CN1300290A - 新的头孢菌素化合物,其制备方法及含有它们的抗菌组合物 - Google Patents

新的头孢菌素化合物,其制备方法及含有它们的抗菌组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1300290A
CN1300290A CN99806045A CN99806045A CN1300290A CN 1300290 A CN1300290 A CN 1300290A CN 99806045 A CN99806045 A CN 99806045A CN 99806045 A CN99806045 A CN 99806045A CN 1300290 A CN1300290 A CN 1300290A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
base
thiophene
aza
oxa
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99806045A
Other languages
English (en)
Inventor
李昌锡
吴性浩
文光律
柳垠汀
金容柱
金武镕
白京淑
李宣和
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Corp
Original Assignee
LG Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR10-1999-0003757A external-priority patent/KR100429585B1/ko
Application filed by LG Chemical Co Ltd filed Critical LG Chemical Co Ltd
Publication of CN1300290A publication Critical patent/CN1300290A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及下式(Ⅰ)新的头孢菌素化合物,其中A,R1,R2,Q和B分别定义在说明书中,涉及制备它们和含有它们的抗微生物组合物的方法。

Description

新的头孢菌素化合物，其制备方法 及含有它们的抗菌组合物
本发明涉及用作抗菌素的新的头孢菌素化合物。更具体地，本发明涉及下式(Ⅰ)新的头孢菌素化合物，其可药用无毒盐、生理上可水解的酯、水合物、溶剂化物及其异构体：
Figure 9980604500101
其中
A代表氢或氨基保护基，
R1代表氢，可以被C1-6烷氧基，氰基，卤素，C3-6环烷基或含有1或2个氮原子或氧原子的C5-6杂芳基单至三取代的C1-6烷基，C3-4烯基，被氨基取代的C3-4炔基，或C3-6环烷基，
R2代表氢或羧基保护基，
Q代表CH，CX或N，其中X代表卤素，
B代表选自下列基团的残基：
Figure 9980604500102
Figure 9980604500103
Figure 9980604500111
Figure 9980604500112
其中
U代表氢或任选被取代的氨基，
V和W彼此独立地代表C或N，条件是V和W不同，
Y和Z彼此独立地代表氢，任选被取代的氨基，羟基或C1-4烷基，及
n是0或1，
其显示有力的抗菌活性，并且具有宽的抗菌谱及显著改进的药动学特性，并且对于口服给药也有效。
发明还提供制备所述化合物的方法和含有相同物质作为活性成分的抗微生物组合物。
头孢菌素抗生素已经被广泛用于治疗人和动物由于致病菌引起的感染疾病。特别是，它们被用于治疗对于其他抗生素如青霉素具有抗性的细菌引起的疾病及治疗对青霉素过敏患者的疾病。在大多数情况下，对于治疗这类感染疾病，优选使用不仅对格兰氏阳性细菌而且对格兰氏阴性细菌均具有抗微生物活性的抗生素。
已知头孢菌素抗生素的微生物活性很大程度上依赖于头孢烯环上的3-或7-位上存在的取代基。因此，为了开发对格兰氏阳性细菌和格兰氏阴性细菌都具有强的抗微生物活性的抗生素，迄今为止，已经开发了许多在头孢烯环上的3-或7-位上具有各种取代基的头孢菌素抗生素。
例如，GB专利1,399,086公开了下式(Ⅱ)的头孢菌素衍生物：
Figure 9980604500113
在上述式(Ⅱ)中，
R3代表氢或有机基团，
R4代表可以经过碳连接氧的酯化的单价有机基团，
B’代表-S-或＞S→O，和
P代表有机基团。
由于这些化合物已经被开发，许多研究已经进行开发对格兰氏阴性细菌显示改进的的抗微生物活性的抗生素。例如，GB专利1,522,140包括了下式(Ⅲ)的头孢菌素抗生素，其是顺式异构体或者含有90％或者更多顺式异构体的顺式异构体与反式异构体的混合物：
Figure 9980604500121
在上述式(Ⅲ)中，
R5代表呋喃基或噻吩基，
R6代表C1-4烷基，C3-4环烷基，呋喃甲基或噻吩甲基，及
R7代表氢，氨基甲酰基，羧基甲基，磺酰基或甲基。
因此，许多研究已经进行开发具有广谱抗微生物活性并且不仅对格兰氏阴性细菌而且对格兰氏阳性细菌显示改进的抗微生物活性。结果，开发了许多具有类似上述式(Ⅲ)结构的头孢菌素抗生素。利用各种修饰开发了这些化合物，例如，将酰氨基引入头孢烯环的C-7位上，将特定基团引入头孢烯环的C-3位上等。
例如，比利时专利852,427公开了头孢菌素化合物，其中R3是被其它各种有机基团所取代，例如，在上述式(Ⅱ)中的2-氨基噻唑-4-基，氧亚氨基的氧原子连接到脂肪烃基并且脂肪烃本身可以被羧基所取代。在上述化合物中，在C-3位上存在的取代基是酰氧基甲基，甲酰基或任选被取代的杂环硫代甲基。
最近，作为抗生素，其不仅显示对广泛的致病菌有强的活性而且在口服给药可长时间保持高的血液浓度，这样的化合物被开发，其中将硫代烷硫基，硫代烷基或杂芳硫基引入到C-3位上。
特别是美国专利5,214,037公开了下式(Ⅳ-a)的头孢菌素衍生物，通过在C-3位上引入硫代烷硫基链使其对广泛的致病菌显示抗微生物活性：
在上述式(Ⅳ-a)中，
酰基代表C1-C12酰基，
Het代表具有一个或多个杂原子的单环杂芳基(特别是吡啶基，1,2,3-或1,2,4-三唑基，1,2,3-或1,3,4-噻二唑基或四唑基)，
R8代表单键或C1-C4亚烷基，
R9代表C1-C4亚烷基，
X’代表硫原子亚砜，及
Y’代表氢或甲氧基。
在上述专利中，各种杂芳基环被引入C-3硫代烷基链，但是它们与本发明化合物的杂环不同，即，本发明化合物的特征在于它们在C-3位上具有任选被取代的嘧啶基，这种化合物在上述专利中没有被描述。
另外，国际专利公开WO95-07283公开了下式(Ⅳ-b)的头孢菌素衍生物，其通过在C-3位上引入硫代烷基链对广泛的致病菌显示改进的抗微生物活性：
在上述式(Ⅳ-b)中，
R10代表氨基或保护的氨基，
R11代表氢，低级烷基或羟基保护基，
R12代表氢或羧基保护基，
R13代表3-吡啶基，4-吡啶基或任选被取代的具有2个氮原子，1个氧原子或硫原子的杂单环，
n’代表0,1或2，及
条件是R11代表低级烷基，n’代表1或2。
在上述专利中公开的化合物在C-3位的硫代烷基链具有各种杂芳香环，但是这些杂芳香环与本发明化合物的杂环不同。即本发明化合物特征在于在C-3位上具有任选被取代的嘧啶基，但是这种化合物没有被上述专利描述。
同样，美国专利5,362,722公开了下式(Ⅳ-c)头孢菌素衍生物，通过在C-3位上引入取代的噻唑硫基而对广泛的致病菌具有改进的抗微生物活性：
Figure 9980604500141
在上述式(Ⅳ-c)中，
R14代表氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，及
A’和A”彼此独立地代表氢，C1-C6烷基，硝基，氨基或具有1-3个杂原子的5-或6-员环状化合物。
上述式(Ⅳ-c)化合物在C-3位上具有噻唑基团，但是该噻唑基团与本发明化合物的氨基取代的嘧啶环不同。而且，这些化合物不能对广泛的致病菌包括格兰氏阳性细菌显示足够的抗微生物活性，并且其具有不需要的药动学特性，特别是不能用于口服。
本发明人已经进行了广泛地研究从而开发了头孢菌素化合物，其对广泛的致病菌包括格兰氏阳性细菌显示有效的抗微生物活性，并且具有改进的药动学特性，特别是用于口服也有效。结果，它们发现了在C-3位上具有任选被取代的嘧啶基的头孢菌素化合物可以达到这种目的，从而最终完成了本发明。
本发明提供下式(Ⅰ)新的头孢菌素化合物，其可药用无毒盐、生理上可水解的酯、水合物、溶剂化物及其异构体：
Figure 9980604500151
在上述式(Ⅰ)中，
A代表氢或氨基保护基，
R1代表氢，可以被C1-6烷氧基，氰基，卤素，C3-6环烷基或含有1或2个氮原子或氧原子的C5-6杂芳基单至三取代的C1-6烷基，C3-4烯基，被氨基取代的C3-4炔基，或C3-6环烷基，
R2代表氢或羧基保护基，
Q代表CH，CX或N，其中X代表卤素，
B代表选自下列基团的残基：
Figure 9980604500153
其中
U代表氢或任选被取代的氨基，
V和W彼此独立地代表C或N，条件是V和W不同，
Y和Z彼此独立地代表氢，任选被取代的氨基，羟基或C1-4烷基，及
n是0或1。
本发明还提供制备式(Ⅰ)化合物的方法及含有相同化合物作为活性成分的抗微生物组合物。
本发明式(Ⅰ)化合物的代表性化合物如下：
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-3-(嘧啶-2-基硫烷基(sulfanyl)甲基硫烷基)-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(1)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(2)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(3)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(4)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(5)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(6)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(7)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(8)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(9)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(10)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(11)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(12)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(13)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(4,5-二氨基-2-羟基-嘧啶-6-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(14)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2,5-二氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(15)；
7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(E)-2-(乙氧羰基)-2-戊烯基酯(16)；
7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧]甲基酯(17)；
7-{[2-(2-{[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(18)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(19)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(20)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(21)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(22)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基甲基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(23)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基甲基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(24)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(25)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(26)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(27)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-丙炔-2-基氧亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(28)；
8-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚氨基-乙酰基氨基]-4-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-7-氧-2-噻-双环[4,2,0]辛-4-烯-5-羧酸(29)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(30)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基]-3-(2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(31)；和
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(32)。
本发明式(Ⅰ)化合物包括顺式异构体和顺式和反式异构体混合物，该混合物含90％或更多的顺式异构体。式(Ⅰ)的水合物和溶剂化物也属于本发明范围。另外，式(Ⅰ)化合物的氨基噻唑基团可以与亚氨基噻唑啉形成互变异构体如下：
Figure 9980604500201
2-氨基噻唑-4-基    2-亚氨基噻唑啉-4-基
条件是Q代表N，氨基噻唑基团也可以与亚氨基噻二唑啉形成互变异构体如下：
5-氨基-1,5-亚氨基-4H-5-亚氨基-2H-2,4-噻二唑-3-1,2,4-噻二唑啉1,2,4-噻二唑啉基-3-基-3-基
因此，这种互变异构体属于本发明范围。
式(Ⅰ)化合物的可药用无毒盐包括与无机酸，如盐酸，氢溴酸，磷酸或硫酸，与有机羧酸，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，草酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸或苹果酸形成的盐，甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，或与常规用于青霉素和头孢菌素领域中的其它酸形成的盐。这些酸加成盐可以通过常规技术制备。式(Ⅰ)化合物还可以与碱形成无毒盐。这种碱包括无机碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾)，碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠，碳酸氢钾)，碱金属碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙)等，或有机碱如氨基酸。
式(Ⅰ)化合物生理上可水解的酯包括二氢化茚基，2-苯并[c]呋喃酮基，甲氧基甲基，新戊酰氧基甲基，甘氨酰氧基甲基，苯基甘氨酰氧基甲基，5-甲基-2-氧-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基和其它常规用于青霉素和头孢菌素领域的生理上可水解的酯。这些酯可以通过常规方法制备。
本发明式(Ⅰ)化合物、可药用无毒盐、生理上可水解的酯、水合物和溶剂化物可通过下述方法制备，该方法特征在于：
(a)下式(Ⅴ-a)化合物
Figure 9980604500211
其中A，R1，R2和Q分别定义如上，m是0或1，在碱的存在下与下式(Ⅵ-a)化合物反应：
其中U，V，W，Y和Z分别定义如上，X”是卤原子，以制备下式(Ⅰ-a)化合物：
Figure 9980604500221
其中A，B，R1，R2，Q和m分别定义如上，(b)下式(Ⅴ-b)化合物：
Figure 9980604500222
其中A，R1，R2，Q，m和X”分别定义如上，与下式(Ⅵ-b)化合物反应：
其中U，V，W，Y和Z分别定义如上，以制备上述式(Ⅰ-a)化合物，
(c)上述式(Ⅴ-a)化合物在碱的存在下与下式(Ⅵ-c)化合物反应：
Figure 9980604500224
其中V，W，Y，Z和X”分别定义如上，或下式(Ⅵ-d)化合物反应：
Figure 9980604500225
其中Y，Z，和X”分别定义如上，以制备上述式(Ⅰ-a)化合物，(d)下式(Ⅴ-c)化合物：
Figure 9980604500231
其中A，R1，R2，Q，n和m分别定义如上，L是离去基团，在碱存在下与下式(Ⅵ-e)化合物反应
Figure 9980604500232
其中V，W，Y和Z分别定义如上，P’是硫代，烷基或芳基硫代酯，或与下式(Ⅵ-f)反应：
Figure 9980604500233
其中Y，Z和P’分别定义如上，以制备上述式(Ⅰ-a)化合物，
(e)上述式(Ⅴ-c)化合物与上述式(Ⅵ-b)化合物反应制备上述式(Ⅰ-a)化合物，或
(f)上述式(Ⅰ-a)化合物，其中m是1，被还原为上述式(Ⅰ)化合物。
现有技术中的常规碱，优选有机胺可以被用于上述各种方法中。
在上述结构式中，氨基保护基A代表常规氨基保护基如酰基，任选被取代的芳(低级)烷基(例如苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，4-甲氧基苄基等)，卤代(低级)烷基(例如三氯甲基，三氯乙基等)，四氢吡喃基，取代的苯硫基，取代的亚烷基，取代的芳亚烷基，取代的亚环烷基等。用作保护基的酰基可以是脂肪或芳香酰基或含有酰基的杂环。这些酰基的实例是C1-5低级烷酰基(例如甲酰基，乙酰基等)，C2-6烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基等)，低级烷磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基)或芳(低级)烷氧羰基(例如苄氧羰基等)等。上述酰基可以含有适当的取代基如1-3个卤素，羟基，氰基，硝基等。除上述基团外，含有酰胺键具有1或2个氨基酸的化合物，硅烷或通过磷化合物与氨基反应得到的产品也可以常规用作氨基保护基。
可以容易在温和条件下被除去的羧基保护基R2可以被常规使用，例如，(低级)烷基酯(例如甲基酯，叔丁基酯等)，(低级)烯基酯(例如乙烯基酯，烯丙基酯等)，(低级)烷硫基(低级)烷基酯(例如甲硫基甲基酯等)，卤代(低级)烷基酯(例如2,2,2-三氟乙基酯等)，任选取代的芳烷基酯(例如苄基酯，对-硝基苄基酯，对-甲氧基苄基酯等)或甲硅烷基酯等。
氨基保护基和羧酸保护基应当在温和条件下被除去，如水解，还原等，以分别转化为游离的氨基和羧基。根据式(Ⅰ)化合物的化学性质，可以选择和使用它们。
离去基团X”代表卤素原子如氯，氟或碘等。在式(Ⅴ-b)，(Ⅵ-a)，(Ⅵ-c)和(Ⅵ-d)中由X”代表的卤素原子可以通过常规方法被转化为另-个卤素原子。例如，通过其中X”是式(Ⅴ-b)，(Ⅵ-a)，(Ⅵ-c)和(Ⅵ-d)的化合物与碘化的碱金属反应可以制备其中X”是碘的式(Ⅴ-b)，(Ⅵ-a)和(Ⅵ-c)化合物。
离去基团L可以是卤素原子如氯，氟和碘等，(低级)烷酰氧基如乙酰氧基等，(低级)烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基(其前体的合成，3-羟基化合物：Hel.Chem.Acta 1974,57,1919-1934)等，芳烃磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基，或烷氧羰氧基。
起始原料，式(Ⅴ-a)，(Ⅴ-b)和(Ⅴ-c)化合物可以通过如下列反应流程(Ⅰ)中所示方法制备。具体地，将下式(Ⅶ)化合物或其盐用酰化试剂活化并与下式(Ⅷ-a)或(Ⅷ-b)化合物反应。
反应流程(Ⅰ)
Figure 9980604500251
在上述流程中，A，R1，R2，Q，m，L，X”和n分别定义如上。
在式(Ⅷ-a)和(Ⅷ-b)中的点线分别代表2-头孢烯化合物或3-头孢烯化合物，或者其混合物。即在式(Ⅷ-a)和(Ⅷ-b)中的点线说明式(Ⅷ-a)和(Ⅷ-b)分别代表下式(Ⅷ-a’)和(Ⅷ-a”)，或其混合物，及分别代表下式(Ⅷ-b’)和(Ⅷ-b”)，或其混合物。
对于式(Ⅴ-a)和(Ⅴ-c)化合物的制备，式(Ⅶ)化合物的活化形式的酰化衍生物可以是酰氯，酸酐，混合酸酐(优选与甲基氯甲酸酯，_磺酰氯，对-甲苯磺酰氯或氯磷酸酯形成的酸酐)或混合的酯(优选由N-羟基苯并三唑在缩合剂如二环己基碳化二酰亚胺存在下反应制备的酯)等。同样，酰化反应可以用式(Ⅶ)化合物作为游离酸在缩合剂如二环己基碳化二酰亚胺或羰基咪唑的存在下进行。酰化反应优选在有机碱如常规叔胺(优选三乙胺，二甲基苯胺或吡啶)或无机碱如碳酸氢钠或碳酸钠的存在下进行。溶剂是卤代烃如二氯甲烷或氯仿，四氯化碳，乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。另外，可以方便地使用其混合物或者水溶液形式的溶剂。酰化反应可以在-50～50℃，优选-30～20℃下进行。对于式(Ⅶ)化合物，每1.0当量式(Ⅷ-a)或(Ⅷ-b)可以使用相同或者略微过量，即1.02-1.2当量的酰化试剂。
用式(Ⅴ-a)化合物可以获得式(Ⅴ-b)化合物。具体地，通过式(Ⅴ-a)化合物与二卤代甲烷在碱的存在下反应可以制备式(Ⅴ-b)化合物。可以方便地使用现有技术中的常规碱，优选有机胺，如仲胺或者芳香胺，或二卤代甲烷，如溴氯甲烷或氯碘甲烷。
对于式(Ⅰ)化合物的制备，用于式(Ⅴ-a)，(Ⅴ-b)和(Ⅴ-c)的氨基保护基或酸保护基可以通过头孢菌素领域中已知的常规方法除去。具体地，通过水解或者还原除去保护基。当保护基包括酰氨基，优选氨基卤化或氨基酯化接着水解。酸水解用于除去三(二)苯基甲基或烷氧羰基并且用有机酸如甲酸，三氟乙酸或对-甲苯磺酸，或无机酸如盐酸进行。
在一个特征在于式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ-b)化合物反应的方法中，可以使用有机酸如低级烷基腈如乙腈或丙腈，低级卤代烷如氯甲烷，二氯甲烷或氯仿，四氯化碳，二噁烷，醚如乙醚，酰胺如二甲基甲酰胺，酯如乙酸乙酯，酮如丙酮，烃如苯，醇如甲醇或乙醇，亚砜如二甲亚砜，或其混合物。该方法可以在温度-80～50℃，优选-60～20℃下进行。在该方法，每1.0式(Ⅴ-c)化合物使用0.5-2当量，优选1.0-1.1当量式(Ⅵ-b)化合物。
另一个制备式(Ⅰ)化合物的方法特征在于式(Ⅵ-b)与式(Ⅷ-b)化合物反应，其中n是0，以形成式(Ⅸ)化合物，从式(Ⅸ)化合物的胺除去P’，然后式(Ⅸ)化合物与由式(Ⅶ)化合物的活化羧酸制备(用于制备活化羧酸和及其与胺基反应的方法：EP 94105499.1和EP 94108809.8)式(Ⅹ)化合物反应。反应流程(Ⅱ)
Figure 9980604500271
A，R1，R2，Q，m和L分别定义如上。
式(Ⅰ)化合物可以从上述反应产物通过重结晶、电泳、硅胶柱色谱、离子交换色谱等被分离或纯化。
本发明化合物可以根据其目的通过口服或注射给药。
本发明式(Ⅰ)化合物可以通过结合可药用载体和赋形剂进行耐制而被包括在单剂量形式或者多剂量容器中。适当的剂量形式是油型溶液或者水性介质溶液，悬浮液或乳液并且包括常规分散剂，悬浮剂或者稳定剂。可以使用干粉剂，其是在使用前被溶解在没有微生物和热源的水中。式(Ⅰ)化合物可以用基质如椰子油或甘油制成栓剂。在口服给药剂型中，可以使用胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂，特别是胶囊剂和片剂。优选将片剂和丸剂进行肠包衣。对于固体剂型，本发明式(Ⅰ)化合物可以与载体，例如惰性稀释剂如蔗糖、乳糖、淀粉等和润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂，结合剂等结合。
本发明化合物具有显示高的抗微生物活性的显著优点，即使是口服。这可以在下面试验实施例2，即对大鼠的药动性试验得到支持，该试验显示本发明化合物口服时血液浓度保持时间长。
如果需要，本发明化合物可以与其它抗生素如青霉素或者其它头孢菌素联合用药。
对于将本发明化合物制成单位剂型的情况，这些单位剂型优选包括约50至1,500mg本发明化合物。本发明化合物的剂量可以根据内科医生处方依据患者体重、年龄和疾病特征性质及严重程度来确定。但是，用于治疗成人的剂量根据给药频率和浓度通常每天可以约为500-5,000mg。对于成人肌内或静脉注射，每天将150-3,000mg的总剂量分为几次单位剂量是适宜的，但是对于某些特定细菌的感染，可能需要更高的日剂量。
本发明化合物及其无毒盐，特别是与碱金属、碱土金属无机酸、有机酸或氨基酸形成的盐对广泛的致病菌包括各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌显示有效的抗菌活性并且具有广泛的抗菌谱，因此对于治疗或预防由这种细菌引起的人以及动物的疾病是非常有用的。
实施例
从下列实施例将更好地理解本发明。但是，本领域技术人员将容易理解所述具体实施例仅是举例性的，并不意味着、也不应当意味着限制如下面所述更广泛的权利要求所述的本发明。制备例1：2-氯甲基硫烷基-嘧啶基-4-基胺的合成将5g(39．32mmol)4-氨基-2-巯基-嘧啶加到40mlDMF中并将该化合物冷却至0℃。向该混合物中加入1.57g氢化钠并同时搅拌混合物30分钟。向其中加入40ml溴氯甲烷并将所得混合物搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯稀释该混合物并用盐水洗涤，向其中加入硫酸镁。过滤所得混合物，减压除去溶剂得到6.2g(产率90％)标题化合物。
1H  NMR(CDCl3)δ5.20(bros,2H),5.30(s,2H),6.20(d,1H,5.8Hz), 8.12 (d,1H,5.9Hz)
质谱(FAB，m/e)：175制备例2：2-氯甲基硫烷基-嘧啶的合成根据制备例1相同的方法，用3g 2-巯基嘧啶获得4g(产率：85％)标题化合物。
1H  NMR(CDCl3)δ5.31(s,2H),7.09(t,1H,4.6Hz),8.63(d,1H,4.8Hz)
质谱(FAB，m/e)：160制备例3：2-氯甲基硫烷基-嘧啶基-4-基4，6-二胺的合成根据制备例1相同的方法，用5g 2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶获得4.49(产率：66％)标题化合物。
1H NMR(DMSOd6)δ5.20(s,1H), 5.41(s,2H), 6.27(bros,4H)质谱(FAB，m/e)：190制备例4：6-氯甲基硫烷基-嘧啶基-4-基4,6-二胺的合成根据制备例1相同的方法，用2g 2,4-二氨基-6-巯基-嘧啶获得1.59(产率：56％)标题化合物。
1H NMR(DMSOd6)δ5.43(s,2H), 5.76(s,1H), 6.20(bros,2H),6.60(bros, 2H)
质谱(FAB，m/e)：190制备例5：3-乙酰基硫烷基-7-{2-甲氧基亚氨基-2-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-乙酰氨基}-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
将1.67g(3.564mmol)(Z)-甲氧基亚氨基-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-乙酸和1.7g(1.0当量)3-乙酰基硫烷基-7-氨基-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯加到50ml二氯甲烷中并将该混合物冷却至-30℃。向该混合物中加入0.72ml吡啶和0.35ml磷酰氯。将整个混合物搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。向其中加入硫酸镁。过滤该混合物并减压除去溶剂。用柱色谱纯化剩余物得到2.5g(产率：80％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(s,3H),3.38(d,1H,17.2Hz),3.82(d,1H,17.4Hz),4.05(s,3H),5.18(d,1H,4.5Hz),6.00(m,1H),6.70(s,1H),7.00(s,1H),7.20～7.44(m.25H)
制备例6：3-乙酰基硫烷基-7-{2-[5-氯-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基}-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
根据制备例5相同的方法，用2.1g(Z)-[5-氯-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-甲氧基亚氨基-乙酸获得2g(产率：53％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.14(s,3H),3.33(d,1H,17.2Hz),3.80(d,1H,17.1Hz),4.06(s,3H),5.17(d,1H,4.4Hz),6.03(m,1H),6.99(s,1H),7.22～7.40(m.25H)
制备例7：3-乙酰基硫烷基-7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
根据制备例5相同的方法，用2g(Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)-三苯甲氧基亚氨基-乙酸获得2.5g(产率：70％)标题化合物。
1H NMR (CDCl3)δ1.49(s,9H),2.07(s,3H),3.27(d,1H,17.5Hz),3.76(d,1H,17.2Hz),5.16(d,1H,4.4Hz),6.08(m,1H),6.98(s,1H),7.01(s,1H),7.20～7.40(m.25H)
Mass(FAB,m/e):951
制备例8：3-乙酰基硫烷基-7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
根据制备例5相同的方法，用2g(Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-三苯甲氧基亚氨基-乙酸获得2.2g(产率：63％)标题化合物。
1H NMR (CDCl3)δ1.49(s,9H),2.04(s,3H),3.27(d,1H,17.2Hz),3.78(d,1H,17.4Hz),5.14(d,1H,4.4Hz),6.02(m,1H),7.01(s,1H),7.21～7.41(m.25H)
Mass(FAB,m/e):981
制备例9：7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-氯甲基硫烷基-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
将2.39g(2.47mmol)3-乙酰基硫烷基-7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于20ml DMF，并将溶液冷却至-5℃。向该溶液中加入按0.44ml吗啉和0.41ml吡啶混合而成的2.4ml溶液，然后用苯将混合物稀释至10ml，并将混合物搅拌30分钟。加入360μl(2.0当量)氯碘甲烷，然后将所得混合物升温至10℃。将混合物搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释。所得混合物先后用1％盐酸溶液和盐水洗涤，减压除去溶剂。用柱色谱纯化剩余物，得到1.72g(产率：70％)标题化合物。
1H NMR (CDCl3)δ1.55(s,9H),3.55(d,1H,17.4Hz),3.75 (d,1H,17.3Hz),4.60(d,1H,12.4Hz),4.73(d,1H,12.3Hz),5.10(d,1H,4.6Hz),6.02(m,1H),6.96(s,1H),7.25～7.35(m,30H),8.22(bros,1H)
Mass (FAB,m/e):992
制备例10：7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-3-(1-氯甲硫基)-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
将4g(4.13mmol)3-乙酰基硫烷基-7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于40ml DMF，并将溶液冷却至0℃。将83ml三乙胺和50ml吗啉溶解于467ml苯制成的4.13ml溶液加到该溶液中，然后将混合物搅拌30分钟。加入0.54ml溴氯甲烷，然后将混合物在5℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，盐水洗涤，然后减压除去溶剂。用柱色谱纯化剩余物，得到1.7g(产率：42％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),3.56(d,1H,16.9Hz),3.77(d,1H,16.8Hz),4.60(d,1H,11.2Hz),4.76(d,1H,11.2Hz),5.20(d,1H,4.9Hz),6.00(m,1H),6.96(s,1H),7.26～7.35(m,25H),8.11(br,s,1H)
Mass(FAB,m/e):991
制备例11：7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-3-(1-氯乙硫基)-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
将2g(2mmol)3-乙酰基硫烷基-7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于20ml DMF，并将溶液冷却至0℃。将按83ml三乙胺和50ml吗啉溶解于467ml苯制成的2.06ml溶液加到该溶液中，然后将混合物搅拌30分钟。加入0.5ml溴氯甲烷，然后将混合物在5℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，盐水洗涤，然后减压除去溶剂。用柱色谱纯化剩余物，得到0.8g(产率：40％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.58(s,9H),2.94(m,2H),3.32(d,1H,17.0Hz),3.44(m,3H),5.09(d,1H,4.6Hz),5.94(m,1H),6.97(s,1H),7.28～7.36(m,25H),8.20(br,s,1H)
Mass(FAB,m/e):1005
制备例12：3-(乙酰基硫烷基)-7-{[2-{2-{{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}氨基)-5-氯-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
将3.1g(7.742mmol)2-{2-{{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-5-氯-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基亚氨基)乙酸乙酯溶解于THF/H2O(30ml/30ml)。在其中加入974mg(23.2245mmol)氢氧化锂一水合物，并将混合物在室温搅拌10小时。将混合物减压蒸馏除去THF，然后用1N HCl溶液将剩余物酸化至pH 3。用乙酸乙酯萃取剩余物，有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸馏。无需进一步纯化即可将所得固体化合物用于接下来的反应。
将900mg(1.9196mmol)所得化合物和914mg(1.9196mmol)3-(乙酰基硫烷基)-7-氨基-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于15ml二氯甲烷。加入390μl(4.799mmol)吡啶，并将混合物冷却到-30℃。加入233μl(2.4955mmol)磷酰氧氯。将混合物升至-10℃，并搅拌2小时。加入过量的乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤整个混合物。有机相用硫酸镁干燥，然后过滤和减压蒸馏。用柱色谱纯化剩余物，得到标题化合物(产率：60.4％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.81(br,s,1H),7.89(br,s,1H),7.35～7.25(m,15H),7.00(s,1H),5.99～5.98(d,1H,J=5.04Hz),5.18(br,m,1H),5.22～5.21(d,1H,J=5.04Hz),4.07(s,3H),3.89～3.81(Abq,1H,J=17.87Hz),3.45～3.43(Abq,1H,J=17.87Hz),2.01(s,3H),1.43(s,9H)
Mass(m/e):819
制备例13：2-{2-{{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-5-氯-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基亚氨基)乙酸乙酯的合成
将100mg(0.4363mmol)2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸乙酯和83mg(0.4363mmol)丁氧羰基-(L)-苯乙二醇溶解于3ml DMF。依次加入59mg(0.4363mmol)HOBT(羟基苯并三唑)，100mg(0.5236mmol)EDC(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺)，并将整个混合物在室温搅拌10小时。加入过量的乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤整个混合物。有机相用硫酸镁干燥，然后过滤和减压蒸馏。用柱色谱纯化剩余物，得到标题化合物(产率：88.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.72(br,m,1H),7.33～7.32(m,5H),5.54(br,m,1H),4.35～4.33(q,2H),4.00(s,3H),1.41(s,9H),1.34～1.31(t,3H)
Mass(m/e):496
制备例14：2,4-二氨基-5-乙氧羰基嘧啶的合成
将5.88g(27.6mmol)4-氨基5-乙氧羰基2-硫甲基嘧啶溶解于60ml二氯甲烷，并将溶液冷却到0℃在溶液中慢慢滴加溶解于40ml二氯甲烷的11.4g(1.2当量，约50％)间氯过苯甲酸。反应在0℃进行2小时，然后用5％硫代硫酸钠溶液终止反应。用碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，通过减压蒸馏浓缩。在所得浓缩物中加入100ml 28％氨水溶液，然后将混合物在室温搅拌2小时。用乙酸中和混合物，然后过滤，干燥，得到2g(产率：88.7％)标题化合物为固体。
1H NMR(DMSO)δ1.25(t,3H),4.19(q,2H),7.23(s,1H),7.38(s,1H),7.45(s,1H)
Mass(FAB,m/e):183
制备例15：2,4-二氨基-5-羟甲基嘧啶的合成
将1.2g(6.6mmol)2,4-二氨基-5-乙氧羰基嘧啶悬浮于1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷。在此悬浮液中加入催化量的硫酸铵，并将混合物回流。24小时后减压除去六甲基二硅氮烷，剩余物溶解于无水四氢呋喃，然后将溶液冷却到0℃。滴加250mg(1.1当量)氢化铝锂，并将混合物升至室温。反应30分钟后用水和丙酮终止反应。过滤反应混合物，减压除去溶剂，得到830mg标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ4.19(s,2H),5.79(s,2H),6.07(s,2H),7.57(s,1H)
Mass(FAB,m/e):140
制备例16：2,4-二氨基-5-溴甲基嘧啶氢溴酸盐的合成
将165mg(1.178mmol)2,4-二氨基-5-羟甲基嘧啶溶解于9ml乙酸，然后将溶液冷却到0℃。在溶液中滴加2.5ml氢溴酸(于30％乙酸溶液中)。在室温反应30分钟后将反应混合物升至60℃。继续反应2小时，减压除去溶剂。将剩余物溶解于少量乙醇中，并加入乙醚。过滤反应混合物并干燥，得到408mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ4.48(s,2H),7.68(s,1H)
制备例17：2,4-二苯基甲氨基-6-羧基嘧啶二苯基甲胺盐的合成
将450mg(2.33mmol)2,4-二氯-6-羧基嘧啶和5当量二苯基甲胺溶解于30ml乙醇，然后将溶液回流。反应24小时后将反应混合物冷却到室温。继续反应2小时，减压除去溶剂。将剩余物溶解于少量乙醇中。过滤混合物，得到710mg(产率：45％)标题化合物为固体。
1H NMR(DMSO)δ5.63(s,1H),6.20(d,1H),6.38(d,1H),6.60(s,1H),7.25-7.35(m,30H),8.83(d,1H),9.58(d,1H)
制备例18：2,4-二苯基甲氨基-6-羟甲基嘧啶的合成
将710mg(1.06mmol)2,4-二苯基甲氨基-6-羧基嘧啶二苯基甲胺盐溶解于无水四氢呋喃，并滴加1.1当量氢化铝锂。反应3小时后用水和丙酮终止反应。过滤反应混合物，减压除去溶剂，得到420mg标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ4.13(s,2H),5.63(s,1H)
制备例19：2,4-二氨基-6-溴甲基嘧啶氢溴酸盐的合成
将840mg(1.78mmol)2,4-二氨基-6-羟甲基嘧啶溶解于12ml乙酸，并将溶液冷却到5℃。滴加3ml氢溴酸(于30％乙酸溶液中)。反应30分钟后将反应混合物升温至70℃。继续反应3小时，减压除去溶剂。将剩余物溶解于少量乙醇，然后加入乙醚。过滤所得混合物，干燥后得到500mg标题化合物为固体。
1H NMR(D2O)δ4.38(s,2H),6.33(s,1H).
制备例20：7-氨基-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将980mg(2.25mmol)7-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸甲氧基苄酯溶解于20ml二氯甲烷，并将溶液冷却到-78℃。加入391μl二异丙基乙胺和378μl三氟乙酸酐。将混合物搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，硫酸镁干燥。过滤所得混合物，减压除去溶剂。将剩余物溶解于6ml N,N-二甲基甲酰胺和2ml四氢呋喃，然后冷却到-78℃。加入448mg 2,6-二氨基-4-硫代嘧啶，搅拌过夜的同时让反应混合物慢慢升至室温。用乙酸乙酯稀释混合物，盐水洗涤，硫酸镁干燥。过滤所得混合物，减压除去溶剂。在剩余物中加入二氯甲烷和乙醚产生固体，将其溶解于1ml茴香醚，并加入2ml三氟乙酸。将混合物搅拌30分钟，然后冷却到0℃。加入10ml乙醚，过滤混合物，得到540mg(产率：70％)标题化合物。
1H NMR(DMSOd6)δ3,66(d,1H,7.5Hz),3.92(d,1H,7.5Hz),5.15(m,1H),5.26(m,1H),5.89(m,1H),7.41(m,2H),7.72(m,2H)
Mass(FAB,m/e):340
制备例21：7-氨基-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫烷基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
将600mg(1.21mmol)7-氨基-3-[(甲磺酰基)氧基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于THF/DMF(2ml/6ml)，并将溶液冷却到-50℃。在此溶液中加入172.8mg(1.21mmol)2-氨基-4-羟基-6-巯基嘧啶，并将混合物慢慢升至室温同时搅拌8小时。减压蒸馏所得混合物除去溶剂。在剩余物中加入过量乙醚，得到标题化合物(产率：85％)为固体。
1H NMR(DMSO)δ10.95(br,s,1H),9.32(br,s,1H),7.45-7.27(m,10H),7.01(s,1H),5.40-5.39(d,1H,J=5.05Hz),5.34(s,1H),5.29-5.28(d,1H,J=5.05Hz),4.04-4.00(Abq,1H,J=17.85Hz),3.73-3.69(Abq,1H,J=17.9Hz)
Mass(m/e) 507.6
制备例22：7-氨基-3-[(2,6-二氨基-嘧啶-4-基)硫烷基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成
根据制备例21所述相同方法，用2.0g(4.025mmol)7-氨基-3-[(甲磺酰基)氧基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和731mg(3.823mmol)2,4-二氨基-6-巯基嘧啶制得标题化合物(产率：83％)。
1H NMR(DMSO)δ7.37-7.29(m,10H),6.94(s,1H),6.14(s,1H),5.50-5.49(d,1H,J=5.5Hz),5.29-5.28(d,1H,J=5.5Hz), 4.10-4.07(Abq,1H,J=17.85Hz),3.78-3.75(Abq,1H,J=17.9Hz)
Mass(m/e) 506
实施例1：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-3-(嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将600mg(0.673mmol)3-乙酰基硫烷基-7-{2-甲氧基亚氨基-2-[2-(三苯甲基氨基)-噻唑-4-基]-乙酰氨基}-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于6ml DMF，并将溶液冷却到0℃。在此溶液中加入以0.467ml三乙胺和0.293ml吗啉溶解于10ml苯的比例配制的2ml溶液，并将所得混合物(A)搅拌30分钟。
将204mg(1.2当量)2-氯甲基硫烷基嘧啶溶解于2ml丙酮，然后加入400mg碘化钠。将混合物在40-50℃搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。加入硫酸镁，过滤所得混合物并减压除去溶剂，得到2-碘乙基硫烷基嘧啶。
将所得2-碘乙基硫烷基嘧啶加到混合物(A)中，将整个混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤。过滤所得混合物，减压除去溶剂。在剩余物中加入乙醚，滤出的固体溶解于1.5ml茴香醚。在此溶液中加入1ml三氟乙酸，将混合物搅拌60分钟。将混合物冷却到0℃。在混合物中加入10ml乙醚，滤出的固体进行制备性高压液相色谱纯化，得到100mg(产率：21％)标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.70(d,1H,17.6Hz),3.98(d,1H,17.2Hz),4.02(s,3H),4.56(s,2H),5.26(d,1H,4.8Hz),5.81(d,1H,4.9Hz),7.04(s,1H),7.28(t,1H,4.3Hz)
 Mass(FAB,m/e):539
实施例2：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例1所述相同方法，用220mg(4.025mmol)2-氯甲基硫烷基-嘧啶-4-基胺制得85mg标题化合物(产率：22％)。
1H NMR(D2O)δ3.65(d,1H,17.2Hz),3.88(d,1H,17.4Hz),4.02(s,3H),4.50(s,2H),5.22(d,1H,4.6Hz),5.80(d,1H,4.7Hz),6.34(d,1H,5.8Hz),7.02(s,1H),7.94(d,1H,5.9Hz)
Mass(FAB,m/e):554
实施例3：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例1所述相同方法，用750mg 2-氯甲基硫烷基-嘧啶-4,6-二胺制得220mg标题化合物(产率：19％)。
1H NMR(D2O)δ3.58(d,1H,17.3Hz),3.78(d,1H,17.4Hz),3.93(s,3H),4.42(q,2H,14.1Hz),5.10(d,1H,4.5Hz),5.40(s,1H),5.71(d,1H,4.6Hz),6.95(s,1H)
Mass(FAB,m/e):569
实施例4：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例1所述相同方法，用500mg 4-氯甲基硫烷基-嘧啶-2,6-二胺制得200mg标题化合物(产率：26％)。
1H NMR(D2O)δ3.58(d,1H,17.2Hz),3.84(d,1H,17.1Hz),3.98(s,3H),4.38(q,2H,14.3Hz),5.18(d,1H,4.6Hz),5.79(d,1H,4.5Hz),6.04(s,1H),7.00(s,1H)
Mass(FAB,m/e):569
实施例5：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将640mg(0.673mmol)3-乙酰基硫烷基-7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于6ml DMF，并将溶液冷却到0℃。在此溶液中加入以0.467ml三乙胺和0.293ml吗啉溶解于10ml苯的比例配制的2ml溶液，并将所得混合物(A)搅拌30分钟。
将230mg 2-氯甲基硫烷基嘧啶-4,6-二胺溶解于3ml丙酮，然后加入460mg碘化钠。将混合物在40-50℃搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。加入硫酸镁，过滤所得混合物并减压除去溶剂，得到2-碘乙基硫烷基嘧啶-4,6-二胺。
将所得2-碘乙基硫烷基嘧啶-4,6-二胺加到混合物(A)中，将整个混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤。减压除去溶剂。在剩余物中加入乙醚，滤出的固体溶解于0.5ml茴香醚，并加入1ml三氟乙酸，将所得混合物搅拌2小时，然后冷却到0℃。在混合物中加入10ml乙醚，滤出的固体进行制备性高压液相色谱纯化，得到30mg(产率：8％)标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.57(d,1H,17.0Hz),3.80(d,1H,17.1Hz),4.42(q,2H,14.4Hz),5.11(d,1H,4.6Hz),5.40(s,1H),5.74(d,1H,4.4Hz),6.91(s,1H)
Mass(FAB,m/e):555
实施例6：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例5所述相同方法，用240mg 4-氯甲基硫烷基-嘧啶-2,6-二胺制得40mg标题化合物。
1H NMR (D2O)δ3.57(d,1H,17.3Hz),3.83(d,1H,17.4Hz),4.42(q,2H,14.4Hz),5.17(d,1H,4.6Hz),5.81(d,1H,4.5Hz),6.03(s,1H),6.96(s,1H)
Mass(FAB,m/e):555
实施例7：7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
(方法1)
根据实施例5所述相同方法，用700mg 3-乙酰基硫烷基-7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和250mg 4-氯甲基硫烷基-嘧啶-2,6-二胺制得57mg标题化合物(产率：14％)。
(方法2)
将制备例9制备的1.72g(1.73mmol)7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-3-(1-氯甲硫基)-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于20ml DMF。在该溶液中加入740mg碘化钠和567mg 2,4-二氨基-6-巯基嘧啶半硫酸盐。将所得混合物搅拌20小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。减压除去溶剂，在剩余物中加入乙醚，滤出的固体溶解于2ml茴香醚。将溶液冷却到0℃，加入4ml三氟乙酸。将所得混合物升至室温并搅拌3小时，然后再冷却到0℃。在混合物中加入25ml乙醚，滤出的固体进行制备性高压液相色谱纯化，得到200mg(产率：20％)标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.60(d,1H,17.4Hz),3.86(d,1H,17.3Hz),4.42(q,2H,25Hz),5.21(d,1H,4.6Hz),5.87(d,1H,4.6Hz),6.04(s,1H)
Mass(FAB,m/e):589
实施例8：7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例1所述相同方法，用1.4g 3-乙酰基硫烷基-7-{2-甲氧基亚氨基-2-[2-(三苯甲基氨基)-5-氯-噻唑-4-基]-乙酰氨基}-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和520mg 4-氯甲基硫烷基-嘧啶-2,6-二胺制得260mg(产率：22％)标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.57(d,1H,17.2Hz),3.85(d,1H,17.3Hz),4.04(s,3H),4.38(q,2H,18.5Hz),5.19(d,1H,4.6Hz),5.82(d,1H,4.5Hz),6.01(s,1H)
Mass(FAB,m/e):589
实施例9：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将1.45g(1.5mmol)3-乙酰基硫烷基-7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-三苯甲基氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于10ml DMF，并将溶液冷却到0℃。在此溶液中加入以83ml三甲胺和50ml吗啉溶解于467ml苯的比例配制的1.5ml溶液，并将所得混合物(A)搅拌30分钟。
将1g 4-氯甲基硫烷基-6-甲基-嘧啶-2-胺溶解于10ml丙酮，然后加入2g碘化钠。将混合物在40-50℃搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。加入硫酸镁，过滤所得混合物并减压除去溶剂，得到4-碘甲基硫烷基-6-甲基-嘧啶-2-胺。
将所得4-碘甲基硫烷基-6-甲基-嘧啶-2-胺加到混合物(A)中，将整个混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤。减压除去溶剂。在剩余物中加入乙酸乙酯，滤出的固体溶解于2ml茴香醚，并加入4ml三氟乙酸，将所得混合物搅拌2小时，然后冷却到0℃。在混合物中加入40ml乙醚，滤出的固体进行制备性高压液相色谱纯化，得到104mg(产率：12％)标题化合物。
1H NMR(D2O)δ2.26(s,3H),3.60(d,1H,17.0Hz),3.82(d,1H,17Hz),4.49(q,2H,13.7Hz),5.18(d,1H,4.6Hz),5.85(d,1H,5.0Hz),6.64(s,1H)
Mass(FAB,m/e):588
实施例10：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例9所述相同方法，用2-氯甲基硫烷基-嘧啶-4-胺制得74mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.65(d,1H,17.8Hz),3.87(d,1H,17.5Hz),4.38(d,1H,14.2Hz),4.64(d,1H,13.8Hz),5.15(d,1H,4.6Hz),5.82(d,1H,5.0Hz),6.37(d,1H,6.4Hz),7.95(d,1H,6.4Hz)
Mass(FAB,m/e):574
实施例11：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将800mg(0.82mmol)制备例10制备的7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-3-(1-氯甲硫基)-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于10ml丙酮。在溶液中加入246ml碘化钠，并将混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂，剩余物溶解于10ml DMF，然后加入235mg 2-氨基-4-巯基-6-羟基嘧啶，并将整个混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，盐水洗涤。减压除去溶剂，在剩余物中加入乙酸乙酯，滤出的固体溶解于1ml茴香醚。向溶液中加入2ml三氟乙酸，将所得混合物搅拌2小时，然后冷却到0℃。在混合物中加入40ml乙醚，滤出的固体进行制备性高压液相色谱纯化，得到65mg(产率：14％)标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.63(d,1H,17.4Hz),3.85(d,1H,17.4Hz),4.34(d,1H,13.8Hz),4.45(d,1H,13.7Hz),5.21(d,1H,4.6Hz),5.85(d,1H,6.2Hz)
Mass(FAB,m/e):590
实施例12：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例11所述相同方法，用4,6-二氨基-2-巯基嘧啶制得75mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.65(d,1H,17.2Hz),3.84(d,1H,17.4Hz),4.48(d,1H,12Hz),4.58(d,1H,12.5Hz),5.18(d,1H,5.0Hz),5.52(s,1H),5.83(d,1H,5.2Hz)
Mass(FAB,m/e):589
实施例13：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例11所述相同方法，用4-氨基-2-巯基-6-羟基嘧啶制得80mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.68(d,1H,17.4Hz),3.99(d,1H,17.2Hz),4.62(s,2H),5.22(d,1H,4.6Hz),5.25(s,1H),5.88(d,1H,4.2Hz)
Mass(FAB,m/e):590
实施例14：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(4,5-二氨基-2-羟基-嘧啶-6-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例11所述相同方法，用4,5-二氨基-6-巯基-2-羟基嘧啶制得21mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.51(d,1H,17.4Hz),3.77(d,1H,17.3Hz),4.39(q,2H,11Hz),5.20(d,1H, 5.0Hz),5.88(d,1H,5.2Hz)
Mass(FAB,m/e):605
实施例15：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,5-二氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例11所述相同方法，用2,5-二氨基-6-巯基-2-羟基-嘧啶制得41mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.46(d,1H,17.8Hz),3.75(d,1H,17.9Hz),4.45(d,2H,14.2Hz),4.52(d,1H,14.2Hz),5.18(d,1H,5.0Hz),5.86(d,1H,4.6Hz)
Mass(FAB,m/e):605
实施例16：7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(E)-2-(乙氧羰基)-2-戊烯酯的合成
将110mg(0.1821mmol)7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸溶解于3ml DMF。在5℃溶液中慢慢滴加127ml(0.5776mmol)(Z)-2-(溴甲基)-2-戊烯酸乙酯。将反应在5-10℃进行2.5小时，同时搅拌。加入过量乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。滤出有机相并减压蒸馏，得到10ml剩余溶液。将剩余物在室温搅拌并滴加3-4滴盐酸/乙醇溶液。将混合物搅拌30分钟后滤出固体。用乙酸乙酯洗涤所得固体三次，在氮气中干燥，得到标题化合物(产率：57.9％)。
1H NMR(DMSO)δ9.60～9.58(d,1H),7.39(br,s,1H),6.97～6.95(m,1H),5.98(br,s,1H),5.77～5.75(m,1H),5.18～5.17(d,1H,J=5.05Hz),4.9(q,2H),4.6(m,2H),4.13(q,2H),3.86(s,3H),1.21～1.17(m,5H),1.0(m,3H)
Mass(m/e):744
实施例17：7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基酯的合成
将110mg(0.1821mmol)7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸溶解于2ml DMF，并将溶液冷却到-20℃。在溶液中慢慢滴加59mg(0.2367 mmol)新戊酰碘的DMF(0.8ml)溶液。将反应在-20--15℃进行1小时。加入过量乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。滤出有机相并减压蒸馏，得到10ml剩余溶液。将剩余物在室温搅拌并在室温下滴加3-4滴盐酸/乙醇溶液。将混合物搅拌30分钟后滤出固体。用乙酸乙酯洗涤所得固体三次，在氮气中干燥，得到标题化合物(产率：59.7％)。
1H NMR(DMSO)δ9.62～9.60(d,1H),6.03(s,H),5.83～5.75(m,3H),5.22～5.21(d,1H,J=5.04Hz),3.9(m,2H),3.86(s,3H),1.14(s 9H)Mass(m/e):718
实施例18：7-{[2-(2-{[{(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将600mg(0.673mmol)3-(乙酰基硫烷基)-7-{[2-[2-({[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}氨基)-5-氯-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于6mlDMF，并将溶液冷却到0℃。将按0.467ml三乙胺和0.293ml吗啉溶解于10ml苯的比例制备的2ml溶液加到该溶液中，然后将该混合物(A)搅拌30分钟。
将204mg(1.2当量)2-氯甲基硫烷基嘧啶溶解于2ml丙酮，并在溶液中加入400mg碘化钠。将混合物在40-50℃搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。加入硫酸镁。过滤所得混合物，减压除去溶剂，得到2-碘甲基硫烷基嘧啶。
将所得2-碘甲基硫烷基嘧啶加到混合物(A)中，并将整个混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤。减压除去溶剂，在剩余物中加入乙酯，滤出的固体溶解于1.5ml茴香醚。在溶液中加入1ml三氟乙酸。将混合物搅拌60分钟并冷却到0℃。加入10ml乙醚，将滤出的固体用制备性高压液相色谱纯化，得到100mg标题化合物(产率：21％)。
1H NMR(D2O)δ7.45～7.42(br,m,5H),6.02(m,1H),5.88～5.86(m,1H),5.18～5.16(m,1H),4.40～4.35(m,2H),4.05(s,3H),3.82(m,1H),3.66(m,1H),3.57(m,1H)
Mass(m/e):750
实施例19：7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将1.0g(1.12mmol)3-乙酰基硫烷基-7-{2-甲氧基亚氨基-2-[(2-三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基}-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于9ml DMF，并将溶液冷却到0℃。在溶液中加入按0.467ml三乙胺和0.293ml吗啉溶解于10ml苯的比例制备的23.3ml溶液，然后将整个混合物搅拌30分钟。加入490mg(1.2当量)2,4-二氨基-5-溴甲基嘧啶氢溴化物，然后慢慢滴加三乙胺(1.0当量)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用硫酸镁干燥混合物，减压除去溶剂。在剩余物中加入乙酯，滤出的固体溶解于1.5ml茴香醚。在溶液中加入3ml三氟乙酸，将整个混合物搅拌60分钟，然后冷却到0℃。在其中加入20ml乙醚，滤出的固体用制备性高压液相色谱纯化，得到150mg标题化合物(产率：25％)。
1H NMR(D2O)δ3.37(d,1H,18Hz),3.64(d,1H,18Hz),3.55(d,1H,14Hz),3.89(d,1H,14Hz),4.02(s,3H),5.17(d,1H,4.5Hz),5.80(d,1H,4.5Hz),7.03(s,1H),7.0(s,1H)
Mass(FAB,m/e):538
实施例20：7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将623mg(0.70mmol)3-乙酰基硫烷基-7-{2-甲氧基亚氨基-2-[(2-三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基}-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于6ml DMF，并将溶液冷却到0℃。在溶液中加入按0.467ml三乙胺和0.293ml吗啉溶解于10ml苯的比例制备的2.1ml溶液，然后将整个混合物搅拌30分钟。加入281mg(1.1当量)2,4-二氨基-6-溴甲基嘧啶氢溴化物，然后慢慢滴加三乙胺(1.0当量)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用硫酸镁干燥混合物，减压除去溶剂。在剩余物中加入乙酯，滤出的固体溶解于1.5ml茴香醚。在溶液中加入1ml三氟乙酸，将整个混合物搅拌60分钟，然后冷却到0℃。在其中加入20ml乙醚，滤出的固体用制备性高压液相色谱纯化，得到150mg标题化合物(产率：40％)。
1H NMR(D2O)δ3.35(d,1H,14.5Hz),3.60(d,1H,14.5Hz),3.70(d,1H,14.5Hz),3.73(d,1H,14.5Hz),4.00(s,3H),5.17(d,1H,4.5Hz),5.80(d,1H,4.5Hz),7.03(s,1H),6.71(s,1H)
Mass(FAB,m/e):538
实施例21：7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将820g(0.911mmol)3-乙酰基硫烷基-7-{2-(5-氯-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)氨基}-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于9ml DMF，并将溶液冷却到0℃。在溶液中加入按0.467ml三乙胺和0.293ml吗啉溶解于10ml苯的比例制备的1.0ml溶液，然后将整个混合物搅拌30分钟。加入400mg(1.2当量)2,4-二氨基-5-溴甲基嘧啶氢溴化物，然后慢慢滴加三乙胺(1.0当量)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用硫酸镁干燥混合物，减压除去溶剂。在剩余物中加入乙酯，滤出的固体溶解于1.5ml茴香醚。在溶液中加入3ml三氟乙酸，将整个混合物搅拌60分钟，然后冷却到0℃。在其中加入20ml乙醚，滤出的固体用制备性高压液相色谱纯化，得到150mg标题化合物(产率：25％)。
1H NMR(D2O)δ3.35(d,1H,18Hz),3.64(d,1H,18Hz),3.55(d,1H,14Hz),3.90(d,1H,14Hz),4.02(s,3H),5.17(d,1H,4.5Hz),5.80(d,1H,4.5Hz),7.70(s,1H).
Mass(FAB,m/e):572
实施例22：7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将1.0g(1.063mmol)3-乙酰基硫烷基-7-({{2-{2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-5-氯-1,3-噻唑-4-基}-2-(三苯甲基氧基)亚氨基}乙酰基}氨基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于10ml DMF，并将溶液冷却到0℃。在溶液中加入按0.467ml三乙胺和0.293ml吗啉溶解于10ml苯的比例制备的1.1ml溶液，然后将混合物搅拌30分钟。加入467mg(1.2当量)2,4-二氨基-6-溴甲基嘧啶氢溴化物。将混合物在0℃搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用硫酸镁干燥混合物，减压除去溶剂。在剩余物中加入乙酯，滤出的固体溶解于1.5ml茴香醚，并加入1ml三氟乙酸。将混合物搅拌60分钟，然后冷却到0℃。在其中加入20ml乙醚，滤出的固体用制备性高压液相色谱纯化，得到150mg标题化合物(产率：40％)。
1H NMR(D2O)δ3.35(d,1H,14.5Hz),3.60(d,1H,14.5Hz),3.70(d,1H,14.5Hz),3.73(d,1H,14.5Hz),5.15(d,1H,4.5Hz),5.82(d,1H,4.5Hz),7.71(s,1H).
Mass(FAB,m/e):558
实施例23：7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
在10ml THF∶DMF(4∶1)溶剂中加入503mg(1.5mmol)2,4-二氨基-5-溴甲基二氢溴化物，并将混合物冷却到0℃。在溶液中慢慢滴加溶解于甲醇的硫代乙酸锂(3当量)。用TLC确定反应完成。然后在0℃向其中加入溶解于甲醇中的NaOMe(1.0当量)。10分钟后将混合物冷却到-78℃，慢慢滴加927mg(0.7当量)4-甲氧基苄基-3-(碘甲基)-7-({2-(甲氧基亚氨基)-2-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰基}氨基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸酯的THF溶液。将反应进行30分钟，然后加入1N盐酸溶液终止反应。反应混合物用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸馏有机相，用二氯甲烷和乙醚研制，得到一化合物。将该化合物溶解于1ml茴香醚，然后冷却到0℃。慢慢向其中滴加三氟乙酸，然后将混合物升至室温。用HPLC确定反应完成后将反应混合物冷却到0℃。在其中加入20ml乙醚并过滤混合物得到固体。将该固体用制备性高压液相色谱纯化，得到20mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.45(m,1H),3.58-3.65(m,5H),4.05(s,3H),5.15(m,1H),7.06(s,1H),7.79-7.78(d,1H,J=4.6),7.73(s,1H).
Mass(FAB,m/e):552
实施例24：7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
在10ml THF∶DMF(4∶1)溶剂中加入839mg(2.5mmol)2,4-二氨基-5-溴甲基二氢溴化物，并将混合物冷却到0℃。在溶液中慢慢滴加溶解于甲醇的硫代乙酸锂(3当量)。用TLC确定反应完成然后在0℃向其中加入溶解于甲醇中的NaOMe(1.0当量)。10分钟后将混合物冷却到-78℃，慢慢滴加1.94g(0.8当量)4-甲氧基苄基-7-({2-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氯-1,3-噻唑-4-基-2-[(三苯甲氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-3-(碘甲基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸酯的THF溶液。将反应进行30分钟，然后加入1N盐酸溶液终止反应。反应混合物用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并过滤。减压蒸馏有机相，用二氯甲烷和乙醚研制，得到一化合物。将所得化合物溶解于1ml茴香醚，然后冷却到0℃。慢慢向其中滴加三氟乙酸，然后将混合物升至室温。用HPLC确定反应完成后将反应混合物冷却到0℃。在其中加入20ml乙醚，过滤混合物得到固体。将该固体用制备性高压液相色谱纯化，得到30mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.31(m,1H),3.58-3.54(m,5H),5.15-5.16(d,1H,J=4.6),5.81(d,1H,J=4.55),7.65(s,1H).
Mass(FAB,m/e):572
实施例25：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将75mg(1.0当量)二乙硫基磷酰基(Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)甲氧基亚氨基乙酸和100mg(0.22mmol)7-氨基-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸溶解在1ml丙酮和1ml水中。将该溶液冷却至0℃并向其中加入132μl四丁基胺。将该混合物升至15℃并搅拌5小时。减压除去溶剂。用制备性高压液相色谱纯化剩余物得到70mg(产率：60％)标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.48(d,1H,7.6Hz),3.89(d,1H,7.6Hz),4.08(s,3H),5.41(d,1H,4.9Hz),5.81(d,1H,4.9Hz),5.85(s,1H),7.02(s,1H)
Mass(FAB,m/e):523
实施例26：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将300mg(0.66mmol)7-氨基-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸溶解在1ml二氯甲烷中并在氮气下将该溶液冷却至0℃。然后向其中加入654μl(4.0当量)N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺并将该混合物在室温搅拌至完全溶解。将溶液再冷却至0℃然后向其中加入二乙硫基磷酰基(Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)-三苯氧基亚氨基乙酸和16μl吡啶并将整个混合物在15℃搅拌3小时。向其中加入2ml乙醚和4ml水并将所得混合物搅拌30分钟及过滤得到固体。将所得固体溶解于0.5ml茴香醚并向其中加入1ml三氟乙酸。将混合物搅拌30分钟并再冷却到0℃。向其中加入10ml乙醚并过滤混合物得到固体。将该固体用制备性高压液相色谱纯化，得到70mg(产率：21％)标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.47(d,1H,7.6Hz),3.91(d,1H,7.6Hz),5.42(d,1H,4.9Hz),5.80(s,1H),5.89(d,1H,4.9Hz),7.00(s,1H)
Mass(FAB,m/e):509
实施例27：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例26相同的方法，用二乙硫基磷酰基(Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙氧基亚氨基乙酸得到85mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ1.30(t,3H,7.3Hz),3.52(d,1H,7.6Hz),3.88(d,1H,7.6Hz),4.30(q,2H,6.3Hz),5.40(d,1H,4.9Hz),5.80(s,1H),5.88(d,1H,4.9Hz),7.06(s,1H)
Mass(FAB,m/e):537
实施例28：7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-丙炔-1-基氧亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例26相同的方法，用二乙硫基磷酰基(Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)-丙炔-2-基氧亚氨基乙酸得到80mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ3.0(s,1H),3.52(d,1H,7.6Hz),3.88(d,1H,7.6Hz),4.91(s,2H),5.38(d,1H,4.9Hz),5.80(s,1H),5.89(d,1H,4.9Hz),7.01(s,1H)
Mass(FAB,m/e):547
实施例29：8-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-2-(乙氧基亚氨基-乙酰氨基]-4-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-7-氧杂-2-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-4-烯-5-羧酸的合成
根据实施例26相同的方法，用二乙硫基磷酰基(Z)-(5-氨基-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-乙氧基亚氨基乙酸得到75mg标题化合物。
1H NMR(D2O)δ1.40(t,3H,7.2Hz),3.52(d,1H,7.5Hz),3.91(d,1H,7.5Hz),4.42(q,2H,6.2Hz),5.41(d,1H,4.8Hz),5.80(s,1H),5.92(d,1H,4.8Hz)
Mass(FAB,m/e):538
实施例30：7-[(z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻- 1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
将800mg(1.087mmol)7-氨基-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫烷基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯在茴香醚/三氟乙酸(1/2)中搅拌1小时。向其中加入过量乙醚并过滤混合物然后干燥得到固体化合物。将所得固体化合物用于下步反应而没有进一步纯化。
向获得的化合物中加入2ml二氯甲烷并将该混合物冷却至0℃。向其中加入N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺并将混合物在0℃搅拌10分钟至完全溶解。慢慢向其中滴加溶解在3ml二氯甲烷中的741mg(1.087mmol)2-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-2-[(三苯甲氧基)亚氨基]乙酰基硫羟膦酸O,O-二乙基酯并再向其中加入39μl(0.542mmol)吡啶。将反应在搅拌的同时在5-10℃进行3小时。将5或6滴水加到反应混合物中并将混合物搅拌5分钟。向其中加入过量的乙醚并过滤所得混合物得到固体。用乙醚洗涤固体几次并干燥。然后用茴香醚/三氟乙酸(1/2)使固体脱保护并分离然后用制备性高压液相色谱纯化得到标题化合物(3步产率：13.5％)。
1H NMR(D2O)δ6.99(s,1H),5.91(d,1H,J=4.9Hz),5.61(s,1H),5.38(d,1H,J=5.0Hz),3.89(d,1H,J=17.9Hz),3.48(d,1H,J=17.9Hz)
Mass(m/e) 510
实施例31：7-[(z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基]-3-(2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例30相同的方法，用800mg(1.087mmol)7-氨基-3-[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫烷基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和780mg(1.087mmol)2-[5-氯-2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-2-[(三苯甲氧基)亚氨基]乙酰基硫羟膦酸O,O-二乙基酯获得标题化合物(3步产率：15.1％)。
1H NMR(D2O)δ5.98-5.97(d,1H,J=5.05Hz),5.70(s,1H),5.42-5.41(d,1H,J=5.05Hz),3.95-3.91(ABq,1H,J=17.5Hz),3.57-3.53(ABq,1H,J=17.6Hz)
Mass(m.e) 544
实施例32：7-[(z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
根据实施例30相同的方法，用800mg(1.087mmol)7-氨基-3-[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和780mg(1.087mmol)2-[5-氯-2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-2-[(三苯甲氧基)亚氨基]乙酰基硫羟膦酸0,O-二乙基酯获得标题化合物(3步产率：13.5％)。
1H NMR(D2O)δ5.92-5.91(d,1H,J=5.04Hz),5.81(s,1H),5.37(d,1H,J=5.04Hz),3.89-3.85(ABq,1H,J=17.41Hz),3.49-3.47(ABq,1H,J=17.87Hz)
Mass(m/e) 543.9
试验实施例1：最小抑制浓度(MIC)的测定
本发明化合物的抗微生物活性通过在上述实施例中制备的化合物1-8，19，20和25-29和作对照化合物的已知化合物-头孢噻甲羧肟和头孢地尼分别抗标准菌株的最小抑制浓度测定来评价。具体地，将试验化合物用2-倍稀释法稀释并且分散在Mueller-Hinton琼脂介质然后在浓度107cfu(克隆形成单位)/ml时在介质上接种2μl试验菌株并在37℃培养20分钟。结果在下表1a和1b中显示。
表1a
抗标准菌株的MIC(μg/m1)
金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌 大肠杆菌 普通变形菌 流行性感冒菌
    1     0.5     0.5     0.13     0.063     0.008
    2     0.5     0.25  0.063     0.031     0.008
    3     0.5     0.25  0.063     0.016     0.016
    4     0.25     0.13  0.063     0.016     0.008
    5     0.13     1  0.063     0.031     0.25
    6     0.13     0.5  0.031     0.031     0.5
    7     0.13     0.25  0.25     0.25     0.13
    8     0.25     0.13  0.25     0.25     0.031
    9     0.5     2  0.031     0.063     0.031
    20     2     2  0.031     0.016     0.031
头孢噻甲羧肟     4     8  0.031     0.031     0.063
头孢地尼     0.031     4  0.016     0.031     0.25
表1b
抗标准菌株的MIC(μg/ml)
    25     26     27     28     29 头孢噻甲羧肟
金黄色葡萄球菌6538p     1     0.5     2     1     2     16
金黄色葡萄球菌giorgio     0.5     0.25     0.5     0.5     1     4
金黄色葡萄球菌77     4     2     4     4     4     32
金黄色葡萄球菌241     8     8     8     8     8     ＞128
表皮葡萄球菌887E     8     2     8     8     8     ＞128
肠球菌29212 ＞64     16     64     32     64     ＞128
大肠杆菌10536  0.063  0.063  0.25  0.25  0.13     0.063
大肠杆菌3190Y  0.031  0.031  0.13  0.13  0.063     0.031
大肠杆菌851E  0.063  0.063  0.25  0.25  0.25     0.063
大肠杆菌TEM1 1193E  0.25  0.5  0.5  0.5     1     0.13
大肠杆菌TEM3 3455E     8     64     16     16     32     8
大肠杆菌TEM9 2639E     32     32     64     64     64     ＞128
鼠伤寒沙门氏菌14028  0.25  0.13     1     1     1     0.25
肺炎克雷白氏杆菌2011E  0.5     1     2     2     2     0.5
产气克雷白氏杆菌SHV-11976E  0.25  0.5  0.5  0.5     1     0.25
产气克雷白氏杆菌SHV-11082E ＞64 ＞64 ＞64 ＞64 ＞64     0.25
普通变形菌6059  0.016  0.031  0.063  0.031  0.063     0.031
Morganellamorganii1375E  0.13  0.25  0.25  0.25  0.25     0.063
弗劳地氏柠檬杆菌8090     1     8     2     2     2     0.13
 Citrobacterdiversus2046E ＞64 ＞64  64 ＞64     64     0.25
阴沟肠杆菌IND+VE1194E ＞64 ＞64 ＞64 ＞64 ＞64     0.5
Enterobacter cloacaeP99 ＞64 ＞64 ＞64 ＞64 ＞64     32
粘质沙雷氏菌1826E     2     64     4     8     4     0.25
醋酸钙不动菌15473     64     32     32     32     32     2
Moraxella catarrhalis25240 ≤0.008 ≤0.008 ≤0.008  0.016 ≤0.008     0.016
Moraxella catarrhalisC2431 ≤0.008  0.016 ≤0.008  0.016 ≤0.008     0.031
绿假单胞菌1912E     16 ＞64     8     32     8     1
绿假单胞菌6065Y     64 ＞64     64     64   ＞64     32
如上述表1a和1b所述，本发明化合物不仅对革兰氏阳性菌显示优异的抗微生物活性而且对革兰氏阴性菌也显示优异的抗微生物活性。
试验实施例2：药动学实验
将各体重230±10g雄性小鼠用于本发明药动学实验。将试验化合物制成1％的溶液然后通过用剂量20mg/kg分别口服和和注射给药。给药后在固定间隔时间从小鼠取血。通过HPLC定量分析测定血液中试验化合物的浓度并且根据结果计算药动学参数。这些参数显示在下表2a和2b中。
表2a
注射 口服给药
半衰期(min) AUC(μg.min/ml) 最大浓度(μg/ml) 半衰期(min) AUC(μg.min/ml)
7 139 6432 13.8 168 3593
19 未试验 未试验 3.2 69 379
头孢地尼 21 3001 2.9 74 383
表2b
随着时间的推移化合物25的血液浓度变化
时间(min) 注射 口服给药
鼠-1 鼠-2 平均浓度(μg/ml) 鼠-1 鼠-2 鼠-3 平均浓度(μg/ml)
1 120.0 72.8 96.4 - - - -
5 51.7 30.7 41.2 0.07 0.13 0.06 0.09
10 37.7 20.4 29.1 0.16 0.27 0.14 0.20
20 21.6 12.7 17.1 0.28 0.72 0.27 0.49
40 12.2 7.3 9.8 0.27 0.59 0.35 0.47
60 7.6 4.6 6.1 0.16 0.61 0.26 0.44
90 4.3 2.4 3.3 0.07 0.84 0.29 0.57
120 2.2 1.3 1.8 0.06 0.48 0.24 0.36
180 1.1 0.6 0.8 0.06 0.59 0.24 0.41
240 0.5 0.3 0.4 0.06 0.22 0.23 0.23
如表2a和2b所示，在注射情况下试验化合物可以可以迅速分散到血液中，在静脉内注射情况下试验化合物的半衰期比头孢地尼的长，即21分钟。另外，在口服给药情况下试验化合物表现出很高的吸收率。
因此，本发明化合物是头孢菌素抗生素，它表现出强劲的抗微生物活性，并有广谱抗菌性和显著改进的药动学特性，因而口服给药很有效。
本申请以韩国专利申请98-17260,98-35650,98-35651和99-3757为基础，这些文献的内容在此引作参考。

Claims (5)

1．下式(Ⅰ)的头孢菌素化合物，其可药用无毒盐、生理上可水解的酯、水合物、溶剂化物或异构体：
其中
A代表氢或氨基保护基，
R1代表氢，可以被C1-6烷氧基，氰基，卤素，C3-6环烷基或含有1或2个氮原子或氧原子的C5-6杂芳基单至三取代的C1-6烷基，C3-4烯基，被氨基取代的C3-4炔基，或C3-6环烷基，
R2代表氢或羧基保护基，
Q代表CH，CX或N，其中X代表卤素，
B代表选自下列基团的残基：
Figure 9980604500022
其中
Figure 9980604500023
U代表氢或任选被取代的氨基，
V和W彼此独立地代表C或N，条件是V和W不同，
Y和Z彼此独立地代表氢，任选被取代的氨基，羟基或C1-4烷基，及
n是0或1。
2．根据权利要求1的头孢菌素化合物，选自下列化合物：
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-3-(嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(1)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧杂-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(2)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(3)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(4)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(5)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(5)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(6)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(7)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(8)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(9)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(10)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(11)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(12)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(13)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(4,5-二氨基-2-羟基-嘧啶-6-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(14)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2,5-二氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(15)；
7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(E)-2-(乙氧羰基)-2-戊烯基酯(16)；
7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧]甲基酯(17)；
7-{[2-(2-{[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(18)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(19)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(20)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(21)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(22)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基甲基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(23)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基甲基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(24)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(25)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(26)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(27)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-丙炔-2-基氧亚氨基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(28)；
8-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚氨基-乙酰基氨基]-4-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-7-氧-2-噻-双环[4,2,0]辛-4-烯-5-羧酸(29)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(30)；
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基]-3-(2-氨基-6-羟基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(31)；和
7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧杂-5-噻-1-氮杂-双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(32)。
3．制备权利要求1定义的式(Ⅰ)头孢菌素化合物的方法，其特征在于：
(a)下式(Ⅴ-a)化合物其中A，R1，R2和Q分别定义在权利要求1，m是0或1，在碱的存在下与下式(Ⅵ-a)化合物反应：
Figure 9980604500072
其中U，V，W，Y和Z分别定义在权利要求1，X”是卤原子，制备下式(Ⅰ-a)化合物：其中A，B，R1，R2，Q和m分别定义在权利要求1，(b)下式(Ⅴ-b)化合物：其中A，R1，R2，Q，m和X”分别定义在权利要求1，与下式(Ⅵ-b)化合物反应：
Figure 9980604500081
其中U，V，W，Y和Z分别定义在权利要求1，以制备上述式(Ⅰ-a)化合物，
(c)上述式(Ⅴ-a)化合物在碱的存在下与下式(Ⅵ-c)化合物反应：
Figure 9980604500082
其中V，W，Y，Z和X”分别定义在权利要求1，或下式(Ⅵ-d)化合物反应：
Figure 9980604500083
其中Y，Z，和X”分别定义在权利要求1，制备上述式(Ⅰ-a)化合物，
(d)下式(Ⅴ-a)化合物：
其中A，R1，R2，Q，n和m分别定义在权利要求1，L是离去基团，在碱存在下与下式(Ⅵ-e)化合物反应，
其中V，W，Y和Z分别定义在权利要求1，P’是硫代，烷基或芳基硫代酯，或与下式(Ⅵ-f)反应：
其中Y，Z和P’分别定义在权利要求1，制备上述式(Ⅰ-a)化合物，
(e)上述式(Ⅴ-c)化合物与上述式(Ⅵ-b)化合物反应制备上述式(Ⅰ-a)化合物，或
(f)上述式(Ⅰ-a)化合物，其中m是1，被还原为上述式(Ⅰ)化合物。
4．含有作为活性成分的权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物和可药用载体的抗微生物组合物。
5．根据权利要求4的抗微生物组合物，配制成可注射或可口服给药的剂型。
CN99806045A 1998-05-13 1999-05-12 新的头孢菌素化合物,其制备方法及含有它们的抗菌组合物 Pending CN1300290A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR17260/1998 1998-05-13
KR19980017260 1998-05-13
KR35651/1998 1998-08-31
KR35650/1998 1998-08-31
KR19980035650 1998-08-31
KR19980035651 1998-08-31
KR10-1999-0003757A KR100429585B1 (ko) 1998-08-31 1999-02-04 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
KR3757/1999 1999-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1300290A true CN1300290A (zh) 2001-06-20

Family

ID=27483279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99806045A Pending CN1300290A (zh) 1998-05-13 1999-05-12 新的头孢菌素化合物,其制备方法及含有它们的抗菌组合物

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1077981B1 (zh)
JP (1) JP2002514650A (zh)
CN (1) CN1300290A (zh)
AT (1) ATE221889T1 (zh)
AU (1) AU746732B2 (zh)
BR (1) BR9910370A (zh)
CA (1) CA2328965A1 (zh)
DE (1) DE69902462T2 (zh)
NZ (1) NZ507675A (zh)
WO (1) WO1999058535A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100377559B1 (ko) * 1998-08-31 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
AR029004A1 (es) * 1999-09-22 2003-06-04 Essential Therapeutics Inc Compuesto del acido 7-acilamino-3-heteroariltio-3-cefem carboxilico y su uso para la preparacion de una composicion antibacteriana
KR20180093307A (ko) * 2017-02-13 2018-08-22 주식회사 레고켐 바이오사이언스 4, 5-디아미노 치환 피리미딘 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 신규한 화합물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US4812562A (en) * 1985-07-25 1989-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4921953A (en) * 1988-02-18 1990-05-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
TW427993B (en) * 1993-09-09 2001-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2328965A1 (en) 1999-11-18
BR9910370A (pt) 2001-09-25
NZ507675A (en) 2002-11-26
DE69902462D1 (de) 2002-09-12
AU3735399A (en) 1999-11-29
JP2002514650A (ja) 2002-05-21
EP1077981B1 (en) 2002-08-07
WO1999058535A1 (en) 1999-11-18
EP1077981A1 (en) 2001-02-28
AU746732B2 (en) 2002-05-02
ATE221889T1 (de) 2002-08-15
DE69902462T2 (de) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1022036C (zh) 一种头孢菌素化合物的制备方法
CN1149874A (zh) 头孢菌素类抗菌素
CN87107938A (zh) 3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸化合物及其制备方法
CN1046523C (zh) 制备抗菌剂喹诺酮内酰胺的方法
CN1066735C (zh) 头孢菌素类抗生素
CN1030657C (zh) 抗菌化合物的生产方法
CN1993367A (zh) 稠合的嘧啶衍生物和黄嘌呤氧化酶抑制剂
CN1021226C (zh) 头孢菌素衍生物的制备方法
CN1158120A (zh) 抗微生物化合物的制备方法
CN85109545A (zh) 头孢菌素衍生物的制备方法
CN1649881A (zh) 制备6－亚烷基青霉烯衍生物的方法
CN1077957A (zh) 抗菌化合物
CN1045972A (zh) 5-取代-1，4-二氢-4-氧代-二氮杂萘-3-羧酸(酯)抗菌药
CN86102350A (zh) 新型化合物的制备方法
CN1300290A (zh) 新的头孢菌素化合物,其制备方法及含有它们的抗菌组合物
CN86101695A (zh) 制备β-内酰胺类抗生素的方法及其在药物中的应用
CN86100820A (zh) 新头孢菌素的制备方法及其应用
CN1020340C (zh) 1-碳代头孢菌素类抗生素的制备方法
CN1439014A (zh) 新型头孢菌素化合物及其制备方法
CN1117095C (zh) 具有抗菌作用的取代的7－酰氨基－3－(甲基亚肼基)甲基头孢菌素和中间体
CN1173979C (zh) 丙烯基头孢茵素衍生物
CN1041596A (zh) 稳定的氧青霉烯-3-羟酸的制备及其作为β-内酰胺酶抑制剂的应用
CN85106733A (zh) 新头孢菌素化合物的制备方法
CN1159809A (zh) 喹诺酮基内酰胺抗微生物化合物和新型的中间体化合物的制备方法
CN1073444A (zh) 头孢菌素类化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication