CN106860441B - 4-氧代-2-丁烯酰胺衍生物在制备抑菌剂中的应用 - Google Patents

4-氧代-2-丁烯酰胺衍生物在制备抑菌剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了4‑氧代‑2‑丁烯酰胺衍生物在制备抑菌剂中的应用。4‑氧代‑2‑丁烯酰胺衍生物的结构如式(I)。本发明的4‑氧代‑2‑丁烯酰胺衍生物能抑制细菌，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、万古霉素耐药粪肠球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、万古霉素敏感粪肠球菌和万古霉素敏感屎肠球菌均有较好的抗菌活性。

Description

4-氧代-2-丁烯酰胺衍生物在制备抑菌剂中的应用
技术领域
本发明涉及4-氧代-2-丁烯酰胺衍生物在制备抑菌剂中的应用。
背景技术
细菌耐药形势日益严峻，耐药菌的种类和数量在迅速增加，耐药菌感染已经成为临床抗感染治疗的严重问题。耐药菌感染致死率为11.7％，超出一般感染一倍以上，耐药菌感染医疗费用急剧上升，较一般感染高3倍以上，每年损失数百亿元。耐药菌威胁不可预期，严重危害人类生命健康。
临床革兰氏阳性致病细菌主要有：金黄色葡萄球菌(金葡菌，Staphylococcusaureus)包括耐甲氧西林金葡菌(Methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(Methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MSSA)、表皮葡萄球菌(表葡菌，staphylococcus epidermidis)包括耐甲氧西林表葡菌(Methicillin-resistant staphylococcus epidermidis,MRSE)和甲氧西林敏感表葡菌(Methicillin-sensitive staphylococcus epidermidis,MSSE)、化脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)包括耐青霉素肺炎链球菌(Penicillin-resistant streptococcus pneumoniae)和青霉素敏感肺炎链球菌(Penicillin-sensitive streptococcus pneumoniae)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)包括耐万古霉素粪肠球菌(Vancomycin-resistant enterococcus faecalis)和万古霉素敏感粪肠球菌(Vancomycin-sensitive enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)包括耐万古霉素屎肠球菌(Vancomycin-resistantenterococcus faecium)和万古霉素敏感屎肠球菌(Vancomycin-sensitive enterococcusfaecium)等。其中，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)属于细菌界厚壁菌门(Firmicutes)芽孢杆菌纲(Bacilli)芽孢杆目(Bacillales)葡萄球菌科葡萄球菌属(Staphylococcus)。粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus Faecium)属于细菌界厚壁菌门(Firmicutes)芽孢杆菌纲(Bacilli)乳杆菌目(Lactobacillales)肠球菌科(Enterococcaceae)肠球菌属(Enterococcus)。革兰氏阳性耐药菌突出体现在耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何有效地抑制病原细菌特别是耐药细菌的生长。
为了解决以上技术问题，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途为A1至A4中的任一种；
R为Rx或环己基，
所述Rx为式Ⅳ：
式Ⅳ中，R1在2、3、4、5或6位的任一个或二个位置上，所述R1独立选自：H、C1-C10烷基、C1-C4烷氧基、芳基、C1-C4亚烷二氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C9杂环烷基、氰基、N(R4)2、硝基、羧基、C5-C6芳杂环基、4-12个氨基酸的短肽或Y-D-En+(X-)n；
R2、R3独立选自：H、C1-C14烷基、C3-C7环烷基、R4OH、C1-C4卤代烷基、C3-C18杂环烷基、C5-C6芳杂环基、4-12个氨基酸的短肽或Y-D-En+(X-)n；
其中，所述R4独立选自：H或C1-C4烷基；
所述Y-D-En+(X-)n结构式中，Y独立代表硫原子或氧原子，D独立代表C1-C12烷基或烷氧基，E独立代表C1-C6的二级或三级的环烷胺基、杂环胺基或直链胺基，X独立代表卤原子，n为1或2；
A1、式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抑菌剂中的应用；所述抑菌剂是能抑制细菌生长的物质；
A2、式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防细菌所致疾病的产品(如药物)中的应用；
A3、式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在抑制细菌感染动物中的应用；
A4、式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防细菌所致疾病中的应用。
上述应用中，所述R1可独立选自H、C1-C10烷基、C1-C4烷氧基、芳基、C1-C4亚烷二氧基或卤素；所述R2、R3可独立选自H、C1-C14烷基、R4OH或C3-C18杂环烷基。
上述应用中，所述R1可为H、甲基、甲氧基、氯、溴、苯基或亚甲二氧基。
上述应用中，所述R2、R3可为H或甲基。
上述应用中，式(I)所示化合物具体可为1)至13)中的任一种：
1)简称为4ph5的(E)-4-氧代-4-(1,1’-联苯基)-2-丁烯酰胺；
2)简称为4ph5-2的(E)-4-氧代-4-(1,1'-联苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺；
3)简称为YH8-2的(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺；
4)简称为IIf1的(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺；
5)简称为IIf2的(E)-4-氧代-(4-苯基)-2-丁烯酰胺；
6)简称为IIf3的(E)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)-2-丁烯酰胺；
7)简称为IIf4的(E)-4-氧代-4-(4-乙氧基苯基)-2-丁烯酰胺；
8)简称为IIf6的(E)-4-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺；
9)简称为IIf8的(E)-4-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺；
10)简称为IIf9的(E)-4-氧代-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丁烯酰胺；
11)简称为IIf15的(E)-4-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-2-丁烯酰胺；
12)简称为IIf17的(E)-4-氧代-4-(4-溴苯基)-2-丁烯酰胺；
13)简称为IIf20的(E)-4-氧代-4-环己基-2-丁烯酰胺。
上述应用中，所述细菌为B1至B9中任一种：
B1、革兰氏阳性细菌；
B2、球菌；
B3、芽孢杆菌纲细菌；
B4、芽孢杆目细菌或乳杆菌目细菌；
B5、葡萄球菌科细菌或肠球菌科细菌；
B6、葡萄球菌属细菌或肠球菌属细菌；
B7、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌或屎肠球菌；
B8、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、万古霉素耐药粪肠球菌或万古霉素耐药屎肠球菌；
B9、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、万古霉素敏感粪肠球菌或万古霉素敏感屎肠球菌。
下述任一种化合物或其药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围：上述IIf1、IIf2、IIf3、IIf4、IIf6、IIf8、IIf9、IIf15、IIf17和IIf20。
本发明还提供了药用化合物，所述药用化合物为式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
所述药用化合物可用于抑制上述细菌。
本发明还提供了抑制细菌感染动物的方法。
本发明所提供的抑制细菌感染动物的方法，包括给受体动物施用式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐以抑制所述细菌感染动物。
本发明还提供了治疗或/和预防细菌所致疾病的方法。
本发明所提供的治疗或/和预防细菌所致疾病的方法，包括给受体动物施用式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐进行治疗或/和预防所述细菌所致疾病。
本发明中，所述动物可为哺乳动物，如人；所述动物还可为除哺乳动物以外的所述细菌感染的其他动物。
上文中，所述抑菌剂和治疗和/或预防细菌所致疾病的产品，除含有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐外，还可含有适宜的载体或赋形剂。这里的载体材料包括但不限于水溶性载体材料(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸等)、难溶性载体材料(如乙基纤维素、胆固醇硬脂酸酯等)、肠溶性载体材料(如醋酸纤维素酞酸酯和羧甲乙纤维素等)。其中优选的是水溶性载体材料。使用这些材料可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将单位给药剂型制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将单位给药剂型制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将单位给药剂型制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。使用上述剂型可以经注射给药，包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和腔内注射等；腔道给药，如经直肠和阴道；呼吸道给药，如经鼻腔；粘膜给药。上述给药途径优选的是注射给药。
实验证明，实施例1-13的化合物4ph5、4ph5-2、YH8-2、IIf1、IIf2、IIf3、IIf4、IIf6、IIf8、IIf9、IIf15、IIf17和IIf20对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、万古霉素耐药粪肠球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、万古霉素敏感粪肠球菌和万古霉素敏感屎肠球菌均有较好的抗菌活性，特别是4ph5、YH8-2、4ph5-2、IIf1、IIf2、IIf3、IIf4、IIf6、IIf8、IIf9、IIf15、IIf17和IIf20对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的抑菌活性分别是左氧氟沙星的8、1、8、2、8、4、4、4、2、4、32、1和1倍；4ph5、YH8-2、4ph5-2、IIf1、IIf2、IIf3、IIf4、IIf6、IIf8、IIf9、IIf15、IIf17和IIf20对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌13-18的抑菌活性分别是左氧氟沙星的128、2、16、8、8、4、8、4、4、4、64、4和8倍；4ph5、YH8-2、4ph5-2、IIf1、IIf2、IIf3、IIf4、IIf6、IIf8、IIf9、IIf15、IIf17和IIf20对万古霉素耐药屎肠球菌ATCC700221的抑菌活性分别是左氧氟沙星的1、1、8、4、4、1、4、4、4、4、8、1和1倍，对万古霉素耐药屎肠球菌12-1的抑菌活性分别是左氧氟沙星的16、2、16、8、8、4、4、4、4、8、16、2和1倍。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 29213(MSSA)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 33591(MRSA)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)15(MSSA)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)13-17(MSSA)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)13-18(MRSA)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)ATCC 12228(MSSE)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)13-1(MSSE)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)13-3(MRSE)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)ATCC 29212(VSE)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)ATCC 51299(VRE)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)ATCC 51575(VRE)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)13-4(VSE)(Zhibo Jiang etal.Three structurally-related impurities in norvancomycindrug substance.The Journal of Antibiotics(2016),1–8)公众可从申请人获得该生物材料，该生物材料只为重复本发明的相关实验所用，不可作为其它用途使用。
屎肠球菌(Enterococcus Faecium)ATCC 700221(VRE)(Shaowei Liuetal.Hetiamacin B–D,new members of amicoumacin groupantibiotics isolated fromBacillus subtilis PJS.The Journal of Antibiotics(2016)69,769–772；doi:10.1038/ja.2016.3；published online 3 February 2016)公众可从申请人获得该生物材料，该生物材料只为重复本发明的相关实验所用，不可作为其它用途使用。
下述实施例1-12的化合物通式为式M,其中，R1、R2、R3定义如下实施例所述。
下述实施例4-13的化合物通式为式N，式N中的取代基R如表1所示。
表1、实施例4-13的化合物的取代基R
下述实施例1-13的化合物的具体合成路线如下：
其中，R1、R2、R3定义如下实施例所述。
具体地，所述合成方法可包括如下步骤：
(1)式(II)化合物与乙醛酸生成式(III)化合物；
(2)式(III)化合物与胺类化合物进行缩合反应得到式(I)类化合物；
其中，步骤(1)中，反应条件是以冰醋酸为反应溶剂，在催化量的浓硫酸作用下回流反应制备化合物(III)。
其中，步骤(2)中，反应条件是，化合物(III)以无水二氯甲烷为溶剂，首先与氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐，然后与胺类化合物进行缩合得到化合物(I)；或者化合物(III)以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，经碳二亚胺类缩合剂1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺活化，然后与胺类化合物进行缩合得到化合物(I)。
实施例1、(E)-4-氧代-4-(1,1’-联苯基)-2-丁烯酰胺(简称I-1或4ph5)的合成1)β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成
向500mL反应瓶中加入4-联苯乙酮(简称II-1)(62.48g，0.318mol)，一水合乙醛酸(28.85g，0.313mol)，浓度98％的乙酸(250mL)和浓度98％的浓硫酸(1mL)，搅拌，物料不能全溶，搅拌加热至115℃，回流约0.5h，反应体系呈黄色清液，同温继续反应至原料基本反应完全(TLC检测)，反应结束后减压蒸除乙酸，析出大量白色固体，加入石油醚：乙酸乙酯(体积比2：1，50mL)，室温搅拌0.5h后抽滤，40℃真空干燥，得类白色固体产物β-联苯甲酰基丙烯酸(III-1)(49g，收率：62％)，mp:226.3-227.4℃。
β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.14-8.12(m,2H),7.93(d,J＝15.6Hz,1H),7.90-7.88(m,2H),7.79-7.77(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.46-7.43(m,1H),6.76(d,J＝15.6Hz,1H)；HRMS-ESI(m/z):251.0714(M-H)-。
2)(E)-4-氧代-4-(1,1’-联苯基)-2-丁烯酰胺的合成
向100mL三口瓶中依次加入步骤1)制备的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)(2.52g，10mmol)，50mL无水二氯甲烷，电磁搅拌得白色悬浊液。滴加1.4mL无水三乙胺(TEA)(10.0mmol)后溶清，得无色溶液。在内温-15℃及氮气保护下，恒压滴加2当量的氯甲酸异丁酯(IBCF)，控制反应温度不超过-10℃。滴加完毕后，TLC跟踪，5min反应完全。控制反应温度0℃以下，通入氨气，TLC跟踪，15min反应完全。饱和食盐水洗涤反应液3次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1)分离，真空干燥得黄色固体(E)-4-氧代-4-(4-联苯基)-2-丁烯酰胺(1.90g，收率76％)，mp:225.3-227.8℃。
(E)-4-氧代-4-(4-联苯基)-2-丁烯酰胺的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.85-7.74(m,3H),7.58-7.49(m,3H),7.49-7.42(m,1H),6.98(d,J＝15.6Hz,1H)；MS-ESI(m/z):274.16(M+Na)+。
(E)-4-氧代-4-(4-联苯基)-2-丁烯酰胺(I-1)是式(I)中R1为苯基且在4位，R2为H，R3为H的化合物，简称为I-1或4ph5。
实施例2、(E)-4-氧代-4-(1,1'-联苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺(I-2)(简称4ph5-2)的合成
向200mL圆底烧瓶中依次加入实施例1中制备的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)(6.68g，26.48mmol)，无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，30mL)，1-羟基苯并三唑(HOBt，4.29g，31.77mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，10.15g，52.96mmol)，室温电磁搅拌得棕色悬浊液A。另取一个25mL圆底烧瓶，依次加入二甲胺盐酸盐(3.0g，36.79mmol)，5mL无水DMF，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，2.59g，31.78mmol)，室温电磁搅拌得无色溶液B。2h后将无色溶液B加入棕色悬浊液A中，TLC跟踪，24h后基本反应完全。加入100mL水淬灭，250mL二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤，常温减压浓缩，用乙酸乙酯与石油醚重结晶后真空干燥得黄色固体(E)-4-氧代-4-(1,1'-联苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺(I-2)(3.90g，收率53.2％)，mp:157.3-158.5℃。
(E)-4-氧代-4-(1,1'-联苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺(I-2)的分析结果如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.13-8.12(m,2H),7.95(d,J＝15.0Hz,1H),7.72-7.74(m,2H),7.64-7.65(m,2H),7.54(d,J＝15.0Hz,1H),7.46-7.50(m,2H),7.40-7.43(m,1H),3.20(s，3H),3.10(s，3H)；MS-ESI(m/z):280.1。
(E)-4-氧代-4-(1,1'-联苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺(I-2)是式(I)中R1为苯基且在4位，R2为甲基，R3为甲基的化合物，简称为4ph5-2。
实施例3、(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺(I-9)(简称YH8-2)的合成
(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺(I-9)(简称YH8-2)的合成参照实施例2，与实施例2的4ph5-2的合成的区别仅在于，将实施例2中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称III-3)，反应制得(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺(I-9)(0.37g，收率65.3％)，mp:℃。
(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺(I-9)的分析结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02-8.03(m,2H),7.95(d,J＝15.0Hz,1H),7.11(d,J＝15.0Hz,1H),6.93-6.97(m,2H),4.82-4.90(m,2H),4.01-4.05(m,1H),3.89(s，3H),3.25(s，3H),3.12(s，3H)；MS-ESI(m/z):233.07。
(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺是式(I)中R1为甲氧基且在4位，R2为甲基，R3为甲基的化合物，简称为YH8-2。
其中，(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称III-3或IIa1)的合成参照实施例1，与实施例1中β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成的区别仅在于，将与实施例1步骤1)中的4-联苯乙酮(简称II-1)替换为等摩尔的4-甲氧基苯乙酮，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa1)(14.42g，收率74％)，mp:139.2-140.8℃。
(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称III-3或IIa1)的分析结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.97(m,3H),7.01–6.98(m,2H),6.89(d,J＝15.6Hz,1H),3.90(s,3H)；HRMS-ESI(m/z):207.0649(M+Na)+。
实施例4、(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf1)的合成
(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf1)的合成参照实施例1，与实施例1的4ph5的合成的区别仅在于，将实施例1中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称III-3或IIa1)，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf1)，(0.91g，收率89％)，mp:136.4-137.5℃。
(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf1)的分析结果如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00–7.98(m,2H),7.847(d,J＝15.2Hz,1H),7.02–7.00(m,2H),6.94(d,J＝15.2Hz,1H),3.84(s,3H)；HRMS-ESI(m/z):228.0643(M+Na)+。
(E)-4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf1)是式(I)中R1为甲氧基且在4位，R2为H，R3为H的化合物。
实施例5、(E)-4-氧代-(4-苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf2)的合成
(E)-4-氧代-(4-苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf2)的合成参照实施例1，与实施例1的4ph5的合成的区别仅在于，将实施例1中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-(4-苯基)-2-丁烯酸(简称IIa2)，反应制得白色固体(E)-4-氧代-(4-苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf2)(0.79g，收率90％)，mp:129.6-131.4℃。
(E)-4-氧代-(4-苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf2)的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06–8.00(m,2H),7.97(s,1H),7.76(d,J＝15.6Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),7.60–7.56(m,2H),7.53(s,1H),6.95(d,J＝15.6Hz,1H)；HRMS-ESI(m/z):241.0837(M+Na)+。
(E)-4-氧代-(4-苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf2)是式(I)中R1为H且在4位，R2为H，R3为H的化合物。
其中，(E)-4-氧代-(4-苯基)-2-丁烯酸(简称IIa2)的合成参照实施例1，与实施例1中β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成的区别仅在于，将与实施例1步骤1)中的4-联苯乙酮(简称II-1)替换为等摩尔的苯乙酮，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-(4-苯基)-2-丁烯酸(简称IIa2)(13.02g，收率74％)，mp:88.6-90.2℃。
(E)-4-氧代-(4-苯基)-2-丁烯酸(简称IIa2)的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.07–8.01(m,2H),7.89(d,J＝15.6Hz,1H),7.74–7.70(m,1H),7.61–7.57(m,2H),6.69(d,J＝15.6Hz,1H)；HRMS-ESI(m/z):175.0393(M-H)-。
实施例6、(E)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf3)的合成
(E)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf3)的合成参照实施例1，与实施例1的4ph5的合成的区别仅在于，将实施例1中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa3)，反应制得白色固体(E)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf3)(0.82g，收率87％)，mp:187.4-189.2℃。
(E)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf3)的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.94–7.92(m,2H),7.76(d,J＝15.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.40–7.38(m,2H),6.93(d,J＝15.6Hz,1H),2.40(s,3H)；HRMS-ESI(m/z):212.0678(M+Na)+。
(E)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf3)是式(I)中R1为甲基且在4位，R2为H，R3为H的化合物。
其中，(E)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa3)的合成参照实施例1，与实施例1中β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成的区别仅在于，将与实施例1步骤1)中的4-联苯乙酮(简称II-1)替换为等摩尔的4-甲基苯乙酮，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa3)(14.44g，收率76％)，mp:141.4-142.7℃。
(E)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa3)的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),7.96–7.94(m,2H),7.88(d,J＝15.6Hz,1H),7.40–7.38(m,2H),6.67(d,J＝15.6Hz,1H),2.41(s,3H)；HRMS-ESI(m/z):189.0559(M-H)-。
实施例7、(E)-4-氧代-4-(4-乙氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf4)的合成
(E)-4-氧代-4-(4-乙氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf4)的合成参照实施例1，与实施例1的4ph5的合成的区别仅在于，将实施例1中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-4-(4-乙氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa4)，反应制得白色固体(E)-4-氧代-4-(4-乙氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf4)(0.92g，收率84％)，mp:166.2-167.8℃。
(E)-4-氧代-4-(4-乙氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf4)的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03–8.00(m,2H),7.95(s,1H),7.77(d,J＝15.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.09–7.06(m,2H),6.91(d,J＝15.2Hz,1H),4.15(q,J＝6.8Hz,2H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H)；HRMS-ESI(m/z):218.0817(M-H)-。
(E)-4-氧代-4-(4-乙氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf4)是式(I)中R1为乙氧基且在4位，R2为H，R3为H的化合物。
其中，(E)-4-氧代-4-(4-乙氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa4)的合成参照实施例1，与实施例1中β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成的区别仅在于，将与实施例1步骤1)中的4-联苯乙酮(简称II-1)替换为等摩尔的4-乙氧基苯乙酮，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(4-乙氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa4)(15.84g，收率72％)，mp:150.3-151.7℃。
(E)-4-氧代-4-(4-乙氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa4)的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.04–8.01(m,2H),7.89(d,J＝15.6Hz,1H),7.09–7.06(m,2H),6.66(d,J＝15.6Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS-ESI(m/z):219.0651(M-Na)-。
实施例8、(E)-4-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf6)的合成
(E)-4-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf6)的合成参照实施例1，与实施例1的4ph5的合成的区别仅在于，将实施例1中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa6)，反应制得灰色固体(E)-4-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf6)(0.86g，收率84％)，mp:143.1-144.4℃。
(E)-4-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf6)的分析结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.73(d,J＝15.5Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.57–7.44(m,3H),7.28–7.26(m,1H),6.94(d,J＝15.5Hz,1H),3.84(s,3H)；HRMS-ESI(m/z):228.0638(M+Na)+。
(E)-4-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf6)是式(I)中R1为甲氧基且在3位，R2为H，R3为H的化合物。
其中，(E)-4-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa6)的合成参照实施例1，与实施例1中β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成的区别仅在于，将与实施例1步骤1)中的4-联苯乙酮(简称II-1)替换为等摩尔的3-甲氧基苯乙酮，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa6)(14.63g，收率71％)，mp:114.5-115.8℃。
(E)-4-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa6)的分析结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),7.86(d,J＝15.5Hz,1H),7.66–7.61(m,1H),7.53–7.46(m,2H),7.30–7.27(m,1H),6.68(d,J＝15.5Hz,1H),3.84(s,3H)；HRMS-ESI(m/z):229.0466(M+Na)+。
实施例9、(E)-4-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf8)的合成
(E)-4-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf8)的合成参照实施例1，与实施例1的4ph5的合成的区别仅在于，将实施例1中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa8)，反应制得棕色固体(E)-4-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf8)(0.90g，收率77％)，mp:191.8-193.2℃。
(E)-4-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf8)的分析结果如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.81(d,J＝15.2Hz,1H),7.76–7.74(m,1H),7.51–7.50(m,2H),7.13–7.11(m,1H),6.94(d,J＝15.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H)；HRMS-ESI(m/z):258.0736(M+Na)+。
(E)-4-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf8)是式(I)中R1为甲氧基且在3位和4位，R2为H，R3为H的化合物。
其中，(E)-4-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa8)的合成参照实施例1，与实施例1中β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成的区别仅在于，将与实施例1步骤1)中的4-联苯乙酮(简称II-1)替换为等摩尔的3,4-二甲氧基苯乙酮，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa8)(17.70g，收率75％)，mp:183.1-184.3℃。
(E)-4-氧代-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa8)的分析结果如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),7.93(d,J＝15.6Hz,1H),7.77–7.75(m,1H),7.51–7.50(m,1H),7.12–7.10(m,1H),6.66(d,J＝15.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H)；HRMS-ESI(m/z):235.0610(M-Na)-。
实施例10、(E)-4-氧代-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf9)的合成
(E)-4-氧代-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf9)的合成参照实施例1，与实施例1的4ph5的合成的区别仅在于，将实施例1中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa9)，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf9)(0.81g，收率74％)，mp:196.2-198.0℃。
(E)-4-氧代-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf9)的分析结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.74(d,J＝15.5Hz,1H),7.72–7.70(m,1H),7.49–7.48(m,2H),7.09–7.08(m,1H),6.90(d,J＝15.5Hz,1H),6.17(s,2H)；MS-ESI(m/z):242.15(M+Na)+。
(E)-4-氧代-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf9)是式(I)中R1为亚甲二氧基且在3位和4位，R2为H，R3为H的化合物。
其中，(E)-4-氧代-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa9)的合成参照实施例1，与实施例1中β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成的区别仅在于，将与实施例1步骤1)中的4-联苯乙酮(简称II-1)替换为等摩尔的3,4-亚甲二氧基苯乙酮反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丁烯酸(简称IIa9)(16.28g，收率74％)，mp:204.0-205.0℃。
IIa9的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),7.86(d,J＝15.6Hz,1H),7.74–7.72(m,1H),7.50–7.49(m,1H),7.09–7.07(m,1H),6.65(d,J＝15.6Hz,1H),6.18(s,2H)；MS-ESI(m/z):210.06(M-Na)-。
实施例11、(E)-4-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf15)的合成
(E)-4-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf15)的合成参照实施例1，与实施例1的4ph5的合成的区别仅在于，将实施例1中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-2-丁烯酸(简称IIa15)，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf15)(0.82g，收率67％)，mp:122.7-124.5℃。
(E)-4-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf15)的分析结果如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.82–7.81(m,1H),7.69–7.53(m,3H),7.13(d,J＝16.0Hz,1H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H)；MS-ESI(m/z):242.36(M-H)-。
(E)-4-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf15)是式(I)中R1为氯且在2位和4位，R2为H，R3为H的化合物。
其中，(E)-4-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-2-丁烯酸(简称IIa15)的合成参照实施例1，与实施例1中β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成的区别仅在于，将与实施例1步骤1)中的4-联苯乙酮(简称II-1)替换为等摩尔的2,4-二氯苯乙酮，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-2-丁烯酸(简称IIa15)(14.21g，收率58％)，mp:201.3-202.8℃。
IIa15的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),7.81–7.80(m,1H),7.70–7.68(m,1H),7.61–7.58(m,1H),7.32(d,J＝16.0Hz,1H),6.50(d,J＝16.0Hz,1H)；HRMS-ESI(m/z):242.9612(M-H)-。
实施例12、(E)-4-氧代-4-(4-溴苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf17)的合成
(E)-4-氧代-4-(4-溴苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf17)的合成参照实施例1，与实施例1的4ph5的合成的区别仅在于，将实施例1中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-4-(4-溴苯基)-2-丁烯酸(简称IIa17)，反应制得灰色固体(E)-4-氧代-4-(4-溴苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf17)(0.86g，收率68％)，mp:177.8-179.2℃。
(E)-4-氧代-4-(4-溴苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf17)的分析结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96–7.94(m,2H),7.80–7.78(m,2H),7.72(d,J＝15.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.07(s,1H),6.95(d,J＝15.5Hz,1H)；MS-ESI(m/z):276.29(M+Na)+。
(E)-4-氧代-4-(4-溴苯基)-2-丁烯酰胺(简称IIf17)是式(I)中R1为溴且在4位，R2为H，R3为H的化合物。
其中，(E)-4-氧代-4-(4-溴苯基)-2-丁烯酸(简称IIa17)的合成参照实施例1，与实施例1中β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成的区别仅在于，将与实施例1步骤1)中的4-联苯乙酮(简称II-1)替换为4-溴苯乙酮，反应制得黄色固体(E)-4-氧代-4-(4-溴苯基)-2-丁烯酸(简称IIa17)(14.40g，收率64％)，mp:161.1-163.4℃。
IIa17的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.18(s,1H),6.97(d,J＝15.6Hz,1H),7.84(d,J＝15.6Hz,1H),7.97–7.95(m,2H),7.79–7.77(m,2H)；HRMS-ESI(m/z):252.9489(M-H)-。
实施例13、(E)-4-氧代-4-环己基-2-丁烯酰胺(简称IIf20)的合成
(E)-4-氧代-4-环己基-2-丁烯酰胺(简称IIf20)的合成参照实施例1，与实施例1的4ph5的合成的区别仅在于，将实施例1中的β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)替换为等摩尔的(E)-4-氧代-4-环己基-2-丁烯酸(简称IIa20)，反应制得白色固体(E)-4-氧代-4-环己基-2-丁烯酰胺(简称IIf20)(0.51g，收率56％)，mp:142.3-144.5℃。
(E)-4-氧代-4-环己基-2-丁烯酰胺(简称IIf20)的分析结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝15.5Hz,1H),6.80(d,J＝15.5Hz,1H),5.76(s,1H),5.66(s,1H),2.58–2.52(m,1H),1.92–1.68(m,5H),1.42–1.19(m,5H)；MS-ESI(m/z):204.12(M+Na)+。
(E)-4-氧代-4-环己基-2-丁烯酰胺(简称IIf20)是式(I)中R为环己基，R2为H，R3为H的化合物。
其中，(E)-4-氧代-4-环己基-2-丁烯酸(简称IIa20)的合成参照实施例1，与实施例1中β-联苯甲酰基丙烯酸(简称III-1)的合成的区别仅在于，将与实施例1步骤1)中的4-联苯乙酮(简称II-1)替换为等摩尔的乙酰基环己烷，反应制得白色固体(E)-4-氧代-4-环己基-2-丁烯酸(简称IIa20)(10.92g，收率60％)，mp:125.6-127.1℃。
IIa20的分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),7.04(d,J＝16.0Hz,1H),6.60(d,J＝16.0Hz,1H),2.82–2.75(m,1H),1.80–1.60(m,5H),1.37–1.12(m,5H)；HRMS-ESI(m/z):181.0868(M-H)-。
实施例14、实施例1-13的化合物的抑菌活性
参照CLSI标准，采用平皿二倍稀释法和Denlay多点接种器进行药敏实验测定实施例1-13的化合物的最低抑菌浓度(MIC)，对照品为左氧氟沙星(中国食品药品检定研究院国家药品标准物质)，具体实验方法如下：试验菌(如表2所示)用MH肉汤及脑心浸液培养试验菌。药物(实施例1-13的化合物4ph5、4ph5-2、YH8-2、IIf1、IIf2、IIf3、IIf4、IIf6、IIf8、IIf9、IIf15、IIf17、IIf20和左氧氟沙星)用MH肉汤二倍稀释成各种所需浓度，分别加适量到平皿中，MH琼脂培养基溶化后定量注入含药液平皿内混匀，药物终浓度分别为：0.03、0.06……64、128、256μg/ml，接种试验菌(接种量为104cfu/点)后置35℃恒温培养18h后观察结果，无菌生长的平皿中所含药物最小的浓度即为最低抑菌浓度(Minimal InhibitoryConcentration，MIC)。
结果如表2所示，表明实施例1-13的化合物4ph5、4ph5-2、YH8-2、IIf1、IIf2、IIf3、IIf4、IIf6、IIf8、IIf9、IIf15、IIf17和IIf20对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、万古霉素耐药粪肠球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、万古霉素敏感粪肠球菌和万古霉素敏感屎肠球菌均有较好的抗菌活性：
1、IIf15对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的抑菌活性是左氧氟沙星的32倍(IIf15和左氧氟沙星对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的MIC分别是1μg/ml和32μg/ml)；4ph5、4ph5-2和IIf2对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的抑菌活性是左氧氟沙星的8倍(4ph5、4ph5-2和IIf2对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的MIC均是4μg/ml)；IIf3、IIf4、IIf6和IIf9对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的抑菌活性是左氧氟沙星的4倍(IIf3、IIf4、IIf6和IIf9对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的MIC均是8μg/ml)；IIf1和IIf8对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的抑菌活性是左氧氟沙星的2倍(IIf1和IIf8对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的MIC均是16μg/ml)；YH8-2、IIf17和IIf20对耐甲氧西林表皮葡萄球菌的抑菌活性和左氧氟沙星相同。
2、4ph5、YH8-2、4ph5-2、IIf1、IIf2、IIf3、IIf4、IIf6、IIf8、IIf9、IIf15、IIf17和IIf20对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌13-18的抑菌活性分别是左氧氟沙星的128、2、16、8、8、4、8、4、4、4、64、4和8倍。
3、4ph5、YH8-2、4ph5-2、IIf1、IIf2、IIf3、IIf4、IIf6、IIf8、IIf9、IIf15、IIf17和IIf20对万古霉素耐药屎肠球菌ATCC700221的抑菌活性分别是左氧氟沙星的1、1、8、4、4、1、4、4、4、4、8、1和1倍，对万古霉素耐药屎肠球菌12-1的抑菌活性分别是左氧氟沙星的16、2、16、8、8、4、4、4、4、8、16、2和1倍。
表2中，MSSE为甲氧西林敏感表皮葡萄球菌,MRSE耐甲氧西林表皮葡萄球菌，MRSA为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MSSA为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，VRE为万古霉素耐药肠球菌，VSE为万古霉素敏感肠球菌。
表2、实施例4-13的化合物的最低抑菌浓度，单位μg/ml

Claims (3)

1.化合物或其药学上可接受的盐在制备抑菌剂中的应用，其特征在于：所述化合物为4ph5、IIf15或4ph5-2，所述4ph5 为(E)-4-氧代-4-(1,1’-联苯基)-2-丁烯酰胺，所述4ph5-2 为(E)-4-氧代-4-(1,1'-联苯基)-N,N-二甲基-2-丁烯酰胺，所述IIf15为(E)-4-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-2-丁烯酰胺；
所述抑菌剂是能抑制细菌生长的物质，所述细菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌或屎肠球菌。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、万古霉素耐药粪肠球菌或万古霉素耐药屎肠球菌。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述细菌为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、万古霉素敏感粪肠球菌或万古霉素敏感屎肠球菌。
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