NO309816B1 - Erytromycin A 9-0-oksimderivater som utviser antibiotisk aktivitet, og farmasøytisk preparat inneholdende disse - Google Patents
Erytromycin A 9-0-oksimderivater som utviser antibiotisk aktivitet, og farmasøytisk preparat inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO309816B1 NO309816B1 NO972702A NO972702A NO309816B1 NO 309816 B1 NO309816 B1 NO 309816B1 NO 972702 A NO972702 A NO 972702A NO 972702 A NO972702 A NO 972702A NO 309816 B1 NO309816 B1 NO 309816B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- erythromycin
- compounds
- benzyloxycarbonyl
- group
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title description 78
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 title description 72
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 title description 71
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 title description 23
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 10
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 38
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 37
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 8
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N hexyl acetate Chemical compound CCCCCCOC(C)=O AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-hydroxyhexyl)carbamate Chemical compound OCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- SMLZRPXFFXWIOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-aminohexanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCN SMLZRPXFFXWIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 3
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEYYLQKYOZYCRF-UHFFFAOYSA-N 1-(hexylamino)ethanol Chemical compound CCCCCCNC(C)O LEYYLQKYOZYCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFCIOBCYMAQQBT-UHFFFAOYSA-N 6-benzamidohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 LFCIOBCYMAQQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMYYYHMEQDTAKX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-hydroxyethyl)-n-[6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CCO)CCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LMYYYHMEQDTAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPGMGPSEWHRDSL-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-oxohexyl)carbamate Chemical compound O=CCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XPGMGPSEWHRDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKZJZMNDCPCMQQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[6-(2-hydroxyethylamino)hexyl]carbamate Chemical compound OCCNCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKZJZMNDCPCMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- KLSVPXOALDPWND-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-benzamidohexanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 KLSVPXOALDPWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGDQIGLQNZQAA-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)hexan-1-ol Chemical compound CCCCCC(O)NCC SFGDQIGLQNZQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBQDNTRABNCU-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzylamino)hexylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 YNJBQDNTRABNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGDIVPSGFBUFO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzylamino)hexylamino]ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 RHGDIVPSGFBUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZWQLLPRLOPWVLF-UHFFFAOYSA-N 6-[6-(benzylamino)hexylamino]hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 ZWQLLPRLOPWVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000748245 Villanova Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- RMHDLBZYPISZOI-UHFFFAOYSA-N borane;methylsulfanylmethane Chemical compound B.CSC RMHDLBZYPISZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- DPKDODGKXGTYBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCNC(=O)OC(C)(C)C DPKDODGKXGTYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZBRJRNWLUJRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-[(4-fluorobenzoyl)amino]hexanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MMZBRJRNWLUJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZADFVVEJLAGMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-[(4-methoxybenzoyl)amino]hexanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 VZADFVVEJLAGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MLDQPOXOWLCOEC-UHFFFAOYSA-N n-hexylbenzamide Chemical compound CCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 MLDQPOXOWLCOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder erytromycin A-derivater som utviser antibiotisk aktivitet og er anvendbare ved behandling av infeksiøse sykdommer, og nærmere bestemt erytromycin A 9-[0-(aminoalkyl)oksim]-derivater som utviser antibiotisk aktivitet mot grampositive og gramnegative mikroorganismer.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende disse derivater.
Erytromycin A [The Merck Index, XI utg., nr. 3626] er et velkjent, naturlig forekommende makrolid som besitter antibiotisk aktivitet og har følgende struktur
Ved siden av å være aktivt mot noen ikke-bakterielle mikroorganismer, f.eks. rickettsiae og mykoplasma, besitter erytromycin A antibakteriell aktivitet hovedsakelig mot grampositive mikroorganismer som streptokokker, stafylokokker og pneumokokker, men gir også effektive resultater mot noen gramnegative mikroorganismer, f.eks. Haemophilus influenzae, Neisseria qonorrhoeae og Bordetella pertussis.
I tillegg til den velkjente aktivitet mot prokary-otene nevnt ovenfor, er det nylig beskrevet i litteraturen at erytromycin A og andre makrolidantibiotika er aktive mot eukaryote parasitter [P. A. Lartey et al., Advances in Phar-macology, 28, 307-343 (1994)].
Som for andre antibakterielle medikamenter, er resis-tensfenomener også observert når det gjelder erytromycin A med
visse bakterielle stammer.
Spesielt ble fenomenet observert ved behandling av
infeksjoner forårsaket av stafylokokker etter lengre tids til-førsel av erytromycin A [A. Kucers og N. McK. Bennett, The use of antibiotics, A Comprehensive Review with Clinical Emphasis, William Heinemann Medical, IV utg., (1987) 851-882].
Interessen for makrolidantibiotika skyldes deres anvendelse i klinisk terapi og veterinærterapi ved behandling av flere infeksiøse sykdommer, f.eks. infeksjoner i luftveiene, i mage-tarmsystemet, i urogenitalsystemet og i eksterne organer som hud, øye og øre.
Grunnet dets høye ustabilitet i surt miljø overføres erytromycin A irreversibelt, f.eks. i gastrointestinalsystemet etter oral tilførsel, til derivater som mangler antibiotisk aktivitet, noe som gir lav biotilgjengelighet av det aktive prinsipp [H. A. Kirst, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 25, 119-128 (1989)].
For å overkomme ulempene ovenfor har forskningen vært rettet mot forbindelser som mens de bibeholder de gode anti-biotiske egenskapene til erytromycin A, karakteriseres ved forbedret syrestabilitet og bedre farmakokinetiske egenskaper, f.eks. forbedret oral biotilgjengelighet, blodkonsentrasjon, vevspenetrering og halveringstid.
Innen dette området kan vi som et eksempel nevne kar-bamatene og karbonatene av erytromycin A eller erytromycin A-9-0-oksim, beskrevet i de europeiske patentsøknader nr. 0216169 og 0284203 (begge fra Beecham Group PLC) og forbindelsene beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0033255 (Roussel-Uclaf).
Europeisk patentsøknad nr. 0033255 beskriver nærmere bestemt derivater av erytromycin A 9-0-oksim med formelen
hvori
Ery står for erytromycin A-resten i hvilken oksimgruppen (-N=Ery) foreligger istedenfor karbonylgruppen i posisjon 9 (0=Ery), A står for en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, R står for blant annet en om ønskelig substituert alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller en gruppe [-N(R1)R2], hvori Rx og R2 uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom eller en, om ønskelig, substituert alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer.
Forbindelsene som beskrives i europeisk patentsøknad nr. 0033255, f.eks. erytromycin A 9-[0-[(2-metoksyetoksy)-metyl]oksim], kjent under det internasjonale ikke merkebeskyt-tede navn roxitromycin [The Merck Index, XI utg., nr. 8253], erytromycin A 9-[0-[(2-dimetylamino)etyl]oksim] og erytromycin A 9-[0-[(2-dietylamino)etyl]oksim], har et aktivitetsspektrum in vitro som tilsvarer det til erytromycin A, men besitter forbedret syrestabilitet og bedre farmakokinetiske egenskaper.
Disse forbindelser viser derfor en antibiotisk aktivitet mot grampositive bakterier, f.eks. stafylokokker, streptokokker og pneumokokker, og mot visse gramnegative bakterier, f.eks. Haemophilus influenzae og Haemophilus pertussis.
Vi har nå funnet derivater av erytromycin A 9-0-oksim, nærmere bestemt derivater av erytromycin A 9-[0-(aminoalkyl)oksim], som delvis omfattes av, men som ikke foreligger som eksempler i europeisk patentsøknad nr. 0033255, og som har et bredere antibakterielt aktivitetsspektrum mot grampositive mikroorganismer, og spesielt mot gramnegative mikroorganismer, og forbedrede farmakokinetiske egenskaper, f.eks. forlenget aktivitetstid og forbedret halveringstid for vevs-eliminering, sammenlignet med forbindelsene beskrevet i den ovenfor nevnte europeiske patentsøknad.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er derfor en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formelen
hvori
A er en fenylgruppe, en pyridyl- eller furylgruppe, om ønskelig substituert med fra 1 til 3 grupper, like eller forskjellige, valgt blant uforgrenede eller forgrenede C^-C^-alkoksygrupper, C^-Cj-alkylendioksy-grupper, C^-C^-alkylsulfonylgrupper, fenyl-, fenoksy-, hydroksy-, nitro-, halogen- og trifluormetylgrupper,
Rx og R2 uavhengig av hverandre, står for et hydrogenatom eller en uforgrenet eller forgrenet C^-C^-alkylgruppe,
n er 1 eller 2,
m er et heltall mellom 1 og 8,
r er et heltall mellom 2 og 6,
M står for en gruppe med formelen
hvori
R3 er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
og dens farmasøytisk aksepterbare salter.
Oksimene med formel (I) kan ha Z- eller E-konfigurasjon.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er således forbindelsene med formel (I) med Z- eller E-konfigurasjon, fortrinnsvis de med E-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I) besitter antibiotisk aktivitet og karakteriseres ved en høy syrestabilitet og gode farmakokinetiske egenskaper, og kan således benyttes i human-terapi eller veterinærterapi for behandling av flere infek-siøse sykdommer, f.eks. infeksjoner i sentralnervesystemet, i øvre og nedre luftveier, i gastrointestinalsystemet, i urogenitalsystemet, i odontologisk vev og i eksterne organer som hud, øye og øre.
Dersom ikke annet er angitt, menes i foreliggende be-skrivelse med begrepet C^-C^-alkylgruppe en uforgrenet eller forgrenet C^-C^-alkylgruppe, f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl og tert.-butyl-gruppe, med begrepet Ci-C^-alkoksygruppe menes en uforgrenet eller forgrenet C^-C^-alkoksygruppe, f.eks. metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, n-butoksy-, isobutoksy-, sek.-butoksy- og tert.-butoksygruppe, og med begrepet C^-C^-alkylen-dioksygruppe menes en metylendioksygruppe eller en etylendi-oksygruppe.
Foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor A står for en fenylgruppe eller pyridin og furan, om ønskelig substituert med fra 1 til 3 grupper valgt blant hydroksy-, metoksy-, metylendioksy-, n-butoksy-, fenoksy-, fenyl-, metylsulfonyl-, nitro-, halogen- og trifluormetylgrupper, Rj^ og R2 er like og står for et hydrogenatom eller en metylgruppe, R3 står for et hydrogenatom.
Enda mer foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvori A står for en fenylgruppe, om ønskelig substituert med en gruppe valgt blant fenoksy, nitro og trifluormetyl, Rx og R2 er like og står for et hydrogenatom eller en metylgruppe, n er 1, m er 6, r er 2 og R3 står for et hydrogenatom.
Farmasøytisk aksepterbare salter av forbindelsene med formel (i) er saltene av organiske eller uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, vinsyre, sitronsyre, benzo-syre, ravsyre og glutarsyre.
Fremstilling av forbindelsene med formel (I) kan ut-føres ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet nedenfor.
Fremgangsmåten omfatter som første trinn kondenseringsreaksjonen mellom en egnet aminosyre med formel
hvor
Rx og m har betydningen som angitt ovenfor,
med et acylklorid med formel
hvori
A og n har betydningen som angitt ovenfor.
Kondenseringsreaksjonen utføres ifølge sedvanlige teknikker i et ikke-reaktivt løsningsmiddel og i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksid, for erholdelse av forbindelsene med formel
hvori
A, R1# n og m er som angitt ovenfor.
De således erholdte N-acylaminosyrer med formel (IV) kondenseres videre ifølge sedvanlige teknikker med en aminoester med formel
hvori
R2 og r er som angitt ovenfor,
R4 står for en metyl- eller etylgruppe,
for erholdelse av forbindelsene med formel
hvori
A, Rlf R2, R4, n, m og r er som angitt ovenfor.
Ved å benytte sedvanlige teknikker reduseres forbindelsene med formel (VI) deretter, f.eks. med natriumborhydrid i nærvær av syrer, litiumaluminiumhydrid, dimetylsulfidboran eller ved katalytisk hydrogenering, til de tilsvarende amino-alkoholer med formel
hvori
A, Rlf R2, n, m og r er som angitt ovenfor.
Aminoalkoholene med formel (VII) overføres så til de tilsvarende sulfonylderivater med formel (VIII), f.eks. ved hjelp av metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid, og kondenseres deretter med erytromycin A-9-0-oksim eller 6-0-metylerytromycin A-9-0-oksim, som begge kan representeres med formel (IX), for erholdelse av forbindelsene med formel (I)
hvori
A, Rx, R2, M, n, m, og r er som angitt ovenfor,
R5 står for en mesyl- eller tosylgruppe.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (VIII) og oksimene med formel (IX) utføres i et ikke-reaktivt, organisk løsemiddel, f.eks. tetrahydrofuran, etyleter eller 1,2-di-metoksyetan, i nærvær av kalium-tert.-butylat og 18-krone-6-eter som kompleksdanner.
Det vil være åpenbart for fagfolk at når sulfonyleringsreaksjonen utføres med forbindelsene med formel (VII), hvori én eller begge av Rx- og R2- substituentene står for et hydrogenatom, kan det være nødvendig å beskytte nitrogenatornet eller -atomene før sulfonyleringsreaksjonen utføres.
I dette tilfellet tillater kondensasjonen av de således erholdte N-beskyttede sulfonylderivater med oksimene med formel (IX), på tilsvarende måte som tidligere rapportert, og den påfølgende avbeskyttelse utført ifølge sedvanlige fremgangsmåter, erholdelse av forbindelsene med formel (I), hvori én eller begge av Rx- og R2-substituentene står for et hydrogenatom .
For en litteraturreferanse med hensyn til beskyttelse av aminer, se [T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 2. utg.,
(1991), 309-405].
Forbindelsene med formlene (II), (III) og (V) er kjente eller kan lett fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter .
Oksimene med formel (IX) er også kjente forbindelser, og kan fremstilles ifølge sedvanlige fremgangsmåter som f.eks. omfatter reaksjonen mellom erytromycin A eller 6-0-metyl-erytromycin A med hydroksylamin-hydroklorid.
Esterne med formel (VI) kan, om ønskelig, fremstilles ifølge en alternativ fremgangsmåte som i første trinn omfatter kondensasjon av en egnet aminosyre med formel (II) med en aminoester med formel (V) for erholdelse av forbindelsene med formel
hvori
Rx, R2, R4, m og r er som angitt ovenfor.
Det er åpenbart for fagfolk at før kondensasjonen mellom aminosyren med formel (II) og aminoesteren med formel (V) utføres, kan det være nødvendig å beskytte aminogruppen i aminosyren med formel (II) på egnet vis, ifølge hva som allerede er beskrevet for sulfonyleringsreaksjonen.
Den videre kondensering av forbindelsene med formel (X) med en forbindelse med formel (III), utført ifølge sedvanlige teknikker, og om nødvendig deproteksjon, tillater så erholdelse av forbindelsene med formel (VI).
Fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvori minst én av de to Rx- og R2-substituenter står for en gruppe valgt blant etyl, n-propyl, n-butyl og isobutyl, kan utføres ifølge en alternativ fremgangsmåte som beskrives nedenfor.
Denne fremgangsmåte omfatter som første trinn acyler-ing av nitrogenatomet eller -atomene i aminoalkoholene med formel (VII), hvori én eller begge av substituentene R^ og R2 står for et hydrogenatom.
Ved f.eks. å benytte en forbindelse med formel (VII) hvori begge substituenter Rx og R2 står for et hydrogenatom og ved å arbeide ifølge sedvanlige teknikker i nærvær av et egnet acylklorid (R'C0C1), er det mulig å erholde forbindelsene med formel
hvori
A, n, m og r er som angitt ovenfor,
R' står for en uforgrenet eller forgrenet C^-Ca-alkylgruppe.
Reduksjon av forbindelsene med formel (XI), utført ifølge sedvanlige fremgangsmåter, tillater erholdelse av forbindelsene med formel
hvori
A, n, m og r er som angitt ovenfor,
Ri °9 R2 står for etyl-, n-propyl-, n-butyl eller iso-butylgrupper;
som ved overføring til de tilsvarende sulfonylderivater og kondensasjon med oksimene med formel (IX), på tilsvarende måte som allerede angitt, tillater erholdelse av forbindelsene med formel
hvori
A, M, n, m og r er som angitt ovenfor;
Ri °9 R2 står for etyl-, n-propyl-, n-butyl- eller isobutyl-grupper.
En alternativ fremgangsmåte, sammenlignet med dem som allerede er beskrevet for fremstilling av forbindelsene med formel (I) som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, beskrives i det påfølgende.
Denne fremgangsmåte omfatter som første trinn oksida-sjon av en egnet, N-beskyttet aminoalkohol, f.eks. en N-ben-zyloksykarbonylaminoalkohol med formel (XIII), i nærvær av natriumhypokloritt og det frie radikal 2,2,6,6-tetrametylpiperidinooksy (TEMPO), i et ikke-reaktivt, organisk løsemid-del, for erholdelse av forbindelsene med formel (XIV)
hvori
m er som angitt ovenfor,
Z står for en beskyttelsesgruppe.
Eksempler på ikke-reaktive, organiske løsemidler som er anvendbare i oksidasjonsreaksjonen, er f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, etylacetat, benzen og toluen.
Aminering av det således erholdte aldehyd i nærvær av en egnet aminoalkohol med formel (XV) og reduksjon av det dannede intermediat, f.eks. i nærvær av natriumborhydrid, tillater erholdelse av aminoalkoholene med formel (XVI)
hvori
Z, m og r er som angitt ovenfor.
Videre beskyttelse av aminonitrogenet i forbindelsene med formel (XVI) og, i denne rekkefølge, overføring til de tilsvarende sulfonylderivater, kondensering med oksimene med formel (IX) og deproteksjon ved nitrogenatomene, på tilsvarende måte som angitt tidligere, tillater erholdelse av forbindelsene med formel
hvori
M, m og r er som angitt ovenfor.
Intermediatoksimene med formel (XVII), kondensert med et egnet aldehyd med formel (XVIII) og redusert, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, tillater erholdelse av forbindelsene med formel (I)
hvori
A, M, n, m og r er som angitt ovenfor.
Forbindelsene med formlene (XIII), (XV) og (XVIII) er kjente eller kan lett fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter .
Forbindelsene med formel (I) hvori én eller begge av substituentene Rx og R2 står for et hydrogenatom, fremstilt ifølge én av de allerede beskrevne fremgangsmåter, kan, om ønskelig, alkyleres på nitrogenatornet eller -atomene i di-aminoresten ifølge sedvanlige fremgangsmåter som f.eks. omfatter kondensering med et egnet aldehyd og reduksjon av det erholdte intermediat. Forbindelsene med formel (I) hvori Rx og R2 uavhengig av hverandre står for en uforgrenet eller forgrenet C^-C^-alkylgruppe, erholdes således.
Fremstilling av forbindelsene med formel (I) med Z-eller E-konfigurasjon utgjøres ifølge én av synteseveiene beskrevet ovenfor ved å benytte oksimet med formel (IX) i den ønskede konfigurasjon [J. C. Gase et al., The Journal of Antibiotics, 44, 313-330, (1991)].
Forbindelsene med formel (I) besitter antibakteriell aktivitet mot flere grampositive og gramnegative mikroorganismer, og er anvendbare i klinisk terapi og veterinærterapi for behandling av flere infeksjonssykdommer, f.eks. infeksjoner i sentralnervesystemet, i øvre og nedre luftveier, i gastrointestinalsystemet, i urogenitalsystemet, i odontologisk vev og i de eksterne organer, f.eks. hud, øye og øre.
De nevnte forbindelser viste seg videre å være aktive overfor flere grampositive mikroorganismer av klinisk interesse som er resistente overfor erytromycin A, eller mer generelt, overfor makrolidantibiotika som karakteriseres ved at et makrolakton med 14 eller 15 medlemmer foreligger. Den antibakterielle aktivitet av forbindelsene med formel (I) mot grampositive mikroorganismer som Stre<p>tococcus pyoqenes. Streptococcus pneumoniae. Enterococcus faecalis og Staphylococcus auxeus, og gramnegative mikroorganismer som Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae, ble målt ved hjelp av in vitro-ana-lyser som er egnet til evaluering av minimalkonsentrasjonen av antibiotikum som gir inhibering av bakterieveksten (MIC)
(eksempel 23). Roxitromycin og claritromycin ble benyttet som referanseforbindelser [The Merck Index, XI utg., nr. 8253 hhv. 2340].
Den antibakterielle aktivitet til forbindelsene med formel (I) mot grampositive mikroorganismer viste seg å være praktisk talt sammenlignbar med den til roxitromycin og claritromycin, som begge er makrolider karakterisert ved høy antibakteriell aktivitet in vitro (tabell 1). Når det gjelder gramnegative mikroorganismer, og særlig enterobakterier som Escherichia coli og Klebsiella <p>neumoniae. viste forbindelsene med formel (I) seg å være vesentlig mer aktive enn begge referanseforbindelser (tabell 2).
I denne sammenheng er det av interesse å peke på at forbindelsene med formel (I) som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, viste seg å være mer aktive enn roxitromycin, som er beskrevet i den tidligere nevnte europeiske patentsøknad nr. 0033255 og ble valgt som foretrukket forbindelse sammenlignet med flere andre derivater, f.eks. erytromycin A 9-[0-
[(2-dimetylamino)etyl]oksim] [J. C. Gase et al., The Journal of Antibiotics 44, 313-330 (1991)].
Videre viste forbindelsene med formel (I) seg å være aktive in vlvo (tabell 3).
Den antibakterielle aktivitet in vivo av forbindelsene med formel (I), uttrykt som gjennomsnittlig beskyttende dose, PD50 (mg/kg), ble estimert ved bruk av en eksperimentell lungeinfeksjon indusert i mus med Streptococcus pyoqenes (eksempel 23).
Ved å betrakte resultatene for aktivitet in vivo er det åpenbart at forbindelsene med formel (I) karakteriseres ved forlenget virkningstid og lang halveringstid for vevs-eliminering.
Faktisk er det slik at etter intraperitoneal til-førsel i mus fordeles forbindelsene med formel (I) hurtig med bred vevsdistribusjon i organismen, og vevsnivåene viser seg å være høyere enn plasmanivåene.
Disse resultater er særlig åpenbare ved betraktning av PD50-verdiene for forbindelsene med formel (I), tilført 24 timer før eller én time etter infeksjonen.
Disse verdier viser seg faktisk å være i det vesentlige uendret etter tilførsel 24 timer før eller én time etter infeksj onen.
Når det gjelder eksperimentell lungeinfeksjon indusert i mus med Streptococcus pyoqenes. et patogen som tradisjonelt forårsaker luftveissykdommer, vedvarer effektive konsentrasjoner av forbindelsene med formel (I) på lungenivå etter intraperitoneal tilførsel 24-48 timer etter tilførsel.
Referanseforbindelsene roxitromycin og claritromycin tilført 24 timer før infeksjonen, viste seg derimot å være inaktive.
Resultatene viser følgelig at forbindelsene med formel (I) også har lungeselektivitet, og at de med fordel kan benyttes ved behandling av infeksjoner i luftveiene.
I tillegg til den tidligere nevnte aktivitet mot bakterielle mikroorganismer viste forbindelsene med formel (I), som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, seg å være aktive mot eukaryote patogener. Særlig viste de seg å være klart aktive mot protozoer som Plasmodium falciparium som er
den velkjente malariaparasitt.
Forbindelsene med formel (I) kan følgelig også med fordel benyttes ved behandling av malariasykdommer.
Ved siden av å være karakterisert ved et bredt spektrum av antibiotisk aktivitet mot grampositive og gramnegative mikroorganismer og protozoer, av god syrestabilitet og av gode farmakokinetiske egenskaper, viser forbindelsene med formel (I) i mus en akutt toksisitet som tilsvarer den til roxitromycin. Siden de altså karakteriseres ved høy bruks-sikkerhet, kan de med fordel benyttes i human og veterinærmessig terapi.
Forbindelsene med formel (I) vil med fordel benyttes i en egnet farmasøytisk form anvendbar for oral, parenteral eller topisk tilførsel, eller tilførsel med stikkpiller.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor de farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel (I), sammen med et farmasøytisk aksepterbart bærerstoff.
Disse farmasøytiske former omfatter tabletter, kapsler, siruper, injiserbare løsninger klare til anvendelse eller for fremstilling ved bruk ved fortynning av et fryse-tørket preparat, stikkpiller, løsninger, kremer, salver og øyedråper.
For veterinærmessig anvendelse er det i tillegg til preparatene ovenfor mulig å fremstille faste eller flytende konsentrater som skal fortynnes i for eller drikkevann.
Når det gjelder preparattype, vil disse i tillegg til en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel (I) inneholde faste eller flytende eksipienser eller fortynningsmidler for farmasøytisk eller veterinærmessig anvendelse, og om ønskelig andre tilsetningsstoffer som normalt forefinnes i preparater, f.eks. tykningsmidler, aggregeringsmidler, smøremidler, disegrasjonsmidler, smaks-midler og fargestoffer.
For å behandle bestemte infeksjoner kan forbindelsen med formel (I) benyttes sammen med en effektiv mengde av en annen aktiv bestanddel.
Den effektive mengde av forbindelsen med formel (I) kan variere avhengig av forskjellige faktorer som infeksjonens alvor og stadium, organet eller systemet som er påvirket, vertsartens egenskaper, den infiserende bakteriearts følsomhet og den valgte tilførselsvei.
Den terapeutiske dose vil generelt inneholde mellom 0,5 og 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og kan tilføres i én enkelt dose eller i flere daglige doser.
Med det formål å illustrere foreliggende oppfinnelse gis nå de påfølgende eksempler.
Strukturene av forbindelsene med formel (I) og av de syntetiske intermediater som ble benyttet i fremstillingen, ble bekreftet ved Hi-NMR- eller ved <13>C-NMR-spektroskopi. Verdiene for de meningsfulle signaler fra de mer avanserte intermediater og fra forbindelsene med formel (I) gis i det påfølg-ende.
Eksempel 1
Fremstilling av N- benzoyl- 6- aminoheksansvre
En løsning av benzoylklorid (0,18 mol) i etyleter (160 ml) og en løsning av 1 N natriumhydroksid (180 ml) ble samtidig tilsatt til en blanding av 6-aminoheksansyre (0,15 mol) i etyleter (150 ml) og vann (200 ml) tilsatt natriumhydroksid (0,15 mol) omrørt ved en temperatur mellom 0-5 °C.
Etter tilsetningene ble reaksjonsblandingen brakt til romtemperatur og omrørt i ytterligere 4 timer.
Etter separasjon av væskefåsene ble vannfasen vasket med etyleter (200 ml) og surgjort med konsentrert saltsyre med kongorødt som indikator.
Etter ekstraksjon med etylacetat (3 x 200 ml) ble de sammenslåtte, organiske faser vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid (200 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet ved redusert trykk.
N-benzoyl-6-aminoheksansyre, som ble benyttet i denne tilstand i de påfølgende reaksjoner, ble således erholdt.
Eksempel 2
Fremstilling av N- r6-( benzoylamino) heksanovnqlysinetvlester
En løsning av disykloheksylkarbodiimid (112 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (44 ml) ble gradvis tilsatt til en suspensjon av N-benzoyl-6-aminoheksansyre (93,5 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, glysinetylester-hydroklorid (112 mmol), trietylamin (112 mmol) og vannfri 1-hydroksy-benzotriazol (112 mmol) i tetrahydrofuran (330 ml), omrørt ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur og om-rørt i 16 timer.
Til slutt ble en utfelling dannet som ble fjernet ved filtrering, og det således erholdte filtrat ble inndampet under redusert trykk.
Restmaterialet ble oppsamlet med etylacetat (300 ml) og deretter vasket med en 5 % løsning av saltsyre (2 x 100 ml), en mettet natriumkloridløsning (100 ml), en 5 % natriumbikarbonatløsning (2 x 100 ml), og til slutt med en mettet natriumkloridløsning (100 ml).
Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorved N-[6-(benzoylamino)heksanoyl]glysinetylester som ble benyttet i denne tilstand i de påfølgende reaksjoner, ble erholdt.
Eksempel 3
Fremstilling av N-( 6- aminoheksanoyl) qlysinetylester
a) 6-aminoheksansyre (100 g, 0,762 mol) og, gradvis, en løsning av di-tert.-butyldikarbonat (168 g, 0,762 mol) i
metanol (140 ml) ble tilsatt til en løsning av natriumhydroksid (33,54 g, 0,831 mol) i vann (840 ml) og metanol (400 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i
4 timer.
Deretter ble fast di-tert.-butyldikarbonat (17,5 g, 0,08 mol) tilsatt på ny, og blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer.
Reaksjonsblandingen ble så vasket med heksan (2 x 400 ml), surgjort til pH 1,5 med en kaliumbisulfatløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 450 ml).
De sammenslåtte, organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved 6-(tert.-butoksykarbonylamino)heksansyre ble erholdt som en olje (163 g).
b) På analog måte med den beskrevet i eksempel 2, ble 6-(tert.-butoksykarbonylamino)heksansyre (163 g) direkte kondensert med glysinetylester-hydroklorid (118 g, 0,845 mol), hvorved N-[6-(tert.-butoksykarbonylamino)heksanoyl]glysinetylester (285 g) ble erholdt som et råprodukt som ble benyttet i denne tilstand i den påfølgende reaksjon.
Smp. 76-77 °C (isopropyleter)
c) En løsning av 6 N saltsyre (150 ml) i etylacetat (150 ml) ble tilsatt til en løsning av N-[6-(tert.-butoksykar-bonylamino )heksanoyl]glysinetylester (285 g) i etylacetat (500 ml), omrørt ved romtemperatur.
Etter 24 timer ble en utfelling dannet som ble av-filtrert, vasket med etylacetat og etyleter og tørket i en ovn (50 ° C) under vakuum.
N-(6-aminoheksanoyl)glysinetylester (93 g) ble således erholdt som et råprodukt som ble benyttet i denne tilstand i de påfølgende reaksjoner.
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=10:2:1) Rf=0,2.
Eksempel 4
Fremstilling av N- r6- r( 4- fluorbenzoyl) aminolheksanovnqlvsin-etvlester
En løsning av 4-fluorbenzoylklorid (47,4 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble gradvis tilsatt til en suspensjon av N-( 6-aminoheksanoyl )glysinetylester (39,5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 3, og trietylamin (87 mmol) i metylenklorid (150 ml), omrørt ved 0 °C.
Den således fremstilte blanding til hvilken trietylamin (2 ml) deretter ble tilsatt, ble brakt til romtemperatur og omrørt.
Etter 1 time under disse betingelser ble reaksjonsblandingen vasket med en 5% saltsyreløsning (2 x 100 ml) og en mettet natriumkloridløsning (3 x 100 ml).
Den atskilte, organiske fase ble tørket over natrium-sulf at og inndampet til tørrhet under vakuum.
N-[6-[(4-fluorbenzoyl)amino]heksanoyl]glysinetylester ble således erholdt som et råprodukt som ble benyttet i denne tilstand i de påfølgende reaksjoner.
Smp. 121-122 °C (etylacetat)
TLC (etylacetat) Rf=0,3
På analog måte ble følgende forbindelse fremstilt:
N- r 6-( 2- furovlamino) heksanoyl] qlvsinetvlester
Smp. 104-106 °C (acetonltril/isopropyleter)
TLC (metylenklorid:metanol=95:5) Rf=0,3.
Eksempel 5
Fremstilling av N- T6- 1" ( 4- metoksybenzovl) amlno1heksanovll - glysinetvlester
På analog måte med den beskrevet i eksempel 2, og ved å benytte 4-metoksybenzosyre (33 mmol) og N-(6-aminoheksanoyl )glysinetylester (39,5 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 3, ble N-[6-[(4-metoksybenzoyl)amino]heksanoyl]glysinetylester erholdt som et råprodukt som ble benyttet i denne tilstand i de påfølgende reaksjoner.
Smp. 106-107 °C
TLC (metylenklorid:metanol=90:10) Rf=0,46
På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: N- r 6- f( 3. 4- metylendioksvbenzovl) aminolheksanoyl1 - glysinetvlester
TLC (metylenklorid:metanol=90:10) Rf=0,39,
N- r6- f( 4- metylsulfonylbenzoyl) aminolheksanoyl1glysinetylester
Smp. 124-126 °C
TLC (metylenklorid:metanol=96:4) Rf=0,31,
N- r 6- f( 3- trifluormetylbenzoyl) aminolheksanoyl1glysinetylester
Smp. 102-104 °C
TLC (metylenklorid:metanol=95:5) Rf=0,38.
Eksempel 6
Fremstilling av 2- T6-( fenylmetylamino) heksylamino1etanol
6 N svovelsyre i etyleter (40,9 ml, 700 mmol) fremstilt ved å blande 96% svovelsyre (33 ml) med etyleter (100 ml), ble gradvis tilsatt til en suspensjon av N-[6-(benzoylamino)heksanoyl]glysinetylester (46,8 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 2, og natriumborhydrid (700 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (200 ml), omrørt ved en temperatur mellom 15 og 20 °C.
Reaksjonsblandingen ble brakt til koking i 24 timer og deretter nedkjølt til 0 °C.
Metanol (150 ml) ble så tilsatt under omrøring.
Løsemidlet ble inndampet under redusert trykk, og restmaterialet ble oppsamlet med en 6 N natriumhydroksidløs-ning (200 ml), og den resulterende blanding ble holdt ved sitt kokepunkt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og så ekstrahert med tetrahydrof uran (2 x 100 ml), og den organiske fase ble inndampet til tørrhet, restmaterialet oppsamlet med etylacetat og tørket over natriumsulfat.
Ved surgj øring med en løsning av saltsyre i eter ble en utfelling som besto av 2-[6-(fenylmetylamino)heksylamino]-etanol som et hydroklorid, erholdt.
Det således erholdte produkt ble benyttet i denne tilstand i de påfølgende reaksjoner.
Eksempel 7
Fremstilling av 6- rN- acetvl- 6-( N' - acetvl- N'- fenylmetylamino)-heksvlaminolheksylacetat
Trietylamin (1,95 ml, 14 mmol) og en løsning av acetylklorid (0,62 ml, 8,69 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble gradvis tilsatt til en suspensjon av 6-[6-(fenylmetylamino)-heksylamino]heksanol (lg, 2,6 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 6, i metylenklorid (15 ml), omrørt ved 0 °C.
Etter 1 times omrøring ved 0 °C ble reaksjonsblandingen brakt til romtemperatur og omrørt i ytterligere 16 timer.
Reaksjonsblandingen ble så vasket med en 10% salt-syreløsning (10 ml) og med en mettet natriumkloridløsning.
Etter atskillelse av fasene ble den organiske fase tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under vakuum, hvorved 6-[N-acetyl-6-(N' -acetyl-N'-fenylmetylamino)-heksylamino]heksylacetat (1,18 g) ble erholdt som en olje, benyttet i denne tilstand i de påfølgende reaksjoner.
Eksempel 8
Fremstilling av 6- rN- etyl- 6-( N'- etyl- N'- fenylmetylamino)-heksvlaminolheksanol
På analog måte med den beskrevet i eksempel 6 og ved å benytte 6-[N-acetyl-6-(N' -acetyl-N'-fenylmetylamino )heksyl-amino]heksylacetat fremstilt som beskrevet i eksempel 7, ble 6- [N-etyl-6 - (N' -etyl-N' - fenylmetylamino)heksylamino] heksanol
fremstilt.
Eksempel 9
Fremstilling av 2- rN- benzvloksvkarbonyl- 6-( N'- benzyloksykarbonyl- N'- fenylmetylamino) heksylamino] etanol
En 1 N løsning av natriumhydroksid (44,5 ml) og en løsning i 50% toluen av benzylklorformiat (44,5 mmol) i etylacetat (33 ml) ble gradvis og samtidig tilsatt til en løsning av 2-[6-(fenylmetylamino)heksylamino]etanol-dihydroklorid (18,5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 6, i en løsning av 1 N natriumhydroksid (37,1 ml) og etylacetat (40 ml), om-rørt ved en temperatur på 0 °C.
Etter tilsetningene ble reaksjonsblandingen brakt til romtemperatur og omrørt i 24 timer.
Etter atskillelse av fasene ble vannfasen vasket med etylacetat (2 x 50 ml).
De sammenslåtte, organiske faser ble vasket med en mettet natriumkloridløsning (50 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under vakuum.
2-[N-benzyloksykarbonyl-6-(N'-benzyloksykarbonyl-N'-fenylmetylamino)heksylamino]etanol ble således erholdt som en olje og benyttet i denne tilstand i de påfølgende reaksjoner.
TLC (etylacetat:heksan=50:50) Rf=0,20.
På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 2- rN- benzyloksvkarbonvl- 2-( N'- benzvloksvkarbonvl- N'-fenylmetylamino) etvlamino1etanol
TLC (etylacetat:heksan=60:40) Rf=0,25,
6- rN- benzyloksvkarbonvl- 6-( N'- benzyloksykarbonyl- N'-fenylmetylamino) heksylamino] heksanol
TLC (etylacetat:heksan=50:50) Rf=0,27,
6- rN- lsopropvl- 2- TN'- benzyloksykarbonyl- N'-( 2- fenyl-etyl) amino] etylaminolheksanol
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=95:5:0,5) Rf=0,33,
6- f N- benzyloksykarbonyl- 4-( N'- isopropyl- N'- fenylmetylamino ) butylamino1heksanol
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=95:5:0,5) Rf=0,42,
2- rN- benzyloksykarbonyl- 6- TN'- benzvloksykarbonyl- N'-
r ( 4- f luorfenyl ) metyl1 aminol heksylamino 1 etanol
TLC (etylacetat:heksan=60:40) Rf=0,35,
2- rN- benzyloksvkarbonyl- 6- rN'- benzyloksvkarbonvl- N'-r ( 4- metoksvfenyl) me tyll aminol heksylamino! etanol
TLC (etylacetat:heksan=50:50) Rf=0,2,
2- rN- benzyloksykarbonyl- 6- TN'- benzvloksvkarbonyl- N'-f ( 3. 4- metvlendioksvfenvl ) metvl1 aminol heksylamino! etanol
TLC (etylacetat:heksan=60:40) Rf=0,26,
2- rN- benzyloksykarbonyl- 6- TN'- benzyloksykarbonyl- N'-r ( 3 - tri f luormety 1 f eny 1) metyl 1 amino 1 heksylamino 1 etanol
TLC (etylacetat:heksan=50:50) Rf=0,25,
2- rN- benzyloksykarbonyl- 6- TN'- benzyloksykarbonyl- N' - r ( 4- metvlsulfonylfenyl ) metvll aminol heksylamino 1 etanol
TLC (etylacetat:heksan=90:10) Rf=0,36.
Eksempel 10
Fremstilling av 2- rN- benzyloksvkarbonyl- 6-( N'- benzyloksykarbonvl- N' - fenylmetylamino ) heksylaminol etylmetansulfonat
En løsning av metansulfonylklorid (3,16 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble gradvis tilsatt til en løsning av 2-[N-benzyloksykarbonyl-6- (N' -benzyloksykarbonyl-N' -f enylmetyl-amino)heksylamino]etanol (2,6 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 9, i metylenklorid (15 ml) tilsatt trietylamin (0,44 ml, 3,16 mmol), under omrøring og ved en temperatur på
0 °C.
Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur og omrørt i 5 timer, og ble så tilsatt til en 5% saltsyreløsning (20 ml).
Etter atskillelse av fasene ble den organiske fase vasket med 5% saltsyre (10 ml) og med en mettet natriumklorid-løsning (3 x 10 ml).
Den organiske fase ble så tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 2-[N-benzyloksykarbonyl-6-(N' -benzyloksykarbonyl-N' -fenylmetylamino)heksyl-amino] etylmetansulf onat, og benyttet i denne tilstand i reaksjonen i det påfølgende eksempel.
Eksempel 11
Erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- rN- benzvloksykarbonyl- 6-( N'- benzyloksvkarbonvl- N' - fenylmetylamino) heksylamino 1 etvl 1 oksiml
Erytromycin A (E)-9-0-oksim (627 mg, 0,84 mmol), 18-krone-6-eter (220 mg, 0,84 mmol) og en løsning av 2-[N-benzyloksykarbonyl-6- (N' -benzyloksykarbonyl-N' -fenylmetylamino)-heksylamino]etylmetansulfonat (0,84 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 10, i vannfritt tetrahydrofuran (5 ml), ble tilsatt til en suspensjon av kalium-tert.-butylat (103 mg, 0,92 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (5 ml) holdt ved romtemperatur under omrøring og nitrogenatmosfære.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter inndampet under redusert trykk.
Restmaterialet ble oppsamlet med etylacetat (10 ml), og den således erholdte blanding ble vasket med en mettet natriumkloridløsning (10 ml).
Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 10 ml), og de sammenslåtte, organiske faser ble tørket over natrium-sulf at og inndampet til tørrhet.
Erytromycin A (E)-9-[0-[2-[N-benzyloksykarbonyl-6-(N' -benzyloksykarbonyl-N'-fenylmetylamino)heksylamino]etyl]-oksim] ble således erholdt og benyttet i denne tilstand i de påfølgende reaksjoner.
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=90:9:1) Rf=0,58 Masse (CI.) (M+H)<+>=l 250;
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,38-7,10 (m, 15H, aromatier), 5,18-5,10 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, 0CH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,81 (t, 3H, CH3CH2).
På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- rN- benzyloksykarbonyl- 2-
( N' - benzyloksykarbonyl- N'- fenylmetylamino) etylaminoletyl1-oksiml
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=90:10:1) Rf=0,5,
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,11-6,97 (m, 15H, aromatier), 5,18-4,97 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, 0CH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- TO- T6- rN- benzyloksykarbonyl- 6-( N' - benzyloksykarbonyl- N' - fenylmetylamino) heksylamino1heksyll-oksim]
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=90:10:1) Rf=0,6, <1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,27-6,96 (m, 15H, aromatier), 5,05-4,92 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,17 (s, 3H, 0CH3), 2,13 (s, 6H, 2 NCH3), 0,70 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- ro- r6- rN- benzvloksykarbonvl- 3-( N' - benzyloksykarbonvl- N' - fenylmetylamino ) propylamino1 heksyll - oksiml
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=90:10:1) Rf=0,65 Masse (CI.) (M+H)<+>=l 194
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,39-7,01 (m, 15H, aromatier), 5,17-5,02 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, 0CH3), 2,27 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- ro- r6- rN- benzyloksykarbonvl- 2-CN' - benzyloksykarbonyl- N' -( 2- fenyletyl) aminoletylaminolheks-yll oksiml
Smp. 74-76 °C
Masse (CI.) (M+H)<+>= 1 172
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,38-7,03 (m, 10H, aromatier), 5,13-5,03 (m, 2H, CH2Ph), 3,29 (s, 3H, 0CH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3),
er<y>trom<y>cin A ( E)- 9- TO- T6- rN- etvl- 6-( N'- etvl- N'- fenylmetylamino ) heksylamino1heksyl 1 oksiml (forbindelse 1)
Smp. 80-82 °C (acetonitril)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 094
"C-NMR (50MHz, CDC13): 6 (ppm): 175,20, 171,35, 140,06, 128,86, 128,07, 126,62, 102,96, 96,27, 53,54,
ervtromvcln A ( E)- 9- TO- T2- TN- etvl- 6- TN'- etvl- N'-( 2-fenyletyl) aminolheksylamino] etyl1oksiml (forbindelse 2)
TLC (kloroform:heksan:trietylamin=45:45:10) Rf=0,2 Masse (CI.) (M+H)<+>=l 052
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,26-7,04 (m, 5H, aromatier), 3,22 (s, 3H, 0CH3), 2,20 (s, 6H, 2 NCH3), 0,79 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- ro- r6- rN- benzvloksykarbonyl- 4-( N' - isopropyl- N' - fenylmetylamino ) butylamino1 heksyll oksiml
Smp. 75-77 °C
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,47-7,12 (m, 10H, aromatier), 5,18-4,97 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, 0CH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- l" 0- r2- rN- benzyloksykarbonyl- 6-TN' - benzyloksvkarbonyl- N' - \ ( 4- f luorfenyl) me ty 11 aminol heksyl-
aminoletyl1oksiml
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=90:10:l) Rf=0,62
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,38-6,88 (m, 15H, aromatier), 5,17-5,03 (m, 2H, CH2Ph), 3,29 (s, 3H, 0CH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,81 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- rN- benzyloksykarbonyl- 6-TN'- benzyloksykarbonyl- N'- r( 4- metoksyfenyl) mety11aminolheksyl-amino 1etyl1oksim1
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=45:45:10) Rf=0,3
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,40-7,23 (m, 10H,
2 PhCH20), 7,20-6,75 (m, 4H, PhOCH3), 5,52-5,17 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,77 (2, 3H, PhOCH3), 3,29 (s, 3H, 0CH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- rN- benzyloksykarbonyl- 6-TN'- benzyloksvkarbonyl- N' - f ( 3, 4- metylendioksyfenyl) mety! 1-aminolheksylaminoletyl1oksiml
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=95:5:0,5) Rf=0,31
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,38-7,22 (m, 10H,
2 PhCH20), 6,78-6,55 (m, 3H, aromatier), 5,90 (s, 2H, 0CH20), 5,15-5,02 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,26 (s, 6H,
2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- rN- benzyloksykarbonyl- 6-TN'- benzyloksykarbonvl- N'- r( 3- trifluormetylfenyl) metyl1aminol-heksylaminoletyl1oksiml
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=90:10:1) Rf=0,65
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,54-7,15 (m, 14H, aromatier), 5,20-5,03 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- rN- benzyloksykarbonyl- 6-fN'- benzyloksvkarbonyl- N'- r( 4- metylsulfonylfenyl) mety! 1aminol-heksylaminoletyl1oksiml
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=95:5:0,5) Rf=0,5
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,90-7,79 (m, 4H, PhS02CH3); 7,48-7,15 (m, 10H, 2 PhCH20), 5,19 - 5 , 03 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, 0CH3), 3,02 (s, 3H, CH3S02), 2,27 (s, 6H,
2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3<C>H2),
erytromycin A ( E)- 9- ro- r4- rN- isopropyl- 4-( N'- isopropyl- N'- fenylmetylamino) butylamino1butyl1oksiml (forbindelse 3)
Smp. 83-85 °C (heksan)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 066
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,37-7,10 (m, 5H, aromatier), 3,50 (s, 2H, CH2Ph), 3,30 (s, 3H, 0CH3), 2,26 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
Eksempel 12
Fremstilling av erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- r6-( fenylmetylamino) heksvlamino1etyl! oksiml (forbindelse 4)
10% palladium-på-trekull (750 mg) ble tilsatt til en løsning av erytromycin A (E)-9-[0-[2-[N-benzyloksykarbonyl-6-(N'-benzyloksykarbonyl-N'-fenylmetylamino)heksylamino]etyl]-oksim] (5,9 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 11, i etanol (150 ml).
Den således fremstilte blanding ble plassert i en Parr-hydrogenator ladet med hydrogen (1 bar) og omrørt ved romtemperatur. Etter 7 timer ble katalysatoren filtrert fra, og den alkoholiske løsning ble inndampet til tørrhet.
Erytromycin A (E)-9-[0-[2-[6-(fenylmetylamino)heksyl-amino] etyl] oksim] , renset ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel metylenklorid:metanol:ammoniakk=90:10:1), ble således erholdt.
Masse (CI.) (M+H)<+>=982
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 140,48, 128,39, 128,11, 126,88.
På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: erytromycin A ( E)- 9- TO-\ 2 - f2-( fenylmetylamino) etyl-amino1etyl1oksim1 (forbindelse 5)
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 176,51, 172,36, 140,96, 129,08, 128,95, 127,67, 103,84, 96,86, 53,35,
erytromycin A ( E)- 9- ro- r6- r6-( fenylmetylamino) heksyl-aminolheksviloksiml (forbindelse 6)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 038
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 175,24, 171,31, 140,33, 128,37, 128,13, 126,89, 102,92, 96,27, 54,01,
erytromycin A ( E)- 9- TO-\ 6- T3-( fenylmetylamino) propyl-aminolheksvlloksiml (forbindelse 7)
Masse (CI.) (M+H)<+>=995
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 175,15, 171,37,
140,41, 128,38, 128,09, 126,89, 102,92, 96,27, 54,04,
erytromycin A ( E)- 9- TO- T6- T5-( fenylmetylamino) pentvl-aminolheks<y>l1oksiml (forbindelse 8)
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,35-7,15 (m, 5H, aromatier), 3,75 (s, 2H, CH2Ph), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,81 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- r8-( fenylmetylamino) oktyl-aminoletyl1oksiml (forbindelse 9)
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,40-7,15 (m, 5H, aromatier), 3,75 (s, 2H, CH2Ph), 3,29 (s, 3H, 0CH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,82 (t, 3H, CH3CH2),
erytromycin A ( E)- 9- TO- r2- r5-( fenylmetylamino) pentvl-aminoletyl1oksiml (forbindelse 10),
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 174,96, 172,00, 140,31, 128,39, 128,14, 126,93, 103,16, 96,20, 53,98,
erytromycin A ( E)- 9- ro- r5- r6-( fenylmetylamino) heksyl-aminolpentylloksim] (forbindelse 11),
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 175,24, 171,24, 140,41, 128,38, 128,13, 126,88, 102,97, 96,28, 54,06,
erytromycin A ( E)- 9- TO- T3- T 6-( fenylmetylamino heksyl-amino 1propy11oksim] (forbindelse 12),
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 175,23, 171,46, 140,45, 128,39, 128,13, 126,88, 102,99, 96,29, 50,06,
erytromycin A ( E)- 9- ro-[ 3- r4-( fenvlmetylamino) butyl-aminolpropy11oksiml (forbindelse 13),
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 175,22, 171,45, 140,35, 128,39, 128,13, 126,90, 102,98, 96,26, 53,94,
erytromycin A ( E)- 9- ro- r6- rN- isopropyl- 2-( 2- fenyl-ety1amino) etylaminolheksvi1oksiml (forbindelse 14)
Smp. 93-95 °C
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 038
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 174,92, 170,96, 139,71, 128,42, 128,10, 125,79, 102,62, 95,94, 50,93,
erytromycin A ( E)- 9- ro- r6- r4-( N- isopropvl- fenylmetylamino) butylaminolheksyl1oksiml (forbindelse 15)
Smp. 78-80 °C
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 052
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 175,47, 171,30, 140,95, 128,61, 128,02, 126,70, 116,87, 102,94, 53,94,
erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- r6- r( 4- fluorfenyl) metyl-aminolheksylaminoletyl1oksiml (forbindelse 16)
Masse (CI.) (M+H)<+>=999,5
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 161,88, 136,06, 129,65, 115,14,
erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- r6- r( 4- metoksyfenyl) metvl-aminolheksylaminoletyl1oksiml (forbindelse 17)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 011
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 158,57, 132,58, 129,31, 113,76,
erytromycin A ( E)- 9- TO- T2-[ 6- T( 3. 4- metylendioksyfen-yl ) metylaminolheksylaminoletyl1oksiml (forbindelse 18)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 025
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 147,65, 146,44, 134,39, 121,18, 108,66, 108,06,
erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- r6- r( 3- trifluormetylfenyl)-metylamino1heksylamino1etyl1oksim1 (forbindelse 19)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 050
"C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 141,57, 131,40, 130,63, 128,76, 124,22, 124,72, 123,56,
erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- r6- r( 4- metylsulfonylfenyl)-metylaminolheksylaminoletyl1oksiml (forbindelse 20)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 059
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 147,23, 138,97, 128,79, 127,49.
Eksempel 13
Fremstilling av N- benzyloksykarbonyl- 6- aminoheksanol
Benzylklorformiat (50% i toluen, 84,8 ml, 0,256 mol) i etylacetat (171 ml) og en løsning av 1 N natriumhydroksid (256 ml) ble gradvis og samtidig tilsatt til en blanding av 6-aminoheksanol (25 g, 0,21 mol) i etylacetat (250 ml) og vann (200 ml), under omrøring ved 0 0 C.
Reaksjonsblandingen (pH 9) ble brakt til romtemperatur og omrørt i 5 timer.
Etter atskillelse av fasene ble vannfasen vasket med etylacetat (200 ml).
De sammenslåtte, organiske faser ble så vasket med en mettet natriumkloridløsning (150 ml), tørket over natriumsul-
fat og inndampet til tørrhet.
Restmaterialet ble oppsamlet med etyleter (300 ml), og den dannede utfelling ble frafiltrert og tørket under vakuum ved 50 °C, hvorved N-benzyloksykarbonyl-6-aminoheksanol (44,5 g) ble erholdt.
Smp. 80-82 °C.
Eksempel 14
Fremstilling av N- benzvloksvkarbonyl- 6- aminoheksanal
En løsning av kaliumbromid (1,89 g, 16 mmol) i vann (31 ml) ble tilsatt til en løsning av N-benzyloksykarbonyl-6-aminoheksanol (40 g, 0,159 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 13, i metylenklorid (600 ml) tilsatt det frie radikal 2,2,6,6-tetrametylpiperidinooksy (TEMPO) (0,248 g, 1,6 mmol).
En løsning av natriumhypokloritt (215 ml) fremstilt ved å blande en 7% løsning av natriumhypokloritt (240 ml) med natriumbikarbonat (4,22 g) og 5% saltsyre (5 ml) for å oppnå pH 8,7, ble gradvis tilsatt til reaksjonsblandingen som ble omrørt ved en temperatur på 10 °C.
Etter avsluttet tilsetning og separasjon av fasene ble den organiske fase vasket med metylenklorid (2 x 200 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet.
N-benzyloksykarbonyl-6-aminoheksanal (39,45 g) ble således erholdt som en olje.
TLC (etylacetat:heksan=l:l) Rf=0,41.
Eksempel 15
Fremstilling av 2- r6-( benzvloksvkarbonvlamino) heksvlaminol-etanol
En blanding som besto av N-benzyloksykarbonyl-6-aminoheksanal (35 g, 0,14 mol) og 2-aminoetanol (51,3 g,
0,84 mol) i etanol (250 ml), i nærvær av en molekylærsil (3 A), ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble så filtrert på celitt, og natriumborhydrid (6,33 g, 0,168 mol) ble tilsatt til den resulterende løsning. Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur ble løsemidlet inndampet under vakuum, og restmaterialet ble oppsamlet med vann (500 ml) og etylacetat (500 ml).
Etter atskillelse av fasene ble vannfasen videre eks-
trahert med etylacetat (200 ml).
De sammenslåtte, organiske faser ble vasket med en mettet natriumkloridløsning (250 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 2-[6-(benzyl-oksykarbonylamino)heksylamino]etanol (38,36 g).
TLC (etylacetat:metanol:ammoniakk=10:2:1) Rf=0,4.
Eksempel 16
Fremstilling av 2- rN- benzyloksykarbonyl- 6-( benzyloksykarbonyl-amlno) heksylaminoletanol
På analog måte med den beskrevet i eksempel 9, og ved å benytte 2-[6-(benzyloksykarbonylamino)heksylamino]etanol (38,3 g, 0,13 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 15, ble 2-[N-benzyloksykarbonyl-6-(benzyloksykarbonylamino)heksyl-amino] etanol erholdt som en olje.
TLC (etylacetat:heksan=65:35) Rf=0,45.
Eksempel 17
Fremstilling av 2- rN- benzyloksykarbonyl- 6-( benzyloksykarbonyl-amino ) heksylaminoletylmetansulfonat
På analog måte med den beskrevet i eksempel 10, og ved å benytte 2-[N-benzyloksykarbonyl-6-(benzyloksykarbonyl-amino) heksylamino] etanol (20 g, 47,8 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 16, ble 2-[N-benzyloksykarbonyl-6-(benzyl-oksykarbonylamino )heksylamino] etylmetansulf onat (24,35 g) erholdt som en olje og benyttet i denne tilstand i de påfølgende reaksjoner.
Eksempel 18
Fremstilling av erytromycin A ( E)- 9- TO-\ 2 - rN- benzyloksykarbonyl- 6- ( benzyloksykarbonylamino) heksylaminoletyl1oksiml
På analog måte med den beskrevet i eksempel 11, og ved å benytte 2-[N-benzyloksykarbonyl-6-(benzyloksykarbonyl-amino ) heksylamino] etyl -m-etansul f onat (24,25 g, 47,8 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 17, ble etter kiselgelkromatografi (elueringsmiddel metylenklorid:metanol:ammoni-akk=95:5:0,5), erytromycin A (E)-9-[0-[2-[N-benzyloksykarbonyl-6- ( benzyloksykarbonylamino)heksylamino]etyl]oksim] (36,1 g) erholdt.
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=85:15:l,5) Rf=0,5
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 7,39-7,22 (m, 10H, aromatier), 5,14-5,05 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3), 2,25 (s, 6H, 2 NCH3), 0,80 (t, 3H, CH3CH2).
Eksempel 19
Fremstilling av erytromycin A ( E)- 9- ro- f2-( 6- aminoheksyl-amino) etyl1oksiml
På analog måte med den beskrevet i eksempel 12, og ved å benytte erytromycin A (E)-9-[0-[2-[N-benzyloksykarbonyl-6-(benzyloksykarbonylamino)heksylamino]etyl]oksim] fremstilt som beskrevet i eksempel 18, ble etter kiselgelkromatografi (elueringsmiddel metylenklorid:metanol:ammoniakk=85:15:1,5 ), erytromycin A (E)-9-[0-[2-(6-aminoheksylamino)etyl]oksim] erholdt .
TLC (metylenklorid:metanol:ammoniakk=85:15:1,5) Rf=0,2
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 175,18, 171,26, 102,96, 96,28.
Eksempel 20
Fremstilling av erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- r6- r( 2- trifluor-metylfenyl ) metvlamino1 heksylaminol etyl] oksiml ( forbindelse 21)
2-trifluormetylbenzaldehyd (0,4 g) og molekylærsil (4,5 g, 3 A) ble tilsatt en løsning av erytromycin A (E)-9-[0-[2-( 6-aminoheksylamino)etyl]oksim] (2 g, 2,24 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 19, i etanol (50 ml), holdt under omrøring ved romtemperatur.
Etter 2 timer ble molekylærsilen frafUtrert, og 10% palladium-på-trekull ble tilsatt til den resulterende løsning. Reaksjonsblandingen ble plassert i en Parr-hydrogenator som var ladet med hydrogen (1 bar).
Etter 1 time ble hydrogeneringsreaksjonen avsluttet, katalysatoren ble frafiltrert, og løsemidlet ble inndampet.
Restmaterialet ble renset ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel metylenklorid:metanol:ammoniakk=95:5:0,5), hvorved man fikk erytromycin A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-trifluor-metylfenyl)metylamino]heksylamino]etyl]oksim] (2 g).
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 050
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 139,14, 131,88, 130,38, 127,58, 126,81, 125,82.
På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: Erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- r6-( 3- pyridylmetylamino)-heksylaminolet<y>l1oksiml (forbindelse 22)
Masse (CI.) (M+H)<+>=982
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 149,66, 148,39, 135,81, 123,40,
Erytromycin A ( E )- 9- TO- T2- T6- T ( 4- trifluormetvlfenyl)-metylaminolheksylaminoletyl! oksiml (forbindelse 23)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 050
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 144,73, 128,23, 125,25, 124,26,
Erytromycin A ( E)- 9- TO- T2- T6- r( 2- hydroksyfenylMetyl-aminol heksylaminol etyl1oksiml (forbindelse 24)
Masse (CI.) (M+H)<+>=997
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 158,37, 128,60, 128,19, 122,54, 118,88, 116,32,
Erytromycin A ( E)- 9- TO- T2- T6-[ ( 3- hydroksvfenyl) metyl-aminolheksylaminoletyl1oksiml (forbindelse 25)
Masse (CI.) (M+H)<+>=997
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 157,28, 140,46, 129,56, 119,70, 115,55, 114,89,
Erytromycin A ( E)- 9- TO- T2-\ 6-\( 4- n- butoksvfenyl)-metylaminol heksylaminol etyl! oksiml ( forbindelse 26)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 053
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 158,27, 131,65, 129,40, 114,40,
Erytromycin A ( E) - 9- TO- T2- T6-[( 3- fenoksyfenyl) metyl-aminol heksylaminoletyl1oksiml (forbindelse 27)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 073
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 157,32, 157,28, 142,69, 129,72, 129,64, 123,16, 122,91, 118,84, 118,52, 117,29,
Erytromycin A ( E)- 9- TO- T2- T6- T ( 4- hvdroksyfenyl) metyl-aminol heksylaminoletyl! oksiml (forbindelse 28)
Masse (CI.) (M+H)<+>=997
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 156,49, 130,00,
128,87, 115,88,
Erytromycin A ( E)- 9- TO- T2- T 6- 1" ( 4- fenoksyf enyl ) metyl-aminolheks<y>laminolet<y>l1oksiml (forbindelse 29)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 073
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 157,43, 156,05, 135,43, 129,69, 129,49, 123,07, 118,92, 118,72, 118,67,
Erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- r6- r( bifenyl- 4- yl) metvl-aminolheks<y>laminolet<y>l1oksiml (forbindelse 30)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 057
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 140,94, 139,86, 139,40, 128,74, 128,58, 127,13, 127,03,
Erytromycin A ( E)- 9- rO- r2- r6- r( 2- furylmetylamino)-heks<y>laminoletyl1oksiml (forbindelse 31)
Masse (CI. ) (M+H)<+>=971
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 153,92, 141,73, 110,08, 106,81.
Eksempel 21
Fremstillin<g> av er<y>trom<y>cin A ( E)- 9- ro- r2- r6- r( 3. 5- diklor- 2-hvdroksyfenyl ) metylaminol heksylaminol etyl! oksiml ( forbindelse 32)
Molekylærsil (6 g, 3 A) og 3,5-diklor-2-hydroksybenz-aldehyd (0,535 g, 2,8 mmol) ble tilsatt til en løsning av erytromycin A (E)-9-[0-[2-(6-aminoheksylamino)etyl]oksim]
(2,5 g, 2,8 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 19, i vannfri etanol (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur, og etter 2 timer ble molekylærsilen frafiltrert og natriumborhydrid (0,106 g, 2,89 mmol) tilsatt, porsjonsvis, til den resulterende løsning.
Etter omrøring i 3 timer ble løsemidlet inndampet ved redusert trykk, og restmaterialet ble renset ved kiselgelkro-matograf! (elueringsmiddel metylenklorid:metanol:ammoni-akk=85:15:1,5) hvorved man fikk erytromycin A (E)-9-[0-[2-[6-[ (3, 5-diklor-2-hydroksyfenyl )metylamino]heksylamino]etyl]-oksim] (2,2 g).
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 066
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 153,43, 128,43, 126,42, 124,41, 122,91, 121,61.
På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: Erytromycin A ( E)- 9- TO- T2- T6- 1" ( 2- nitrofenyl Metyl - amino1heksylamino1etyl1oksim 1 (forbindelse 33)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 027
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 149,14, 135,79, 133,13, 131,26, 127,87, 124,70,
Ervtromvcin A ( E)- 9- l" 0- r2- r6- r( 3- nitrofenvlMetyl-aminol heksylaminol etvll oksiml (forbindelse 34)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 027
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 148,37, 142,87, 134,17, 129,22, 122,81, 121,96,
Erytromycin A ( E)- 9- TO- T2- r6- 1" ( 4- nitrofenyl Metyl-aminol heksylaminol etyl1oksiml (forbindelse 35)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 027
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 148,41, 147,00, 128,59, 123,60,
Erytromycin A ( E)- 9- ro- r2- r6- l" ( 4- hydroksy- 3- nitro-f enyl Metylaminol heksylaminol etyl 1 oksiml (forbindelse 36)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 043
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 157,29, 137,40, 134,05, 128,01, 125,23, 121,70,
Ervtromvcin A ( E)- 9- ro- r2- r6-["( 3- hvdroksv- 4- nitrofenyl Metylaminolheksylaminoletyl1oksiml (forbindelse 37)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 043
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 155,50, 151,98, 132,51, 125,13, 119,67, 118,59.
Eksempel 22
Fremstilling av ervtromvcin A ( E)- 9- ro- r2- rN- metyl- 6-( N'-metyl- N' - fenylmetylamino) heksylaminoletyl! oksiml (forbindelse 38)
En 37% vandig løsning av formaldehyd (2 ml,
26,6 mmol) og 10% palladium-på-trekull (0,82 g) ble tilsatt i denne rekkefølge til en løsning av erytromycin A (E)-9-[0-[2-[ 6- ( fenylmetylamino) heksylamino] etyl] oksim] (2 g, 2 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 12, i en blanding av etanol:vann=l:1 (20 ml) omrørt ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble plassert i en Parr-hydrogenator ladet med hydrogen (1 bar).
Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne katalysatoren, og den resulterende løsning ble inndampet til tørrhet.
Det erholdte restmateriale ble renset ved kiselgel-kromatograf! (elueringsmiddel metylenklorid:metanol:ammoni-akk=90:10:1), hvorved man fikk erytromycin A (E)-9-[0-[2-[N-metyl-6-(N'-metyl-N'-fenylmetylamino)heksylamino]etyl]oksim]
(1,8 g).
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 009
"C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 139,20, 129,04, 128,17, 126,86.
På analog måte ble følgende forbindelse fremstilt: Ervtromvcin A ( E)- 9- l" 0- T2 - rN- metvl- 6- TN' - metvl- N' - ( 4-trifluormetylfenyl) metylaminolheksylaminoletyl1oksim] (forbindelse 39)
Masse (CI.) (M+H)<+>=l 078
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 (ppm): 143,65, 129,12, 129,03, 125,10, 124,29.
Eksempel 23
Farmakologisk aktivitet
a) Antibakteriell aktivitet in vitro
Bestemmelse av minimale, inhiberende konsentrasjoner
(MIC) overfor grampositive og gramnegative bakterier ble utført ved mikrometoden for gradvis bryggfortyn-ning i doble serier [National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990; Methods for dilution an-timicrobial susceptibility tests for bacteria that
grow aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa.], ved å benytte Mueller Hinton-brygg (MHB) som dyrkningsmedium.
For kravstore bakterier ( Streptococcus pneumoniae og Streptococcus pyogenes) ble 5% hesteserum tilsatt mediet. Roxitromycin og claritromycin [The Merck Index, XI utg., nr. 8253, hhv. 2340] ble benyttet som referansemakrolider. MIC, uttrykt som (ug/ml), ble bestemt etter inkubering av mikroplatene ved 37 °C i 18 timer og evaluering av den laveste antibiotikakon-sentrasjon som ga inhibering av bakteriell utvikling.
b) Antibakteriell aktivitet in vivo
Den terapeutiske effektivitet, uttrykt som gjennomsnittlig beskyttende dose (PD50), av de undersøkte forbindelser med formel (I), ble evaluert ved eksperimentell lungeinfeksjon indusert i mus med Stre<p->tococcus pyoqenes C 203.
Charles River albinomus (stamme CD 1) med kroppsvekt på mellom 23-35 g, holdt i grupper på 6 dyr pr. bur og normo-foret med standard diett og vann ad libitum. ble benyttet. En suspensjon av S. pyoqenes C 203 (tilsvarende tilnærmet IO<8> UFC) i tryptosebrygg (0,05 ml) ble tilført intranasalt til hver mus som var bedøvet med en blanding av etyleter og kloroform.
Forbindelsene under undersøkelse ble intraperitonealt tilført som en enkelt dose i 0,2% "Tween"-suspensjon 24 timer før eller 1 time etter infeksjonen.
Observasjon av musemortalitet ble forlenget opp til
10 dager fra infeksjonen.
Beregning av PD50, uttrykt som (mg/kg), ble utført ved probitanalyse.
For noen representative forbindelser med formel (I) rapporteres antibakteriell aktivitet in vitro mot grampositive mikrorganismer (tabell 1) og gramnegative mikroorganismer (tabell 2), og verdier for antibakteriell aktivitet in vivo (tabell 3) som følger.
Verdiene gitt ovenfor, viser tydelig at forbindelsene med formel (I) som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, besitter antibakteriell aktivitet som i det vesentlige er sammenlignbar med den til claritromycin og roxitromycin overfor grampositive mikroorganismer.
Den antibakterielle aktivitet av forbindelsene med formel (I) overfor gramnegative mikroorganismer som Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae. viste seg å være vesentlig høyere enn aktiviteten av de to referanseforbindelser.
Forbindelsene med formel (I) viste seg å være aktive in vivo, og deres aktivitetsprofil antyder at disse forbindelser viser forlenget virkningstid og en halveringstid for vevs-eliminering som er signifikant høyere enn dem til de to referanseforbindelser.
Claims (5)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen
hvori
A er en fenylgruppe, en pyridyl- eller furylgruppe, om
ønskelig substituert med fra 1 til 3 grupper, like eller forskjellige, valgt blant uforgrenede eller forgrenede C^-C^-alkoksygrupper, Ci-Cj-alkylendioksygrupper, C^-C^-alkylsulfonylgrup-per, fenyl-, fenoksy-, hydroksy-, nitro-, halogen- og trifluormetylgrupper,
Rx og R2 uavhengig av hverandre, står for et hydrogenatom
eller en uforgrenet eller forgrenet C1-C4-alkylgruppe,
n er 1 eller 2,
m er et heltall mellom 1 og 8,
r er et heltall mellom 2 og 6,
M står for en gruppe med formelen
hvori
R3 er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
og dens farmasøytisk aksepterbare salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har E-konfigurasjon.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A står for en fenylgruppe eller en heterosyklisk gruppe valgt blant pyridin og furan, om ønskelig substituert med fra 1 til 3 grupper valgt blant hydroksy-, metoksy-, metylendioksy-, n-butoksy-, fenoksy-, fenyl-, metylsulfonyl-, nitro-, halogen- og trifluormetylgrupper, Rx og R2 er like og står for et hydrogenatom eller en metylgruppe, R3 står for et hydrogenatom.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A står for en fenylgruppe som, om ønskelig, er substituert med en gruppe valgt blant fenoksy, nitro og trifluormetyl, Rx og R2 er like og står for et hydrogenatom eller en metylgruppe, n er 1, m er 6, r er 2, og R3 står for et hydrogenatom.
5. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel (I) sammen med et farmasøytisk aksepterbart bærerstoff.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT94MI002496A IT1276901B1 (it) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica |
PCT/EP1995/004815 WO1996018633A1 (en) | 1994-12-13 | 1995-12-07 | Erythromycin a 9-0-oxime derivatives endowed with antibiotic activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO972702D0 NO972702D0 (no) | 1997-06-12 |
NO972702L NO972702L (no) | 1997-08-13 |
NO309816B1 true NO309816B1 (no) | 2001-04-02 |
Family
ID=11369979
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO972702A NO309816B1 (no) | 1994-12-13 | 1997-06-12 | Erytromycin A 9-0-oksimderivater som utviser antibiotisk aktivitet, og farmasøytisk preparat inneholdende disse |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5847092A (no) |
EP (1) | EP0797579B1 (no) |
JP (1) | JPH10510520A (no) |
KR (1) | KR100367559B1 (no) |
CN (1) | CN1046535C (no) |
AP (1) | AP739A (no) |
AT (1) | ATE190620T1 (no) |
AU (1) | AU690791B2 (no) |
BG (1) | BG63261B1 (no) |
BR (1) | BR9510015A (no) |
CA (1) | CA2207029A1 (no) |
CZ (1) | CZ289943B6 (no) |
DE (1) | DE69515694T2 (no) |
DK (1) | DK0797579T3 (no) |
EE (1) | EE03401B1 (no) |
ES (1) | ES2144154T3 (no) |
FI (1) | FI972493A (no) |
GE (1) | GEP20012391B (no) |
GR (1) | GR3033622T3 (no) |
HU (1) | HU220631B1 (no) |
IT (1) | IT1276901B1 (no) |
LT (1) | LT4276B (no) |
LV (1) | LV11898B (no) |
MD (1) | MD1788G2 (no) |
NO (1) | NO309816B1 (no) |
NZ (1) | NZ297446A (no) |
OA (1) | OA10491A (no) |
PL (1) | PL182053B1 (no) |
PT (1) | PT797579E (no) |
RO (1) | RO116282B1 (no) |
RU (1) | RU2152951C1 (no) |
SI (1) | SI9520124A (no) |
TJ (1) | TJ306B (no) |
UA (1) | UA48958C2 (no) |
WO (1) | WO1996018633A1 (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1290447B1 (it) * | 1997-03-28 | 1998-12-03 | Zambon Spa | Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale |
IT1301967B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Derivato di eritromicina ad attivita' antibiotica |
IT1301968B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Derivati di eritromicina ad attivita' antibiotica |
IT1306205B1 (it) * | 1999-01-15 | 2001-05-30 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
US6947844B2 (en) | 2000-08-09 | 2005-09-20 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
US6638908B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-10-28 | Yale University | Crystals of the large ribosomal subunit |
IL151012A0 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-12 | Ribosomes Structure And Protei | Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors |
US6952650B2 (en) | 2001-08-03 | 2005-10-04 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
ITMI20021726A1 (it) | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
TW200420573A (en) | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
JP5383037B2 (ja) | 2004-02-27 | 2014-01-08 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
GB8521402D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
US4740502A (en) * | 1986-06-20 | 1988-04-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
DK90788A (da) | 1987-02-24 | 1988-08-25 | Beecham Group Plc | Erythromycinderivater |
US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1994
- 1994-12-13 IT IT94MI002496A patent/IT1276901B1/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-12-07 SI SI9520124A patent/SI9520124A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 RU RU97112082/04A patent/RU2152951C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 AP APAP/P/1997/000989A patent/AP739A/en active
- 1995-12-07 HU HU9701826A patent/HU220631B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 JP JP8518235A patent/JPH10510520A/ja not_active Ceased
- 1995-12-07 ES ES95941076T patent/ES2144154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-07 CA CA002207029A patent/CA2207029A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-07 TJ TJ97000477A patent/TJ306B/xx unknown
- 1995-12-07 DE DE69515694T patent/DE69515694T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 DK DK95941076T patent/DK0797579T3/da active
- 1995-12-07 NZ NZ297446A patent/NZ297446A/xx unknown
- 1995-12-07 EE EE9700124A patent/EE03401B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 PL PL95320688A patent/PL182053B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 PT PT95941076T patent/PT797579E/pt unknown
- 1995-12-07 BR BR9510015A patent/BR9510015A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 EP EP95941076A patent/EP0797579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-07 GE GEAP19953817A patent/GEP20012391B/en unknown
- 1995-12-07 KR KR1019970703968A patent/KR100367559B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 CZ CZ19971786A patent/CZ289943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 CN CN95196779A patent/CN1046535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 AU AU42603/96A patent/AU690791B2/en not_active Ceased
- 1995-12-07 AT AT95941076T patent/ATE190620T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 MD MD97-0243A patent/MD1788G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 RO RO97-01065A patent/RO116282B1/ro unknown
- 1995-12-07 UA UA97073719A patent/UA48958C2/uk unknown
- 1995-12-07 US US08/836,785 patent/US5847092A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 WO PCT/EP1995/004815 patent/WO1996018633A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-06-05 BG BG101570A patent/BG63261B1/bg unknown
- 1997-06-12 NO NO972702A patent/NO309816B1/no unknown
- 1997-06-12 FI FI972493A patent/FI972493A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 OA OA70023A patent/OA10491A/en unknown
- 1997-07-07 LT LT97-116A patent/LT4276B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 LV LVP-97-137A patent/LV11898B/en unknown
-
2000
- 2000-06-07 GR GR20000401308T patent/GR3033622T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
EP0885234B1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
FR2473525A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
HU221803B1 (hu) | Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói | |
SK285535B6 (sk) | 6-O-Substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy | |
CZ303581B6 (cs) | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující | |
RU2320668C2 (ru) | 9а-азалиды с противовоспалительной активностью | |
NO309816B1 (no) | Erytromycin A 9-0-oksimderivater som utviser antibiotisk aktivitet, og farmasøytisk preparat inneholdende disse | |
EA005156B1 (ru) | 13-членные азалиды и их применение в качестве антибиотических агентов | |
US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
MXPA97004253A (en) | Derivatives of 9-0-oxima of erythromycin or dotated with antibioot activity | |
EP1100806B1 (en) | Erythromycin derivative with antibiotic activity | |
CS199728B2 (en) | Method of producing derivatives of 4"-sulphonyl amino oleandomycin | |
FI68404C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4"deoxi-4"-aminoerytromycin-a-derivat | |
FR2614894A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
CZ20001045A3 (cs) | 3-N-módilikováné 6-O-substituované ketolidové deriváty erytromycinu | |
WO2005075495A1 (ja) | 6−o−置換ケトライド誘導体 | |
JPS6121237B2 (no) |