PL182053B1 - P o ch o d n e 9-O -oksym u erytrom ycyn y A oraz zaw ierajace je k om p ozycje fa rm a ceu ty czn e PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

P o ch o d n e 9-O -oksym u erytrom ycyn y A oraz zaw ierajace je k om p ozycje fa rm a ceu ty czn e PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL182053B1
PL182053B1 PL95320688A PL32068895A PL182053B1 PL 182053 B1 PL182053 B1 PL 182053B1 PL 95320688 A PL95320688 A PL 95320688A PL 32068895 A PL32068895 A PL 32068895A PL 182053 B1 PL182053 B1 PL 182053B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
erythromycin
oxime
ethyl
hexylamino
formula
Prior art date
Application number
PL95320688A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320688A1 (en
Inventor
Franco Pellacini
Giovanna Schioppacassi
Enrico Albini
Daniela Botta
Stefano Romagnano
Francesco Santangelo
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of PL320688A1 publication Critical patent/PL320688A1/xx
Publication of PL182053B1 publication Critical patent/PL182053B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne 9-O-oksymu erytromycyny A o wzorze: w którym: A oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona 1 do 3 grup, takich samych lub róznych, wybranych sposród prostych lub rozgalezionych grup C1-C4 alkilowych lub alkoksylowych, grup C1-C2 alkilenodioksylo- wych, grup C 1-C4 alkilosulfonylowych, grup fenylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, karboksylowej, nitro- wej, chlorowców i grupy trifluorometylowej; lub heterocykl wybrany sposród pirydyny i furanu; R 1 i R2, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupy alkilowe C 1-C4 o lancuchu prostym lub rozgalezionym, n oznacza 1 lub 2, m oznacza liczbe calkowita od 1 do 8, r oznacza liczbe calkowita od 2 do 6 M oznacza grupe o wzorze: w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne erytromycyny A, posiadające czynność antybiotyczną użyteczne w leczeniu chorób infekcyjnych, a zwłaszcza pochodne 9-O-(aminoalkilo)-oksymu erytromycyny A, obdarzone czynnością przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnich i Gram-ujemnym.
Erytromycyna A [The Merck Index, wyd. XI, nr 3626] jest dobrze znanym, naturalnie występującym makrolidem o czynności anty biotycznej, mającym następującą strukturę:
182 053
HO. CHi'
Poza tym, że jest czynna przeciwko niektórym mikroorganizmom niebakteryjnym, takim jak riketsje i mykoplazmy, erytromycyna A obdarzona jest czynnością przeci wbakteryjną głównie przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim, takim jak paciorkowce, gronkowce i pneumokoki, ale jest skuteczna także przeciwko niektórym mikroorganizmom Gram-ujemnym, takim jak na przykład Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoae i Bordetella pertussis.
Ostatnio podano w literaturze, że oprócz dobrze znanej czynności przeciwko wyżej wymienionym organizmom prokariotycznym erytromycyna A i inne antybiotyki makrolidowe jest czynna przeciwko pasożytom eukariotycznym [P. A. Lartey i in., Advances in Pharmacology, 28, 307-343 (1994)].
Podobnie jak w przypadku innych leków przeci wbakteryjnych, również w przypadku erytromycyny A obserwuje się zjawisko oporności niektórych szczepów bakteryjnych.
W szczególności zjawisko to obserwowano w leczeniu infekcji spowodowanych przez gronkowce w następstwie długiego stosowania erytromycyny A [A. Kucers i N. McK. Benett, The use of antibiotics, A comprehensive Review with Clinical Emphasis, William Heinemann Medical, IV Ed., (1987) 851-882].
Zastosowanie antybiotykami makrolidowymi wiąże się z ich zastosowaniem w lecznictwie klinicznym i weterynaryjnym w leczeniu szeregu chorób infekcyjnych, takich jak na przykład infekcje układu oddechowego, układu żołądkowo-jelitowego, układu moczo-płciowego oraz narządów zewnętrznych, takich jak skóra, oczy i uszy.
Z powodu swojej wysokiej nietrwałości w środowisku kwaśnym erytromycyna A jest przekształcana w sposób nieodwracalny, na przykład w układzie żołądkowo-j elitowym, po podaniu doustnym, w pochodne pozbawione czynności antybiotycznej, co przyczynia się do słabej biodostępności składnika czynnego [H. A. Kirts, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 25,119-128 (1989)].
W celu rozwiązania powyższych problemów podj ęto poszukiwania związków, które utrzymuje dobre właściwości antybiotyczne charakteryzowały się bardzo dobrą odpornością na działanie kwasów i lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi, takimi jak na przykład lepsza biodostępność doustna, stężenie we krwi, penetracja tkankowa i okres półtrwania.
W dziedzinie takich związków można wymienić na przykład karbaminiany i węglany erytromycyny A lub 9-O-oksymu erytromycyny A, opisane w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0216169 i nr 0284203 (oba na rzecz Beecham Group PLC) oraz związki opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0033255 (Roussel-Uclaf).
W europejskim zgłoszeniu nr 0033255 opisano w szczególności pochodne 9-O-oksymu erytromycyny A o wzorze:
R-A-O-N=Ery
182 053 w którym: Ery oznacza resztę erytromycyny A, w której zamiast grupy karbonylo wej w pozycji 9 (O=Ery) znajduje się grupa oksymowa (-N=Ery); A oznacza prostąlub rozgałęzioną grupę alkilowąmającąod 1 do 6 atomów węgla; R oznacza między innymi ewentualnie podstawioną grupę alkosylową, mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę [-NCR,^], w której R, i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla.
Związki opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0033255, takie jak na przykład 9-O-[(2-metoksyetoksy)metylo]oksym erytromycyny A, znany pod nazwą roksytromycyny [The Merck Index, XI Ed., Nr 8253], 9-O-[(2-dimetyloamino)etylo]oksym erytromycyny A i 9-O-[(2-dietyloamino)etylo]-oksym erytromycyny A mają spektrum czynności in vitro porównywalne z erytromycyną A, ale są obdarzone doskonałą stabilnością w środowisku kwasu i lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi.
Związki te zatem wykazują czynność antybiotyczną przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, takim jak paciorkowce, gronkowce i pneumokoki oraz przeciwko niektórym bakteriom Gram-ujemnym, takim jak na przykład Haemophilus influenzae i Haemophilus pertussis.
Obecnie stwierdziliśmy, że pochodne 9-oksymu erytromycyny A, a w szczególności pochodne 9-O-(aminoalkilo)oksymu erytromycyny A, częściowo objęte zakresem europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0033255, ale w nim szczegółowo nie ujawnione, posiadają szersze spektrum czynności przeciwbakteryjnej przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim, a zwłaszcza mikroorganizmom Gram-ujemnym, oraz ulepszone właściwości farmakokinetyczne, takie jak na przykład długi czas działania i doskonały czas połowicznej eliminacji z tkanek, w porównaniu ze związkami opisanymi w tym europejskim zgłoszeniu patentowym patentowym.
Przedmiotem wynalazku są zatem nowe związki o wzorze:
Ri R2
I I
A—(CH2)n—N— (CH2)m—N—(CH2)r—O—N=M (I) w którym:
A oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród prostych lub rozgałęzionych grup Cj-C4 alkilowych lub alkoksylowych, grup Cj-C2 alkilenodioksylowych, grup C]-C4 alkilosulfonylowych, grup fenylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, karboksylowej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluorometylowej; lub heterocykl wybrany spośród pirydyny i furanu;
Rj i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru lub grupy alkilowe CrC4 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, n oznacza 1 lub 2, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, r oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6 CH3x CH3
M oznacza grupę o wzorze:
182 053 w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Oksymy o wzorze (I) mogą mieć konfigurację Z lub E.
Przedmiotem wynalazku są zatem związki o wzorze (I), mające konfigurację Z lub E, korzystnie E.
Związki o wzorze (I) posiadają czynność antybiotyczną i charakteryzują się wysoką trwałością w środowisku kwaśnym, a także dobrymi właściwościami farmakokinetycznymi, w związku z czym znajdują zastosowanie w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej do leczenia wielu chorób infekcyjnych, takich jak na przykład infekcyjne ośrodkowego układu nerwowego, dolnych i górnych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, układu moczno-płciowego, tkanki ozębnej oraz narządów zewnętrznych, takich jak skóra, oczy i uszy.
Jeśli nie wskazano inaczej, w niniejszym opisie przez określenie grupa alkilowa należy rozumieć grupę CrC4 alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, i tert-butylowa, przez określenie grupa Cj-C4 alkoksylową należy rozumieć grupę CrC4 alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takąjak grupa metoksylową, etoksylowa, n-propoksyIowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, sec-butoksylowa i tert-butoksylowa, przez określenie grupa CrC2 alkilenodioksylowa grupę metylenodioksyIową lub etylenodioksylową.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze (I), w którym A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup wybranych spośród grup hydroksylowej, metoksylowej, mety lenodioksylo wej, n-butoksy lowej, fenoksylowej, fenylowej, metylosulfonylo wej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluoromety lowej, albo heterocykl wybrany spośród pirydyny i furanu; R! i R2 są takie same i oznaczająatom wodoru lub grupę metylową R3 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki o wzorze (I), w którym A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną spośród grup fenoksylowej, nitrowej i trifluoromety lowej, Rj i R2 sątakie same i oznaczająatom wodoru lub grupę metylową njest równe 1, m jest równe 6, r jest równe 2, R3 oznacza atom wodoru.
Dopuszczalnymi farmaceutycznie solami związków o wzorze (I) są sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, octowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, bursztynowy i glutarowy.
Szczególnymi przykładami korzystnych związków o wzorze (I) są:
(E)-9-O-[2-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[2-(fenylometyloamino)etyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O- [6- [6-(fenylometyloamino)heksyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[6-[3-(fenylometyloamino)propyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[6-[5-(fenylometyloamino)pentyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[8-(fenylometyloamino)oktyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[5-(fenylometyloamino)pentyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[5-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]pentylo]oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[3-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]propylo]oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[3-[4-(fenylometyloamino)butyloamino]propylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-0-[2-[N-metylo-6-(N-metylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(bifenyl-4-ylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6- [(3 -fenoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo] oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[2-[6-[(4-fenoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[2-[6-(2-furylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-(3-pirydylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-metoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksymeiytromycynyA; (E)-9-O-[2-[6-[(4-n-butoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
182 053 (Ε)-9-Ο- [2- [6- [(3,4-metylenodioksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-metylosulfonylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-fluorofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(2-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(3-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(2-hydroksyfenyIo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(3-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6- [(3,5-dichloro-2-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(2-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O- [2- [6- [(3 -nitrofeny lo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-nitrofenyIo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O- [2- [6- [(4-hydroksy-3 -nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]ety lo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(3-hydroksy-4-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[N-metylo-6-[N’-metylo-N’-(4-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A.
Związki o wzorze (I) według wynalakzu mogą być otrzymywane sposobem opisanym poniżej . Sposób ten polega na tym, że najpierw przeprowadza się reakcj ę kondensacji między odpowiednim aminokwasem o wzorze:
—COOH (Π) w którym:
Rt i m mają znaczenie podane powyżej, z chlorkiem acylu o wzorze:
A-(CH2)n.i-COCl (III) w którym A i n mają znaczenia podane powyżej.
Reakcję kondensacji prowadzi się zgodnie z typowymi technikami, w obojętnym rozpuszczalniku i w obecności zasady, takiej jak na przykład wodorotlenek metalu alkalicznego, otrzymując związki o wzorze:
A—(C H2)n-i CON— (CH2)m-i — COOH (IV) w którym A, R(, n i m mają znaczenia podane powyżej.
Tak otrzymane N-acyloaminokwasy o wzorze (IV) poddaje się następnie kondensacji, za pomocą typowych technik, z aminoestrem o wzorze:
HN-(CH2)M—COOR4 (V)
182 053 w którym R2 i r mają znaczenia podane powyżej,
R4 oznacza grupę metylową lub etylową otrzymując związek o wzorze:
Rl R2
I I
A—(C H2)n-1 —C ON— (C H2)m-i — C ON— (C H2)r-1—C OOR4 , . . (VI) .
w którym A, Rb R2, R4, n, m i r mają znaczenie podane powyżej.
Następnie związek o wzorze (VI) redukuje się, stosując znane techniki redukcji, takie jak na przykład redukcja borowodorkiem sodu w obecności kwasów, wodorkiem litowo-glinowym, kompleksem siarczek dimetylu-boran, lub uwodornianie katalityczne, otrzymując odpowiadające aminoalkohole o wzorze:
Α-ρ^η-Ν—(CH2)m-N-(CH2)r-OH (VII) w którym:
A, Rb R2, n, m i r mają znaczenia podane powyżej.
Aminoalkohole o wzorze (VII) przekształca się następnie w odpowiadające pochodne sulfonylowe o wzorze (VIII), na przykład za pomocą chlorku metanosulfonylu, lub chlorku p-toluenosulfonylu, a następnie kondensuje się z 9-O-oksymem erytromycyny A lub 9-O-oksymem 6-O-metyloerytromycyny A, przedstawionymi wzorem (IX), otrzymując związki o wzorze (I):
R2 (VII) ----► a—(CH2)n— N—(CH2)m-N— (CH2)r-OR5 (VIII)
M=N-OH (IX) ▼
Ri R2 A—(C H2)n~N—(C H2)m—N— (C H2)r---O'N=M (I) w którym:
A, Rb R2, M, n, m i r mają znaczenia podane powyżej, a R5 oznacza grupę mesylową lub toksylową
Reakcję między związkami o wzorze (VIII) i oksymami o wzorze (IX) prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład tetrahydrofuran, eter etylowy lub 1,2-dimetoksyetan, w obecności tert-butanolanu potasu i eteru 18-crown-6 jako środka kompleksującego.
Jest jasne dla specjalisty, że gdy reakcję sulfonylowania prowadzi się stosując związki o wzorze (VII), w którym jeden lub oba podstawniki R] i R2 oznaczająatom wodoru, może być konieczne przez przeprowadzeniem reakcji sulfonylowania zabezpieczenie atomu lub atomów azotu.
182 053
W tym przypadku kondensacja tak otrzymanych N-zabezpieczonych pochodnych sulfonylowych z oksymami o wzorze (IX), analogicznie do kondensacji opisanej poprzednio, i późniejsze odbezpieczenie przeprowadzone za pomocą typowych sposobów, umożliwia otrzymanie związków o wzorze (I), w którym jeden lub oba podstawniki Rj i R2 oznaczająatom wodoru.
Metody zabezpieczania amin opisano w książce T.W. Greene i P.G.M. Wuts pt. Protective Groups in Organie Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., wyd. 2, 1991, strony 309-405.
Związki o wzorach (II), (III) i (V) są znane lub łatwo je otrzymać znanymi sposobami.
Wszystkie oksymy o wzorze (IX) są związkami znanymi i można je otrzymać zwykłymi metodami, na przykład przez reakcję erytromycyny A lub 6-O-metyloerytromycyny A z chlorowodorkiem hydroksyloaminy.
Estry o wzorze (VI) można ewentualnie otrzymać stosując alternatywną metodę syntezy, polegającą najpierw na kondensacji odpowiedniego aminokwasu o wzorze (II) z aminoestrem o wzorze (V), z wytworzeniem związków o wzorze:
Ri R2
I I2
HN—(CH2)m-i—CON—(CH2)r-i—COOR4 (X) w którym Rb R2, R4, m i r mają znaczenia podane powyżej.
Jest jasne dla specjalisty, że przed przeprowadzeniem kondensacji między aminokwasem o wzorze (II) i aminokwasem o wzorze (V) może być konieczne odpowiednie zabezpieczenie grupy aminowej w aminokwasie o wzorze (II), tak jak podano dla reakcji sulfonylowania.
Dalsza kondensacja związków o wzorze (X) ze związkiem o wzorze (III), przeprowadzona typowymi technikami, i ewentualnie odbezpieczenie, pozwala następnie otrzymać związki o wzorze (VI).
Otrzymywanie związków o wzorze (I), w którym co najmniej jeden z dwóch podstawników R! i R2 oznacza grupę wybraną spośród grup etylowej, n-propylowej, n-butylowej i izobutylowej, można przeprowadzić według alternatywnego sposobu syntezy, opisanego poniżej.
Sposób ten polega na tym, ze najpierw acyluje się atom lub atomy azotu w aminoalkoholach o wzorze (VII), w którym jeden lub oba podstawniki R! i R2 oznaczająatom wodoru.
Na przykład stosując związek o wzorze (VII), w którym oba podstawniki R] i R2 oznaczają atom wodoru i postępując zgodnie z typowymi technikami, w obecności odpowiedniego chlorku acylu (R'COC1) można otrzymać związki o wzorze:
COR' COR'
A—(CH2)n~^~(CH2)m—N—(CH2)r—OCOR' (XI) w którym A, n, m i r mają znaczenia podane powyżej, a R' oznacza grupę alkilową CrC3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Przez redukcję związków o wzorze (XI), prowadzoną typowymi metodami, można otrzymać związki o wzorze:
R1 R2
11 I2
A-(CH2)n-N—(CH2)m-N-(CH2)r-OH (XII) w którym A, n, m i r mają znaczenia podane powyżej;
R, i R2 oznaczają grupy etylową n-propylową n-butylową lub izobutylową
182 053 z których, po przekształceniu w odpowiadające pochodne sulfonylowe i kondensacji z oksymami o wzorze (IX), analogicznie do tego co opisano powyżej, można otrzymać związki o wzorze:
A—(CH2)n—N— (CH2)m—N—(CH2)r—O—N=M (I) w którym A, M, n, m i r mają znaczenia podane powyżej;
R] i R2 oznaczają grupy etylową, n-propylową, n-butylową, lub izobutylową.
Poniżej opisano alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (I).
Polega on na tym, że najpierw utlenia się odpowiedni N-zabezpieczony aminoalkohol, taki jak na przykład N-benzyloksykarbonyloaminoalkohol o wzorze CKIII), w obecności podchlorynu sodu i wolnego rodnika 2,2,6,6-tetrametylopiperydynooksy (TEMPO), w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, otrzymując związki o wzorze (XIV)
Z Z
HN—(CH^rfj—OH ----► HN—(CH2)m_—CHO (XIII) (XIV) w którym m ma znaczenia podane powyżej, a Z oznacza grupę zabezpieczającą.
Przykładami obojętnych rozpuszczalników organicznych stosowanych w reakcji utleniania są na przykład chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, 1,2-dichloroetan, octan etylu, benzen i toluen.
Przez aminowanie tak otrzymanego aldehydu w obecności odpowiedniego aminoalkoholu o wzorze (XV) i redukcję utworzonego związku pośredniego, na przykład w obecności borowodorku sodu, można otrzymać aminoalkohole o wzorze (XVI)
Z H (XIV) + H2N—(CH2)r—OH----HN—(CH2)m—Ń—(CH2)r-OH (XV) (XVI) w którym Z, m i r mają znaczenia podane powyżej.
Dalsze zabezpieczenie związków o wzorze (XVI) przy atomach azotu i, w tej kolejności, konwersja do odpowiadających pochodnych sulfonylowych, kondensacja oksymów o wzorze (IX) i odbezpieczenie atomów azotu, analogicznie jak opisano poprzednio, pozwala otrzymać związki o wzorze:
H
I
H2N—(CH2)m-N—(CH2)r—O-N=M (χνπ) w którym Μ, n i r mają znaczenia podane powyżej.
Z pośrednich oksymów o wzorze (XVII), po skondensowaniu z odpowiednim aldehydem o wzorze (XVIII) i redukcji, na przykład przez uwodornienie katalityczne, można otrzymać związki o wzorze (I)
182 053
Η Η (XVII) + Α—(ΟΗ^—CHO---► Α—(ΟΗ^—Ń—(CH^m—Ν (CH2)r—Ο—Ν=Μ (XVIII) (I) w którym A, Μ, η, m i r mają znaczenia podane powyżej.
Związki o wzorze (XIII), (XV) i (XVIII) są znane lub łatwe do otrzymania znanymi sposobami.
Związki o wzorze (I), w którym jeden lub oba podstawniki R] i R2 oznaczają atomy wodoru, otrzymane jedną z opisanych powyżej metod, mogąbyć ewentualnie alkilowane na atomie lub atomach azotu ugrupowania diaminowego przy użyciu typowych metod, na przykład przez kondensację odpowiedniego aldehydu i redukcję tak otrzymanego związku pośredniego.
Otrzymuje się w ten sposób związki o wzorze (I), w którym R] i R2, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczają grupę alkilową CrC4 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Otrzymywanie związków o wzorze (I) o konfiguracji Z lub E prowadzi się według jednego z opisanych powyżej schematów syntezy, stosując oksymy o wzorze (IX) o pożądanej konfiguracji [J.C. Gasc i wsółpr., The Journal of Antibiotics, 44, 313-330 (1991)].
Związki o wzorze (I) posiadają czynność przeciwbakteryjnąprzeciwko wielu mikroorganizm Gram-dodatnim i Gram-ujemnym i są użyteczne w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej do leczenia szeregu chorób infekcyjnych, takichjak na przykład infekcje ośrodkowego układu nerwowego, infekcje dolnych i górnych dróg oddechowych, układu zołądkowo-jelitowego, układu moczo-płciowego oraz narządów zewnętrznych, takichjak skóra, oczy i uszy.
Związki te ponadto okazały się aktywne przeciwko wielu istotnym klinicznie mikroorganizmom Gram-dodatnim, opornym na erytromycynę A, lub bardziej ogólnie, na antybiotyki makrolidowe, charakteryzujące się obecnością 14 lub 15-członowego makrolaktonu.
Czynność przeciwbakteryjną związków o wzorze (I) przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim, takim jak Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococus faecalis i Staphylococcus aureus oraz mikroorganizmom Gram-ujemnym, takim jak Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae badano za pomocątestów in vitro, mierząc minimalne stężenie antybiotyku (MIC), umożliwiające hamowanie wzrostu bakterii in vitro (przykład 23). Jako związki odniesienia stosowano roksitromycynę i klarytromycynę (The Merck Index, wyd. XI, nr odpowiednio 8253 i 2340).
Czynność przeciwbakteryjną związków o wzorze (I) przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim okazała się praktycznie porównywalna do czynności roksitromycyny i klarytromycyny, makrolidów charakteryzujących się wysoką czynnością przeciwbakteryjną in vitro (tabela 1).
Związki o wzorze (I) okazały się znacznie bardziej aktywne niż oba związki przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym, a zwłaszcza bakteriom jelitowym, takim jak Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae (tabela 2).
Interesujące jest, że związki o wzorze (I), będące przedmiotem wynalazku, okazały się bardziej aktywne niż roksitromycyna, opisana w cytowanym powyżej europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0033255 i wybrana jako związek porównawczy dla szeregu innych pochodnych, takich jak na przykład 9-O[(2-dimetyloamino)etylo]oksym erytromycyny A (J.C. Gasc i współpr., The Journal of Antibiotics 44, 313-330, 1991)].
Ponadto związki o wzorze (I) okazały się czynne in vivo (tabela 3).
Czynność przeciwbakteryjnąin vivo związków o wzorze (I), wyrażonąjako średnia dawka zabezpieczająca PD50 (mg/kg), oceniano za pomocą eksperymentalnej infekcji płucnej, indukowanej u myszy przez Streptococcus pyogenes (przykład 23).
Biorąc pod uwagę wyniki czynności in vivo jest ewidentne, ze związki o wzorze (I) charakteryzuj ąsię przedłużonym czasem działania i długim okresem półtrwania eliminacj i z tkanek.
182 053
Istotnie, związki o wzorze (I) po dootrzewnowym podaniu myszom ulegająnatychmiastowej i rozległej dystrybucji w całym organizmie, a poziom w tkankach okazuje się wyższy niż poziom w osoczu.
Jest to szczególnie widoczne jeśli weźmie się pod uwagę wartości PD50 związków o wzorze (I), podanych 24 godziny przed lub 1 godzinę po zainfekowaniu.
Wartości te sąpraktycznie takie same po podaniu 24 godziny przed j ak w 1 godzinę po zainfekowaniu.
W przypadku eksperymentalnej infekcji płucnej indukowanej u myszy przez Streptococcus pyogenes, patogen tradycyjnie odpowiedzialny za choroby dróg oddechowych, efektywne stężenia związków o wzorze (I) w płucach po podaniu dootrzewnowym utrzymują się 24-48 godzin po podaniu.
Natomiast związki odniesienia roksitromycyna i klarytromycyna, podane w 24 godziny przed zainfekowaniem, okazały się nieaktywne.
Tak więc związki o wzorze (I) posiadaj ątakże selektywność płucną i mogąbyć z korzyścią stosowane w leczeniu infekcji dróg oddechowych.
Oprócz wyżej wspomianej czynności związków o wzorze (I) przeciwko mikroorganizmom bakteryjnym związki o wzorze (I) według wynalazku okazały się aktywne przeciwko patogenom eukariotycznym. W szczególności okazały się one silnie aktywne przeciwko pierwotniakom, takim jak Plasmodium falciparum, który jest dobrze znanym pasożytem powodującym malarię.
Tak więc związki o wzorze (I) mogąbyć także z korzyściąstosowane w leczeniu malarii.
Poza tym, że charakteryzują się szerokim spektrum działania antybiotycznego przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym oraz pierwotniakom, dobrą stabilnością w środowisku kwasów i dobrymi właściwościami farmakokinetycznymi, związki o wzorze (I) wykazują w badaniach na myszach toksyczność ostrą porównywalną do roksitromycyny.
Tak więc, charakteryzując się wysokim bezpieczeństwem stosowania, mogąbyć one z korzyścią stosowane w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej.
Związki o wzorze (I) korzystnie będą stosowane w odpowiedniej formie farmaceutycznej do stosowania doustnego, pozajelitowego, miejscowego lub w postaci czopków.
Przedmiotem wynalazku są zatem kompozycje farmaceutyczne, zawierające efektywną terapeutycznie ilość jednego lub większej ilości związków o wzorze (I):
R, R2
A—(CH^n—N—(CH2)m—N—(CH2)r—O—N=M
Φ w którym:
A oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród prostych lub rozgałęzionych grup CrC4 alkilowych lub alkoksylowych, grup CrC2 alkilenodioksylowych, grup CrC4 alkilosulfonylowych, grup fenylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, karboksylowej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluorometylowej; lub heterocykl wybrany spośród pirydyny i furanu;
R] i R2, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupy alkilowe CrC4 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, n oznacza 1 lub 2, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, r oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6
M oznacza grupę o wzorze:
182 053
HO*
CH£
CH3i HOn.,.^
CH-f CH3 w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
Wspomniane formy farmaceutyczne stanowią tabletki, kapsułki, syropy, roztwory do iniekcji gotowe do użycia lub liofilizaty do sporządzania roztworu przed użyciem, czopki, roztwory, kremy, maści i płyny do oczu.
Do użytku weterynaryjnego, oprócz powyższych kompozycji, możliwe jest sporządzenie stałych lub ciekłych koncentratów do rozcieńczania w pożywieniu lub wodzie pitnej.
Zależnie od typu kompozycji, oprócz efektywnej terapeutycznie ilości jednego lub więcej związków o wzorze (I), będą one zawierać stałe lub ciekłe zarobki lub rozcieńczalniki do użytku farmaceutycznego lub weterynaryjnego i ewentualnie inne dodatki zwykle stosowane do sporządzania form gotowych leku, takiejak zagęstniki, środki wiązące, środki smarne, środki rozsadzające, środki smakowo-zapachowe i środki barwiące.
W celu leczenia konkretnych infekcji związki o wzorze (I) mogąbyć łączone z efektywną ilością innego składnika czynnego.
Efektywna ilość związku o wzorze (I) może się zmieniać zależnie od różnych czynników, takich jak ciężkość choroby i faza infekcji, narządu lub układu dotkniętego chorobą charakterystyki gospodarza, podatności bakterii odpowiedzialnej za infekcję i wybranej drogi podawania.
Dawka terapeutyczna będzie generalnie zawarta między 0,5 a 100 mg/kg wagi ciała na dzień i może być podawana w dawce pojedynczej lub w większej ilości dawek dziennych.
Dla zilustrowania wynalazku podano poniższe przykłady, nie ograniczające jego zakresu.
Struktury związków o wzorze (I) oraz półproduktów syntetycznych do ich wytwarzania potwierdzono za pomocą spektroskopii 'H-NMR lub spektroskopii 13C-NMR. Wartości istotnych sygnałów bardziej zaawansowanych półproduktów oraz związków o wzorze (I) podano poniżej.
Przykład 1. Otrzymywanie kwasu N-benzoilo-6-aminoheksanowego.
Do mieszaniny kwasu 6-aminoheksanowego (0,15 moli) w eterze etylowym (150 ml) i wodzie (200 ml) zawierającej wodorotlenek sodu (0,15 moli), utrzymywanej przy mieszaniu w temperaturze 0-5°C, dodano jednocześnie roztwór chlorku benzoilu (0,18 moli) w eterze etylowym (160 ml) i IN roztwór wodorotlenku sodu (180 ml).
Po zakończeniu dodawania doprowadzono mieszaniną do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 4 godziny.
Po rozdzieleniu faz fazę wodną przemyto eterem etylowym (200 ml) i zakwaszono w obecności czerwieni Kongo stężonym kwasem chlorowodorowym.
Po ekstrakcji octanem etylu (3x200 ml) połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (200 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
182 053
Otrzymany w ten sposób kwas N-benzoilo-6-aminoheksanowy stosowano bez oczyszczania do następnych reakcji.
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujące związki:
kwas N-benzoilo-3-aminopropanowy,
N-benzoiloglicyna, kwas-N-benzoilo- 8 -aminooktanowy, kwas-N-benzoilo-8-aminobutanowy, kwas-N-fenyloacetylo-6-aminoheksanowy, N-fenyloacetyloglicyna, kwas-N-benzoilo-N-izopropylo-4-aminobutanowy, kwas-N-benzoilo-N-izopropylo-6-aminoheksanowy. Przykład2. Otrzymywanie estru etylowego N-[6-(benzoiloamino)heksanoilo]-glicyny. Do zawiesiny kwasu N-benzoilo-6-aminoheksanowego (93,5 moli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 1, chlorowodorku estru etylowego glicyny (112 mmoli), trietyloaminy (112 mmoli) i bezwodnego 1-hydroksybenzotriazolu (112 mmoli) w tetrahydrofuranie (330 ml), mieszanej w 0°C, dodano stopniowo roztwór dicykloheksylokarbodiimidu (112 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (44 ml). Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin.
Na końcu wytrącił się osad, który odsączono, a otrzymany w ten sposób przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość zebrano octanem etylu (300 ml) i przemyto 5% roztworem kwasu chlorowodorowego (2 x 100 ml), nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml), 5% roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 100 ml) i na końcu nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml).
Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując w ten sposób ester etylowy N-[6-(benzoiloamino)heksanoilo]glicyny, który stosowano bez oczyszczania do następnych reakcji.
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujące związki:
ester etylowy N-[(benzoiloamino)acetylo]glicyny, ester etylowy N-[6-(fenyloacetyloamino)heksanoilo]glicyny, ester etylowy N-[(fenyloacetyloamino)acetylo]glicyny, 6-[6-(benzoiloamino)heksanoiloamino]heksanian etylu, ester metylowy N-[5-(benzoiloamino)pentanoilo]glicyny, 6- [5 -(benzoiloamino)pentanoiloamino]heksanian metylu, ester metylowy N-[7-(benzoiloamino)heptanoilo]glicyny, 5-[6-(benzoiloamino)heksanoiloamino]pentanian metylu, 6- [(benzoiloamino)acetyloamino]heksanian metylu, 3-[6-(benzoiloamino)heksanoiloamino]propionian metylu, 6-[N-izopropylo-(fenyloacetyloamino)acetyloamino]heksanian etylu, 6-[4-(benzoiloamino)butanoiloamino]heksanian metylu, 4-[N-izopropylo-4-(N'-izopropylo-N'-benzoiloamino)butanoiloamino]butanian metylu. Przykład 3. Otrzymywanie estru etylowego N-(6-aminoheksanoilo)glicyny.
a) Do roztworu wodorotlenku sodu (33,54 g, 0,831 moli) w wodzie (840 ml) z metanolem (400 ml) dodano kwas 6-aminoheksanowy (100 g, 0,762 mole) i stopniowo roztwór węglanu di-tert-butylu (168 g, 0,762 moli) w metanolu (140 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.
Następnie dodano ponownie stały węglan di-tert-butylu (17,5 g, 0,08 moli) i mieszano przez dalsze 16 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto heksanem (2 x 400 ml), zakwaszono do pH 1,5 roztworem wodorosiarczanu potasu i ekstrahowano octanem etylu (3 x 450 ml).
Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, uzyskując w ten sposób kwas 6-(tertbutoksykarbonyloamino)heksanowy w postaci oleju (163 g).
182 053
b) Postępując analogicznie jak w przykładzie 2, kwas 6-(tert-butoksykarbonyloamino)heksanowy (163 g) skondensowano bezpośrednio z chlorowodorkiem estru etylowego glicyny (118 g, 0,845 moli), otrzymując w ten sposób ester etylowy N-[6-(tert-butoksykarbonyloamino)heksanoilo]glicyny (285 g) jako półprodukt, który użyto bez dalszego oczyszczania do następnej reakcji.
t.t. 76-77°C (eter izopropylowy)
c) Do roztworu estru etylowego N-[6-(tert-butoksykarbonyloamino)heksanoilo]glicyny (285 g) w octanie etylu (500 ml), mieszanego w temperaturze pokojowej, dodano 6N roztwór kwasu chlorowodorowego (150 ml) w octanie etylu (150 ml).
Po 24 godzinach wytrącił się osad, który odsączono, przemyto octanem etylu i eterem etylowym i wysuszono w suszarce (50°C) pod próżnią.
Otrzymano w ten sposób ester etylowy N-(6-aminoheksanoilo)glicyny (93 g) jako półprodukt, który użyto bez dalszego oczyszczania do następnych reakcji.
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 10:2:1) Rf= 0,2.
Przykład 4. Otrzymywanie estru etylowego N-[6-[(4-fluorobenzoilo)-amino]heksanoilo] glicyny.
Do mieszanej w 0°C zawiesiny estru etylowego N-(6-aminoheksanoilo)glicyny (39,5 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 3, i trietyloaminy (87 mmoli) w chlorku metylenu (150 ml), dodano stopniowo roztwór chlorku 4-fluorobenzoilu (47,4 mmoli) w chlorku metylenu (30 ml).
Do tak otrzymanej mieszaniny dodano następnie trietyloaminę (2 ml), doprowadzono ją do temperatury pokojowej i mieszano.
Po 1 godzinie w tych warunkach mieszaninę reakcyjną przemyto 5% roztworem kwasu chlorowodorowego (2 x 100 ml) z nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (3 x 100 ml).
Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Tak otrzymany surowy ester etylowy N-[6-[(4-fluorobenzoilo)amino]heksanoilo]glicyny stosowano bez dalszego oczyszczania do następnej reakcji.
T.t. 121-122°C (octan etylu)
TLC (octan etylu) Rf = 0,3.
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujący związek:
ester etylowy N-[6-[(2-furoilo)amino]heksanoilo]glicyny
t.t. 104-106°C (acetonitryl/eter izopropylowy)
TLC (chlorek metylenu:metanol = 95:5) Rf = 0,3.
Przykład 5. Otrzymywanie estru etylowego N-[6-[(4-metoksybenzoilo)amino]heksanoilo] glicyny.
Postępując tak jak w przykładzie 2 i stosując kwas 4-metoksybenzoesowy (33 mmole) i ester etylowy N-(6-aminoheksanoilo)glicyny (39,5 mmoli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 3, otrzymano surowy ester etylowy N-[6-[(4-metoksy-benzoilo)amino]heksanoilo]glicyny, który stosowano jako taki do następnych reakcji.
T.t. 106-107°C
TLC (chlorek metylenu:metanol = 90:10) Rf = 0,46
Postępując analogicznie otrzymano następujące związki:
estery etylowy N-[6- [(3,4-metylenodioksybenzoilo)amino]heksanoilo] glicyny
TLC (chlorek metylenu:metanol = 90:10) Rf = 0,39 ester etylowy N-[6-[(4-metylosulfonylobenzoilo)amino]heksanoilo]glicyny
TLC (chlorek metylenu:metanol = 94:4) Rf = 0,31
T.t. 124-126°C ester etylowy N-[6-[(3-trifluorometylobenzoilo)amino]heksanoilo]glicyny
T.t. 102-104°C
TLC (chlorek metylenu:metanol = 95:5) Rf = 0,38.
182 053
Przykład 6. Otrzymywanie 2-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etanolu.
6N roztwór kwasu siarkowego w eterze etylowym (40,9 ml, 700 mmoli), sporządzony przez zmieszanie 96% kwasu siarkowego (33 ml) i eteru etylowego (100 ml) dodano stopniowo do zawiesiny estru etylowego N-[6-(benzoiloamino)heksanoilo]glicyny (46,8 mmoli), sporządzonego w sposób opisany w przykładzie 2, i borowodorku sodu (700 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml), mieszanej w temperaturze zawartej między 15°C a 20°C.
Mieszaninę reakcyjnąogrzewano do wrzenia przez 24 godziny, po czym ochłodzono do 0°C.
Następnie dodano, mieszając, metanol (150 ml).
Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zebrano do 6N roztworu wodorotlenku sodu (200 ml), po czym otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzoną do temperatury pokojowej ekstrahowano tetrahydrofuranem (2 x 100 ml), fazy organiczne odparowano do sucha, zebrano octanem etylu i wysuszono nad siarczanem sodu.
Przez zakwaszenie eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego otrzymano osad 2-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etanolu w postaci soli chlorowodorkowej.
Tak otrzymany produkt stosowano jako taki do następnych reakcji.
Postępując analogicznie otrzymano następujące związki:
2-[2-(fenylometyloamino)etyloamino]etanol;
2-[6-(2-fenyloetyloamino)heksyloamino]etanol;
6-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]heksanol;
2-[5-(fenylometyloamino)pentyloamino]etanol;
2-[8-(fenylometyloamino)oktyloamino]etanol;
5-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]pentanol;
6-[3-(fenylometyloamino)propyloamino]heksanol;
3-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]propanol;
- [4-(fenylometyloamino)butyloamino]propanol;
6-[2-(fenylometyloamino)etyloamino]heksanol;
6-[N-izopropylo-4-(fenylometyloamino)butyloamino]heksanol;
2-[6-[(4-fluorofenylo)metyloamino)heksyloamino]etanol;
2-[6-[(4-metoksyfenylo)metyloamino)heksyloamino]etanol;
2-[6-[(3,4-metylenodioksyfenylo)metyloamino)heksyloamino]etanol;
2-[6-[(3-trifluorometylofenylo)metyloamino)heksyloamino]etanol;
2-[6-[(4-metylosulfonylofenylo)metyloamino)heksyloamino]etanol;
4-[N-izopropylo-4-(N'-izopropylo-N'-fenylometyloamino)butyloamino]butanol;
Przykład 7. Otrzymywanie octanu 6-[N-acetylo-6-(N'-acetylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksylu.
Do zawiesiny 6-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]heksanol (1 g, 2,6 mmoli), otrzymanej w sposób opisany w przykładzie 6, w chlorku metylenu (15 ml), mieszanej w 0°C, dodano stopniowo trietyloaminę (1,95 ml, 14 mmoli) i roztwór chlorku acetylu (0,62 ml, 8,69 mmoli) w chlorku metylenu (5 ml).
Po jednej godzinie mieszania w 0°C mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 16 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto 10% roztworem kwasu chlorowodorowego (10 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu.
Po rozdzieleniu faz fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha pod próżnią otrzymując octan 6-[N-acetylo-6-(N'-acetylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksylu w postaci oleju (1,18 g), który stosowano jako taki do następnych reakcji.
Postępując analogicznie otrzymano następujący związek:
octan 2-[N-acetylo-6-(N'-acetylo-N'-(2-fenyloetylo)amino]heksyloamino]etylu
182 053
Przykład 8. Otrzymywanie 6-[N-etylo-6-(N'-etylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksanolu.
Postępując analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 6 i stosując octan 6-[N-acetylo-6-(N'-acetylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksylu otrzymany w przykładzie 7, otrzymano 6-[N-etylo-6-(N'-etylo-N’-fenylometyloamino)heksyloamino]heksanol.
Postępując analogicznie otrzymano:
2-[N-etylo-6-[N'-etylo-N'-(2-fenyloetylo)amino]heksyloamino]etanol
Przykład 9. Otrzymywanie 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometylo)amino]heksyloamino]etanolu.
Do roztworu dichlorowodorku 2-(6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etanolu (18,5 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 6, w IN roztworze wodorotlenku sodu (37,1 ml) i octanu etylu (40 ml), mieszanego w temperaturze 0°C, dodano stopniowo i jednocześnie IN roztwór wodorotlenku sodu (44,5 ml) i roztwór 50% chloromrówczanu benzylu w toluenie (44,5 ml) w octanie etylu (33 ml).
Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 24 godziny.
Po rozdzieleniu faz fazę wodną przemyto octanem etylu (2 x 50 ml).
Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha pod próżnią.
Otrzymano w ten sposób 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etanol w postaci oleju, który stosowano jako taki do następnych reakcji.
TLC (octan etylu:heksan = 50:50) Rf = 0,20.
Postępując analogicznie otrzymano następujące związki:
2-[N-benzyloksykarbonylo-2-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)etyloamino]etanol
TLC (octan etylu:heksan = 60:40) Rf = 0,25;
6-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N’-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksanol
TLC (octan etylu:heksan = 50:50) Rf = 0,27;
6-[N-benzyloksykarbonylo-5-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)pentyloamino]heksanol i-fN-benzyloksykarbonylo-S-^-benzyloksykarbonylo-N-fenylometyloaminojpentyloamino]etanol
2-[N-benzyloksykarbonylo-8-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)oktyloamino]etanol
5-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]pentanol
6-[N-benzyloksykarbonylo-3-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)propyloamino]heksanol
3-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]propanol
3-[N-benzyloksykarbonylo-4-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)butyloamino]propanol
6-[N-izopropylo-2-[N'-benzyloksykarbonylo-2-(N'-(2-fenyloetylo)amino)]etyloamino]heksanol
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,5) Rf = 0,33;
6-[N-benzyloksykarbonylo-4-(N’-izopropylo-N'-fenylometyloamino)butyloamino]heksanol TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,5) Rf = 0,42;
2-[N-benzyloksykarbonyló-6-[N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(4-fluorofenylo)metylo]amino]heksyloamino]etanol
182 053
TLC (octan etylu:heksan = 60:40) Rf= 0,35;
2-[N-benzyloksykarbonylo-6-[N’-benzyloksykarbonylo-N-[(4-metoksyfenylo)metylo]amino]heksy loamino] etanol
TLC (octan etylu:heksan = 50:50) Rf = 0,2;
2-[N-benzyloksykarbonylo-6-[N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(3,4-metylenodioksyfenylo)metylo]amino]heksyloamino]etanol
TLC (octan etylu:heksan = 60:40) Rf = 0,26;
2- [N-benzyloksykarbonylo-6- [N'-benzyloksykarbonylo-N'- [(3 -trifluorometylofenylo)mety 1 o] amino] heksy loamino] etanol
TLC (octan etylu:heksan = 50:50) Rf = 0,25;
2-[N-benzyloksykarbonylo-6-[N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(4-metylosulfonylofenylo)metylo]amino] heksyloamino]etanol
TLC (octan etylu:heksan = 90:10) Rf = 0,36;
Przykład 10. Otrzymywanie metanosulfonianu 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etanolu.
Do roztworu 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etanolu (2,6 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 9, w chlorku metylenu (15 ml), zawierającego trietyloaminę (0,44 ml; 3,16 mmoli), mieszając i w temperaturze 0°C dodano stopniowo roztwór chlorku metanosulfonylu (3,16 mmoli) w chlorku metylenu (5 ml).
Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 5 godzin, po czym dodano ją do 5% roztworu kwasu chlorowodorowego (20 ml).
Po rozdzieleniu faz fazę organicznąprzemyto 5% kwasem chlorowodorowym (10 ml) i nasyconym wodym roztworem chlorku sodu (3x10 ml).
Następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, otrzymując matanosulfonian 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-beznyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylu, który jako taki użyto do reakcji w następnym przykładzie.
Przykład 11. (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A.
(E)-9-O-oksym erytromycyny A (627 mg, 0,84 mmoli), eter 18-crown-6 (220 mg, 0,84 mmoli) i roztwór metanosulfonianu 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-beznyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylu (0,84 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 10, w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) dodano do zawiesiny tert-butanolanu potasu (103 mg, 0,92 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml), utrzymywanej w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu i mieszanej.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość zebrano octanem etylu (10 ml) i tak otrzymaną mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (10 ml).
Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 10 ml), a połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha.
Otrzymano w ten sposób (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A, który stosowano jako taki do następnych reakcji.
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:9:1) Rf = 0,58
Masa (C.I.) (M+H)+= 1250;
‘H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,38-7,10 (m, 15H, aromaty), 5,18-5,10 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 5H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,81 (t, 3H, CH3CH2).
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujące związki:
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-2-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)etyloamino]etylo]oksym erytromycyny A,
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1) Rf = 0,5;
182 053
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,11-6,97 (m, 15H, aromaty), 5,18-4,97 (m, 4H,
CH2Ph), 3,30 (s, 5H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[6-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A,
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1) Rf = 0,6;
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3):6(ppm): 7,27-6,96 (m, 15H, aromaty), 5,05-4,92 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,17 (s, 5H, OCH3), 2,13 (s, 6H, 2 NCH3), 0,70 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[6-[N-benzyloksykarbonylo-3-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)propyloamino]heksylo] oksym erytromycyny A,
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1) Rf = 0,65;
Masa (C.I.) (M+H)+ = 1194;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,39-7,01 (m, 15H, aromaty), 5,17-5,02 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 5H, OCH3), 2,27 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[6-[N-benzyloksykarbonylo-5-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)pentyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A, (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-8-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)oktyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-5-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)pentyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[5-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]pentylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[3-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]propylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[3-[N-benzyloksykarbonylo-4-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)butyloamino]propylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[6-[N-benzyloksykarbonylo-2-[N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenyloetylo)amino]etyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A;
t.t. 74-76°C
Masa (C.I.) (M+H)+= 1172;
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3):6(ppm): 7,38-7,03 (m, 10H, aromaty), 5,13-5,03 (m,2H, 2 CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3).
(E)-9-O-[6-[N-etylo-6-(N'-etylo-N'-feny lornety loamino)heksyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A (związek 1)
t.t. 80-82°C (acetonitryl)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1094;
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,20; 171,35; 140,06; 128,86; 128,07; 126,62; 102,96; 96,27; 53,54.
(E)-9-O-[2-[N-etylo-6-[N'-etylo-N'-(2-fenyloetylo)amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 2)
TLC (chloroform:heksan:trietyloamina = 45:45:10) Rf = 0,2;
Masa (C.I.) (M+H)+= 1052;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,26-7,04 (m, 5H, aromaty), 3,22 (s, 3H, OCH3), 2,20 (s, 6H, 2 NCH3), 0,79 (t, 3H, 2 CH3CH2).
(E)-9-O-[6-[N-benzyloksykarbonylo-4-(N'-izopropylo-N'-fenylometyloamino)butyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A
t.t. 75-77°C
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,47-7,12 (m, 10H, aromaty), 5,18-4,97 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-[N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(4-fluorofenylo)metylo]amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A,
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1) Rf = 0,62;
182 053 'Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,38-6,88 (m, 15H, aromaty), 5,17-5,03 (m, 2H,
CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,81 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-0-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(4-metoksyfenylo)metylo]amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 45:45:10) Rf =0,3;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,40-7,23 (m, 10H, PhCH2O), 7,20-6,75 (m, 4H, PhOCH3), 5,52-5,17 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,77 (s, 3H, PhOCH3), 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(3,4-metylenodioksyfenylo)metylo]amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,5) Rf= 0,31;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,38-7,22 (m, 10H, PhCH2O), 6,78-6,55 (m, 3H, aromaty); 5,90 (s, 2H, OCH2O), 5,15-5,02 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(3-trifluorometylofenylo)metylo]amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1) Rf = 0,65;
Ή-NMR(200MHz,CDCl3):Ó(ppm): 7,54-7,15(m, 14H, aromaty), 5,20-5,03 (m,4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(4-metylosulfonylofenylo)metylo]amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,5) Rf = 0,5;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,90-7,79 (m, 4H, PhSO2CH3); 7,48-7,15 (m, 1 OH, 2 PhCH2O), 5,19-5,03 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3), 3,02 (s, 3H, CH3SO2); 2,27 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[4-[N-izopropylo-4-[N'-izopropylo-N'-fenylometyloamino)butyloaminc]butylo]oksym erytromycyny A (związek 3)
t.t. 83-85°C (heksan)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1066;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,37-7,10 (m, 5H, aromaty), 3,50 (s, 2H, CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
Przykład 12. Otrzymywanie (E)-9-O-[2-[6-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (związek 4).
Do roztworu (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (5,9 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 11, w etanolu (150 ml) dodano 10% pallad na węglu (750 mg).
Tak otrzymanąmieszaninę umieszczono w aparacie do uwodornienia Parra, załadowanym wodorem (1 bar) i mieszano w temperaturze pokojowej. Po 7 godzinach katalizator odsączono, a alkoholowy roztwór zatężono do sucha.
Otrzymano w ten sposób (E)-9-O-[2-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A, który oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1).
Masa (C.I.) (M+H)+ = 982 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 140,48; 128,39; 128,11; 126,88.
Postępując analogicznie otrzymano następujące związki:
(E)-9-O-[2-[2-(fenylometyloamino)etyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 5) 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 176,51; 172,36; 140,96; 129,08; 128,95; 127,67; 103,84; 96,86; 53,55.
(E)-9-O-[6-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]heksylo]oksym eiytromycyny A (związek 6)
Masa (C.I) ((M+H)+= 1038 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,24; 171,31; 140,33; 128,37; 128,13; 126,89; 102,92; 96,27; 54,01.
182 053 (E)-9-O-[6-[3-(fenylometyloamino)propyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A (związek 7)
Masa (C.I) ((M+H)+ = 995 I3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,15; 171,37; 140,41; 128,38; 128,09; 126,89; 102,92; 96,27; 54,04.
(E)-9-O-[6-[5-(fenylometyloamino)pentyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A (związek 8) 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,35-7,15 (m, 5H, aromaty), 3,75 (s, 2H, CH2Ph), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,81 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[2-[8-(fenylometyloamino)oktyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 9) 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,40-7,15 (m, 5H, aromaty), 3,75 (s, 2H, CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH^Hj).
(E)-9-O-[2-[5-(fenylometyloamino)pentyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 10) 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 174,96; 172,00; 140,31; 128,39; 128,14; 126,93; 103,16; 96,20; 53,98.
(E)-9-O-[5-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]pentylo]oksym erytromycyny A (związek 11) 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,24; 171,24; 140,41; 128,38; 128,13; 126,88; 102,97; 96,28; 54,06.
(E)-9-O-[3-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]propylo]oksym erytromycyny A (związek 12) I3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,23; 171,46; 140,45; 128,39; 128,13; 126,88; 102,99; 96,29; 50,06.
(E)-9-O-[3-[4-(fenylometyloamino)butyloamino]propylo]oksym erytromycyny A (związek 13) 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,22; 171,45; 140,35; 128,39; 128,13; 126,90; 102,98; 96,26; 53,94.
(E)-9-O-[6-[N-izopropylo-2-(2-fenyloetyloamino)etyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A (związek 14)
t.t. 93-95°C
Masa (C.I.) (M+H)+= 1038 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 174,92; 170,96; 139,71; 128,42; 128,10; 125,79; 102,62; 95,94; 50,93.
(E)-9-O-[6-[4-(N-izopropylofenylometyloamino)butyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A (związek 15)
t.t. 78-80°C
Masa (C.I.) (M+H)+= 1052 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,47; 171,30; 140,95; 128,61; 128,02; 126,70; 116,87; 102,94; 53,94.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-fluorofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 16)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 999,5 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 161,88; 136,06; 129,65; 115,14;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-metoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 17)
Masa (C.I.) (M+H)+=10H 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 158,57; 132,58; 129,31; 113,76;
(E)-9-O-[2-[6-[(3,4-metylenodioksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 18)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1025 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 147,65; 146,44; 134,39; 121,18; 108,66; 108,06;
(E)-9-O-[2-[6-[(3-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 19)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1050
182 053 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 141,57; 131,40; 130,63; 128,76; 124,22; 124,72; 123,56;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-metylosulfonylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 20)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1059 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 147,23; 138,97; 128,79; 127,49.
Przykład 13. Otrzymywanie N-benzyloksykarbonylo-6-aminoheksanolu.
Do mieszaniny 6-aminoheksanolu (25 g, 0,21 moli) w octanie etylu (250 ml) i wodzie (200 ml) dodano stopniowo i jednocześnie roztwór chloromrówczanu benzylu (50% w toluenie; 84,8 ml; 0,256 moli) w octanie etylu (171 ml) i IN roztwór wodorotlenku sodu (256 ml), w temperaturze 0°C i mieszając.
Mieszaninę reakcyjną(pH 9) doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 5 godzin.
Po rozdzieleniu faz fazę wodną przemyto octanem etylu (200 ml).
Połączone fazy organiczne przemyto następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (150 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha.
Pozostałość zebrano eterem etylowym (300 ml), a utworzony osad przesączono i wysuszono pod próżnią w 50°C, otrzymując w ten sposób N-benzyloksykarbonylo-6-aminoheksanol (44,5 g).
t.t. 80-82°C.
Przykład 14. OtrzymywanieN-benzyloksykarbonylo-6-aminoheksanalu.
Roztwór bromku potasu (1,89 g; 16 mmoli) w wodzie (31 ml) dodano do roztworu N-benzyloksykarbonylo-6-aminoheksanolu (40 g; 0,159 moli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 13, w chlorku metylenu (600 ml), zawierającego wolny rodnik 2,2,6,6-tetrametylopiperydynooksyl (TEMPO) (0,248 g; 1,6 mmoli).
Do mieszaniny reakcyjnej, mieszanej i utrzymywanej w 10°C, dodano stopniowo roztwór podchlorynu sodu (215 ml), otrzymany przez zmieszanie 7% roztworu podchlorynu sodu (240 ml) z wodorowęglanem sodu (4,22 g) i 5% kwasem chlorowodorowym (5 ml), w celu doprowadzenia pH do 8,7.
Po zakończeniu dodawania, po rozdzieleniu faz, fazę organiczną przemyto chlorkiem metylenu (2 x 200 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha.
Otrzymano w ten sposób N-benzyloksykarbonylo-6-aminoheksanal (39,45 g) w postaci oleju.
TLC (octan etylu:heksan=l :1) Rf= 0,41.
Przykład 15. Otrzymywanie 2-[6-benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanolu.
Mieszaninę składającą się z N-benzyloksykarbcnylo-6-aminoheksanalu (35 g; 0,14 moli) i 2-aminoetanolu (51,3 g; 0,84 moli) w etanolu (250 ml) mieszano przez dwie godziny w temperaturze pokojowej w obecności sit molekularnych (3A).
Następnie mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez celit i do uzyskanego roztworu dodano borowodorek sodu (6,33 g; 0,168 moli).
Po 4 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej odparowano rozpuszczalnik reakcji pod zmniejszonym ciśnieniem, apozostałość zebrano wodą(500 ml) i octanem etylu (500 ml).
Po rozdzieleniu faz fazę wodną ekstrahowano następnie octanem etylu (200 ml).
Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (250 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, otrzymując w ten sposób 2-[6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanol (38,36 g).
TLC (octan etylu:metanol:amoniak = 10:2:1) Rf = 0,4.
Przykład 16. Otrzymywanie2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanolu.
Postępując w taki sam sposób jak w przykładzie 9 i stosując 2-[6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanol (38,3 g; 0,13 moli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 15,
182 053 otrzymano 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanol w postaci oleju.
TLC (octan etylu:heksan = 65:35) Rf = 0,45
Przykład 17. Otrzymywanie metanosulfonianu 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylu.
Postępując w sposób opisany w przykładzie 10 i stosując 2-[N-(benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanol (20 g; 47,8 moli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 16, otrzymano metanosulfonian 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylu (24,35 g) w postaci oleju, który stosowano jako taki do następnych reakcji.
Przykład 18. Otrzymywanie(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonyloamino-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A.
Postępując w sposób opisany w przykładzie 11 i stosując metanosulfonian 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylu (24,25 g; 47,8 moli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 17, otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amioniak = 95:5:0,5), (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonyloamino-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (36,1 g).
TLC (chlorek metylenu:metanol .amoniak = 85:15:1,5) Rf = 0,5.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,39-7,22 (m, 10H, aromaty), 5,14-5,05 (m, 4H, CH2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,80 (t, 3H, CH3CH2).
Przykład 19. Otrzymywanie (E)-9-O-[2-(6-aminoheksyloamino)etylo]oksymu erytromycyny A.
Postępując w sposób opisany w przykładzie 12 i stosując (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A, otrzymany w sposób opisany w przykładzie 18, otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amoniak = 85:15:1,5) (E)-9-O-[2-(6-aminoheksyloamino)etylo] oksym erytromycyny A.
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 85:15:1,5) Rf = 0,2.
13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,18; 171,26; 102,96; 96,28.
Przykład 20. Otrzymywanie (E)-9-O-[2-[6-[(2-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (związek 21).
Do roztworu (E)-9-O-[2-(6-aminoheksyloamino)etylo]oksymu erytromycyny A (2 g; 2,24 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 18, w etanolu (50 ml), mieszanego w temperaturze pokojowej, dodano 2-trifluorometylobenzaldehyd (0,4 g) i sita molekularne (4,5 g; 3A).
Po 2 godzinach sita molekularne odsączono i do otrzymanego roztworu dodano 10% pallad na węglu (0,2 g).
Mieszaninę reakcyjną umieszczano w aparacie Parra do uwodorniania, który załadowano wodorem (1 bar).
Po jednej godzinie, po zakończeniu reakcji uwodorniania, katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano.
Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,5), otrzymując w ten sposób (E)-9-O-[2-[6-[(2-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (2 g).
Masa(C.I.) (M+H)+ =1050 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 139,14; 131,88; 130,38; 127,58; 126,81; 125,82.
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujące związki:
(E)-9-O-[2-[6-(3-pirydylo)metyloamino]heksyloamino]etylooksym erytromycyny A (związek 22)
Masa (C.I.) (M+H) = 982 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 149,66; 148,39; 135,81; 123,40.
182 053 (E)-9-O-[2-[6-[(4-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 23)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1050 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 144,73; 128,23; 125,25; 124,26.
(E)-9-0-[2-[6-[(2-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 24)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 997 l3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 158,37; 128,60; 128,19; 122,54; 118,88; 116,32.
(E)-9-O-[2-[6-[(3-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 25)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 997 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,28; 140,46; 129,56; 119,70; 115,55; 114,89.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-n-butoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 26)
Masa (C.I.) (Μ+Η)+=1θ53 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 158,27; 131,65; 129,40; 114,40.
(E)-9-O-[2-[6-[(3-fenoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 27)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1073 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,32; 157,28; 142,69; 129,72; 129,64; 123,64; 123,16; 122,91; 118,84; 118,52; 117,29.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 28)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 997 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 156,49; 130,00; 128,87; 115,88.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-fenoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 29)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1073 I3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,43; 156,05; 135,43; 129,69; 129,49; 123,07; 118,92; 118,72; 118,67.
(E)-9-O-[2-[6-[(bifen-4-ylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 30)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1057 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm): 140,94; 139,86; 139,40; 128,74; 128,58; 127,13; 127,03.
(E)-9-O-[2-[6-[(2-furylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 31)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 971 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 153,92; 141,73; 110,08; 106,81.
Przykład21. Otrzymywanie (E)-9-O-[2-[6-[(3,5-dichloro-2-hydroksyfenylo)-metyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (związek 32).
Sita molekularne 3A (6 g) i 3,5-dichloro-2-hydroksybenzaldehyd (0,535 g; 2,8 mmoli) dodano do roztworu (E)-9-O-[2-(6-aminoheksyloamino)etylo]oksymu erytromycyny A (2,5 g; 2,8 mmoli), otrzymanego według przykładu 19, w bezwodnym etanolu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym sita molekularne odsączono i do uzyskanego roztworu dodano porcjami borowodorek sodu (0,106 g; 2,89 mmoli).
Mieszano przez 3 godziny, następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amoniak = 85:15:1,5), otrzymując w ten sposób (E)-9-O-[2-[6-[(3,5-dichloro-2-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (2,2 g).
Masa (C.I.) (M+H)+= 1066
182 053 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 153,43; 128,43; 126,42; 124,41; 122,91; 121,61.
W analogiczny sposób otrzymano następujące związki:
(E)-9-O-[2-[6-[(2-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 33)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1027 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 149,14; 135,79; 133,13; 131,26; 127,87; 124,70.
(E)-9-O-[2-[6-[(3-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 34)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 1027 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 148,37; 142,87; 134,17; 129,22; 122,81; 121,96.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 35)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 1027 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 148,41; 147,00; 128,59; 123,60.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-hydroksy-3-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 36)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1043 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,29; 137,40; 134,05; 128,01; 125,23; 121,70.
(E)-9-O-[2-[6-[(3-hydroksy-4-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 37)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1043 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 155,50; 151,98; 132,51; 125,13; 119,67; 118,59.
Przykład 22. Otrzymywanie (E)-9-O-[2-[N-metylo-6-(N'-metylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (związek 38).
Wodny 37% roztwór formaldehydu (2 ml; 26,6 mmoli) i 10% pallad na węglu (0,82 g) dodano w tej kolejności do roztworu (E)-9-O-[2-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (2 g; 2 mmole), otrzymanego według przykładu 12, w mieszaninie etanol: woda = 1:1 (20 ml), mieszanego w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną umieszczono w aparacie do uwodorniania Parra, załadowanym wodorem (1 bar).
Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjnąprzesączono w celu usunięcia katalizatora, a uzyskany roztwór odparowano do sucha.
Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografie na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1), otrzymując (E)-9-O-[2-[N-metylo-6-(N'-metylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (1,8 g).
Masa (C.I.) (M+H)+= 1θθ9 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 139,20; 129,04; 128,17; 126,86.
Analogicznie otrzymano następujący związek:
(E)-9-O-[2-[N-metylo-6-[N'-metylo-N'-(4-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 39)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1078 ,3C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 143,65; 129,12; 129,03; 125,10; 124,29.
Przykład 23.
Czynność farmakologiczna
a) Czynność przeciwbakteryjną in vitro
Minimalne stężenie hamujące (MIC) w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oznaczano za pomocą mikrometody stopniowego rozcieńczania pożywki w seriach podwójnych (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990; Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria that grow aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa.), stosując jako pożywkę hodowlaną brzeczkę Mueller Hinton (MHB).
182 053
W przypadku bakterii o wysokich wymaganiach pokarmowych (Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes) do brzeczki dodawano 5% surowicy końskiej. Jako makrolidy porównawcze stosowano roksitromycynę i klarytromycynę (The Merck Index, numery odpowiednio 8253 i 2340).
MIC, wyrażone w pg/l, oznaczano po inkubacji mikropłytek w 37°C przez 17 godzin, oceniając najniższe stężenie antybiotyku, umożliwiające hamowanie rozwoju bakterii.
b) Czynność przeciwbakteryjna in vivo
Efektywność terapeutyczną związków o wzorze (I), wyrażonąjako średnią dawkę ochronną (PD50), badano na doświadczalnej infekcji płucnej u myszy, indukowanej za pomocą Streptococcus pyogenes C 203.
Do badań białych myszy Charles River (szczep CD 1) o ciężarze ciała 25 -3 5 g, zgrupowane po 6 w klatce i karmione zwykłym pokarmem oraz wodą ad libitum.
Myszom, uśpionym mieszaniną eteru etylowego i chloroformu, podawano donosowo zawiesinę S. pyogenes C 203 (odpowiadająca około 108 UFC) w brzeczce tryptozowej (0,05 ml).
Badane związki podawano dootrzewnowo w pojedynczej dawce, w 0,2% zawiesinie w Tween, 24 godziny przed lub w 1 godzinę po zainfekowaniu.
Obserwację umieralności myszy prowadzono do 10 dni od zainfekowania.
PD50, wyrażone w mg/kg, obliczano stosując analizę istotności.
Poniżej przedstawiono wyniki badania czynności przeciwbakteryjnej niektórych reprezentatywnych związków według wynalazku in vitro przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim (tabela 1) i mikroorganizmom Gram-ujemnym (tabela 2), jak również czynności przeciwbakteryjnej in vivo (tabela 3).
Tabela 1
Czynność przeciwbakteryjna in vitro, wyrażona jako minimalne stężenie hamujące MIC (pg/ml) związków 2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 oraz związków porównawczych roksitromycyny i klarytromycyny, przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim takim jak Streptococcus pneumoniae BS3, Streptococcus pneumoniae BS4, Enterococcus faecalis ATCC 29212 i Staphylococcus aureus PV 14
Związek __________________________________MIC (pg/ml)__
S. pneumoniae BS3 S. pneumoniae BS4 S. pyogenes A 26 S. Pyogenes C 203 E. faecahs ATCC 29212 S. aureus PV 14
1 2 3 4 5 6 7
2 0.0156 0.0312 0.0156 0.0312 8 1
4 0.0156 0.0156 0.0156 0.0039 4 0.25
5 0.0156 0.0312 0.0312 0.0156 4 1
6 0.0156 0.0312 0.0312 0.0156 8 0.25
7 0 0625 0.0625 0.0312 0.0156 4 0.5
8 0.25 0.5 0.0312 0.0078 8 0.5
9 0.0078 0.0078 0.0078 0.0039 4 0.25
10 0.0156 0.0156 0.0078 0.0039 4 05
11 0.25 0.5 0.0625 0.0312 16 0.5
12 0.25 0.5 0.0625 0.0312 16 0.25
16 0.0156 0.0156 0.0156 0.0039 4 0.25
17 0.0312 0.0625 0.0625 0.0039 4 0.25
18 0.0156 0.0312 0.0312 0.0078 2 0.25
19 0.0156 0.0078 0.0156 0.0156 2 1
21 0.0078 0.0039 0.0078 0.0156 2 1
182 053
Tabela 1 - ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6 _________7_________
23 0.0156 0.0078 0.0156 0.0156 2 1
24 0.0078 0.0156 0.0156 0.0039 4 0.25
25 0.25 0.25 0.125 0.0312 8 0.125
26 0.0156 0.0156 0.0312 0.0078 1 0.25
27 0.0078 0.0078 0.0156 0.0078 1 05
28 0.25 0.25 0.25 0.125 16 ‘ 0.125
29 0.0078 0 0156 0.0312 0.0039 1 0.5
30 0.0156 0.0156 0.0156 0.0078 1 0.5
31 0.0078 0.0078 0.0078 0.0039 4 0.5
32 0.0625 0.0312 0.0625 0.0156 2 0.5
33 0.0039 0.0039 0.0039 0.00097 2 0.5
34 0.0019 0.0039 0.0078 0.0039 1 0.25
35 0.0039 0.0039 0.0078 0.0019 0.5 0.25
36 0.0625 0.0625 0.0625 0.0078 16 0.5
37 0.0312 0.0312 0.0312 0.0039 8 0.5
38 0.0078 0.0039 0.0156 0.0078 8 0.5
Roksitromycyną 0.0312 0,0625 0.0625 0.0625 4 1
Klarytromycyna 0.0078 0.0156 0.0078 0.0078 1 0.25
Powyższe dane wskazują wyraźnie, że związki o wzorze (I), będące przedmiotem wynalazku, są obdarzone czynnością przeciwbakteryjną przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim zasadniczo porównywalną z klarytromycyną i roksitromycyną.
Tabela 2
Czynność przeciwbakteryjną in vitro, wyrażona jako minimalne stężenie hamujące MIC (pg/ml) związków 2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 oraz związków porównawczych roksitromycyny i klarytromycyny, przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym, takim jak Escherichia coli ATCC 25922 i Klebsiella pneumoniae ZC 2
Związek MIC (gg/ml)
E coli ATCC 25922 K. pneumoniae ZC 2
1 2 3
2 16 64 '
4 4 16
5 8 32
6 4 16
7 4 16
8 4 16
9 4 16
10 4 16
11 8 16
12 8 32
182 053
Tabela 2 - ciąg dalszy
1 2 3
16 2 8
17 4 16
18 2 16
19 2 ___________________8_________________
21 4 16
23 I 4
24 4 8
25 8 16
26 1 2
27 1 2
28 16 32
29 1 2
30 1 2
31 4 16
32 4 16
33 4 16
34 1 8
35 1 4
36 8 32
37 4 16
38 8 32
Roksitromycyna 28 256
Klarytromycyna 64 128
Czynność przeciwbakteryjna związków o wzorze (I) przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym, takim jak Escherichia coli ATCC 25922 i Klebsiella pneumoniae ZC 2, okazała się znacznie wyższa niż czynność obu związków odniesienia.
Tabela 3
Czynność przeciwbakteryjna ιη νινο związków 4, 10, 16-19, 21, 23, 26-27, 29-30, 33-35 i 38 oraz związków porównawczych roksitromycyny i klarytromycyny, wyrażona jako średnia dawka ochronna PDS0 (mg/kg), 24 godziny przed i 1 godzinę po eksperymentalnej infekcji płucnej indukowanej u myszy za pomocą Streprococcus pyogenes C 203
Związek PDS0 (mg/kg) Infekcja płucna (S. pyogenes C 203)
1 godzina po infekcji 24 godziny przed infekcją
1 2 3
4 0.9 4.78
10 2.36 5.8
16 3.6 10.21
17 1.17 8.16
182 053
Tabela 3 - ciąg dalszy
1 2 3
18 1.32 2.23
19 1.95 4.84
21 0.82 5.95
23 1.46 3.49
26 6.11 6.11
27 15.6 15.6
29 7.65 6.1
30 19.3 19.3
33 1.61 6.11
34 1.88 6.8
35 3.00 6.0
11.8 11.8 11.8
Roksitromycyna 0.9 >25
Klarytromycyna 3 25 >50
Związki o wzorze (1) okazały się czynne in vivo, a profil ich aktywności wskazuje, ze związki te posiadają czas trwania działania i okres połowicznej eliminacji z tkanek znacznie wyższe niż oba związki porównawcze.
182 053
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 9-0-oksymu erytromycyny A o wzorze:
    Ri Rż
    A—(CH2)n—N—(CH2)m-N—(CHJr—O—N=M (i) w którym:
    A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród prostych lub rozgałęzionych grup CrC4 alkilowych lub alkoksylowych, grup CrC2 alkilenodioksylowych, grup CrC4 alkilosulfonylowych, grup fenylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, karboksylowej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluorometylowej; lub heterocykl wybrany spośród pirydyny i furami;
    Rj i R2, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupy alkilowe CrC4 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, n oznacza 1 lub 2, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, r oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6
    M oznacza grupę o wzorze:
    ch3x xch3
    N
    CH3 HO,,, .
    w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, mający konfigurację E.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup wybranych spośród grup hydroksylowej, metoksylowej, metylenodioksylowej, n-butoksylowej, fenoksylowej, fenylowej, metylosulfonylowej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluorometylowej, lub heterocykl wybrany spośród pirydyny i furami; R! i R2 sątakie same i oznaczają atom wodoru lub grupę metylową R3 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną spośród grup fenoksylowej, nitrowej i trifluorometylowej, Rj i R2 sątakie
    182 053 same i oznaczają atom wodoru lub grupę metylową n jest równe 0, m jest równe 6, r jest równe 2, R3 oznacza atom wodoru.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik czynny w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, znamienna tym, że zawiera efektywną terapeutycznie ilość jednego lub większej ilości związków o wzorze (I):
    Ri R2
    I I
    A—(CH2)n—N— (CH2)m—N—(CH2)r—O—N=M (I) w którym:
    A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród prostych lub rozgałęzionych grup C!-C4 alkilowych lub alkoksylowych, grup C]-C2 alkilenodioksylowych, grup CrC4 alkilosulfonylowych, grup fenylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, karboksylowej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluorometylowej; lub heterocykl wybrany spośród pirydyny i furanu;
    Rj i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupy alkilowe Cj-C4 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, n oznacza 1 lub 2, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, r oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6
    M oznacza grupę o wzorze:
    CH3k xch3
    N
    CH3 HO,., J.
    w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
    * * *
PL95320688A 1994-12-13 1995-12-07 P o ch o d n e 9-O -oksym u erytrom ycyn y A oraz zaw ierajace je k om p ozycje fa rm a ceu ty czn e PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL182053B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT94MI002496A IT1276901B1 (it) 1994-12-13 1994-12-13 Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica
PCT/EP1995/004815 WO1996018633A1 (en) 1994-12-13 1995-12-07 Erythromycin a 9-0-oxime derivatives endowed with antibiotic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320688A1 PL320688A1 (en) 1997-10-27
PL182053B1 true PL182053B1 (pl) 2001-10-31

Family

ID=11369979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95320688A PL182053B1 (pl) 1994-12-13 1995-12-07 P o ch o d n e 9-O -oksym u erytrom ycyn y A oraz zaw ierajace je k om p ozycje fa rm a ceu ty czn e PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5847092A (pl)
EP (1) EP0797579B1 (pl)
JP (1) JPH10510520A (pl)
KR (1) KR100367559B1 (pl)
CN (1) CN1046535C (pl)
AP (1) AP739A (pl)
AT (1) ATE190620T1 (pl)
AU (1) AU690791B2 (pl)
BG (1) BG63261B1 (pl)
BR (1) BR9510015A (pl)
CA (1) CA2207029A1 (pl)
CZ (1) CZ289943B6 (pl)
DE (1) DE69515694T2 (pl)
DK (1) DK0797579T3 (pl)
EE (1) EE03401B1 (pl)
ES (1) ES2144154T3 (pl)
FI (1) FI972493A (pl)
GE (1) GEP20012391B (pl)
GR (1) GR3033622T3 (pl)
HU (1) HU220631B1 (pl)
IT (1) IT1276901B1 (pl)
LT (1) LT4276B (pl)
LV (1) LV11898B (pl)
MD (1) MD1788G2 (pl)
NO (1) NO309816B1 (pl)
NZ (1) NZ297446A (pl)
OA (1) OA10491A (pl)
PL (1) PL182053B1 (pl)
PT (1) PT797579E (pl)
RO (1) RO116282B1 (pl)
RU (1) RU2152951C1 (pl)
SI (1) SI9520124A (pl)
TJ (1) TJ306B (pl)
UA (1) UA48958C2 (pl)
WO (1) WO1996018633A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1290447B1 (it) * 1997-03-28 1998-12-03 Zambon Spa Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale
IT1301967B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Derivato di eritromicina ad attivita' antibiotica
IT1301968B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Derivati di eritromicina ad attivita' antibiotica
IT1306205B1 (it) * 1999-01-15 2001-05-30 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US6947844B2 (en) 2000-08-09 2005-09-20 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
US6638908B1 (en) 2000-08-09 2003-10-28 Yale University Crystals of the large ribosomal subunit
IL151012A0 (en) 2001-08-03 2003-02-12 Ribosomes Structure And Protei Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors
US6952650B2 (en) 2001-08-03 2005-10-04 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
ITMI20021726A1 (it) 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
JP5383037B2 (ja) 2004-02-27 2014-01-08 リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2473525A1 (fr) * 1980-01-11 1981-07-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB8521402D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Beecham Group Plc Chemical compounds
US4740502A (en) * 1986-06-20 1988-04-26 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
DK90788A (da) 1987-02-24 1988-08-25 Beecham Group Plc Erythromycinderivater
US5302705A (en) * 1989-10-07 1994-04-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HU220631B1 (hu) 2002-03-28
FI972493A0 (fi) 1997-06-12
GEP20012391B (en) 2001-03-25
IT1276901B1 (it) 1997-11-03
MD1788F2 (en) 2001-11-30
MD1788G2 (ro) 2002-05-31
NZ297446A (en) 1999-06-29
AU690791B2 (en) 1998-04-30
EE03401B1 (et) 2001-04-16
FI972493A (fi) 1997-06-12
DE69515694D1 (de) 2000-04-20
ITMI942496A0 (it) 1994-12-13
HUT77126A (hu) 1998-03-02
US5847092A (en) 1998-12-08
EE9700124A (et) 1997-12-15
LT4276B (lt) 1998-01-26
EP0797579B1 (en) 2000-03-15
PT797579E (pt) 2000-08-31
ES2144154T3 (es) 2000-06-01
TJ306B (en) 2001-08-06
MD970243A (en) 1999-05-31
SI9520124A (sl) 1998-04-30
JPH10510520A (ja) 1998-10-13
CZ289943B6 (cs) 2002-04-17
CN1169727A (zh) 1998-01-07
GR3033622T3 (en) 2000-10-31
RO116282B1 (ro) 2000-12-29
OA10491A (en) 2002-04-10
LV11898A (lv) 1997-12-20
RU2152951C1 (ru) 2000-07-20
KR100367559B1 (ko) 2003-04-21
BR9510015A (pt) 1997-10-28
BG101570A (en) 1998-02-27
CA2207029A1 (en) 1996-06-20
WO1996018633A1 (en) 1996-06-20
AP9700989A0 (en) 1997-07-31
LT97116A (en) 1997-10-27
CN1046535C (zh) 1999-11-17
PL320688A1 (en) 1997-10-27
ITMI942496A1 (it) 1996-06-13
UA48958C2 (uk) 2002-09-16
LV11898B (en) 1998-03-20
NO972702L (no) 1997-08-13
CZ178697A3 (en) 1997-12-17
DK0797579T3 (da) 2000-06-05
ATE190620T1 (de) 2000-04-15
NO972702D0 (no) 1997-06-12
MX9704253A (es) 1997-09-30
DE69515694T2 (de) 2000-10-26
NO309816B1 (no) 2001-04-02
AU4260396A (en) 1996-07-03
BG63261B1 (bg) 2001-07-31
EP0797579A1 (en) 1997-10-01
AP739A (en) 1999-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5222913B2 (ja) 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド
SK28699A3 (en) 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity
HU221803B1 (hu) Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói
US4518590A (en) 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method
PL182053B1 (pl) P o ch o d n e 9-O -oksym u erytrom ycyn y A oraz zaw ierajace je k om p ozycje fa rm a ceu ty czn e PL PL PL PL PL PL PL PL PL
JPH0142277B2 (pl)
MXPA97004253A (en) Derivatives of 9-0-oxima of erythromycin or dotated with antibioot activity
EP1100806B1 (en) Erythromycin derivative with antibiotic activity
KR20050085555A (ko) 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드 항생제
WO2005108413A1 (en) Carbamate linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
CA2525459A1 (en) Novel 14 and 15 membered-ring compounds
JP2000198795A (ja) エリスロマイシンa誘導体
JP2006507315A (ja) 9−デオキソ−9−ジヒドロ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA及び5−O−デソサミニル−9−デオキソ−9−ジヒドロ−9a−アザ−9a−ホモエリスロノリドAの置換した9a−N−{N’−[4−(スルホニル)フェニルカルバモイル]}誘導体
JP2001072699A (ja) マクロライド系化合物
JP2007223900A (ja) 6−o−置換ケトライド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051207