试验例。
实施例1
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
在氩气氛中，在冰冷却条件下，将碘化钠(90mg)加入0.171g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的1ml丙酮溶液中。将该混合物避开光，并在此状态下搅拌1小时。减压除去丙酮。向残余物中加入二氯甲烷和乙酸乙酯的3∶1混合物(20ml)以及20ml水，接着充分搅拌。分离出有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。在冰冷却条件下，向残余物的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入3-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑(0.07g)，将该混合物避开光，并在此状态下在室温下搅拌过夜。在冰冷却条件下向该反应溶液中加入乙酸乙酯(10ml)，通过过滤收集所产生的沉淀并干燥。在冰冷却条件下，将2M三氟乙酸钠水溶液(15ml)滴加到该沉淀的1ml二甲基甲酰胺溶液中，通过过滤收集所产生的沉淀并干燥。将苯甲醚(1ml)加入该沉淀中，并将该混合物充分搅拌，在冰冷却条件下向其中加入3ml三氟乙酸，并将该混合物搅拌1小时。将冷却的异丙醚(15ml)加入该反应溶液中，通过过滤收集所产生的沉淀并用15ml异丙醚洗涤两次。然后将该沉淀减压干燥，悬浮于10ml水中，并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液同时精心搅拌该悬浮液而将其调节到pH7.5。该混合物用15ml Diaion HP-20树脂(由Mitsubishi化学公司制造)通过柱色谱法纯化(洗脱溶液：水50ml，甲醇在50ml水中的10-50％溶液)。将含有预期化合物的级分蒸发至干。残余物进一步通过SephadexLH-20柱(由Pharmacia Biotech制造)色谱法(甲醇在水中的50％溶液)和十八烷基硅胶(由Nacalai Tesuque公司制造)色谱法(甲醇的15％水溶液)进行精制，减压浓缩，并冷冻干燥得到0.055g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：3.12，3.55(2H，dd，J＝18.1Hz)，4.43(2H，s)，5.04，5.21(2H，dd，J＝17.0Hz)，5.17(1H，d，J＝5.0Hz)，5.71(2H，d，J＝54.7Hz)，5.77(1H，d，J＝5.0Hz)，7.40(1H，s)，7.70(1H，s)，9.29(1H，s)实施例2
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
用与实施例1中相同的方式，从0.24g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，0.07g 3-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑和0.09g碘化钠制得0.034g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：3.13，3.54(2H，dd，J＝17.9Hz)，4.34-4.58(4H，m)，4.44(2H，s)，5.04，5.21(2H，dd，J＝14.7Hz)，5.17(1H，d，J＝4.8Hz)，5.77(1H，d，J＝4.8Hz)，7.41(1H，s)，7.70(1H，s)
实施例3
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-磺氨基乙基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
用与实施例1中相同的方式，从0.16g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，0.07g 3-磺氨基乙基咪唑[5，1-b]噻唑和0.084g碘化钠制得0.05g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：3.04(2H，t，J＝6.1Hz)，3.09，3.50(2H，dd，J＝17.4Hz)，5.02，5.18(2H，dd，J＝14.0Hz)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.70(2H，d，J＝54.3Hz)，5.75(1H，d，J＝4.8Hz)，7.18(1H，s)，7.66(1H，s)9.32(1H，s)
实施例4
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
用与实施例1中相同的方式，从0.108g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，0.044g 5-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑和0.057g碘化钠制得0.036g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：3.09，3.44(2H，dd，J＝18.5Hz)，4.81(2H，s)，5.16(1H，d，J＝4.7Hz)，5.20(2H，s)，5.72(2H，d，J＝54.2Hz)，5.77(1H，d，J＝4.7Hz)，7.48(1H，d，J＝4.4Hz)，7.66(1H，s)，7.94(1H，d，J＝4.4Hz)
实施例5
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
在冰冷却条件下，将5-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑(0.278g)和0.332g碘化钾加入0.553g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的2ml二甲基甲酰胺溶液中，将该混合物避开光，并在此状态下在室温下搅拌过夜。该反应溶液用与实施例1中相同的方式进行处理和纯化，得到0.127g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：3.09，3.43(2H，dd，J＝17.7Hz)，3.94(3H，s)，4.80(2H，s)，5.14(1H，d，J＝4.8Hz)，5.20(2H，s)，5.75(1H，d，J＝4.8Hz)，7.47(1H，d，J＝4.4Hz)，7.65(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4.4Hz)
实施例6
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(乙氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
用与实施例1中相同的方式，从0.155g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，0.07g 5-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑和0.082g碘化钠制得0.032g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，3.18，3.49(2H，dd，J＝18.1Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.83(2H，s)，5.18(1H，d，J＝4.8Hz)，5.27(2H，s)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，7.60(1H，d，J＝4.3Hz)，7.79(1H，s)，8.04(1H，d，J＝4.3Hz)
实施例7
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-((R)-1-磺氨基乙基)咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
用与实施例1中相同的方式，从0.171g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，0.081g 5-((R)-1-磺氨基乙基)咪唑[5，1-b]噻唑和0.09g碘化钠制得0.033g标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ：1.55(3H，d，J＝7.1Hz)，3.15，3.37(2H，dd，J＝17.4Hz)，4.98(1H，d，J＝5.0Hz)，5.19，5.60(2H，dd，J＝14.2Hz)，5.32-5.36(1H，m)，5.64-5.69(1H，m)，5.76(2H，d，J＝54.4Hz)，7.15(2H，br-s)，7.80(1H，d，J＝4.3Hz)，7.87(1H，br-s)，8.07(1H，s)，8.22(2H，br-s)，8.25(1H，d，J＝4.3Hz)，9.72(1H，d，J＝8.2Hz)
实施例8
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-((S)-1-磺氨基乙基)咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
用与实施例1中相同的方式，从0.171g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，0.08g 5-((S)-1-磺氨基乙基)咪唑[5，1-b]噻唑和0.09g碘化钠制得0.029g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：1.57(2H，d，J＝7.1Hz)，3.10，3.39(2H，dd，J＝17.7Hz)，5.17(1H，d，J＝4.8Hz)，5.22，5.31(2H，dd，J＝15.3Hz)，5.36(1H，q，J＝7.4Hz)，5.73(2H，d，J＝54.5Hz)，5.78(1H，d，J＝4.8Hz)，7.51(1H，d，J＝4.3Hz)，7.63(1H，s)，8.05(1H，d，J＝4.3Hz)
实施例9
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[7-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
用与实施例1中相同的方式，从0.098g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，0.04g 7-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑和0.052g碘化钠制得0.034g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：3.12，3.43(2H，dd，J＝18.0Hz)，4.45(2H，s)，5.17(1H，d，J＝4.8Hz)，5.18(2H，s)，5.72(2H，d，J＝55.2Hz)，5.77(1H，d，J＝4.8Hz)，7.42(1H，d，J＝4.0Hz)，7.78(1H，d，J＝4.0Hz)
实施例10
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[2-(N’，N’-二甲基磺氨基甲基)-3-甲基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
用与实施例1中相同的方式，从0.114g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，0.053g 2-(N’，N’-二甲基磺氨基甲基)-3-甲基咪唑[5，1-b]噻唑和0.06g碘化钠制得0.059g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：2.36(3H，s)，2.68(6H，s)，3.11，3.54(2H，dd，J＝17.7Hz)，4.30(2H，s)，5.00，5.19(2H，dd，J＝14.8Hz)，5.16(1H，d，J＝4.7Hz)，5.71(2H，d，J＝54.7Hz)，5.80(1H，d，J＝4.7Hz)，7.64(1H，s)，9.22(1H，s)
实施例11
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-((R)-1-N’，N’-二甲基磺氨基乙基)咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
用与实施例1中相同的方式，从0.171g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，0.099g 5-((R)-1-N’，N’-二甲基磺氨基乙基)咪唑[5，1-b]噻唑和0.09g碘化钠制得0.049g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：1.56(3H，d，J＝7.4Hz)，2.62(6H，s)，3.08，3.40(2H，dd，J＝18.0Hz)，5.14(1H，d，J＝5.0Hz)，5.28-5.30(3H，m)，5.71(2H，d，J＝54.2Hz)，5.76(1H，d，J＝5.0Hz)，7.53(1H，d，J＝4.2Hz)，7.65(1H，s)，8.03(1H，d，J＝4.2Hz)
实施例12
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[5-(N-甲基磺氨基甲基)咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(内盐)
a)将2g 5-磺氨基甲基咪唑[5，1-b]噻唑溶于二甲基甲酰胺和乙腈的20ml 1∶1混合溶液中，并向该溶液中加入2.5g氧化银和1.0ml碘代甲烷，该混合物在0到5℃下搅拌1小时，然后再在室温下搅拌1小时。将该反应溶液过滤，减压浓缩，并用Sephadex LH-20纯化，得到0.615g 5-(N-甲基磺氨基甲基)咪唑[5，1-b]噻唑。
b)用与实施例1相同的方式，从0.171g对甲氧基苄基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，0.102g 5-(N-甲基磺氨基甲基)咪唑[5，1-b]噻唑和0.09g碘化钠制得0.037g标题化合物。
NMR(D2O)δ(HDO＝4.70)：2.76(3H，s)，3.03，3.38(2H，dd，J＝18.5Hz)，4.78(2H，s)，5.07(1H，d，J＝4.7Hz)，5.18(2H，s)，5.67(2H，d，J＝54.2Hz)，5.71(1H，d，J＝4.7Hz)，7.45(1H，d，J＝4.4Hz)，7.64(1H，s)，7.87(1H，d，J＝4.4Hz)
在上述实施例中分别制得的化合物的结构总结如下。
实施例   R1             3位上的侧链
1        CH2F
2        CH2CH2F        
Figure A9718041800221
3        CH2F        
Figure A9718041800222
4        CH2F
5        CH3
6        C2H5        
7        CH2F        
Figure A9718041800224
8        CH2F        
Figure A9718041800225
实施例    R1      3位上的侧链
9         CH2F      
10        CH2F      
Figure A9718041800232
11        CH2F      
Figure A9718041800233
12        CH2F      
Figure A9718041800234
生物学测试
通过测定其对各种细菌的最小抑制浓度来测试按照本发明的化合物的抗菌活性，是通过，例如，《化学疗法》第29卷第1期76-79页(1981年)中描述的常规的两倍稀释法测定的。该测定用以下方式进行：将欲进行测试的106CFU/ml细菌接种到用于圆盘敏感性测试的培养基N上(由Nissui Pharmaceutical公司制造)，并在35℃下培养18-20小时。
测试化合物是在实施例4和5中制备的化合物，头孢唑兰(CZOP，对照1)，头孢匹罗(CPR，对照2)，WO 95/07912中记载的实施例66中制得的化合物(对照3)。最小抑制浓度(μg/ml)的测定结果总结于表1中。
表1
最小抑制 浓度(μg/ml)
测试菌株 实施例4 实施例5 对照1 对照2 对照3
金黄色葡萄球菌209P JC-1 0.78 0.78 0.39 0.20 0.78
金黄色葡萄球菌126*1 6.25 6.25 50 50 6.25
表皮葡萄球菌ATCC14990 0.78 0.78 0.78 0.39 1.56
肺炎链球菌IP692 ≤0.025 ≤0.025 0.05 ≤0.025 ≤0.025
肺炎链球菌PRC9*2 0.39 0.39 1.56 0.78 0.39
肺炎链球菌JPR9*2 0.20 - - - 0.78
肺炎链球菌JPR20*2 0.05 - - - 0.39
大肠杆菌NIHJ JC-2 ≤0.025 0.05 0.05 0.05 ≤0.025
肺炎链球菌PCI602 ≤0.025 0.05 0.10 0.05 ≤0.025
摩氏变形菌1510/S-1 ≤0.025 0.05 0.10 ≤0.025 ≤0.025
弗氏柠檬酸杆菌GN346/16 ≤0.025 0.05 0.05 0.05 ≤0.025
阴沟肠杆菌G-0008 0.05 0.10 0.10 0.05 0.05
粘质沙雷氏菌No.1 0.05 0.10 0.10 ≤0.025 0.05
绿脓杆菌GN10362 0.39 0.78 0.78 3.13 0.78
绿脓杆菌E-2 0.78 0.78 0.78 3.13 1.56
绿脓杆菌PA0l*3 3.13 3.13 12.5 25 3.13
注)*1：甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)
   *2：青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)
   *3：亚胺培南和氨曲南抗性的绿脓杆菌制剂注射用制剂
将按照本发明的化合物无菌装入小瓶中，使每个瓶中含有1000mg(重量)本发明化合物。胶囊制剂
本发明化合物           250份(重量)
乳糖                    60份(重量)
硬脂酸镁                 5份(重量)
将这些成分均匀混合，并将该混合物装入胶囊中，使每胶囊含有250mg(重量)本发明化合物。用于直肠给药的软胶囊制剂
橄榄油                  160份
聚氧乙烯十二烷基醚       10份
六甲基磷酸钠              5份
将25份(重量)本发明化合物加入包含上述成分的基质并与其均匀混合，将该混合物装入用于直肠给药的软胶囊，使每胶囊含有250mg(重量)本发明化合物。

Claims (14)

1、一种由式(I)代表的头孢烯衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A9718041800021
其中：
X代表CH或N；
R1代表氢原子，C1-6烷基，其中该烷基中的一个或多个氢原子可选地被卤原子、羟基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、或C1-6烷基氨基取代，C2-6链烯基，C2-6炔基，或环烷基；
R2、R3、R4和R5中任何一个代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表氢原子或C1-6烷基，而
R2、R3、R4和R5的其他取代基可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；氰基；羧基；C1-6烷氧基-羰基；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基；甲酰基；氨基；甲酰氨基；乙酰氨基；甲磺酰氨基；卤原子；C1-6烷基(其中该烷基中的一个或多个氢原子可选地被羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、氰基、卤原子、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、肟基、C1-6烷氧亚氨基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲酰氧基、N-C1-6烷基-氨基甲酰氧基、甲磺酰氨基、脲基、N-C1-6烷基脲基、C1-6烷氧基-羰基氨基、或亚氨基甲氨基取代)；C3-6亚烷基；C3-6环烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基，
或者R2、R3、R4和R5中任何二个可以彼此结合，代表C1-6亚烷基，由此形成一个环，在该亚烷基中的一个或多个亚甲基可选地被NH、O或S取代，该环可选地具有氧(＝O)作为取代基；而
n为0或1。
2、按照权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X代表氮原子，R1代表卤素取代或未取代的烷基，而n为0。
3、按照权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中卤原子是氟原子。
4、按照权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中不代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基的所有R2、R3、R4和R5均代表氢原子。
5、按照权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中不代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基的R2、R3、R4和R5中至少一个代表C1-6烷基，而R2、R3、R4和R5的所有其他取代基均代表氢原子。
6、按照权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4或R5代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基(其中R6和R7均代表氢原子)。
7、按照权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中不代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基(其中R6和R7均代表氢原子)的R3、R4或R5代表氢原子，且R2也代表氢原子。
8、按照权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基(其中R6和R7均代表C1-6烷基)，R3代表C1-6烷基，而R4和R5代表氢原子。
9、按照权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基(其中R6和R7任何一个代表氢原子而另一个取代基代表C1-6烷基，或者R6和R7均代表C1-6烷基)。
10、按照权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3和R5代表氢原子。
11、一种药物组合物，它包含按照权利要求1-10任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
12、按照权利要求11的药物组合物，它用作抗菌剂。
13、一种治疗传染病的方法，它包含将按照权利要求1-10任一项所述的化合物给予哺乳动物，包括人。
14、按照权利要求1-10任一项所述的化合物用于制备抗菌剂的用途。
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