CN1968953A - 1β－甲基碳青霉烯类衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的1β－甲基碳青霉烯类衍生物、其制备方法以及含有该1β－甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐作为活性抗菌成分的药物组合物。

Description

1β-甲基碳青霉烯类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的1β-甲基碳青霉烯类衍生物、其制备方法以及包含它的药物组合物。
背景技术
碳青霉烯类抗生素由于其抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，特别是抗抗药性细菌菌株，具有比头孢霉素或青霉素更广谱且更强的抗菌活性，因此被认为是理想的抗生素。
由默克公司在1979年研发的亚胺培南(imipenem)(N-亚胺化甲基硫霉素，MK-0787)是首例具有优异抗菌活性的碳青霉烯类抗生素(J.Med.Chem.1979，22，1435)。然而，它很容易经肾脏分泌的人肾脱氢肽酶-I(DHP-I)的水解作用而降解，并且它必须与西司他丁(cilastatin)，一种DHP-I抑制剂一起使用。由日本住友公司(Sumitomo)研发的美罗培南(meropenem)(SM-7338)是一种1β-甲基碳青霉烯类抗生素，其克服了亚胺培南的大部分缺陷(J.Antibiot.1990，43，519)。与亚胺培南相比，美罗培南显示出相当的抗MRSA(耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌)抗菌活性，以及对铜绿假单胞菌具有更强效的活性，但是与亚胺培南相比其体内半衰期更短并且对革兰氏阳性细菌的抗菌活性更低。
同样，英国捷利康公司(Zeneca，UK)和默克(Merk)在2001年上市的厄他培南(ertapenem)，具有长体内半衰期并对ESBL(广谱β-内酰胺酶)和AmpC的降解作用是稳定的，但是抗铜绿假单胞菌的抗菌活性不佳(Int.J.Antimicrob.Agents 2002，20，136)。
因此，本发明人努力研发了一种新的碳青霉烯类抗生素，其避免了现存抗生素的缺陷并具有优异的抗菌活性。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种具有优异抗菌活性和对DHP-I具有较高稳定性的新的1β-甲基碳青霉烯类衍生物。
本发明的另一个目的是提供制备这种1β-甲基碳青霉烯类衍生物的方法。
本发明的进一步的目的是提供用于制备1β-甲基碳青霉烯类的中间体。
本发明的进一步的目的是提供包含该1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐作为活性成分的药物组合物。
根据本发明的一个方面，提供式(I)的1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供制备该1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐的方法。
根据本发明的另一方面，提供用作中间体的硫醇衍生物及其制备方法。
根据本发明的另一方面，提供包含式(I)的1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐作为活性抗菌成分的药物组合物。
详细说明
本发明的1β-甲基碳青霉烯类衍生物是一种含有具有羧酸取代基的异噁唑(isoxazole)的化合物，其通过乙烯基与1β-甲基碳青霉烯类的吡咯烷部分的5位相连。
本发明的1β-甲基碳青霉烯类衍生物也可以药物可接受盐、水合物或溶剂化物的形式使用。药物可接受盐可以是式(I)化合物的碱金属盐，优选为钠盐，或加酸盐(acid additional salt)。酸可以是无机酸或有机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、马来酸、反丁烯二酸、葡糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、gluturonic acid、扑酸(embonic acid)、谷氨酸或天冬氨酸。
如反应方案(I)所示，式(I)的发明化合物可由式(II)的碳青霉烯类烯醇磷酸酯化合物和式(III)的具有硫醇结构的中间体化合物制备成：
反应方案(I)
Figure A20058001940500081
其中，烯丙基(Allyl)是-CH2-CH＝CH2以及烯丙氧羰基(Alloc)是
Figure A20058001940500082
上述方法包括如下步骤：
(a)使式(II)和式(III)化合物在碱存在的条件下反应以获得式(IX)的被保护的碳青霉烯类化合物；和
(b)使式(IX)的化合物进行脱保护反应。
在步骤(a)中被用作起始物质的式(II)碳青霉烯类中间体可通过常规方法制得(Catchpole，C.R.et al.Antimicro.Agents Chemother.1992，36，1928)。
特别的是，步骤(a)中所使用的碱可以是叔胺例如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙胺(DIPEA)、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，N，N-二异丙胺为优选。这个反应可在-10～10℃温度范围下进行，优选为0℃下反应1-3小时，优选为1.5小时。这个步骤中所用的溶剂优选为乙腈。
在步骤(b)中，式(IX)被保护的碳青霉烯类化合物的脱保护可通过任何常规的方法进行。例如，保护基团可用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯和二(三苯基膦)二氯钯与三丁基锡氢化物(n-Bu3SnH)一起去除，优选为四(三苯基膦)钯和三丁基锡氢化物的组合，在-10～10℃温度下，优选为0℃下反应1-3小时，优选为1.5小时。这个反应所用的溶剂可以是二氯甲烷、二氯甲烷和水的混合物、或四氢呋喃，二氯甲烷为优选。
式(I)的脱保护碳青霉烯类化合物可与碱金属化合物进一步反应，优选为2-乙基己酸钠(SHE)或碳酸氢钠，在同样的脱保护条件下反应10-60分钟以获得式(I)的1β-甲基碳青霉烯类衍生物的碱金属盐，优选为钠盐。
用于反应方案(I)中的式(III)中间体化合物可依照反应方案(II)制备：
反应方案(II)
其中，烯丙基(Allyl)和烯丙氧羰基(Alloc)与上述定义相同，Ms是甲磺酰基，和Ac是
上述方法包括如下步骤：
(a)使式(VIII)化合物和三苯膦进行缩合反应以获得式(VII)化合物；
(b)使式(VI)和式(VII)化合物在碱存在的条件下进行维蒂希反应以获得式(V)化合物；
(c)使式(V)化合物和硫代乙酸钾在溶剂中进行取代反应以获得式(IV)化合物；和
(d)使式(IV)化合物在溶剂中进行脱乙酰以获得式(III)化合物。
[25]在步骤(b)中用作起始物质的式(VI)的醛可按照常规方法制备(Ohtake，N.et al.J.Antibiotics 1997，50，567)。
[26]特别地在步骤(a)中，按照常规方法，式(VIII)的溴异噁唑(bromoisoxazole)化合物与三苯基膦在溶剂中进行缩合反应以获得式(VII)的三苯基膦化合物(DeShong，P.et al.J.Org.Chem.1988，53，1356)。溶剂可以是乙腈或二氯甲烷，优选为乙腈，进行反应的温度为40-80℃，优选为80℃，反应2-5小时，优选为3小时。
[27]在步骤(b)中，式(VII)的化合物在碱存在下反应生成叶立德(ylide)，并且式(VI)的化合物与之反应以生成式(V)的乙烯基化合物。碱可以是双三甲基甲硅烷基胺钠(sodium bistrimethylsilylamine)或双三甲基甲硅烷基胺锂，优选为双三甲基甲硅烷基胺钠，反应在-78℃进行2-5小时，优选为3小时。此步骤中所用的的溶剂优选为四氢呋喃。
[28]在步骤(c)中，式(V)的化合物与硫代乙酸钾在溶剂中回流以得到式(IV)的硫代乙酰基化合物，反应4-7小时，优选为5小时，溶剂可以是丙酮和二甲基甲酰胺的混合物、乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺，优选为丙酮和二甲基甲酰的混合物(3∶1(v/v))。
[29]在步骤(d)中，在溶剂中使用硫代甲氧化钠(sodium thiomethoxide)对式(IV)的化合物进行去酰基化以获得式(III)的化合物，反应温度在-10℃-室温，优选为0℃，反应20-60分钟，优选为30分钟。溶剂可以是烯丙醇。
与已知的抗生素如亚胺培南，美罗培南和厄他培南相比，本发明的1β-甲基碳青霉烯类衍生物显示出抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌包括临床分离菌株的抗菌活性的明显更好的组合。它对DHP-I也具有高稳定性，并显示出优于常规药物的体内半衰期和生物利用率。
在本发明范围内也包括用于抗菌剂的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐作为活性成分以及药物可接受载体。
本发明的药物组合物可通过静脉内、腹膜内、皮下等途径胃肠道外施用，并可根据常规方法配制用于胃肠道外施用比如注射。
对哺乳动物包括人，式(I)的化合物或其药物可接受盐可作为活性成分以约0.1-100mg/kg体重的有效量进行施用，优选以单剂量或分剂量每天施用0.1-10mg/kg。然而，应该对上述用量进行监控，并根据患者的特异体质和重量、疾病的种类和严重程度、药物的特性以及药物的间隔和持续时间对用量做调整。
下面的实施例意在进一步对本发明进行举例说明，但并不限制本发明的范围。
实施例：制备(1R，5S，6S，8R，3’S，5’S)-2-{5’-[(E)-2-(3-羧酸或羧酸钠-5-异噁唑基)乙烯基]吡咯烷-3’-基硫代}-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸
(步骤1)制备3-烯丙氧羰基-5-溴甲基异噁唑(式(VIII))
Figure A20058001940500111
将2.30g(12.6mmol)3-烯丙氧羰基-5-羟甲基异噁唑溶解于30ml无水二氯甲烷中，冷却至-20℃，并向其加入3.8g(14.5mmol)三苯基膦。在相同温度下，将4.7g(14.2mmol)四溴化碳加入到混合物中，并搅拌30分钟。对得到混合物进行减压浓缩以去除溶剂，并对剩余物进行柱色谱以得到标题化合物(1.75g，56％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58(m，2H)，4.81(m，2H)，5.21(m，2H)，6.01(m，1H)，6.65(s，1H).
(步骤2)制备3-烯丙氧羰基-5-异噁唑甲基三苯基膦溴化物(式(VII))
[36]将1.72g(7mmol)步骤(1)所制备的3-烯丙氧羰基-5-溴甲基异噁唑溶解于20ml乙腈中，并加入2g(7.6mmol)三苯基膦。将溶液回流3小时，冷却，并将形成的固体过滤以得到标题化合物(3.2g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58(m，2H)，4.81(m，2H)，5.21(m，2H)，6.27(d，2H，J＝14.7Hz)，7.12(s，1H)，7.67(m，6H)，7.82(m，9H).
(步骤3)制备(3R，5S)-5-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-异噁唑)乙烯基]-3-甲磺酰氧-1-烯丙氧羰基吡咯烷(式(V))
[37]将3.0g(5.9mmol)步骤(2)所制备的3-烯丙氧羰基-5-异噁唑甲基三苯基膦溴化物加入30ml四氢呋喃中，并将溶液冷却至-78℃。向其滴加入6.2ml(6.2mmol)的1M双三甲基甲硅烷基胺钠/四氢呋喃并将温度维持在-78℃，在-30℃进一步搅拌30分钟。混合物被冷却回-78℃，并将溶解于30ml四氢呋喃的1.6g(5.9mmol)甲磺酰氧甲酰基吡咯烷滴加入其中。让反应混合物回暖至室温，搅拌3小时，冷却至0℃，并将饱和氯化铵溶液滴加入其中。将所得混合物减压浓缩以去除溶剂，并用50ml水和50ml二氯甲烷处理。将二氯甲烷层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，经减压浓缩以去除溶剂，并对剩余物进行柱色谱以获得无色油状的标题化合物(1.9g，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16(m，1H)，2.61(m，1H)，3.08(s，3H)，3.68-3.78(m，1H)，4.00(m，1H)，4.60(m，3H)，4.69(m，1H)，5.25-5.45(m，5H)，5.98(m，2H)，6.48-6.50(s，2H)，6.57(m，1H).
(步骤4)制备(3R，5S)-3-硫代乙酰-5-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-异噁唑)乙烯基]-1-烯丙氧羰基吡咯烷(式(IV))
将1.05g(2.46mmol)步骤(3)所制备的(3R，5S)-5-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-异噁唑)乙烯基]-3-甲磺酰氧-1-烯丙氧羰基吡咯烷溶解于30ml丙酮和二甲基甲酰胺混合物中(3∶1(V/V))，并加入0.64g(5.9mmol)硫代乙酸钾。将所得混合物回流5小时，冷却至室温，并进行减压浓缩以去除溶剂。用50ml水和50ml二氯甲烷处理剩余物。分离二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，经减压浓缩以去除溶剂，并对剩余物进行柱色谱以获得淡黄色油状标题化合物(0.75g，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.89(m，1H)，2.35(s，3H)，2.70(m，1H)，3.38(m，1H)，4.00-4.09(m，2H)，4.61(m，3H)，4.88(m，3H)，5.32-5.47(m，4H)，6.05(m，2H)，6.54(s，2H)，6.60(m，1H)。
(步骤5)制备烯丙基(1R，5S，6S，8R，3’S，5’S)-2-{5’-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-异噁唑)乙烯基]-1-烯丙氧羰基吡咯烷-3’-基硫代}-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式(IX))
将0.55g(1.36mmol)步骤(4)所制备的(3R，5S)-3-硫代乙酰-5-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-异噁唑)乙烯基]-1-烯丙氧羰基吡咯烷溶解于10ml烯丙醇中，冷却至0℃，并滴加入0.10g(1.50mmol)硫代甲醇钠。在相同温度下，将所得混合物搅拌30分钟，将1.5ml的1N盐酸加入其中，以制成酸性溶液。对所得溶液进行减压浓缩以去除溶剂，并用50ml乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸钠洗涤萃取物，并用50ml乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，经减压浓缩以获得式(III)化合物，其无需进一步纯化而用于以下步骤。
在氮气下，将0.67g(1.36mmol)式(II)的烯丙基(1R，5S，6S，8R)-2-二苯基磷酰基氧-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯溶解于50ml乙腈中。在0℃，将0.28ml(1.64mmol)N，N-二异丙基乙胺加入其中，并将溶解于10ml乙腈的上述获得的0.46g(1.36mmol)式(III)化合物加入所得混合物中。在相同温度下，将所得混合物搅拌1.5小时，并用50ml乙酸乙酯和100ml饱和氯化钠溶液处理。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，经减压浓缩，并对得剩余物进行柱色谱以获得淡黄色泡沫状标题化合物(0.48g，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(d，3H，J＝7.2Hz)，1.36(d，3H，J＝6.2Hz)，1.89(m，1H)，2.18(m，1H)，2.74(m，1H)，3.28(m，1H)，3.40(m，2H)，3.73(m，1H)，4.18(m，1H)，4.25(m，2H)，4.58-4.89(m，7H)，5.24-5.48(m，6H)，5.96(m，3H)，6.56(m，3H).
(步骤6)制备(1R，5S，6S，8R，3’S，5’S)-2-{5’-[(E)-2-(3-羧酸或羧酸钠-5-异噁唑)乙烯基]吡咯烷-3’-基硫代}-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(式(I))
Figure A20058001940500141
在氮气下，将100mg(0.17mmol)步骤(5)所制备的烯丙基(1R，5S，6S，8R，3’S，5S)-2-{5’-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-异噁唑)乙烯基]-1-烯丙氧羰基吡咯烷-3’-基硫代}-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯溶解于2ml二氯甲烷中。在0℃，将6.0mg(0.0052mmol)四(三苯基膦)钯[0]加入其中，并滴入0.093ml(0.35mmol)三丁基锡氢化物。在相同温度下，将溶液搅拌1.5小时，以获得(E)-2-(3-羧酸-5-异噁唑)乙烯基化合物。
为获得(E)-2-(3-羧酸钠-5-异噁唑)乙烯基化合物，向上述反应溶液中加入0.042g(0.26mmol)的2-乙基己酸钠，并搅拌30分钟。用水洗涤混合物，并用乙酸乙酯萃取。将水层冻干，并用Diaion HP-20柱色谱法(3％四氢呋喃水溶液)纯化剩余物以获得白色固体状标题化合物(41.7mg，52％)。
mp：243-245℃
IR(KBr)：3390，2968，1748，1614cm-1
1H NMR(300MHz，D2O)δ1.09(d，3H，J＝7.1Hz)，1.15(d，3H，J＝6.3Hz)，1.59(m，1H)，2.59(m，1H)，3.07(m，1H)，3.18-3.32(m，1H)，3.39(m，1H)，3.82(m，1H)，3.99(m，1H)，4.06-4.13(m，2H)，6.46-6.62(m，3H).
13C NMR(75MHz，D2O)δ176.4，168.2，167.8，166.2，161.4，140.0，132.5，128.7，118.8，102.3，65.1，60.5，58.5，55.9，53.0，42.7，40.5，36.4，20.0，15.0.
FABHRMS(m/z)Calcd for C20H22N3O7SNa2 (M+Na)+的计算值：494.0975，实测值：494.0974.
测试实施例1：抗菌活性测试
上述实施例所制备的本发明的3-羧酸钠化合物的抗标准菌株(表1)、临床分离的好氧革兰氏阳性菌株(表2)、临床分离的好氧革兰氏阴性菌株(表3)，临床分离的厌氧革兰氏阳性菌株(表4)和临床分离的厌氧革兰氏阴性菌株(表5)的体外抗菌活性被测定，其使用革兰氏阳性细菌比如链球菌和葡萄球菌、革兰氏阴性细菌比如埃希氏菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌和肠杆菌。亚胺培南(IPM)、美罗培南(MPM)和厄他培南(EPM)被用作对照组。
特别地，对测试化合物进行连续倍比稀释并将其加到每个用稀琼脂培养基培养的细菌菌株，在37℃培养18-20小时以检测最小抑制浓度(MIC)，在此浓度各自菌株的生长被抑制。结果显示于表1-5中，MIC50和MIC90代表在此浓度抑制测试菌株的生长分别达50％和90％。
表1
                     抗标准菌株的MIC
菌株   最小抑制浓度(MIC，μg/ml)
  实例   IPM   MPM
  脓链球菌308A   0.049   0.004   0.007
  脓链球菌77A   0.049   ＜0.002   0.007
  尿链球菌MD 8b   12.50   0.781   12.50
  金黄色葡萄球菌SG511   0.098   0.013   0.098
  金黄色葡萄球菌285   0.195   0.013   0.195
  金黄色葡萄球菌503   0.098   0.007   0.098
  大肠埃希氏菌078   0.025   0.098   0.025
  大肠埃希氏菌DC 0   0.025   0.195   0.025
  大肠埃希氏菌DC 2   0.025   0.195   0.025
  大肠埃希氏菌TEM   0.025   0.098   0.025
  大肠埃希氏菌1507E   0.025   0.098   0.025
  铜绿假单胞菌9027   0.098   0.391   0.195
  铜绿假单胞菌1592E   0.195   0.781   0.098
  铜绿假单胞菌1771   0.391   0.781   0.391
  铜绿假单胞菌1771M   0.391   0.195   0.098
  鼠伤寒沙门氏菌   0.049   0.781   0.049
  产酸克雷伯氏菌1082E   0.049   0.195   0.049
  产气克雷伯氏菌1522E   0.049   0.195   0.049
  阴沟肠杆菌P99   0.098   0.098   0.049
  阴沟肠杆菌1321E   0.025   0.098   0.025
表2
                抗临床分离的好氧革兰氏阳性菌株的MIC
  生物(菌株数) 抗生素   MIC(μg/ml)
  MIC范围   MIC50   MIC90
  甲氧苯青霉素敏感的金黄色葡萄球菌(33)   实例   0.06-0.12   0.12   0.12
  IPM   0.015-0.06   0.015   0.03
  MPM   0.06-0.25   0.12   0.12
  EPM   0.25-0.5   0.25   0.25
  凝固酶葡萄球菌(22)   实例   0.06-0.5   0.12   0.25
  IPM   0.008-0.03   0.015   0.015
  MPM   0.03-0.5   0.06   0.12
  EPM   0.12-1   0.25   0.5
  脓链球菌(15)   实例   ＜0.008   ＜0.008   ＜0.008
  IPM   ＜0.008   ＜0.008   ＜0.008
  MPM   ＜0.008   ＜0.008   ＜0.008
  EPM   0.008-0.015   0.15   0.15
  无乳链球菌(15)   实例   0.008-0.015   0.008   0.015
  IPM   0.008-0.015   0.008   0.015
  MPM   0.03   0.03   0.03
  EPM   0.03-0.06   0.06   0.06
  肺炎链球菌(22)   实例   0.008-0.25   0.008   0.12
  IPM   0.008-0.5   0.12   0.25
  MPM   0.008-0.5   0.5   0.5
  EPM   0.008-1   0.5   1
  粪肠球菌(30)   实例   4-32   8   32
  IPM   0.5-4   1   4
  MPM   2-16   4   16
  EPM   4-64   16   32
  屎肠球菌(29)   实例   16-128   128   128
  IPM   2-128   128   128
  MPM   16-128   128   128
  EPM   32-128   128   128
表3
              抗临床分离的好氧革兰氏阴性菌株的MIC
  生物(菌株数) 抗生素   MIC(μg/ml)
  MIC范围   MIC50   MIC90
  粘膜炎莫拉氏菌(24)   实例   0.015-0.06   0.03   0.06
  IPM   0.008-0.25   0.06   0.06
  MPM   0.008-0.03   0.008   0.008
  EPM   0.008-0.12   0.015   0.03
  流感嗜血菌(24)   实例   0.25-8   0.25   4
  IPM   0.25-8   1   4
  MPM   0.06-1   0.25   1
  EPM   0.12-1   0.12   0.5
  大肠埃希氏菌(30)   实例   0.008-2   0.03   0.25
  IPM   0.06-1   0.12   0.5
  MPM   0.008-0.5   0.015   0.03
  EPM   0.008-4   0.008   0.12
  弗氏柠檬酸杆菌(14)   实例   0.015-0.25   0.03   0.12
  IPM   0.06-0.5   0.12   0.5
  MPM   0.015-0.06   0.015   0.03
  EPM   0.008-0.5   0.008   0.25
  肺炎克雷伯氏菌(30)   实例   0.015-0.25   0.03   0.12
  IPM   0.06-1   0.12   0.5
  MPM   0.015-0.06   0.03   0.06
  EPM   0.008-1   0.03   0.5
  产酸克雷伯氏菌(15)   实例   0.015-0.25   0.03   0.03
  IPM   0.06-0.5   0.12   0.5
  MPM   0.015-0.06   0.03   0.03
  EPM   0.008-0.25   0.008   0.008
  阴沟肠杆菌(29)   实例   0.015-2   0.12   0.5
  IPM   0.12-1   0.25   1
  MPM   0.015-0.5   0.03   0.25
  EPM   0.015-2   0.12   2
  产气肠杆菌(14)   实例   0.015-0.12   0.06   0.25
  IPM   0.12-0.5   0.12   0.5
  MPM   0.015-0.06   0.03   0.06
  EPM   0.008-0.5   0.06   0.5
  粘质沙雷氏菌(14)   实例   0.03-16   0.03   16
  IPM   0.12-4   0.25   2
  MPM   0.03-8   0.03   8
  EPM   0.015-16   0.06   16
  生物(菌株数) 抗生素                    MIC(μg/ml)
  MIC范围   MIC50   MIC90
  奇异变形菌(15)   实例   0.015-0.06   0.03   0.06
  IPM   0.25-4   2   2
  MPM   0.015-0.06   0.06   0.06
  EPM   0.008-0.015   0.008   0.015
  普通变形菌(15)   实例   0.03-0.06   0.06   0.06
  IPM   0.25-2   1   2
  MPM   0.03-0.06   0.06   0.06
  EPM   0.008-0.03   0.015   0.015
  摩氏摩根氏菌(15)   实例   0.03-0.12   0.03   0.06
  IPM   0.5-2   1   2
  MPM   0.03-0.12   0.06   0.12
  EPM   0.008-0.03   0.008   0.03
  普罗威登斯菌(13)   实例   0.008-8   0.06   8
  IPM   0.25-4   2   2
  MPM   0.015-2   0.06   2
  EPM   0.008-16   0.03   16
  鲍氏不动杆菌(30)   实例   2-128   8   64
  IPM   0.25-32   1   8
  MPM   0.25-64   1   8
  EPM   4-128   8   64
  铜绿假单胞菌(60)   实例   0.06-128   4   64
  IPM   0.5-128   2   16
  MPM   0.06-128   2   16
  EPM   1-128   32   128
表4
              抗临床分离的厌氧革兰氏阳性菌株的MIC
  生物(菌株数) 抗生素   MIC(μg/ml)
  MIC范围   MIC50   MIC90
  消化链球菌spp.(27)   实例   0.06-4   0.12   4
  IPM   0.06-2   0.06   2
  MPM   0.06-4   0.06   4
  EPM   0.06-4   0.12   4
  产气荚膜梭菌(13)   实例   0.06-0.12   0.06   0.12
  IPM   0.06-0.12   0.06   0.12
  MPM   ＜0.06   ＜0.06   ＜0.06
  EPM   0.06-0.12   0.06   0.12
  艰难梭菌(15)   实例   2-4   4   4
  IPM   4-16   8   8
  MPM   1-2   1   2
  EPM   4-8   4   8
表5
          抗临床分离的厌氧革兰氏阴性菌株的MIC
  生物(菌株数) 抗生素   MIC(μg/ml)
  MIC范围   MIC50   MIC90
  脆弱拟杆菌(34)   实例   0.25-4   0.5   1
  IPM   0.06-2   0.25   0.5
  MPM   0.12-4   0.12   0.25
  EPM   0.12-4   0.25   1
  多形拟杆菌(15)   实例   0.5-8   1   4
  IPM   0.12-16   0.5   4
  MPM   0.25-2   0.25   0.5
  EPM   0.25-8   2   2
拟杆菌spp.(11)   实例   1-2   1   1
  IPM   0.25-2   0.5   1
  MPM   0.12-0.5   0.5   0.5
  EPM   0.5-2   1   2
如表1所见，在实施例中所制备的3-羧酸钠化合物显示出抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的优异的抗菌活性，如同美罗培南。
表2中的结果显示实施例的3-羧酸钠化合物对除屎肠球菌外的所有菌株显示出优异的抗菌活性，并且它对肺炎链球菌显示出比对照组化合物更好的抗菌活性。如表3所示，它对好氧革兰氏阴性菌株也显示出与IPM和MPM相当的抗菌活性，并且如表4和表5所示，本发明的化合物有效抑制了厌氧革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的生长。
因此，本发明化合物比任何现有的碳青霉烯类抗生素具有更理想的抗临床分离革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的抗菌活性组合。
测试实施例2：对DHP-I的稳定性
为了研究实施例中制备的式(I)的3-羧酸钠化合物对肾脏分泌的DHP-I的稳定性，进行了以下实验。
实验所用的DHP-I分离自猪肾的皮质。在30℃水解30分钟，使亚胺培南的浓度减少一半的酶量被定义为一单位。将50μg/ml测试药物和一单位DHP-I加入到1ml MOPS缓冲液(pH 7.0)中，将混合物维持在30℃并在0.5、1、2、4小时后测定在299nm的OD值。
在DHP-I存在下，美罗培南的半衰期被定义为1.00，以亚胺培南(IPM)和美罗培南(MPM)作为对照测定每种药物的相对稳定性。结果显示于表6中。
表6
  药物   实例   IPM   MPM
  DHP-I稳定性   4.57   0.18   1.00
如表6所示，实施例的3-羧酸钠化合物显示出比亚胺培南高出约25倍的稳定性，和比美罗培南高出约4.5倍的稳定性。因此，实施例的化合物比对照组具有更高的生物利用率。
测试实施例3：药物动力学测试
对实施例的3-羧酸钠化合物的药物动力学行为的检测如下。
雄性Sprague-Dawley大鼠(重250g，14-15周龄，每组5只大鼠)和比格犬(重10kg，每组3只犬)在同样条件下喂食传统的硬食饲养7天以上。检测前，对检测动物进行24小时以上的除饮水以外的禁食。
将每种实施例的化合物和美罗培南分别溶解于蒸馏水中，并以20mg/kg大鼠体重和5mg/kg犬体重的剂量分别给它们进行静脉注射。注射后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、8、12和24小时从动物抽取血样。
在12,000rpm对500μl每份血样离心30秒，经0.22μm滤器过滤上清液，并经HPLC/UV分析，结果列于表7中。
柱：对称(5μm，23.9×150mm，Waters，USA)
流动相：30mM磷酸缓冲液(pH 3.0)∶乙腈＝85∶15
体积：30μl
流速：0.5ml/min
检测：UV 260nm(用于实施例)和298nm(用于MPM)
表7
               大鼠             犬
  实例(20mg/kg)   MPM(20mg/kg)   实例(5mg/kg)   MPM(5mg/kg)
  T1/2(min)   12.4±4.1   4.0±0.2   41   33
  AUC(μg·min/ml)   1519±168   383±36   861   695
  CL(ml/min/kg)   13.3±1.5   54.2±5.3   -   -
如表7所示，实施例的3-羧酸钠化合物在大鼠中显示出比美罗培南长约三倍的半衰期和比其高约4倍的生物利用率。在犬中观测到的它的半衰期和生物利用率也是优异的。
虽然本发明已通过上述具体实施方案进行描述，但是应该意识到可对其进行各种修改和变化，并且这些修改和变化也落在以下权利要求所定义的本
发明范围内。

Claims (22)

1.式(I)的1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐。
2.权利要求1所述的衍生物，其中所述盐为钠盐。
3.一种制备权利要求1的衍生物的方法，其包含以下步骤：
(a)使式(II)和式(III)的化合物在碱存在下反应以获得式(IX)的被保护的碳青霉烯类化合物；和
(b)使式(IX)的化合物进行脱保护反应，
其中，
Allyl是-CH2-CH＝CH2和Alloc是
4.权利要求3所述的方法，其中用于步骤(a)的碱选自三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
5.权利要求3所述的方法，其中步骤(a)是在乙腈中实施。
6.权利要求3所述的方法，其中步骤(a)是在温度-10-10℃下进行1-3小时。
7.权利要求3所述的方法，其中所述脱保护是通过使式(IX)化合物在催化剂存在下与三丁基锡氢化物进行反应实施的，所述催化剂选自四(三苯基膦)钯和二(三苯基膦)二氯钯。
8.权利要求3所述的方法，其中所述脱保护是在溶剂中在温度为-10-10℃下实施1-3小时，所述溶剂选自二氯甲烷，二氯化碳，二氯甲烷和水的混合物，和四氢呋喃。
9.一种制备权利要求2所述钠盐的方法，其包括使式(I)化合物与2-乙基己酸钠(SHE)或碳酸氢钠进行反应。
10.权利要求9所述的方法，其中所述钠盐的制备是在温度-10-10℃下实施10-60分钟。
11.式(III)的硫醇衍生物，其被用于制备权利要求1的化合物，
其中，
Allyl是-CH2-CH＝CH2和Alloc是
Figure A2005800194050003C2
12.一种制备权利要求11所述式(III)的硫醇衍生物的方法，其包含以下步骤：
(a)使式(VIII)化合物和三苯基膦进行缩合反应以获得式(VII)化合物；
(b)使式(VI)和式(VII)化合物在碱和溶剂存在下进行维蒂希反应以获得式(V)化合物；
(c)使式(V)化合物和硫代乙酸钾在溶剂中进行取代反应以获得式(IV)化合物；和
(d)使式(IV)化合物在溶剂中进行脱乙酰反应以获得式(III)化合物；
其中，
Allyl是-CH2-CH＝CH2和Alloc是 Ms是甲磺酰基，和Ac是
Figure A2005800194050004C3
13.权利要求12所述的方法，其中缩合反应是在乙腈或二氯甲烷中于温度40-80℃下进行2-5小时。
14.权利要求12所述的方法，其中用于步骤(b)中的碱是双三甲基甲硅烷基胺钠或双三甲基甲硅烷基胺锂。
15.权利要求12所述的方法，其中用于步骤(b)中的溶剂是四氢呋喃。
16.权利要求12所述的方法，其中维蒂希反应是从-78℃的温度范围进行2-5小时。
17.权利要求12所述的方法，其中用于步骤(c)中的溶剂是乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺或其混合物。
18.权利要求12所述的方法，其中取代反应是通过回流4-7小时进行。
19.权利要求12所述的方法，其中用于步骤(d)中的溶剂是烯丙醇。
20.权利要求12所述的方法，其中脱乙酰反应是使用硫代甲醇钠进行的。
21.权利要求12所述的方法，所述脱乙酰反应是在从-10℃至室温的温度范围进行20-60分钟。
22.一种包含权利要求1的1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药用可接受盐作为活性抗菌成分的药物组合物。
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