JPH10510520A

JPH10510520A - 抗生物質作用を有するエリスロマイシンａ９−ｏ−オキシム誘導体

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Publication number: JPH10510520A
Application number: JP8518235A
Authority: JP
Inventors: ペラチーニ，フランコ; ショッパカシー，ジョヴァンナ; アルビニ，エンリコ; ボッタ，ダニエラ; ロマグナノ，ステファノ; サンタンゲロ，フランセスコ
Original assignee: Zambon Group SpA
Current assignee: Zambon Group SpA
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-12-07
Publication date: 1998-10-13
Also published as: OA10491A; NO972702D0; RO116282B1; PL182053B1; NZ297446A; GR3033622T3; CZ289943B6; CN1169727A; DK0797579T3; PT797579E; ITMI942496A0; PL320688A1; FI972493A0; IT1276901B1; FI972493A; EE03401B1; DE69515694D1; MX9704253A; UA48958C2; LV11898B

Abstract

(57)【要約】〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｍ、ｎ、ｍおよびｒは明細書に記載された意味を有すする〕で表される化合物群、この化合物群の調製方法、およびそれらを活性成分として含有する薬剤組成物を開示する。式（Ｉ）の化合物は感染症の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】抗生物質作用を有するエリスロマイシンＡ９−Ｏ−オキシム誘導体本発明は感染症の治療に有用な抗生物質作用を有するエリスロマイシンＡ誘導体に関し、より詳細には、グラム陽性およびグラム陰性微生物に対する抗生物質作用を有するエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（アミノアルキル）オキシム］誘導体に関する。エリスロマイシンＡ［メルクインデックス、第１１版、No.３６２６］は抗生物質作用を有する公知の天然のマクロライド系抗生物質で下記構造式を有する。エリスロマイシンＡはリケッチアおよびマイコプラズマ等のいくつかの非細菌性微生物類に対して活性であるだけでなく、主としてstreptococci（ストレプトコッカス類）、staphylococci（スタフィロコッカス類）およびpneumococci（ニューモコッカス類）等のグラム陽性菌に対する抗生物質作用を有するが、たとえばHaemophilus influenzae（ヘモフィルス・インフルエンザ）、Neisseria gono rrhoeae（ナイセリア・ゴノリーア；淋菌）およびBordetella pertussis（ボルデテラ・ペルトシス；百日咳菌）等のグラム陰性菌に対しても効果を有する。上記の原核生物類に対する公知の活性に加えて、最近の文献ではエリスロマイシンＡおよびその他のマクロライド系抗生物質は真核寄生虫類に対しても活性を有すると説明されている（Ｐ．Ａ．ラーティ[Lartey]ら、Advances in Pharmaco logy、２８、３０７−３４３（１９９４））。またエリスロマイシンＡの場合も、他の抗生物質薬剤と同様に、ある種の菌株については耐性現象が認められる。特に、この現象はスタフィロコッカスによる感染の治療においてエリスロマイシンＡの長期投与後に認められる［A.クーサーズ[Kucers]およびN.McK.ベネット [Bennett]、The use of antibiotics、A Comprehensive Review with Clinical Emphasis、ウイリアム・ハイネマン・メディカル、第４版（１９８７）８５１− ８８２］。マクロライド系抗生物質は、呼吸器系、消化器系、泌尿器系、ならびに皮膚、目および耳等の外部器官の感染症の治療における臨床および動物治療において注目されている。エリスロマイシンＡは酸性環境で極めて不安定なため、たとえば経口投与後においては消化器系で抗生物質活性のない誘導体に不可逆的に変換され、活性主体の生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）が低下するという問題がある［Ｈ．Ａ．カースト[Kirst]、Annual Reports in Medicinal Chemistry、２５、１１９−１２８（１９８９）］。上記の欠陥を克服するために研究の方向は、エリスロマイシンＡの良好な抗生物質特性を維持しながら、酸に対する安定性と経口バイオアベイラビリティ、血中濃度、組織浸透性および半減期などに優れた薬物動態特性を有する化合物の研究に向けられている。この分野ではその例として、欧州特許出願第０２１６１６９号および第０２８４２０３号（両者ともビーチャム・グループ社名義）に記載されているエリスロマイシンＡまたはエリスロマイシンＡ９−Ｏ−オキシムのカルバメート類およびカルボネート類、ならびに欧州特許第００３３２５５号（ルセル−ユクラフ社）に記載されている化合物を挙げることができる。特に、欧州特許出願第００３３２５５号は下記式で表されるエリスロマイシンＡ９−Ｏ−オキシム誘導体：Ｒ−Ａ−Ｏ−Ｎ＝Ｅｒｙ〔式中、ＥｒｙはエリスロマイシンＡ残基を示し、該残基は９位のカルボニル基（Ｏ＝Ｅｒｙ）がオキシム基（−Ｎ＝Ｅｒｙ）に置換しており；Ａは炭素数１〜６の直鎖または分岐アルキル基を示し；Ｒは特に置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、または［−Ｎ（Ｒ₁）Ｒ₂］基（ここでＲ₁およびＲ₂は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である）を示す〕について記載している。欧州特許出願第００３３２５５号に記述されている化合物類、たとえば国際一般名称ロキスロマイシン（Roxithromycin）［メルクインデックス、第１１版、N o.８２５３］で知られているエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］オキシム］をはじめ、エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２ −ジメチルアミノ）エチル］オキシム］およびエリスロマイシンＡ９−［Ｏ− （２−ジメチルアミノ）エチル］オキシム］は、エリスロマイシンＡに匹敵するｉｎｖｉｔｒｏにおける活性スペクトルを有し、酸に対する優れた安定性と優れた薬物動態特性を備えている。したがって前記化合物は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスおよびニューモコッカス等のグラム陽性菌に対して、またヘモフィルス・インフルエンザおよびヘモフィルス・ペルトシス等のある種のグラム陰性菌に対して抗生物質作用を有する。本発明者らはエリスロマイシンＡ９−Ｏ−オキシムの誘導体化合物、より詳しくは、欧州特許出願第００３３２５５号の記載に部分的に包含されているがこれに例示されていないエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（アミノアルキル）オキシム］誘導体化合物を見出した。これは前記欧州特許出願に記述されている化合物よりも、グラム陽性微生物及び特にグラム陰性微生物に対する広範な抗菌活性スペクトルを有し、また優れた作用持続性および組織排泄の半減期などの改善された薬物動態特性を有するものである。したがって、本発明の目的は下記式の化合物：〔式中、Ａはフェニル基、または、窒素、酸素およびイオウから選択される１以上のヘテロ原子を含む５ないし６員ヘテロ環であり、これらの基は、直鎖または分岐Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルまたはアルコキシ基、Ｃ₁−Ｃ₂アルキレンジオキシ基、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルスルフォニル基、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲンおよびトリフロルメチル基から選択される同一または異なる１〜３の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なって、水素原子、または直鎖若しくは分岐のＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり；ｎは１または２であり；ｍは１〜８の整数であり；ｒは２〜６の整数であり；Ｍは下記式：（式中、Ｒ₃は水素原子またはメチル基）で表される基である〕、および薬学的に許容されるそれらの塩類を提供することである。式（Ｉ）のオキシムはＺまたはＥ構造をとることができる。従って、本発明の目的は、ＺまたはＥ構造を有する式（Ｉ）の化合物であり、特に後者が好ましい。式（Ｉ）の化合物は抗生物質作用を有し、酸に対する優れた安定性と優れた薬物動態特性が特徴であり、よって、たとえば中枢神経系、上・下気道（呼吸器）系、消化器系、泌尿器系、歯牙組織、ならびに皮膚、目および耳等の外部器官の各種感染症を有するヒトおよび動物の治療に使用される。本発明においては、特記しない限り、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖または分岐Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を意味し；Ｃ₁− Ｃ₄アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖または分岐Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基を意味し；Ｃ₁−Ｃ₂アルキレンジオキシ基とはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を意味する。窒素、酸素およびイオウから選択される１以上のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環としては、好ましくはピリジン、ピロール、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフランおよびチオフェンから選択されるヘテロ環が挙げられる。好ましい化合物は、Ａがフェニル基、またはピリジンとフランの中から選択されるヘテロ環で、任意にヒドロキシ、メトキシ、メチレンジオキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、フェニル、メチルスルフォニル、ニトロ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよく；Ｒ₁およびＲ₂は同一で水素原子またはメチル基であり；Ｒ₃が水素原子である式（Ｉ）の化合物である。さらに好ましい化合物は、Ａがフェニル基で、フェノキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される基で任意に置換されていてもよく；Ｒ₁およびＲ₂ は同一で水素原子またはメチル基であり；ｎが１であり；ｍが６であり；ｒが２であり；Ｒ₃が水素原子である式（Ｉ）の化合物である。薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩類は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、コハク酸およびグルタル酸等の有機または無機酸との塩である。式（Ｉ）で表わされる好ましい化合物の具体例としては、次のものが挙げられる。エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル］−オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［２−（フェニルメチルアミノ）エチルアミノ］エチル］−オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ヘキシル］−オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［３−（フェニルメチルアミノ）プロピルアミノ］ヘキシル］−オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［５−（フェニルメチルアミノ）ペンチルアミノ］ヘキシル］−オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［８−（フェニルメチルアミノ）オクチルアミノ］エチル］−オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［５−（フェニルメチルアミノ）ペンチルアミノ］エチル］−オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［５−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ペンチル］−オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［３−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］プロピル］−オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［３−［４−（フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］プロピル］−オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−メチル−６−（Ｎ’− メチル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（ビフェニル−４− イル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（３−フェノキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−フェノキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−（２−フリルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−（３−ピリジルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−ｎ−ブトキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−メチルスルフォニルフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（２−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（３，５−ジクロロ −２−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（２−ニトロフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（３−ニトロフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−ニトロフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−ヒドロキシ− ３−ニトロフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（３−ヒドロキシ− ４−ニトロフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−メチル−６−［Ｎ’− メチル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］。本発明の目的物である式（Ｉ）の化合物は、下記の合成方法によって調製することができる。即ち、まず次式：［式中、Ｒ₁及びｍは前記の通り］で表される適切なアミノ酸を次式： A-(CH₂)_n-1-COCl (III) ［式中、Ａ及びnは前記の通り］で表されるアシルクロライドとの縮合反応に付す。この縮合反応は、不活性溶媒中、アルカリ金属水酸化物などの塩基の存在下で常法によって行い、次の化合物：［式中、Ａ、Ｒ₁、ｎ、及びｍは前記の通り］を得る。この様にして得た式（ＩＶ）で表されるＮ−アシルアミノ酸を、常法によってさらに次式：［式中、Ｒ₂、及びｒは前記の通りであり；Ｒ₄はメチル基またはエチル基を示す］で表されるアミノエステルと縮合させ、次式：［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、ｎ、ｍ、及びｒは前記の通り］で表される化合物を得る。引き続き常法によって式（ＶＩ）の化合物を、酸存在下水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジメチルスルフィド−ボランで還元するか、あるいは接触還元を行って、次式：［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ、ｍ、及びｒは前記の通り］で表される対応するアミノアルコール化合物を得る。次いで、式（ＶＩＩ）のアミノアルコールを、例えばメタンスルフォニルクロライドやｐ−トルエンスルフォニルクロライドによって、次式（ＶＩＩＩ）で表される対応するスルフォニル誘導体へと変換し、さらに、それをエリスロマイシンＡ９−Ｏ−オキシムまたは６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−オキシム（両者は式（ＩＸ）で表される）と縮合して式（Ｉ）の化合物を得る。［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｍ、ｎ、ｍ、及びｒは前記の通りで；Ｒ₅はメシル基あるいはトシル基を示す］。式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のオキシムとの反応は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等の不活性有機溶媒中、錯化剤であるｔｅｒｔ−ブチレンカリウムや１８−クラウン−６エーテルの存在下で行う。当業者においては、Ｒ₁、Ｒ₂の一方あるいは双方が水素原子である場合の式（ＶＩＩ）で表される化合物を用いて上記スルフォニル化反応を行う場合、スルフォニル化反応の前に一以上の窒素原子を保護する必要があるかもしれないことは明らかである。その場合には、この様にして得たＮ−保護スルフォニル誘導体と式（ＩＸ）のオキシムとの縮合及びこれに続いて常法で行われる脱保護により、既述した場合と同様、Ｒ₁、Ｒ₂の一方あるいは双方が水素原子である場合の式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。アミンの保護について記載した文献としては、Ｔ．Ｗ．グリーン及びＰ．Ｇ．Ｍ．ウット、『有機合成における保護基』、ジョン・ウイリー＆サンズ社、第二版、（１９９１）、３０９〜４０５を参照されたい。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｖ）の化合物は、公知であるかまたは公知の方法によって容易に調製することができる。式（ＩＸ）のオキシムもまた公知化合物であって、例えばエリスロマイシンＡまたは６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させるなどの従来の方法によって容易に調製することができる。式（ＶＩ）のエステルは、まず式（ＩＩ）で表される適切なアミノ酸を式（Ｖ）で表されるアミノエステルと縮合させて次の化合物（Ｘ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、ｍ、及びｒは前記の通り］を得る工程を包含する別の合成法によっても調製することができる。当業者においては、式（ＩＩ）のアミノ酸と式（Ｖ）のアミノエステルとを縮合させる前に、前記スルフォニル化反応についての記載に従って式（ＩＩ）のアミノ酸のアミノ基の保護を行う必要があるかもしれないことは明らかである。更に常法によって式（Ｘ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と縮合し、次いで任意に脱保護することによって、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。Ｒ₁、Ｒ₂の内の少なくとも一方がエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、及びイソブチルから選択される基を表す場合の式（Ｉ）の化合物は、下記の別法によって合成することができる。即ち、これは、最初に、Ｒ₁、Ｒ₂の内の一方または双方が水素原子を表す式（ＶＩＩ）のアミノアルコール中の一以上の窒素原子をアシル化する方法である。例えば、Ｒ₁、Ｒ₂の双方が水素原子である式（ＶＩＩ）の化合物を用いて、適切なアシルクロライド（Ｒ’ＣＯＣｌ）の存在下常法に従って次式（ＸＩ）：［式中、Ａ、ｎ、ｍ、及びｒは前記の通りで；Ｒ’は直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルキル基を示す］の化合物を得ることができる。式（ＸＩ）の化合物を常法に従って還元すると、次式（ＸＩＩ）：［式中、Ａ、ｎ、ｍ、及びｒは前記の通りで；Ｒ₁及びＲ₂はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはイソブチル基を示す］で表される化合物を得る。このようにして、得られた化合物を対応するススルフォニル誘導体に変換し、式（ＩＸ）のオキシムと縮合させれば、次式（Ｉ）：［式中、Ａ、Ｍ、ｎ、ｍ、及びｒは前記の通りで；Ｒ₁及びＲ₂はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはイソブチル基を示す］で表される化合物を得る。式（Ｉ）で表される本発明化合物の調製について既述された方法の別法を以下に記す。この方法は、まず、例えば式（ＸＩＩＩ）のＮ−ベンジルオキシカルボニルアミノアルコール等、適切なＮ−保護アミノアルコールを、次亜塩素酸ナトリウムとフリーラジカルの２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ（ＴＥＭＰＯ）の存在下、不活性有機溶媒中で酸化して式（ＸＩＶ）：［式中、ｍは上記と同じ意味を有し；ｚは保護基を示す］の化合物を得る工程を含むものである。酸化反応に用いられる不活性有機溶媒の例としては、塩化メチレン、クロロフォルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、ベンゼン、およびトルエンが挙げられる。式（ＸＶ）で表される適切なアミノアルコールの存在下でこの様にして得られたアルデヒドのアミノ化と、生成した中間体の水素化ホウ素ナトリウムの存在下での還元によって、式（ＸＶＩ）：［式中、ｚ、ｍ、及びｒは前述の通り］のアミノアルコールを得ることができる。アミノ基窒素における式（ＸＶＩ）の化合物をさらに保護し、対応するスルフォニル誘導体へと変換させ、式（ＩＸ）のオキシムを縮合させ、前記窒素原子上での脱保護を既述のように行って、次式（ＸＶＩＩ）：［式中、Ｍ、ｍ、及びｎは前述の通り］の化合物を得ることができる。式（ＸＶＩＩ）の中間体オキシムを、式（ＸＶＩＩＩ）で表される適切なアルデヒドと縮合させ、次いで例えば接触還元等で還元することによって、式（Ｉ）の化合物を得ることができる：［式中、Ａ、Ｍ、ｎ、ｍ、及びｒは前記の通り］。式（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は公知であるか、または公知の方法により容易に調製することができる。前述の方法のいずれかにより調製される式（Ｉ）の化合物で、Ｒ₁およびＲ₂の一方または両方が水素原子であるものは、たとえば適当なアルデヒドとの縮合および得られた中間体の還元を含む従来の方法により得られ、その窒素原子またはジアミノ部分の原子は任意にアルキレート化することができる。式（Ｉ）の化合物で、Ｒ₁およびＲ₂が同一または異なった直鎖または分岐Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル基のものはこのようにして得られる。ＺまたはＥ構造を有する式（Ｉ）の化合物は、所望の構造を有する式（ＩＸ）のオキシムを用いて、上記の合成方法のいずれかにより調製される［Ｊ．Ｃ．ガスク[Gasc]ら、The Journal of Antibiotics、４４、３１３−３３０（１９９１）］。式（Ｉ）の化合物は数種のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗生物質作用を有し、たとえば中枢神経系、上・下気道（呼吸器）系、消化器系、泌尿器系、歯牙組織ならびに皮膚、目および耳等の外部器官の各種感染症に対する臨床的治療および動物治療などに使用される。前記化合物はさらに、エリスロマイシンＡまたは、より一般的には１４または１５員マクロラクトンの存在を特徴とするマクロライド系抗生物質に耐性を有する臨床的に重要ないくつかのグラム陽性菌に関しても活性を有する。 Streptococcus Pyogenes(ストレプトコッカス・ピオゲネス)、Streptococcus Pneumoniae（ストレプトコッカス・ニューモニエ）、Enterococcus Faecalis（エンテロコッカス・フェーカリス）およびStaphlococcus Aureus（スタフィロコッカス・アウレウス）のようなグラム陽性菌、ならびにEscherichia coli（大腸菌）およびKlebsiella Pneumoniae（クレブシエラ・ニューモニエ）のようなグラム陰性菌に対する式（Ｉ）の化合物の抗生物質作用は、バクテリアの成長を抑制する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を評価するのに適当なｉｎｖｉｔｒｏテストによって評価した（実施例２３）。ロキスロマイシンおよびクラリスロマイシン[Clarithromycin］（それぞれ、メルクインデックス、第１１版、No.８２５３および２３４０）を参照化合物として使用した。式（Ｉ）化合物のグラム陽性菌に対する抗菌作用は、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて高い抗菌活性を有するマクロライド系抗生物質であるロキスロマイシンおよびクラリスロマイシンに実質的に匹敵するものであった（表１）。グラム陰性菌、特に大腸菌やクレブシエラ・ニューモニエのような腸内細菌に対して、式（Ｉ）の化合物は前記２つの対照化合物よりも著しく高活性であった（表２）。この点において、前述の欧州特許出願第００３３２５５号に記載され、またエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−［（２−ジメチルアミノ）エチル］オキシム等の化合物をはじめとするいくつかの誘導体の代表化合物として選択されているロキスロマイシンよりも、本発明の目的化合物である式（Ｉ）化合物の方が活性が高かったことは注目すべきことである［Ｊ．Ｃ．ガスク[Gasc]ら、The Journal of Antibiotics，４４，３１３−３３０（１９９１）］。そのうえ、式（Ｉ）の化合物はｉｎｖｉｖｏにおいても高活性であった（表３）。平均防御用量ＰＤ₅₀（ｍｇ／Ｋｇ）で表される式（Ｉ）の化合物のｉｎｖｉｖｏにおける抗菌活性は、ストレプトコッカス・パイオゲネスによりマウスに誘発した実験的肺感染により評価した（実施例２３）。Ｉｎｖｉｖｏにおける活性データを見ると、式（Ｉ）の化合物は作用持続時間が長く、また組織排泄の半減期が長いという特徴を有することが明らかである。事実、マウスへの腹腔内投与後では、式（Ｉ）の化合物はすべての器官に急速かつ広範に分布し、組織でのレベルは血漿のレベルよりも高かった。この結果は特に感染の２４時間前または１時間後に投与した式（Ｉ）の化合物のＰＤ₅₀値を見ると明らかである。これらの値は実際に、感染の２４時間前または１時間後の投与においても実質的に変わらない。従来、呼吸器系の原因とされている病原体であるストレプトコッカス・パイオゲネスでマウスに誘発した実験的肺感染の場合、式（Ｉ）の化合物の腹腔内投与の有効濃度は肺レベルで投与後２４〜４８時間保たれる。感染２４時間前に投与した対照化合物ロキスロマイシンおよびクラリスロマイシンは不活性であった。よって、式（Ｉ）の化合物はまた肺選択性を有し、呼吸器系の感染症の治療にも有利に使用することができる。細菌性微生物に対する上述の活性に加えて本発明の目的物である式（Ｉ）の化合物は真核性病原体に対しても活性であった。特に、これらの化合物は周知のマラリア寄生虫であるPlasmodium falciparum（熱帯熱マラリア原虫）等の原虫類に対しても著しく活性であった。従って、式（Ｉ）の化合物はマラリア性疾患の治療にも有利に使用できる。式（Ｉ）の化合物はグラム陽性菌およびグラム陰性菌および原虫類に対する広範な抗生物質作用スペクトル、酸に対する良好な安定性ならびに良好な薬物動態特性を示す他に、急性毒性はマウスにおいてロキスロマイシンと同等である。このため、本発明化合物は高い安全性をも特徴とするものであり、ヒトおよび動物の治療にも有利に使用することができる。式（Ｉ）の化合物は経口、非経口、坐剤または局所投与に有用な適当な薬剤の形で使用することが好ましい。従って本発明の目的は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物の１以上と薬学的に許容される担体との混合物を含む医薬組成物を提供することである。前記医薬の形態には錠剤、カプセル、シロップ、凍結乾燥したものを使用時に希釈するか直接使用できるようにした注射用溶液、坐剤、溶液、クリーム、軟膏、および点眼液が含まれる。動物治療用途には、上記組成物に加えて、餌または飲用水中に混ぜて希釈して用いる固形または液状の濃縮物を調製することも可能である。組成物のタイプに応じて、治療有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物の他に、医薬用途または動物治療用途のために、固形または液状賦形剤あるいは希釈剤、ならびに増粘剤、凝集剤、潤滑剤、分散剤、着香料および着色剤のような通常の処方用添加剤を任意に含むものとすることができる。特定の感染症を治療するためには、式（Ｉ）の化合物と有効量のその他の活性成分を組み合わせることができる。式（Ｉ）化合物の有効量は、感染症の重篤度および段階、感染した器官または系、宿主の特性、感染原因である菌種の感受性および投与経路等の種々の要素によって異なる。治療用量は通常０．５〜１００ｍｇ／Ｋｇ体重／日の範囲であって、これを単回投与として、または複数回にわけて投与することができる。以下、実施例を挙げるが、本発明はこれらによって限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物およびこれを調製するための合成中間体の構造は、¹Ｈ−ＮＭＲまたは¹³Ｃ−ＭＭＲスペクトル分析で確認した。合成中間体および式（Ｉ）の化合物の重要なシグナル値を以下に記載する。実施例１Ｎ−ベンゾイル−６−アミノヘキサン酸の調製塩化ベンゾイル（０．１８モル）のエチルエーテル（１６０ｍｌ）溶液と１Ｎ水酸化ナトリウム（１８０ｍｌ）溶液とを、６−アミノヘキサン酸（０．１５モル）のエチルエーテル（１５０ｍｌ）溶液と水酸化ナトリウム（０．１５モル）を含有した水（２００ｍｌ）との混合溶液に同時に添加し、０〜５℃の温度で攪拌した。添加終了時に、反応溶液を室温として４時間攪拌した。相分離後、水相をエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸を用いてコンゴ・レッドで酸性化した。酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出後、集めた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。引き続く反応で用いられるＮ−ベンゾイル−６−アミノヘキサン酸は、このようにして得ることができる。同様にして以下の化合物を調製した：Ｎ−ベンゾイル−３−アミノプロパン酸；Ｎ−ベンゾイル−グリシン；Ｎ−ベンゾイル−８−アミノオクタン酸；Ｎ−ベンゾイル−４−アミノブタン酸；Ｎ−フェニルアセチル−６−アミノヘキサン酸；Ｎ−フェニルアセチル−グリシン；Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−イソプロピル−４−アミノブタン酸；Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−イソプロピル−６−アミノヘキサン酸。実施例２Ｎ−［６−（ベンゾイルアミノ）ヘキサノイル］グリシンエチルエステルの調製実施例１の記載に従って調製したＮ−ベンゾイル−６−アミノヘキサン酸（９３．５ミリモル）、グリシンエチルエステル塩酸塩（１１２ミリモル）、トリエチルアミン（１１２ミリモル）、及び無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２ミリモル）のテトラヒドロフラン（３３０ｍｌ）懸濁液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１２ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（４４ｍｌ）に溶解した溶液を徐々に加え、０℃で攪拌した。反応液を室温とし、１６時間攪拌した。上記攪拌の終了時に生じた沈殿を濾過で除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）で収集し、次いで５％塩酸溶液（２×１００ｍｌ）、塩化ナトリウム（１００ｍｌ）の飽和溶液、５％炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）、そして最後に飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で蒸発乾固させＮ−［６−（ベンゾイルアミノ）ヘキサノイル］グリシンエチルエステルを得て引き続く反応に使用した。同様にして以下の化合物を調製した：Ｎ−［（ベンゾイルアミノ）アセチル］グリシンエチルエステル；Ｎ−［６−（フェニルアセチルアミノ）ヘキサノイル］グリシンエチルエステル；Ｎ−［（フェニルアセチルアミノ）アセチル］グリシンエチルエステル；エチル６−［６−（ベンゾイルアミノ）ヘキサノイルアミノ］ヘキサノエート；Ｎ−［５−（ベンゾイルアミノ）ペンタノイル］グリシンメチルエステル；メチル６−［５−（ベンゾイルアミノ）ペンタノイルアミノ］ヘキサノエート；Ｎ−［７−（ベンゾイルアミノ）ヘプタノイル］グリシンメチルエステル；メチル５−［６−（ベンゾイルアミノ）ヘキサノイルアミノ］ペンタノエート；メチル６−［（ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ］ヘキサノエート；メチル３−［６−（ベンゾイルアミノ）ヘキサノイルアミノ］プロピオネート；エチル６−［Ｎ−イソプロピル−（フェニルアセチルアミノ）アセチルアミノ］ヘキサノエート；メチル６−［４−（ベンゾイルアミノ）ブタノイルアミノ］ヘキサノエート；メチル４−［Ｎ−イソプロピル−４−（Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−ベンゾイルアミノ）ブタノイルアミノ］ブタノエート。実施例３Ｎ−（６−アミノヘキサノイル）グリシンエチルエステルの調製ａ）６−アミノヘキサン酸（１００ｇ；０．７６２モル）及び、ジ−ｔｅｒｔ− ブチルジカーボネート（１６８ｇ；０．７６２モル）のメタノール（１４０ｍｌ）溶液を徐々に、水酸化ナトリウム（３３．５４ｇ；０．８３１モル）の水（８４０ｍｌ）とメタノール（４００ｍｌ）とを含有する溶液に加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。その後、再び固体ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．５ｇ；０．０８モル）を加え、更に１６時間攪拌を続けた。次いで反応液をヘキサン（２×４００ｍｌ）で洗浄し、ｐＨ１．５まで硫酸水素カリウム溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×４５０ｍｌ）で抽出した。有機相を収集して硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させて６−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸を油状物（１６３ｇ）として得た。ｂ）実施例２の記載と同様にして、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（１６３ｇ）を直接、グリシンエチルエステル塩酸塩（１１８ｇ；０．８４５モル）と縮合させ、Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］グリシンエチルエステル（２８５ｇ）を粗生成物として得て引き続く反応に使用した。融点７６−７７℃（イソプロピルエーテル）ｃ）６Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解した溶液を、Ｎ −［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］グリシンエチルエステル（２８５ｇ）の酢酸エチル（５００ｍｌ）溶液に加え、室温で攪拌した。２４時間後、生成した沈殿物を濾過し、酢酸エチルとエチルエーテルで洗浄しオーブン（５０℃）で真空乾燥させた。このようにして、Ｎ−（６−アミノヘキサノイル）グリシンエチルエステル（９３ｇ）を粗生成物として得て引き続く反応に使用した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝１０：２：１）Ｒｆ＝０．２実施例４Ｎ−［６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ヘキサノイル］グリシンエチルエステルの調製４−フルオロベンゾイルクロライド（４７．４ミリモル）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を、実施例３の記載によって調製したＮ−（６−アミノヘキサノイル）グリシンエチルエステル（３９．５ミリモル）の懸濁液及びトリエチルアミン（８７ミリモル）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液に徐々に加え、０℃ で攪拌した。次いでこのように調製した混合物にトリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、室温として攪拌した。この状態で１時間経過後、反応液を５％塩酸溶液（２×１００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固した。このようにしてＮ−［６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ヘキサノイル］グリシンエチルエステルを粗生成物として得て、引き続く反応に使用した。融点１２１−１２２℃（酢酸エチル）ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３同様にして以下の化合物を調製した：Ｎ−［６−（２−フロイルアミノ）ヘキサノイル］グリシンエチルエステル融点１０４−１０６℃（アセトニトリル／イソプロピルエーテル）ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９５：５）Ｒｆ＝０．３。実施例５Ｎ−［６−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］ヘキサノイル］グリシンエチルエステルの調製４−メトキシ安息香酸（３３ミリモル）と、実施例３に記載の方法によって調製したＮ−（６−アミノヘキサノイル）グリシンエチルエステル（３９．５ミリモル）とを用い、実施例２の記載と同様にして、Ｎ−〔６−〔（４−メトキシベンゾイル）アミノ〕ヘキサノイル〕グリシンエチルエステルを粗生成物として得、その後の反応に用いた。融点１０６−１０７℃ ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９０：１０）Ｒｆ＝０．４６同様にして以下の化合物を調製した：Ｎ−［６−［（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）アミノ］ヘキサノイル］グリシンエチルエステルＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９０：１０）Ｒｆ＝０．３９；Ｎ−［６−［（４−メチルスルフォニルベンゾイル）アミノ］ヘキサノイル］グリシンエチルエステル融点１２４−１２６℃ ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９６：４）Ｒｆ＝０．３１；Ｎ−［６−［（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］ヘキサノイル］グリシンエチルエステル融点１０２−１０４℃ ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９５：５）Ｒｆ＝０．３８。実施例６２−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エタノールの調製９６％硫酸（３３ｍｌ）とエチルエーテル（１００ｍｌ）とを混合して調製した６Ｎ硫酸のエチルエーテル溶液（４０．９ｍｌ；７００ミリモル）を、実施例２に記載の方法に従って調製したＮ−［６−（ベンゾイルアミノ）ヘキサノイル］グリシンエチルエステル（４６．８ミリモル）と水素化ホウ素ナトリウム（７００ミリモル）とを無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に懸濁した懸濁液に徐々に加え、１５℃と２０℃の間の温度で攪拌した。反応液を２４時間沸騰温度とし、次いで０℃に冷却した。メタノール（１５０ｍｌ）を攪拌しつつ加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で収集し、これを２４時間沸騰温度に維持した。反応液を室温まで冷却し、次いでテトラヒドロフラン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を蒸発乾固した後、酢酸エチルで収集し、硫酸ナトリウムで乾燥した。塩酸のエーテル溶液で酸性化して、２−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エタノールからなる沈殿を塩酸塩として得た。このようにして得た生成物をその後の反応に使用した。同様にして以下の化合物を調製した：２−［２−（フェニルメチルアミノ）エチルアミノ］エタノール；２−［６−（２−フェニルエチルアミノ）ヘキシルアミノ］エタノール；６−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ヘキサノール；２−［５−（フェニルメチルアミノ）ペンチルアミノ］エタノール；２−［８−（フェニルメチルアミノ）オクチルアミノ］エタノール；５−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ペンタノール；６−［３−（フェニルメチルアミノ）プロピルアミノ］ヘキサノール；３−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］プロパノール；３−［４−（フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］プロパノール；６−［２−（フェニルメチルアミノ）エチルアミノ］ヘキサノール；６−［Ｎ−イソプロピル−４−（フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］ヘキサノール；２−［６−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エタノール；２−［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エタノール；２−［６−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エタノール；２−［６−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エタノール；２−［６−［（４−メチルスルフォニルフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エタノール；４−［Ｎ−イソプロピル−４−（Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］ブタノール；実施例７６−［Ｎ−アセチル−６−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ヘキシルアセテートの調製実施例６と同様にして調製した６−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ヘキサノール（１ｇ；２．６ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．９５ｍｌ；１４ミリモル）及び、アセチルクロライド（０．６２ｍｌ；８．６９ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を徐々に加え、０℃で攪拌した。０℃で一時間攪拌後、反応液を室温とし、さらに１６時間攪拌した。次いで、反応液を１０％塩酸溶液（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。相分離の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固させて６− ［Ｎ−アセチル−６−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ヘキシルアセテート（１．１８ｇ）を油状物として得、その後の反応に使用した。同様にして以下の化合物を調製した：２−［Ｎ−アセチル−６−［Ｎ’−アセチル−Ｎ’−（２−フェニルエチル）アミノ］ヘキシルアミノ］エチルアセテート。実施例８６−［Ｎ−エチル−６−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ〕ヘキサノールの調製実施例７に記載の方法によって調製した６−〔Ｎ−アセチル−６−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ〕ヘキシルアセテートを用い、実施例６の記載と同様にして、６−〔Ｎ−エチル−６−〔Ｎ’−エチル− Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ〕ヘキサノールを調製した。同様にして、以下の化合物を調製した。２−［Ｎ−エチル−６−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−（２−フェニルエチル）アミノ］ヘキシルアミノ］アセテート。実施例９２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エタノールの調製１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４４．５ｍｌ）と、酢酸エチル（３３ｍｌ）に溶解したベンジルクロロフォルメート（４４．５ミリモル）の５０％トルエン溶液とを、実施例６の記載に従って調製した２−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エタノールジクロライド（１８．５ミリモル）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３７．１ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）の溶液に徐々にかつ同時に加え、０℃で攪拌した。添加終了時に、反応液を室温とし、２４時間攪拌した。相分離後、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を集め、塩化ナトリウム（５０ｍｌ）の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、蒸発乾固した。２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エタノールを油状物として得、その後の反応に使用した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０）Ｒｆ＝０．２０。同様にして以下の化合物を調製した：２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）エチルアミノ］エタノールＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０）Ｒｆ＝０．２５；６−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ヘキサノールＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０）Ｒｆ＝０．２７；６−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ペンチルアミノ］ヘキサノール２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ペンチルアミノ］エタノール２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）オクチルアミノ］エタノール５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ペンタノール６−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）プロピルアミノ］ヘキサノール３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］プロパノール３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］プロパノール６−［Ｎ−イソプロピル−２−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−（２−フェニルエチル）アミノ］エチルアミノ］ヘキサノールＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９５：５：０．５）Ｒｆ＝０．３３；６−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］ヘキサノールＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９５：５：０．５）Ｒｆ＝０．４２；２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］ヘキシルアミノ］エタノールＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０）Ｒｆ＝０．３５；２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ヘキシルアミノ］エタノールＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０）Ｒｆ＝０．２；２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］アミノ］ヘキシルアミノ］エタノールＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０）Ｒｆ＝０．２６；２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミノ］ヘキシルアミノ］エタノールＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０）Ｒｆ＝０．２５；２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−［（４−メチルスルフォニルフェニル）メチル］アミノ］ヘキシルアミノ］エタノールＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝９０：１０）Ｒｆ＝０．３６。実施例１０２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル−メタンスルフォネートの調製メタンスルフォニルクロライド（３．１６ミリモル）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した。一方、実施例９の記載に従って調製した２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エタノール（２．６ミリモル）を、トリエチルアミン（０．４４ｍｌ；３．１６ミリモル）含有塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解した。攪拌下、０℃で前者の塩化メチレン溶液を後者の溶液に徐々に加えた。反応液を室温とし、５時間攪拌して５％塩酸溶液（２０ｍｌ）に加えた。相分離後、有機相を５％塩酸（１０ｍｌ）及び塩化ナトリウムの飽和溶液（３ ×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させて２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エタノール−メタンスルフォネートを得、引き続く実施例の反応に使用した。実施例１１エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−Ｏ−オキシム（６２７ｍｇ；０．８４ミリモル）、１８−クラウン−６−エーテル（２２０ｍｇ；０．８４ミリモル）、及び実施例１０の記載に従って調製した２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６ −（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル−メタンスルフォネート（０．８４ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液をそれぞれ、ｔｅｒｔ−ブチラートカリウム（１０３ｍｇ；０．９２ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）懸濁液に加え、攪拌下、窒素雰囲気で室温に維持した。反応液を室温で２０時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）で集め、これを塩化ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。このようにしてエリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］を得、その後の反応に使用した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１）Ｒｆ＝０．５８ Mass(C.I.)(M+H)⁺=1250; ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.38-7.10(m,15H,aromatics); 5.18-5.10(m,4H,2 CH₂ Ph); 3.30(s,3H,OCH₃); 2.26(s,6H,2 NCH₃); 0.81(t,3H,CH₃ CH₂). 同様にして以下の化合物を調製した：エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）エチルアミノ］エチル］オキシム］ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１）Ｒｆ＝０．５； ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.11-6.97(m,15H,aromatics); 5.18-4.97(m,4H,2 CH₂ Ph); 3.30(s,3H,OCH₃); 2.25(s,6H,2 NCH₃); 0.82(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ヘキシル］オキシム］ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１）Ｒｆ＝０．６； ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.27-6.96(m,15H,aromatics); 5.05-4.92(m,4H,2 CH₂ Ph);3.17(s,3H,OCH₃);2.13(s,6H,2 NCH₃); 0.70(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）プロピルアミノ］ヘキシル］オキシム］ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１）Ｒｆ＝０．６５； Mass(C.I.)(M+H)⁺=1194; ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.39-7.01(m,15H,aromatics); 5.17-5.02(m,4H,2 CH₂ Ph); 3.30(s,3H,OCH₃);2.27(s,6H,2 NCH₃); 0.82(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ペンチルアミノ］ヘキシル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）オクチルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ペンチルアミノ］エチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ペンチル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］プロピル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］プロピル］オキシム］；エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−（２−フェニルエチル）アミノ］エチルアミノ］ヘキシル］オキシム］；融点７４−７６℃ Mass(C.I.)(M+H)⁺=1172 ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm):7.38-7.03(m,10H,aromatics); 5.13-5.03(m,2H,CH₂ Ph); 3.29(s,3H,OCH₃); 2.25(s,6H,2 NCH₃); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［Ｎ−エチル−６−（Ｎ’− エチル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ヘキシル］オキシム］（化合物１）融点８０−８２℃（アセトニトリル） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1094 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 175.20; 171.35; 140.06; 128.86; 128.07; 126.62; 102.96; 96.27; 53.54; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−エチル−６−［Ｎ’− エチル−Ｎ’−（２−フェニルエチル）アミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］（化合物２）ＴＬＣ（クロロフォルム：ヘキサン：トリエチルアミン＝４５：４５：１０）Ｒｆ＝０．２ Mass(C.I.)(M+H)⁺=1052 ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.26-7.04(m,5H,aromatics); 3.22(s,3H,OCH₃); 2.20(s,6H,2 NCH₃); 0.79(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］ヘキシル］オキシム］融点７５−７７℃ ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.47-7.12(m,10H,aromatics); 5.18-4.97(m,4H，2 CH₂ Ph); 3.30(s,3H,OCH₃); 2.25(s,6H,2 NCH₃); 0.82(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１）Ｒｆ＝０．６２ ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.38-6.88(m,15H,aromatics); 5.17-5.03(m,2H,CH₂ Ph); 3.29(s,3H,OCH₃); 2.26(s,6H,2 NCH₃); 0.81(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝４５：４５：１０）Ｒｆ＝０．３ ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.40-7.23(m,10H,2 PhCH₂O); 7.20-6.75(m,4H,PhOCH₃); 5.52-5.17(m,4H,2 CH₂ Ph); 3.77(s,3H,PhOCH₃ ); 3.29(s,3H,OCH₃); 2.25(s,6H,2 NCH₃); 0.82(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］アミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９５：５：０．５）Ｒｆ＝０．３１ ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.38-7.22(m,10H,2 PhCH₂O); 6.78-6.55(m,3H,aromatics); 5.90(s,2H,OCH₂O); 5.15-5.02(m,4H,2 CH₂ Ph); 3.29(s,3H,OCH₃); 2.26(s,6H,2 NCH₃); 0.82(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１）Ｒｆ＝０．６５ ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.54-7.15(m,14H,aromatics); 5.20-5.03(m,4H,2 CH₂ Ph); 3.30(s,3H,OCH₃); 2.26(s,6H,2 NCH₃); 0.82(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−［（４−メチルスルフォニルフェニル）メチル］アミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９５：５：０．５）Ｒｆ＝０．５ ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.90-7.79(m,4H,PhSO₂CH₃); 7.48-7.15(m,10H,2 PhCH₂O); 5.19-5.03(m,4H,2 CH₂ Ph); 3.30(s,3H,OCH₃); 3.02(s,3H,CH₃SO₂); 2.27(s,6H,2 NCH₃); 0.82(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［４−［Ｎ−イソプロピル−４−（Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］ブチル］オキシム］（化合物３）融点８３−８５℃（ヘキサン） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1066 ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.37-7.10(m,5H,aromatics); 3.50(s,2H,CH₂ Ph); 3.30(s,3H,OCH₃); 2.26(s,6H,2 NCH₃); 0.82(t,3H,CH₃ CH₂). 実施例１２エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］（化合物４）の調製実施例１１で調製したエリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［Ｎ− ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］（５．９ミリモル）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解して得た溶液に１０％パラジウム炭素（７５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、水素（１ｂａｒ）を負荷したパー・ハイドロジェネーターに加え、室温にて攪拌した。７時間後、触媒を濾去し、アルコール性溶液を蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１）で精製してエリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］を得た。 Mass(C.I.)(M+H)⁺=982 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 140.48; 128.39; 128.11; 126.88. 同様にして以下の化合物を調製した：エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［２−（フェニルメチルアミノ）エチルアミノ］エチル］オキシム］（化合物５） ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm):176.51; 172.36; 140.96; 129.08; 128.95; 127.67; 103.84; 96.86; 53.35; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ヘキシル］オキシム］（化合物６） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1038 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 175.24; 171.31; 140.33; 128.37; 28.13; 126.89; 102.92; 96.27; 54.01; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［３−（フェニルメチルアミノ）プロピルアミノ］ヘキシル］オキシム］（化合物７） Mass(C.I.)(M⁺H)⁺=995 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 175.15; 171.37; 140.41; 128.38; 128.09; 126.89; 102.92; 96.27; 54.04; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［５−（フェニルメチルアミノ）ペンチルアミノ］ヘキシル］オキシム］（化合物８） ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.35-7.15(m,5H,aromatics); 3.75(s,2H,CH₂Ph); 2.25(s,6H,2 NCH₃); 0.81(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［８−（フェニルメチルアミノ）オクチルアミノ］エチル］オキシム］（化合物９） ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm):7.40-7.15(m,5H,aromatics); 3.75(s,2H,CH₂ Ph);3.29(s,3H,OCH₃); 2.25(s,6H,2 NCH₃); 0.82(t,3H,CH₃ CH₂); エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［５−（フェニルメチルアミノ）ペンチルアミノ］エチル］オキシム］（化合物１０）； ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 174.96; 172.00; 140.31; 128.39; 128.14; 126.93; 103.16; 96.20; 53.98; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［５−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］ペンチル］オキシム］（化合物１１）； ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 175.24; 171.24; 140.41; 128.38; 128.13; 126.88; 102.97; 96.28; 54.06; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［３−［６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ］プロピル］オキシム］（化合物１２）； ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 175.23; 171.46; 140.45; 128.39; 128.13; 126.88; 102.99; 96.29; 50.06; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［３−［４−（フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］プロピル］オキシム］（化合物１３）； ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 175.22; 171.45; 140.35 128.39; 128.13; 126.90; 102.98; 96.26; 53.94; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［Ｎ−イソプロピル−２− （２−フェニルエチルアミノ）エチルアミノ］ヘキシル］オキシム］（化合物１４）融点９３−９５℃ Mass(C.I.)(M+H)⁺=1038 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm); 174.92; 170.96; 139.71; 128.42; 128.10; 125.79; 102.62; 95.94; 50.93; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［６−［４−（Ｎ−イソプロピル− フェニルメチルアミノ）ブチルアミノ］ヘキシル］オキシム］（化合物１５）融点７８−８０℃ Mass(C.I.)(M+H)⁺=1052 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 175.47; 171.30; 140.95; 128.61; 128.02; 126.70; 116.87; 102.94; 53.94; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］（化合物１６） Mass(C.I.)(M+H)⁺=999.5 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 161.88; 136.06; 129.65; 115.14; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］（化合物１７） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1011 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 158.57; 132.58; 129.31; 113.76; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］（化合物１８） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1025 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 147.65; 146.44; 134.39; 121.18; 108.66; 108.06; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］（化合物１９） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1050 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 141.57; 131.40; 130.63; 128.76; 124.22; 124.72; 123.56; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−［Ｏ−［２−［６−［（４−メチルスルフォニルフェニル）メチルアミノ］ヘキシルアミノ］エチル］オキシム］（化合物２０） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1059 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 147.23; 138.97; 128.79; 127.49. 実施例１３Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−アミノヘキサノールの調製ベンジルクロロフォルメート（５０％トルエン溶液；８４．８ｍｌ；０．２５６モル）の酢酸エチル溶液（１７１ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（２５６ｍｌ）溶液とを徐々にかつ同時に、酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解した６−アミノヘキサノール（２５ｇ；０．２１モル）と水（２００ｍｌ）との混合物に加え、０℃で攪拌した。反応液（ｐＨ９）を室温とし、５時間攪拌した。相分離の後、水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を集め、塩化ナトリウム飽和溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をエチルエーテル（３００ｍｌ）で収集し、沈殿を濾過して５０℃で真空乾燥し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−アミノヘキサノール（４４．５ｇ）を得た。融点８０−８２℃ 実施例１４Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−アミノ−ヘキサナールの調製臭化カリウム（１．８９ｇ；１６ミリモル）を水（３１ｍｌ）に溶解して水溶液を得た。フリーラジカル２，２，６，６−テトラメチルペリジノオキシ（ＴＥＭＰＯ）（０．２４８ｇ；１．６ミリモル）を含有する塩化メチレン（６００ｍｌ）中に、実施例１３で調製したＮ−ベンジルオキシカルボニル−６−アミノヘキサノール（４０ｇ；０．１５９モル）を溶解し、これに前記水溶液を加えた。７％次亜塩素酸（２４０ｍｌ）溶液を炭酸水素ナトリウム（４．２２ｇ）と５％塩酸（５ｍｌ）に混合してｐＨ８．７となるように調製した次亜塩素酸ソーダ（２１５ｍｌ）の溶液を、前出の反応液に徐々に加え、１０℃で攪拌した。添加終了後、相分離し、有機相を塩化メチレン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−アミノヘキサノール（３９．４５ｇ）を油状物として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）Ｒｆ＝０．４１実施例１５２−〔６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エタノールの調製Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−アミノヘキサナール（３５ｇ；０．１４モル）と２−アミノエタノール（５１．３ｇ；０．８４モル）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液とからなる混合物を、モレキュラーシーブ（３Ａ）の存在下で、室温で２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、得られた液に水素化ホウ素ナトリウム（６．３３ｇ；０．１６８モル）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（５００ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）で収集した。相分離後、水相をさらに酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、２−〔６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エタノール（３８．３６ｇ）を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール：アンモニア＝１０：２：１）Ｒｆ＝０．４実施例１６２−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エタノールの調製実施例１５に記載の方法によって調製した２−〔６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エタノール（３８．３ｇ；０．１３モル）を用い、実施例９の記載と同様にして、２−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エタノールを油状物として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝６５：３５）Ｒｆ＝０．４５実施例１７２−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル−メタンスルフォネートの調製実施例１６に記載の方法によって調製した２−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エタノール（２０ｇ；４７．８ミリモル）を用い、実施例１０の記載と同様にして、２−〔Ｎ− ベンジルオキシカルボニル−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル−メタンスルフォネート（２４．３５ｇ）を油状物として得、その後の反応に用いた。実施例１８エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕の調製実施例１７に記載の方法によって調製した２−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル−メタンスルフォネート（２４．２５ｇ；４７．８ミリモル）を用い、実施例１１の記載と同様にして得た化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９５：５：０．５）に付し、エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（３６．１ｇ）を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝８５：１５：１．５）Ｒｆ＝０．５ ¹H-NMR(200 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 7.39-7.22(m,10H,aromatics); 5.14-5.05(m,4H,2 CH₂ Ph); 3.29(s,3H,OCH₃); 2.25(s,6H,2 NCH₃); 0.80(t,3H,CH₃ CH₂). 実施例１９エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−（６−アミノ−ヘキシルアミノ）エチル〕オキシム〕の調製実施例１８に記載の方法によって調製したエリスロマイシンＡ（Ｅ）−９− 〔Ｏ−〔２−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕を用い、実施例１２の記載と同様にして得た化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝８５：１５：１．５）に付し、エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−アミノ−ヘキシルアミノ）エチル〕オキシム〕を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝８５：１５：１．５）Ｒｆ＝０．２ ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 175.18; 171.26; 102.96; 96.28. 実施例２０エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物２１）の調製２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．４ｇ）とモレキュラーシーブ（４．５ｇ；３Ａ）を、実施例１９の記載にしたがって調製したエリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−アミノヘキシルアミノ）エチル〕オキシム〕（２ｇ；２．２４ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に加え、室温で攪拌した。２時間後、モレキュラーシーブを濾去し、１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）を得られた溶液に添加した。反応液を水素負荷（１バール）パー・ハイドロジェネーターに加えた。１時間後、水素添加反応の終了後に触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９５：５：０．５）で精製し、エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（２ｇ）を得た。 Mass(C.I.)(M+H)⁺=1050 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 139.14; 131.88; 130.38; 127.58; 126.81; 125.82. 同様にして以下の化合物を得た：エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（３−ピリジルメチルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物２２） Mass(C.I.)(M+H)⁺=982 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 149.66; 148.39; 135.81; 123.40; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物２３） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1050 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃):δ(ppm): 144.73; 128.23; 125.25; 124.26; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（２−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物２４） Mass(C.I.)(M+H)⁺=997 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 158.37; 128.60; 128.19; 122.54; 118.88; 116.32; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物２５） Mass(C.I.)(M+H)⁺=997 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 157.28; 140.46; 129.56; 119.70; 115.55; 114.89; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（４−ｎ−ブトキシフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物２６） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1053 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 158.27; 131.65; 129.40; 114.40; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（３−フェノキシフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物２７） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1073 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 157.32; 157.28; 142.69; 129.72; 129.64; 123.16; 122.91; 118.84; 118.52; 117.29; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物２８） Mass(C.I.)(M+H)⁺=997 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 156.49; 130.00; 128.87; 115.88; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（４−フェノキシフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物２９） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1073 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 157.43; 156.05; 135.43; 129.69; 129.49; 123.07; 118.92; 118.72; 118.67; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（ビフェニル−４− イル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物３０） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1057 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 140.94; 139.86; 139.40; 128.74; 128.58; 127.13; 127.03; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（２−フリルメチルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物３１） Mass(C.I.)(M+H)⁺=971 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 153.92; 141.73; 110.08; 106.81. 実施例２１エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（３，５−ジクロロ −２−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物３２）の調製モレキュラーシーブ（６ｇ；３Ａ）及び３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５３５ｇ；２．８ミリモル）を、実施例１９の記載にしたがって調製したエリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−アミノヘキシルアミノ）エチル〕オキシム〕（２．５ｇ；２．８ミリモル）の無水エタノール（１００ｍｌ）溶液に加えた。反応液を室温で攪拌し、２時間後にモレキュラーシーブを濾去し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０６ｇ；２．８９ミリモル）を少しずつ加えた。攪拌しつつ３時間経過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝８５：１５：１．５）で精製し、エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（２．２ｇ）を得た。 Mass(C.I.)(M+H)⁺=1066 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 153.43; 128.43; 126.42; 124.41; 122.91; 121.61. 同様にして以下の化合物を調製した：エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（２−ニトロフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物３３） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1027 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 149.14; 135.79; 133.13; 131.26; 127.87; 124.70; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（３−ニトロフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物３４） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1027 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 148.37; 142.87; 134.17; 129.22; 122.81; 121.96; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（４−ニトロフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物３５） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1027 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 148.41; 147.00; 128.59; 123.60; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（４−ヒドロキシ− ３−ニトロフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物３６） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1043 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 157.29; 137.40; 134.05; 128.01; 125.23; 121.70; エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−〔（３−ヒドロキシ− ４−ニトロフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物３７） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1043 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 155.50; 151.98; 132.51; 125.13; 119.67; 118.59; 実施例２２エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔Ｎ−メチル−６−（Ｎ’− メチル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物３８）の調製ホルムアルデヒドの３７％水溶液（２ｍｌ；２６．６ミリモル）及び１０％パラジウム炭素（０．８２ｇ）を、この順序で、実施例１２の記載にしたがって調製したエリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔６−（フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（２ｇ；２ミリモル）のエタノール：水（＝１：１）混合物溶液（２０ｍｌ）に攪拌下室温で加えた。反応液を水素（１バール）負荷のパー・ハイドロジェネーターに加えた。２時間後、反応液を濾過し、触媒を除去して得られた溶液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１）で精製してエリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２ −〔Ｎ−メチル−６−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルメチルアミノ）ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（１．８ｇ）を得た。 Mass(C.I.)(M+H)⁺=1009 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 139.20; 129.04; 128.17; 126.86. 同様にして以下の化合物を調製した。エリスロマイシンＡ（Ｅ）−９−〔Ｏ−〔２−〔Ｎ−メチル−６−〔Ｎ’− メチル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕オキシム〕（化合物３９） Mass(C.I.)(M+H)⁺=1078 ¹³C-NMR(50 MHz，CDCl₃): δ(ppm): 143.65; 129.12; 129.03; 125.10; 124.29. 実施例２３薬理活性ａ）インビトロ抗菌活性ミュラー・ヒントン・ブロス（ＭＨＢ）を培養培地として用いて勾配希釈ブロスのマイクロ法を二重に行うことによって、グラム陽性菌とグラム陰性菌に関し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した［”臨床検査室スタンダード委員会” 、１９９０年；「好気的に生育する細菌に関する希釈抗菌罹患性試験方法」；許可標準Ｍ７−Ａ２−ＮＣＣＬＳ、ウィラノバ、Ｐａ．］。急迫した細菌の場合として、５％のウマ血清（ストレプトコッカス・ニューモニエ）とストレプトコッカス・パイオゲネス）を培地に加えた。ロキスロマイシン及びクラリスロマイシン（メルク・インデックス、第１１版、それぞれ８２５３及び２３４０）を対照マクロライドとして用いた。マイクロプレートを３７℃で１８時間インキュベートすることによってＭＩＣ（μｇ／ｍｌで表記）を決定し、細菌の発育を阻止することかできる最低の抗生物質濃度を求めた。ｂ）インビトロ抗菌活性ストレプトコッカス・ピオゲネスＣ２０３でマウスに誘導した実験的肺炎感染で、式（Ｉ）の化合物の平均防御用量（ＰＤ₅₀）で表した治療効果を評価した。チャールズ・リバー社のアルビノマウス（系統ＣＤ１）（体重２３〜３５ｇ）を１ケージ６匹の群に分割し、標準の餌を標準給餌法で与え、水を自由に摂取させて用いた。Ｓ．ピオゲネスＣ２０３（約１０⁸のＵＦＣに対応）をトリプトース・ブロス（０．０５ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、エチルエーテルとクロロフォルムの混液で麻酔した各マウスに経鼻的に投与した。試験化合物は、感染の２４時間前または１時間後に単回腹腔内投与（０．２％Ｔｗｅｅｎ懸濁液）した。感染後の１０日後までマウスの死亡率を観察した。ＰＤ₅₀の計算は、プロビット法で実施し、ｍｇ／ｋｇで表した。式（Ｉ）の幾つかの代表化合物について、グラム陽性微生物（表１）及びグラム陰性微生物（表２）に対するインビトロ抗菌活性を、またインビボ抗菌活性値（表３）をに下に示す。上に報告されたデータは、本発明の目的化合物である式（Ｉ）の化合物が、グラム陽性微生物に関し、ロキスロマイシンおよびクラリスロマイシンと実質的に同等の抗菌活性を有することを明らかに示している。エシェリチア・コリ、クレブシエラ・ニューモニエＺＣ２等のグラム陰性微生物に対する式（Ｉ）の化合物の抗菌活性は、両対照化合物よりも著しく高かった。式（１）の化合物はインビボで活性であり、それらの活性プロフィルは、前記の化合物の活動期間と組織消滅半減期が、両対照化合物よりも極めて高いことを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ボッタ，ダニエライタリア国Ｉ−22100 コモ，ヴィアヴァレッジオ，４ (72)発明者ロマグナノ，ステファノイタリア国Ｉ−20090 ブッチナスコ, ヴィアディー．スカルラッチ，33 (72)発明者サンタンゲロ，フランセスコイタリア国Ｉ−20148 ミラノ，ヴィアドングノッチ，33

Claims

【特許請求の範囲】１．次式〔式中、Ａはフェニル基、または、窒素、酸素およびイオウから選択される１以上のヘテロ原子を含む５ないし６員ヘテロ環であり、これらの基は直鎖または分岐Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルまたはアルコキシ基、Ｃ₁−Ｃ₂アルキレンジオキシ基、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルスルフォニル基、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲンおよびトリフロオロメチル基から選択される同一または異なる１〜３の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なって、水素原子、または直鎖若しくは分岐のＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり；ｎは１または２であり；ｍは１〜８の整数であり；ｒは２〜６の整数であり；Ｍは下記式：（式中、Ｒ₃は水素原子またはメチル基）で表される基である〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。２．Ｅ構造を有する請求項１に記載の化合物。３．Ａがフェニル基、またはピリジンとフランの中から選択されるヘテロ環で、これらの基は任意にヒドロキシ、メトキシ、メチレンジオキシ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、フェニル、メチルスルフォニル、ニトロ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよく；Ｒ₁およびＲ₂は同一で水素原子またはメチル基であり；Ｒ₃が水素原子である、請求項１に記載の化合物。４．Ａがフェニル基で、この基はフェノキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される基で任意に置換されていてもよく；Ｒ₁およびＲ₂は同一で水素原子またはメチル基であり；ｎが１であり；ｍが６であり；ｒが２であり；Ｒ₃ が水素原子である、請求項１に記載の化合物。５．式（Ｉ）で表される一種以上の化合物の治療上有効量及び薬学的に許容される担体を含有することを特徴とする薬剤組成物。６．請求項１記載の化合物を治療有効量投与することを特徴とする、ヒトの感染症または家畜病の治療方法。７．マラリア疾患を治療するものである請求項６に記載の方法。