JP2022504792A - 炎症性疾患及び関連する感染の治療方法 - Google Patents

Abstract

本明細書において、所望により、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の炎症、炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療又は予防するための方法が提供される。細菌感染、典型的には、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の炎症、炎症性疾患及び自己免疫疾患に関連した感染を治療又は予防する方法も提供される。本開示の前記方法は、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、前記ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を、必要とする対象に投与することを含む。

Description

本開示は、概して、炎症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療又は予防のための方法、並びにそのような炎症、炎症性疾患及び自己免疫疾患に関連する感染の治療のための方法に関する。典型的には、炎症、炎症性疾患及び自己免疫疾患は、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節のものであり、典型的には、病原性感染に関連する、又は病原性感染によって引き起こされる疾患である。本開示は、創傷治癒の促進にも関する。本開示の方法は、１若しくは複数の微生物、又は１若しくは複数の微生物が培養された培養培地から誘導された培養上清若しくは無細胞濾液を含む組成物の投与を含む。

炎症は、感染及び傷害からの身体の保護の助けとなる通常の応答機序である。しかし、異常な又は無制御の炎症応答は、急性又は慢性の炎症性障害及び自己免疫障害又は炎症性疾患及び自己免疫疾患の発症をもたらす可能性がある。特に、ウイルス、真菌及び病原性細菌によって引き起こされる感染は、有害な急性炎症及び急性炎症性疾患につながる、消化管、関節、皮膚及び尿路などの様々な組織における過剰な炎症応答及び持続性の炎症応答を開始させる可能性がある。これらは、慢性の炎症性疾患及び自己免疫疾患の発症における有意なリスク因子でもある。慢性炎症性疾患及び自己免疫疾患によって、衰弱する可能性があり、罹患者に対して莫大な不快感及び疼痛が生じる可能性がある。その上、世界的な老齢人口に伴い、そのような疾患の有病率が増加している。

炎症性腸疾患は、消化管の片利共生微生物叢に対する免疫応答の変化及び調節不全を特徴とする複合慢性特発性疾患である。炎症性腸疾患には、クローン病及び潰瘍性大腸炎の２つの主要なサブタイプがある。クローン病は、下部消化管に沿ったどの場所にも生じる可能性があるが、潰瘍性大腸炎は、大部分が結腸に限定され、個体に対して大腸炎関連癌、典型的には結腸直腸癌の素因となる可能性がある。

炎症性腸疾患の病因は、依然としてやや不明であるが、腸内における病原性株の圧倒的な増加と有益な又は片利共生の常在性微生物の減少とを特徴とする腸微生物叢における腸内毒素症がますます関連づけられている。関連づけられた微生物の中で、大腸菌株は、クローン病及び潰瘍性大腸炎の患者から回収される生検試料における非常に代表的な例である。これらの株は、腸上皮に付着し、侵入することが示されており、一般に付着性侵入性大腸菌（ＡＩＥＣ）と称される。ＡＩＥＣは、粘膜と密接に関連があり、クローン病の病原性において重要な役割を果たすことが示されている。ＡＩＥＣは、罹患しやすい個体において慢性炎症を引き起こし、悪化させるために、腸管細胞表面に付着し、コロニーを作る能力を必要とする。活動性クローン病患者から分離された大腸菌株は、腸管上皮を模倣するＣａｃｏ－２細胞に付着する能力を示した。ＡＩＥＣは、ＡＩＥＣが持続し、複製し、炎症誘発活性を引き起こす腸管上皮細胞にも侵入する。ＡＩＥＣの侵入能は、回腸炎症性疾患の重症度の増大との関連もあった。

ステロイドは、何十年もの間信頼されてきた主要な治療用抗炎症剤であった。より最近では、炎症を管理又は治療するために、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が一般に使用され始めてきた。しかし、そのような剤の連続使用には、重大な不利益及び副作用が伴う。例えば、胃潰瘍及び胃出血を含む重大な副作用がＮＳＡＩＤの連続使用に関連がある。さらに、ＮＳＡＩＤは、治療の長さと薬物の型とに依存して、消化管における病変を生じることがよく知られている。この問題は、炎症性疾患及び関連する疼痛を管理するために長期の治療が必要となる慢性炎症性障害の治療など、治療を長期間長引かせる必要がある場合に特に重要である。

炎症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための、新しい、改善された治療上の選択肢の開発の必要性が引き続き存在する。

創傷治癒は、多くの生物学的因子を含み、異なる生理学的プロセスの間の微細に調整されたバランスを必要とする複合的で且つ正確な生物学的プロセスである。炎症は創傷治癒プロセスの一部であるが、プロセスの感受性は、様々な分子と経路との間のバランスに依存しており、容易に崩壊する可能性がある。したがって、創傷治癒及び組織修復の機序は、多くの場合、不適切で、不完全である。例えば、褥瘡及び糖尿病性足部潰瘍などの慢性創傷は、適切に治癒することができず、世界的に増大する問題になっている。創傷治癒は、高齢者、化学療法又は放射線治療の後の癌患者、及び重度の熱傷を罹患する個体においても実質的に損なわれる可能性がある。クローン病又は骨関節炎などの疾患によって生じる病変は、遅く、不十分な治癒も特徴とする。

本開示の第１態様は、対象における、炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患又はそれらに関連する１若しくは複数の症状を治療又は予防する方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｕｃｈｎｅｒｉ）、ラクトバチルス・ゼアエ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｚｅａｅ）、ラクトバチルス・ラピ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒａｐｉ）、ラクトバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）、ラクトバチルス・パラファラギニス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｆａｒｒａｇｉｎｉｓ）及びラクトバチルス・ディオリヴォランス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｉｏｌｉｖｏｒａｎｓ）から選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む方法を提供する。

炎症は、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の炎症であってもよい。消化管炎症は、口腔若しくは咽喉などの上部消化管、又は胃、小腸若しくは大腸などの下部消化管のものであってもよい。炎症性疾患又は自己免疫疾患は、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の炎症性疾患又は自己免疫疾患であってもよい。

特定の実施形態において、炎症は、感染によって誘導されるか、又は感染に関連する。炎症は、急性炎症又は慢性炎症であってもよい。例示的な実施形態において、感染を引き起こす病原体は細菌である。

本開示の第２態様は、対象における、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の疾患を治療又は予防する方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含み、疾患が、消化管、尿路、皮膚、爪若しくは関節の炎症に関連し、且つ／又は、疾患が、消化管、尿路、皮膚、爪若しくは関節の感染によって引き起こされるか、若しくは感染に関連する、方法を提供する。

第１態様及び第２態様によれば、消化管炎症又は消化管の疾患は、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患若しくは過敏性腸症候群であってもよいか、又は胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患若しくは過敏性腸症候群に関連してもよい。炎症性腸疾患は、例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病などの大腸炎であってもよい。潰瘍性大腸炎は、慢性潰瘍性大腸炎であってもよい。別の場合、消化管炎症又は消化管の疾患は、例えば、歯肉炎、扁桃炎及び咽頭炎、例えば連鎖球菌性咽頭炎を含む、口腔又は咽喉の疾患であってもよいか、又は疾患に関連してもよい。

方法は、食中毒などの消化管感染の１又は複数の症状を治療又は予防するために用いられてもよい。消化管感染は、細菌感染、ウイルス感染又は寄生虫感染であってもよい。少なくとも１つの症状は、腹部疼痛、腹部疝痛、腹部膨満、下痢、便の硬さの不良又は糞便中の血液の存在であってもよい。

第１態様及び第２態様によれば、尿路の疾患は、膀胱炎、尿道炎、腎盂腎炎、無症状性細菌尿若しくはカテーテル関連尿路感染であってもよいか、又は膀胱炎、尿道炎、腎盂腎炎、無症状性細菌尿若しくはカテーテル関連尿路感染に関連してもよい。

第１態様及び第２態様によれば、皮膚又は爪の疾患は、乾癬、皮膚炎、湿疹、酒さ、座瘡、魚鱗癬（ｉｃｈｔｙｏｓｉｓ）、白癬、若しくは炎症、斑、皮膚病変及び／若しくは皮膚感染を特徴とする、若しくは炎症、斑、皮膚病変及び／若しくは皮膚感染に関連する他の皮膚疾患若しくは爪疾患であってもよいか、又は乾癬、皮膚炎、湿疹、酒さ、座瘡、魚鱗癬、白癬、若しくは他の皮膚疾患若しくは爪疾患に関連してもよい。感染は、例えば、病原性細菌又は病原性真菌によって生じてもよい。

第１態様及び第２態様によれば、関節の疾患は、関節炎であってもよか、又は関節炎に関連してもよい。関節炎は、例えば、リウマチ様関節炎又は骨関節炎であってもよい。

第１態様及び第２態様によれば、疾患は、感染によって生じてもよいか、又は感染に関連してもよい。そのような疾患は、例えば、胃炎、胃腸炎、乳腺炎、歯肉炎、咽頭炎、例えば連鎖球菌性咽頭炎（敗血性咽頭炎）、並びに皮膚及び爪の疾患を含む。感染は、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染又は寄生虫感染であってもよい。

本開示の第３態様は、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の細菌感染を治療又は予防する方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む方法を提供する。

典型的には、第３態様によれば、細菌感染は、炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患を生じさせるか、炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患を誘導するか、又は、それ以外の場合、炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患に関連する。

本開示の第４態様は、消化管の炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療又は予防する方法であって、所望により、疾患が感染によって生じるか、又は感染に関連し、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む方法を提供する。

疾患は、急性疾患又は慢性疾患であってもよい。例示的な実施形態において、疾患は、炎症性腸疾患、胃炎、胃腸炎及び歯肉炎から選択されてもよい。炎症性腸疾患は、大腸炎であってもよい。大腸炎は、例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病であってもよい。潰瘍性大腸炎は、慢性潰瘍性大腸炎であってもよい。

好ましい実施形態において、対象には、Ｌ．パラカゼイ、Ｌ．ブチネリ及びＬ．ゼアエの組み合わせが投与される。さらなる例示的な実施形態において、対象には、Ｌ．ディオリヴォランス、Ｌ．パラファラギニス及びＬ．ブチネリの組み合わせが投与される。

本開示の第５態様は、過敏性腸症候群又は炎症性腸疾患を治療又は予防するための方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む方法を提供する。

炎症性腸疾患は、例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病であってもよい。潰瘍性大腸炎は、慢性潰瘍性大腸炎であってもよい。

例示的な実施形態において、対象には、Ｌ．パラカゼイ、Ｌ．ブチネリ及びＬ．ゼアエの組み合わせが投与される。さらなる例示的な実施形態において、対象には、Ｌ．ディオリヴォランス、Ｌ．パラファラギニス及びＬ．ブチネリの組み合わせが投与される。

本開示の第６態様は、消化管の細菌感染を治療又は予防する方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む方法を提供する。

感染は、感染を生じさせる細菌による消化管上皮の付着及び／又は侵入に関連してもよい。感染は、消化管の炎症、消化管の炎症性疾患若しくは消化管の自己免疫疾患を生じさせてもよいか、消化管の炎症、消化管の炎症性疾患若しくは消化管の自己免疫疾患を誘導してもよいか、又は、それ以外の場合、消化管の炎症、消化管の炎症性疾患若しくは消化管の自己免疫疾患に関連してもよい。

本開示の第７態様は、対象における消化管粘膜への細菌性病原体の付着を阻害又は予防するための方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む方法を提供する。

例示的な実施形態において、消化管粘膜は、胃、十二指腸又は下部消化管の上皮内層を含む。典型的には、細菌性病原体は、消化管にコロニーを作る病原体である。

本開示の第８態様は、細菌性病原体が対象の消化管上皮細胞に侵入することを阻害又は予防するための方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む方法を提供する。

例示的な実施形態において、消化管上皮細胞は、胃、十二指腸又は下部消化管の上皮細胞を含む。典型的には、細菌性病原体は、消化管にコロニーを作る病原体である。

本開示のさらなる態様は、対象における創傷治癒を促進するための方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む方法を提供する。

上記の態様及び実施形態によれば、方法は、ラクトバチルス種の内の２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つ全ての組み合わせ、又はラクトバチルスの内の２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つ全てが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液の投与を含んでもよい。組み合わせは、相乗的な組み合わせを表してもよい。

上記の態様及び実施形態によれば、ラクトバチルスは、例えば、経口的、舌下的又は局所的に投与されてもよい。

特定の実施形態において、ラクトバチルス種、（１又は複数の）培養上清又は（１又は複数の）無細胞濾液は、医薬的に許容し得る組成物、食品又は飲料の形態で投与されてもよい。

上記の態様及び実施形態によれば、方法は、１又は複数のさらなる微生物又は他の治療剤の投与をさらに含んでもよい。

上記の態様及び実施形態によれば、方法は、ラクトバチルス種の微生物学的治療用組成物を対象に投与することを含んでもよい。微生物学的治療用組成物は、例えば、固体単位投与形態、液体単位投与形態、食品又は飲料の形態で投与されてもよい。

以下の図面を参照して、本開示の例示的な実施形態を非限定的な例としてのみ本明細書に記載する。

単独、並びにラクトバチルス株ＳＶＴ０１Ｄ１（Ｌ．ディオリヴォランス）、ＳＶＴ０４Ｐ１（Ｌ．パラカゼイ）、ＳＶＴ０５Ｐ２（Ｌ．パラファラギニス）、ＳＶＴ０６Ｂ１（Ｌ．ブチネリ）、ＳＶＴ０７Ｒ１（Ｌ．ラピ）、ＳＶＴ０８Ｚ１（Ｌ．ゼアエ）の存在下における、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系に対するＡＩＥＣの付着率（Ａ）及びＡＩＥＣ細胞の付着数（Ｂ）（平均±ＳＥＭ、^Φｐ＜０．０５；^＃ｐ≦０．００１；^＊ｐ＜０．０００１）。ＳＶＴ０１Ｄ１、ＳＶＴ０４Ｐ１、ＳＶＴ０５Ｐ２、ＳＶＴ０６Ｂ１、ＳＶＴ０７Ｒ１及びＳＶＴ０８Ｚ１について、左側の棒は、ラクトバチルス単独であり、中央の棒は、ラクトバチルス及びＡＩＥＣの共接種であり、右側の棒は、ＡＩＥＣ前のラクトバチルス前接種である。 単独、並びにラクトバチルス株ＳＶＴ０１Ｄ１（Ｌ．ディオリヴォランス）、ＳＶＴ０４Ｐ１（Ｌ．パラカゼイ）、ＳＶＴ０５Ｐ２（Ｌ．パラファラギニス）、ＳＶＴ０６Ｂ１（Ｌ．ブチネリ）、ＳＶＴ０７Ｒ１（Ｌ．ラピ）、ＳＶＴ０８Ｚ１（Ｌ．ゼアエ）の存在下における、Ｃａｃｏ－２細胞系に対するＡＩＥＣの付着率（Ａ）及びＡＩＥＣ細胞の付着数（Ｂ）（平均±ＳＥＭ、^Φｐ＜０．０５；^＃ｐ≦０．００１；^＊ｐ＜０．０００１）。ＳＶＴ０１Ｄ１、ＳＶＴ０４Ｐ１、ＳＶＴ０５Ｐ２、ＳＶＴ０６Ｂ１、ＳＶＴ０７Ｒ１及びＳＶＴ０８Ｚ１について、左側の棒は、ラクトバチルス単独であり、中央の棒は、ラクトバチルス及びＡＩＥＣの共接種であり、右側の棒は、ＡＩＥＣ前のラクトバチルス前接種である。 単独、並びにラクトバチルス株ＳＶＴ０１Ｄ１（Ｌ．ディオリヴォランス）、ＳＶＴ０４Ｐ１（Ｌ．パラカゼイ）、ＳＶＴ０５Ｐ２（Ｌ．パラファラギニス）、ＳＶＴ０６Ｂ１（Ｌ．ブチネリ）、ＳＶＴ０７Ｒ１（Ｌ．ラピ）、ＳＶＴ０８Ｚ１（Ｌ．ゼアエ）の存在下における、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系に対するＡＩＥＣ細胞の侵入数（平均±ＳＥＭ、^Φｐ＜０．０５；^＃ｐ≦０．００１；^＊ｐ＜０．０００１）。ＳＶＴ０１Ｄ１、ＳＶＴ０４Ｐ１、ＳＶＴ０５Ｐ２、ＳＶＴ０６Ｂ１、ＳＶＴ０７Ｒ１及びＳＶＴ０８Ｚ１について、左側の棒は、ラクトバチルス及びＡＩＥＣの共接種であり、右側の棒は、ＡＩＥＣ前のラクトバチルス前接種である。 単独、並びにラクトバチルス株ＳＶＴ０１Ｄ１（Ｌ．ディオリヴォランス）、ＳＶＴ０４Ｐ１（Ｌ．パラカゼイ）、ＳＶＴ０５Ｐ２（Ｌ．パラファラギニス）、ＳＶＴ０６Ｂ１（Ｌ．ブチネリ）、ＳＶＴ０７Ｒ１（Ｌ．ラピ）、ＳＶＴ０８Ｚ１（Ｌ．ゼアエ）の存在下における、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系及びＣａｃｏ－２細胞系に対するＨＭＬＮ－１の付着率（平均±ＳＥＭ、^Φｐ＜０．０５；^＃ｐ≦０．００１；^＊ｐ＜０．０００１）。ＳＶＴ０１Ｄ１、ＳＶＴ０４Ｐ１、ＳＶＴ０５Ｐ２、ＳＶＴ０６Ｂ１、ＳＶＴ０７Ｒ１及びＳＶＴ０８Ｚ１について、１番目の棒は、ラクトバチルス及びＨＭＬＮ－１の共接種（ＨＴ２９）であり、２番目の棒は、ＨＭＬＮ－１感染前のラクトバチルス前接種（ＨＴ２９）であり、３番目の棒は、ラクトバチルス及びＨＭＬＮ－１の共接種（Ｃａｃｏ－２）であり、４番目の棒は、ＨＭＬＮ－１の前のラクトバチルス前接種（Ｃａｃｏ－２）である。 ラクトバチルス株ＳＶＴ０１Ｄ１（Ｌ．ディオリヴォランス）、ＳＶＴ０４Ｐ１（Ｌ．パラカゼイ）、ＳＶＴ０５Ｐ２（Ｌ．パラファラギニス）、ＳＶＴ０６Ｂ１（Ｌ．ブチネリ）、ＳＶＴ０７Ｒ１（Ｌ．ラピ）、ＳＶＴ０８Ｚ１（Ｌ．ゼアエ）の存在下における、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系内及びＣａｃｏ－２細胞系内へのＨＭＬＮ－１細胞の侵入数（平均±ＳＥＭ、^Φｐ＜０．０５；^＃ｐ≦０．００１；^＊ｐ＜０．０００１）。ＳＶＴ０１Ｄ１、ＳＶＴ０４Ｐ１、ＳＶＴ０５Ｐ２、ＳＶＴ０６Ｂ１、ＳＶＴ０７Ｒ１及びＳＶＴ０８Ｚ１について、１番目の棒は、ラクトバチルス及びＨＭＬＮ－１の共接種（ＨＴ２９）であり、２番目の棒は、ＨＭＬＮ－１感染前のラクトバチルス前接種（ＨＴ２９）であり、３番目の棒は、ラクトバチルス及びＨＭＬＮ－１の共接種（Ｃａｃｏ－２）であり、４番目の棒は、ＨＭＬＮ－１感染前のラクトバチルス前接種（Ｃａｃｏ－２）である。 ラクトバチルス株ＳＶＴ０１Ｄ１（Ｌ．ディオリヴォランス）、ＳＶＴ０４Ｐ１（Ｌ．パラカゼイ）、ＳＶＴ０５Ｐ２（Ｌ．パラファラギニス）、ＳＶＴ０６Ｂ１（Ｌ．ブチネリ）、ＳＶＴ０７Ｒ１（Ｌ．ラピ）、ＳＶＴ０８Ｚ１（Ｌ．ゼアエ）の存在下における、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系（Ａ）及びＣａｃｏ－２細胞系（Ｂ）にわたるＨＭＬＮ－１細胞の転位数（平均±ＳＥＭ、^Φｐ＜０．０５；^＃ｐ≦０．００１；^＊ｐ＜０．０００１）。ＳＶＴ０１Ｄ１、ＳＶＴ０４Ｐ１、ＳＶＴ０５Ｐ２、ＳＶＴ０６Ｂ１、ＳＶＴ０７Ｒ１及びＳＶＴ０８Ｚ１について、左側の棒は、ラクトバチルス及びＨＭＬＮ－１の共接種であり、右側の棒は、ＨＭＬＮ－１感染前のラクトバチルス前接種である。 ラクトバチルス株ＳＶＴ０１Ｄ１（Ｌ．ディオリヴォランス）、ＳＶＴ０４Ｐ１（Ｌ．パラカゼイ）、ＳＶＴ０５Ｐ２（Ｌ．パラファラギニス）、ＳＶＴ０６Ｂ１（Ｌ．ブチネリ）、ＳＶＴ０７Ｒ１（Ｌ．ラピ）、ＳＶＴ０８Ｚ１（Ｌ．ゼアエ）の存在下における、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系及びＣａｃｏ－２細胞系の最適化共培養物に対するＨＭＬＮ－１及びＡＩＥＣの付着率（Ａ）並びにＨＭＬＮ－１細胞及びＡＩＥＣ細胞の付着数（Ｂ）（平均±ＳＥＭ、^Φｐ＜０．０５；^＃ｐ≦０．００１；^＊ｐ＜０．０００１）。ＳＶＴ０１Ｄ１、ＳＶＴ０４Ｐ１、ＳＶＴ０５Ｐ２、ＳＶＴ０６Ｂ１、ＳＶＴ０７Ｒ１及びＳＶＴ０８Ｚ１について、１番目の棒は、ラクトバチルス及びＨＭＬＮ－１の共接種であり、２番目の棒は、ＨＭＬＮ－１感染前のラクトバチルス前接種であり、３番目の棒は、ラクトバチルス及びＡＩＥＣの共接種であり、４番目の棒は、ＡＩＥＣ感染前のラクトバチルス前接種である。 ラクトバチルス株ＳＶＴ０１Ｄ１（Ｌ．ディオリヴォランス）、ＳＶＴ０４Ｐ１（Ｌ．パラカゼイ）、ＳＶＴ０５Ｐ２（Ｌ．パラファラギニス）、ＳＶＴ０６Ｂ１（Ｌ．ブチネリ）、ＳＶＴ０７Ｒ１（Ｌ．ラピ）、ＳＶＴ０８Ｚ１（Ｌ．ゼアエ）の存在下における、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系及びＣａｃｏ－２細胞系の最適化共培養物内へのＨＭＬＮ－１細胞及びＡＩＥＣ細胞の侵入数（平均±ＳＥＭ、^Φｐ＜０．０５；^＃ｐ≦０．００１；^＊ｐ＜０．０００１）。ＳＶＴ０１Ｄ１、ＳＶＴ０４Ｐ１、ＳＶＴ０５Ｐ２、ＳＶＴ０６Ｂ１、ＳＶＴ０７Ｒ１及びＳＶＴ０８Ｚ１について、１番目の棒は、ラクトバチルス及びＨＭＬＮ－１の共接種であり、２番目の棒は、ＨＭＬＮ－１感染前のラクトバチルス前接種であり、３番目の棒は、ラクトバチルス及びＡＩＥＣの共接種であり、４番目の棒は、ＡＩＥＣ感染前のラクトバチルス前接種である。 ラクトバチルス株ＳＶＴ０１Ｄ１（Ｌ．ディオリヴォランス）、ＳＶＴ０４Ｐ１（Ｌ．パラカゼイ）、ＳＶＴ０５Ｐ２（Ｌ．パラファラギニス）、ＳＶＴ０６Ｂ１（Ｌ．ブチネリ）、ＳＶＴ０７Ｒ１（Ｌ．ラピ）、ＳＶＴ０８Ｚ１（Ｌ．ゼアエ）の存在下における、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系及びＣａｃｏ－２細胞系の最適化共培養物にわたるＨＭＬＮ－１細胞及びＡＩＥＣ細胞の転位数（平均±ＳＥＭ、^Φｐ＜０．０５；^＃ｐ≦０．００１；^＊ｐ＜０．０００１）。ＳＶＴ０１Ｄ１、ＳＶＴ０４Ｐ１、ＳＶＴ０５Ｐ２、ＳＶＴ０６Ｂ１、ＳＶＴ０７Ｒ１及びＳＶＴ０８Ｚ１について、１番目の棒は、ラクトバチルス及びＨＭＬＮ－１の共接種であり、２番目の棒は、ＨＭＬＮ－１感染前のラクトバチルス前接種であり、３番目の棒は、ラクトバチルス及びＡＩＥＣの共接種であり、４番目の棒は、ＡＩＥＣ感染前のラクトバチルス前接種である。 実施例４に記載される通りの治療後の大腸炎のＤＳＳ誘導モデルのマウスにおける便の硬さのスコア。左から右にかけて、それぞれ、実施例４に記載される通りの群１～６である。^＊，ｐ＜０．０５、群２と比較したダネットの検定。^＊＊＊，ｐ＜０．００１、群２と比較したダネットの検定。 実施例４に記載される通りの治療後の大腸炎のＤＳＳ誘導モデルのマウスにおける糞便中の血液の発生のスコア。左から右にかけて、それぞれ、実施例４に記載される通りの群１～６である。^＊，ｐ＜０．０５、群２と比較したダネットの検定。 実施例４に記載される通りの治療後の大腸炎のＤＳＳ誘導モデルのマウスにおける疾患活動性指数スコア。左から右にかけて、それぞれ、実施例４に記載される通りの群１～６である。^＊，ｐ＜０．０５、群２と比較したダネットの検定。 ２９日間にわたる疾患活動性指数（ＤＡＩ）スコアによって測定される通りのマウスモデルにおける慢性ＤＳＳ誘導潰瘍性大腸炎のための薬物治療の有効性の比較。 実施例４Ａに記載される通りの治療後の大腸炎のＤＳＳ誘導モデルのマウスにおける糞便中の血液の発生（Ａ）、便の硬さのスコア（Ｂ）及び疾患活動性指数（ＤＡＩ）スコア（Ｃ）。左から右にかけて、それぞれ、実施例４Ａに記載される通りの群１、２、７及び６である。^＊，ｐ＜０．０５、群２と比較したダネットの検定。^＊＊，ｐ＜０．０１、群２と比較したダネットの検定。^＊＊＊，ｐ＜０．００１、群２と比較したダネットの検定。 実施例４Ａに記載される通りの治療後の大腸炎のＤＳＳ誘導モデルのマウスにおけるサイトカイン発現分析（Ａ：ＩＬ－６、Ｂ：ＴＮＦα）。左から右にかけて、それぞれ、実施例４Ａに記載される通りの群１、２、７及び６である。^＊，ｐ＜０．０５、群２と比較したダネットの検定。 実施例４Ａに記載される通りの治療後の大腸炎のＤＳＳ誘導モデルのマウスにおける潰瘍及び炎症についての総複合スコア、近位複合スコア、中位複合スコア及び遠位複合スコア。左から右にかけて、それぞれ、実施例４Ａに記載される通りの群１、２、７及び６である。^＊，ｐ＜０．０５、群２と比較したダネットの検定。^＊＊，ｐ＜０．０１、群２と比較したダネットの検定。^＊＊＊，ｐ＜０．００１、群２と比較したダネットの検定。

特に定義しない限り、本明細書に用いられる全ての専門用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様又は同等のいずれの方法及び材料も本開示の実施又は試験に用いることができるが、典型的な方法及び材料が記載される。

「１つ（ａ）」及び「１つ（ａｎ）」という冠詞は、冠詞の文法上の対象物の１つ又は１超（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書において用いられる。例えば、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は１超の要素を意味する。

本明細書の文脈において、「約」という用語は、当業者ならば、同じ機能又は結果を達成する文脈において、列挙された値と同等であると考える数の範囲を指すと理解される。

本明細書及び続く請求項にわたって、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び変種、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、示された整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群の包含を含むものと理解されるが、いずれか他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群の除外を含むものとは理解されない。

本明細書において用いられる場合、「有効量」という用語は、その意味の範囲内において、所望の治療的効果を提供するための組成物の無毒性であるが充分な量を含む。正確な必要量は、因子、例えば、治療される種、対象の年齢及び全身疾患、治療される疾患の重症度、投与される特定の剤、投与様式などによって対象ごとに変化する。いずれかの与えられた場合について、適切な「有効量」は、ルーチン実験のみを用いて当業者によって決定されてもよい。

本明細書において用いられる通りの「対象」という用語は、哺乳動物を指し、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、乳牛、ウマ、ヒツジ、ブタ）、実験室試験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）、興行動物（例えば、競走馬）及び捕えられた野生動物を含む。例示的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。

本明細書において用いられる場合、「治療する」、「治療」などの用語は、炎症、感染若しくは疾患、又はそのような炎症、感染若しくは疾患の少なくとも１つの症状の進行を治療するか、又は、それ以外の場合、妨げるか、抑制するか、若しくは逆転させるあらゆる適用を指し、適用としては、炎症、感染又は疾患の重症度を減少させることが挙げられる。したがって、治療は、炎症、感染若しくは疾患の完全な消失、又は炎症、感染若しくは疾患からの回復まで対象が治療されることを必ずしも含意するというわけではない。同様に、「予防する」、「予防」などの用語は、疾患の確立を予防するか、又は、それ以外の場合、そのような炎症、感染若しくは疾患の発症を遅延させるあらゆる適用を指す。

「所望により」という用語は、続いて記載される特徴が存在してもしなくてもよいか、又は続いて記載される事象若しくは状況が生じても生じなくてもよいことを意味するために本明細書において用いられる。ゆえに、本明細書は、
特徴が存在する実施形態と、特徴が存在しない実施形態とを含み且つ包含し、事象又は状況が生じる実施形態と、事象又は状況が生じない実施形態とを含み且つ包含することが理解される。

本明細書の文脈において、「微生物学的治療用」という用語は、その最も広い構成が与えられ、有効量が対象に投与される場合に対象の健康上の有益性を促進する微生物細胞集団若しくは微生物細胞調製物又は微生物細胞集団若しくは微生物細胞調製物の成分を指すことが理解される。

本明細書の文脈において、「プレバイオティックス」という用語は、その最も広い構成が与えられ、消化器系における片利共生有益性細菌の増殖及び／又は活動を刺激するあらゆる非消化性物質を指すことが理解される。

本明細書の文脈において、「食品（ｆｏｏｄ）」、「食品（ｆｏｏｄｓ）」、「飲料（ｂｅｖｅｒａｇｅ）」又は「飲料（ｂｅｖｅｒａｇｅｓ）」という用語には、健康食品、健康飲料、機能性食品及び機能性飲料、並びに特定の健康用途のための食品及び飲料が含まれるが、それらに限定されるものではない。本発明のそのような食品又は飲料がヒト以外の対象のために用いられる場合、用語は、飼料を含むために用いられてもよい。

本明細書において、炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患又はそれらに関連する１若しくは複数の症状を治療又は予防する方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む方法が提供される。

本明細書において用いられる場合、「炎症性疾患」という用語は、炎症を特徴とする疾患、又は微生物病原体及び／若しくはウイルスによる感染などの侵害刺激に対する複合生物学的応答を典型的には指す。炎症性疾患の臨床的特徴は、１つの侵害刺激（又は複数の侵害刺激）に依存する可能性があるが、罹患した器官又は組織の熱、疼痛、発赤又は腫脹を特徴とする可能性がある。炎症性疾患は、急性であってもよく、又は慢性であってもよい。

本明細書において、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の疾患を治療又は予防する方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含み、疾患が、消化管、尿路、皮膚、爪若しくは関節の炎症に関連し、且つ／又は、疾患が、消化管、尿路、皮膚、爪若しくは関節の感染によって引き起こされるか、若しくは感染に関連する、方法も提供される。

以下の考察において、ラクトバチルス種、又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来すつ培養上清若しくは無細胞濾液の投与の文脈において、且つ、それらの同じものを含む組成物の文脈において、「ラクトバチルス」という用語は、それ自体本明細書において定義される特定のラクトバチルス種を指すだけでなく、本明細書において定義される特定のラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液をもより広範に指すために用いられてもよい。

特定の実施形態において、炎症は、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の炎症であってもよい。炎症は、感染、例えば、細菌感染、ウイルス感染若しくは寄生虫感染によって引き起こされてもよいか、若しくは誘導されてもよく、又は、それ以外の場合、感染に関連してもよい。例示的な実施形態において、感染を引き起こす病原体は細菌である。そのような感染の原因となる例示的な細菌は、以下で本明細書に記載される。

消化管炎症は、消化管に罹患する１又は複数の疾患に関連してもよく、疾患は、食中毒、下痢、潰瘍、例えば胃潰瘍及び口腔潰瘍、齲蝕並びに歯周疾患などの炎症を特徴としてもよいか、又は炎症を引き起こしてもよい。炎症は、急性のエピソードであってもよいか、又は慢性炎症であってもよい。

消化管炎症に関連する１又は複数の症状としては、下痢、便の硬さの不良、糞便中の血液の存在、腹部疝痛、腹部膨満、腹部疼痛、口腔、胃、小腸若しくは大腸などの消化管上皮内層の潰瘍、又は歯肉の腫脹を挙げることができる。これらの例示的な症状に言及することによって本開示の範囲が限定されるべきではなく、本開示が包含する消化管の炎症の他の症状があることを、当業者は容易に認識するであろう。

疾患は、急性疾患であってもよく、又は慢性疾患であってもよい。本開示が関する炎症性疾患及び自己免疫疾患並びに消化管に罹患する関連疾患の例としては、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、咽頭炎（例えば、連鎖球菌性咽頭炎又は敗血性咽頭炎）、回腸炎、並びにＣ．ディフィシル胃炎及びエルジニア症などの細菌感染によって引き起こされる他の疾患が挙げられるが、それらに限定されるものではない。例示的な実施形態において、疾患は炎症性腸疾患である。炎症性腸疾患は、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、虚血性大腸炎、全腸炎又は抗生物質起因性出血性大腸炎（ＡＡＨＣ）などの大腸炎であってもよい。ＡＡＨＣは、クレブシェラ・オキシトーカなどのクレブシエラ種によって引き起こされてもよい。潰瘍性大腸炎は、急性潰瘍性大腸炎又は慢性潰瘍性大腸炎であってもよい。例示的な実施形態において、潰瘍性大腸炎は慢性潰瘍性大腸炎である。

本開示の実施形態は、細菌感染（例えば、サルモネラ菌、大腸菌、リステリア属、セレウス菌）、ウイルス感染（例えば、ノロウイルス、ロタウイルス）又は寄生虫感染（例えば、ジアルジア属、クリプトスポリジウム属、回虫属、アイメリア属又は旋毛虫属）などの消化管感染の少なくとも１つの症状を治療又は予防するための方法を提供する。少なくとも１つの症状は、便の硬さの不良、下痢、糞便中の血液、腹部疝痛、腹部膨満又は腹部疼痛であってもよい。したがって、本開示の方法は、食中毒の予防若しくは治療として、又は食中毒の重症度を減少させるために、例えば旅行者のために有効であることが分かる可能性がある。少なくとも１つの症状は、例えば過敏性腸症候群に関連してもよい。

本開示において治療され得る口腔及び咽喉の疾患及び感染としては、例えば、連鎖球菌性咽頭炎などの咽頭炎、扁桃炎、口臭及び猩紅熱が挙げられる。

尿路の炎症又は疾患は、例えば、腎臓、尿管、膀胱又は尿道の疾患であってもよい。例示的な疾患としては、尿路感染、並びに膀胱炎、尿道炎、腎盂腎炎、腎膿瘍及び無症状性細菌尿などの関連疾患が挙げられるが、それらに限定されるものではない。尿路感染又は関連疾患は、尿カテーテルなどの排出デバイスに関連している。

方法は、尿路感染又は関連疾患に関連した１又は複数の症状を治療するために用いられてもよい。そのような症状としては、排尿障害（排尿痛）、尿意切迫、排尿躊躇、頻回排尿、多尿、不完全な排尿、血尿、尿失禁、混濁尿又は排尿の際における灼熱感が挙げられるが、それらに限定されるものではない。これらの例示的な症状に言及することによって本開示の範囲が限定されるべきではなく、本開示が包含する尿路感染の他の症状があることを、当業者は容易に認識するであろう。

皮膚又は爪の炎症又は疾患は、例えば、乾癬、皮膚炎、湿疹、酒さ、座瘡、魚鱗癬、皮膚真菌感染及び／若しくは爪真菌感染、又は炎症、斑若しくは皮膚病変を特徴とするか、若しくは炎症、斑若しくは皮膚病変に関連する他の皮膚疾患であってもよい。乾癬の例示的な形態としては、斑乾癬、滴状乾癬及び膿疱性乾癬が挙げられる。皮膚炎の例示的な形態としては、アトピー性皮膚炎、小児皮膚炎、脂漏性皮膚炎（ｓｅｂｏｒｒｈｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、接触性皮膚炎、職業性皮膚炎、手皮膚炎、貨幣状皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、口囲皮膚炎及び疱疹状皮膚炎が挙げられる。例示的な真菌感染としては、足部白癬（ミズムシ）、股部白癬（鼠径部の白癬、いんきんたむし）、頭部白癬（頭部及び頭皮の白癬）、体部白癬（身体の白癬）及び爪白癬（指の爪又は足の爪の白癬、爪真菌症）が挙げられる。皮膚又は爪の炎症又は炎症性疾患は、細菌感染、真菌感染若しくはウイルス感染によって引き起こされてもよいか、又は細菌感染、真菌感染若しくはウイルス感染に関連してもよい。

炎症性関節疾患は、関節炎であってもよい。関節炎は、例えば、リウマチ様関節炎又は骨関節炎であってもよい。

本開示の実施形態は、特に消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の炎症又は炎症に関連する一又は複数の症状を阻害するか、又は減少させる方法をも提供する。「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語及びその変種、例えば、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」、「減少させる（ｒｅｄｕｃｅｓ）」、「減少させる（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」及び同種のものは、炎症の重症度、又は疾患の重症度、又は感染の重症度、又は炎症、疾患若しくは感染の少なくとも１つの症状の改善（すなわち、減少）を表すために本明細書において交換可能に用いられる。

他の例示的な炎症性疾患又は自己免疫疾患としては、例えば、リウマチ熱、慢性疲労症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、前立腺の炎症、骨盤内炎症性疾患、膵炎、血管炎、痛風を含む足の炎症、及び生理痛などの障害が挙げられる。

本開示の方法は、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の細菌感染の治療又は予防にも関する。方法は、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む。

本開示の方法は、本明細書に記載されているものなどの消化管、尿路、皮膚、爪若しくは関節の炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患を引き起こすか、若しくは誘導するか、又は、それ以外の場合、炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患に関連する細菌感染の治療又は予防にも関する。本文脈において、「誘導する」は、所望により１又は複数の他の因子と共に炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患の発症若しくは増悪を刺激すること、又は発症若しくは増悪に寄与することを意味する。方法は、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む。

本開示の実施形態が関する細菌感染は、病原性グラム陰性菌又は病原性グラム陽性菌によって引き起こされてもよい。例示的な病原性細菌としては、例えば、大腸菌、エルシニア種、エンテロバクター種、サルモネラ種、シゲラ種、クレブシエラ種、プロテウス種及びシトロバクター種などの腸内細菌科のメンバーが挙げられるが、それらに限定されるものではない。例示的な腸内細菌科としては、付着性侵入性大腸菌（ＡＩＥＣ株）、腸管病原性大腸菌（ＥＰＥＣ株）、腸内毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ株）、腸管出血性大腸菌（ＥＨＥＣ株）、尿路疾患性大腸菌（ＵＰＥＣ株）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｌｉｔｉｃａ）、エンテロバクター・クロアカエ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・エンテリカ、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｄｉｓ）、シゲラ・フレクスネリ、シゲラ・ボイディイ、ソンネ赤痢菌、志賀赤痢菌、クレブシェラ・オキシトーカ及びプロテウス・ミラビリスが挙げられる。本開示の方法が用いられ得る他の例示的な細菌性病原体としては、ヘリコバクター・ピロリなどのヘリコバクター種、カンピロバクター・ジェジュニなどのカンピロバクター種、シュードモナス・アエルギノーザなどのシュードモナス種、コレラ菌などのビブリオ種、クロストリジウム・ディフィシレなどのクロストリジウム種、ストレプトコッカス・ミュータンス、化膿連鎖球菌並びに他のＡ群（溶血性）ストレプトコッカス及びＢ群ストレプトコッカスなどのストレプトコッカス種、スタフィロコッカス・アウレウス及びスタフィロコッカス・サプロフィティクスなどのブドウ球菌種、エンテロコッカス・フェカーリス及びエンテロコッカス・フェシウムなどのエンテロコッカス種、並びにマイコバクテリウム・アビウム亜種副結核症などのマイコバクテリウム種が挙げられる。

本開示において治療され得る消化管感染は、例えば、大腸菌、大腸菌ＡＩＥＣ株、エルシニア・エンテロコリチカ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・エンテリティディス、シゲラ・フレクスネリ、シゲラ・ボイディイ、ソンネ赤痢菌、志賀赤痢菌、クレブシェラ・オキシトーカ、プロテウス・ミラビリス、ヘリコバクター・ピロリ、シュードモナス・アエルギノーザ、カンピロバクター・ジェジュニ、コレラ菌、クロストリジウム・ディフィシレ、ストレプトコッカス・ミュータンス、化膿連鎖球菌、Ａ群（溶血性の）ストレプトコッカス、スタフィロコッカス・アウレウス及びマイコバクテリウム・アビウム亜種副結核症の内の１又は複数によって引き起こされてもよい。本開示において治療され得る口腔又は咽喉の感染は、例えば、ストレプトコッカス・ミュータンス、化膿連鎖球菌及び他のＡ群（溶血性）ストレプトコッカスの内の１又は複数によって引き起こされてもよい。本開示において治療され得る尿路感染は、例えば、大腸菌ＵＰＥＣ株、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、クレブシェラ・オキシトーカ、プロテウス・ミラビリス、シュードモナス・アエルギノーザ、Ｂ群ストレプトコッカス、スタフィロコッカス・アウレウス及びスタフィロコッカス・サプロフィティクスの内の１又は複数によって引き起こされてもよい。

本明細書において、対象の消化管粘膜への細菌性病原体の付着を阻害又は予防するための、及び細菌性病原体が対象の消化管上皮細胞に侵入することを阻害又は予防するための方法も提供される。方法は、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む。

この文脈において、本明細書において用いられる場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」及び同種のものは、本明細書に定義されるラクトバチルス種の内の１又は複数の存在下における細菌性病原体の消化管上皮内層又は消化管上皮細胞への付着及び／又は侵入が、ラクトバチルス種の非存在下で生じるものと比較して減少することを指す。

細菌性病原体は、消化管のいずれの部分の粘膜上皮内層にも付着する可能性があってもよく、且つ／又は、消化管のいずれの部分をも覆う上皮細胞に侵入する可能性があってもよい。例示的な実施形態において、細菌性病原体は、例えば大腸菌、エルシニア・エンテロコリチカ、サルモネラ種又はシゲラ種などの腸内細菌科のメンバーであってもよい。大腸菌は、例えば、付着性侵入性大腸菌（ＡＩＥＣ）、腸管病原性大腸菌（ＥＰＥＣ）、腸内毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）又は腸管出血性大腸菌（ＥＨＥＣ）であってもよい。サルモネラ種は、例えば、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・エンテリカ又はサルモネラ・エンテリティディスであってもよい。シゲラ種は、例えば、シゲラ・フレクスネリ、シゲラ・ボイディイ、ソンネ赤痢菌又は志賀赤痢菌であってもよい。

本開示の方法は、消化管の細菌感染、例えば、先に例示したものなどの消化管の炎症、炎症性疾患及び自己免疫疾患を引き起こすか、若しくは誘導するか、又は、それ以外の場合、炎症、炎症性疾患及び自己免疫疾患に関連してもよい感染の治療又は予防にも関する。本文脈において、「誘導する」は、所望により１又は複数の他の因子と共に炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患の発症若しくは増悪を刺激すること、又は発症若しくは増悪に寄与することを意味する。方法は、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む。

本明細書において、創傷治癒を促進するための方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、ラクトバチルスが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を投与することを含む方法も提供される。

本明細書において用いられる場合、創傷治癒の文脈において、「促進する」、「促進」という用語及びそれらの変種は、本明細書において開示される組み合わせ又は組成物が、創傷治癒及び／又はそれに関連する組織再生に関連する自然プロセスを誘導するか、増強するか、又は、それ以外の場合、進める能力を指す。実施形態において、促進は、組み合わせ又は組成物の投与がない場合において認められる治癒と比較したものであってもよい。促進は、直接的又は間接的であってもよい。創傷治癒の間接的な促進において、組み合わせ又は組成物は、直接的若しくは間接的に創傷治癒若しくは組織再生プロセスをそれ自体調節するか、又は、それ以外の場合、直接的若しくは間接的に創傷治癒若しくは組織再生プロセスに影響を及ぼす分子の発現又は活性に影響を及ぼしてもよいことが理解されるであろう。促進は、定性的、定量的及び／又は時間的であってもよい。すなわち、例えば、組み合わせ又は組成物の投与は、そのような投与がない場合よりも早急な創傷治癒及び／又は組織再生をもたらしてもよい。

創傷は、例えば、外科的創傷、切開又は表在性創傷、例えば、切り傷、擦過傷、打撲傷若しくは挫傷であってもよい。創傷は、褥瘡、褥瘡性潰瘍、糖尿病性足部潰瘍又は重度の熱傷などの慢性創傷であってもよい。

本開示の方法は、Ｌ．パラファラギニス、Ｌ．ブチネリ、Ｌ．ゼアエ、Ｌ．ラピ、Ｌ．パラカゼイ及びＬ．ディオリヴォランスから選択される１又は複数のラクトバチルス種並びにこれらの種の内の１又は複数を含む組成物の投与を用いる。いくつかの分類学的な不一致及び不確かさの点において、Ｌ．ゼアエは、他の場合、Ｌ．カゼイと称されてもよい。しかし、本開示の目的のために、Ｌ．ゼアエの命名法が保たれる。

本開示の方法は、ラクトバチルス種、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスの内の２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つ全て、又はラクトバチルスの内の２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つ全てが培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液の投与を含んでもよい。そのような実施形態において、細菌は、一緒に又は別々に培養されてもよい。

ラクトバチルス・パラファラギニスは、以前にＷＯ２０１３／０６３６５８に記載されている受入番号Ｖ１１／０２２９４５の下で利用可能なラクトバチルス・パラファラギニスＬｐ１８であってもよい。Ｌ．パラファラギニスは、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２９２の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）と共にブダペスト条約に従って寄託されるＬ．パラファラギニスＳＶＴ－１８（他の場合、代替記号ＳＶＴ－０５Ｐ２によって参照され得る）であってもよい。

ラクトバチルス・ブチネリは、以前にＷＯ２０１３／０６３６５８に記載されている受入番号ＶＩ１／０２２９４６の下で利用可能なラクトバチルス・ブチネリＬｂ２３であってもよい。Ｌ．ブチネリは、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２９３の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）と共にブダペスト条約に従って寄託されるＬ．ブチネリＳＶＴ－２３（他の場合、代替記号ＳＶＴ－０６Ｂ１によって参照され得る）であってもよい。

ラクトバチルス・ゼアエは、以前にＷＯ２０１３／０６３６５８に記載されている受入番号ＶＩ１／０２２９４８の下で利用可能なラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６であってもよい。Ｌ．ゼアエは、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２９５の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）と共にブダペスト条約に従って寄託されるＬ．ゼアエＳＶＴ－２６（他の場合、代替記号ＳＶＴ－０８Ｚ１によって参照され得る）であってもよい。

Ｌ．ラピは、以前にＷＯ２０１３／０６３６５８に記載されている受入番号ＶＩ１／０２２９４７の下で利用可能なＬ．ラピＬｒ２４であってもよい。Ｌ．ラピは、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２９４の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）と共にブダペスト条約に従って寄託されるＬ．ラピＳＶＴ－２４（他の場合、代替記号ＳＶＴ－０７Ｒ１によって参照され得る）であってもよい。

ラクトバチルス・パラカゼイは、以前にＷＯ２０１４／１７２７５８に記載されている受入番号Ｖ１２／０２２８４９の下で利用可能なラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９（その中で株「Ｔ９」と称される）であってもよい。Ｌ．パラカゼイは、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２９０の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）と共にブダペスト条約に従って寄託されるＬ．パラカゼイＳＶＴ－０９（他の場合、代替記号ＳＶＴ－０４Ｐ１によって参照され得る）であってもよい。

ラクトバチルス・ディオリヴォランスは、以前にＷＯ２０１４／１７２７５８に記載されている受入番号Ｖ１２／０２２８４７の下で利用可能なラクトバチルス・ディオリヴォランスＬｄ３（その中で下部「Ｎ３」と称される）であってもよい。Ｌ．ディオリヴォランスは、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２８７の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）と共にブダペスト条約に従って寄託されるＬ．ディオリヴォランスＳＶＴ－０３（他の場合、代替記号ＳＶＴ－０１Ｄ１によって参照され得る）であってもよい。

本開示の方法において投与される個別のラクトバチルス種の濃度は、用いられる個別の種の同一性及び数、治療又は予防される炎症、疾患又は感染の正確な性質及び重症度、組成物が適用される形態、並びにそれを適用する手段を含む様々な因子に依存する。いずれの与えられた場合についても、適切な濃度は、ルーチン実験のみを用いて当業者によって決定されてもよい。例示のみにおいて、ラクトバチルス種又は組み合わせの場合に存在する各々の種の濃度は、約１×１０^２ｃｆｕ／ｍＬ～約１×１０^１１ｃｆｕ／ｍＬであってもよく、約１×１０^３ｃｆｕ／ｍＬ、約２．５×１０^３ｃｆｕ／ｍＬ、約５×１０^３ｃｆｕ／ｍＬ、１×１０^４ｃｆｕ／ｍＬ、約２．５×１０^４ｃｆｕ／ｍＬ、約５×１０^４ｃｆｕ／ｍＬ、１×１０^５ｃｆｕ／ｍＬ、約２．５×１０^５ｃｆｕ／ｍＬ、約５×１０^５ｃｆｕ／ｍＬ、１×１０^６ｃｆｕ／ｍＬ、約２．５×１０^６ｃｆｕ／ｍＬ、約５×１０^６ｃｆｕ／ｍＬ、１×１０^７ｃｆｕ／ｍＬ、約２．５×１０^７ｃｆｕ／ｍＬ、約５×１０^７ｃｆｕ／ｍＬ、１×１０^８ｃｆｕ／ｍＬ、約２．５×１０^８ｃｆｕ／ｍＬ、約５×１０^８ｃｆｕ／ｍＬ、１×１０^９ｃｆｕ／ｍＬ、約２．５×１０^９ｃｆｕ／ｍＬ又は約５×１０^９ｃｆｕ／ｍＬ、約１×１０^１０ｃｆｕ／ｍＬ、約１．５×１０^１０ｃｆｕ／ｍＬ、約２．５×１０^１０ｃｆｕ／ｍＬ、約５×１０^１０ｃｆｕ／ｍＬ又は約１×１０^１１ｃｆｕ／ｍＬであってもよい。

本明細書に記載されるラクトバチルス種の変異体の使用も本開示によって検討される。本明細書において用いられる場合、「変異体」という用語は、本明細書において開示され、例示される種の天然由来の変異体又は突然変異体、及び特異的に発育させた変異体又は突然変異体の両方を指す。変異体は、本明細書に例示される特異的な種の同一の識別性生物学的特性を有しても有しなくてもよいが、ただし、それらは、炎症性疾患を治療又は予防する点で同様の有利な特性を共有する。本明細書に例示される変異体を作製するための適切な方法の例示的な例としては、遺伝子組み込み技術、例えば、挿入性エレメント若しくは挿入性トランスポゾンによって、又は相同的組換えによって媒介されるもの、遺伝子を修飾するか、挿入するか、欠失させるか、活性化するか、又は非発現化する他の組換えＤＮＡ技術、種内プロトプラスト融合、紫外光若しくはＸ線の照射によるか、又はニトロソグアニジン、メチルメタンサルフォネート、ナイトロジェンマスタード及び同種のものなどの化学的突然変異原の治療による突然変異誘発、並びにバクテリオファージ媒介形質導入が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適切で且つ適用可能な方法は、本技術分野でよく知られており、例えば、とりわけ、Ｊ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９７２）；Ｊ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ Ｓｈｏｒｔ Ｃｏｕｒｓｅ ｉｎ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９２）；及びＪ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｄ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１）に記載されている。

本明細書に開示される種に系統学的に密接に関連する微生物株、並びにｒＲＮＡ遺伝子、伸長因子遺伝子、開始因子遺伝子、ＲＮＡポリメラーゼサブユニット遺伝子、ＤＮＡギラーゼ遺伝子、熱ショックタンパク質遺伝子及びｒｅｃＡ遺伝子などの１又は複数の系統学的に情報伝達的なマーカーにおける本明細書に開示される種との実質的な配列同一性を有する株は、本明細書で用いられる「変異体」という用語に包含される。例えば、本明細書において検討される通りの「変異体」株の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子は、本明細書に開示される株と、約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を共有してもよい。

本明細書に記載されるラクトバチルス種及びそれらの組み合わせ、又は培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液は、典型的には、組成物の形態で、本開示において投与される。種の組み合わせ、又は複数の種の培養に由来する培養上清若しくは無細胞濾液の実施形態において、当業者は、投与される種、上清又は濾液の各々が同一の組成物に含まれる必要はないことを認識するであろう。投与が別々である場合、投与は逐次的であってもよく、同時であってもよい。

本開示における使用のための組成物は、関連した成分を混合して、得られた混合物を対象への投与のために適切な投与形態に製剤化することによって調製されてもよい。したがって、組成物は、医薬的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤及び／又はアジュバントを含んでもよい。担体、希釈剤、賦形剤及びアジュバントは、組成物の他の成分との適合性があり、組成物の投与を受ける対象に対して有害でないという点で、「許容し得る」必要がある。投与のための適切な組成物を調製するための方法、並びに局所投与、経口投与又は舌下投与のために製剤化される組成物に用いるために適切な担体、希釈剤、賦形剤及びアジュバントは、当業者に充分に知られている。例示的な実施形態において、組成物は、無菌等張食塩水又は３％スクロースを含む担体と共に製剤化される。

組成物は、いかなる都合のよい又は適切な経路を介しても投与され得、様々な経路としては、経口、舌下、口腔、直腸、局所、鼻腔内、眼内、経粘膜、腸管、腸内、筋肉内、皮下、髄内、鞘内、脳室内、脳内、膀胱内、静脈内又は腹腔内が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適切な経路は、例えば、治療又は予防される炎症、疾患又は感染の性質及び重症度、並びに炎症、疾患又は感染の部位に依存する可能性がある。組成物は、いかなる適切な形態においても、典型的には固体形態又は液体形態において投与され得る。例えば、組成物は、当業者によく知られた方法及び技術を用いて、錠剤、トローチ剤、カプセル、カプレット剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、顆粒剤、粉剤、ゲル剤、ペースト剤、溶剤、クリーム剤、噴霧、懸濁剤、可溶性サシェ剤、トローチ剤、発泡錠、咀嚼錠、多層錠及び同種のものに製剤化されてもよい。経口投与のために、ラクトバチルス又は組成物は、様々な飲料、食品製品、栄養補助製品、栄養補助食品、食品添加物、医薬品、市販製剤及び飼料補助食品内に都合よく組み込まれてもよい。局所適用のために、適切なビヒクルとしては、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、乳剤、軟膏剤、発泡体、噴霧、油剤、粉剤及び同種のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。組成物は、典型的には液体形態又は半流動体形態で、経皮パッチ剤、硬膏剤及び創傷包帯、例えば絆創膏又は親水コロイド包帯内に含浸させてもよい。

当業者によって認識されるように、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤の選択は、投与経路、並びに治療される疾患及び対象の性質及び重症度に依存している。特定の担体又は送達システム及び投与経路は、当業者によって容易に決定され得る。当業者は、従来の手法を用いて、本開示の方法において有用な、適切な製剤を容易に決定することが可能であろう。

例えば、本開示の組成物は、許容し得る希釈剤（例えば、食塩水及び無菌水）を含む液体の形態における投与のために製剤化されてもよいか、又は所望の質感、粘稠度、粘度及び外観を付与するために許容し得る希釈剤若しくは担体を含むローション剤、乳剤若しくはゲル剤の形態であってもよい。許容し得る希釈剤及び担体は、当業者に知られており、希釈剤及び担体としては、エトキシル化界面活性剤、非エトキシル化界面活性剤、脂肪族アルコール、脂肪酸、炭化水素油（例えばパーム油、ココナッツ油及び鉱油）、カカオバターロウ、シリコン油、ｐＨバランサ、セルロース誘導体、乳化剤、例えば非イオン性有機塩基及び非イオン性無機塩基、保存剤、ロウエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、リン脂質、例えばレシチン及びセファリン、多価アルコールエステル、脂肪族アルコールエステル、親水性ラノリン誘導体及び親水性ミツロウ誘導体が挙げられるが、それらに制限されるものではない。

別の場合、ラクトバチルスは、本技術分野でよく知られている、医薬的に許容し得る担体を用いて、経口投与のために適切な用量に、容易に製剤化され得る。これらの担体は、糖、デンプン、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水及び発熱性物質不含水から選択されてもよい。

経口使用のための適切な担体、希釈剤、賦形剤及びアジュバントのいくつかの例としては、流動パラフィン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガカントゴム、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ゼラチン及びレシチンが挙げられる。また、これらの経口製剤は、適切な賦香剤及び着色剤を含有してもよい。カプセル剤の形態で用いられる場合、カプセル剤は、崩壊を遅延させるモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルなどの化合物でコーティングされてもよい。アジュバントは、典型的には、緩和剤、乳化剤、増粘剤、保存剤、殺菌剤及び緩衝剤を含む。注射用溶液又は注射用懸濁液としての投与のために、無毒性で非経口的に許容し得る希釈剤又は担体は、リンゲル液、等張食塩水、リン酸緩衝食塩水、エタノール及び１，２－プロピレングリコールを含むことができる。

経口投与のための固体形態は、ヒトの薬務及び獣医学的薬務において許容し得る結合剤、甘味剤、崩壊剤、希釈剤、香味料、コーティング剤、保存剤、潤滑剤及び／又は時間遅延剤を含んでもよい。適切な結合剤としては、アラビアゴム、ゼラチン、トウモロコシデンプン、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はポリエチレングリコールが挙げられる。適切な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム又はサッカリンが挙げられる。適切な崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、グアーゴム、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸又は寒天が挙げられる。適切な希釈剤としては、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム又はリン酸二カルシウムが挙げられる。適切な賦香剤としては、ハッカ油、ウィンターグリーン油、サクランボ、オレンジ又はラズベリー香味料が挙げられる。適切なコーティング剤としては、アクリル酸及び／若しくはメタクリル酸及び／若しくはそれらのエステルのポリマー若しくはコポリマー、ロウ、脂肪族アルコール、ゼイン、セラック又はグルテンが挙げられる。適切な保存剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α－トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン又は亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム又はタルクが挙げられる。適切な時間遅延剤としては、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルが挙げられる。

経口投与のための液体形態は、上記の剤に加えて、液体担体を含有してもよい。適切な液体担体としては、水、油、例えばオリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、ヒマワリ油、サフラワー油、ラッカセイ油、ココナッツ油、流動パラフィン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセロール、脂肪族アルコール、トリグリセリド又はそれらの混合物が挙げられる。経口投与のための懸濁剤は、さらに分散剤及び／又は懸濁化剤を含んでもよい。適切な懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム又はアセチルアルコールが挙げられる。適切な分散剤としては、レシチン、ステアリン酸などの脂肪酸のポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート若しくはポリオキシエチレンソルビトールジオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノステアレート若しくはポリオキシエチレンソルビトールジステアレート、又はポリオキシエチレンソルビトールモノラウレート若しくはポリオキシエチレンソルビトールジラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート若しくはポリオキシエチレンソルビタンジオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート若しくはポリオキシエチレンソルビタンジステアレート、又はポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート若しくはポリオキシエチレンソルビタンジラウレート、及び同種のものが挙げられる。経口投与のための乳剤は、さらに１又は複数の乳化剤を含んでもよい。適切な乳化剤としては、上記で例示される通りの分散剤、又はグアーゴム、アラビアゴム若しくはトラガカントゴムなどの天然ゴムが挙げられる。

適切な非経口的に投与可能な組成物を調製するための方法は、当業者によく知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｌ５ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．にさらに詳細に記載されている。

局所投与のために製剤化される組成物について、医薬的に許容し得る希釈剤の例としては、鉱質除去水された水、又は蒸留水；食塩溶液；植物系油、例えばピーナッツ油、サフラワー油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、例えばピーナッツ油、サフラワー油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ラッカセイ油又はココナッツ油；メチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサン及びメチルフェニルポリシロキサン（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｐｏｌｙｓｏｌｐｏｘａｎｅ）などのポリシロキサンを含むシリコーン油；揮発性シリコーン；鉱油、例えば流動パラフィン、軟パラフィン又はスクアラン；セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はヒドロキシプロピルメチルセルロース；低級アルカノール、例えばエタノール又はイソプロパノール；低級アラルカノール；低級ポリアルキレングリコール又は低級アルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール又はグリセリン；脂肪酸エステル、例えばイソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート又はエチルオレエート；ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｉｄｏｎｅ）；寒天；カラゲナン；トラガカントゴム又はアラビアゴム、及び石油ゼリーがある。

さらなる実施形態において、組成物は、さらに、懸濁化剤及び／又は湿潤剤、例えばポビドン又はプロピレングリコール、並びに組成物の粘度を調整するための中和剤、例えば水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）又はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含んでもよい。

本開示の組成物は、治療されるか又は予防される疾患、疾患の重症度及び所望の転帰に応じて、例えば、１週間に１回又は複数回、所望により、例えば、１週間に１回、２日間に１回、１日につき１回、１日につき２回、又は１日につき３回投与されてもよい。対象による投与期間も、治療されるか又は予防される疾患、疾患の重症度及び所望の転帰に応じて変化する。対象によって投与される組成物の量は、投与される微生物の同一性、治療されるか又は予防される疾患の性質及び重症度、対象の年齢及び全身の健康疾患、並びに所望の転帰を含む因子の範囲に応じて変化する。適切な用量レジメは、当業者によって容易に決定され得る。

例示的な実施形態において、約１０^５～１０^１１ｃｆｕ／ｍＬの終濃度のラクトバチルス種の約１ｍＬ～約２５ｍＬの液体製剤を１日１回、１日２回又はより頻回に対象に投与してもよい。液体製剤の量は、例えば、約１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１７ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ、２０ｍＬ、２１ｍＬ、２２ｍＬ、２３ｍＬ、２４ｍＬ又は２５ｍＬであってもよい。

ラクトバチルスは、他の治療剤、例えば、限定されるものではないが、抗生剤、抗菌剤、防腐剤、麻酔剤、抗感染剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、並びにステロイド及びＮＳＡＩＤなどの炎症性疾患の治療を適応とする他の治療剤と併用してもよい。そのようなさらなる剤の投与は、同時又は異なる時間、すなわち、同時又は連続であってよく、本開示の対象に、微生物を含む組成物に関して、同じ経路又は異なる経路によって投与されてもよい。方法で用いられる微生物と共に、さらなる治療剤を共製剤化してもよい。

用いてもよいさらなる抗炎症剤の非限定的な例としては、ステロイド化合物及び非ステロイド性化合物、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾンフロエート、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、デソニド、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、トリアムシノロンアセトニド、デソニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート及びプレドニカルベートが挙げられる。適切な非ステロイド性抗炎症化合物の非限定的な例としては、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサレート、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、フィロコキシブ及びリコフェロン、半合成グリコサミノグリカンエーテル（ｓｅｍｉ－ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓａｎ ｅｔｈｅｒｓ）、フラバノール、フラボノイド、イソフラボン及び誘導体が挙げられる。抗炎症剤は、例えば、サイクロスポリンＡ、６－チオグアニン、スルファサラジン、メサラミン（５－アミノサリチル酸）、エタネルセプト、プレドニソロン又はバルサラジドなどのサイトカインシグナル伝達のサプレッサであってもよい。

抗感染剤は、対象における感染を治療するいかなる剤であってもよい。特定の実施形態において、抗感染剤は、アポトーシス小体を介して、細胞間で、全体的又は部分的にトンラスファーされ得る感染性生物の増殖を死滅させることが可能であるか、又は阻害することが可能である。適切な抗感染剤としては、抗ウイルス性剤、抗バクテリア剤、抗原虫剤、抗真菌剤又はそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

例示的な抗ウイルス剤としては、硫酸アバカビル、アシクロビル、とりわけアシクロビルナトリウム、アデフォビル、アマンタジン、とりわけ塩酸アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アタザナビル、シドホビル、ダルナビル、デラビルジン、とりわけメシル酸デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、ドルテグラビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エルビテグラビル、エンフュービルタイド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン（ｆｏｍｉｖｉｒｉｓｅｎ）、とりわけホミビルセンナトリウム、ホスカルネット、とりわけホスカルネットナトリウム、ガンシクロビル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモッド、インジナビル、とりわけ硫酸インジナビル、イノシンプラノベクス、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、メチサゾン、モロキシジン、ネルフィナビル、とりわけメシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、ニタゾキサニド、オセルタミビル、特にリン酸オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、とりわけ塩酸リマンタジン、リトナビル、サキナビル、とりわけメシル酸サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｉｖｉｒ）、テノホビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎｏｖｉｒ）、トリフルリジン、トロマンタジン、ウミフェノビル、バラシクロビル、とりわけ塩酸バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、並びに医薬的に許容し得る塩及びそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

例示的な抗菌剤としては、キノロン（例えば、アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン及びガレノキサシン）、テトラサイクリン、グリシルサイクリン及びオキサゾリジノン（例えば、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリン；リネゾリド、エペレゾリド）、グリコペプチド、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、ホルチミシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、メノマイシン、ネチルマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン）、β－ラクタム（例えば、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セホニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セフメタゾール、セフォキシチン、セフォテタン、アズスレオナム、カルモナム、フロモキセフ、モキサラクタム、アムジノシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、ベンジルペニシリン、カルフェシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ピペラシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、セフジトレン、ＳＣ００４、ＫＹ－０２０、セフジニル、セフチブテン、ＦＫ－３１２、Ｓ－１０９０、ＣＰ－０４６７、ＢＫ－２１８、ＦＫ－０３７、ＤＱ－２５５６、ＦＫ－５１８、セフォゾプラン、ＭＥ１２２８、ＫＰ－７３６、ＣＰ－６２３２、Ｒｏ ０９－１２２７、ＯＰＣ－２００００、ＬＹ２０６７６３）、リファマイシン、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン）、ケトライド（例えば、テリスロマイシン、セスロマイシン）、クメルマイシン、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、クロラムフェニコール、クロファジミン、サイクロセリン、ダプソン、塩酸エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピン、リファペンチン及び硫酸ストレプトマイシンが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

例示的な抗原虫剤としては、アトバクオン、塩酸メトロニダゾールなどのメトロニダゾール、イセチオン酸ペンタミジンなどのペンタミジン、塩酸クロロキン及びリン酸クロロキンなどのクロロキン、ドキシサイクリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、塩酸メフロキンなどのメフロキン、リン酸プリマキンなどのプリマキン、ピリメタミン、スルファドキシンを伴うピリメタミン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、クリンダマイシン、キニーネ、キニジン、スルファジアジン、アルテムエーテル、ルメファントリン、アルテスナート、ニタゾキサニド、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、ニフルチモックス、スチボグルコン酸ナトリウムなどのスチボグルコネート、アムホテリシンＢリポソームなどのアンフォテリシンＢ、ミルテフォシン、パロモマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、並びに医薬的に許容し得る塩及びそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

例示的な抗真菌剤としては、アバフンギン、アルバコナゾール、アモロルフィン、アンホテリシンＢ、硫酸コレステリルアンホテリシンＢ複合体、アンホテリシンＢ脂質複合体、アンホテリシンＢリポソーム、アニデュラファンギン、ビフォナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カンジシジン、カスポファンギン、クロトリマゾール、エコナゾール、エフィナコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビンマイクロサイズ、グリセオフルビンウルトラマイクロサイズ、ハマイシン、イサブコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オモコナゾール、オキシコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、塩酸テルビナフィンなどのテルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、並びに医薬的に許容し得る塩及びそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

例示的な免疫抑制剤としては、例えばブデソニド、プレドニゾン及びプレドニソロンなどのコルチコステロイド；例えばシロリムス及びエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；例えばアダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ及びベドリズマブなどのモノクローナル抗体、並びにそれらのバイオシミラーが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

例示的な実施形態において、本明細書に記載されるラクトバチルスは、微生物学的治療用組成物の形態で提供される、かつ投与される。そのような組成物は、例えば、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・プランタルム、ラクトバチルス・ブルガリクス、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・ファーメンタム、ラクトコッカス・ラクチス、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・ラクチス及びビフィドバクテリウム・アニマリスなどの１又は複数のさらなる微生物をさらに含んでもよい。

微生物学的治療用組成物は、１又は複数のプレバイオティックス成分を含んでもよい。適切なプレバイオティックスとしては、例えば、ポリデキストロース、イヌリン、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、マンナンオリゴ糖、タンパク質系ミドリイガイ抽出物、並びに各種プレバイオティックス含有食品、例えば生タマネギ、生ニラ、生チコリー根及び生アーティチョークが挙げられる。ある種の実施形態において、プレバイオティックスはフルクトオリゴ糖である。

本明細書に記載されるラクトバチルスを含む組成物は、上記の投与形態のいずれかを含むいかなる適切な形態でも投与されてもよい。微生物学的治療用組成物は、使用者による任意の型の飲料若しくは食品製品（例えば、水、フルーツジュース若しくはヨーグルト）への混合のために適切であるか、又は飲料若しくはさらなる食品製品がない場合における粉末としての消費のために適切な粉末形態で使用者に提供されてもよい。ゆえに、微生物学的治療用組成物は、様々な食品及び／又は飲料製品、栄養補助製品、サプリメント、食品添加物並びに市販の製剤に都合よく組み込まれてもよい。食品又は食品添加剤は、粉末形態などの固形形態、又は液体形態であってもよい。型の飲料又は食品の具体例としては、水系飲料、乳系飲料、ヨーグルト系飲料、他の乳製品系飲料、代用乳系飲料、例えば豆乳若しくはオート麦乳、又はジュース系飲料、水、ソフトドリンク、炭酸飲料及び栄養性飲料、（飲料の濃縮原液及びそのような飲料の調製のための乾燥粉末を含む）；ベーキング製品、例えばクラッカー、パン、マフィン、ロール、ベーグル、ビスケット、シリアル、バー、例えばムースリバー、健康食品バー及び同種のもの、ドレッシング、ソース、カスタード、ヨーグルト、プディング、パック詰め凍結ミール、スープ並びに菓子が挙げられるが、それらに限定されるものではない。

いかなる従来の刊行物（又はそれから導かれる情報）に対する、又は知られているいかなる事項に対する本明細書の参照も、承認若しくは容認、又は、その従来の刊行物（若しくはそれから導かれる情報）若しくは知られた事項が、本明細書が関する活動の分野における一般的な概略の知識の一部を形成するという示唆のいずれの形態とも受け取られず、且つ受け取るべきでない。

次に、本発明の範囲を限定するいかなる方法としても解釈されるべきではない以下の具体的な実施例を参照して本開示を説明する。

以下の実施例は、本発明を例示するものであって、本明細書にわたる記載の開示の概略の性質をいかなる方法においても限定するものとして解釈されるべきでない。

実施例１ ＡＩＥＣの付着および侵入
ラクトバチルス種であるＬ．パラファラギニスＬｐ１８、Ｌ．ブチネリＬｂ２３、Ｌ．ラピＬｒ２４、Ｌ．ゼアエＬｚ２６、Ｌ．パラカゼイＬｐ９及びＬ．ディオリヴォランスＬｄ３を、腸上皮における病原性大腸菌ＡＩＥＣ株の付着及び侵入（及び転座）を競合的に阻害するそれらの能力について試験した。ラクトバチルス株を、２０％のグリセロールを有するｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ，Ｓｈａｒｐｅ（ＭＲＳ）ブロス中において、－８０℃に維持した。それらを作業培養物としてＭＲＳ寒天上で増殖させ、３７℃で１８時間、ＭＲＳブロス中において再増殖させた後、各々の付着又は侵入アッセイを行った。

ＡＩＥＣ株（株Ｆ４４Ａ－１）は、炎症性腸疾患の患者から分離された野生株であり、ＡＩＥＣに関連する全ての毒性遺伝子を含み、Ｃａｃｏ－２細胞に対するＡＩＥＣびまん性付着パターン並びにマクロファージにおける生存及び複製に一致している。

ラクトバチルス種の各々がヒト腸上皮とのこれらの種の相互作用を阻害する能力を評価するために、腸上皮を表現する細胞系Ｃａｃｏ－２（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－３７）及びＨＴ２９（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－３８）ＭＴＸを用いた。ヒト腸管成熟腸細胞の重要な特性に類似するために、密着した接合部及び微絨毛を有する分極細胞単層を形成するために、Ｃａｃｏ－２細胞を培養培地中で分化させることができる。腸上皮の杯状細胞と同様に、ＨＴ２９－ＭＴＸは突然変異してムチンを産生する。Ｃａｃｏ－２細胞については２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞については１５％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ、及び１％（ｖ／ｖ）ペニシリン－ストレプトマイシンが補充されたイーグル最小必須培地中でコンフルエンスに達するまで、細胞を５０ｍＬの培養フラスコ内で増殖させた。細胞培養物を５％の二酸化炭素の雰囲気中で３７℃に維持した。培養培地を厳密にモニタし、４８時間毎に変えた。コンフルエンス時、細胞を、付着アッセイのために８ウェルチャンバスライド内に継代培養し、侵入アッセイのために無菌９６ウェル平坦ボトムプレート内に継代培養した。

付着アッセイ
付着アッセイの前に、細胞系を８ウェルガラスチャンバスライドシステム上に播種した。細胞を約７５％のコンフルエンスに達するまで増殖させ、アッセイの前に、培地を、抗生物質を含まない培地に変えた。ｌ５ｍＬチューブを用いて、ＡＩＥＣ分離株を、４時間、ＬＢブロス中で培養し、ラクトバチルス株を、撹拌しながら（１４０回／分）、３７℃で、ＭＲＳブロス中で一晩培養した。細胞懸濁液を、１２分間、３，５００ｒｐｍで遠心分離し、上清を廃棄した。ペレットをリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）中で再懸濁し、１００μＬの懸濁液（約１．０×１０^９ｃｆｕ／ｍＬ、６００ｎｍにおいてＯＤ＝１）を適切なチャンバ内に接種した。

競合的付着のために、３７℃で９０分間のインキュベーション前に、ラクトバチルス及びＡＩＥＣを一緒に接種した。ラクトバチルスがＡＩＥＣを除外する能力のために、ラクトバチルス懸濁液（約１．０×１０^９ｃｆｕ／ｍＬ）を６０分間接種した後、同じ濃度のＡＩＥＣに感染させ、次いで、９０分間、３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、非付着細菌細胞をＰＢＳ（ｐＨ７．４）で洗い落し、細胞を、５分間、９５％のエタノール（ｖ／ｖ）で固定し、グラム染色を用いて染色してグラム陽性ラクトバチルスとグラム陰性ＡＩＥＣとを区別し、光学顕微鏡下で観察した。ランダムに選択された１００個の細胞上における付着を示す細胞を計数することによって細胞系への微生物付着の割合を決定したが、ランダムに選択された２５個の細胞に付着した細菌の数を計数することによって細胞１個当たりの付着細菌の数を決定した。

侵入アッセイ
侵入アッセイについては、細菌を、付着アッセイにおいて説明したように増殖させ、９６ウェルプレート内にコンフルエンスに達するまで増殖させたＣａｃｏ－２細胞及びＨＴ２９－ＭＴＸ細胞上へ接種した。細菌の濃度を（約１×１０^８ｃｆｕ／ｍＬ）に調整したことを除いて付着アッセイと同様の侵入アッセイのために、細菌分離株を培養した。競合的侵入のために、ラクトバチルス及びＡＩＥＣを同時に接種した後、３７℃で２時間のインキュベーションを行った。ラクトバチルスがＡＩＥＣ侵入の割合を阻害する／減少させる能力について、まずラクトバチルスを接種し、６０分間インキュベートし、次いで、ＡＩＥＣを接種し、さらに２時間、３７℃でインキュベートした。

インキュベーションの後、単層をＰＢＳで３回洗浄し、次いで、３７℃で１時間、ゲンタマイシン（１５０μｇ／ｍＬ）を含有するＥＭＥＭ中でインキュベートして、非侵入細胞を死滅させた。次いで、単層をＰＢＳで３回洗浄し、０．１％（ｖ／ｖ）トリトンＸ－１００で溶解して侵入ＡＩＥＣを放出させた。次いで、溶解物を連続的に希釈し、１００μＬの量をマッコンキー寒天Ｎｏ３プレート上で平板培養し、３７℃で２４時間インキュベートした後、コロニーを計数した。希釈係数についての充分な補正によって、コロニー形成単位の平均±ＳＥＭを算出した。両アッセイのための陰性対照として大腸菌株４６－４を用いた。

統計分析
全ての実験を３回行った。統計分析のために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ統計ソフトウェア（バージョン８．０．０）を用いた。２元配置分散分析を用いた後、テューキーの多重比較試験を用いて、全ての実験群にわたる株の中における付着及び侵入の平均レベルの差を決定した。ピアソンの相関係数を用いて、株の付着能力及び侵入能力の関係を評価し、Ｐ＜０．０５である場合、差が統計学的に有意であると考えた。

結果
ＡＩＥＣは、両細胞系における接種の際に細胞の５５％でコロニーを作ったが、それは、Ｌ．ラピＳＶＴ－２４を除いて、試験されたラクトバチルス株を有意に超えた（３２％～５２％）。ラクトバチルス株の共接種及び前接種の両方によって、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系（図１）及びＣａｃｏ－２細胞系（図２）へのＡＩＥＣの付着は有意に減少した。全ての例において、前接種は、共接種よりも大きな程度でＡＩＥＣの付着を減少させた。

ラクトバチルス種がＡＩＥＣの侵入を減少させる能力も測定した。ラクトバチルス株の共接種及び前接種の両方によって、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系内におけるＡＩＥＣの侵入が有意に減少したが、ＳＶＴ ０６Ｂ１を除いて、ほとんどの例において、前接種によってより大きな程度で侵入が減少した（図３）。共接種又は前接種のいずれかによるＣａｃｏ－２細胞系において観察されるＡＩＥＣの侵入の有意な減少は認められなかった（データは示されない）。

本実施例で示されるように、本研究で試験された６つのラクトバチルス種は、２つの異なる腸上皮細胞系と相互作用して、ＡＩＥＣの付着及び侵入を有意に減少させた。ラクトバチルスによる細胞系のプレインキュベーションを行った後、この病原体による抗原投与を行うことは、ＡＩＥＣを競合的に除外するためにより有利だったが、このことは、これらのラクトバチルスを予防的手段として用いる可能性を示唆している。

実施例２ 病原性大腸菌ＨＭＬＮ－１の付着、侵入及び転座
実施例１に記載されたものと同じアッセイ及び手法を用いて、病原性大腸菌株ＨＭＬＮ－１の付着及び侵入に対する６つのラクトバチルス株の効果を決定した。ＨＭＬＮ－１株を入院患者の致死的症例の血液及び腸間膜リンパ節から分離したが、多くの刊行物において、ＨＭＬＮ－１株は専門のトランスロケータ株であることが示された。

さらに、転座を評価した。具体的には、ラクトバチルス株の存在下でＨＭＬＮ－１細胞がＣａｃｏ－２細胞及びＨＴ２９－ＭＴＸ細胞にわたって転位する能力評価するために、２コンパートメントモデルを用いた。両方ともに１％（ｖ／ｖ）ペニシリン－ストレプトマイシンと組み合わされた、Ｃａｃｏ－２細胞については２０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳが補充され、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞については１５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳが補充されたＥＭＥＭ中において、多孔膜を有する２４ウェルプレートインサート上に細胞を増殖させた。細胞系をコンフルエンスに達するまで増殖させ、培地を、抗生物質を含まないＥＭＥＭ培地と交換した後、細菌接種を行った。ＨＭＬＮ－１と共接種されたか、又はＨＭＬＮ－１感染前に前接種されたラクトバチルス株の存在下でＨＭＬＮ－１転座の阻害を試験した。インキュベーションの後、１００μＬのＥＭＥＭを外側のウェルから採取し、３７℃で２４時間インキュベートしたマッコンキー寒天プレート上へ接種し、細胞を計数して、平均±ＳＥＭとして示した。

付着アッセイ、侵入アッセイ及び転座アッセイのための陰性対照として、大腸菌ＪＭ１０９株を用いた。付着及び侵入を３回行い、転座を２回行った。

単独、又はラクトバチルスが存在する場合における、大腸菌ＨＭＬＮ－１の付着を示すＨＴ２９－ＭＴＸ細胞及びＣａｃｏ－２細胞の割合を図４に示す。全てのラクトバチルス株の共接種及び前接種は、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系に付着するＨＭＬＮ－１細胞の割合及び数が統計学的に有意に減少したことを示した。ラクトバチルス株の共接種及び前接種の両方によって、ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系内におけるＨＭＬＮ－１の侵入が有意に減少した（図５）。ほとんどの例において、共接種及び前接種の両方について、両方の細胞系内においてＨＭＬＮ－１の転座の有意な減少が認められた（図６）。

実施例３ 改良された腸上皮モデルにおける病原性大腸菌の付着及び侵入
Ｃａｃｏ－２細胞及びＨＴ２９－ＭＴＸ細胞をそれぞれ９及び１の比率で共培養することによって、改良された腸上皮モデルを開発した。このモデルは、ヒト腸上皮と同様の多くの特性を有する。ラクトバチルス種であるＬ．パラファラギニス、Ｌ．ブチネリ、Ｌ．ゼアエ、Ｌ．パラカゼイ及びＬ．ディオリヴォランスを、このモデルにおける２つの病原性大腸菌株である大腸菌ＡＩＥＣ（Ｆ４４Ａ－１）及び大腸菌ＨＭＬＮ－１の付着及び侵入（及び転座）を競合的に阻害するそれらの能力について試験した。

実験条件は、実施例１及び実施例２に記載された通りであった。

共培養されたＣａｃｏ－２細胞系及びＨＴ２９－ＭＴＸ細胞系と共に大腸菌株ＡＩＥＣ及びＨＭＬＮ－１を陽性対照としてインキュベートし、付着及び侵入のレベルをＣＦＵ／ｍＬで測定した。ＡＩＥＣ株及びＨＭＬＮ－１株の代わりにＣａｃｏ－２／ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞と共にＪＭ１０９大腸菌細胞を陰性対照としてインキュベートした。試験されるラクトバチルス種を、大腸菌株に加えてＣａｃｏ－２／ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞と共に共インキュベートしたか、又は大腸菌株を加える前にＣａｃｏ－２／ＨＴ２９－ＭＴＸ細胞と共にプレインキュベートした。

共接種及び前接種の両方を行った場合、全ラクトバチルス株について共培養細胞系上におけるＨＭＬＮ－１及びＡＩＥＣの両方の付着率の統計学的に有意な減少が認められたが（図７Ａ参照（エラー！参照元が見つかりません））、ＳＶＴ ０４Ｐ１だけは、共接種及び前接種の両方について、共培養細胞１個当たりのＨＭＬＮ－１細胞付着及びＡＥＩＣ細胞付着の統計学的に有意な減少を示した（図７Ｂ参照）。全ラクトバチルス株による共接種及び前接種を行った場合、ＨＭＬＮ－１侵入の統計学的に有意な減少が認められた（図８参照）。陽性対照と比較した場合、ラクトバチルス株による共接種及び前接種を行った場合、ＨＭＬＮ－１及びＡＩＥＣについての転座の統計学的に有意な減少が認められた（図９）。

実施例１、実施例２及び実施例３に記載される結果は、検討されたラクトバチルス株が、試験された全ての消化管様細胞系への良好な付着能と、全ての細胞系への病原性大腸菌株Ｆ４４Ａ－１（ＡＩＥＣ）及びＨＭＬＮ－１の付着の統計学的減少とを示すことを示す。ラクトバチルス株は、ＨＴ２９－ＭＴＸ及び共培養細胞系におけるＡＩＥＣの侵入を有意に低下させ、全細胞系におけるＨＭＬＮ－１の侵入を減少させ、試験された全細胞系にわたる両大腸菌株の転座を有意に減少させた。結果は、これらのラクトバチルス株が、ヒト消化管における病原性大腸菌の感染と血流内への侵入とを減少させる治療的可能性を有することを示唆する。

実施例４ ＤＳＳ誘導大腸炎モデル
次いで、本発明者らは、マウスにおける慢性大腸炎のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導モデルにおけるＬ．パラカゼイ（ＳＶＴ０４Ｐ１）、Ｌ．ブチネリ（ＳＶＴ０６Ｂ１）及びＬ．ゼアエ（ＳＶＴ０８Ｚ１）の効果を検討した。ＤＳＳは、ＭＰ ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌｓのものであり、室温で保管された。この研究で用いられるモデルは、用いられるＤＳＳの濃度（３％）と、３回の５日間のサイクル（その間に２回の７日間のウォッシュアウト期間を伴う）にわたるＤＳＳの投与とに基づいて、重度の慢性大腸炎の特に有効なモデルである。このレジメに従って３％ＤＳＳが投与されたマウスは、結腸における潰瘍、浮腫、炎症及び陰窩喪失の明確な組織病理学的徴候を示す（データは示されない）。

６０匹の雌のＣ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスを６つの治療群に分割した。
・群１：非治療（陰性対照）群。ｎ＝１０。
・群２：３％ＤＳＳ＋ビヒクル（９％無菌食塩水）。ｎ＝１０。
・群３：３％ＤＳＳ＋１．５×１０^１０ｃｆｕ／ｍＬの用量のＳＶＴ０４Ｐ１。ｎ＝１０。
・群４：３％ＤＳＳ＋１．５×１０^１０ｃｆｕ／ｍＬの用量のＳＶＴ０６Ｂ１。ｎ＝１０。
・群５：３％ＤＳＳ＋１．５×１０^１０ｃｆｕ／ｍＬの用量のＳＶＴ０８Ｚ１。ｎ＝１０。
・群６：３％ＤＳＳ＋１．５×１０^１０ｃｆｕ／ｍＬの用量のＳＶＴ０４Ｐ１、ＳＶＴ０６Ｂ１及びＳＶＴ０８Ｚ１の組み合わせ。ｎ＝１０。

群２～群６の動物は、Ｄａｙ１～Ｄａｙ５、Ｄａｙ１３～Ｄａｙ１７、及びＤａｙ２５～Ｄａｙ２９に、無菌飲料水を介して自由に３％ＤＳＳの投与を受け、一方で、群１の動物は、飲料水として無菌水のみの投与を受けることを継続した。群２～群６の動物も、１ｍＬの用量で、Ｄａｙ１～Ｄａｙ２８に、経口強制飼養によって、ビヒクル又はラクトバチルス（１．５×１０^１０ｃｆｕ／ｍＬ）の投与を受けた。ＤＳＳを群２～群６に提供しなかった日に、動物は、無菌水の投与を受けた。ラクトバチルスは、無菌食塩水及び２～３％スクロース（使用されるまで４℃で保管される）中であった。投与前に、各細菌製剤を細胞生存度／細胞数について分析した。投与のＤａｙ１において、無菌水中にＤＳＳを溶解することによって、３％ＤＳＳ溶液を新たに調製した。

１日おきにＤａｙ１～Ｄａｙ２９にｉｎ－ｌｉｆｅエンドポイントを測定することによって、ＤＳＳ誘導大腸炎の症状／特性（便の硬さ及び糞便中の血液の発生）を評価した。投与日において、投与の１～２時間後に評価を行った。

各マウスについてＤａｙ１から便を回収し、硬さについて検討した。便の硬さを以下のように等級分けした。正常＝０；柔らかいが、形がある＝１；非常に柔らかい＝２；下痢＝４。Ｈｅｍｏｃｃｕｌｔ Ｔａｐｅ Ｔｅｓｔ Ｋｉｔ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（製造業者の説明書に従う））を用いて、便中の糞便血液を検出した。糞便血液のためのスコア付けは、以下の通りだった。潜血陰性＝０；潜血陽性（ストリップ上におけるわずかな色）＝１；潜血陽性（ストリップ上におけるより暗い色）＝２；視認可能な血液の痕跡＝３；肉眼で認められる直腸出血＝４。体重減少率もＤａｙ１から測定し、０（なし）、１（１～５％）、２（＞５～１０％）及び３（＞１０～２０％）として等級分けした。

便硬さスコア、糞便発生スコア及び体重減少スコアを集めて、全体的疾患状況の重み付けｉｎ－ｌｉｆｅスコア（疾患活動性指数（ＤＡＩ））を得た。

図１０に示されるように、便の硬さは、治療群３～治療群６のマウスにおいて、群２と比較して有意に改善した。糞便中の血液の発生は、治療群３、治療群４及び治療群６において、群２と比較して減少したが、ＳＶＴ－０９、ＳＶＴ－２３及びＳＶＴ－２６の組み合わせを表す治療群６において最も有意に減少した（図１１）。ＤＡＩも、治療群４及び治療群６において、群２と比較して改善したが、ここでも組み合わせ治療群（群６）において最も有意に改善した（図１２）。

マウスは、Ｄａｙ２９に終了した。終末部血液試料は、対照群２と比較して群３、群５及び群６において血清ＩＬ－６濃度のわずかな低下を示し、対照群２と比較して群３及び群５においてＫＣ／Ｇｒｏ（ＩＬ－８の齧歯動物の同等物）の低下を示した（データは示されない）。表１に示されるように、対照群２と比較して、治療群３～治療群６の各々において結腸の長さが増加する傾向もあった。

潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療に臨床的に用いられる多くの治療剤（サイクロスポリンＡ、スルファサラジン及びプレドニソロンなど）は、同じ試験実験室（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＣＲＬ））によって、本研究に用いられたものと同じＤＳＳ誘導大腸炎モデルにおいて以前に試験されている。これらの薬物のいずれも、本研究のラクトバチルス治療によって観察される程度にはｉｎ－ｌｉｆｅ疾患スコアを統計学的に改善させなかった。例えば、本明細書に示されるように、群６についてのＤＡＩスコアを、ＤＳＳマウスモデルにおける潰瘍性大腸炎を臨床的に治療するために用いられた典型的な化合物の有効性を評価したＣＲＬによって得られた以前のデータと比較した。スルファサラジン、プレドニソロン、５－アミノサリチル酸及び６－チオグアニンは治療効果を示すことができなかったが、一方で４０ｍｇ／ｋｇ及び８０ｍｇ／ｋｇのシクロスポリンＡだけが、慢性ＤＳＳモデルにおけるＤＡＩスコアの多少の低下を示したが、本群６ほど有効ではなかった（図１３）。５－アミノサリチル酸及び６－チオグアニンについてのデータは示されなかった。重要なことに、選択された薬物の有効性を、２％ＤＳＳモデル（本研究（３％ＤＳＳ）において用いられたものよりも重度でない疾患モデル）において試験した。本研究で得られた結果は、既存の治療と比較した場合、潰瘍性大腸炎のための期待される治療における著しい進歩を示す。

実施例４Ａ
ラクトバチルス株のさらなる組み合わせを上記のように潰瘍性大腸炎のＤＳＳ誘導モデルにおいて試験した。
・群７：３％ＤＳＳ＋１．５×１０^１０ｃｆｕ／ｍＬの用量におけるＳＶＴ０１Ｄ１、ＳＶＴ０５Ｐ２及びＳＶＴ０６Ｂ１の組み合わせ。ｎ＝１０

群１～群６について上記で記載されたように、群７について、糞便中の血液の発生、便の硬さ及びＤＡＩを決定した。図１４に、群１、群２及び群６と比較して（各々実施例４に記載されたように）データを示す。糞便中の血液の発生の統計学的に有意な減少及びＤＡＩの改善が認められた。

サイトカイン発現も測定した。群１と比較して、群２においてＩＬ－６及びＴＮＦαの統計学的に有意な増加が認められた。群２と比較して、群６及び群７においてＩＬ－６発現の減少が認められ、群２と比較して、群６及び群７においてＴＮＦα発現の統計学的に有意な減少が認められた（それぞれ、ｐ＜０．００１及びｐ＜０．０５）（図１５）。

全体的な潰瘍の程度、任意の炎症性変化に影響を受ける切片の割合、正常構造、糜爛／潰瘍及び／又は陰窩膿瘍の切除による重度の炎症性変化に影響を受ける切片の割合、並びに各結腸部分についての３つの個別のスコアの合計によって算出される総複合スコアについて、結腸試料を分析した。結腸試料の近位切片、中位切片及び遠位切片の各々について、スコア付けを算出した。全体的総複合スコアは、群２と比較して群７について潰瘍及び炎症の統計学的に有意な減少を示し、群２と比較して群６の近位部と、群２と比較して群７の遠位部とについて、スコア付けの統計学的に有意な減少が認められた（図１６参照）。

実施例５ 病原体の増殖の阻害
先に記載されているブダペスト条約に従って寄託されるラクトバチルス種であるＬ．ディオリヴォランス、Ｌ．パラカゼイ、Ｌ．パラファラギニス、Ｌ．ラピ及びＬ．ゼアエの能力を、炎症及び各種炎症性疾患に関連する細菌性病原体の増殖を阻害するそれらの能力について試験した。この目的のために試験された病原体は、カンピロバクター・ジェジュニ（ＡＴＣＣ３３２９１）、ヘリコバクター・ピロリ（ＡＴＣＣ７００８２４）、クロストリジウム・ディフィシレ（ＡＴＣＣ９６８９）、サルモネラ・チフィムリウム（ＡＴＣＣ２９６３０）、エルシニア・エンテロコリチカ（ＡＴＣＣ２３７１５）、シトロバクター種（ＡＴＣＣ５１３７８）、化膿連鎖球菌（ＡＴＣＣ１９６１５）、ストレプトコッカス・ミュータンス（ＡＴＣＣ２５１７５）、クレブシェラ・オキシトーカ（ＡＴＣＣ７００３２４）及びプロテウス・ミラビリス（ＡＴＣＣ２５９３３）であった。５％Ｃｏｌｕｍｂｉａウマ血液寒天（ＣＢＡ）において３７℃の微好気的条件下において、Ｃ．ジェジュニ及びＨ．ピロリを増殖させた。栄養寒天において３７℃の好気性条件下において、Ｓ．チフィムリウム、Ｙ．エンテロコリチカ、シトロバクター種、Ｋ．オキシトーカ及びＰ．ミラビリスを増殖させた。５％ＣＢＡにおいて３７℃の５％ＣＯ_２を有する好気的条件下において、化膿連鎖球菌及びＳ．ミュータンスを増殖させた。５％ＣＢＡにおける３７℃の嫌気的条件下において、Ｃ．ディフィシルを増殖させた。

寒天ウェル拡散分析を用いて、病原体増殖の阻害を決定した。５つの試験ラクトバチルス種の培養物を、３７℃で２４時間、ＭＲＳブロス中において増殖させた。各病原体を栄養寒天プレート又は５％ＣＢＡプレート上へ継代培養し、（上記の通りの）適切な条件下でインキュベートした後、ＤＰＢＳ中に再懸濁して、（１０^８ＣＦＵ／ｍＬと同等の）０．５のマクファーランド標準を得た。各０．５マクファーランド標準化培養物を、綿棒を用いて栄養寒天プレート又はＣＢＡプレート上に広げ、浸漬させた後、９ｍｍウェルを作製した。次いで、１００μＬの各試験ラクトバチルスを個別のウェルに加え、プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。陽性対照として５μｇのシプロフロキサシンを用い、陰性対照として無菌ＭＲＳブロスのみを用いた。インキュベーション後、阻害ゾーン又は増殖減少ゾーン（増殖の曇り）を測定し（ｍｍ）、記録した。各ゾーンについて２つの読取値を得て、３つの反復試験を用いた。

予想されたように、病原体含有プレートに適用されただけの無菌ＭＲＳブロスは、阻害ゾーン又は減少ゾーンを生じなかった。表１に示されるように、ラクトバチルス種のほとんどは、試験された病原体のほとんどに対して強い阻害活性を示した。５μｇのシプロフロキサシンの適用から生じた阻害ゾーンは、表１にも示される。

次いで、先に記載されているブダペスト条約に従って寄託されるＬ．ディオリヴォランス、Ｌ．パラカゼイ、Ｌ．パラファラギニス、Ｌ．ラピ及びＬ．ゼアエの能力を、病原性細菌であるスタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ２９２１３及びＡＴＣＣ２５９２３）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（臨床分離株）、シュードモナス・アエルギノーザ（ＡＴＣＣ２７８５３）及び大腸菌Ｋ１２の増殖を阻害するそれらの能力について試験した。これらの病原体を、栄養寒天において３７℃で好気的条件下において増殖させた。上記のように寒天ウェル拡散分析を用いて、増殖の阻害を決定した。さらに、ラクトバチルス種の培養物から誘導された無細胞上清も試験した。簡潔に言えば、２４時間の増殖後、ラクトバチルスの培養物を１０，０００×ｇで遠心分離し、上清フィルタを０．２μｍ膜を通して滅菌した。１００μＬの無細胞上清を、病原体を含むウェルに加えた。以下の表２及び表３に結果を示す。

実施例６
４５歳の男性は、顎関節障害の結果、周期性であるが著しい顎疼痛を経験していた。対象は、毎日、ラクトバチルス・ブチネリＬｂ２３を含有する２ｍＬの液体製剤を舌下に配置した後、嚥下した。製剤は、無菌食塩水及び２～３％スクロース中における約１０^６～１０^８ＣＦＵ／ｍＬの微生物株を含んだ（使用されるまで４℃で保管された）。４～５日後、疼痛は軽減し、さらなる不快感を経験することはなかった。

実施例７
６１歳の女性は、結腸及び直腸の刺激、疼痛、鼓脹及び炎症を含む、進行する腸疾患を訴えていた。対象は、毎日、ラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６を含有する２ｍＬの液体製剤を経口的に摂取した。製剤は、無菌食塩水及び２～３％スクロース中における約１０^６～１０^８ＣＦＵ／ｍＬの微生物株を含んだ（使用されるまで４℃で保管された）。３～４日後、腸疾患は改善し、全ての症状は軽減した。対象は、製剤の使用を続け、治療を受けながら消化器疾患が最小限になることが分かった。

実施例８
１９歳の男性は、長年、中等度から重度の顔面座瘡に罹患していたが、局所の乳剤及び抗生剤の使用がわずかに奏功しただけであった。対象は、毎日、ラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９を含有する液体製剤を用いて、約１ｍＬを顔面領域に擦り込んだ。製剤は、無菌食塩水及び２～３％スクロース中における約１０^６～１０^８ＣＦＵ／ｍＬの微生物株を含んだ（使用されるまで４℃で保管された）。１週間後、面皰の数及び大きさが減少し、特に、腫脹領域及び炎症領域に関連する疼痛が大きく軽減した。対象は、傷ついた領域及び痛みを伴う領域が治療の間にほとんど目立たなくなったと述べた。

実施例９
４８歳の男性は、競争的で且つ社会的なフットボール及びテニスのプレイを長年行ったため、右膝の疼痛に罹患した。疼痛は、めったに生じなかったが、関節の酷使後は常に生じ、著しい炎症を伴った。炎症及び疼痛が生じるたびに、対象は、毎日、ラクトバチルス・ブチネリＬｂ２３、ラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６及びラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９の組み合わせを含む２ｍＬの液体製剤を数分間舌下に配置した後、嚥下した。製剤は、無菌食塩水及び２～３％スクロース中における約１０^６～１０^８ＣＦＵ／ｍＬの微生物株を含んだ（使用されるまで４℃で保管された）。２～３日以内に、膝のあたりの疼痛及び腫脹は軽減しはじめ、対象は、通常、歩行が可能になり、いかなる重大な疼痛や不快感もなく膝を動かすことが可能になっている。

実施例１０
５６歳の男性は、東南アジア地域への広範な旅行と同時期に、数年間、著しい消化管障害を経験していた。対象は、再発性の腹部疝痛、時々発症する悪心に罹患し、Ｂｒｉｓｔｏｌ便スコアが６～７であった。ラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９の１×１０^７ＣＦＵ／ｍＬの液体製剤２．５ｍＬの１日２回の用量を含む治療レジメンを確立した。治療の３日後、対象は、消化管症状の著しい改善を報告した。改善によって持ち直し、対象は、２．５×１０^９ラクトバチルス・ブチネリＬｂ２３の１日１回の５ｍＬの用量をレジメンに含むことに決めた。治療の２週間後、対象のＢｒｉｓｔｏｌ便スコアは４に改善し、報告された消化管不調は無視し得るものとなった。

実施例１１
６２歳の女性は、主に、膝、及び手の関節における中等度の骨関節炎に罹患していた。彼女の医師によって推奨された管理手法は、必要に応じたパラセタモールであった。しかし、対象は、特に指の著しい硬直及び運動機能の喪失を依然として経験していた。５×１０^９ＣＦＵ／ｍＬのラクトバチルス・パラファラギニスＬｐ１８の液体製剤を経口的に服用した。用量レジメンは、５ｍＬを１日１回服用することであった。治療が１週間になると、対象は、罹患した関節の疼痛及び腫脹の改善を認めることができることに言及した。治療レジメンを、１×１０^９ＣＦＵ／ｍＬにおけるラクトバチルス・ディオリヴォランスＬｄ０３、ラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６及びラクトバチルス・パラファラギニスＬｐｌ８の１０ｍＬの液体製剤に拡大した。組み合わせ治療の１ヵ月の後、対象は、関節硬直が著しく減っていることを経験し、指の運動機能の実質的回復を報告し、膝関節の疼痛が軽減した。

実施例１２
８０歳の男性は、膝関節の重度の骨関節炎に罹患した結果、運動機能の喪失と、生活の質の低下とが生じた。対象は、医師の指導の下で非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いて彼の疾患を管理していた。経口的に１日１回服用する、液体製剤中における１×１０^９ＣＦＵ／ｍＬの１５ｍＬのラクトバチルス・パラファラギニスＬｐｌ８の治療をテストした。治療の４週間後、対象は、膝の疼痛及び腫脹が減っていることを経験し、短い歩行を再び行うことが可能になった。対象は、毎日の用量が２．５×１０^７ＣＦＵ／ｍＬの２次的な１５ｍＬの組み合わされた製剤（ラクトバチルス・パラファラギニスＬｐｌ８、ラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６及びラクトバチルス・ラピＬｒ２４）を服用した。２週間の組み合わされた治療によって改善は継続し、対象は、１週間につき数回の軽いガーデニングに戻ることができるようになった。

実施例１３
２５歳の女性は、著しい疼痛及び腫脹を伴う衰弱性乳腺炎に罹患し、苦痛により、彼女の新生児を母乳で育てることができなかった。対象は、７日間連続で朝に経口で１日当たり１×１０^８ＣＦＵ／ｍＬのラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９を含有する５ｍＬの液体製剤を服用した。彼女の症状は改善したが、その結果、彼女は、用量を、さらに７日間、１日当たり１０ｍＬに増やし、彼女の疾患がさらに改善したことに気づいた。２週間の治療後、対象は、乳腺炎が著しく改善したことを感じ、さらに、彼女が喜んだことに、新生児を母乳で育てることを再開することが可能になった。

実施例１４
３５歳の女性は、リウマチ様関節炎に罹患し、毎週２０ｍｇのメトトレキセートの治療レジメであったが、多くの近位指節間関節の腫脹の再発を頻繁に生じた。既存の治療に加えて、対象は、数週間、経口で、１日２回、１×１０^９ＣＦＵ／ｍＬのラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６を含有する１０ｍＬの液体製剤を服用した。約２週間後、対象は、現在罹患している関節における疼痛及び腫脹の軽減に言及し、治療の１ヵ月後、さらなる再燃が生じていないことに言及した。対象は、補助的微生物治療が彼女の疾患を安定させるのに役立ったと感じた。

実施例１５
長年にわたって慢性腹部疼痛及び慢性腹部不快感を報告した２７歳の女性に、ラクトバチルス・ブチネリＬｂ２３を含む液体製剤を投与した。製剤は、無菌食塩水及び２～３％のスクロース中における約１０^６～１０^８ｃｆｕ／ｍＬの微生物株を含んだ（使用されるまで４℃で保管された）。７日間連続で朝食を摂取すると共に毎朝１０ｍＬを服用した後、彼女は、Ｄａｙ４の後で症状が著しく改善したことを報告した。彼女は、Ｄａｙ７が疼痛のない日であったことも報告した。

実施例１６
タイで車による旅行を４週間して帰ってきた１９歳の男性は、再発性の下痢のエピソードを報告した。ラクトバチルス・ブチネリＬｂ２３、ラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６及びラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９の組み合わせを、無菌食塩水及び２～３％のスクロース中において微生物株が１０^６～１０^８ｃｆｕ／ｍＬとなるように含む液体製剤（使用されるまで４℃で保管された）が提供された。彼は、１日３回、３ｍＬを服用し、Ｄａｙ２に疾患の改善が認められた。彼は、Ｄａｙ４に完全に回復した。

実施例１７
地域のフィッシュアンドチップスの摂食後における食中毒に罹患した５５歳の女性に対して、無菌食塩水及び２～３％のスクロース中において約１０^８ｃｆｕ／ｍＬで製剤化されたラクトバチルス・ディオリヴォランスＬｄ０３の液体製剤（使用されるまで４℃で保管された）の単回投与（３５ｍＬ）を行った。彼女は、治療の１０時間後に症状の著しい改善があり、その翌日に正常な消化管通過に戻ったことを報告した。

実施例１８
１８歳の男性は、中等度の尋常性座瘡を約１年間経験していると報告したが、非常に赤く、且つ痛みを伴う５０～８０個の病変（面皰［約６０個］及び炎症性病変［約２０個］の組み合わせ）が常時あると報告した。彼は、処方箋のいらない座瘡顔用の洗浄液、乳剤及びゲル剤を用いて病変数を減少させることを試みたが、皮膚が乾燥してほとんど成功しなかった。彼は、まず、顔の全体表面をカバーすることが可能になる噴霧適用（食塩水／スクロースの担体中において１ｍＬにつき５回の噴霧）によって、１×１０^８ｃｆｕ／ｍＬの濃度の１ｍＬのラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９の適用を開始した。彼は、１日２回、クレンジング後に細菌を適用したが、７日後に炎症性病変及び面皰の両方の減少に気づきはじめ、発赤及び疼痛の顕著な軽減が認められた。彼は、Ｄａｙ７に約１０個の炎症性病変及び４０個の面皰を報告したが、それらは、Ｄａｙ１４に、５個の炎症性病変及び２５個の面皰にさらに減少した。Ｄａｙ１４の後、彼は、Ｌ．パラカゼイにラクトバチルス・ブチネリＬｂ２３及びラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６を各々１×１０^８ｃｆｕ／ｍＬで加え、さらに１４日間、１日２回の噴霧剤の適用（１回の適用につき１ｍＬ）を続けた。Ｄａｙ２８において、彼は、５個の面皰が存在するが炎症性病変が存在しないことを報告した。２８日間の期間の間、彼は、いかなる座瘡用の乳剤やゲル剤も使用せず、通常の顔の洗浄液だけで洗浄した。

実施例１９
２３歳の女性は、中等度の座瘡を経験しており、１５歳から症状の重症度が増加していると報告した。彼女は、婦人科医によって不規則で且つ痛みを伴う期間を有する子宮内膜症と診断された。彼女は、経口避妊剤を４年間服用してきたが、座瘡の症状の改善はなかったことを報告した。彼女は、彼女の主治医の推奨で１クールのテトラサイクリンを服用したが、１クールにつき１４日間抗生剤を服用すると共に皮膚の改善に気づいたものの、一旦クールを完了すると座瘡の症状は再び発現した。さらに、彼女は、下痢を伴う鼓脹及び痙攣などの中等度の消化管障害を経験したが、消化管障害によってそのような治療の継続を行うことができなくなった。彼女は、まず、クレンジング後に１日２回の、食塩水／スクロースの担体中における１ｍＬのラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６（１×１０^９ｃｆｕ／ｍＬ）の適用を、顔の表面をカバーするために合計５回の噴霧（１ｍＬ）を行って開始した。治療前に、彼女は、赤色で且つ痛みを伴った約８０個の面皰（開いたり、閉じたりしていた）及び３０個の炎症性病変を報告した。７日間の適用後、彼女は、約５０個の面皰及び２０個の病変と、病変の個数の減少に気づいた。彼女は、さらに４９日間（全体で８週間）Ｌｚ２６の適用を継続すると共に、毎週皮膚の改善を報告し続けた。Ｄａｙ５６までに、彼女は、面皰の個数は最も少なくなり（１０個）、炎症性病変はなくなったことを報告した。

実施例２０
４５歳の男性は、足指の間、主に各足の中指、第四趾及び小指の間に再発性の白癬（足白癬）を経験していた。対象は、３日間連続で毎日感染領域の表面上にラクトバチルス・ブチネリＬｂ２３を含有する約１ｍＬの液体製剤を配置した。製剤は、無菌食塩水及び２～３％のスクロース中における約１０^６～１０^８ＣＦＵ／ｍＬの微生物株を含んだ（使用されるまで４℃で保管された）。３日後、症状は改善し、５日後、真菌感染は消失した。

実施例２１
４４歳の男性は、ジムの共同衝撃マット上におけるトレーニングの結果、下背部上において白癬真菌感染に罹患した。対象は、３日間連続で毎日、ラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６を含有する約１ｍＬの液体製剤を感染領域の表面上に配置した。製剤は、無菌食塩水及び２～３％のスクロース中における約１×１０^８ｃｆｕ／ｍＬの微生物株を含んだ（使用されるまで４℃で保管された）。５日後、真菌感染は消失した。

実施例２２
４４歳の女性には、右足親指の爪に発現した早期ステージの足の爪の真菌の徴候があった。対象は、５日間連続で毎日、ラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６を含有する約１ｍＬの液体製剤を感染領域の表面上に配置した。製剤は、無菌食塩水及び２～３％のスクロース中における約１×１０^８ｃｆｕ／ｍＬの微生物株を含んだ（使用されるまで４℃で保管された）。５日後、真菌感染の即時徴候は消失し、爪は、時が経つにつれて自然に治癒し、正常に成育することが可能であった。

実施例２３
４８歳の男性は、６ヵ月の年齢からアトピー性皮膚炎（ＡＤ）と診断されたが、アトピー性皮膚炎は、重症度が平均して中等度であったが、場合によりストレス時に重度になった。皮膚炎の病変は、極めて乾燥しており、赤色で、且つ、睡眠の質に著しい影響を及ぼす充分な不快感を生じる大きな痒み（そう痒）があった。彼は、現在、特に前肘窩及び膝窩の両方の、並びに、場合によっては胴の急性炎症性エピソードを治療するために局所コルチコステロイドを処方した皮膚科専門医の治療を受けている。彼の身体の約３０％がＡＤに罹患する。彼は、小児期から断続的に局所コルチコステロイドを使用してきた。彼は、持続性スタフィロコッカス・アウレウス感染を治療するために大規模なクールの抗生剤（経口及び局所的）の投与を受けてきた。彼の毎日のレジメンは、胴及び四肢に対する、石鹸を含まないＱＶクレンザーによるクレンジングと、ＱＶ Ｆｌａｒｅ ｕｐクリーム剤の１日２回の適用とを含む。推奨の医療治療に対する彼の遵守にかかわらず、彼は、特に仕事でストレスの多いエピソードや、春及び夏の暑く湿った条件を経験した際に中等度の症状の経験が続いた。彼は、約２０ｃｍ^２の面積をカバーする各々０．２ｍＬの噴霧により食塩水／スクロース担体中においてラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９を含有する製剤を１日２回適用し続けたが、各適用で治療される全面積は、最高で２００ｃｍ^２であった。各々０．２ｍＬの噴霧は、１×１０^９ＣＦＵを含んだ。この間、彼は、治療領域にＱＶクリーム剤を適用することを控えた。５日間の治療後、彼は、発赤及びそう痒が約３０％減少する病変の重症度の著しい改善に気づき、ひっかき行動の減少のために睡眠の質が改善したことに気づいた。Ｌ．パラカゼイＬｐ９をさらに１４日間適用した後、彼は、皮膚の疾患が著しく改善したことを報告し、ＡＤ病変の重症度について、Ｓ．アウレウス感染の明確な徴候がなく、非常に軽度と評価した。彼は、病変の発赤、乾燥及びそう痒が最高で８０％減少したことを経験した。

実施例２４
５０歳の女性は、３０歳の時に乾癬と診断された。肘が斑に罹患すると共に、主に、彼女の髪の生えぎわ、首筋、及び耳の後ろが、強い赤色の鱗片状の皮膚の斑に罹患する。彼女は、多くの場合、炎症性エピソードを減少させるために局所コルチコステロイドを使用し、局所抗生剤及び経口抗生剤を必要とした多くのスタフィロコッカス・アウレウス感染を経験した。彼女は、通常、罹患領域にＱＶクリーム剤を適用する。彼女は、１×１０^９ｃｆｕ／０．２ｍＬの噴霧の用量で、１日２回、髪の生えぎわ、首筋、及び耳の後ろの斑にラクトバチルス・ブチネリＬｂ２３を適用し続けたが、各噴霧は、２０ｃｍ^２の面積をカバーした。彼女は、１日２回、合計で８回の噴霧を適用した。Ｄａｙ７の終了後、彼女は、髪の生えぎわ及び首筋の斑の重症度が約５０％減少したと共に、耳の後ろの斑が完全に消失したことに気づいた。彼女は、さらに１４日間、Ｌ．ブチネリＬｂ２３の適用を継続したが、その時、発赤が残るだけで全ての斑が消失した。

実施例２５
３９歳の女性は、再発性敗血性咽頭炎、扁桃炎、口臭及び消化管愁訴を含む、過剰なストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｃｕｓ）細菌に関連がある様々な健康上の合併症に罹患していた。対象は、５日間連続で毎日、次いで１日おきに２週間、ラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６を含有する約１～２ｍＬの液体製剤を嚥下し、対象は、舌下にラクトバチルス・ブチネリＬｂ２３、ラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６及びラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９の組み合わせを含む２ｍＬの液体製剤を数分間配置した後、嚥下した。製剤は、無菌食塩水及び２～３％スクロース中における約１０^８ｃｆｕ／ｍＬの（１又は複数の）微生物株を含んだ（使用されるまで４℃で保管された）。対象は、治療期間の間における咽喉の痛みの減少、口臭の改善、及び消化管機能の改善を報告した。

実施例２６
４５歳の女性は、ヘリコバクター・ピロリ感染と診断された。ラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９及びラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６の組み合わせによる治療の開始前、対象に行った^１４Ｃ尿素呼気試験は、胃内のＨ．ピロリの存在についての極めて陽性の結果である１３５６毎分崩壊数（ｄｐｍ）の結果を戻した。対象は、１ヵ月間にわたる毎日の、２×１０^８ｃｆｕ／ｍＬの総濃度の１０ｍＬのラクトバチルス・パラカゼイＬｐ９及びラクトバチルス・ゼアエＬｚ２６の経口投与による治療のクールを開始した。この期間の終了時、^１４Ｃ尿素呼気試験は、５０％を超える減少である６５４ｄｐｍの結果を戻した。

寄託の詳細
ブダペスト条約に従って寄託される生物学的材料の詳細は、本明細書において先に提供される。以下に要約する。

ラクトバチルス・パラファラギニスＳＶＴ－１８は、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２９２の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）（Ｂｅｌｇｉａｎ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ （ＢＣＣＭ）Ｆｅｄｅｒａｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｐｌａｎｎｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ，８，ｒｕｅ ｄｅ ｌａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ－１０００，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）と共にブダペスト条約に従って寄託される。

ラクトバチルス・ブチネリＳＶＴ－２３は、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２９３の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）（Ｂｅｌｇｉａｎ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ （ＢＣＣＭ）Ｆｅｄｅｒａｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｐｌａｎｎｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ，８，ｒｕｅ ｄｅ ｌａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ－１０００，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）と共にブダペスト条約に従って寄託される。

ラクトバチルス・ゼアエＳＶＴ－２６は、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２９５の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）（Ｂｅｌｇｉａｎ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ （ＢＣＣＭ）Ｆｅｄｅｒａｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｐｌａｎｎｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ，８，ｒｕｅ ｄｅ ｌａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ－１０００，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）と共にブダペスト条約に従って寄託される。

Ｌ．ラピＳＶＴ－２４は、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２９４の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）（Ｂｅｌｇｉａｎ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ （ＢＣＣＭ）Ｆｅｄｅｒａｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｐｌａｎｎｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ，８，ｒｕｅ ｄｅ ｌａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ－１０００，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）と共にブダペスト条約に従って寄託される。

ラクトバチルス・パラカゼイＳＶＴ－０９は、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２９０の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）（Ｂｅｌｇｉａｎ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ （ＢＣＣＭ）Ｆｅｄｅｒａｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｐｌａｎｎｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ，８，ｒｕｅ ｄｅ ｌａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ－１０００，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）と共にブダペスト条約に従って寄託される。

ラクトバチルス・ディオリヴォランスＳＶＴ－０３は、受入番号ＬＭＧ Ｐ－３１２８７の下で、２０１９年２月２７日におけるベルギーの微生物の協調コレクション（ＢＣＣＭ）（Ｂｅｌｇｉａｎ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ （ＢＣＣＭ）Ｆｅｄｅｒａｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｐｌａｎｎｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ，８，ｒｕｅ ｄｅ ｌａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ－１０００，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）と共にブダペスト条約に従って寄託される。

Claims (30)

1. 対象における、炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患又はそれらに関連する１又は複数の症状を治療又は予防する方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、前記ラクトバチルス種が培養された培養培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を前記対象に投与することを含む、方法。
2. 前記炎症が、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の炎症である、請求項１に記載の方法。
3. 前記炎症が、食中毒、下痢、胃潰瘍、口腔潰瘍、齲蝕又は歯周疾患に関連する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
4. 前記１又は複数の炎症に関連する症状が、下痢、便の硬さの不足、糞便中の血液の存在、腹部疝痛、腹部膨満、腹部疼痛、消化管上皮内層の潰瘍、及び／又は歯肉の腫脹である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記炎症、炎症性疾患又は自己免疫疾患が、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染若しくは寄生虫感染によって引き起こされるか、誘導されるか、又は、関連する、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記炎症性疾患又は自己免疫疾患が、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の炎症性疾患又は自己免疫疾患である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
7. 対象における、消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の疾患を治療又は予防する方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、前記ラクトバチルス種が培養された培地からに由来する培養上清若しくは無細胞濾液を前記対象に投与することを含み、前記疾患が、消化管、尿路、皮膚、爪若しくは関節の炎症に関連し、且つ／又は、前記疾患が、消化管、尿路、皮膚、前若しくは関節の感染によって引き起こされるか、若しくは前記感染に関連する、方法。
8. 前記消化管炎症又は消化管の疾患が、胃炎、胃腸炎若しくは炎症性腸疾患であるか、関連する、請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記疾患が過敏性腸症候群である、請求項８に記載の方法。
10. 前記炎症性腸疾患が大腸炎である、請求項９に記載の方法。
11. 前記大腸炎が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記潰瘍性大腸炎が慢性潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記対象に、Ｌ．パラカゼイ、Ｌ．ブチネリ及びＬ．ゼアエの組み合わせ、又はＬ．ディオリヴォランス、Ｌ．パラファラギニス及びＬ．ブチネリの組み合わせが投与される、請求項８から請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記消化管炎症又は消化管の疾患が、歯肉炎若しくは咽頭炎であるか、関連する、請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記尿路の疾患が、膀胱炎、尿道炎、腎盂腎炎、無症状性細菌尿若しくはカテーテル関連尿路感染であるか、又は関連する、請求項１に記載の方法。
16. 前記皮膚又は爪の疾患が、乾癬、皮膚炎、湿疹、酒さ、座瘡、魚鱗癬、白癬であるか、関連し、又は炎症、斑、皮膚病変及び／若しくは感染を特徴とするか、関連する他の皮膚疾患若しくは爪疾患であるか、関連する請求項１に記載の方法。
17. 前記関節の疾患が関節炎であるか、又は関連する、請求項１に記載の方法。
18. 前記関節炎が関節リウマチ又は骨関節炎である、請求項１７に記載の方法。
19. 消化管、尿路、皮膚、爪又は関節の細菌感染を治療又は予防する方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、前記ラクトバチルス種が培養された培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を対象に投与することを含む、方法。
20. 前記細菌感染が、炎症、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患を生じさせるか、誘導するか又は関連する、請求項１９に記載の方法。
21. 前記細菌感染が、感染を生じさせる細菌の消化管上皮への付着及び／又は侵入に関連する、請求項１９又は請求項２０に記載の方法。
22. 前記細菌感染が、消化管の炎症、若しくは消化管の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患を生じさせるか、誘導するか又は関連する、請求項１９から請求項２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 対象において消化管粘膜への細菌性病原体の付着を阻害又は予防するための方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、前記ラクトバチルス種が培養された培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を前記対象に投与することを含む、方法。
24. 対象において細菌性病原体が消化管上皮細胞に侵入することを阻害又は予防するための方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、前記ラクトバチルス種が培養された培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を前記対象に投与することを含む、方法。
25. 前記細菌性病原体が、下部消化管にコロニーを作る病原体である、請求項２３又は請求項２４に記載の方法。
26. 前記細菌性病原体が付着性侵入性大腸菌（ＡＩＥＣ）である、請求項２５に記載の方法。
27. 対象において創傷治癒を促進するための方法であって、ラクトバチルス・ブチネリ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラピ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・パラファラギニス及びラクトバチルス・ディオリヴォランスから選択されるラクトバチルス種、並びに／又は、前記ラクトバチルス種が培養された培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液を前記対象に投与することを含む、方法。
28. 前記ラクトバチルス種の内の２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つ全ての組み合わせ、又は前記ラクトバチルス種の内の２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つ全てが培養された培地に由来する培養上清若しくは無細胞濾液の投与を含む、請求項１から請求項２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記ラクトバチルス種、１又は複数の培養上清又は１又は複数の無細胞濾液が、医薬的に許容され得る組成物、食品又は飲料の形態で投与される、請求項１から請求項２８のいずれか一項に記載の方法。
30. １又は複数のさらなる微生物又は他の治療剤の投与をさらに含む、請求項１から請求項２９のいずれか一項に記載の方法。

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