JP6587614B2 - プロバイオティクスとしてのラクトバチルス属の菌株 - Google Patents
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Description
プロバイオティクス微生物の概念は、発酵を引き起こすことができる細菌(ラクトバチルス属)の消費が、結腸の微生物叢にプラスの効果を有し、人間の健康に悪影響を与える他の微生物の活動や細菌性毒素の存在を低下させることを示唆した、ノーベル賞イリヤ・メチニコフの仮説から生まれた。
膣分泌物やかゆみの現れは、産婦人科受診の最も一般的な理由である。これは、アレルギー反応、刺激性剤(布繊維、石鹸、スプレー等)との接触が原因でありうるか、又は多くの場合、感染が原因でありうる。
カンジダ属は、何ら病気の症状なしで膣フローラ内に少数見出されうる、非常に一般的な酵母である。膣フローラの均衡が乱され、カンジダ属の個体数が、防御的なラクトバチルス属の量と比較して増えると、症状が現れる。カンジダ属感染症の典型的な症状は、膣のかゆみ及び熱感、並びに性交疼痛症及び膣痙を含む。外陰膣カンジダ症の症例の約75%はカンジダ・アルビカンスが原因であり、更に15%がカンジダ・グラブラータに起因する(Richter, S.S., et al.Antifungal Susceptibilities of Candida Species Causing Vulvovaginitis and Epidemiology of Recurrent Cases. J. Clin. Microbiol. 2005, Vol. 43, No. 5, pages 2155-2162)。女性の75%が一生涯に少なくとも一度の発症を経験すると推定される。更に、症例の25%が、年に4回以上再発している。
細菌性膣炎は、膣フローラに通常は存在しないか、又は非常に少量で見出される細菌種の異常増殖に起因する。最も一般的な種は、ガードネレラ・バギナリス及びアトポビウム・バギナーレ(Atopobium vaginale)だが、正確な病因物質はこれまで見出されていない。およそ5人に1人の女性が、6ヶ月から12ヶ月間隔で細菌性膣炎を発症する。細菌性膣炎は、普通でない膣分泌物や魚臭の原因となりうるが、殆どの場合は無症状である。細菌性膣炎の典型的な特徴は、ラクトバチルス属の消失に起因する4.5を超えるpHへの上昇であり、これが他の細菌種の増殖を更に促進する。
現在、外陰膣カンジダ症の管理を補助するために幾つかのプロバイオティクス菌株、例えば、ラクトバチルス・ラムノサスGR1、ラクトバチルス・ファーメンタムRC14、ラクトバチルス・プランタルムP17630及びラクトバチルス・アシドフィルスNAS等が市販されている。しかし、これらの何れも、4つの感染症例のうち約1例で発生する抗微生物因子の濃度上昇に耐える能力については試験されていない。その上、有効性の主張が無作為化プラセボ対照臨床試験によりサポートされている、外陰膣カンジダ症の管理のためのプロバイオティクスソリューション(ラクトバチルス・ラムノサスGR1株及びラクトバチルス・ロイテリRC14株により構成されるBION Flore Intime(登録商標)はたった一つしかない(Martinez, R.C.R., et al. Improved treatment of vulvovaginal candidiasis with fluconazole plus probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14. Letters in Applied Microbiology. 2009, Vol. 48, No. 3, pages 269-274)。
●膣液中に見出される抗微生物因子、特にリゾチームに対する高い生残性。上述のように、抗微生物因子は、多くの場合、カンジダ症を有する患者のサブセット(症例の約25%)において増加し、多くのプロバイオティクスに非常に有害ということもあり得る。実施例の節に示すように、膣由来のラクトバチルス属の一部しか、健康な患者においては見られないが外陰膣カンジダ症の患者においては見られうるリゾチームの濃度上昇に対して生存可能ではなかった(ラクトバチルス属菌10株が試験されている、下記の実施例3を参照)。このことは、これらのタンパク質への耐性は、ラクトバチルス属の固有の特徴ではないことを意味する。更に、天然抗微生物因子の濃度が膣液中で上昇している条件下で生存する能力を有する膣プロバイオティクスを記述している先行技術はないと思われる。故に、既知のプロバイオティクスは、患者のこのサブセットには有効ではないであろう。驚くべきことに、菌株CAST 7504は、これらの条件に対して顕著な耐性を示し、故に患者のこのサブセットに特に必要である。特に、菌株CECT 7504は、最高16mg/lのリゾチーム濃度に対して高い耐性を示した(図2参照)。リゾチームは、有機酸以外には膣液中で最高濃度で見られる抗微生物因子であり、その活性は、ラクトバチルス属等のグラム陽性生物に対して最も向けられているものである。一方、市販の菌株のラクトバチルス・プランタラムP17630(ISADIN)は、一部の外陰膣カンジダ症患者で見られるような4mg/lを超える濃度のリゾチームに曝された場合に、生存能力の著しい低下(90%)を示した。
●カンジダ・アルビカンスとカンジダ・グラブラータ両方の増殖を阻害し、故に外陰膣カンジダ症等のカンジダ属感染症の管理を補助する広範囲の抗菌スぺクトル活性を示す能力。背景技術及び実施例の節に示す通り、膣由来の幾つかのラクトバチルス属は、1又は2のカンジダ属単離菌に対して有意な拮抗活性を示すが、ごく一部だけしか、カンジダ・アルビカンス種とカンジダ・グラブラータ種双方の幾つかの単離菌のパネルに対して有意な活性を示さない(実施例4参照)。故に、上述の通り、カンジダ属単離菌を阻害する能力は、ラクトバチルス属の固有の特徴ではない。驚くべきことに、株CECT 7504は、市販のプロバイオティクス菌株ラクトバチルス・プランタルムP17630と比較した場合、試験したカンジダ・アルビカンス3株に対してより高い活性を示し、また、カンジダ・グラブラータ1株に対しても高い活性を、異なるカンジダ・グラブラータ株に対してはいくらかの活性を示したが、その一方、ラクトバチルス・プランタルムP17630と他の野生型菌株は双方ともカンジダ・グラブラータの前者の株に対して低い活性しか示さず、後者の株に対しては全く活性を示さなかった(表3)。
●カンジダ属感染症の管理の為に通常使用される高濃度抗真菌剤に耐えて生存し、故に、本発明の菌株が前記抗真菌剤と共投与されることを可能にする能力。
●他の単離株及び市販の対照と比較して、膣液を酸性化し、故に細菌性膣炎の管理を補助するための高い可能性を示す、改善された能力。膣液を酸性化する能力は、多くの場合、典型的な実験室培地又はミルクを酸性化する能力から推定される。しかし、膣液の組成物(低濃度の栄養素)は、栄養豊富な実験室培地又はミルクの組成物とはかなり異なる。代わりに、本発明の菌株は、膣液の実際の組成をシミュレートする培地中で試験されている。
●膣上皮細胞に強力に付着する能力。
●工業用培地での良好な増殖。
●膣のかぶれの動物モデルで試験した場合の良好な忍容性。
●ヒトのボランティアで試験した場合の良好な忍容性及びコロニー形成能力。
菌株CECT 7504を、不衛生な条件下で生活する14歳から21歳の健康な若い女性の膣スワブから単離した。試料を、PBSバッファーpH7.4に溶解し、アリコートに分けて、異なる条件下でのインキュベーションのための異なる培地上にプレーティングした。インキュベーション時間は、菌株の増殖速度に依存し、通常、24時間から3日まで実施する。個々の菌株の単離は同じ選択培地を用いて進められ、次いでグラム染色及び顕微鏡検査試験が初期特徴付けのために実施された。
細菌を回収し、洗浄し、プレ溶解バッファー(480ml EDTA 50mM、pH8.0;120ml リゾチーム 10mg/ml)に60分間37oCで再懸濁させた。Wizard genomic DNA purification kit(Promega)を使用してDNAを抽出した。2分間14000gで前処理された細菌を遠心分離して上清を除去した後、Promega社のプロトコールに従った。簡単に説明すると、細菌を、Nuclei Lysis Solutionに再懸濁させ、5分間80℃でインキュベートし、次いで室温に冷却した。細胞溶解物を60分間37℃でRNase溶液中でインキュベートし、Protein Precipitation Solutionを添加して高速でボルテックスすることによりタンパク質を沈殿させた。試料を冷却し、3分間15000gで遠心分離した。DNAを含有する上清を、清浄な1.5mlのマイクロチューブに移し、反転によりイソプロパノール600mlと混合させた。2分間15000gで遠心分離し、慎重に上清を捨てることによりDNAを収集した。穏やかにチューブを数回反転させることにより、70%エタノール600mlでDNA試料を洗浄した。エタノールを、2分間15000gで遠心分離した後、吸引により除去した。最後に、DNAペレットを、1時間65℃でのインキュベーションによりRehydration Solution 100mlに再懸濁させた。2〜8℃で試料を保存した。
16S rRNAを、ユニバーサルプライマーEub27f及びEub1492rを用いてPCRにより増幅し、16S遺伝子(1400超のヌクレオチド)のほぼ完全な配列の断片を生成する(表1)。次いで、Qiaquickキット(Qiagen)を使用してDNAを洗浄した。
特徴付けは、ゲノム消化及びパルスフィールドゲル電気泳動(PFGE)により実施された。CECT 7504菌株は、軽微な変更を加えた前述のプロトコール(Rodas, A.M., et al. Polyphasic study of wine Lactobacillus strains: taxonomic implications. Int J Syst Evol Microbiol. 2005, Vol. 55, No. 1, pages 197-207)に供された。菌株を、MRS寒天プレート上で増殖させ、37℃、5%CO2で18時間インキュベートした。細胞を回収し、8mlのPET(10mM トリス、pH7.6、1M NaCl)中で3回洗浄し、次いで6000rpmで10分間遠心分離した。ペレットを、700mlの溶解バッファー(6mM トリス、1M NaCl、0.1M EDTA、0.5%SLS、0.2%デオキシコール酸;1mg/ml リゾチーム、40U/ml ムタノリシン;20mg/ml RNase)に再懸濁させた。1.6%低融点アガロース(FMC BioProducts,Rockland,ME,USA)の等量を再懸濁した細胞に添加し、4℃で1時間凝固させた。インサートを2mlの溶解バッファーII(0.5M EDTA、pH9.2、1%N−ラウリルサルコシン及び1mg/ml プロナーゼ)に移し、50℃で48時間インキュベートした。次いでインサートを、TEバッファー(10mM トリス、1mM EDTA、pH8.0)を用いて室温で洗浄した。トータルDNA消化は、Sfi−I及びSma−I制限酵素(Roche Diagnostics)により別々に実施された。市販のプロバイオティクス菌株 ラクトバチルス・プランタラムP17630がコントロールとして使用された。
膣液は、酸性pH、リゾチーム、ラクトフェリン及びデフェンシン等の異なるメカニズムによって作用する多種多様な抗微生物因子を含有する。そのため、菌株が酸性環境下で生残可能であることを実証すること(Dho, G., et al. Microbial characteristics of Lactobacillus plantarum P17630 contained in vaginal suppositories. GIMMOC. 2003. Vol. VII, No. 2, pages 102-8)は、本株が、膣環境内で生残可能であろうことの十分な保証ではない。なぜなら、膣環境は酸性pHに加えて他の抗微生物因子も含有するためである。
膣液類似物を使用し(Owen, D.H. et al. A vaginal fluid simulant. Contraception. 1999, Vol. 59, No. 2, pages 91-5)、抗菌タンパク質及び抗菌ペプチドをそこに添加した:3.5g/l NaCl、1.4g/l KOH、0.22g/l Ca(OH)2、0.02g/l BSA、2g/l 乳酸、1g/l 酢酸、0.16g/l グリセロール、0.4g/l 尿素及び5g/l グルコース。乳酸を用い、pHを4.2に更に調整した。
リゾチームは、膣液中で相対的に高い濃度の抗菌物質の一つである。リゾチームの濃度は、健康な女性及び細菌性膣炎にかかっている女性においては、1から4mg/lの間で変化するが、外陰膣カンジダ症を患っている女性においては、16mg/l又はそれ以上に達しうる(Valore, E.V., et al. 2006, supra)。リゾチームは、広いスペクトルの抗菌活性を有するが、ラクトバチルス属等の細菌に対して特に活性である。したがって、外陰膣カンジダ症を有するすべての女性に利益をもたらすことができるプロバイオティクスを得るために、高濃度のリゾチームに対して生残可能な菌株の選択を確実にすることが非常に重要である。
ラクトバチルス属に対するデフェンシンβ−2及びβ−3の活性は十分に立証されている。しかし、デフェンシンβ−2は、デフェンシンβ−3よりも30倍低い濃度で見出される(Ghosh, S.K., et al. Quantification of Human beta-defensin-2 and -3 in Body Fluids: Application for Studies of Innate Immunity. Clin Chem. 2007, Vol. 53, No. 4, pages 757-765)。膣液中のデフェンシンβ−3の濃度は、1から5mg/lでありうる。
4.1.カンジダ・アルビカンス及びカンジダ・グラブラータに対する活性
カンジダ・アルビカンス及びカンジダ・グラブラータに対する活性を、寒天重層法を用いて試験した。簡単に言えば、ラクトバチルス属菌株をMRS寒天(Scharlab)中で一晩増殖させ、2交差直線として無菌の細菌ループでプレーティングした。プレートを、37℃で24時間インキュベートし、その後YMブロス中のカンジダ属の一晩培養液20μlを植菌した溶解YM培地(Scharlab)6mlで重層した。プレートを冷却させ、14時間再度インキュベートし、阻害ゾーンを3つの異なる点で測定した。ラクトバチルス属菌株は、最初は、カンジダ・アルビカンス(CECT 1392)のある一つの株に対して試験された。有意な活性を示す株は、その後、カンジダ属の更に4つの株:カンジダ・アルビカンスCECT 1472及びCECT 1002並びにカンジダ・グラブラータCECT 1448及びCECT 1900に対して試験された。すべての実験は三連で実施された。
健康的な膣フローラの基本的な機能の一つは、主に乳酸及び酢酸の生成を通じて膣液を酸性化し、望ましくない細菌種の異常増殖、すなわち細菌性膣炎を予防することであることが広く認められている。したがって、乳酸の高レベル生成は、細菌性膣炎の管理のためのプロバイオティクス菌株の望ましい特性である。
トリチウムチミジンで標識されるラクトバチルス属菌株を、膣上皮へのラクトバチルス属の付着性を評価するために以前使用された子宮頸膣部(vaginal cervix)上皮から得られた細胞株であるHeLa細胞のコンフルエントな培養物と共にインキュベートした(Atassi, F., et al. Lactobacillusstrains isolated from the vaginal microbiota of healthy women inhibit Prevotella bivia and Gardnerella vaginalis in coculture and cell culture. FEMS Immunology & Medical Microbiology. 2006, Vol. 48, No. 3, pages 424-432; Mastromarino, P., et al. Characterization and selection of vaginal Lactobacillusstrains for the preparation of vaginal tablets. Journal of Applied Microbiology.2002, Vol. 93, No. 5, pages 884-893)。この方法は、上皮細胞の部分的な試料を採取して付着したラクトバチルス属の視覚計数を顕微鏡により実施する代わりに、すべての付着したラクトバチルス属細胞を計数することを可能にし、結果としてより信頼性の高い計数が得られる。
各試験菌株の一晩培養物の0.5%の種菌を、工業用培地の代わりとして使用される、37℃に予熱した一般的な食用培地(General Edible Medium)100mlに植菌した(Saarela, M., et al. Stationary-phase acid and heat treatments for improvement of the viability of probiotic lactobacilli and bifidobacteria. Journal of Applied Microbiology. 2004, Vol. 96, No. 6, pages 1205-1214)。この培地は、Kリン酸バッファー0.01M(pH6.3)中、20g/lのグルコース、30g/lの大豆ペプトン、7g/lの酵母抽出物、1g/lのMgSO4x7 H2Oにより構成されている。菌株を、37℃でインキュベートし、プレート計数により生存細胞の数を定量するために、100μLのアリコートを異なる時点(0、3、6及び23時間)で抽出した。よく知られているプロバイオティクスである菌株ラクトバチルス・ラムノサスGG(Valio Ltd)をコントロールとして使用した。
ISO 10993−10:2002ガイドラインに従い、膣粘膜における忍容性を、二つの異なる濃度(5x107cfu/mgで20mg/mlと100mg/ml)での菌株CECT 7504の投与後にコントロール群(ビヒクルのみ)と比較して決定した。9〜11週齢、体重2.1〜2.5kgのメスのニュージーランド白ウサギを、各6羽ずつ3群にランダム化し、17〜20℃で50〜70%の相対湿度で個々のケージ内で飼養し、標準的なTeklad 2030Cウサギ飼料と水道水を不断給餌した。各ウサギは、膣に局所経路で7日間連続一日一回1ml/日の用量で投与された。蒸留水中1%カルボキシメチルセルロースナトリウムをビヒクルとして使用した。製剤のpHは、ビヒクルのみで7.6、20mg/ml用量で5.8、及び100mg/ml用量で5.6であった。
死亡と全身毒性の臨床徴候のいずれも試験期間中には観察されず、すべての動物は、予定された剖検まで生き残った。体重の顕著な差又は体重増は、群2(20mg/ml用量)においては観察されなかった。体重減は、群3(100mg/ml用量)の2羽のメスにおいて記録された。しかし、差は、コントロール群に対して統計的に有意(ダネット検定)ではなかった。
コントロール群と比較した膣粘膜の赤みがかった変色の発生率の増加が、20mg/ml及び100mg/ml(5x107cfu/mg)の濃度での菌株CECT 7504の局所投与の7日後に観察された。発生率の増加並びに/或いは免疫応答に因る重症度の血管のうっ血及び白血球浸潤のみならず、膣粘膜下層の炎症が認められた。しかし、応答は用量依存的であり、変化は、20mg/kgで最小の重症度であり、100mg/kgでわずかであった。全体として、群2で得られた平均刺激値(MIV)は0.83で、20mg/mlの濃度で全く刺激応答がないことを示した。群3で得られた平均刺激値(MIV)は2.33で、100mg/mlの濃度で最小の刺激を示した。ウサギにおける生殖管粘膜のミクロフローラは、基本的にブドウ球菌属、ミクロコッカス属及びシュードモナス属を含有し、非常に少ないことが考慮されるべきである(Jacques, M., et al. The normal microflora of the female rabbit’s genital tract. Can J Vet Res. 1986, Vol. 50, pages 272-4)。そのため、ヒトの膣フローラとは異なり、ラクトバチルス属は殆ど存在せず、したがって異物に対する免疫応答はラクトバチルス・ペントーサスCECT 7504の投与後に観察された。
菌株CECT 7504の膣上皮へのコロニー形成能力を(主要評価項目として)決定するため、及び製品の忍容性を(副次評価項目として)評価するために、18〜40歳の10人の健康な女性ボランティアにおいて非盲検臨床試験が実施された。プロバイオティクスへの曝露期間が膣上皮にコロニー形成する能力に影響したかどうかを評価するために、3日間及び5日間の投与が試験された。包含基準は、定期的な月経があり、製品投与日の間及び試料採取の前夜に性的行為を控える意志があることであった。免疫抑制、授乳中又は妊娠中の女性の他、試験の開始15日前から膣内製品を使用しているか、膣感染症を有するか、又は抗生物質を服用している女性は除外された。プロトコールは、Hospital Vall d’Hebron(Barcelona)の倫理委員会によって評価及び承認され、ヘルシンキ宣言及びGood Clinical Practiceガイドラインに従って実施された。
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欧州特許第1436380号
Claims (15)
- スペインタイプカルチャーコレクションに寄託番号CECT 7504で寄託されたラクトバチルス・ペントーサスの菌株を含む組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含む、カンジダ症の予防及び/又は治療のための医薬。
- 請求項1に記載の組成物を含む、膣カンジダ症の予防及び/又は治療のための医薬。
- 請求項1に記載の組成物を含む、カンジダ・グラブラータに起因する膣カンジダ症の予防及び/又は治療のための医薬。
- 請求項1に記載の組成物を含む、高炎症反応を伴う膣カンジダ症の予防及び/又は治療のための医薬。
- 請求項1に記載の組成物を含む、トリアゾール抗真菌薬又はナイスタチンと併用でのカンジダ症の予防及び/又は治療のための医薬。
- 請求項1に記載の組成物を含む、口腔又は腸カンジダ症の予防及び/又は治療のための医薬。
- 請求項1に記載の組成物を含む、細菌性膣炎の予防及び/又は治療のための医薬。
- 請求項1に記載の組成物を含む、医薬。
- 請求項1に記載の組成物を含む、医薬製品。
- 請求項1に記載の組成物を含む、食品又は食用製品。
- 請求項1に記載の組成物を含む、補助食品。
- 請求項1に記載の組成物を含む、個人用衛生製品。
- スペインタイプカルチャーコレクションに寄託番号CECT 7504で寄託されたラクトバチルス・ペントーサスの株。
- スペインタイプカルチャーコレクションに寄託番号CECT 7504で寄託されたラクトバチルス・ペントーサスの株の突然変異体を得るための方法であって、寄託された菌株を出発物質として使用すること、及び突然変異誘発を適用することを含み、得られた突然変異体が、寄託された親株の抗真菌活性及び/又は抗菌活性及び/又は膣管にコロニーを形成する能力を保持するか又は強化する、方法。
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