HU220631B1 - Antibiotikus hatású eritromicin A 9-0-oxim -származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Antibiotikus hatású eritromicin A 9-0-oxim -származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220631B1
HU220631B1 HU9701826A HU9701826A HU220631B1 HU 220631 B1 HU220631 B1 HU 220631B1 HU 9701826 A HU9701826 A HU 9701826A HU 9701826 A HU9701826 A HU 9701826A HU 220631 B1 HU220631 B1 HU 220631B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
erythromycin
formula
ethyl
oxime
hexylamino
Prior art date
Application number
HU9701826A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77126A (hu
Inventor
Enrico Albini
Daniela Botta
Franco Pellacini
Stefano Romagnano
Francesco Santangelo
Giovanna Schioppacassi
Original Assignee
Zambon Group S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Group S.P.A. filed Critical Zambon Group S.P.A.
Publication of HUT77126A publication Critical patent/HUT77126A/hu
Publication of HU220631B1 publication Critical patent/HU220631B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű eritromicin A 9-O-oxim-származékok, melyek antibiotikus hatást mutatnak. Az (I) általánosképletben A jelentése furil- vagy piridilcsoport, vagy fenilcsoport,amely adott esetben 1–3 azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazóláncú, 1–4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, 1–2 szénatomosalkilén-dioxi-csoporttal, 1–4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal,fenil-, fenoxi-, hidroxil-, nitrocsoporttal, halogénatommal vagytrifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva, R1 és R2 azonos vagykülönböző, és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú,1–4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vagy 2, m értéke 1–8 közöttiegész szám; r értéke 2–6 közötti egész szám; M jelentése (a) képletűcsoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom. A találmány kiterjed avegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre, amelyek fertőzéses betegségek kezelésérealkalmasak. ŕ

Description

A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 220 631 Bl
A találmány tárgya antibiotikus hatású eritromicin Aszármazékok, amelyeket fertőzéses betegségek kezelésére lehet használni. Közelebbről a találmány eritromicin A 9-[O-(amino-alkil)-oxim]-származékokra vonatkozik, melyek Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok elleni antibiotikus hatást mutatnak. A találmány kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és a vegyületek humán és állatgyógyászati szerként történő alkalmazására.
Az eritromicin A [The Merck Index, XI. kiadás, 3626. szám] jól ismert természetes előfordulású antibiotikus hatású makrolid, amely az (A) általános képlettel jellemezhető. Azon kívül, hogy néhány nem bakteriális mikroorganizmus, például rickettsiae és mikoplazmák ellen hat, az eritromicin A főleg Gram-pozitív mikroorganizmusok, például Streptococcusok, Staphylococcusok, és Pneumococcusok ellen mutat antibakteriális hatást, de hatékonynak mutatkozik néhány Gram-negatív mikroorganizmus, például Haemophilus influenzáé, Neisseria gonorrhoeae és Bordetella pertussis ellen is.
A fenti prokarióták elleni jól ismert hatáson kívül nemrég az irodalomban leírták, hogy az eritromicin A és más makrolid antibiotikum eukaryota paraziták ellen is hatásos [P. A. Lartey és munkatársai, Advances in Pharmacology, 28, 307-343 (1994)].
Az eritromicin A esetében más antibakteriális gyógyszerhez hasonlóan bizonyos baktériumtörzsnél a rezisztencia jelenségét figyelték meg. Különösen a Staphylococcusok által okozott fertőzések kezelésénél az eritromicin A hosszú adagolása után [A. Kucers és N. McK. Bennett, The use of antibiotics, A Comprehensive Review with Clinical Emphasis, William Heinemann Medical, IV. kiadás, 851-882 (1987)].
A makrolid antibiotikumok iránti érdeklődés abból ered, hogy klinikai és állatgyógyászati gyakorlatban számos fertőző betegség kezelésénél használták, például a légutak fertőzésénél, a gyomor-bél rendszer fertőzésénél, az urogenitális traktus és más külső szerv, például bőr, szem és fül fertőzésének kezelésénél alkalmazták.
Nagyfokú instabilitása következtében savas közegben az eritromicin A irreverzíbilisen átalakul, például a gyomor-bél rendszerben orális adagolást követően, és ilyenkor antibiotikus hatás nélküli származékok keletkeznek, ezáltal gyengül a hatóanyag biohasznosulása [H. A. Kirst, Annual Reports in Medicinái Chemistry, 25. 119-128 (1989)].
A fenti hátrányok legyőzése érdekében a kutatást olyan vegyületek keresésére irányították, amelyek, miközben az eritromicin A jó antibiotikus tulajdonságait megőrzik, jobb stabilitással rendelkeznek savakkal szemben, jobb farmakokinetikai tulajdonságokat mutatnak, például jobb orális biohasznosulást, hematikus koncentrációt, szövetbe behatolást és felezési időt.
Ezen a területen belül példaképpen megnevezhetjük az eritromicin A karbamátjait és karbonátjait, vagy az eritromicin A 9-0-oximot, melyet a 0216169 és 0284203 számú európai szabadalmi bejelentésekben írtak le, mindkettőt a Beecham Group PLC, és a 0033255 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt vegyületeket (Roussel-Uclaf). A 0033255 számú európai szabadalmi bejelentésben különösen az
R-A-O-N=Ery képletű eritromicin A 9-O-oximokat írják le, ahol Ery jelentése eritromicin A-maradék, ahol az oximcsoport (N=Ery) a 9-es helyzetben a karbonilcsoport helyén van (O=Ery); A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, R jelentése többek között adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy -N(R!)R2 ahol Rj és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A 0033255 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek, például az eritromicin A 9-[O-[(2metoxi-etoxi)-metil]-oxim] nemzetközi nevén Roxitromicinként ismert [The Merck Index, XI. kiadás, 8253], az eritromicin A 9-[O-[(2-dimetil-amino)-etil]-oxim] és az eritromicin A 9-[O-[(2-dietil-amino)-etil]-oxim] hatásspektruma in vitro összehasonlítható az eritromicin A hatásspektrumával, de savakkal szemben jobb stabilitást és jobb farmakokinetikai tulajdonságokat mutatnak.
Ezen vegyületek tehát antibiotikus hatásúak Grampozitív baktériumok, például Staphylococcusok, Streptococcusok és Pneumococcusok és bizonyos Gram-negatív baktériumok, például Haemophilus influenzáé és Haemophilus pertussis ellen.
Olyan eritromicin A 9-O-oxim-származékokat, és különösen eritromicin A 9-[O-(amino-alkil)-oxim]-származékokat találtunk, melyek részben megtalálhatók a 0033255 számú európai szabadalmi bejelentésben, de példaszerűen nincsenek említve, amelyek széles antibakteriális hatásspektrummal rendelkeznek Gram-pozitív mikroorganizmusok és különösen Gram-negatív mikroorganizmusok ellen, és jobb farmakokinetikai tulajdonságokat mutatnak, például jobb a hatásidőtartamuk, jobb a szövetelimináció-felezési idejük a fent említett európai szabadalmi bejelentésben említett vegyületekhez képest.
A találmány tehát (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
A jelentése furil-, piridil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, 1 -2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, fenil-, fenoxi-, hidroxil-, karboxil-, nitrocsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R, és r2 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vagy 2, m értéke 1-8 közötti egész szám;
r értéke 2-6 közötti egész szám;
M jelentése (a) képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, valamint a találmány kiterjed ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is.
Az (I) általános képletű oximok Z- vagy E-konfigurációjúak.
HU 220 631 Bl
A találmány tárgya tehát (I) általános képletű vegyületek, melyek Z- vagy E-konfigurációjúak, és előnyösek az utóbbiak.
Az (I) általános képletű vegyületek antibiotikus hatásúak, és nagymértékű stabilitást mutatnak savakkal szemben, jó farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek, és így a humán- vagy állatgyógyászatban többféle fertőzéses betegség kezelésére alkalmasak. Ilyen betegségek például a központi idegrendszer fertőzései, a felső és alsó légúti traktus, a gyomor-bél rendszer, az urogenitális (húgy-ivarszervi) traktus, az ondontológiai (fog) szövet, vagy a külső szervek, például bőr, szem és fül fertőzései.
A jelen leírásban egyéb feltüntetés hiányában az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot takar, ilyen például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, az
1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport, az 1 -2 szénatomos alkilén-dioxi-csoport lehet metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol A jelentése fenilcsoport vagy piridil- vagy furilcsoport, utóbbi adott esetben 1-3 hidroxil-, metoxi-, metiléndioxi-, η-butoxi-, fenoxi-, fenil-, metil-szulfonil-, vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva, Rt és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése adott esetben fenoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R[ és R2 azonos és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport, n értéke 1; m értéke 6; r értéke 2.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók, például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, borostyánkősavval, valamint glutársavval képezett sók.
Előnyös (I) általános képletű vegyületekre példaképpen a következőket soroljuk fel: eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-(fenil-metil-amino)-hexilamino]-etil]-oximj;
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[2-(fenil-metil-amino)-etilamino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[6-[6-(fenil-metil-amino)-hexilamino]-hexil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[6-[3-(fenil-metil-amino)-propilamino]-hexil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[6-[5-(fenil-metil-amino)-pentilamino]-hexil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[8-(fenil-metil-amino)-oktilamino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[5-(fenil-metil-amino)-pentilamino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[5-[6-(fenil-metil-amino)-hexilamino]-pentil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[3-[6-(fenil-metil-amino)-hexilaminoj-propil] -oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[3-[4-(fenil-metil-amino)-butilamino]-propil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-metil-6-(N’-metil-N’-fenilmetil-amino)-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(bifenil-4-il)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-fenoxi-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-fenoxi-fenil)-metil-amino] -hexil-amino] -etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-(2-furil-metil-amino)-hexilamino]-etil] -oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-(3-piridil-metil-amino]hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-metoxi-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-n-butoxi-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-metil-szulfonil-fenil)metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-fluor-fenil)-metil-amino-3-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-trifluor-metil-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-trifluor-metil-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-hidroxi-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-hidroxi-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3,5-diklór-2-hidroxi-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim]; eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-nitro-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-nitro-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-nitro-fenil)-metil-amino] -hexil-amino] - etil] -oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-hidroxi-3-nitro-fenil)metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-hidroxi-4-nitro-fenil)metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim];
eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-metil-6-[N’-metil-N’-(4trifluor-metil-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]oxim].
Az (I) általános képletű vegyületek az alábbi szintetikus módszerrel állíthatók el.
Először a módszer abból áll, hogy megfelelő (II) általános képletű aminosavat - ahol R, és m jelentése a fenti (III) képletű savkloriddal - ahol A és n jelentése a fenti 3
HU 220 631 Bl kondenzálunk. A kondenzálást ismert módon inért oldószerben bázis, például alkálifém-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre, és így (IV) általános képletű vegyületet kapunk - ahol
A, Rj, n és m jelentése a fenti.
Az így kapott (IV) általános képletű N-acil-aminosavat tovább kondenzáljuk ismert módon egy (V) általános képletű amino-észterrel - ahol
R2 és r jelentése a fenti,
R, jelentése metil- vagy etil-acetát.
(VI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A, Rj R2, R4, n, m és r jelentése a fenti.
A (VI) általános képletű vegyületet ezután ismert módon, például nátrium-bór-hidriddel savak jelenlétében vagy lítium-alumínium-hidrid, dimetil-szulfid-boránnal vagy katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, és így a megfelelő (VII) általános képletű amino-alkoholt kapjuk, ahol
A, Rb R2, n, m és r jelentése a fenti.
Ezután a (VII) általános képletű amino-alkoholt a megfelelő (VIII) általános képletű szulfonilszármazékká alakítjuk, például metánszulfonil-kloriddal vagy para-toluolszulfonil-kloriddal, és ezt követően eritromicin A 9-O-oximmal kondenzáljuk, mely a (IX) általános képlettel jellemezhető, és így (I) általános képletű vegyületet kapunk - ahol
A, Rj, R2, M, n, m és r jelentése a fenti,
R5 jelentése mezil- vagy tozilcsoport.
A (VIII) általános képletű vegyületet és a (IX) általános képletű oximot inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, etil-éterben vagy 1,2-dimetoxi-etánban reagáltatjuk egymással kálium-terc-butilát és 18korona-6-éter mint komplexálószer jelenlétében.
A szakember számára világos, hogy ha a szulfonilezési reakciót (VII) általános képletű vegyületek alkalmazásával végezzük, ahol Rj és R2 közül egy vagy kettő jelentése hidrogénatom, szükséges lehet, hogy a nitrogénatomot vagy atomokat a szulfonilezési reakció előtt védőcsoporttal lássuk el.
Ebben az esetben az így kapott N-védett szulfonilszármazékokat a (IX) általános képletű oximokkal az előzőekben leírtakhoz hasonlóan kondenzáljuk, és a védőcsoportot ismert módon eltávolítsuk, így (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R, és R2 vagy mind a kettő hidrogénatomot jelent.
Az aminok védőcsoporttal való ellátását illetően lásd a T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.,
2. kiadás (1991), 309-405 szakirodalmi helyen leírtakat.
A (II), (III) és (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon könnyen előállíthatók.
A (IX) általános képletű oximok is ismertek és ismert módon állíthatók elő például az eritromicin A-t vagy 6-O-metil-eritromicin A-t hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű észtereket adott esetben másik szintetikus módszerrel is előállíthatjuk, mégpedig úgy, hogy először egy megfelelő (II) általános képletű aminosavat kondenzálunk egy (V) általános képletű amino-észterrel, és így (X) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
Rb R2, R4, m és r jelentése a fenti.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy mielőtt kondenzáljuk a (II) általános képletű aminosavat az (V) általános képletű amino-észterrel, szükséges lehet megfelelő védőcsoportok bevitele, mint ahogy azt már a szulfonilezési reakciónál említettük, a (II) általános képletű aminosav aminocsoportjának védelmére.
A (X) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyülettel tovább kondenzálhatjuk ismert módon, és adott esetben a védőcsoportot eltávolítva kapjuk a (VI) általános képletű vegyületeket.
Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol Rj és R2 közül legalább az egyik jelentése etil-, n-propil-, n-butil- vagy izobutilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy másik szintézisutat alkalmazunk, melynek leírása az alábbiakban következik.
Ez a módszer abból áll, hogy először a (VII) általános képletű amino-alkohol nitrogénatomját vagy atomjait acilezzük, ahol az Rj és R2 jelentése közül az egyik vagy mind a kettő hidrogénatom. Például ha olyan (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R, és R2 hidrogénatom, ismert módon járunk el megfelelő acil-klorid (R’COCl) jelenlétében (XI) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol
A, n, m és r jelentése a fenti,
R’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A (XI) általános képletű vegyületek redukcióját ismert módon hajthatjuk végre, és így (XII) képletű vegyületeket kapunk, ahol
A, n, m és r jelentése a fenti,
Rj és R2 jelentése etil-, η-propil-, n-butil- vagy izobutil-csoport.
Ezeket a (XII) általános képletű vegyületeket a megfelelő szulfonilszármazékká alakíthatjuk, és a (IX) általános képletű oximmal kondenzálva a fent leírt módszer analógiájára (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol
A, M, n, m és r jelentése a fenti;
Rj és R2 jelentése etil-, η-propil-, n-butil- vagy izobutilcsoport.
Egy másik szintetikus eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására az alábbiakban következik. A módszer abból áll, hogy először egy megfelelő (XIII) általános képletű N-védett amino-alkoholt, például Nbenzil-oxi-karbonil-amino-alkoholt nátrium-hipoklorit és 2,2,6,6-tetrametil-piperidino-oxi (TEMPÓ) szabad gyök jelenlétében inért szerves oldószerben oxidálunk, és így (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol m jelentése a fenti, és
Z jelentése védőcsoport.
Inért szerves oldószerként az oxidációs reakcióban használhatunk például metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etánt, etil-acetátot, benzolt és toluolt.
Az így kapott aldehidet megfelelő (XV) általános képletű amino-alkohol jelenlétében amináljuk, és a keletkezett intermediert redukáljuk, például nátrium-bór4
HU 220 631 Bl hidrid jelenlétében, és így (XVI) általános képletű amino-alkoholt kapunk, ahol Z, m és r jelentése a fenti.
A (XVI) képletű vegyület aminocsoportjának nitrogénjét védőcsoporttal látjuk el, és ebben a sorrendben megfelelő szulfonilszármazékká alakítjuk, a (IX) általános képletű oximmal kondenzáljuk, a nitrogénatom védőcsoportját a fent leírt módon eltávolítjuk, és így (XVII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol M, m és r jelentése a fenti.
A (XVII) képletű oxim intermediert megfelelő (XVIII) képletű aldehiddel kondenzáljuk, és például katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, így kapjuk az (I) általános képletű vegyületet, ahol
A, M, n, m és R jelentése a fenti.
A (XIII), (XV) és (XVIII) általános képletű vegyületek ismertek és ismert módon állíthatók elő.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R, és R2 közül az egyik vagy a mind a kettő hidrogénatomot jelent, a fenti leírt módszerek egyikével állíthatjuk elő, és adott esetben a nitrogénatomon vagy a diaminocsoport nitrogénatomjain alkilezhetjük ismert módszer segítségével, például úgy, hogy megfelelő aldehiddel kondenzáljuk, és a kapott intermediert redukáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ily módon állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek Zvagy E-konfigurációjúak, a fent leírt szintézisek egyikével állíthatjuk elő, hogyha kívánt konfigurációjú (IX) általános képletű oximot használjuk [J. C. Gasc és munkatársai: The Journal of Antibiotics, 44, 313-330 (1991)].
Az (I) általános képletű vegyületek több Grampozitív és Gram-negatív mikroorganizmus ellen hatásos vegyületek, és ezért a klinikai és állatgyógyászati gyakorlatban számos fertőzés kezelésére használhatjuk. Ilyenek például a központi idegrendszer fertőzései, a felső és alsó légutak, a gyomor-bél rendszer vagy urogenitális (húgy-ivarszervi) traktus, ondontológiai (fog) szövet vagy külső szervek, például bőr, szem és fül fertőzései.
A vegyületek továbbá több klinikai jelentőségű Gram-pozitív mikroorganizmus ellen is hatásosak, melyek rezisztensek az eritromicin A-val szemben, vagy általában rezisztens olyan makrolid antibiotikumokkal szemben, melyeket 14 vagy 15 tagú makrolakton jelenléte jellemez.
Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatását Gram-pozitív mikroorganizmusok, például Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis és Staphylococcus aureus és Gram-negatív mikroorganizmusok, például Escherichia coli és Klebsiella pneumoniae ellen in vitro teszttel értékeltük ki, amely teszt alkalmas az antibiotikum azon minimális koncentrációjának kiértékelésére, amely a bakteriális növekedést képes gátolni (MIC) (23. példa). Referenciavegyületként Roxitromicint és Claritromicint használtunk [The Merck Index, XI. kiadás, 8253. és 2340.].
Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatása Gram-pozitív mikroorganizmusok ellen gyakorlatilag összevethető a Roxitromicin és Claritromicin hatásával, utóbbi makrolidok nagyfokú antibakteriális hatással jellemezhetők in vitro (1. táblázat). A Gram-negatív mikroorganizmusokra vonatkozóan különösen enterobaktériumok, például Escherichia coli és Klebsiella pneumoniae ellen az (I) általános képletű vegyületek lényegesen jobbnak mutatkoztak, mint mindkét referenciavegyület (2. táblázat).
Érdekes megemlíteni, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatékonyabbnak mutatkoznak, mint a Roxitromicin, melynek leírása a 0033255 számú európai szabadalmi bejelentésben található, és amely kiválasztott vegyület számos egyéb származékot képez, például az eritromicin A 9-[O-[(2-dimetil-amino)-etil]-oxim]-hoz képest [J. C. Gasc és munkatársai: The Journal of Antibiotics 44. 313-330 (1991)].
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek in vivő is hatásosnak mutatkoztak (3. táblázat).
Az (I) általános képletű vegyületek in vivő antibakteriális hatását átlagos védődózisban kifejezve PD50 (mg/kg) kísérleti tüdőfertőzéssel értékeltük ki, melyet egéren idéztünk elő Streptococcus pyogenes-szel (23. példa).
Az in vivő hatástani adatok figyelembevételével világos, hogy az (I) általános képletű vegyületek hosszan tartó hatással és a szövetelimináció hosszú felezési idejével jellemezhetők. Intraperitoneális adagolás után egérben az (I) általános képletű vegyületek gyorsan és széles körben eloszlanak az egész szervezetben, és a szövetszint is magasabb, mint a plazmatikus.
Ez különösen egyértelművé válik, hogyha megvizsgáljuk a 24 órával vagy 1 órával a fertőzés előtt adagolt (I) általános képletű vegyületek PD50 értékeit.
Ezek az értékek valójában változatlanok maradnak 24 órával a fertőzés előtt vagy 1 órával a fertőzés után történő adagolás után.
Az egéren Streptococcus pyogenes, azaz a légzésúti betegségekért tradicionálisan felelős patogén által előidézett kísérleti tüdőfertőzés esetében az (I) általános képletű vegyületek hatékony koncentrációinak intraperitoneális adagolása után 24-48 órával is megmaradt a tüdőszint.
A Roxitromicin és Claritromicin összehasonlító vegyületeket a fertőzés előtt 24 órával adagolva, ehelyett, az eredmény hatástalan.
Az (I) általános képletű vegyületek tehát tüdőszelektíveknek mutatkoznak, és ezért előnyösen használhatók a légutak fertőzéseinek kezelésére.
A fenti hatáson kívül az (I) általános képletű vegyületek nemcsak bakteriális mikroorganizmusok ellen hatnak, hanem eukariotikus patogének ellen is. Különösen hatásosnak bizonyulnak protozoák ellen, például Plasmodium falciparum ellen, amely jól ismert malária élősködő.
Az (I) általános képletű vegyületek tehát előnyösen alkalmazhatók maláriabetegségek kezelésére is.
Amellett, hogy a találmány szerinti vegyületek széles antibiotikus spektrummal rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok és protozoák ellen, igen jó a stabilitásuk savakkal szemben, és farma5
HU 220 631 Bl kokinetikai tulajdonságaik is előnyösek egéren, és akut toxicitásuk a Roxitromicinéval összevethető.
A találmány szerinti vegyületek tehát biztonsággal alkalmazhatók és előnyösek a humán- és állatgyógyászatban.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen megfelelő gyógyszer formában, amelyek orális, parenterális adagolásra, kúp formájában történő adagolásra vagy topikális adagolásra alkalmasak.
A találmány tárgya tehát olyan gyógyszerkészítmények, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségű egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve,
A gyógyszer formája lehet tabletta, kapszula, szirup, injektálható oldat, amely könnyen felhasználható vagy úgy, ahogy van, vagy pedig hígítással, liofilizált formában, kúp, oldat, krém, kenőcs és szem lotion formájában.
Az állatgyógyászatban a fenti készítményeken kívül előállíthatunk szilárd vagy folyékony koncentrátumokat is, amelyeket a táplálékhoz vagy ivóvízhez keverve hígíthatunk.
A készítmény típusa függvényében az (I) általános képletű vegyület vagy vegyületek hatékony mennyiségén kívül még tartalmazhatnak szilárd vagy folyékony segédanyagokat vagy hígítóanyagokat, melyeket gyógyászati vagy állatgyógyászati területen alkalmazunk, és adott esetben egyéb adalékot is a kiszerelés megkönnyítésére, ilyenek a sűrítőanyagok, az aggregálószerek, a kenőanyagok, a szétesést elősegítő szerek, ízesítő- és színezőanyagok.
Egyes fertőzések kezelésére az (I) általános képletű vegyületet egy másik hatóanyaggal is összekeverhetjük hatékony mennyiségben.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékony mennyisége különböző tényezőktől függ, ilyen a fertőzés súlyossága és fázisa, a gazda fajtájának jellemzői, a fertőzésért felelős baktériumfajta érzékenysége és az adagolás választott útja.
A terápiás dózis általában 0,5-100 mg/testtömegkg/nap, és egyszerre vagy többnapi dózisban adagolható.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetét vagy az intermedierek szerkezetét 'H-NMR vagy 13C-NMR spektroszkópiásan igazoltuk. Az (I) általános képletű vegyületek és egyes intermedierek jelentős jeleinek értékét az alábbiakban közöljük.
1. példa
N-Benzoil-6-amino-hexánsav
0,18 mól benzoil-klorid 160 ml etil-éteres oldatát és 180 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot egyidejűleg hozzáadunk 0,15 mól 6-amino-hexánsav 150 ml éterrel és 200 ml vízzel készített elegyéhez, amely 0,15 mól nátrium-hidroxidot tartalmaz, és 0-5 °C-on keverve tartjuk.
Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és még 4 órát keveijük.
A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 200 ml etiléterrel mossuk, Kongó vörös állapotban koncentrált sósavval megsavanyítjuk.
3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldat 200 ml-ével mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk.
Az N-benzoil-6-amino-hexánsavat kapjuk, amelyet a következő reakcióban változtatás nélkül használunk fel.
Analóg kapjuk a következő vegyületeket: N-benzoil-3-amino-propánsav;
N-benzoil-glicin;
N-benzoil-8-amino-oktánsav;
N-benzoil-4-amino-butánsav;
N-fenil-acetil-6-amino-hexánsav;
N-fenil-acetil-glicin;
N-benzoil-N-izopropil-4-amino-butánsav;
N-benzil-N-izopropil-6-amino-hexánsav.
2. példa
N-[6-(Benzoil-amino)-hexanoil]-glicin-etil-észter előállítása
112 mmol diciklohexil-karbodiimid 44 ml vízmentes tetrahidrofürános oldatát fokozatosan hozzáadjuk
93,5 mmol 1. példa szerint előállított N-benzoil-6-amino-hexánsav, 112 mmol glicin-etil-észter-hidroklorid, 112 mmol trietil-amin és 112 mmol vízmentes 1-hidroxi-benzotriazol 330 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, és 0 °C-on keverjük.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és még 16 óra hosszat keverjük.
A végén egy csapadék keletkezik, amelyet leszűrünk, és az így kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot 300 ml etil-acetáttal elkülönítjük, majd egymást követően 2x100 ml 5%-os sósavoldattal, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal, 2x100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.
A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. N-[6-(benzoil-amino)-hexanoil]-glicin-etil-észtert kapunk, melyet a következő reakciókban változtatás nélkül használunk fel.
Analóg kapjuk a következő vegyületeket: N-[(benzoil-amino)-acetil]-glicin-etil-észter; N-[6-(fenil-acetil-amino)-hexanoil]-glicin-etil-észter; N-[(fenil-acetil-amino)-acetil]-glicin-etil-észter; 6-[6-(benzil-amino)-hexanoil-amino]-etil-hexanoát; N-[5-(benzoil-amino)-pentanoil]-glicin-metil-észter; 6-[5-(benzoil-amino)-pentanoil-amino]-metil-hexanoát; N-[7-(benzoil-amino)-heptanoil]-glicin-metil-észter;
5- [6-(benzoil-amino)-hexanoil-amino]-metil-pentanoát;
6- [(benzoil-amino)-acetil-amino]-hexanoát;
3- [6-(benzoil-amino)-hexanoil-amino]-metil-propionát; 6-[N-izopropil-(fenil-acetil-amino)-acetil-amino]-etilhexanoát;
6-[4-(benzoil-amino)-butanoil-amino]-metil-hexanoát;
4- [N-izopropil-4-(N’-izopropil-N’-benzoil-amino)-butanoil-amino]-metil-butanoát.
HU 220 631 Bl
3. példa
N-(6-Amino-hexanoil)-glicin-etil-észter
a) 100 g, 0,762 mól 6-amino-hexánsavat és 168 g, 0,762 mól di-terc-butil-dikarbonát 140 ml metanollal készített oldatát fokozatosan hozzáadjuk 33,54 g nátrium-hidroxid (0,831 mól) 840 ml vízzel és 400 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, ezután hozzáadunk
17,5 g, 0,08 mól szilárd di-terc-butil-dikarbonátot és még 16 óra hosszat keverjük.
A reakcióelegyet ezután 2x400 ml hexánnal mossuk, kálium-hidrogén-szulfát-oldattal pH 1,5-ig savanyítjuk és 3 x450 ml etil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szárazra pároljuk, 163 g 6-(terc-butoxi-karbonilamino)-hexánsavat kapunk olaj formájában.
b) A 2. példa szerint eljárva 163 g 6-(terc-butoxikarbonil-amino)-hexánsavat közvetlenül kondenzálunk 118 g, 0,845 mól glicin-etil-észter-hidrokloriddal, és így 285 g nyers N-[6-(terc-butoxi-karbonil-amino)-hexanoil]-gbcin-etil-észtert kapunk, melyet a következő reakcióban felhasználunk.
Olvadáspont: 76-77 °C (izopropil-éter).
c) 150 ml 6 n sósav 150 ml etil-acetátos oldatát hozzáadjuk 285 g N-[6-(terc-butoxi-karbonil-amino)-hexanoil]-glicin-etil-észter 500 ml etil-acetátos oldatához, és szobahőmérsékleten keverjük.
óra múlva a kapott csapadékot leszűrjük, etilacetáttal és etil-éterrel mossuk, 50 °C-os kemencében szárítjuk vákuumban.
g N-(6-amino-hexanoil)-glicin-etil-észtert kapunk nyerstermék formájában, amelyet a következő reakciókban változtatás nélkül használunk fel.
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia = 10:2:1), Rf=0,2.
4. példa
N-[6-[(4-Fluor-benzoil)-amino]-hexanoil]-glicinetil-észter
47,4 mmol 4-fluor-benzoil-klorid 30 ml metilénkloridos oldatát fokozatosan hozzáadjuk 39,5 mmol N-(6-amino-hexanoil)-glicin-etil-észter (3. példa szerint állítottuk elő) és 87 mmol trietil-amin 150 ml metilén-kloridos szuszpenziójához, és 0 °C-on keverjük.
Az így kapott elegyet, melyhez ezután még 2 ml trietil-amint adunk, szobahőmérsékletre melegítjük és keverjük.
Ilyen körülmények között hagyva 1 óráig, utána a reakcióelegyet 2 χ 100 ml 5%-os sósav és 3 χ 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.
Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk.
Ily módon N-[6-[(4-fluor-benzoil)-amino]-hexanoil-glicin-etil-észtert kapunk nyerstermékként, melyet a következő reakciókban közvetlenül felhasználunk. Olvadáspont: 121-122 °C (etil-acetát).
TLC (etil-acetát) Rf=0,3.
Analóg kapjuk a következő vegyületet : N-[6-(2-furoil-amino)-hexanoil]-glicin-etil-észter
Olvadáspont: 104-106 °C (acetonitril/izopropil-éter)
TLC (metilén-klorid: metanol=95:5) Rf=0,3.
5. példa
N-[6-[(4-Metoxi-benzoil)-amino]-hexanoilj-glicinetil-észter
A 2. példában leírt módon járunk el, és 33 mmol 4metoxi-benzoesavat és 39,5 mól 3. példa szerint előállított N-(6-amino-hexanoil)-glicln-etil-észtert használunk, és nyerstermékként N-[6-[(4-metoxi-benzoil)-amino]hexanoil]-glicin-etil-észtert kapunk, és ahogy van, felhasználjuk a következő reakciókban.
Olvadáspont: 106-107 °C.
TLC (metilén-klorid/metanol=90:10), Rf=0,46.
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket: N-[6-[(3,4-metilén-dioxi-benzoil)-amino]-hexanoil]glicin-etil-észter
TLC (metilén-klorid:metanol=90:10), Rf=0,39;
N-[6-[(4-metil-szulfonil-benzoil)-amino]-hexanoil]-glicin-etil-észter
Olvadáspont: 124-126 °C.
TLC (metilén-klorid:metanol=96:4) Rf=0,31.
N-[6-[(3-trifluor-metil-benzoil)-amino]-hexanoil]-glicin-etil-észter
Olvadáspont: 102-104 °C.
TLC (metilén-klorid: metanol=95:5) Rf=0,38.
6. példa
2-[6-(Fenil-metil-amino)-hexil-amino]-etanol előállítása
40,9 ml, 700 mmol 6 n kénsav etil-éteres oldatát úgy állítjuk elő, hogy 33 ml 96%-os kénsavat 100 ml etiléterrel összekeverünk, és az oldatot fokozatosan hozzáadjuk 46,8 mmol 2. példa szerint előállított N-[6-(benzoil-amino)-hexanoil]-glicin-etil-észter és 700 mmol nátrium-bór-hidrid 200 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített szuszpenziójához, és 15-20 °C-on keveijük.
A reakcióelegyet forráshőmérsékletig melegítjük 24 óra hosszat, majd lehűtjük 0 °C-ra.
Ezután keverés közben hozzáadunk 150 ml metanolt.
Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 200 ml 6 N nátrium-hidroxid-oldattal izoláljuk, és a kapott elegyet forráshőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszat.
A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 2x100 ml tetrahidrofüránnal extraháljuk, a szerves fázist bepároljuk, etil-acetáttal izoláljuk és nátriumszulfát felett szárítjuk.
Sósav éteres oldatával megsavanyítva csapadékot kapunk, amely 2-[6-(fenil-metil-amino)-hexil-amino]-etanol-hidroklorid-só.
Az így kapott terméket változtatás nélkül használjuk fel a következő reakciókban.
Analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
2-[2-(fenil-metil-amino)-etil-amino]-etanol;
2-[6-(2-fenil-etil-amino)-hexil-amino]-etanol;
2-[6-(fenil-metil-amino)-hexil-amino]-hexanol;
2-[5-(fenil-metil-amino)-pentil-amino]-etanol;
HU 220 631 Β1
2- [8-(fenil-metil-amino)-oktil-amino]-etanol;
5- [6-(fenil-metil-amino)-hexil-amino]-pentanol;
6- [3-(fenil-metil-amino)-propil-amino]-hexanol;
3- [6-(fenil-metil-amino)-hexil-amino]-propanol;
3- [4-(fenil-metil-amino)-butil-amino]-propanol; 6-[2-(fenil-metil-amino)-etil-amino]-hexanol; 6-[N-izopropil-4-(fenil-metil-amino)-butil-amino]hexanol;
2-[6-[(4-fluor-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etanol;
2-[6-[(4-metoxi-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etanol;
2-[6-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-metil-amino]-hexilaminoj-etanol;
2-[6-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etanol;
2-[6-[(4-metil-szulfonil-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etanol;
4- [N-izopropil-4-(N’-izopropil-N’-fenil-metil-amino)butil-amino]-butanol.
7. példa
6-[N-Acetil-6-(N’-acetil-N ’-fenil-metil-amino)hexil-aminoj-hexil-acetát előállítása
1,95 ml, 14 mmol trietil-amint és 0,62 ml,
8,69 mmol acetil-klorid 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát fokozatosan hozzáadjuk 1 g, 2,6 mmol 6. példa szerint előállított 6-[6-(fenil-metil-amino)-hexilaminoj-hexanol 15 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához, és 0 °C-on keverjük.
óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és még 16 óra hosszat keverjük.
A reakcióelegyet ezután 10 ml 10%-os sósavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és így 1,18 g 6[N-acetil-6-(N’-acetil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]-hexil-acetátot kapunk olaj formájában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciókban.
Analóg módon kapjuk a következő vegyületet: 2-[N-acetil-6-[N’-acetil-N’-(2-fenil-etil)-amino]-hexilaminoj-etil-acetát.
8. példa
6-[N-Etil-6-(N'-etil-N ’-fenil-metil-amino)-hexilamino]-hexanol előállítása A 6. példával analóg módon eljárva, és a 7. példa szerint előállított 6-[N-acetil-6-(N’-acetil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]-hexil-acetátot használva 6-[Netil-6-(N’-etil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]-hexanolt állítunk elő.
Analóg állítjuk elő a következő vegyületet: 2-[N-etil-6-[N’-etil-N’-(2-fenil-etil)-amino]-hexil-amino]-etanol.
9. példa
2-[N-Benzil-oxi-karbonil-6-(N’-benzil-oxi-karbonil-N ’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]-etanol előállítása
44,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 44,5 mmol klór-hangyasav-benzil-észter és 33 ml etil-acetát 50%os toluolos oldatát fokozatosan és egyidejűleg hozzáadjuk 18,5 mmol 2-[6-(fenil-metiI-amino)-hexil-amino]etanol-dihidroklorid (előállítását illetően lásd a 6. példát) 37,1 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 40 ml etilacetáttal készített oldatához és 0 °C-on keverjük.
Az adagolások befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 24 óra hosszat keverjük.
A fázisok elválasztása után a vizes fázist 2 χ 50 ml etil-acetáttal mossuk.
Az összegyűjtött szerves fázisokat 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]-etanolt kapunk olaj formájában, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciókban.
TLC (etil-acetát:hexán=50:50) Rf=0,20.
Analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
2- [N-benzil-oxi-karbonil-2-(N ’-benzil-oxi-karbonil-N ’ fenil-metil-amino)-etil-amino]-etanol
TLC (etil-acetát:hexán=60:40) Rf=0,25.
6-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’fenil-metil-amino)-hexil-amino]-hexanol
TLC (etil-acetát :hexán=50:50) Rf=0,27.
6-[N-benzil-oxi-karbonil-5-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’fenil-metil-amino)-pentil-amino]-hexanol;
2-[N-benzil-oxi-karbonil-5-(N ’ -benzil-oxi-karbonil-N ’ fenil-metil-amino)-pentil-amino]-etanol;
2- [N-benzil-oxi-karbonil-8-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’fenil-metil-amino)-oktil-amino] -etanol;
5- [N-benzil-oxi-karbonil-6-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’fenil-metil-amino)-hexil-amino]-pentanol;
6- [N-benzil-oxi-karbonil-3-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’fenil-metil-amino)-propil-amino]-hexanol;
3- [N-benzil-oxi-karbonil-6-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’fenil-metil-amino)-hexil-amino]-propanol; 3-[N-benzil-oxi-karbonil-4-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’fenil-metil-amino)-butil-amino]-propanol; 6-[N-izopropil-2-[N’-benzil-oxi-karbonil-N’-(2-feniletil)-amino]-etil-amino]-hexanol
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia=95:5:0,5) Rf=0,33;
6-[N-benzil-oxi-karbonil-4-[N’-izopropil-N’-fenilmetil-amino]-butil-amino]-hexanol
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia=95:5:0,5)
Rf=0,42;
2- [N-benzil-oxi-karbonil-6- [N ’ -benzil-oxi-karbonilN’-[(4-fluor-fenil)-metil]-amino]-hexil-amino]-etanol
TLC (etil-acetát:hexán=60:40) Rf=0,35;
2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-[N’-benzil-oxi-karbonilN’-[(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-hexil-amino]etanol
TLC (etil-acetát:hexán=50:50) Rf=0,2;
2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-[N’-benzil-oxi-karbonilN’-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-metil]-amino]-hexil-amino]-etanol
TLC (etil-acetát:hexán=60:40) Rf=0,26;
2- [N-benzil-oxi-karbonil-6-[N ’ -benzil-oxi-karbonil-N ’ [(3-trifluor-metil-fenil)-metil]-amino]-hexil-amino]etanol
HU 220 631 Bl
TLC (etil-acetát:hexán=50:50) Rf=0,25; 2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-[N’-benzil-oxi-karbonil-N’[(4-metil-szulfonil-fenil)-metil]-amino]-hexil-amino]etanol
TLC (etil-acetát:hexán=90:10) Rf=0,36.
10. példa
2-[N-Benzil-oxi-karbonil-6-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]-etil-metánszulfonát előállítása
3,16 mmol metánszulfonil-klorid 5 ml metilén-kloridos oldatát fokozatosan hozzáadjuk 2,6 mmol 9. példa szerint előállított 2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]-etanol 15 ml metilén-kloriddal készített oldatához, amely 0,44 ml, 3,16 mmol trietil-amint tartalmaz, közben 0 °C-on keveijük.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 5 óra hosszat keveijük, majd hozzáadunk 20 ml 5%os sósavoldatot.
A fázisok elválasztása után a szerves fázist 10 ml 5%-os sósavval és 3 χ 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.
A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk. 2-[N-Benzil-oxi-karbonil-6-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]-etil-metánszulfonátot kapunk, melyet a következő példában úgy, használunk fel, ahogy van.
11. példa
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil6-(N ’-benzil-oxi-karbonil-N ’-fenil-metil-amino)hexil-aminoj-etilj-oxim
627 mg, 0,84 mmol eritromicin A (E)-9-O-oximot és 220 mg, 0,84 mmol 18-korona-6-étert és 0,84 mmol 10. példa szerint előállított 2-[N-benzil-oxi-karbonil-6(N ’-benzil-oxi-karbonil-N ’ -fenil-metil-amino)-hexilamino]-etil-metánszulfonát 5 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá 103 mg, 0,92 mmol káliumterc-butilát 5 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához, és szobahőmérsékleten keverjük nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetáttal összegyűjtjük, és az így kapott elegyet 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.
A vizes fázist 2 χ 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az összegyűjtött szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk.
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil-6(N’-benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-hexilamino]-etil]-oxim]-ot kapunk, amelyet a következő reakciókban változtatás nélkül használunk fel.
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia=90:9:1) Rf=O,58.
Tömegspektrum (C.I.) (M+H)+ = 1250;
iH-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm):
7,38-7,10 (m, 15H, aromások); 5,18-5,10 (m, 4H, 2 CT/2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,81 (t, 3H, C773CH2).
Analóg kapjuk a következő vegyületeket: Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil-2-(N’benzll-oxi-karbonil-N ’ -fenil-metil-amino)-etil-amino]etil]-oxim]
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia=90:10:1) Rf=0,5.
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,11-6,97 (m, 15H, aromások), 5,18-4,97 (m, 4H, C//2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, C7/3CH2).
Eritromicin A (E)-9-[O-[6-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(N’benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]hexil]-oxim]
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia=90:10:1) Rf=0,6.
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,27-6,96 (m, 15H, aromások), 5,05-4,92 (m, 4H, 2 C//2Ph), 3,17 (s, 3H, OCH3); 2,13 (s, 6H, 2 NCH3); 0,70 (t, 3H, C//3CH2).
Eritromicin A (E)-9-[O-[6-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(N’benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-propil-amino]-hexil]-oxim]
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia 90:10:1) Rf=0,65;
Tömegspektrum (C.I.) (M+H)+ = 1194;
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm):
7,39-7,01 (m, 15H, aromások), 5,17-5,02 (m, 4H, 2 CT/2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,27 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2);
Eritromicin A (E)-9-[0-[6-(N-benzil-oxi-karbonil-5-(N’benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-pentil-amino]-hexil]-oxim];
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil-8-(N’benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-oktil-amino]etil]-oxim];
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil-5-(N’benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-pentil-amino]-etil]-oxim];
Eritromicin A (E)-9-[O-[5-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(N’benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]pentil]-oxim];
Eritromicin A (E)-9-[O-[3-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(N’benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]propil]-oxim];
Eritromicin A (E)-9-[O-[3-[N-benzil-oxi-karbonil-4-(N’benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-butil-amino]propil]-oxim];
Eritromicin A (E)-9-[O-[6-[N-benzil-oxi-karbonil-2-[N’benzil-oxi-karbonil-N’-(2-fenil-etil)-amino]-etil-amino]hexil]-oxim];
Olvadáspont: 74-76 °C;
Tömeg (C.I.) (M+H)+=1172.
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm):
7,38-7,03 (m, 10H, aromások); 5,13-5,03 (m, 2H, C//2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3);
Eritromicin A (E)-9-[O-[6-[N-etil-6-(N’-etil-N’-fenilmetil-amino)-hexil-amino]-hexil]-oxim] (1. számú vegyület)
Olvadáspont: 80-82 °C (acetonitril)
HU 220 631 Bl
Tömeg (C.l.) (M+H)+ = 1094.
•3C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 175,20, 171,35, 140,06, 128,86, 128,07, 126,62, 102,96, 96,27, 53,54; Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-etil-6-[N’-etil-N’-(2fenil-etil)-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (2. számú vegyület)
TLC (kloroform: hexán: trietil-amin=45:45:10) Rf=0,2. Tömeg (C.l.) (M+H)+ = 1052.
•H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,26-7,04 (m, 5H, aromások); 3,22 (s, 3H, OCH3); 2,20 (s, 6H, 2 NCH3); 0,79 (t, 3H, C7/3CH2); Eritromicin A (E)-9-[O-[6-[N-benzil-oxi-karbonil-4-(N’izopropil-N’-fenil-metil-amino)-butil-amino]-hexil]oxim]
Olvadáspont: 75-77 °C •H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,47-7,12 (m, 10H, aromások); 5,18-4,97 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2);
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-[N’benzil-oxi-karbonil-N’-[(4-fluor-fenil)-metil]-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim]
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia=90:10:1) Rf=0,62.
•H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm):
7.38- 6,88 (m, 15H, aromások), 5,17-5,03 (m, 2H, CT/2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,81 (t, 3H, C7/3CH2);
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-[N’benzil-oxi-karbonil-N’-[(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]hexil-amino]-etil]-oxim
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia=45:45:10) Rf=0,3.
•H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm):
7,40-7,23 (m, 10H, 2 PhC//2O); 7,20-6,75 (m, 4H, P/zOCH3), 5,52-5,17 (m, 4H, 2Ctf2Ph), 3,77 (s, 3H, PhOCH3); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2);
Eritromicin A (E)-9-[0-[2-[N-benzil-oxi-karbonil-6[N ’ -benzil-oxi-karbonil-N ’ - [(3,4-metilén-dioxi-fenil)metil]-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia=95:5:0,5) Rf=0,31.
•H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm):
7.38- 7,22 (m, 10H, 2 PhCH2O); 6,78-6,55 (m, 3H, aromások); 5,90 (s, 2H, OCH2O); 5,15-5,02 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2);
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-[N’benzil-oxi-karbonil-N’-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil]amino]-hexil-amino]-etil-oxim
TLC (metilén-klorid:metanol:ammónia=90:10:1) Rf=0,65.
•H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,54-7,15 (m, 14H, aromások); 5,20-5,03 (m, 4H, 2 CH2Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2);
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-[N’benzil-oxi-karbonil-N’-[(4-metil-szulfonil-fenil)-metil]amino]-hexil-amino]-etil]-oxim]
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia=95:5:0,5) Rf=0,5.
•H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,90-7,79 (m, 4H, 77/SO2CH3); 7,48-7,15 (m, 10H, 2 PhCH2O); 5,19-5,03 (m, 4H, 2CH3Ph), 3,30 (s, 3H, OCH3); 3,02 (s, 3H, CH3SO2); 2,27 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2);
Eritromicin A (E)-9-[O-[4-[N-izopropil-4-(N’-izopropil-N’-fenil-metil-amino)-butil-amino]-butil]-oxim] (3. számú vegyület)
Olvadáspont: 83-85 °C (hexán).
Tömeg (C.l.) (M+H)-=1066.
•H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,37-7,10 (m, 5H, aromások); 3,50 (s, 2H, CH2Ph); 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
12. példa
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-(fenil-metil-amino)hexil-amino]-etil]-oxim (4. számú vegyület) előállítása
750 mg 10%-os palládium-csontszenet hozzáadunk 5,9 mmol eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxikarbonil-6-(N’-benzil-oxi-karbonil-N’-fenil-metil-amino)-hexil-amino]-etil]-oxim] 150 ml etanolos oldatához, az előbbi oximot all. példa szerint állítottuk elő.
Az így kapott elegyet Parr-féle hidrogénezőkészülékbe helyezzük, amely 1 bar hidrogénnel töltött és szobahőmérsékleten keverjük. 7 óra múlva a katalizátort leszűijük, az alkoholos oldatot szárazra pároljuk. A kapott eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-(fenil-metil-amino)hexil-amino]-etil]-oxim]-ot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammónia 90:10:1 arányú elegyet használjuk.
Tömeg (C.L) (M+H)+=982.
•3C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 140,48, 128,39, 128,11,126,88.
Analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
Eritromicin A (E)-9-[2[2-(fenil-metil-amino)-etil-amino]-etil]-oxim] (5. számú vegyület) •3C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 176,51, 172,36, 140,96, 129,08, 128,95, 127,67, 103,84, 96,86, 53,35; Eritromicin A (E)-9-[O-[6-[6-(fenil-metil-amino)-hexilamino]-hexil]-oxim (6. számú vegyület)
Tömeg (C.l.) (M+H)+ = 1038.
•3C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 175,24, 171,31, 140,33, 128,37, 128,13, 126,89, 102,92, 96,27, 54,01; Eritromicin A (E)-9-[O-[6-[3-(fenil-metil-amino)-propil-amino]-hexil]-oxim] (7. számú vegyület)
Tömeg (C.l.) (M+H)+=995.
•3C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 175,15,171,37, 140,41, 128,38, 128,09, 126,89, 102,92, 96,27, 54,04; Eritromicin A (E)-9-[O-[6-[5-(fenil-metil-amino)-pentil-amino]-hexil]-oxim (8. számú vegyület) •H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,35-7,15 (m, 5H, aromások); 3,75 (s, 2H, CH2Ph); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,81 (t, 3H, CH3CH2);
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[8-(fenil-metil-amino)-oktilamino]-etil]-oxim (9. számú vegyület)
HU 220 631 BI
Ή-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ (ppm):
7,40-7,15 (m, 5H, aromások); 3,75 (s, 2H, CH2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2);
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[5-(fenil-metil-amino)-pentilamino]-etil]-oxim] (10. számú vegyület) 13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 174,96,172,00,
140.31, 128,39, 128,14, 126,93, 103,16, 96,20, 53,98; Eritromicin A (E)-9-[O-[5-[6-(fenil-metil-amino)-hexilamino]-pentil]-oxim] (11. számú vegyület) 13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 175,24, 171,24, 140,41, 128,38, 128,13, 126,88, 102,97, 96,28, 54,06; Eritromicin A (E)-9-[O-[3-[6-(fenil-metil-amino)-hexilamino]-propil]-oxim] (12. számú vegyület) 13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 175,23,171,46, 140,45, 128,39, 128,13, 126,88, 102,99, 96,29, 50,06; Eritromicin A (E)-9-[O-[3-[4-(fenil-metil-amino)-butilamino]-propil]-oxim] (13. számú vegyület) 13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 175,22,171,45, 140,35, 128,39, 128,13, 126,90, 102,98, 96,26, 53,94; Eritromicin A (E)-9-[O-[6-[N-izopropil-2-(2-fenil-etilamino)-etil-amino]-hexil]-oxim (14. számú vegyület) Olvadáspont: 93-95 °C.
Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1038.
13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 174,92,170,96, 139,71, 128,42, 128,10, 125,79, 102,62, 95,94, 50,93. Eritromicin A (E)-9-[O-[6-[4-(N-izopropil-fenil-metilamino)-butil-amino]-hexil]-oxim] (15. számú vegyület)
Olvadáspont: 78-80 °C.
Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1052.
13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 175,47,171,30, 140,95, 128,61, 128,02, 126,70, 116,87, 102,94, 53,94; Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-fluor-fenil)-metil-amino]-hexil]-amino]-etil]-oxim (16. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+=999,5;
13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 161,88,136,06, 129,65,115,14;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-metoxi-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim (17. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1011.
13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 158,57, 132,58,
129.31, 113,76;
Eritromicin A (E)-9-[0-[2-[6-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)metil-amino]-hexil-amino]-etil-oxim] (18. számú vegyület)
Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1025.
13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 147,65,146,44, 134,39,121,18,108,66,108,06;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (19. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1050.
’3C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 141,57,131,40, 130,63,128,76, 124,22,124,72,123,56;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-metil-szulfonil-fenil)metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (20. számú vegyület)
Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1059.
13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 147,23, 18,97, 128,79, 127,49.
13. példa
N-Benzil-oxi-karbonil-ó-amino-hexanol előállítása
84,8 ml, 0,256 mól klór-hangyasav-benzil-észter 50%-os toluolos elegyét 171 ml etil-acetátban és 256 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot fokozatosan és egyidejűleg hozzáadunk 25 g, 0,21 mól 6-amino-hexanol 250 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel készített elegyéhez, és 0 °C-on keverjük.
A reakcióelegyet, melynek pH-ja 9, szobahőmérsékletre melegítjük és 5 óra hosszat keverjük.
A fázisok elválasztása után a vizes fázist 200 ml etilacetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml etil-éterrel összegyűjtjük, és a képződött csapadékot leszűrjük, vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 44,5 g Nbenzil-oxi-karbonil-6-amino-hexanolt kapunk. Olvadáspont: 80-82 °C.
14. példa
N-Benzil-oxi-karbonil-6-amino-hexanal előállítása
1,89 g, 16 mmol kálium-bromid 31 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 40 g, 0,159 mól 13. példa szerint előállított N-benzil-oxi-karbonil-6-amino-hexanol 600 ml metilén-kloriddal készített oldatához, amely 0,248 g, 1,6 mmol 2,2,6,6-tetrametil-piperidino-oxi szabad gyököt tartalmaz (TEMPÓ).
215 ml nátrium-hipoklorit-oldatot úgy állítunk elő, hogy 240 ml 7%-os nátrium-hipoklorit-oldatot összekeverünk 4,22 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 5 ml 5%-os sósavval, így a pH eléri a 8,7 értéket, és ezt az oldatot fokozatosan hozzáadjuk a reakcióelegyhez, és 10 °C-on keverjük.
Az adagolás befejezése után elválasztjuk a fázisokat, majd a szerves fázist 2 χ 200 ml metilén-kloriddal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szárazra pároljuk.
Ily módon olajként 39,45 g N-benzil-oxi-karbonil6-amino-hexanalt kapunk.
TLC (etil-acetát: hexán = 1:1) Rf=0,41.
75. példa
2-[6-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-hexil-amino]etanol g, 0,14 mól N-benzil-oxi-karbonil-6-aminohexanal 51,3 g, 0,84 mól 2-amino-etanol 250 ml etanolos elegyét 3 Á molekulaszita jelenlétében szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük.
A reakcióelegyet ezután Celiten keresztül leszűrjük, és a kapott oldathoz 6,33 g, 0,168 mól nátrium-bórhidridet adunk.
óra keverés után szobahőmérsékleten az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml vízzel és 500 ml etil-acetáttal kezeljük.
A fázisok elválasztása után a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat 250 ml nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 38,36 g 2-[6-(benzil-oxi-karbonil-amino)-hexil-amino]-etanolt kapunk.
TLC (etil-acetát: metanol: ammónia= 10:2:1) Rf=0,4.
HU 220 631 Bl
16. példa
2-[N-Benzil-oxi-karbonil-6-(benzil-oxi-karbonilamino)-hexil-amino]-etanol A 9. példa analógiájára járunk el, és 38,3 g, 0,13 mól
15. példa szerint előállított 2-[6-(benzil-oxi-karbonilamino)-hexil-amino]-etanolt használunk, és 2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(benzil-oxi-karbonil-amino)-hexilaminoj-etanolt kapunk olaj formájában.
TLC (etil-acetát: hexán (65:35) Rf=0,45.
17. példa
2-[N-Benzil-oxi-karbonil-6-(benzil-oxi-karbonilamino)-hexil-amino]-etil-metánszulfonát
A 10. példa analógiájára 20 g, 47,8 mmol 16. példa szerint előállított 2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(benziloxi-karbonil-amino)-hexil-amino]-etanol alkalmazásával 24,35 g 2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(benzil-oxi-karbonil-amino)-hexil-amino]-etil-metánszulfonátot kapunk olaj formájában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban.
18. példa
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil6-(benzil-oxi-karbonil-amino)-hexil-amino]-etilJoxim előállítása
All. példa analógiájára 24,25 g, 47,8 mmol 17. példa szerint előállított 2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(benziloxi-karbonil-amino)-hexil-amino]-etil-metánszulfonát alkalmazásával szilikagélen végzett kromatografálás és metilén-klorid: metanol: ammónia 95:5:0,5 arányú elegyével történő eluálás után eritromicin A (E)-9-[O-[2[N-benzil-oxi-karbonil-6-(benzil-oxi-karbonil-amino)hexil-amino]-etil]-oxim]-ot kapunk 36,1 g mennyiségben.
TLC (metilén-klorid: metanol: ammónia=85:15:1,5) Rf=0,5.
iH-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,39-7,22 (m, 10H, aromások); 5,14-5,05 (m, 4H, 2 CH2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,80 (t, 3H, CH3CH2).
19. példa
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-(6-Amino-hexil-amino)etil-oxim]
A 12. példa szerint járunk el, és a 18. példa szerint előállított eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-benzil-oxi-karbonil-6-(benzil-oxi-karbonil-amino)-hexil-amino]-etil]oxim]-ot szilikagélen végzett kromatografálás és metilén-klorid, metanol, ammónia 85:15:1,5 arányú elegyével történő eluálás után eritromicin A (E)-9-[O-[2-(6amino-hexil-amino)-etil]-oxim]-ot kapunk.
TLC (metilén-klorid:metanol: ammónia= 85:15:1,5) Rf=0,2.
i’C-NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm): 175,18,171,26, 102,96, 96,28.
20. példa
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-trifluor-metil-fenil)-metil-amino]-hexiTamino]-etil]-oxim] (21. számú vegyület) előállítása
0,4 g 2-trifluor-metil-benzaldehidet és 4,5 g 3 Á molekulaszitát hozzáadunk 2 g, 2,24 mmol 19. példa szerint előállított eritromicin A (E)-9-[O-[2-(6-amino-hexil-amino)-etil-oxim] 50 ml etanollal készített oldatához és szobahőmérsékleten keverjük.
óra múlva a molekulaszitát leszűrjük, hozzáadunk az oldathoz 0,2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátort, és az elegyet Parr-féle hidrogénezőkészülékbe helyezzük, amelyet hidrogénnel töltünk (1 bar).
óra múlva a hidrogénezési reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammónia 95:5:0,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2 g eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-trifluor-metil-fenil)metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim]-ot kapunk. Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1050.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 139,14,131,88, 130,38,127,58,126,81,125,82.
Analóg eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő:
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-(3-piridil-metil-amino)hexil-amino]-etil]-oxim] (22. számú vegyület)
Tömeg (C.I.) (M+H)+=982.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 149,66,148,39, 135,81,123,40;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-trifluor-metil-fenil)metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (23. számú vegyület)
Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1050.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 144,73,128,23, 125,25,124,26;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-hidroxi-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (24. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+=997.
I3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 158,37, 128,60,128,19,122,54, 118,88,116,32;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-hidroxi-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (25. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+=997.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,28, 140,46,129,56,119,70,115,55,114,89;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-n-butoxi-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (26. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1053.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 158,27, 131,65, 129,40,114,40;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-fenoxi-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (27. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1073.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,32,157,28, 142,69, 129,72, 129,64, 123,16, 122,91, 118,84, 118,52, 117,29;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-hidroxi-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (28. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+=997.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 156,49, 130,00,128,87,115,88;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-fenoxi-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (29. számú vegyület)
HU 220 631 Bl
Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1073.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,43, 156,05, 135,43, 129,69, 129,49, 123,07, 118,92, 118,72, 118,67; Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(bifenil-4-il)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (30. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1057.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 140,94, 139,86,139,40,128,74,128,58, 127,13,127,03; Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-furil-metil-amino)hexil-amino]-etil]-oxim] (31. számú vegyület)
Tömeg (C.I.) (M+H)+=971.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 153,92, 141,73,110,08,106,81.
21. példa
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3,5-diklór-2-hidroxi-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim (32. számú vegyület) előállítása g, 3 Á molekulaszitát és 0,535 g, 2,8 mmol 3,5diklór-2-hidroxi-benzaldehidet hozzáadunk 2,5 g, 2,8 mmol eritromicin A (E)-9-[O-[2-(6-amin-hexilamino)-etil]-oxim] 100 ml vízmentes etanolos oldatához. Az oximot a 19. példa szerint állítottuk elő. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, és 2 óra múlva a molekulaszitát leszűrjük, hozzáadunk 0,106 g, 2,89 mmol nátrium-bór-hidridet részletekben, és 3 órát keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid: metanol: ammónia 85:15:1,5 arányú elegyét használjuk. 2,2 g eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3,5-diklór-2-hidroxi-fenil)metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim]-ot kapunk. Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1066.
'3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) : 153,43,128,43, 126,42,124,41,122,91,121,61.
Analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-nitro-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (33. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1027.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 149,14; 135,79, 133,13,131,26,127,87,124,70;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-nitro-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (34. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1027.
'3C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 148,37,142,87, 134,17,129,22, 122,81,121,96;
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-nitro-fenil)-metilamino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (35. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+=1027.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 148,41,147,00, 128,59,123,60;
Eritromicin A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (36. számú vegyület) Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1043.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,29, 137,40, 134,05,128,01,125,23,121,70;
Eritromicin A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-hidroxi-4-nitro-fenil)metil-amino]-hexil-amino]-etil]-oxim] (37. számú vegyület)
Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1043.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 155,50,151,98, 132,51,125,13,119,67,118,59.
22. példa
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-metil-6-(N'-metilN ’-fenil-metil-amino)-hexil-aminoJ-etilj-oxim] (38. számú vegyület) előállítása 2 ml, 26,6 mmol formaldehid vizes oldatát és 0,82 g
10%-os palládium-csontszenet ebben a sorrendben hozzáadunk 2 g, 2 mmol 12. példa szerint előállított eritromicin A (E)-9-[O-[2-[6-(fenil-metil-amino)-hexilamino]-etil]-oxim] etanol és víz 20 ml 1:1 arányú elegyével készített oldatához, és szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet hidrogénnel töltött Parr-féle hidrogénezőkészülékbe helyezzük 1 bar nyomásnál.
óra múlva a reakcióelegyet leszűrjük, a katalizátort eltávolítjuk, a kapott oldatot szárazra pároljuk.
A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid: metanol: ammónia 90:10:1 arányú elegyét használjuk. 1,8 g eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-metil-6-(N’-metil-N’-fenil-metilamino)-hexil-amino]-etil]-oxim]-ot kapunk.
Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1009.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 139,20,129,04, 128,17,126,86.
Analóg kapjuk a következő vegyületet:
Eritromicin A (E)-9-[O-[2-[N-metil-6-[N’-metil-N’-(4trifluor-metil-fenil)-metil-amino]-hexil-amino]-etil]oxim] (39. számú vegyület)
Tömeg (C.I.) (M+H)+ = 1078.
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 143,65,129,12, 129,03,125,10,124,29.
23. példa
Farmakológiai hatás
a) In vitro antibakteriális hatás
A Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal kapcsolatos minimális gátló koncentráció meghatározását (MIC) a fokozatos permetléhígítás kettős sorozat mikromódszerével végeztük (National Committe fór Clinical Laboratory Standards, 1990; Methods fór dilution antimicrobial susceptibility tests fór bacteria that grow aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa.) Müller-Hinton-féle permedét használunk táptalajként (MHB).
A kritikus baktériumok esetében 5%-os lószérumot (Streptococcus pneumoniae és Streptococcus pyogenes) adunk a táptalajhoz. Standard makrolidként Roxitromicint és Claritromicint használunk (The Merck Index, XI. kiadás, 8253 és 2340. szám). A MIC értékeket pg/ml-ben kifejezve a mikrolemezek 37 °C-on 18 óra hosszat tartó inkubálása után határoztuk meg, kiértékelve a baktérium fejlődésének gátlását lehetővé tevő legalacsonyabb antibiotikum-koncentrációt.
b) In vivő antibakteriális hatás
Az átlagos védődózissal kifejezett (PD50) gyógyászati hatékonyságot az (I) általános képletű vizsgált vegyületek esetén kísérleti tüdőfertőzés segítségével érté13
HU 220 631 BI keltük ki, melyet egéren Streptococcus pyogenes C 203-mal váltottunk ki.
CD 1 törzsű, 23-35 g testtömegű, Charles River fajtájú albínó egereket ketrecenként 6-os csoportokba osztottunk, és standard diétával és ad libitum vízzel táplál- 5 tünk. Körülbelül 108 UFC-nek megfelelő S. pyogenes C 203 szuszpenziót 0,05 ml triptózlében intranazálisan adagoltunk minden egérnek, melyeket etil-éter és kloroform elegyével érzéstelenítettünk.
A vizsgált vegyületeket egyszeri dózisban intraperitoneálisan adagoltuk, 0,2%-os Tween-szuszpenzióban, órával a fertőzés előtt vagy 1 órával utána.
Az egerek mortalitását maximum 10 napig figyeltük meg a fertőzéstől számítva.
A PD5o számítást mg/kg-ban kifejezve probit analízissel végeztük.
Az (I) általános képletű vegyületek esetében az 1. táblázat az in vitro antibakteriális hatást mutatja Grampozitív mikroorganizmusok ellen, a 2. táblázat a Gramnegatív mikroorganizmusok ellen, és az in vivő antibakteriális hatás értékeket a 3. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
A 2., 4-12., 16-19., 21., 23-38. számú vegyületek és a standard Roxitromicin és Claritromicin vegyület Gram-pozitív mikroorganizmusok, például Streptococcus pneumoniae BS 3, Streptococcus pneumoniae BS 4, Streptococcus pyogenes A 26, Streptococcus pyogenes C 203, Enterococcus faecalis ATCC 29212 és Staphylococcus aureus PV 14 ellen mutatott minimális gátló koncentrációban (MIC, pg/ml) kifejezett in vitro antibakteriális hatás
Vegyület száma MIC (pg/ml)
S. pneumonia e BS3 S. pneumonia e BS4 S. pyogenes A26 S. pyogenes C203 E. faecalis ATCC 29212 S.aureus PV14
2. 0,0156 0,0312 0,0156 0,0312 8 1
4. 0,0156 0,0156 0,0156 0,0039 4 0,25
5. 0,0156 0,0312 0,0312 0,0156 4 1
6. 0,0156 0,0312 0,0312 0,0156 8 0,25
7. 0,0625 0,0625 0,0312 0,0156 4 0,5
8. 0,25 0,5 0,0312 0,0078 8 0,5
9. 0,0078 0,0078 0,0078 0,0039 4 0,25
10. 0,0156 0,0156 0,0078 0,0039 4 0,5
11. 0,25 0,5 0,0625 0,0312 16 0,5
12. 0,25 0,5 0,0625 0,0312 16 0,25
16. 0,0156 0,0156 0,0156 0,0039 4 0,25
17. 0,0312 0,0625 0,0625 0,0039 4 0,25
18. 0,0156 0,0312 0,0312 0,0078 2 0,25
19. 0,0156 0,0078 0,0156 0,0156 2 1
21. 0,0078 0,0039 0,0078 0,0156 2 1
23. 0,0156 0,0078 0,0156 0,0156 2 1
24. 0,0078 0,0156 0,0156 0,0039 4 0,25
25. 0,25 0,25 0,125 0,0312 8 0,125
26. 0,0156 0,0156 0,0312 0,0078 1 0,25
27. 0,0078 0,0078 0,0156 0,0078 1 0,5
28. 0,25 0,25 0,25 0,125 16 0,125
29. 0,0078 0,0156 0,0312 0,0039 1 0,5
30. 0,0156 0,0156 0,0156 0,0078 1 0,5
HU 220 631 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület száma MIC (pg/ml)
S. pneumonia e BS3 S. pneumonia e BS4 S. pyogenes A26 S. pyogenes C203 E. faecalis ATCC 29212 S. aureus PV14
31. 0,0078 0,0078 0,0078 0,0039 4 0,5
32. 0,0625 0,0312 0,0625 0,0156 2 0,5
33. 0,0039 0,0039 0,0039 0,00097 2 0,5
34. 0,0019 0,0039 0,0078 0,0039 1 0,25
35. 0,0039 0,0039 0,0078 0,0019 0,5 0,25
36. 0,0625 0,0625 0,0625 0,0078 16 0,5
37. 0,0312 0,0312 0,0312 0,0039 8 0,5
38. 0,0078 0,0039 0,0156 0,0078 8 0,5
Roxitromicin 0,0312 0,0625 0,0625 0,0625 4 1
Claritromicin 0,0078 0,0156 0,0078 0,0078 1 0,25
A fenti adatok világosan azt mutatják, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek lényegében a Claritromicinével és a Roxitromicinével összevethető antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitív mikroorganizmusok ellen.
2. táblázat
A 2., 4-12., 16-19., 21., 23-38. számú vegyületek és a standard Roxitromicin és Claritromicin in vitro antibakteriális hatása minimális gátlókoncentrációban (MIC, pg/ml) kifejezve Gram-negatív mikroorganizmusok, például Escherichia coli ATCC 25922 és Klebsiella pneumoniae ZC 2 ellen
A vegyület száma MIC (pg/ml)
E. coli ATCC 25922 K. pneumoniae ZC2
32. 4 16
33. 4 16
34. 1 8
35. 1 4
36. 8 32
37. 4 16
38. 8 32
Roxitromicin 28 256
Claritromicin 64 128
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatása Gram-negatív mikroorganizmusok ellen, például Escherichia coli és Klebsiella pneumoniae ellen lényegesen jobb, mint a referenciavegyületek esetében.
3. táblázat
A 4., 10., 16-19., 21., 23., 26-27., 29-30., 33-35. és 38. számú találmány szerinti vegyületek és a Roxitromicin és Claritromicin standard vegyületek Streptococcus pyogenes C 203 által egéren előidézett kísérleti tüdőfertózés után 1 órával és 24 órával előtte mutatott in vivő antibakteriális hatás az átlagos védődózis PD50 mg/kg-ban kifejezve
A vegyület száma PDj0 (mg/kg) tüdőfcrtözcs S. pyogenes C 203
1 órával a fertőzés után 24 órával a fertőzés előtt
4. 0,9 4,78
10. 2,36 5,8
16. 3,6 10,21
17. 1,17 8,16
18. 1,32 2,23
19. 1,95 4,84
21. 0,82 5,95
23. 1,46 3,49
26. 6,11 6,11
27. 15,6 15,6
29. 7,65 6,1
30. 19,3 19,3
33. 1,61 6,11
34. 1,88 6,8
35. 3,00 6,0
38. 11,8 11,8
Roxitromicin 0,9 >25
Claritromicin 3,25 >50
HU 220 631 Bl
Az (I) általános képletű vegyületek in vivő hatásosnak mutatkoztak és hatásprofiljuk azt mutatja, hogy a vegyületek lényegesen jobb hatásidőtartamot és szövetelimináció-felezési időt mutatnak, mint a standard vegyületek.

Claims (7)

1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
A jelentése furil- vagy piridilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, fenil-, fenoxi-, hidroxil-, nitrocsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva,
R, és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vagy 2, m értéke 1-8 közötti egész szám;
r értéke 2-6 közötti egész szám;
M jelentése (a) képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti E-konfigurációjú vegyületek.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
A jelentése fenilcsoport, vagy piridil- vagy furilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szorosan hidroxil-, metoxi-, metilén-dioxi-, n-butoxi-, fenoxi-, fenil-, metilszulfonil-, nitro-, vagy trifluormetil-csoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva,
Rj és R2 azonos jelentésű, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport, és
M jelentése (a) képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
A jelentése adott esetben fenoxi-, nitro- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R, és R2 azonos jelentésű és jelenthetnek hidrogénatomot vagy metilcsoportot, n értéke 1, m értéke 6, r értéke 2,
M jelentése (a) képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy vegyületeket gyógyászatilag hatásos mennyiségben gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény.
6. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására, amellyel humánvagy állatgyógyászatban előforduló fertőzéses betegségek kezelhetők.
7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény malária kezelésére szolgál.
HU 220 631 Bl
Int. Cl.7: C 07 H 17/08
Rí R2
I I
A-(CH2)n -N-(CH2)m-N-(CH2)r -O-N=M ( I )
Rí
I
HN-(CH2)m_i -COOH (II)
A-(CH2)n_1 -COCl (III )
Rí
I
A-(CH2)n_1 -CON-CCH2 )m-i -COOH *2
I
HN-(CH2)r_1”COOR (IV) (V)
A-CCH2)n_i -CON-(CH2)m-i“CON-(CH2 COOR (VI)
A-(CH2)n - N-(CH2)rn~ N-(CH2)r-0H (VII) i1 I2
HN-CCH2)m_·, -CON-CCH2 COOR ( X )
COR’ COR’
I I
A- (CH2 )n -N- (CH2)m-N- (CH2)r -OCOR’ (χ|)
HU 220 631 Β1
Int. Cl.7: C 07 H 17/08
R] »2 | I
A- (CH2 >n -N-CCH2 )m-N- (CH2 )r-0H
Z Z
I I
HN-(CH2)rn-0H----* HN-CCH2)m_1 -CHO (XIII ) (XIV)
H
I
H2N-(CH2)m-N-(CH2)r -O-N=M (XVII)
HU 220 631 Bl
Int. Cl.7: C 07 H 17/08
1. reakcióvázlat
Rí R2
I I (VII) —► A-(CH2)n-N-CCH2)m-N-(CH2)r-OR5(VIII) M=N-OH (IX)
Rí R2
I I
A-(CH2)n -N-(CH2 )m-N-(CH2)r -O-N=M (I )
HU 220 631 Bl
Int. Cl.7: C 07 H 17/08
2. reakcióvázlat
Z H
I I (XIV) * H2N-(CH2)r -OH ——*- HN-(CH2 )m“N-(CH2)r-OH (XV) (XVI)
3. reakcióvázlat (XVII) * A-CCHPn-t -CHO----* (XVIII)
Η H
I I
A- (CH2)n -N-(CH2 )m-N-(CH2)r -O-N=M (I)
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest
HU9701826A 1994-12-13 1995-12-07 Antibiotikus hatású eritromicin A 9-0-oxim -származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására HU220631B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT94MI002496A IT1276901B1 (it) 1994-12-13 1994-12-13 Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica
PCT/EP1995/004815 WO1996018633A1 (en) 1994-12-13 1995-12-07 Erythromycin a 9-0-oxime derivatives endowed with antibiotic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77126A HUT77126A (hu) 1998-03-02
HU220631B1 true HU220631B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=11369979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701826A HU220631B1 (hu) 1994-12-13 1995-12-07 Antibiotikus hatású eritromicin A 9-0-oxim -származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5847092A (hu)
EP (1) EP0797579B1 (hu)
JP (1) JPH10510520A (hu)
KR (1) KR100367559B1 (hu)
CN (1) CN1046535C (hu)
AP (1) AP739A (hu)
AT (1) ATE190620T1 (hu)
AU (1) AU690791B2 (hu)
BG (1) BG63261B1 (hu)
BR (1) BR9510015A (hu)
CA (1) CA2207029A1 (hu)
CZ (1) CZ289943B6 (hu)
DE (1) DE69515694T2 (hu)
DK (1) DK0797579T3 (hu)
EE (1) EE03401B1 (hu)
ES (1) ES2144154T3 (hu)
FI (1) FI972493A0 (hu)
GE (1) GEP20012391B (hu)
GR (1) GR3033622T3 (hu)
HU (1) HU220631B1 (hu)
IT (1) IT1276901B1 (hu)
LT (1) LT4276B (hu)
LV (1) LV11898B (hu)
MD (1) MD1788G2 (hu)
NO (1) NO309816B1 (hu)
NZ (1) NZ297446A (hu)
OA (1) OA10491A (hu)
PL (1) PL182053B1 (hu)
PT (1) PT797579E (hu)
RO (1) RO116282B1 (hu)
RU (1) RU2152951C1 (hu)
SI (1) SI9520124A (hu)
TJ (1) TJ306B (hu)
UA (1) UA48958C2 (hu)
WO (1) WO1996018633A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1290447B1 (it) * 1997-03-28 1998-12-03 Zambon Spa Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale
IT1301968B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Derivati di eritromicina ad attivita' antibiotica
IT1301967B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Derivato di eritromicina ad attivita' antibiotica
IT1306205B1 (it) * 1999-01-15 2001-05-30 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US6638908B1 (en) 2000-08-09 2003-10-28 Yale University Crystals of the large ribosomal subunit
US6947844B2 (en) 2000-08-09 2005-09-20 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
US6952650B2 (en) 2001-08-03 2005-10-04 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
IL151012A0 (en) 2001-08-03 2003-02-12 Ribosomes Structure And Protei Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors
ITMI20021726A1 (it) 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US8202843B2 (en) 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2473525A1 (fr) * 1980-01-11 1981-07-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB8521402D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Beecham Group Plc Chemical compounds
US4740502A (en) * 1986-06-20 1988-04-26 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
KR880009960A (ko) 1987-02-24 1988-10-06 데이빗 로버츠 화학적 화합물
US5302705A (en) * 1989-10-07 1994-04-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin

Also Published As

Publication number Publication date
BG63261B1 (bg) 2001-07-31
AP9700989A0 (en) 1997-07-31
MD1788F2 (en) 2001-11-30
MD1788G2 (ro) 2002-05-31
CN1169727A (zh) 1998-01-07
CN1046535C (zh) 1999-11-17
TJ306B (en) 2001-08-06
FI972493A (fi) 1997-06-12
IT1276901B1 (it) 1997-11-03
RU2152951C1 (ru) 2000-07-20
DK0797579T3 (da) 2000-06-05
HUT77126A (hu) 1998-03-02
NZ297446A (en) 1999-06-29
PL320688A1 (en) 1997-10-27
CA2207029A1 (en) 1996-06-20
ITMI942496A1 (it) 1996-06-13
UA48958C2 (uk) 2002-09-16
EP0797579B1 (en) 2000-03-15
AU690791B2 (en) 1998-04-30
DE69515694T2 (de) 2000-10-26
PL182053B1 (pl) 2001-10-31
ITMI942496A0 (it) 1994-12-13
MD970243A (en) 1999-05-31
FI972493A0 (fi) 1997-06-12
DE69515694D1 (de) 2000-04-20
ATE190620T1 (de) 2000-04-15
LT4276B (lt) 1998-01-26
KR100367559B1 (ko) 2003-04-21
EE9700124A (et) 1997-12-15
SI9520124A (sl) 1998-04-30
NO972702D0 (no) 1997-06-12
CZ289943B6 (cs) 2002-04-17
CZ178697A3 (en) 1997-12-17
BG101570A (en) 1998-02-27
PT797579E (pt) 2000-08-31
US5847092A (en) 1998-12-08
JPH10510520A (ja) 1998-10-13
LV11898A (lv) 1997-12-20
BR9510015A (pt) 1997-10-28
OA10491A (en) 2002-04-10
EP0797579A1 (en) 1997-10-01
RO116282B1 (ro) 2000-12-29
GR3033622T3 (en) 2000-10-31
ES2144154T3 (es) 2000-06-01
WO1996018633A1 (en) 1996-06-20
NO309816B1 (no) 2001-04-02
AU4260396A (en) 1996-07-03
GEP20012391B (en) 2001-03-25
LT97116A (en) 1997-10-27
NO972702L (no) 1997-08-13
LV11898B (en) 1998-03-20
EE03401B1 (et) 2001-04-16
MX9704253A (es) 1997-09-30
AP739A (en) 1999-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0885234B1 (fr) Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6900183B2 (en) Macrolide antibiotics
HU221803B1 (hu) Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói
US4518590A (en) 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method
FR2473525A1 (fr) Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS60231691A (ja) ９ａ‐アザ‐９ａ‐ホモエリスロマイシン誘導体
HU220631B1 (hu) Antibiotikus hatású eritromicin A 9-0-oxim -származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására
JPH0142277B2 (hu)
EP0503932B1 (en) 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof
HU182559B (en) Process for producing 4-two comma above-deoxy-4-two comma above-amino-erythromycin a derivatives of antibacterial activity
MXPA97004253A (en) Derivatives of 9-0-oxima of erythromycin or dotated with antibioot activity
EP1100806B1 (en) Erythromycin derivative with antibiotic activity
EP1756134A1 (en) Carbamate linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
JP2006507315A (ja) ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体
JP2007223900A (ja) ６−ｏ−置換ケトライド誘導体
JPH0354956B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees