PL182053B1 - P o ch o d n e 9-O -oksym u erytrom ycyn y A oraz zaw ierajace je k om p ozycje fa rm a ceu ty czn e PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
P o ch o d n e 9-O -oksym u erytrom ycyn y A oraz zaw ierajace je k om p ozycje fa rm a ceu ty czn e PL PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL182053B1 PL182053B1 PL95320688A PL32068895A PL182053B1 PL 182053 B1 PL182053 B1 PL 182053B1 PL 95320688 A PL95320688 A PL 95320688A PL 32068895 A PL32068895 A PL 32068895A PL 182053 B1 PL182053 B1 PL 182053B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- erythromycin
- oxime
- ethyl
- hexylamino
- formula
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 36
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 8
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenoxy, hydroxyl groups Chemical group 0.000 claims description 99
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 36
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 92
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 47
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 38
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 13
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 7
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N hexyl acetate Chemical compound CCCCCCOC(C)=O AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- SMLZRPXFFXWIOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-aminohexanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCN SMLZRPXFFXWIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- LFCIOBCYMAQQBT-UHFFFAOYSA-N 6-benzamidohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 LFCIOBCYMAQQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-hydroxyhexyl)carbamate Chemical compound OCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 3
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBQDNTRABNCU-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzylamino)hexylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 YNJBQDNTRABNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCC(O)=O RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWQLLPRLOPWVLF-UHFFFAOYSA-N 6-[6-(benzylamino)hexylamino]hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 ZWQLLPRLOPWVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMYYYHMEQDTAKX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-hydroxyethyl)-n-[6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CCO)CCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LMYYYHMEQDTAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPGMGPSEWHRDSL-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-oxohexyl)carbamate Chemical compound O=CCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XPGMGPSEWHRDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKZJZMNDCPCMQQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[6-(2-hydroxyethylamino)hexyl]carbamate Chemical compound OCCNCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKZJZMNDCPCMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSVPXOALDPWND-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-benzamidohexanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 KLSVPXOALDPWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N phenylacetylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2 Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=NO)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEORPEBHZUHNFF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(benzylamino)ethylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCNCC1=CC=CC=C1 PEORPEBHZUHNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWIAIZJMFGYEF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(benzylamino)pentylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCCCCNCC1=CC=CC=C1 RYWIAIZJMFGYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVXAZZIBJUADT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 JFVXAZZIBJUADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQKWFKJCTLGKPB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-fluorophenyl)methylamino]hexylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCCCCCNCC1=CC=C(F)C=C1 UQKWFKJCTLGKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQNNKQBDSEQQS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]hexylamino]ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CNCCCCCCNCCO)C=C1 ZPQNNKQBDSEQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNVGIZEJXPDRO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-methylsulfonylphenyl)methylamino]hexylamino]ethanol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CNCCCCCCNCCO)C=C1 ISNVGIZEJXPDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFVWDJVSRCLGON-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(benzylamino)octylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 PFVWDJVSRCLGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- VIXZMUJNSQCVRP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)hexylamino]propan-1-ol Chemical compound OCCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 VIXZMUJNSQCVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OEKGRQYUVYHHDH-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(benzylamino)hexylamino]pentan-1-ol Chemical compound OCCCCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 OEKGRQYUVYHHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDJPHNTWHKTNT-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-phenylacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 BTDJPHNTWHKTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCHELABJMGHNK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(benzylamino)ethylamino]hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCNCCNCC1=CC=CC=C1 VUCHELABJMGHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJWHUPVPSLEGR-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(benzylamino)propylamino]hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCNCCCNCC1=CC=CC=C1 JBJWHUPVPSLEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIKAUALAJVBIZ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(benzylamino)butyl-propan-2-ylamino]hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCN(C(C)C)CCCCNCC1=CC=CC=C1 TZIKAUALAJVBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTDXBSZMCLIHCO-UHFFFAOYSA-N 8-benzamidooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 KTDXBSZMCLIHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N Betamipron Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000748245 Villanova Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025222 central nervous system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AWISGSJZNFRYNE-UHFFFAOYSA-N ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCO AWISGSJZNFRYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKDODGKXGTYBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCNC(=O)OC(C)(C)C DPKDODGKXGTYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZADFVVEJLAGMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-[(4-methoxybenzoyl)amino]hexanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 VZADFVVEJLAGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000007931 macrolactones Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne 9-O-oksymu erytromycyny A o wzorze: w którym: A oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona 1 do 3 grup, takich samych lub róznych, wybranych sposród prostych lub rozgalezionych grup C1-C4 alkilowych lub alkoksylowych, grup C1-C2 alkilenodioksylo- wych, grup C 1-C4 alkilosulfonylowych, grup fenylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, karboksylowej, nitro- wej, chlorowców i grupy trifluorometylowej; lub heterocykl wybrany sposród pirydyny i furanu; R 1 i R2, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupy alkilowe C 1-C4 o lancuchu prostym lub rozgalezionym, n oznacza 1 lub 2, m oznacza liczbe calkowita od 1 do 8, r oznacza liczbe calkowita od 2 do 6 M oznacza grupe o wzorze: w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne erytromycyny A, posiadające czynność antybiotyczną użyteczne w leczeniu chorób infekcyjnych, a zwłaszcza pochodne 9-O-(aminoalkilo)-oksymu erytromycyny A, obdarzone czynnością przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnich i Gram-ujemnym.
Erytromycyna A [The Merck Index, wyd. XI, nr 3626] jest dobrze znanym, naturalnie występującym makrolidem o czynności anty biotycznej, mającym następującą strukturę:
182 053
HO. CHi'
Poza tym, że jest czynna przeciwko niektórym mikroorganizmom niebakteryjnym, takim jak riketsje i mykoplazmy, erytromycyna A obdarzona jest czynnością przeci wbakteryjną głównie przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim, takim jak paciorkowce, gronkowce i pneumokoki, ale jest skuteczna także przeciwko niektórym mikroorganizmom Gram-ujemnym, takim jak na przykład Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoae i Bordetella pertussis.
Ostatnio podano w literaturze, że oprócz dobrze znanej czynności przeciwko wyżej wymienionym organizmom prokariotycznym erytromycyna A i inne antybiotyki makrolidowe jest czynna przeciwko pasożytom eukariotycznym [P. A. Lartey i in., Advances in Pharmacology, 28, 307-343 (1994)].
Podobnie jak w przypadku innych leków przeci wbakteryjnych, również w przypadku erytromycyny A obserwuje się zjawisko oporności niektórych szczepów bakteryjnych.
W szczególności zjawisko to obserwowano w leczeniu infekcji spowodowanych przez gronkowce w następstwie długiego stosowania erytromycyny A [A. Kucers i N. McK. Benett, The use of antibiotics, A comprehensive Review with Clinical Emphasis, William Heinemann Medical, IV Ed., (1987) 851-882].
Zastosowanie antybiotykami makrolidowymi wiąże się z ich zastosowaniem w lecznictwie klinicznym i weterynaryjnym w leczeniu szeregu chorób infekcyjnych, takich jak na przykład infekcje układu oddechowego, układu żołądkowo-jelitowego, układu moczo-płciowego oraz narządów zewnętrznych, takich jak skóra, oczy i uszy.
Z powodu swojej wysokiej nietrwałości w środowisku kwaśnym erytromycyna A jest przekształcana w sposób nieodwracalny, na przykład w układzie żołądkowo-j elitowym, po podaniu doustnym, w pochodne pozbawione czynności antybiotycznej, co przyczynia się do słabej biodostępności składnika czynnego [H. A. Kirts, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 25,119-128 (1989)].
W celu rozwiązania powyższych problemów podj ęto poszukiwania związków, które utrzymuje dobre właściwości antybiotyczne charakteryzowały się bardzo dobrą odpornością na działanie kwasów i lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi, takimi jak na przykład lepsza biodostępność doustna, stężenie we krwi, penetracja tkankowa i okres półtrwania.
W dziedzinie takich związków można wymienić na przykład karbaminiany i węglany erytromycyny A lub 9-O-oksymu erytromycyny A, opisane w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0216169 i nr 0284203 (oba na rzecz Beecham Group PLC) oraz związki opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0033255 (Roussel-Uclaf).
W europejskim zgłoszeniu nr 0033255 opisano w szczególności pochodne 9-O-oksymu erytromycyny A o wzorze:
R-A-O-N=Ery
182 053 w którym: Ery oznacza resztę erytromycyny A, w której zamiast grupy karbonylo wej w pozycji 9 (O=Ery) znajduje się grupa oksymowa (-N=Ery); A oznacza prostąlub rozgałęzioną grupę alkilowąmającąod 1 do 6 atomów węgla; R oznacza między innymi ewentualnie podstawioną grupę alkosylową, mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę [-NCR,^], w której R, i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla.
Związki opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0033255, takie jak na przykład 9-O-[(2-metoksyetoksy)metylo]oksym erytromycyny A, znany pod nazwą roksytromycyny [The Merck Index, XI Ed., Nr 8253], 9-O-[(2-dimetyloamino)etylo]oksym erytromycyny A i 9-O-[(2-dietyloamino)etylo]-oksym erytromycyny A mają spektrum czynności in vitro porównywalne z erytromycyną A, ale są obdarzone doskonałą stabilnością w środowisku kwasu i lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi.
Związki te zatem wykazują czynność antybiotyczną przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, takim jak paciorkowce, gronkowce i pneumokoki oraz przeciwko niektórym bakteriom Gram-ujemnym, takim jak na przykład Haemophilus influenzae i Haemophilus pertussis.
Obecnie stwierdziliśmy, że pochodne 9-oksymu erytromycyny A, a w szczególności pochodne 9-O-(aminoalkilo)oksymu erytromycyny A, częściowo objęte zakresem europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0033255, ale w nim szczegółowo nie ujawnione, posiadają szersze spektrum czynności przeciwbakteryjnej przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim, a zwłaszcza mikroorganizmom Gram-ujemnym, oraz ulepszone właściwości farmakokinetyczne, takie jak na przykład długi czas działania i doskonały czas połowicznej eliminacji z tkanek, w porównaniu ze związkami opisanymi w tym europejskim zgłoszeniu patentowym patentowym.
Przedmiotem wynalazku są zatem nowe związki o wzorze:
Ri R2
I I
A—(CH2)n—N— (CH2)m—N—(CH2)r—O—N=M (I) w którym:
A oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród prostych lub rozgałęzionych grup Cj-C4 alkilowych lub alkoksylowych, grup Cj-C2 alkilenodioksylowych, grup C]-C4 alkilosulfonylowych, grup fenylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, karboksylowej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluorometylowej; lub heterocykl wybrany spośród pirydyny i furanu;
Rj i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru lub grupy alkilowe CrC4 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, n oznacza 1 lub 2, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, r oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6 CH3x CH3
M oznacza grupę o wzorze:
182 053 w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Oksymy o wzorze (I) mogą mieć konfigurację Z lub E.
Przedmiotem wynalazku są zatem związki o wzorze (I), mające konfigurację Z lub E, korzystnie E.
Związki o wzorze (I) posiadają czynność antybiotyczną i charakteryzują się wysoką trwałością w środowisku kwaśnym, a także dobrymi właściwościami farmakokinetycznymi, w związku z czym znajdują zastosowanie w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej do leczenia wielu chorób infekcyjnych, takich jak na przykład infekcyjne ośrodkowego układu nerwowego, dolnych i górnych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, układu moczno-płciowego, tkanki ozębnej oraz narządów zewnętrznych, takich jak skóra, oczy i uszy.
Jeśli nie wskazano inaczej, w niniejszym opisie przez określenie grupa alkilowa należy rozumieć grupę CrC4 alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, i tert-butylowa, przez określenie grupa Cj-C4 alkoksylową należy rozumieć grupę CrC4 alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takąjak grupa metoksylową, etoksylowa, n-propoksyIowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, sec-butoksylowa i tert-butoksylowa, przez określenie grupa CrC2 alkilenodioksylowa grupę metylenodioksyIową lub etylenodioksylową.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze (I), w którym A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup wybranych spośród grup hydroksylowej, metoksylowej, mety lenodioksylo wej, n-butoksy lowej, fenoksylowej, fenylowej, metylosulfonylo wej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluoromety lowej, albo heterocykl wybrany spośród pirydyny i furanu; R! i R2 są takie same i oznaczająatom wodoru lub grupę metylową R3 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki o wzorze (I), w którym A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną spośród grup fenoksylowej, nitrowej i trifluoromety lowej, Rj i R2 sątakie same i oznaczająatom wodoru lub grupę metylową njest równe 1, m jest równe 6, r jest równe 2, R3 oznacza atom wodoru.
Dopuszczalnymi farmaceutycznie solami związków o wzorze (I) są sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, octowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, bursztynowy i glutarowy.
Szczególnymi przykładami korzystnych związków o wzorze (I) są:
(E)-9-O-[2-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[2-(fenylometyloamino)etyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O- [6- [6-(fenylometyloamino)heksyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[6-[3-(fenylometyloamino)propyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[6-[5-(fenylometyloamino)pentyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[8-(fenylometyloamino)oktyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[5-(fenylometyloamino)pentyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[5-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]pentylo]oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[3-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]propylo]oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[3-[4-(fenylometyloamino)butyloamino]propylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-0-[2-[N-metylo-6-(N-metylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(bifenyl-4-ylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6- [(3 -fenoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo] oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[2-[6-[(4-fenoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A; (E)-9-O-[2-[6-(2-furylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-(3-pirydylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-metoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksymeiytromycynyA; (E)-9-O-[2-[6-[(4-n-butoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
182 053 (Ε)-9-Ο- [2- [6- [(3,4-metylenodioksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-metylosulfonylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-fluorofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(2-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(3-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(2-hydroksyfenyIo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(3-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6- [(3,5-dichloro-2-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(2-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O- [2- [6- [(3 -nitrofeny lo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-nitrofenyIo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O- [2- [6- [(4-hydroksy-3 -nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]ety lo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[6-[(3-hydroksy-4-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[N-metylo-6-[N’-metylo-N’-(4-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A.
Związki o wzorze (I) według wynalakzu mogą być otrzymywane sposobem opisanym poniżej . Sposób ten polega na tym, że najpierw przeprowadza się reakcj ę kondensacji między odpowiednim aminokwasem o wzorze:
—COOH (Π) w którym:
Rt i m mają znaczenie podane powyżej, z chlorkiem acylu o wzorze:
A-(CH2)n.i-COCl (III) w którym A i n mają znaczenia podane powyżej.
Reakcję kondensacji prowadzi się zgodnie z typowymi technikami, w obojętnym rozpuszczalniku i w obecności zasady, takiej jak na przykład wodorotlenek metalu alkalicznego, otrzymując związki o wzorze:
A—(C H2)n-i— CON— (CH2)m-i — COOH (IV) w którym A, R(, n i m mają znaczenia podane powyżej.
Tak otrzymane N-acyloaminokwasy o wzorze (IV) poddaje się następnie kondensacji, za pomocą typowych technik, z aminoestrem o wzorze:
HN-(CH2)M—COOR4 (V)
182 053 w którym R2 i r mają znaczenia podane powyżej,
R4 oznacza grupę metylową lub etylową otrzymując związek o wzorze:
Rl R2
I I
A—(C H2)n-1 —C ON— (C H2)m-i — C ON— (C H2)r-1—C OOR4 , . . (VI) .
w którym A, Rb R2, R4, n, m i r mają znaczenie podane powyżej.
Następnie związek o wzorze (VI) redukuje się, stosując znane techniki redukcji, takie jak na przykład redukcja borowodorkiem sodu w obecności kwasów, wodorkiem litowo-glinowym, kompleksem siarczek dimetylu-boran, lub uwodornianie katalityczne, otrzymując odpowiadające aminoalkohole o wzorze:
Α-ρ^η-Ν—(CH2)m-N-(CH2)r-OH (VII) w którym:
A, Rb R2, n, m i r mają znaczenia podane powyżej.
Aminoalkohole o wzorze (VII) przekształca się następnie w odpowiadające pochodne sulfonylowe o wzorze (VIII), na przykład za pomocą chlorku metanosulfonylu, lub chlorku p-toluenosulfonylu, a następnie kondensuje się z 9-O-oksymem erytromycyny A lub 9-O-oksymem 6-O-metyloerytromycyny A, przedstawionymi wzorem (IX), otrzymując związki o wzorze (I):
R2 (VII) ----► a—(CH2)n— N—(CH2)m-N— (CH2)r-OR5 (VIII)
M=N-OH (IX) ▼
Ri R2 A—(C H2)n~N—(C H2)m—N— (C H2)r---O'N=M (I) w którym:
A, Rb R2, M, n, m i r mają znaczenia podane powyżej, a R5 oznacza grupę mesylową lub toksylową
Reakcję między związkami o wzorze (VIII) i oksymami o wzorze (IX) prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład tetrahydrofuran, eter etylowy lub 1,2-dimetoksyetan, w obecności tert-butanolanu potasu i eteru 18-crown-6 jako środka kompleksującego.
Jest jasne dla specjalisty, że gdy reakcję sulfonylowania prowadzi się stosując związki o wzorze (VII), w którym jeden lub oba podstawniki R] i R2 oznaczająatom wodoru, może być konieczne przez przeprowadzeniem reakcji sulfonylowania zabezpieczenie atomu lub atomów azotu.
182 053
W tym przypadku kondensacja tak otrzymanych N-zabezpieczonych pochodnych sulfonylowych z oksymami o wzorze (IX), analogicznie do kondensacji opisanej poprzednio, i późniejsze odbezpieczenie przeprowadzone za pomocą typowych sposobów, umożliwia otrzymanie związków o wzorze (I), w którym jeden lub oba podstawniki Rj i R2 oznaczająatom wodoru.
Metody zabezpieczania amin opisano w książce T.W. Greene i P.G.M. Wuts pt. Protective Groups in Organie Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., wyd. 2, 1991, strony 309-405.
Związki o wzorach (II), (III) i (V) są znane lub łatwo je otrzymać znanymi sposobami.
Wszystkie oksymy o wzorze (IX) są związkami znanymi i można je otrzymać zwykłymi metodami, na przykład przez reakcję erytromycyny A lub 6-O-metyloerytromycyny A z chlorowodorkiem hydroksyloaminy.
Estry o wzorze (VI) można ewentualnie otrzymać stosując alternatywną metodę syntezy, polegającą najpierw na kondensacji odpowiedniego aminokwasu o wzorze (II) z aminoestrem o wzorze (V), z wytworzeniem związków o wzorze:
Ri R2
I I2
HN—(CH2)m-i—CON—(CH2)r-i—COOR4 (X) w którym Rb R2, R4, m i r mają znaczenia podane powyżej.
Jest jasne dla specjalisty, że przed przeprowadzeniem kondensacji między aminokwasem o wzorze (II) i aminokwasem o wzorze (V) może być konieczne odpowiednie zabezpieczenie grupy aminowej w aminokwasie o wzorze (II), tak jak podano dla reakcji sulfonylowania.
Dalsza kondensacja związków o wzorze (X) ze związkiem o wzorze (III), przeprowadzona typowymi technikami, i ewentualnie odbezpieczenie, pozwala następnie otrzymać związki o wzorze (VI).
Otrzymywanie związków o wzorze (I), w którym co najmniej jeden z dwóch podstawników R! i R2 oznacza grupę wybraną spośród grup etylowej, n-propylowej, n-butylowej i izobutylowej, można przeprowadzić według alternatywnego sposobu syntezy, opisanego poniżej.
Sposób ten polega na tym, ze najpierw acyluje się atom lub atomy azotu w aminoalkoholach o wzorze (VII), w którym jeden lub oba podstawniki R! i R2 oznaczająatom wodoru.
Na przykład stosując związek o wzorze (VII), w którym oba podstawniki R] i R2 oznaczają atom wodoru i postępując zgodnie z typowymi technikami, w obecności odpowiedniego chlorku acylu (R'COC1) można otrzymać związki o wzorze:
COR' COR'
A—(CH2)n~^~(CH2)m—N—(CH2)r—OCOR' (XI) w którym A, n, m i r mają znaczenia podane powyżej, a R' oznacza grupę alkilową CrC3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Przez redukcję związków o wzorze (XI), prowadzoną typowymi metodami, można otrzymać związki o wzorze:
R1 R2
11 I2
A-(CH2)n-N—(CH2)m-N-(CH2)r-OH (XII) w którym A, n, m i r mają znaczenia podane powyżej;
R, i R2 oznaczają grupy etylową n-propylową n-butylową lub izobutylową
182 053 z których, po przekształceniu w odpowiadające pochodne sulfonylowe i kondensacji z oksymami o wzorze (IX), analogicznie do tego co opisano powyżej, można otrzymać związki o wzorze:
A—(CH2)n—N— (CH2)m—N—(CH2)r—O—N=M (I) w którym A, M, n, m i r mają znaczenia podane powyżej;
R] i R2 oznaczają grupy etylową, n-propylową, n-butylową, lub izobutylową.
Poniżej opisano alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (I).
Polega on na tym, że najpierw utlenia się odpowiedni N-zabezpieczony aminoalkohol, taki jak na przykład N-benzyloksykarbonyloaminoalkohol o wzorze CKIII), w obecności podchlorynu sodu i wolnego rodnika 2,2,6,6-tetrametylopiperydynooksy (TEMPO), w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, otrzymując związki o wzorze (XIV)
Z Z
HN—(CH^rfj—OH ----► HN—(CH2)m_—CHO (XIII) (XIV) w którym m ma znaczenia podane powyżej, a Z oznacza grupę zabezpieczającą.
Przykładami obojętnych rozpuszczalników organicznych stosowanych w reakcji utleniania są na przykład chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, 1,2-dichloroetan, octan etylu, benzen i toluen.
Przez aminowanie tak otrzymanego aldehydu w obecności odpowiedniego aminoalkoholu o wzorze (XV) i redukcję utworzonego związku pośredniego, na przykład w obecności borowodorku sodu, można otrzymać aminoalkohole o wzorze (XVI)
Z H (XIV) + H2N—(CH2)r—OH----HN—(CH2)m—Ń—(CH2)r-OH (XV) (XVI) w którym Z, m i r mają znaczenia podane powyżej.
Dalsze zabezpieczenie związków o wzorze (XVI) przy atomach azotu i, w tej kolejności, konwersja do odpowiadających pochodnych sulfonylowych, kondensacja oksymów o wzorze (IX) i odbezpieczenie atomów azotu, analogicznie jak opisano poprzednio, pozwala otrzymać związki o wzorze:
H
I
H2N—(CH2)m-N—(CH2)r—O-N=M (χνπ) w którym Μ, n i r mają znaczenia podane powyżej.
Z pośrednich oksymów o wzorze (XVII), po skondensowaniu z odpowiednim aldehydem o wzorze (XVIII) i redukcji, na przykład przez uwodornienie katalityczne, można otrzymać związki o wzorze (I)
182 053
Η Η (XVII) + Α—(ΟΗ^—CHO---► Α—(ΟΗ^—Ń—(CH^m—Ν (CH2)r—Ο—Ν=Μ (XVIII) (I) w którym A, Μ, η, m i r mają znaczenia podane powyżej.
Związki o wzorze (XIII), (XV) i (XVIII) są znane lub łatwe do otrzymania znanymi sposobami.
Związki o wzorze (I), w którym jeden lub oba podstawniki R] i R2 oznaczają atomy wodoru, otrzymane jedną z opisanych powyżej metod, mogąbyć ewentualnie alkilowane na atomie lub atomach azotu ugrupowania diaminowego przy użyciu typowych metod, na przykład przez kondensację odpowiedniego aldehydu i redukcję tak otrzymanego związku pośredniego.
Otrzymuje się w ten sposób związki o wzorze (I), w którym R] i R2, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczają grupę alkilową CrC4 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Otrzymywanie związków o wzorze (I) o konfiguracji Z lub E prowadzi się według jednego z opisanych powyżej schematów syntezy, stosując oksymy o wzorze (IX) o pożądanej konfiguracji [J.C. Gasc i wsółpr., The Journal of Antibiotics, 44, 313-330 (1991)].
Związki o wzorze (I) posiadają czynność przeciwbakteryjnąprzeciwko wielu mikroorganizm Gram-dodatnim i Gram-ujemnym i są użyteczne w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej do leczenia szeregu chorób infekcyjnych, takichjak na przykład infekcje ośrodkowego układu nerwowego, infekcje dolnych i górnych dróg oddechowych, układu zołądkowo-jelitowego, układu moczo-płciowego oraz narządów zewnętrznych, takichjak skóra, oczy i uszy.
Związki te ponadto okazały się aktywne przeciwko wielu istotnym klinicznie mikroorganizmom Gram-dodatnim, opornym na erytromycynę A, lub bardziej ogólnie, na antybiotyki makrolidowe, charakteryzujące się obecnością 14 lub 15-członowego makrolaktonu.
Czynność przeciwbakteryjną związków o wzorze (I) przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim, takim jak Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococus faecalis i Staphylococcus aureus oraz mikroorganizmom Gram-ujemnym, takim jak Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae badano za pomocątestów in vitro, mierząc minimalne stężenie antybiotyku (MIC), umożliwiające hamowanie wzrostu bakterii in vitro (przykład 23). Jako związki odniesienia stosowano roksitromycynę i klarytromycynę (The Merck Index, wyd. XI, nr odpowiednio 8253 i 2340).
Czynność przeciwbakteryjną związków o wzorze (I) przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim okazała się praktycznie porównywalna do czynności roksitromycyny i klarytromycyny, makrolidów charakteryzujących się wysoką czynnością przeciwbakteryjną in vitro (tabela 1).
Związki o wzorze (I) okazały się znacznie bardziej aktywne niż oba związki przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym, a zwłaszcza bakteriom jelitowym, takim jak Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae (tabela 2).
Interesujące jest, że związki o wzorze (I), będące przedmiotem wynalazku, okazały się bardziej aktywne niż roksitromycyna, opisana w cytowanym powyżej europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0033255 i wybrana jako związek porównawczy dla szeregu innych pochodnych, takich jak na przykład 9-O[(2-dimetyloamino)etylo]oksym erytromycyny A (J.C. Gasc i współpr., The Journal of Antibiotics 44, 313-330, 1991)].
Ponadto związki o wzorze (I) okazały się czynne in vivo (tabela 3).
Czynność przeciwbakteryjnąin vivo związków o wzorze (I), wyrażonąjako średnia dawka zabezpieczająca PD50 (mg/kg), oceniano za pomocą eksperymentalnej infekcji płucnej, indukowanej u myszy przez Streptococcus pyogenes (przykład 23).
Biorąc pod uwagę wyniki czynności in vivo jest ewidentne, ze związki o wzorze (I) charakteryzuj ąsię przedłużonym czasem działania i długim okresem półtrwania eliminacj i z tkanek.
182 053
Istotnie, związki o wzorze (I) po dootrzewnowym podaniu myszom ulegająnatychmiastowej i rozległej dystrybucji w całym organizmie, a poziom w tkankach okazuje się wyższy niż poziom w osoczu.
Jest to szczególnie widoczne jeśli weźmie się pod uwagę wartości PD50 związków o wzorze (I), podanych 24 godziny przed lub 1 godzinę po zainfekowaniu.
Wartości te sąpraktycznie takie same po podaniu 24 godziny przed j ak w 1 godzinę po zainfekowaniu.
W przypadku eksperymentalnej infekcji płucnej indukowanej u myszy przez Streptococcus pyogenes, patogen tradycyjnie odpowiedzialny za choroby dróg oddechowych, efektywne stężenia związków o wzorze (I) w płucach po podaniu dootrzewnowym utrzymują się 24-48 godzin po podaniu.
Natomiast związki odniesienia roksitromycyna i klarytromycyna, podane w 24 godziny przed zainfekowaniem, okazały się nieaktywne.
Tak więc związki o wzorze (I) posiadaj ątakże selektywność płucną i mogąbyć z korzyścią stosowane w leczeniu infekcji dróg oddechowych.
Oprócz wyżej wspomianej czynności związków o wzorze (I) przeciwko mikroorganizmom bakteryjnym związki o wzorze (I) według wynalazku okazały się aktywne przeciwko patogenom eukariotycznym. W szczególności okazały się one silnie aktywne przeciwko pierwotniakom, takim jak Plasmodium falciparum, który jest dobrze znanym pasożytem powodującym malarię.
Tak więc związki o wzorze (I) mogąbyć także z korzyściąstosowane w leczeniu malarii.
Poza tym, że charakteryzują się szerokim spektrum działania antybiotycznego przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym oraz pierwotniakom, dobrą stabilnością w środowisku kwasów i dobrymi właściwościami farmakokinetycznymi, związki o wzorze (I) wykazują w badaniach na myszach toksyczność ostrą porównywalną do roksitromycyny.
Tak więc, charakteryzując się wysokim bezpieczeństwem stosowania, mogąbyć one z korzyścią stosowane w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej.
Związki o wzorze (I) korzystnie będą stosowane w odpowiedniej formie farmaceutycznej do stosowania doustnego, pozajelitowego, miejscowego lub w postaci czopków.
Przedmiotem wynalazku są zatem kompozycje farmaceutyczne, zawierające efektywną terapeutycznie ilość jednego lub większej ilości związków o wzorze (I):
R, R2
A—(CH^n—N—(CH2)m—N—(CH2)r—O—N=M
Φ w którym:
A oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród prostych lub rozgałęzionych grup CrC4 alkilowych lub alkoksylowych, grup CrC2 alkilenodioksylowych, grup CrC4 alkilosulfonylowych, grup fenylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, karboksylowej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluorometylowej; lub heterocykl wybrany spośród pirydyny i furanu;
R] i R2, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupy alkilowe CrC4 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, n oznacza 1 lub 2, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, r oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6
M oznacza grupę o wzorze:
182 053
HO*
CH£
CH3i HOn.,.^
CH-f CH3 w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
Wspomniane formy farmaceutyczne stanowią tabletki, kapsułki, syropy, roztwory do iniekcji gotowe do użycia lub liofilizaty do sporządzania roztworu przed użyciem, czopki, roztwory, kremy, maści i płyny do oczu.
Do użytku weterynaryjnego, oprócz powyższych kompozycji, możliwe jest sporządzenie stałych lub ciekłych koncentratów do rozcieńczania w pożywieniu lub wodzie pitnej.
Zależnie od typu kompozycji, oprócz efektywnej terapeutycznie ilości jednego lub więcej związków o wzorze (I), będą one zawierać stałe lub ciekłe zarobki lub rozcieńczalniki do użytku farmaceutycznego lub weterynaryjnego i ewentualnie inne dodatki zwykle stosowane do sporządzania form gotowych leku, takiejak zagęstniki, środki wiązące, środki smarne, środki rozsadzające, środki smakowo-zapachowe i środki barwiące.
W celu leczenia konkretnych infekcji związki o wzorze (I) mogąbyć łączone z efektywną ilością innego składnika czynnego.
Efektywna ilość związku o wzorze (I) może się zmieniać zależnie od różnych czynników, takich jak ciężkość choroby i faza infekcji, narządu lub układu dotkniętego chorobą charakterystyki gospodarza, podatności bakterii odpowiedzialnej za infekcję i wybranej drogi podawania.
Dawka terapeutyczna będzie generalnie zawarta między 0,5 a 100 mg/kg wagi ciała na dzień i może być podawana w dawce pojedynczej lub w większej ilości dawek dziennych.
Dla zilustrowania wynalazku podano poniższe przykłady, nie ograniczające jego zakresu.
Struktury związków o wzorze (I) oraz półproduktów syntetycznych do ich wytwarzania potwierdzono za pomocą spektroskopii 'H-NMR lub spektroskopii 13C-NMR. Wartości istotnych sygnałów bardziej zaawansowanych półproduktów oraz związków o wzorze (I) podano poniżej.
Przykład 1. Otrzymywanie kwasu N-benzoilo-6-aminoheksanowego.
Do mieszaniny kwasu 6-aminoheksanowego (0,15 moli) w eterze etylowym (150 ml) i wodzie (200 ml) zawierającej wodorotlenek sodu (0,15 moli), utrzymywanej przy mieszaniu w temperaturze 0-5°C, dodano jednocześnie roztwór chlorku benzoilu (0,18 moli) w eterze etylowym (160 ml) i IN roztwór wodorotlenku sodu (180 ml).
Po zakończeniu dodawania doprowadzono mieszaniną do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 4 godziny.
Po rozdzieleniu faz fazę wodną przemyto eterem etylowym (200 ml) i zakwaszono w obecności czerwieni Kongo stężonym kwasem chlorowodorowym.
Po ekstrakcji octanem etylu (3x200 ml) połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (200 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
182 053
Otrzymany w ten sposób kwas N-benzoilo-6-aminoheksanowy stosowano bez oczyszczania do następnych reakcji.
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujące związki:
kwas N-benzoilo-3-aminopropanowy,
N-benzoiloglicyna, kwas-N-benzoilo- 8 -aminooktanowy, kwas-N-benzoilo-8-aminobutanowy, kwas-N-fenyloacetylo-6-aminoheksanowy, N-fenyloacetyloglicyna, kwas-N-benzoilo-N-izopropylo-4-aminobutanowy, kwas-N-benzoilo-N-izopropylo-6-aminoheksanowy. Przykład2. Otrzymywanie estru etylowego N-[6-(benzoiloamino)heksanoilo]-glicyny. Do zawiesiny kwasu N-benzoilo-6-aminoheksanowego (93,5 moli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 1, chlorowodorku estru etylowego glicyny (112 mmoli), trietyloaminy (112 mmoli) i bezwodnego 1-hydroksybenzotriazolu (112 mmoli) w tetrahydrofuranie (330 ml), mieszanej w 0°C, dodano stopniowo roztwór dicykloheksylokarbodiimidu (112 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (44 ml). Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin.
Na końcu wytrącił się osad, który odsączono, a otrzymany w ten sposób przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość zebrano octanem etylu (300 ml) i przemyto 5% roztworem kwasu chlorowodorowego (2 x 100 ml), nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml), 5% roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 100 ml) i na końcu nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml).
Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując w ten sposób ester etylowy N-[6-(benzoiloamino)heksanoilo]glicyny, który stosowano bez oczyszczania do następnych reakcji.
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujące związki:
ester etylowy N-[(benzoiloamino)acetylo]glicyny, ester etylowy N-[6-(fenyloacetyloamino)heksanoilo]glicyny, ester etylowy N-[(fenyloacetyloamino)acetylo]glicyny, 6-[6-(benzoiloamino)heksanoiloamino]heksanian etylu, ester metylowy N-[5-(benzoiloamino)pentanoilo]glicyny, 6- [5 -(benzoiloamino)pentanoiloamino]heksanian metylu, ester metylowy N-[7-(benzoiloamino)heptanoilo]glicyny, 5-[6-(benzoiloamino)heksanoiloamino]pentanian metylu, 6- [(benzoiloamino)acetyloamino]heksanian metylu, 3-[6-(benzoiloamino)heksanoiloamino]propionian metylu, 6-[N-izopropylo-(fenyloacetyloamino)acetyloamino]heksanian etylu, 6-[4-(benzoiloamino)butanoiloamino]heksanian metylu, 4-[N-izopropylo-4-(N'-izopropylo-N'-benzoiloamino)butanoiloamino]butanian metylu. Przykład 3. Otrzymywanie estru etylowego N-(6-aminoheksanoilo)glicyny.
a) Do roztworu wodorotlenku sodu (33,54 g, 0,831 moli) w wodzie (840 ml) z metanolem (400 ml) dodano kwas 6-aminoheksanowy (100 g, 0,762 mole) i stopniowo roztwór węglanu di-tert-butylu (168 g, 0,762 moli) w metanolu (140 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.
Następnie dodano ponownie stały węglan di-tert-butylu (17,5 g, 0,08 moli) i mieszano przez dalsze 16 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto heksanem (2 x 400 ml), zakwaszono do pH 1,5 roztworem wodorosiarczanu potasu i ekstrahowano octanem etylu (3 x 450 ml).
Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, uzyskując w ten sposób kwas 6-(tertbutoksykarbonyloamino)heksanowy w postaci oleju (163 g).
182 053
b) Postępując analogicznie jak w przykładzie 2, kwas 6-(tert-butoksykarbonyloamino)heksanowy (163 g) skondensowano bezpośrednio z chlorowodorkiem estru etylowego glicyny (118 g, 0,845 moli), otrzymując w ten sposób ester etylowy N-[6-(tert-butoksykarbonyloamino)heksanoilo]glicyny (285 g) jako półprodukt, który użyto bez dalszego oczyszczania do następnej reakcji.
t.t. 76-77°C (eter izopropylowy)
c) Do roztworu estru etylowego N-[6-(tert-butoksykarbonyloamino)heksanoilo]glicyny (285 g) w octanie etylu (500 ml), mieszanego w temperaturze pokojowej, dodano 6N roztwór kwasu chlorowodorowego (150 ml) w octanie etylu (150 ml).
Po 24 godzinach wytrącił się osad, który odsączono, przemyto octanem etylu i eterem etylowym i wysuszono w suszarce (50°C) pod próżnią.
Otrzymano w ten sposób ester etylowy N-(6-aminoheksanoilo)glicyny (93 g) jako półprodukt, który użyto bez dalszego oczyszczania do następnych reakcji.
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 10:2:1) Rf= 0,2.
Przykład 4. Otrzymywanie estru etylowego N-[6-[(4-fluorobenzoilo)-amino]heksanoilo] glicyny.
Do mieszanej w 0°C zawiesiny estru etylowego N-(6-aminoheksanoilo)glicyny (39,5 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 3, i trietyloaminy (87 mmoli) w chlorku metylenu (150 ml), dodano stopniowo roztwór chlorku 4-fluorobenzoilu (47,4 mmoli) w chlorku metylenu (30 ml).
Do tak otrzymanej mieszaniny dodano następnie trietyloaminę (2 ml), doprowadzono ją do temperatury pokojowej i mieszano.
Po 1 godzinie w tych warunkach mieszaninę reakcyjną przemyto 5% roztworem kwasu chlorowodorowego (2 x 100 ml) z nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (3 x 100 ml).
Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Tak otrzymany surowy ester etylowy N-[6-[(4-fluorobenzoilo)amino]heksanoilo]glicyny stosowano bez dalszego oczyszczania do następnej reakcji.
T.t. 121-122°C (octan etylu)
TLC (octan etylu) Rf = 0,3.
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujący związek:
ester etylowy N-[6-[(2-furoilo)amino]heksanoilo]glicyny
t.t. 104-106°C (acetonitryl/eter izopropylowy)
TLC (chlorek metylenu:metanol = 95:5) Rf = 0,3.
Przykład 5. Otrzymywanie estru etylowego N-[6-[(4-metoksybenzoilo)amino]heksanoilo] glicyny.
Postępując tak jak w przykładzie 2 i stosując kwas 4-metoksybenzoesowy (33 mmole) i ester etylowy N-(6-aminoheksanoilo)glicyny (39,5 mmoli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 3, otrzymano surowy ester etylowy N-[6-[(4-metoksy-benzoilo)amino]heksanoilo]glicyny, który stosowano jako taki do następnych reakcji.
T.t. 106-107°C
TLC (chlorek metylenu:metanol = 90:10) Rf = 0,46
Postępując analogicznie otrzymano następujące związki:
estery etylowy N-[6- [(3,4-metylenodioksybenzoilo)amino]heksanoilo] glicyny
TLC (chlorek metylenu:metanol = 90:10) Rf = 0,39 ester etylowy N-[6-[(4-metylosulfonylobenzoilo)amino]heksanoilo]glicyny
TLC (chlorek metylenu:metanol = 94:4) Rf = 0,31
T.t. 124-126°C ester etylowy N-[6-[(3-trifluorometylobenzoilo)amino]heksanoilo]glicyny
T.t. 102-104°C
TLC (chlorek metylenu:metanol = 95:5) Rf = 0,38.
182 053
Przykład 6. Otrzymywanie 2-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etanolu.
6N roztwór kwasu siarkowego w eterze etylowym (40,9 ml, 700 mmoli), sporządzony przez zmieszanie 96% kwasu siarkowego (33 ml) i eteru etylowego (100 ml) dodano stopniowo do zawiesiny estru etylowego N-[6-(benzoiloamino)heksanoilo]glicyny (46,8 mmoli), sporządzonego w sposób opisany w przykładzie 2, i borowodorku sodu (700 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml), mieszanej w temperaturze zawartej między 15°C a 20°C.
Mieszaninę reakcyjnąogrzewano do wrzenia przez 24 godziny, po czym ochłodzono do 0°C.
Następnie dodano, mieszając, metanol (150 ml).
Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zebrano do 6N roztworu wodorotlenku sodu (200 ml), po czym otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzoną do temperatury pokojowej ekstrahowano tetrahydrofuranem (2 x 100 ml), fazy organiczne odparowano do sucha, zebrano octanem etylu i wysuszono nad siarczanem sodu.
Przez zakwaszenie eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego otrzymano osad 2-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etanolu w postaci soli chlorowodorkowej.
Tak otrzymany produkt stosowano jako taki do następnych reakcji.
Postępując analogicznie otrzymano następujące związki:
2-[2-(fenylometyloamino)etyloamino]etanol;
2-[6-(2-fenyloetyloamino)heksyloamino]etanol;
6-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]heksanol;
2-[5-(fenylometyloamino)pentyloamino]etanol;
2-[8-(fenylometyloamino)oktyloamino]etanol;
5-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]pentanol;
6-[3-(fenylometyloamino)propyloamino]heksanol;
3-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]propanol;
- [4-(fenylometyloamino)butyloamino]propanol;
6-[2-(fenylometyloamino)etyloamino]heksanol;
6-[N-izopropylo-4-(fenylometyloamino)butyloamino]heksanol;
2-[6-[(4-fluorofenylo)metyloamino)heksyloamino]etanol;
2-[6-[(4-metoksyfenylo)metyloamino)heksyloamino]etanol;
2-[6-[(3,4-metylenodioksyfenylo)metyloamino)heksyloamino]etanol;
2-[6-[(3-trifluorometylofenylo)metyloamino)heksyloamino]etanol;
2-[6-[(4-metylosulfonylofenylo)metyloamino)heksyloamino]etanol;
4-[N-izopropylo-4-(N'-izopropylo-N'-fenylometyloamino)butyloamino]butanol;
Przykład 7. Otrzymywanie octanu 6-[N-acetylo-6-(N'-acetylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksylu.
Do zawiesiny 6-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]heksanol (1 g, 2,6 mmoli), otrzymanej w sposób opisany w przykładzie 6, w chlorku metylenu (15 ml), mieszanej w 0°C, dodano stopniowo trietyloaminę (1,95 ml, 14 mmoli) i roztwór chlorku acetylu (0,62 ml, 8,69 mmoli) w chlorku metylenu (5 ml).
Po jednej godzinie mieszania w 0°C mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 16 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto 10% roztworem kwasu chlorowodorowego (10 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu.
Po rozdzieleniu faz fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha pod próżnią otrzymując octan 6-[N-acetylo-6-(N'-acetylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksylu w postaci oleju (1,18 g), który stosowano jako taki do następnych reakcji.
Postępując analogicznie otrzymano następujący związek:
octan 2-[N-acetylo-6-(N'-acetylo-N'-(2-fenyloetylo)amino]heksyloamino]etylu
182 053
Przykład 8. Otrzymywanie 6-[N-etylo-6-(N'-etylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksanolu.
Postępując analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 6 i stosując octan 6-[N-acetylo-6-(N'-acetylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksylu otrzymany w przykładzie 7, otrzymano 6-[N-etylo-6-(N'-etylo-N’-fenylometyloamino)heksyloamino]heksanol.
Postępując analogicznie otrzymano:
2-[N-etylo-6-[N'-etylo-N'-(2-fenyloetylo)amino]heksyloamino]etanol
Przykład 9. Otrzymywanie 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometylo)amino]heksyloamino]etanolu.
Do roztworu dichlorowodorku 2-(6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etanolu (18,5 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 6, w IN roztworze wodorotlenku sodu (37,1 ml) i octanu etylu (40 ml), mieszanego w temperaturze 0°C, dodano stopniowo i jednocześnie IN roztwór wodorotlenku sodu (44,5 ml) i roztwór 50% chloromrówczanu benzylu w toluenie (44,5 ml) w octanie etylu (33 ml).
Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 24 godziny.
Po rozdzieleniu faz fazę wodną przemyto octanem etylu (2 x 50 ml).
Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha pod próżnią.
Otrzymano w ten sposób 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etanol w postaci oleju, który stosowano jako taki do następnych reakcji.
TLC (octan etylu:heksan = 50:50) Rf = 0,20.
Postępując analogicznie otrzymano następujące związki:
2-[N-benzyloksykarbonylo-2-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)etyloamino]etanol
TLC (octan etylu:heksan = 60:40) Rf = 0,25;
6-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N’-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksanol
TLC (octan etylu:heksan = 50:50) Rf = 0,27;
6-[N-benzyloksykarbonylo-5-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)pentyloamino]heksanol i-fN-benzyloksykarbonylo-S-^-benzyloksykarbonylo-N-fenylometyloaminojpentyloamino]etanol
2-[N-benzyloksykarbonylo-8-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)oktyloamino]etanol
5-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]pentanol
6-[N-benzyloksykarbonylo-3-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)propyloamino]heksanol
3-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]propanol
3-[N-benzyloksykarbonylo-4-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)butyloamino]propanol
6-[N-izopropylo-2-[N'-benzyloksykarbonylo-2-(N'-(2-fenyloetylo)amino)]etyloamino]heksanol
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,5) Rf = 0,33;
6-[N-benzyloksykarbonylo-4-(N’-izopropylo-N'-fenylometyloamino)butyloamino]heksanol TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,5) Rf = 0,42;
2-[N-benzyloksykarbonyló-6-[N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(4-fluorofenylo)metylo]amino]heksyloamino]etanol
182 053
TLC (octan etylu:heksan = 60:40) Rf= 0,35;
2-[N-benzyloksykarbonylo-6-[N’-benzyloksykarbonylo-N-[(4-metoksyfenylo)metylo]amino]heksy loamino] etanol
TLC (octan etylu:heksan = 50:50) Rf = 0,2;
2-[N-benzyloksykarbonylo-6-[N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(3,4-metylenodioksyfenylo)metylo]amino]heksyloamino]etanol
TLC (octan etylu:heksan = 60:40) Rf = 0,26;
2- [N-benzyloksykarbonylo-6- [N'-benzyloksykarbonylo-N'- [(3 -trifluorometylofenylo)mety 1 o] amino] heksy loamino] etanol
TLC (octan etylu:heksan = 50:50) Rf = 0,25;
2-[N-benzyloksykarbonylo-6-[N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(4-metylosulfonylofenylo)metylo]amino] heksyloamino]etanol
TLC (octan etylu:heksan = 90:10) Rf = 0,36;
Przykład 10. Otrzymywanie metanosulfonianu 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etanolu.
Do roztworu 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etanolu (2,6 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 9, w chlorku metylenu (15 ml), zawierającego trietyloaminę (0,44 ml; 3,16 mmoli), mieszając i w temperaturze 0°C dodano stopniowo roztwór chlorku metanosulfonylu (3,16 mmoli) w chlorku metylenu (5 ml).
Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 5 godzin, po czym dodano ją do 5% roztworu kwasu chlorowodorowego (20 ml).
Po rozdzieleniu faz fazę organicznąprzemyto 5% kwasem chlorowodorowym (10 ml) i nasyconym wodym roztworem chlorku sodu (3x10 ml).
Następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, otrzymując matanosulfonian 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-beznyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylu, który jako taki użyto do reakcji w następnym przykładzie.
Przykład 11. (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A.
(E)-9-O-oksym erytromycyny A (627 mg, 0,84 mmoli), eter 18-crown-6 (220 mg, 0,84 mmoli) i roztwór metanosulfonianu 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-beznyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylu (0,84 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 10, w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) dodano do zawiesiny tert-butanolanu potasu (103 mg, 0,92 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml), utrzymywanej w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu i mieszanej.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość zebrano octanem etylu (10 ml) i tak otrzymaną mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (10 ml).
Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 10 ml), a połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha.
Otrzymano w ten sposób (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A, który stosowano jako taki do następnych reakcji.
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:9:1) Rf = 0,58
Masa (C.I.) (M+H)+= 1250;
‘H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,38-7,10 (m, 15H, aromaty), 5,18-5,10 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 5H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,81 (t, 3H, CH3CH2).
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujące związki:
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-2-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)etyloamino]etylo]oksym erytromycyny A,
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1) Rf = 0,5;
182 053
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,11-6,97 (m, 15H, aromaty), 5,18-4,97 (m, 4H,
CH2Ph), 3,30 (s, 5H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[6-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A,
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1) Rf = 0,6;
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3):6(ppm): 7,27-6,96 (m, 15H, aromaty), 5,05-4,92 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,17 (s, 5H, OCH3), 2,13 (s, 6H, 2 NCH3), 0,70 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[6-[N-benzyloksykarbonylo-3-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)propyloamino]heksylo] oksym erytromycyny A,
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1) Rf = 0,65;
Masa (C.I.) (M+H)+ = 1194;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,39-7,01 (m, 15H, aromaty), 5,17-5,02 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 5H, OCH3), 2,27 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[6-[N-benzyloksykarbonylo-5-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)pentyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A, (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-8-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)oktyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-5-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)pentyloamino]etylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[5-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]pentylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[3-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]propylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[3-[N-benzyloksykarbonylo-4-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenylometyloamino)butyloamino]propylo]oksym erytromycyny A;
(E)-9-O-[6-[N-benzyloksykarbonylo-2-[N'-benzyloksykarbonylo-N'-fenyloetylo)amino]etyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A;
t.t. 74-76°C
Masa (C.I.) (M+H)+= 1172;
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3):6(ppm): 7,38-7,03 (m, 10H, aromaty), 5,13-5,03 (m,2H, 2 CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3).
(E)-9-O-[6-[N-etylo-6-(N'-etylo-N'-feny lornety loamino)heksyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A (związek 1)
t.t. 80-82°C (acetonitryl)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1094;
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,20; 171,35; 140,06; 128,86; 128,07; 126,62; 102,96; 96,27; 53,54.
(E)-9-O-[2-[N-etylo-6-[N'-etylo-N'-(2-fenyloetylo)amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 2)
TLC (chloroform:heksan:trietyloamina = 45:45:10) Rf = 0,2;
Masa (C.I.) (M+H)+= 1052;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,26-7,04 (m, 5H, aromaty), 3,22 (s, 3H, OCH3), 2,20 (s, 6H, 2 NCH3), 0,79 (t, 3H, 2 CH3CH2).
(E)-9-O-[6-[N-benzyloksykarbonylo-4-(N'-izopropylo-N'-fenylometyloamino)butyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A
t.t. 75-77°C
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,47-7,12 (m, 10H, aromaty), 5,18-4,97 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-[N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(4-fluorofenylo)metylo]amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A,
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1) Rf = 0,62;
182 053 'Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,38-6,88 (m, 15H, aromaty), 5,17-5,03 (m, 2H,
CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,81 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-0-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(4-metoksyfenylo)metylo]amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 45:45:10) Rf =0,3;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,40-7,23 (m, 10H, PhCH2O), 7,20-6,75 (m, 4H, PhOCH3), 5,52-5,17 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,77 (s, 3H, PhOCH3), 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(3,4-metylenodioksyfenylo)metylo]amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,5) Rf= 0,31;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,38-7,22 (m, 10H, PhCH2O), 6,78-6,55 (m, 3H, aromaty); 5,90 (s, 2H, OCH2O), 5,15-5,02 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(3-trifluorometylofenylo)metylo]amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1) Rf = 0,65;
Ή-NMR(200MHz,CDCl3):Ó(ppm): 7,54-7,15(m, 14H, aromaty), 5,20-5,03 (m,4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N'-[(4-metylosulfonylofenylo)metylo]amino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,5) Rf = 0,5;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,90-7,79 (m, 4H, PhSO2CH3); 7,48-7,15 (m, 1 OH, 2 PhCH2O), 5,19-5,03 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3), 3,02 (s, 3H, CH3SO2); 2,27 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[4-[N-izopropylo-4-[N'-izopropylo-N'-fenylometyloamino)butyloaminc]butylo]oksym erytromycyny A (związek 3)
t.t. 83-85°C (heksan)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1066;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,37-7,10 (m, 5H, aromaty), 3,50 (s, 2H, CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
Przykład 12. Otrzymywanie (E)-9-O-[2-[6-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (związek 4).
Do roztworu (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(N'-benzyloksykarbonylo-N-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (5,9 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 11, w etanolu (150 ml) dodano 10% pallad na węglu (750 mg).
Tak otrzymanąmieszaninę umieszczono w aparacie do uwodornienia Parra, załadowanym wodorem (1 bar) i mieszano w temperaturze pokojowej. Po 7 godzinach katalizator odsączono, a alkoholowy roztwór zatężono do sucha.
Otrzymano w ten sposób (E)-9-O-[2-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A, który oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1).
Masa (C.I.) (M+H)+ = 982 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 140,48; 128,39; 128,11; 126,88.
Postępując analogicznie otrzymano następujące związki:
(E)-9-O-[2-[2-(fenylometyloamino)etyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 5) 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 176,51; 172,36; 140,96; 129,08; 128,95; 127,67; 103,84; 96,86; 53,55.
(E)-9-O-[6-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]heksylo]oksym eiytromycyny A (związek 6)
Masa (C.I) ((M+H)+= 1038 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,24; 171,31; 140,33; 128,37; 128,13; 126,89; 102,92; 96,27; 54,01.
182 053 (E)-9-O-[6-[3-(fenylometyloamino)propyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A (związek 7)
Masa (C.I) ((M+H)+ = 995 I3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,15; 171,37; 140,41; 128,38; 128,09; 126,89; 102,92; 96,27; 54,04.
(E)-9-O-[6-[5-(fenylometyloamino)pentyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A (związek 8) 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,35-7,15 (m, 5H, aromaty), 3,75 (s, 2H, CH2Ph), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,81 (t, 3H, CH3CH2).
(E)-9-O-[2-[8-(fenylometyloamino)oktyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 9) 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,40-7,15 (m, 5H, aromaty), 3,75 (s, 2H, CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH^Hj).
(E)-9-O-[2-[5-(fenylometyloamino)pentyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 10) 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 174,96; 172,00; 140,31; 128,39; 128,14; 126,93; 103,16; 96,20; 53,98.
(E)-9-O-[5-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]pentylo]oksym erytromycyny A (związek 11) 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,24; 171,24; 140,41; 128,38; 128,13; 126,88; 102,97; 96,28; 54,06.
(E)-9-O-[3-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]propylo]oksym erytromycyny A (związek 12) I3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,23; 171,46; 140,45; 128,39; 128,13; 126,88; 102,99; 96,29; 50,06.
(E)-9-O-[3-[4-(fenylometyloamino)butyloamino]propylo]oksym erytromycyny A (związek 13) 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,22; 171,45; 140,35; 128,39; 128,13; 126,90; 102,98; 96,26; 53,94.
(E)-9-O-[6-[N-izopropylo-2-(2-fenyloetyloamino)etyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A (związek 14)
t.t. 93-95°C
Masa (C.I.) (M+H)+= 1038 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 174,92; 170,96; 139,71; 128,42; 128,10; 125,79; 102,62; 95,94; 50,93.
(E)-9-O-[6-[4-(N-izopropylofenylometyloamino)butyloamino]heksylo]oksym erytromycyny A (związek 15)
t.t. 78-80°C
Masa (C.I.) (M+H)+= 1052 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,47; 171,30; 140,95; 128,61; 128,02; 126,70; 116,87; 102,94; 53,94.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-fluorofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 16)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 999,5 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 161,88; 136,06; 129,65; 115,14;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-metoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 17)
Masa (C.I.) (M+H)+=10H 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 158,57; 132,58; 129,31; 113,76;
(E)-9-O-[2-[6-[(3,4-metylenodioksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 18)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1025 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 147,65; 146,44; 134,39; 121,18; 108,66; 108,06;
(E)-9-O-[2-[6-[(3-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 19)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1050
182 053 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 141,57; 131,40; 130,63; 128,76; 124,22; 124,72; 123,56;
(E)-9-O-[2-[6-[(4-metylosulfonylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 20)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1059 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 147,23; 138,97; 128,79; 127,49.
Przykład 13. Otrzymywanie N-benzyloksykarbonylo-6-aminoheksanolu.
Do mieszaniny 6-aminoheksanolu (25 g, 0,21 moli) w octanie etylu (250 ml) i wodzie (200 ml) dodano stopniowo i jednocześnie roztwór chloromrówczanu benzylu (50% w toluenie; 84,8 ml; 0,256 moli) w octanie etylu (171 ml) i IN roztwór wodorotlenku sodu (256 ml), w temperaturze 0°C i mieszając.
Mieszaninę reakcyjną(pH 9) doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 5 godzin.
Po rozdzieleniu faz fazę wodną przemyto octanem etylu (200 ml).
Połączone fazy organiczne przemyto następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (150 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha.
Pozostałość zebrano eterem etylowym (300 ml), a utworzony osad przesączono i wysuszono pod próżnią w 50°C, otrzymując w ten sposób N-benzyloksykarbonylo-6-aminoheksanol (44,5 g).
t.t. 80-82°C.
Przykład 14. OtrzymywanieN-benzyloksykarbonylo-6-aminoheksanalu.
Roztwór bromku potasu (1,89 g; 16 mmoli) w wodzie (31 ml) dodano do roztworu N-benzyloksykarbonylo-6-aminoheksanolu (40 g; 0,159 moli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 13, w chlorku metylenu (600 ml), zawierającego wolny rodnik 2,2,6,6-tetrametylopiperydynooksyl (TEMPO) (0,248 g; 1,6 mmoli).
Do mieszaniny reakcyjnej, mieszanej i utrzymywanej w 10°C, dodano stopniowo roztwór podchlorynu sodu (215 ml), otrzymany przez zmieszanie 7% roztworu podchlorynu sodu (240 ml) z wodorowęglanem sodu (4,22 g) i 5% kwasem chlorowodorowym (5 ml), w celu doprowadzenia pH do 8,7.
Po zakończeniu dodawania, po rozdzieleniu faz, fazę organiczną przemyto chlorkiem metylenu (2 x 200 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha.
Otrzymano w ten sposób N-benzyloksykarbonylo-6-aminoheksanal (39,45 g) w postaci oleju.
TLC (octan etylu:heksan=l :1) Rf= 0,41.
Przykład 15. Otrzymywanie 2-[6-benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanolu.
Mieszaninę składającą się z N-benzyloksykarbcnylo-6-aminoheksanalu (35 g; 0,14 moli) i 2-aminoetanolu (51,3 g; 0,84 moli) w etanolu (250 ml) mieszano przez dwie godziny w temperaturze pokojowej w obecności sit molekularnych (3A).
Następnie mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez celit i do uzyskanego roztworu dodano borowodorek sodu (6,33 g; 0,168 moli).
Po 4 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej odparowano rozpuszczalnik reakcji pod zmniejszonym ciśnieniem, apozostałość zebrano wodą(500 ml) i octanem etylu (500 ml).
Po rozdzieleniu faz fazę wodną ekstrahowano następnie octanem etylu (200 ml).
Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (250 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, otrzymując w ten sposób 2-[6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanol (38,36 g).
TLC (octan etylu:metanol:amoniak = 10:2:1) Rf = 0,4.
Przykład 16. Otrzymywanie2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanolu.
Postępując w taki sam sposób jak w przykładzie 9 i stosując 2-[6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanol (38,3 g; 0,13 moli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 15,
182 053 otrzymano 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanol w postaci oleju.
TLC (octan etylu:heksan = 65:35) Rf = 0,45
Przykład 17. Otrzymywanie metanosulfonianu 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylu.
Postępując w sposób opisany w przykładzie 10 i stosując 2-[N-(benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etanol (20 g; 47,8 moli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 16, otrzymano metanosulfonian 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylu (24,35 g) w postaci oleju, który stosowano jako taki do następnych reakcji.
Przykład 18. Otrzymywanie(E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonyloamino-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A.
Postępując w sposób opisany w przykładzie 11 i stosując metanosulfonian 2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylu (24,25 g; 47,8 moli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 17, otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amioniak = 95:5:0,5), (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonyloamino-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (36,1 g).
TLC (chlorek metylenu:metanol .amoniak = 85:15:1,5) Rf = 0,5.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,39-7,22 (m, 10H, aromaty), 5,14-5,05 (m, 4H, CH2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,80 (t, 3H, CH3CH2).
Przykład 19. Otrzymywanie (E)-9-O-[2-(6-aminoheksyloamino)etylo]oksymu erytromycyny A.
Postępując w sposób opisany w przykładzie 12 i stosując (E)-9-O-[2-[N-benzyloksykarbonylo-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A, otrzymany w sposób opisany w przykładzie 18, otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amoniak = 85:15:1,5) (E)-9-O-[2-(6-aminoheksyloamino)etylo] oksym erytromycyny A.
TLC (chlorek metylenu:metanol:amoniak = 85:15:1,5) Rf = 0,2.
13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 175,18; 171,26; 102,96; 96,28.
Przykład 20. Otrzymywanie (E)-9-O-[2-[6-[(2-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (związek 21).
Do roztworu (E)-9-O-[2-(6-aminoheksyloamino)etylo]oksymu erytromycyny A (2 g; 2,24 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 18, w etanolu (50 ml), mieszanego w temperaturze pokojowej, dodano 2-trifluorometylobenzaldehyd (0,4 g) i sita molekularne (4,5 g; 3A).
Po 2 godzinach sita molekularne odsączono i do otrzymanego roztworu dodano 10% pallad na węglu (0,2 g).
Mieszaninę reakcyjną umieszczano w aparacie Parra do uwodorniania, który załadowano wodorem (1 bar).
Po jednej godzinie, po zakończeniu reakcji uwodorniania, katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano.
Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amoniak = 95:5:0,5), otrzymując w ten sposób (E)-9-O-[2-[6-[(2-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (2 g).
Masa(C.I.) (M+H)+ =1050 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 139,14; 131,88; 130,38; 127,58; 126,81; 125,82.
Postępując w taki sam sposób otrzymano następujące związki:
(E)-9-O-[2-[6-(3-pirydylo)metyloamino]heksyloamino]etylooksym erytromycyny A (związek 22)
Masa (C.I.) (M+H) = 982 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 149,66; 148,39; 135,81; 123,40.
182 053 (E)-9-O-[2-[6-[(4-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 23)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1050 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 144,73; 128,23; 125,25; 124,26.
(E)-9-0-[2-[6-[(2-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 24)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 997 l3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 158,37; 128,60; 128,19; 122,54; 118,88; 116,32.
(E)-9-O-[2-[6-[(3-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 25)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 997 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,28; 140,46; 129,56; 119,70; 115,55; 114,89.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-n-butoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 26)
Masa (C.I.) (Μ+Η)+=1θ53 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 158,27; 131,65; 129,40; 114,40.
(E)-9-O-[2-[6-[(3-fenoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 27)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1073 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,32; 157,28; 142,69; 129,72; 129,64; 123,64; 123,16; 122,91; 118,84; 118,52; 117,29.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 28)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 997 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 156,49; 130,00; 128,87; 115,88.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-fenoksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 29)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1073 I3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,43; 156,05; 135,43; 129,69; 129,49; 123,07; 118,92; 118,72; 118,67.
(E)-9-O-[2-[6-[(bifen-4-ylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 30)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1057 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm): 140,94; 139,86; 139,40; 128,74; 128,58; 127,13; 127,03.
(E)-9-O-[2-[6-[(2-furylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 31)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 971 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 153,92; 141,73; 110,08; 106,81.
Przykład21. Otrzymywanie (E)-9-O-[2-[6-[(3,5-dichloro-2-hydroksyfenylo)-metyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (związek 32).
Sita molekularne 3A (6 g) i 3,5-dichloro-2-hydroksybenzaldehyd (0,535 g; 2,8 mmoli) dodano do roztworu (E)-9-O-[2-(6-aminoheksyloamino)etylo]oksymu erytromycyny A (2,5 g; 2,8 mmoli), otrzymanego według przykładu 19, w bezwodnym etanolu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym sita molekularne odsączono i do uzyskanego roztworu dodano porcjami borowodorek sodu (0,106 g; 2,89 mmoli).
Mieszano przez 3 godziny, następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amoniak = 85:15:1,5), otrzymując w ten sposób (E)-9-O-[2-[6-[(3,5-dichloro-2-hydroksyfenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (2,2 g).
Masa (C.I.) (M+H)+= 1066
182 053 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 153,43; 128,43; 126,42; 124,41; 122,91; 121,61.
W analogiczny sposób otrzymano następujące związki:
(E)-9-O-[2-[6-[(2-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 33)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1027 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 149,14; 135,79; 133,13; 131,26; 127,87; 124,70.
(E)-9-O-[2-[6-[(3-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 34)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 1027 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 148,37; 142,87; 134,17; 129,22; 122,81; 121,96.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 35)
Masa (C.I.) (M+H)+ = 1027 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 148,41; 147,00; 128,59; 123,60.
(E)-9-O-[2-[6-[(4-hydroksy-3-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 36)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1043 13C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,29; 137,40; 134,05; 128,01; 125,23; 121,70.
(E)-9-O-[2-[6-[(3-hydroksy-4-nitrofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 37)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1043 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 155,50; 151,98; 132,51; 125,13; 119,67; 118,59.
Przykład 22. Otrzymywanie (E)-9-O-[2-[N-metylo-6-(N'-metylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (związek 38).
Wodny 37% roztwór formaldehydu (2 ml; 26,6 mmoli) i 10% pallad na węglu (0,82 g) dodano w tej kolejności do roztworu (E)-9-O-[2-[6-(fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksymu erytromycyny A (2 g; 2 mmole), otrzymanego według przykładu 12, w mieszaninie etanol: woda = 1:1 (20 ml), mieszanego w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną umieszczono w aparacie do uwodorniania Parra, załadowanym wodorem (1 bar).
Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjnąprzesączono w celu usunięcia katalizatora, a uzyskany roztwór odparowano do sucha.
Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografie na żelu krzemionkowym (eluent chlorek metylenu:metanol:amoniak = 90:10:1), otrzymując (E)-9-O-[2-[N-metylo-6-(N'-metylo-N'-fenylometyloamino)heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (1,8 g).
Masa (C.I.) (M+H)+= 1θθ9 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 139,20; 129,04; 128,17; 126,86.
Analogicznie otrzymano następujący związek:
(E)-9-O-[2-[N-metylo-6-[N'-metylo-N'-(4-trifluorometylofenylo)metyloamino]heksyloamino]etylo]oksym erytromycyny A (związek 39)
Masa (C.I.) (M+H)+= 1078 ,3C-NMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm): 143,65; 129,12; 129,03; 125,10; 124,29.
Przykład 23.
Czynność farmakologiczna
a) Czynność przeciwbakteryjną in vitro
Minimalne stężenie hamujące (MIC) w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oznaczano za pomocą mikrometody stopniowego rozcieńczania pożywki w seriach podwójnych (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990; Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria that grow aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa.), stosując jako pożywkę hodowlaną brzeczkę Mueller Hinton (MHB).
182 053
W przypadku bakterii o wysokich wymaganiach pokarmowych (Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes) do brzeczki dodawano 5% surowicy końskiej. Jako makrolidy porównawcze stosowano roksitromycynę i klarytromycynę (The Merck Index, numery odpowiednio 8253 i 2340).
MIC, wyrażone w pg/l, oznaczano po inkubacji mikropłytek w 37°C przez 17 godzin, oceniając najniższe stężenie antybiotyku, umożliwiające hamowanie rozwoju bakterii.
b) Czynność przeciwbakteryjna in vivo
Efektywność terapeutyczną związków o wzorze (I), wyrażonąjako średnią dawkę ochronną (PD50), badano na doświadczalnej infekcji płucnej u myszy, indukowanej za pomocą Streptococcus pyogenes C 203.
Do badań białych myszy Charles River (szczep CD 1) o ciężarze ciała 25 -3 5 g, zgrupowane po 6 w klatce i karmione zwykłym pokarmem oraz wodą ad libitum.
Myszom, uśpionym mieszaniną eteru etylowego i chloroformu, podawano donosowo zawiesinę S. pyogenes C 203 (odpowiadająca około 108 UFC) w brzeczce tryptozowej (0,05 ml).
Badane związki podawano dootrzewnowo w pojedynczej dawce, w 0,2% zawiesinie w Tween, 24 godziny przed lub w 1 godzinę po zainfekowaniu.
Obserwację umieralności myszy prowadzono do 10 dni od zainfekowania.
PD50, wyrażone w mg/kg, obliczano stosując analizę istotności.
Poniżej przedstawiono wyniki badania czynności przeciwbakteryjnej niektórych reprezentatywnych związków według wynalazku in vitro przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim (tabela 1) i mikroorganizmom Gram-ujemnym (tabela 2), jak również czynności przeciwbakteryjnej in vivo (tabela 3).
Tabela 1
Czynność przeciwbakteryjna in vitro, wyrażona jako minimalne stężenie hamujące MIC (pg/ml) związków 2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 oraz związków porównawczych roksitromycyny i klarytromycyny, przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim takim jak Streptococcus pneumoniae BS3, Streptococcus pneumoniae BS4, Enterococcus faecalis ATCC 29212 i Staphylococcus aureus PV 14
| Związek | __________________________________MIC (pg/ml)__ | |||||
| S. pneumoniae BS3 | S. pneumoniae BS4 | S. pyogenes A 26 | S. Pyogenes C 203 | E. faecahs ATCC 29212 | S. aureus PV 14 | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2 | 0.0156 | 0.0312 | 0.0156 | 0.0312 | 8 | 1 |
| 4 | 0.0156 | 0.0156 | 0.0156 | 0.0039 | 4 | 0.25 |
| 5 | 0.0156 | 0.0312 | 0.0312 | 0.0156 | 4 | 1 |
| 6 | 0.0156 | 0.0312 | 0.0312 | 0.0156 | 8 | 0.25 |
| 7 | 0 0625 | 0.0625 | 0.0312 | 0.0156 | 4 | 0.5 |
| 8 | 0.25 | 0.5 | 0.0312 | 0.0078 | 8 | 0.5 |
| 9 | 0.0078 | 0.0078 | 0.0078 | 0.0039 | 4 | 0.25 |
| 10 | 0.0156 | 0.0156 | 0.0078 | 0.0039 | 4 | 05 |
| 11 | 0.25 | 0.5 | 0.0625 | 0.0312 | 16 | 0.5 |
| 12 | 0.25 | 0.5 | 0.0625 | 0.0312 | 16 | 0.25 |
| 16 | 0.0156 | 0.0156 | 0.0156 | 0.0039 | 4 | 0.25 |
| 17 | 0.0312 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0039 | 4 | 0.25 |
| 18 | 0.0156 | 0.0312 | 0.0312 | 0.0078 | 2 | 0.25 |
| 19 | 0.0156 | 0.0078 | 0.0156 | 0.0156 | 2 | 1 |
| 21 | 0.0078 | 0.0039 | 0.0078 | 0.0156 | 2 | 1 |
182 053
Tabela 1 - ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | _________7_________ |
| 23 | 0.0156 | 0.0078 | 0.0156 | 0.0156 | 2 | 1 |
| 24 | 0.0078 | 0.0156 | 0.0156 | 0.0039 | 4 | 0.25 |
| 25 | 0.25 | 0.25 | 0.125 | 0.0312 | 8 | 0.125 |
| 26 | 0.0156 | 0.0156 | 0.0312 | 0.0078 | 1 | 0.25 |
| 27 | 0.0078 | 0.0078 | 0.0156 | 0.0078 | 1 | 05 |
| 28 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.125 | 16 | ‘ 0.125 |
| 29 | 0.0078 | 0 0156 | 0.0312 | 0.0039 | 1 | 0.5 |
| 30 | 0.0156 | 0.0156 | 0.0156 | 0.0078 | 1 | 0.5 |
| 31 | 0.0078 | 0.0078 | 0.0078 | 0.0039 | 4 | 0.5 |
| 32 | 0.0625 | 0.0312 | 0.0625 | 0.0156 | 2 | 0.5 |
| 33 | 0.0039 | 0.0039 | 0.0039 | 0.00097 | 2 | 0.5 |
| 34 | 0.0019 | 0.0039 | 0.0078 | 0.0039 | 1 | 0.25 |
| 35 | 0.0039 | 0.0039 | 0.0078 | 0.0019 | 0.5 | 0.25 |
| 36 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0078 | 16 | 0.5 |
| 37 | 0.0312 | 0.0312 | 0.0312 | 0.0039 | 8 | 0.5 |
| 38 | 0.0078 | 0.0039 | 0.0156 | 0.0078 | 8 | 0.5 |
| Roksitromycyną | 0.0312 | 0,0625 | 0.0625 | 0.0625 | 4 | 1 |
| Klarytromycyna | 0.0078 | 0.0156 | 0.0078 | 0.0078 | 1 | 0.25 |
Powyższe dane wskazują wyraźnie, że związki o wzorze (I), będące przedmiotem wynalazku, są obdarzone czynnością przeciwbakteryjną przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim zasadniczo porównywalną z klarytromycyną i roksitromycyną.
Tabela 2
Czynność przeciwbakteryjną in vitro, wyrażona jako minimalne stężenie hamujące MIC (pg/ml) związków 2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 oraz związków porównawczych roksitromycyny i klarytromycyny, przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym, takim jak Escherichia coli ATCC 25922 i Klebsiella pneumoniae ZC 2
| Związek | MIC (gg/ml) | |
| E coli ATCC 25922 | K. pneumoniae ZC 2 | |
| 1 | 2 | 3 |
| 2 | 16 | 64 ' |
| 4 | 4 | 16 |
| 5 | 8 | 32 |
| 6 | 4 | 16 |
| 7 | 4 | 16 |
| 8 | 4 | 16 |
| 9 | 4 | 16 |
| 10 | 4 | 16 |
| 11 | 8 | 16 |
| 12 | 8 | 32 |
182 053
Tabela 2 - ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 |
| 16 | 2 | 8 |
| 17 | 4 | 16 |
| 18 | 2 | 16 |
| 19 | 2 | ___________________8_________________ |
| 21 | 4 | 16 |
| 23 | I | 4 |
| 24 | 4 | 8 |
| 25 | 8 | 16 |
| 26 | 1 | 2 |
| 27 | 1 | 2 |
| 28 | 16 | 32 |
| 29 | 1 | 2 |
| 30 | 1 | 2 |
| 31 | 4 | 16 |
| 32 | 4 | 16 |
| 33 | 4 | 16 |
| 34 | 1 | 8 |
| 35 | 1 | 4 |
| 36 | 8 | 32 |
| 37 | 4 | 16 |
| 38 | 8 | 32 |
| Roksitromycyna | 28 | 256 |
| Klarytromycyna | 64 | 128 |
Czynność przeciwbakteryjna związków o wzorze (I) przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym, takim jak Escherichia coli ATCC 25922 i Klebsiella pneumoniae ZC 2, okazała się znacznie wyższa niż czynność obu związków odniesienia.
Tabela 3
Czynność przeciwbakteryjna ιη νινο związków 4, 10, 16-19, 21, 23, 26-27, 29-30, 33-35 i 38 oraz związków porównawczych roksitromycyny i klarytromycyny, wyrażona jako średnia dawka ochronna PDS0 (mg/kg), 24 godziny przed i 1 godzinę po eksperymentalnej infekcji płucnej indukowanej u myszy za pomocą Streprococcus pyogenes C 203
| Związek | PDS0 (mg/kg) Infekcja płucna (S. pyogenes C 203) | |
| 1 godzina po infekcji | 24 godziny przed infekcją | |
| 1 | 2 | 3 |
| 4 | 0.9 | 4.78 |
| 10 | 2.36 | 5.8 |
| 16 | 3.6 | 10.21 |
| 17 | 1.17 | 8.16 |
182 053
Tabela 3 - ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 |
| 18 | 1.32 | 2.23 |
| 19 | 1.95 | 4.84 |
| 21 | 0.82 | 5.95 |
| 23 | 1.46 | 3.49 |
| 26 | 6.11 | 6.11 |
| 27 | 15.6 | 15.6 |
| 29 | 7.65 | 6.1 |
| 30 | 19.3 | 19.3 |
| 33 | 1.61 | 6.11 |
| 34 | 1.88 | 6.8 |
| 35 | 3.00 | 6.0 |
| 11.8 | 11.8 | 11.8 |
| Roksitromycyna | 0.9 | >25 |
| Klarytromycyna | 3 25 | >50 |
Związki o wzorze (1) okazały się czynne in vivo, a profil ich aktywności wskazuje, ze związki te posiadają czas trwania działania i okres połowicznej eliminacji z tkanek znacznie wyższe niż oba związki porównawcze.
182 053
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 9-0-oksymu erytromycyny A o wzorze:Ri RżA—(CH2)n—N—(CH2)m-N—(CHJr—O—N=M (i) w którym:A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród prostych lub rozgałęzionych grup CrC4 alkilowych lub alkoksylowych, grup CrC2 alkilenodioksylowych, grup CrC4 alkilosulfonylowych, grup fenylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, karboksylowej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluorometylowej; lub heterocykl wybrany spośród pirydyny i furami;Rj i R2, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupy alkilowe CrC4 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, n oznacza 1 lub 2, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, r oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6M oznacza grupę o wzorze:ch3x xch3NCH3 HO,,, .w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, mający konfigurację E.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup wybranych spośród grup hydroksylowej, metoksylowej, metylenodioksylowej, n-butoksylowej, fenoksylowej, fenylowej, metylosulfonylowej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluorometylowej, lub heterocykl wybrany spośród pirydyny i furami; R! i R2 sątakie same i oznaczają atom wodoru lub grupę metylową R3 oznacza atom wodoru.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną spośród grup fenoksylowej, nitrowej i trifluorometylowej, Rj i R2 sątakie182 053 same i oznaczają atom wodoru lub grupę metylową n jest równe 0, m jest równe 6, r jest równe 2, R3 oznacza atom wodoru.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik czynny w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, znamienna tym, że zawiera efektywną terapeutycznie ilość jednego lub większej ilości związków o wzorze (I):Ri R2I IA—(CH2)n—N— (CH2)m—N—(CH2)r—O—N=M (I) w którym:A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród prostych lub rozgałęzionych grup C!-C4 alkilowych lub alkoksylowych, grup C]-C2 alkilenodioksylowych, grup CrC4 alkilosulfonylowych, grup fenylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, karboksylowej, nitrowej, chlorowców i grupy trifluorometylowej; lub heterocykl wybrany spośród pirydyny i furanu;Rj i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupy alkilowe Cj-C4 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, n oznacza 1 lub 2, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, r oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6M oznacza grupę o wzorze:CH3k xch3NCH3 HO,., J.w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT94MI002496A IT1276901B1 (it) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica |
| PCT/EP1995/004815 WO1996018633A1 (en) | 1994-12-13 | 1995-12-07 | Erythromycin a 9-0-oxime derivatives endowed with antibiotic activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320688A1 PL320688A1 (en) | 1997-10-27 |
| PL182053B1 true PL182053B1 (pl) | 2001-10-31 |
Family
ID=11369979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95320688A PL182053B1 (pl) | 1994-12-13 | 1995-12-07 | P o ch o d n e 9-O -oksym u erytrom ycyn y A oraz zaw ierajace je k om p ozycje fa rm a ceu ty czn e PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5847092A (pl) |
| EP (1) | EP0797579B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10510520A (pl) |
| KR (1) | KR100367559B1 (pl) |
| CN (1) | CN1046535C (pl) |
| AP (1) | AP739A (pl) |
| AT (1) | ATE190620T1 (pl) |
| AU (1) | AU690791B2 (pl) |
| BG (1) | BG63261B1 (pl) |
| BR (1) | BR9510015A (pl) |
| CA (1) | CA2207029A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ289943B6 (pl) |
| DE (1) | DE69515694T2 (pl) |
| DK (1) | DK0797579T3 (pl) |
| EE (1) | EE03401B1 (pl) |
| ES (1) | ES2144154T3 (pl) |
| FI (1) | FI972493A (pl) |
| GE (1) | GEP20012391B (pl) |
| GR (1) | GR3033622T3 (pl) |
| HU (1) | HU220631B1 (pl) |
| IT (1) | IT1276901B1 (pl) |
| LT (1) | LT4276B (pl) |
| LV (1) | LV11898B (pl) |
| MD (1) | MD1788G2 (pl) |
| NO (1) | NO309816B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ297446A (pl) |
| OA (1) | OA10491A (pl) |
| PL (1) | PL182053B1 (pl) |
| PT (1) | PT797579E (pl) |
| RO (1) | RO116282B1 (pl) |
| RU (1) | RU2152951C1 (pl) |
| SI (1) | SI9520124A (pl) |
| TJ (1) | TJ306B (pl) |
| UA (1) | UA48958C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996018633A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1290447B1 (it) * | 1997-03-28 | 1998-12-03 | Zambon Spa | Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale |
| IT1301967B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Derivato di eritromicina ad attivita' antibiotica |
| IT1301968B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Derivati di eritromicina ad attivita' antibiotica |
| IT1306205B1 (it) * | 1999-01-15 | 2001-05-30 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US6947844B2 (en) | 2000-08-09 | 2005-09-20 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
| US6638908B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-10-28 | Yale University | Crystals of the large ribosomal subunit |
| IL151012A0 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-12 | Ribosomes Structure And Protei | Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors |
| US6952650B2 (en) | 2001-08-03 | 2005-10-04 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
| ITMI20021726A1 (it) | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| TW200420573A (en) | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| JP5383037B2 (ja) | 2004-02-27 | 2014-01-08 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| GB8521402D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| US4740502A (en) * | 1986-06-20 | 1988-04-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| DK90788A (da) | 1987-02-24 | 1988-08-25 | Beecham Group Plc | Erythromycinderivater |
| US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1994
- 1994-12-13 IT IT94MI002496A patent/IT1276901B1/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-12-07 SI SI9520124A patent/SI9520124A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 RU RU97112082/04A patent/RU2152951C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 AP APAP/P/1997/000989A patent/AP739A/en active
- 1995-12-07 HU HU9701826A patent/HU220631B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 JP JP8518235A patent/JPH10510520A/ja not_active Ceased
- 1995-12-07 ES ES95941076T patent/ES2144154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-07 CA CA002207029A patent/CA2207029A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-07 TJ TJ97000477A patent/TJ306B/xx unknown
- 1995-12-07 DE DE69515694T patent/DE69515694T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 DK DK95941076T patent/DK0797579T3/da active
- 1995-12-07 NZ NZ297446A patent/NZ297446A/xx unknown
- 1995-12-07 EE EE9700124A patent/EE03401B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 PL PL95320688A patent/PL182053B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 PT PT95941076T patent/PT797579E/pt unknown
- 1995-12-07 BR BR9510015A patent/BR9510015A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 EP EP95941076A patent/EP0797579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-07 GE GEAP19953817A patent/GEP20012391B/en unknown
- 1995-12-07 KR KR1019970703968A patent/KR100367559B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 CZ CZ19971786A patent/CZ289943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 CN CN95196779A patent/CN1046535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 AU AU42603/96A patent/AU690791B2/en not_active Ceased
- 1995-12-07 AT AT95941076T patent/ATE190620T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 MD MD97-0243A patent/MD1788G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 RO RO97-01065A patent/RO116282B1/ro unknown
- 1995-12-07 UA UA97073719A patent/UA48958C2/uk unknown
- 1995-12-07 US US08/836,785 patent/US5847092A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 WO PCT/EP1995/004815 patent/WO1996018633A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-06-05 BG BG101570A patent/BG63261B1/bg unknown
- 1997-06-12 NO NO972702A patent/NO309816B1/no unknown
- 1997-06-12 FI FI972493A patent/FI972493A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 OA OA70023A patent/OA10491A/en unknown
- 1997-07-07 LT LT97-116A patent/LT4276B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 LV LVP-97-137A patent/LV11898B/en unknown
-
2000
- 2000-06-07 GR GR20000401308T patent/GR3033622T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5222913B2 (ja) | 抗菌活性を有する６−ｏ−置換ケトリド | |
| SK28699A3 (en) | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| HU221803B1 (hu) | Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói | |
| US4518590A (en) | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method | |
| PL182053B1 (pl) | P o ch o d n e 9-O -oksym u erytrom ycyn y A oraz zaw ierajace je k om p ozycje fa rm a ceu ty czn e PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JPH0142277B2 (pl) | ||
| MXPA97004253A (en) | Derivatives of 9-0-oxima of erythromycin or dotated with antibioot activity | |
| EP1100806B1 (en) | Erythromycin derivative with antibiotic activity | |
| KR20050085555A (ko) | 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드 항생제 | |
| WO2005108413A1 (en) | Carbamate linked macrolides useful for the treatment of microbial infections | |
| CA2525459A1 (en) | Novel 14 and 15 membered-ring compounds | |
| JP2000198795A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体 | |
| JP2006507315A (ja) | ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体 | |
| JP2001072699A (ja) | マクロライド系化合物 | |
| JP2007223900A (ja) | ６−ｏ−置換ケトライド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051207 |