KR20170035849A - N-설포닐 호모세린 락톤 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

N-설포닐 호모세린 락톤 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20170035849A
KR20170035849A KR1020167037013A KR20167037013A KR20170035849A KR 20170035849 A KR20170035849 A KR 20170035849A KR 1020167037013 A KR1020167037013 A KR 1020167037013A KR 20167037013 A KR20167037013 A KR 20167037013A KR 20170035849 A KR20170035849 A KR 20170035849A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
bacteria
oxotetrahydrofuran
sulfamoyl
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020167037013A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102443954B1 (ko
Inventor
송 리
준하이 샤오
퀴 순
우 종
리리 왕
지빙 젱
윤데 시에
싱조우 리
싱보 조우
샤오퀴 왕
뤼유안 카오
Original Assignee
인스티튜트 오브 파마콜로지 앤드 톡시콜로지 아캐더미 오브 밀리터리 메디칼 사이언시스 피.엘.에이. 차이나
인스티튜트 오브 파마콜로지 앤드 톡시콜로지 아캐더미 오브 밀리터리 메디칼 사이언시스 피.엘.에이. 차이나
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인스티튜트 오브 파마콜로지 앤드 톡시콜로지 아캐더미 오브 밀리터리 메디칼 사이언시스 피.엘.에이. 차이나, 인스티튜트 오브 파마콜로지 앤드 톡시콜로지 아캐더미 오브 밀리터리 메디칼 사이언시스 피.엘.에이. 차이나 filed Critical 인스티튜트 오브 파마콜로지 앤드 톡시콜로지 아캐더미 오브 밀리터리 메디칼 사이언시스 피.엘.에이. 차이나
Publication of KR20170035849A publication Critical patent/KR20170035849A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102443954B1 publication Critical patent/KR102443954B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/025—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 호모세린 락톤 유도체, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 박테리아 쿼럼 센싱의 조절 효과를 가지며, 박테리아의 감염에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 I

Description

N-설포닐 호모세린 락톤 유도체, 그의 제조 방법 및 용도{N-sulfonyl homoserine lactone derivatives, preparation method and use thereof}
본 발명은 의학 및 화학 공학 분야에 속하며, 특히 N-설포닐 포모세린 락톤 유도체, 그의 제조 방법, 및 그람-음성 박테리아에 의해 유잘된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
세균 쿼럼(bacterial quorum)의 성장 중에 박테리아는 화학 신호 분자(자가 유도 인자(auto inducer)라고도 함)를 끊임없이 생성 할 수 있으며 이러한 신호 분자는 그 후 세포 외 환경에서 분비된다. 신호 분자의 농도가 임계 값에 도달하면 생물 발광, 바이오필름의 형성 및 병독성과 관련된 유전자와 같은 박테리아에서의 관련 유전자의 발현이 환경 변화에 적응하도록 조절되거나 활성화된다. 이러한 조절 시스템은 박테리아 쿼럼 센싱(QS) 시스템으로 알려져 있다.
QS 시스템은 V.fischeri에서 처음으로 관찰되었다. 박테리아의 밀도가 높을 때, 박테리아는 음식을 붙잡거나, 포식자를 피하기 위한 것 등의 이유로 발광한다. 그 메카니즘을 연구함으로써, V. fischeri에서 LuxI 단백질에 의해 합성된 N-아실 호모세린 락톤(AHL)이 LuxR에 의해 코딩 된 AHL 수용체 단백질의 N-말단에 결합할 수 있고, AHL 수용체 단백질의 C-말단을 타겟 DNA 서열에 결합될 수 있도록 특정 배열을 형성할 수 있으며, 이에 의해 광원(illuminant) 유전자의 전사 및 발현을 활성화시킨다는 것이 밝혀졌다. 유사한 조절 시스템이 다수의 그람-양성 또는 그람-음성 박테리아에서 발견되었다. 그들의 메커니즘은 박테리아가 낮은 개체 밀도에 있을 때, 작은 자가 유도 인자(little autoinducer)가 생산되고, 상기 유도 인자가 세포 외로 확산되어 주변 환경에서 즉시 희석된다는 데에 있다. 박테리아의 개체군 밀도가 점진적으로 증가하여 임계값에 도달하면, 시그널링 분자는 세포 내로 침투하여 상응하는 전사 조절 단백질에 결합하여 전사 조절 단백질-시그널링 분자 폴리머를 형성하고 이는 염색체 내의 시그널링 분자를 코딩하는 특정 DNA 서열에 결합할 수 있으며, 관련 타겟 유전자의 발현을 가능케 하고, 더 많은 시그널링 분자의 형성의 결과를 낳는다. 박테리아 간의 이러한 정보 교환 및 전달은 오랫동안 제안되어 왔다. 그러나, 체계적인 연구는 최근 10년 동안에만 수행되었다. 이러한 현상은 현재 많은 박테리아에서 입증되었다.
1970 년대 후반 과학자들은 자연 발생된 또는 인위적으로 합성된 박테리아 쿼럼-센싱 조절자(감작제 또는 억제제를 포함)가 시그널링 시스템의 전달을 방해하고 박테리아에서 병원성 유전자의 발현을 조절할 수 있음을 발견하였다. 박테리아 쿼럼-센싱 조절자는, 생체 내에서(in vivo) 세포의 정상적인 생리적 기능을 방해하지 않으면서 병원성 유전자 발현을 조절함으로써 병독성능을 갖는 병원성 박테리아를 박멸하고, 따라서 항생제(antibacterial) 개발의 새로운 방향으로 여겨지고 있다. 박테리아 쿼럼-센싱 억제제는 항생제와 병용하여 항생제에 대한 병원성 박테리아의 감수성을 높이고 약물의 치료 효과를 향상시킬 수 있으며, 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증과 같은 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 다양한 질병의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 목적은 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 질병, 특히 약물-내성 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 새로운 박테리아 쿼럼-센싱 조절자를 발굴하는 데 있다.
제 일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 제공한다,
화학식 I
Figure pct00001
상기 식에서, R은 헤테로 아릴 및 벤질로부터 선택된 그룹이고, 선택적으로 상기 그룹은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환기에 의해 일-치환되거나 또는 다중-치환(예를 들어, 이-치환 또는 삼-치환)된다: 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 및 C1-6 알킬.
본 발명의 제 일 양태에 따른 호모 세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 있어서, 바람직하게 R은 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜 및 벤질로부터 선택되는 그룹이고, 선택적으로 상기 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 및 C1-6 알킬로부터 선택된 치환기에 의해 일-치환 또는 다중-치환(예를 들어, 이-치환 또는 삼-치환)된다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, R은 티에닐이고, 선택적으로 상기 티에닐은 할로겐, 니트로, 및 C1-6 알킬로부터 선택된 치환기에 의해 일-치환된다.
본 발명의 일부 실시예에서, R은 퓨릴이고, 선택적으로 상기 퓨릴은 할로겐, 니트로, 및 C1-6 알킬로부터 선택된 치환기에 의해 일-치환되거나, 또는 할로겐에 의해 이-치환된다.
본 발명의 일부 실시예에서, R은 피롤릴이다.
본 발명의 일부 실시예에서, R은 피리딜이다.
본 발명의 일부 실시예에서, R은 벤질이고, 선택적으로 상기 벤질은 할로겐, 니트로, C1-6 알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기에 의해 일-치환되거나, 또는 할로겐에 의해 이-치환된다.
본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약제학적 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 경우, 바람직하게는 R은 티에닐, 클로로티에닐, 브로모티에닐, 니트로티에닐, 메틸티에닐, 퓨릴, 니트로퓨릴, 브로모퓨릴, 메틸퓨릴, 디브로모퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 클로로피리딜, 플루오로벤질, 클로로벤질, 브로모벤질, 메틸벤질, 트리플루오로메틸벤질, 니트로벤질, 및 디클로로벤질로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 경우, 바람직하게는 호모세린 락톤 유도체는 다음으로부터 선택된다:
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 1);
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-3-카복사마이드(화합물 2);
(S)-5-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 3);
(S)-5-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 4);
(S)-5-니트로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 5);
(S)-4-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 6);
(S)-4-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 7);
(S)-3-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 8);
(S)-3-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 9);
(S)-3-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 10);
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 11);
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-3-카복사마이드(화합물 12);
(S)-5-니트로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 13);
(S)-5-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 14);
(S)-2-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-3-카복사마이드(화합물 15);
(S)-4,5-디브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 16);
(S)-1H-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)피롤-2-카복사마이드(화합물 17);
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)피리딘-4-카복사마이드(화합물 18);
(S)-6-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)피리딘-3-카복사마이드(화합물 19);
(S)-4-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 20);
(S)-4-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 21);
(S)-4-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 22);
(S)-3-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 23);
(S)-3-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 24);
(S)-3-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 25);
(S)-2-트리플루오로메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 26);
(S)-2-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 27);
(S)-2-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 28);
(S)-2-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 29);
(S)-2-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 30);
(S)-2-니트로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 31);
(S)-2,3-디클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 32); 및
Figure pct00002
(중간체 1).
제 이 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 제조 방법에 관한 것이다: 화학식 3의 중간체를 RCOCl로 표시되는 아실 클로라이드와 반응시켜 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 얻는 단계.
화학식 3
Figure pct00003
상기 R은 본 발명의 제 일 양태에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제 이 양태에 따른 제조 방법의 경우, 화학식 3의 중간체는 호모세린 락톤 하이드로브로마이드와 N-아세틸술리아닐릴 클로라이드를 반응시키는 것에 의해 제조하였다.
본 발명의 일 실시예에서, 제조 방법의 반응식은 다음과 같다:
Figure pct00004
상기 R은 본 발명의 제 일 양태에서 정의된 바와 같다.
제 삼 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물, 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 허용 가능한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제 삼 양태에 따른 약학적 조성물은 적어도 하나의 항생제를 추가적으로 포함한다.
본 발명의 제 삼 양태에 따른 약학적 조성물에서, 바람직하게 항생제는 β-락탐계(예를 들어, 메로페넴, 세파렉신, 세프타지딤, 세프피롬 등), 아미노글리코시드계(예를 들어, 아미카신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 이세파마이신 등), 글리코펩타이드계(예를 들어, 반코마이신, 테이코플라닌, 폴리믹신 등), 마크로라이드계(예를 들어, 록시스로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신 등), 테트라사이클린계(예를 들어, 독시사이클린, 미노사이클린, 티게사이클린 등), 퀴놀론계(예를 들어, 노르플록사신, 시프로플록사신, 가티플록사신, 파주플록사신 등) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
제 사 양태에서, 본 발명은 박테리아 쿼럼-센싱 조절자로서의 약제의 제조에서의 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제 사 양태에 따른 용도에 대해서, 바람직하게는 박테리아 쿼럼-센싱 조절자는 박테리아 쿼럼-센싱 길항제 또는 박테리아 쿼럼-센싱 억제제일 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 화합물, 또는 이들의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물은 박테리아 쿼럼-센싱 길항제로서의 약제의 제조에 이용될 수 있으며, 상기 화합물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 11);
(S)-2-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 27); 및
Figure pct00005
(중간체 1).
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물은 박테리아 쿼럼-센싱 억제제로서의 약제의 제조에 이용될 수 있고, 상기 화합물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 1);
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-3-카복사마이드(화합물 2);
(S)-5-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 3);
(S)-5-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 4);
(S)-4-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 6);
(S)-4-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 7);
(S)-3-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 8);
(S)-3-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 9);
(S)-3-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 10);
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 11);
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-3-카복사마이드(화합물 12);
(S)-5-니트로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 13);
(S)-2-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-3-카복사마이드(화합물 15);
(S)-1H-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)피롤-2-카복사마이드(화합물 17);
(S)-4-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 20); 및
(S)-4-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 21).
제 오 양태에서, 본 발명은 박테리아의 감염에 의해 유발된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제 오 양태에 따른 용도에 대해, 바람직하게 박테리아는 그람-양성 박테리아 또는 그람-음성 박테리아이고, 바람직하게는 그람-음성 박테리아이다.
본 발명의 제 오 양태에 따른 용도에 대해, 바람직하게 그람-음성 박테리아는 E. coli, 바실러스 뉴모니아(Bacillus pneumoniae), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus), 바실러스디센테리아(Bacillus dysenteriae), 브루셀라(Brucella), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Hemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 아시네토박터균(Acinetobacter spp.), 여시니아균(Yersinia spp.), 파스퇴렐라균(Pasteurella spp.), 쉬젤라균(Shigella spp.), 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라백일해(Bordetella parapertussis), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio Parahemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(legionella pneumophila), 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)를 포함한다.
본 발명의 제 오 양태에 따른 용도에 대해, 바람직하게 박테리아의 감염에 의해 유발된 상기 질병은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax) 및 패혈증 등과 같은 다양한 질병들을 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 바람직하게, 상기 질병은 항생제에 민감하지 않은 박테리아의 약물-내성 균주에 기인한 질병이다.
제 육 양태에서, 본 발명은 박테리아 쿼럼 센싱에 기인한 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제 육 양태에 따른 용도에 대해, 바람직하게 박테리아 쿼럼 센싱에 기인한 질병은 E. coli, 바실러스 뉴모니아(Bacillus pneumoniae), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus), 바실러스 디센테리아(Bacillus dysenteriae), 브루셀라(Brucella), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Hemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 아시네토박터균(Acinetobacter spp.), 여시니아균(Yersinia spp.), 파스퇴렐라균(Pasteurella spp.), 쉬젤라균(Shigella spp.), 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라백일해(Bordetella parapertussis), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio Parahemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(legionella pneumophila), 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)와 같은 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 다양한 질병들을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 상기 질병들은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 바람직하게 상기 질병은 항생제에 민감하지 않은 박테리아의 약물-내성 균주에 의해 유발된 질병이다.
제 칠 양태에서, 본 발명은 in vivo 또는 in vitro 박테리아 쿼럼 센싱 조절 메카니즘을 분석(studying)하기 위한 도구 약물(tool drug)로서 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
제 팔 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 예방 및/또는 치료학적 유효량을 이를 필요로하는 대상(subject)에 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아의 감염에 의해 유발된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관련된다.
본 발명의 제 팔 양태에 따른 방법에 대해, 바람직하게 상기 박테리아는 그람-양성 박테리아 또는 그람-음성 박테리아이고, 바람직하게 그람-음성 박테리아이다.
본 발명의 제 팔 양태에 따른 방법에 대해, 바람직하게 박테리아에 의해 유발된 질병은 E. coli, 바실러스 뉴모니아(Bacillus pneumoniae), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus), 바실러스 디센테리아(Bacillus dysenteriae), 브루셀라(Brucella), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Hemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 아시네토박터균(Acinetobacter spp.), 여시니아균(Yersinia spp.), 파스퇴렐라균(Pasteurella spp.), 쉬젤라균(Shigella spp.), 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라백일해(Bordetella parapertussis), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio Parahemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(legionella pneumophila), 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)와 같은 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 다양한 질병들을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 상기 질병들은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 바람직하게 상기 질병은 항생제에 민감하지 않은 박테리아의 약물-내성 균주에 의해 유발된 질병이다.
제 구 양태에서, 본 발명은 박테리아 쿼럼 센싱에 의해 유발된 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 본 발명의 제 일 양태에 따른 예방 및/또는 치료학적 유효량의 호모세린 락톤 유도체 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약제학적 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 이를 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 구 양태에 따른 방법에 있어서, 바람직하게는 박테리아 쿼럼 센싱 에 의해 유발되는 질병은 그람-음성 박테리아, 예컨대 E. coli, 바실러스 뉴모니아(Bacillus pneumoniae ), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus ), 바실러스 디센테리아(Bacillus dysenteriae ), 브루셀라(Brucella ), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae ), 해모필루스 파라인플루엔자(Haemophilusparainfluenzae ), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis ), 아시네토박터균(Acinetobacter spp .), 여시니아균(Yersinia spp .), 파스퇴렐라균(Pasteurella spp .), 쉬젤라균(Shigella spp .), 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis ), 보르데텔라 파라백일해(Bordetella parapertussis ), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio Parahemolyticus ), 레지오넬라 뉴모필라(legionella pneumophila ), 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)에 의해 유발되는 다양한 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 상기 질병은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 바람직하게 상기 질병은 항생제에 민감하지 않은 박테리아의 약물-내성 균주에 의해 유발되는 질병이다.
본 발명은 또한, 도구 약물(tool drug)로서의 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 사용하는 단계를 포함하는, in vivo 또는 in vitro에서 박테리아 쿼럼 센싱 조절 메카니즘을 분석하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 박테리아 쿼럼-센싱 조절자(예를 들어, 박테리아 쿼럼-센싱 억제제 또는 길항제)로서 사용하기 위한 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 박테리아의 감염에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 이용하기 위한, 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 바람직하게 상기 박테리아는 그람-양성 박테리아 또는 그람-음성 박테리아, 바람직하게 그람-음성 박테리아이다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 바람직하게 그람-음성 박테리아는 E. coli, 바실러스 뉴모니아(Bacillus pneumoniae), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus), 바실러스 디센테리아(Bacillus dysenteriae), 브루셀라(Brucella), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Hemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 아시네토박터균(Acinetobacter spp.), 여시니아균(Yersinia spp.), 파스퇴렐라균(Pasteurella spp.), 쉬젤라균(Shigella spp.), 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라백일해(Bordetella parapertussis), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio Parahemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(legionella pneumophila), 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 바람직하게 박테리아 감염에 의해 유발되는 상기 질병은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 추가적으로 박테리아 쿼럼 센싱에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 이용하기 위한, 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 바람직하게 박테리아 쿼럼 센싱에 의해 유발되는 상기 질병은 그람-음성 박테리아, 예컨대 E. coli, 바실러스 뉴모니아(Bacillus pneumoniae), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus), 바실러스디센테리아(Bacillus dysenteriae), 브루셀라(Brucella), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Hemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 아시네토박터균(Acinetobacter spp.), 여시니아균(Yersinia spp.), 파스퇴렐라균(Pasteurella spp.), 쉬젤라균(Shigella spp.), 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라백일해(Bordetella parapertussis), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio Parahemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(legionella pneumophila), 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)에 의해 유발되는 다양한 질병을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 상기 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 질병은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증 등을 포함하지만 이에 제한되지 않으며; 바람직하게, 상기 질병은 항생제에 민감하지 않은 박테리아의 약물-내성 균주에 기인한 질병이다.
본 발명은 추가적으로 in vivo 또는 in vitro 박테리아 쿼럼 센싱 조절 메카니즘을 분석하기 위한 도구 약물(tool drug)로서 사용하기 위한, 본 발명의 제 일 양태에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물에 관한 것이다.
발명의 상세한 내용
본 발명에서 사용된 용어 및 어구는 당업자에게 공지된 일반적인 의미를 갖지만, 본원에서 구체적으로 정의되는 경우에는 본원에서 정의된 의미가 우선하다.
본 명세서 상에 사용된 용어 “헤테로아릴”은 5 내지 18원, 바람직하게 5-14 원, 및 더 바람직하게 5-10원을 함유하는 헤테로방향족기를 의미하며, 모노사이클릭 방향족기가 하나 또는 그 이상의 다른 방향족 고리들과의 융합에 의해 형성된 모노사이클릭 헤테로방향족기 및 폴리사이클릭 헤테로방향족기를 포함한다. 헤테로아릴은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 고리 헤테리원자를 갖는다. 본 명세서 상에 사용된 용어 “헤테로아릴”은 추가적으로 하나 또는 그 이상의 비-방향족 고리(알리사이클릭 고리 또는 알리사이클릭 헤테로 고리)에 대한 "?향?? 고리의 융합으로부터 기인한 그룹들을 포함하고, 상기 연결기(linking group) 또는 부위(site)는 방향족 고리 상에 있다. “헤테로아릴”의 실시예들은 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다조일, 카르바졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 구아닌 기, 페노티아지닐, 페녹사졸릴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서 상에 사용된 용어 “할로겐”은 당업계에 알려진 일반적인 의미를 포함하고, 일반적으로 F, Cl, Br, I 및 이들의 동위 원소를 포함하며, 바람직하게는 본 발명에서 F, Cl 또는 Br이다.
본 명세서 상에 사용된 용어 “C1-6 알킬”은 1-6 탄소 원소를 갖는 선형, 분지쇄형, 또는 사이클릭 알킬을 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, neo-펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서 상에 사용된, 하기 용어들에 의해 나타낸 그룹들은 당업계에 알려진 일반적인 의미를 갖는다: 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 벤질, 트리플루오로메틸, 니트로, 및 메틸.
본 명세서 상에 사용된 용어 “라세미체” 및 “광학 이성질체”는 당업계에 알려진 일반적인 의미를 갖는다.
본 발명에 따르면, 대상(subject)은 포유류, 예컨대 소, 말, 염소(caprid), 멧돼지과(suidae), 개과(canine), 고양이과(feline), 설치류, 및 영장류이고; 특히 바람직한 대상은 인간이다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물 또는 이들의 이성질체에 관한 것이고, 약학적으로 허용가능한 염은, 염산, 황산, 인산, 아인산, 브롬화 수소산 및 질산과 같은 무기 산, 그리고 말레산, 말산, 퓨마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 메테인술폰산, p-톨루엔 술폰산, 및 팔미트산과 같은 다양한 유기 산을 이용해 화학식 I의 화합물로부터 형성된 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일부 화합물들은 물 또는 다양한 유기 용매를 이용해 결정화 되거나 또는 재-결정화될 수 있다. 이러한 경우, 다양한 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 낮은 기압에서 승화(sublimation)를 이용하는 건조 방법에 의해 준비된 다양한 양의 물을 함유하는 화합물 뿐만 아니라, 수화물을 포함하는 화학양론적(stoichiometric) 용매화물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 이성질체는 본 발명의 일부 화합물들이 광학 이성질체 또는 토토머(tautomer)의 형태로 존재할 수 있음을 의미한다. 본 발명은 모든 존재 형태, 특히 순수 이성질체의 형태로 그들을 포함한다. 다른 형태들의 이성질체들은 다양한 통상적인 수단에 의해 다른 형태의 이성질체와 분리되거나 분해될 수 있거나, 특정 이성질체는 다양한 종래의 합성 방법 또는 입체 특이적 또는 비대칭 합성 방법에 의해 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 약학적 목적을 위해 사용되기 때문에, 화합물은 가장 바람직하게 순수 형태로 제공제고, 예를 들어, 적어도 60%의 순도로, 더욱 적합하게는 75%의 순도로, 더욱 적합하게는 85%의 순도로, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 98%의 순도로 제공되는 것으로 이해될 수 있다(%는 중량 퍼센트를 의미한다). 불순한 화합물은, 약학적 조성물에서 더욱 순수한 형태의 화합물의 제조를 위해 적용될 수 있다. 불순한 생성물들은 적어도 1%, 더 적합게는 5%, 더 바람직하게 10%의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물들은 다음의 전형적이고, 예시적인 방법에 의해 제조될 수 있고, 다음의 단계들을 포함한다:
1) 물, 2-이소프로판올 및 빙초산(glacial acetic acid)의 혼합 용액에 메티오닌을 첨가하였고, 균질하게 혼합한 뒤, 브로모아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 황색 오일-유사 액체(oil-like liquid)를 얻었다. 그런 뒤, 2-이소프로판올 및 톨루엔(1:1 V/V)의 혼합 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 주황색 오일-유사 액체를 수득하였다. 디옥세인 및 진한(concentrated) 염산을 상기 오일-유사 액체에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열한 후, 히터를 제거하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 얼음-수조(ice-bath)에 두었다. 황색 고체가 침전되었고, 흡입 여과(suction filtration)시켰다. 필터 케이크를 백색이 될 때까지 2-이소프로판올로 세척하여, 중간체 1을 수득하였다.
Figure pct00006
2) 중간체 1 및 트리에탄올 아민을 에탄올 용액에 용해시켰다. 0℃에서 p-아세트아미도벤젠 술포닐 클로라이드를 일괄 첨가 하였다. 실온에서 밤새 교반 한 후, 반응물을 얼음물에 붓고, 1 시간 동안 강하게 교반 하였다. 침전 된 백색 고체를 여과하고 수집하고, 얼음물로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 에탄올로 재결정하여 백색 고체를 얻는다(중간체 2).
Figure pct00007
3) 교반 하에, 6N HCl을 중간체 2의 에탄올 용액에 첨가 하였다. 4 시간 동안 가열 환류 한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 암모니아수를 사용하여 pH를 7-8로 조정하였다. 1 시간 동안 교반 한 후, 침전된 백색 고체를 여과하고 수집하고, 얼음물로 세척하고, 진공하에 건조시키고 에탄올로 재결정화시켜 백색 고체를 얻는다(중간체 3).
Figure pct00008
4) 중간체 3을 삼-목(three-necked) 플라스크에 넣고 트리에탄올아민을 가한다. 0℃의 얼음 조에서 아실 클로라이드(RCOCl) 10 분 내에 적가한다. 얼음 수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반 한다. 다음 날에 반응계(reaction system)를 감압하에 흡인 여과하고, 여과물(filtrate)을 물로 세정한다. 담황색(light yellow) 고체를 유기상에서 침전시키고, 침전 된 고체를 여과 및 수집하고, 진공하에 건조시켜 담황색 고체(화학식 I의 화합물)를 수득한다.
화학식 I
Figure pct00009
R은 본 발명의 제 일 태양에서 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 형태로 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 조합으로 이용될 수 있다. 화합물이 약학 조성물의 형태로 사용되는 경우, 적합한 투여 형태 또는 제형(dosage form)은 일반적으로 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량으로부터 제조되며, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 상기 공정은 적절한 수단에 의해 성분을 혼합, 과립화(granulating), 압축 또는 용해시키는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 약제 학적 조성물은 다음 수단들 중 임의의 방법으로 투여될 수 있다: 경구 투여, 분무 흡입, 직장 투여, 비강 투여, 질내 투여(vaginal administration), 국소 투여(topical administration), 비경구 투여(parenteral administration), 예컨대, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 경막 내(intrathecal), 뇌실 내(intraventricular), 흉골 내(intrasternal) 또는 두개 내 주입 또는 투여, 또는 체외이식 저장기에 의한 투여를 포함하며, 경구 투여, 근육 주사, 복강 내 투여 또는 뇌실 내 투여가 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함된 약학적으로 허용 가능한 담체는 이온 교환기(ion exchanger), 알루미늄 옥사이드, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 단백질과 같은 혈청 단백질; 버퍼 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리세롤, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염, 또는 전해질(electrolyte), 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로진 포스페이트, 포타슘 하이드로진 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 폴리아크릴산 에스터, 밀랍(beewax), 라노세린(lanocerin) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약학 조성물에서, 담체는 1 중량% 내지 98 중량%, 일반적으로는 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 사용 편의를 위해, 국소 마취제, 방부제, 버퍼 등이 담체에 직접적으로 용해될 수 있다.
경구 정제(oral tablets) 또는 캡슐(capsules)과 같은 경구 제형은 결합제와 같은 부형제, 예를 들어 시럽, 아라비아 검, 소르비톨, 아스트라갈루스 굼미페르(Astragalus gummifer) 또는 폴리비닐 피롤리돈; 충진제, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 및 아미노 아세트산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 및 실리카; 감자 전분과 같은 붕해제; 또는 허용 가능한 윤활-증진제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트를 포함할 수 있다. 정제는 약학 분야에서 잘 알려진 방법으로 코팅 될 수 있다.
경구 액체 형태의 본 발명의 약학적 조성물은 물 및 오일 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로 제조될 수 있고, 또는 사용 전 물 또는 다른 적절한 매질이 보충될 수 있는 건조 제품으로 제조될 수 있다. 액체 제형은 일반적인 첨가제, 예컨대, 현탁제, 소르비톨, 메틸셀룰로오스, 글루코오스 시럽, 겔, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화된 식용 지방, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 아라비아 검과 같은 유화제; 또는 비-수성 담체(식용 오일을 포함할 수 있음), 예컨대, 아몬드 오일, 글리세롤과 같은 지방, 에틸렌 글리콜 또는 에탄올; 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라하이드록시벤조에이트, 소르브산을 포함할 수 있다. 필요하다면, 향료 또는 착색제를 첨가할 수 있다. 좌약은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 액체 투여 형태는 일반적으로 화합물 및 적어도 하나의 멸균되거나 무균의 담체로부터 제조된다. 최적의 담체는 물이다. 선택된 담체 및 약물의 농도에 따라, 화합물은 담체 내에 용해되거나 현탁액으로 제조될 수 있다. 주사제 제조 시, 화합물은 먼저 물에 용해되고, 여과 및 살균 후에 밀봉 병 또는 앰플 내로 패키징된다. 피부에 국소 투여 시, 본 발명의 화합물은 적합한 형태의 연고, 로션 또는 크림으로 제조될 수 있고, 활성 성분은 하나 또는 그 이상의 담체에 현탁되거나 용해된다. 연고 제제에 사용하기 위한 담체는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 미네랄 오일, 액체 파라핀, 백색 바세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드, 유화 왁스 및 물; 로션 및 크림에 사용되는 담체는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 트윈 60, 헥사데실에스테르 왁스, 헥사데칸 방향족 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물. 투여 경로에 따라, 조성물은 0.1 중량%, 더 적절하게 10-60 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 그러나 조성물이 단위 투약 형태인 경우, 각 단위는 가장 바람직하게 50-500 mg의 활성 성분을 포함한다. 투여 경로 및 투여 빈도에 따라, 성인에게 적합한 치료 용량은, 예를 들어, 100-3000 mg/일(day), 예컨대 1500 mg/일이다.
화합식 1의 화합물의 가장 적합한 투여량 및 간격은 질병 또는 장애의 중증도(severity), 화합물의 성질, 및 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료받을 특정 포유류와 같은 조건에 의해 결정됨이 밝혀졌다. 가장 바람직한 투여량은 임상에서 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 병원성 박테리아의 독성 유전자의 발현을 조절하여 병원성 박테리아가 세포의 정상적인 생리적 기능을 방해하지 않으면서 병원성 박테리아를 억제하는 일련의 새로운 박테리아 쿼럼-센싱 조절자를 제공하고, 따라서 항생제 개발의 새로운 방향에 관련된다. 그 중에서도 박테리아 쿼럼-센싱 억제제는 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증과 같은 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 다양한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위해 항생제와의 조합으로 사용될 수 있고; 기존의 항생제에 민감하지 않은 약물-내성 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 이용하기에 특히 적합하다.
본 발명은 하기 중간체 및 실시예에 의해 추가적으로 설명된다. 그러나 이들 중간체 및 실시예는 오직 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 사용된 것이고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명은 실험에서 사용된 재료 및 실험 방법들을 일반적으로 및/또는 상세하게 기술한다. 본 발명의 목적을 달성하기 위해 사용된 많은 재료들 및 방법들이 당 업계에 잘 알려져 있지만, 본 발명은 여전히 가능한 한 그들을 상세하게 기술한다. 당업자는 달리 명시하지 않는 한, 본 발명에서 사용된 재료 및 방법이 당업계에 잘 알려져 있음을 알고 있다.
하기 실시예에서, 화합물의 녹는 점은 YRT-4 타입 녹는 점 장치에 의해 측정하였고, 온도는 보정되지 않았다. 특정 회전력(rotatory power)은 OA Company의 Polaar 3005 유형 Accuracy Automatic Polarimeter로 측정하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker ARX 400형 NMR 분광기로 측정하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker ARX 400 타입 NMR 분광기로 측정하였다. FAB 질량 스펙트럼은 Zabspect High Resolution 질량 분석기로 측정하였다.
[중간체의 제조]
[중간체 1의 제조](L)-호모세린 락톤 하이드로브로마이드
Figure pct00010
중간체 1
L-메티오닌 20.0 g(134 mmol)을 물 80 ml, 2-이소프로판올 80 ml 및 빙초산 32 ml의 혼합 용액에 첨가하고 균일하게 혼합한 후, 브로모아세트산 18.8 g(134 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 한 후, 혼합물을 농축하여 황색 오일-유사 액체를 얻었다. 얻어진 액체에 2-이소프로판올과 톨루엔의 혼합 용액(1:1 V/V, 70 ml)을 가하였다. 생성된 혼합물을 혼합하고 농축시켜 오렌지 오일-유사 액체를 수득 하였다. 56 ml의 다이옥 세인 및 28 ml의 진한 염산을 오일-유사 액체에 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 15 분 동안 가열 한 다음 히터를 제거 하였다. 실온에서 하룻밤 교반 한 후, 반응계를 4 시간 동안 얼음-수조에 두었다. 담황색 고체가 침전되고 흡입 여과를 수행하였다. 여과 케이크를 2-이소프로판올로 백색이 될 때까지 세척하여 10.9 g의 생성물(중간체 1)을 45% 수율로 수득 하였다.
1H-NMR(400 MHz, D2O)δppm:8.76(s, 3H), 4.46(t, 1H, J=8.0 Hz, J=7.6Hz), 4.35-4.31(m, 2H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.30-2.27(m, 1H); EI-MS(m/z): 102.1 [M+H]+; m.p.220-224℃;
Figure pct00011
=-24.2(c=0.1, H2O).
[중간체 2의 제조]
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)아세트아마이드
Figure pct00012
중간체 2
0℃에서 (L)-호모세린 락톤 하이드로브로마이드(중간체 1) 10.9 g(60 mmol)의 에탄올 용액 120 mL 및 트리에탄올아민 25.5 mL(120 mmol)에 p-아세트아미도벤젠 설포닐 클로라이드 16.8 g(72 mmol)을 일괄 투입했다. 실온에서 밤새 교반 한 후, 다음 날 반응물을 얼음물(200 mL)에 붓고 1 시간 동안 교반 하였다. 침전 된 백색 고형물을 여과하고 수집하고, 얼음물로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 에탄올로 재결정하여, 12 g의 백색 고체(중간체 2)를 67% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.33(s, 1H), 8.16(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.75(s, 4H), 4.34-4.30(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.08(m, 1H), 2.08-2.06(m, 4H), 1.80(m, 1H); EI-MS(m/z): 299.34 [M+H]+; m.p.174-176℃.
[중간체 3의 제조]
(s)-4-아미노-N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)벤젠설폰아마이드
Figure pct00013
중간체 3
교반하에, 20 mL의 6N HCl을 10 g(33 mmol)의 (S)-N-(4-(N-2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)아세트아미드의 에탄올 용액 40 mL에 첨가하였다. 가열하여 4 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 암모니아수를 사용하여 pH를 7-8로 조정하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 침전된 백색 고형물을 여과 및 수집하고, 얼음물로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 에탄올로 재결정하여 5.2 g의 백색 고체(중간체 3)를 57% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 7.72(d, 1H, J=9.2 Hz), 7.45(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.61(d, 2H, J=8.8 Hz), 5.95(m, 2H), 4.21(m, 2H), 4.09(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.78(m, 1H); EI-MS : m/z=256.4 [M+H]+; m.p. 162-165℃.
[실시예]
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 1)
Figure pct00014
화합물 1
(S)-4-아미노-N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)벤젠설폰아미드(중간체 3) 0.52 g(2.03 mmol)을 무수디클로로메탄 15 ml를 넣은 삼-목(three-necked) 플라스크에 넣고, 0.41 g(4.06 mmol) 트리에탄올아민을 첨가하였다. 0℃의 얼음 수조에서, 티오펜-2-카보닐 클로라이드 0.36 g(2.44 mmol)을 10분 내에 서서히 적가하였다. 얼음 수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 다음 날에 반응계를 감압 하 흡인 여과하고, 여과물을 물로 세정하였다. 담황색 고형물을 유기상에서 침전시키고, 침전된 고체를 감압하에 흡인 여과시키고, 진공하에 건조시켜 0.44 g의 담황색 고체(화합물 1)를 60 %의 수율로 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.57(s, 1H), 8.25(1H, d, J=8.0 Hz), 8.22(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.07(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.93(m, 3H), 7.82(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.26(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.84(m, 1H); EI-MS : m/z=366.9 [M+H]+; m.p.114-119℃.
(s)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-3-카복사마이드(화합물 2)
Figure pct00015
화합물 2
중간체 3 및 티오펜-3-카보닐 클로라이드를 원료로 사용하였고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 작업을 수행하여 카키색 고체 생성물(화합물 2)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.38(s, 1H), 8.42(1H, s), 8.20(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.96(d, 2H, J=8.0 Hz) 7.82(m, 2H), 7.68(d, 2H, J=8.0Hz), 4.37(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS : m/z=367.0 [M+H]+; m.p.212-216℃.
(s)-5-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 3)
Figure pct00016
화합물 3
중간체 3 및 5-클로로-티오펜-2-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 작업을 수행하여 주황색 고체 생성물(화합물 3)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.64(s, 1H), 8.21(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.94(m, 3H), 7.82(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.32(s, 1H), 4.37(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.10(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS : m/z=401.1[M+H]+; m.p. 243-249℃.
(s)-5-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 4)
Figure pct00017
화합물 4
중간체 3 및 5-브로모-티오펜-2-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 주황색 고체 생성물(화합물 4)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.63(s, 1H), 8.21(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.91(m, 3H), 7.83(d, 2H, J=8.0 Hz) 7.40(s, 1H), 4.36(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.10(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS : m/z=445.0 [M+H]+; m.p. 197-199℃.
(s)-5-니트로--N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 5)
Figure pct00018
화합물 5
중간체 3 및 5-니트로-티오펜-2-카보닐 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 5)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.96(s, 1H), 8.23(d, 2H, J=8.0 Hz), 8.10(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.93(m, 4H), 4.36(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.09(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS : m/z=434.2 [M+Na]+; m.p. 208-220℃.
(s)-4-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 6)
Figure pct00019
화합물 6
중간체 3 및 4-브로모-티오펜-2-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에서와 같이 수행하여 주황색 고체 생성물(화합물 6)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.66(s, 1H), 8.24(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.12(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.94(m, 2H), 7.86(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.84(m, 1H); EI-MS : m/z=445.0 [M+H]+; m.p.197-203℃.
(s)-4-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 7)
Figure pct00020
화합물 7
중간체 3 및 4-메틸-티오펜-2-카보닐 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시 예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 7)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.50(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.94(m, 3H), 7.81(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS(m/z):381.1[M+H]+; m.p.187-188℃.
(s)-3-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 8)
Figure pct00021
화합물 8
중간체 3 및 3-메틸-티오펜-2-카보닐 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시 예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 8)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.36(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.88(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.79(d, 2H, J=8.0 HZ), 7.72(m, 1H), 7.06(d, 1H, J=8.0Hz), 4.36(m, 1H) 4.23(m, 1H), 4.11(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.83(m, 1H); EI-MS : m/z=381.0[M+H]+; m.p. 176-178℃.
(s)-3-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 9)
Figure pct00022
화합물 9
중간체 3 및 3-클로로-티오펜-2-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 9)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.63 (s ,1H), 8.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.96 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.24(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.83 (m, 1H); EI-MS:m/z = 401.3[M+H]+; m.p. 219-221℃.
(s)-3-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 10)
Figure pct00023
화합물 10
중간체 3 및 3-클로로-티오펜-2-카보닐 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시 예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 10)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.71 (s ,1H), 8.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.92 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.83 (m, 1H); EI-MS:m/z = 444.9[M+H]+; m.p.151-154℃.
(s)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사아마이드(화합물 11)
Figure pct00024
화합물 11
중간체 3 및 퓨란-2-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하여 주황색 고체 생성물(화합물 11)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.49 (s ,1H), 8.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.96 (m, 3H), 7.82 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.72(d, 1H, J=8.0 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.86 (m, 1H); EI-MS:m/z = 351.1[M+H]+; m.p. 195-196℃.
(s)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-3-카복사마이드(화합물 12)
Figure pct00025
화합물 12
중간체 3 및 퓨란-3-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 12)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.28 (s ,1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.92 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); EI-MS:m/z = 351.1[M+H]+; m.p. 202-209℃.
(s)-5-니트로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 13)
Figure pct00026
화합물 13
중간체 3 및 5-니트로-퓨란-2-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시 예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 13)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.97 (s ,1H), 8.26 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.85 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.86 (m, 1H); EI-MS:m/z = 396.0[M+H]+; m.p. 113-120℃.
(s)-5-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 14)
Figure pct00027
화합물 14
중간체 3 및 5-브로모-퓨란-2-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시 예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 14)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.56 (s ,1H), 8.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.83 (m, 1H); EI-MS:m/z = 453.1[M+Na]+; m.p.190-196℃.
(s)-2-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-3-카복사마이드(화합물 15)
Figure pct00028
화합물 15
중간체 3 및 2-메틸-퓨란-3-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시 예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 15)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.05 (s ,1H), 8.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.79 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.83 (m, 1H); EI-MS:m/z = 365.0[M+H]+; m.p. 185-187℃.
(s)-4,5-디브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 16)
Figure pct00029
화합물 16
중간체 3 및 4,5-디브로모-퓨란-2-카보닐 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 16)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.66 (s ,1H), 8.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.85 (m, 1H); EI-MS:m/z = 529.0[M+Na]+; m.p. 217-219℃.
(S)-1H-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)피롤-2-카복사마이드(화합물 17)
Figure pct00030
화합물 17
중간체 3 및 피롤-2-카보닐 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 17)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO) δppm : 11.79 (d ,1H, J=8.0 Hz), 10.10 (s ,1H), 8.17 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.80 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.20 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.83 (m, 1H); EI-MS:m/z = 365.0[M+H]+; m.p. 170-174℃.
(S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)피리딘-4-카복사마이드(7-19)(화합물 18)
Figure pct00031
화합물 18
중간체 3 및 피리딘-4-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 18)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.86 (s ,1H), 8.81 (m, 2H), 8.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.86 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.83 (m, 1H); EI-MS:m/z = 362.1[M+H]+; m.p.174-185℃.
(s)-6-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)피리딘-3-카복사마이드(화합물 19)
Figure pct00032
화합물 19
중간체 3 및 6-클로로-피리딘-3-카보닐 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 19)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO) δppm : 10.85 (s ,1H), 8.96 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.38 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.83 (m, 1H); EI-MS:m/z = 396.1[M+H]+; m.p. 190-191℃.
(S)-4-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 20)
Figure pct00033
화합물 20
중간체 3 및 4-플루오로-페닐아세틸 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 20)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO) δppm : 10.58 (s ,1H), 8.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.77 (m, 4H), 7.36 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.17 (dd, 2H, J=8.0 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.69 (s, 2H),2.09 (m, 1H), 1.80 (m, 1H); EI-MS:m/z = 393.1[M+H]+ ; m.p. 187-194℃.
(S)-4-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠 아세트 아미드(화합물 21)
Figure pct00034
화합물 21
중간체 3 및 4-클로로-페닐 아세틸 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시 예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 21)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.57 (s ,1H), 8.16 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.76 (m, 4H), 7.37 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.70 (s, 2H),2.10 (m, 1H), 1.80 (m, 1H); EI-MS:m/z = 409.2[M+H]+; m.p. 169-180℃.
(S)-4-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠 아세트아마이드(화합물 22)
Figure pct00035
화합물 22
중간체 3 및 4-브로모-페닐아세틸 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 22)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.57 (s ,1H), 8.16 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.77 (m, 4H), 7.52 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.29 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (m, 1H); EI-MS:m/z = 453.3[M+H]+; m.p. 184-186℃.
(S)-3-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠 아세트 아미드(화합물 23)
Figure pct00036
화합물 23
중간체 3 및 3-플루오로-페닐아세틸 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시 예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 23)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.58 (s ,1H), 8.16 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.76 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (m, 1H); EI-MS:m/z = 393.2[M+H]+; m.p. 175-177℃.
(S)-3-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠 아세트아마이드(화합물 24)
Figure pct00037
화합물 24
중간체 3 및 3-클로로-페닐아세틸 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 24)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.59 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.76 (m, 4H), 7.37 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (m, 1H); EI-MS:m/z = 409.1[M+H]+; m.p. 188-190℃.
(S)-3-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 25)
Figure pct00038
화합물 25
중간체 3 및 3-메틸-페닐아세틸클로라이드를 원료로 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 25)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.58 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.78 (m, 4H), 7.16 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.80 (m, 1H); EI-MS:m/z = 389.1[M+H]+; m.p. 191-193℃.
(S)-2-트리플루오로메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 26)
Figure pct00039
화합물 26
중간체 3 및 2-트리플루오로메틸-페닐아세틸 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 26)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.63 (s ,1H), 8.18 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.74 (m, 6H), 7.53 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.81 (m, 1H); EI-MS:m/z = 443.3[M+H]+; m.p. 197-198℃.
(S)-2-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 27)
Figure pct00040
화합물 27
중간체 3 및 2-플루오로-페닐아세틸 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 27)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.62 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.76 (m, 4H), 7.19 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.80 (m, 1H); EI-MS:m/z = 393.3[M+H]+; m.p.185-186℃.
(S)-2-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠 아세트아마이드(화합물 28)
Figure pct00041
화합물 28
중간체 3 및 2-클로로-페닐아세틸 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 28)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.64 (s ,1H), 8.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.78 (m, 4H), 7.44 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.81 (m, 1H); EI-MS:m/z = 409.2[M+H]+; m.p. 223-228℃.
(S)-2-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠 아세트아마이드(화합물 29)
Figure pct00042
화합물 29
중간체 3 및 2-브로모-페닐아세틸 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 29)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.65 (s ,1H), 8.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.79 (m, 4H), 7.62 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.83 (m, 1H); EI-MS:m/z = 475.2[M+Na]+; m.p. 227-229℃.
(S)-2-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파 모일)페닐)벤젠 아세트 아미드(화합물 30)
Figure pct00043
화합물 30
중간체 3 및 2-메틸-페닐아세틸 클로라이드를 원료로 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 백색 고체 생성물(화합물 30)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.56 (s ,1H), 8.17 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.78 (m, 4H), 7.16 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.81 (m, 1H); EI-MS:m/z = 389.2[M+H]+; m.p. 208-210℃.
(S)-2-니트로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠 아세트아마이드(화합물 31)
Figure pct00044
화합물 31
중간체 3 및 2-니트로-페닐아세틸 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 주황색 고체 생성물(화합물 31)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.66 (s ,1H), 8.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.75 (m, 5H), 7.59 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.81 (m, 1H); EI-MS:m/z = 420.4[M+H]+; m.p. 216-219℃.
(S)-2,3-디클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 32)
Figure pct00045
화합물 32
중간체 3 및 2,3-디클로로-페닐아세틸 클로라이드를 원료로서 사용하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하여 담황색 고체 생성물(화합물 32)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δppm : 10.67 (s ,1H), 8.17 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.77 (m, 4H), 7.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.36 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.81 (m, 1H); EI-MS:m/z = 443.3[M+H]+; m.p. 230-237℃.
[실험예]
본 발명의 박테리아 쿼럼-센싱 조절자의 활성 평가
본 발명의 박테리아 쿼럼-센싱 조절자의 활성은 하기 방법에 의해 측정 될 수 있다.
1. 예비적 스크리닝 방법
1.1 준비 작업: 시험 화합물(실시예 1-32에서 제조된 화합물 1-32 및 중간체 1-3)을 칭량(weighed)한 후, 각각 독립적으로 DMSO(dimethyl sulfoxide) 200 μl에 용해시켜 0.065 M 농도의 용액을 제조 하였다. 유도제(inducer)인 N-헥사노일 호모세린 락톤(C6-HSL, Sigma Company에서 구입) 5.0 mg을 칭량하고, 200 μl DMSO (0.125M 농도)에 용해시키고, 화합물과 유도제를 모두 이후 사용을 위해 4 ℃에서 보관하였다. C. violaceum CV026 (Texas State University의 McLean J C 교수로부터 기증받았으며, 상기 박테리아는 야생형 Chromobacterium violaceum ATCC31532의 Tn-5 돌연변이이다; Latifi, A., et al., Mol. Microbiol, 17,333-343 (1995) 및 Winson, MK., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 9427-9431 (1995) 참조)를 30℃, 200 rpm의 진탕기(shaker)에서 진탕 배양 하였다.
1.2 길항(antagonistic) 활성을 갖는 화합물의 예비 스크리닝 방법 : 400 μl의 C. violaceum CV026을 5 ml 용융 반고체 LB 배양 배지(1% 트립톤, 1% NaCl 및 0.5% 효모 추출물)에 첨가하고 균질하게 혼합하였다; 상기 혼합된 배양 배지를 고체 LB 플레이트에 쏟아 붓고; 혼합 배양 배지가 플레이트상에서 응고되었을 때; 시험할 용해 된 화합물 (실시예 1 내지 32의 화합물 1-32)의 샘플 1 μl를 플레이트 상에 스폿팅하고; 샘플을 공기 중에서 건조 시켰을 때, 플레이트를 30℃ 오븐에 거꾸로 놓고 16-18 시간 동안 배양 하였다. 화합물의 길항 활성은 LB 플레이트 상의 C. violaceum CV026에 대한 보라색 균주가 유도되는지 여부 뿐만 아니라 보라색 균주의 밀도에 따라 결정되었다.
1.3 억제 활성을 갖는 화합물의 예비 스크리닝 방법 : 유도제 C6-HSL을 2배 희석에 의해 1000 배까지 점진적으로 희석시키고; 상기 희석 된 유도제 15 μl 및 지수 기(exponential phase)의 C. violaceum CV026 400 μl를 균질하게 혼합한 다음 5 ml 용융 반고체 LB 배양 배지에 첨가 하였다. 유도제, C. violaceum 및 반고체 LB 배양 배지의 혼합물을 고체 LB 플레이트 상에 부었다; 상기 혼합물이 플레이트상에서 응고 될 때, 시험 할 용해 된 화합물의 샘플(실시 예 1-32 및 중간체 1-3의 화합물 1-32) 1 μl를 플레이트 상에 스폿 팅하고; 샘플을 공기 중에서 건조 시켰을 때 플레이트를 30℃ 오븐에 거꾸로 넣고 16-18 시간 동안 배양했다. 화합물의 저해 활성은 C. violaceum CV026이 LB 플레이트 상에서 저해 된 후에 나타나는 흰 동그라미의 크기에 따라 예비적으로 결정되었다.
예비 스크리닝 후에, 본 발명에 따른 17 가지 화합물은 박테리아 쿼럼-센싱 조절 활성을 갖는다는 것을 알게되었고, 스크리닝 결과는 표 1에 제시되어있다.
2. C. violaceum 쿼럼 센싱에 대한 억제 효과를 갖는 화합물의 IC50 측정
2.1 12-웰 플레이트의 웰을 초기 농도 그룹, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128 및 256 배 희석 된 그룹, DMSO 그룹, 및 블랭크 대조군 그룹으로 좌에서 우 및 위에서 아래로 각각 표시 하였다.
2.2 LB 고체 플레이트에서 자란 단일클로날 C. violaceum CV026을 5 ml 신선한 LB 액체 배양 배지에서 지수 기(exponential phase)로 배양한 다음, 50 μl를 5ml LB 배양 배지에 접종하여 광학 밀도 OD 값이 대략 1.0이 될 때까지 배양하였다. 배양물을 1 : 9의 비율(약 0.15의 OD)의 LB 배양 배지와 균질하게 혼합한 뒤, 12-웰 플레이트에 2 ml/웰의 양으로 첨가 하였다.
2.3 예비 스크리닝에서의 쿼럼 센싱 저해 활성을 갖는 화합물을 각각 DMSO (0.065 M 농도)에 용해시킨 후, 이의 10 μl를 DMSO 용액 10 μl에 2배 희석 등을 위해 넣어주었다. 각 화합물은 가장 높게는 256배까지(2 배, 4 배, 8 배, 16 배, 32 배, 64 배, 128 배, 256 배의 구배 희석)로 구배적으로(gradiently) 희석시켰다.
2.4 각 웰에 15 μl의 1000 배 희석된 유도제 C6-HSL(초기 농도 0.125 M)과 각 희석된 구배에서의 화합물 용액 8 μl를 첨가 하였다. DMSO 그룹에 8 μl의 DMSO를 첨가하고; 블랭크 대조군에 8 μl의 LB 배양 배지를 첨가 하였다. 마지막으로, 12-웰 플레이트 각각에서 2 ml 배양물이 균질하게 혼합되도록 하였다.
2.5 12-웰 플레이트를 진탕기에 넣고, 30 ℃ 진탕기에서 130 rpm으로 10-12 시간 동안 배양 하였다.
2.6 배양이 끝난 후, 각 웰에서 배양액 1 ml를 취하여 1.5 ml EP 튜브에 넣고 12000 rpm에서 10 분간 원심 분리하였다. 배양물의 상등액을 뽑아내고 500 μl의 DMSO를 각 EP 튜브에 첨가하여 보라색 안료를 배양물에 용해시켰다. 안료가 완전히 용해 된 후, 원심 분리를 12000 rpm에서 10분 동안 수행하였다. 상등액 염료 200 μl를 96-웰 배양 플레이트에 넣고, 585 nm에서의 흡광도 값을 Microplate Reader로 측정하였다. 흡광도 값 및 상응하는 농도를 플롯팅하여 IC50 값을 얻었다. 구체적인 결과를 표 2에 나타내었다.
표 1 박테리아 쿼럼-센싱 조절 활성의 예비 스크리닝 결과
화합물 번호 조절 활성 화합물 번호 조절 활성
중간체 1 + 중간체 2 -
1 - 2 -
3 - 4 -
6 - 7 -
8 - 9 -
10 - 11 ±
12 - 13 -
15 - 17 -
20 - 21 -
27 +
표 1에서, “+”는 화합물이 박테리아 쿼럼-센싱 길항 활성을 갖는 것을 나타내고, “-”는 화합물이 박테리아 쿼럼-센싱 억제 활성을 갖는 것을 나타내며, “±”는 화합물이 박테리아 쿼럼-센싱에 대한 길항 활성 및 억제 활성을 모두 갖는 것을 나타낸다.
표 2 박테리아 쿼럼 센싱 억제 활성을 갖는 화합물의 IC50 값(μM)
화합물 번호 IC50
8 69.22±1.42
9 9.19±0.34
10 13.51±0.54
본 발명의 구현예들이 상세하게 설명되었지만, 당업자는 이미 개시된 교시들에 따라 이러한 구체적인 내용들이 수정되고 대체될 수 있으며, 이러한 변경들은 모두 본 발명의 보호 범위에 속함을 이해할 것이다. 본 발명의 범위는 청구항 및 이의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (31)

  1. 화학식 I의 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물:
    화학식 I
    Figure pct00046

    상기 식에서, R은 헤테로 아릴 및 벤질로부터 선택된 그룹이고, 선택적으로 상기 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 및 C1-6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환기에 의해 일-치환되거나 또는 다중-치환(예를 들어, 이-치환 또는 삼-치환)됨.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R은 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜 및 벤질로부터 선택되는 치환기이고, 선택적으로 상기 치환기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일-치환 또는 다중-치환(예를 들어, 이-치환 또는 삼-치환)된, 호모 세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 R은 티에닐, 클로로티에닐, 브로모티에닐, 니트로티에닐, 메틸티에닐, 퓨릴, 니트로퓨릴, 브로모퓨릴, 메틸퓨릴, 디브로모퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 클로로피리딜, 플루오로벤질, 클로로벤질, 브로모벤질, 메틸벤질, 니트로벤질, 트리플루오로메틸벤질, 및 디클로로벤질로 구성된 군으로부터 선택되는, 호모 세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 호모세린 락톤 유도체는 다음으로부터 선택되는, 호모 세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
    (S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 1);
    (S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-3-카복사마이드(화합물 2);
    (S)-5-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 3);
    (S)-5-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 4);
    (S)-5-니트로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 5);
    (S)-4-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 6);
    (S)-4-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 7);
    (S)-3-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 8);
    (S)-3-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 9);
    (S)-3-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)티오펜-2-카복사마이드(화합물 10);
    (S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 11);
    (S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-3-카복사마이드(화합물 12);
    (S)-5-니트로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 13);
    (S)-5-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 14);
    (S)-2-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-3-카복사마이드(화합물 15);
    (S)-4,5-디브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)퓨란-2-카복사마이드(화합물 16);
    (S)-1H-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)피롤-2-카복사마이드(화합물 17);
    (S)-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)피리딘-4-카복사마이드(화합물 18);
    (S)-6-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)피리딘-3-카복사마이드(화합물 19);
    (S)-4-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 20);
    (S)-4-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 21);
    (S)-4-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 22);
    (S)-3-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 23);
    (S)-3-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 24);
    (S)-3-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 25);
    (S)-2-트리플루오로메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 26);
    (S)-2-플루오로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 27);
    (S)-2-클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 28);
    (S)-2-브로모-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 29);
    (S)-2-메틸-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 30);
    (S)-2-니트로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 31);
    (S)-2,3-디클로로-N-(4-(N-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)설파모일)페닐)벤젠아세트아마이드(화합물 32); 및
    Figure pct00047
    (중간체 1).
  5. 다음 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 제조 방법:
    화학식 3의 중간체를 RCOCl로 표시되는 아실 클로라이드와 반응시켜 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 얻는 단계;
    화학식 3
    Figure pct00048

    상기 R은 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 3의 중간체는 호모세린 락톤 하이드로브로마이드와 N-아세틸술리아닐릴 클로라이드를 반응시키는 것에 의해 제조된, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물, 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 허용 가능한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 적어도 하나의 항생제를 추가적으로 포함하는, 약학적 조성물.
  9. 박테리아 쿼럼-센싱 조절자(예를 들어, 박테리아 쿼럼-센싱 억제제 또는 길항제)로서의 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 용도.
  10. 박테리아의 감염에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 박테리아는 그람-양성 박테리아 또는 그람-음성 박테리아이고, 바람직하게는 그람-음성 박테리아인, 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 그람-음성 박테리아는 E. coli, 바실러스 뉴모니아 (Bacillus pneumoniae ), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus ), 바실러스디센테리아 (Bacillus dysenteriae ), 브루셀라(Brucella), 헤모필루스 인플루엔자( Haemophilus influenzae ), 헤모필루스 파라인플루엔자 ( Hemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타르할리스( Moraxella catarrhalis ), 아시네토박터균 ( Acinetobacter spp .), 여시니아균(Yersinia spp .), 파스퇴렐라균 ( Pasteurella spp .), 쉬젤라균 ( Shigella spp .), 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis ), 보르데텔라 파라백일해 ( Bordetella parapertussis ), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 (Vibrio Parahemolyticus ), 레지오넬라 뉴모필라 ( legionella pneumophila ), 및 비브리오 콜레라( Vibrio cholera)로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 박테리아의 감염에 의해 유발되는 질병은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax) 및 패혈증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 용도.
  14. 박테리아 쿼럼-센싱에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 박테리아 쿼럼 센싱에 기인한 질병은 E. coli, 바실러스 뉴모니아 (Bacillus pneumoniae), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus ), 바실러스 디센테리아 (Bacillus dysenteriae ), 브루셀라(Brucella), 헤모필루스 인플루엔자( Haemophilus influenzae ), 헤모필루스 파라인플루엔자 ( Hemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타르할리스( Moraxella catarrhalis ), 아시네토박터균 ( Acinetobacter spp .), 여시니아균(Yersinia spp .), 파스퇴렐라균 ( Pasteurella spp .), 쉬젤라균 ( Shigella spp .), 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis ), 보르데텔라 파라백일해 ( Bordetella parapertussis ), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 (Vibrio Parahemolyticus ), 레지오넬라 뉴모필라 ( legionella pneumophila ), 및 비브리오 콜레라( Vibrio cholera)와 같은 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 다양한 질병들을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 상기 질병들은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 바람직하게 상기 질병은 항생제에 민감하지 않은 박테리아의 약물-내성 균주에 의해 유발된 질병인, 용도.
  16. in vivo 또는 in vitro 박테리아 쿼럼 센싱 조절 메카니즘을 분석(studying)하기 위한 도구 약물(tool drug)로서의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 용도.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 예방 및/또는 치료학적 유효량을 이를 필요로하는 대상(subject)에 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아의 감염에 의해 유발된 질병의 예방 및/또는 치료 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 박테리아는 그람-양성 박테리아 또는 그람-음성 박테리아, 바람직하게는 그람-음성 박테리아인, 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 그람-음성 박테리아는 E. coli, 바실러스 뉴모니아 (Bacillus pneumoniae ), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus ), 바실러스 디센테리아 (Bacillus dysenteriae ), 브루셀라( Brucella ), 헤모필루스 인플루엔자( Haemophilus influenzae ), 헤모필루스 파라인플루엔자 ( Hemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타르할리스( Moraxella catarrhalis ), 아시네토박터균 ( Acinetobacter spp .), 여시니아균(Yersinia spp .), 파스퇴렐라균 ( Pasteurella spp .), 쉬젤라균 ( Shigella spp .), 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis ), 보르데텔라 파라백일해 ( Bordetella parapertussis ), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 (Vibrio Parahemolyticus ), 레지오넬라 뉴모필라 ( legionella pneumophila ), 및 비브리오 콜레라( Vibrio cholera)로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 상기 박테리아의 감염에 의해 유발된 질병은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 바람직하게 상기 질병은 항생제에 민감하지 않은 박테리아의 약물-내성 균주에 의해 유발된, 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 예방 및/또는 치료학적 유효량의 호모세린 락톤 유도체 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약제학적 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 이를 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 박테리아 쿼럼 센싱에 의해 유발된 질병의 예방 및/또는 치료 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 박테리아 쿼럼 센싱에 의해 유발되는 질병은 그람-음성 박테리아, 예컨대 E. coli, 바실러스 뉴모니아 (Bacillus pneumoniae ), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus ), 바실러스 디센테리아 (Bacillus dysenteriae ), 브루셀라( Brucella ), 해모필루스 인플루엔자( Haemophilus influenzae ), 해모필루스 파라인플루엔자 ( Haemophilusparainfluenzae ), 모락셀라 카타르할리스( Moraxella catarrhalis ), 아시네토박터균(Acinetobacter spp .), 여시니아균( Yersinia spp .), 파스퇴렐라균 ( Pasteurella spp .), 쉬젤라균 (Shigella spp .), 보르데텔라 백일해( Bordetella pertussis ), 보르데텔라 파라백일해 ( Bordetella parapertussis), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 ( Vibrio Parahemolyticus ), 레지오넬라 뉴모필라 ( legionella pneumophila), 및 비브리오 콜레라( Vibrio cholera)에 의해 유발되는 다양한 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 상기 질병은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 바람직하게 상기 질병은 항생제에 민감하지 않은 박테리아의 약물-내성 균주에 의해 유발되는 질병인, 방법.
  23. 도구 약물(tool drug)로서의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체 또는 이의 라세미체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 사용하는 단계를 포함하는, in vivo 또는 in vitro에서 박테리아 쿼럼 센싱 조절 메카니즘 분석 방법.
  24. 박테리아 쿼럼-센싱 조절자(예를 들어, 박테리아 쿼럼-센싱 억제제 또는 길항제)로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물.
  25. 박테리아의 감염에 의해 유발된 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 박테리아는 그람-양성 박테리아 또는 그람-음성 박테리아, 바람직하게 그람-음성 박테리아인, 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 그람-음성 박테리아는 E. coli, 바실러스 뉴모니아 (Bacillus pneumoniae), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus ), 바실러스 디센테리아 (Bacillus dysenteriae ), 브루셀라( Brucella ), 헤모필루스 인플루엔자( Haemophilus influenzae ), 헤모필루스 파라인플루엔자 ( Hemophilus parainfluenzae), 모락셀라 카타르할리스( Moraxella catarrhalis ), 아시네토박터균 ( Acinetobacter spp .), 여시니아균(Yersinia spp .), 파스퇴렐라균 ( Pasteurella spp .), 쉬젤라균 ( Shigella spp .), 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis ), 보르데텔라 파라백일해 ( Bordetella parapertussis ), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 (Vibrio Parahemolyticus ), 레지오넬라 뉴모필라 ( legionella pneumophila ), 및 비브리오 콜레라( Vibrio cholera)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물.
  28. 제 25 항에 있어서, 상기 박테리아의 감염에 의해 유발된 질병은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물.
  29. 박테리아 쿼럼 센싱에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 박테리아 쿼럼 센싱에 의해 유발되는 질병은 그람-음성 박테리아, 예컨대 E. coli, 바실러스 뉴모니아 (Bacillus pneumoniae ), 바실러스 프로테우스(Bacillus proteus ), 바실러스디센테리아 (Bacillus dysenteriae ), 브루셀라( Brucella ), 헤모필루스 인플루엔자( Haemophilus influenzae ), 헤모필루스 파라인플루엔자 ( Hemophilus parainfluenzae ), 모락셀라 카타르할리스( Moraxella catarrhalis ), 아시네토박터균 (Acinetobacter spp .), 여시니아균( Yersinia spp .), 파스퇴렐라균 ( Pasteurella spp .), 쉬젤라균 (Shigella spp .), 보르데텔라 백일해( Bordetella pertussis ), 보르데텔라 파라백일해 ( Bordetella parapertussis), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 ( Vibrio Parahemolyticus ), 레지오넬라 뉴모필라 ( legionella pneumophila), 및 비브리오 콜레라( Vibrio cholera)에 의해 유발되는 다양한 질병을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 상기 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 질병은 심내막염(endocarditis), 복막염, 위장염, 담낭염, 방광염, 설사, 농흉(pyothorax), 패혈증 등을 포함하지만 이에 제한되지 않으며; 바람직하게, 상기 질병은 항생제에 민감하지 않은 박테리아의 약물-내성 균주에 기인한 질병인, 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물.
  31. in vivo 또는 in vitro 박테리아 쿼럼 센싱 조절 메카니즘을 분석하기 위한 도구 약물(tool drug)로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 호모세린 락톤 유도체, 또는 라세미체 또는 광학 이성질체, 이의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물.

KR1020167037013A 2014-05-30 2015-05-25 N-설포닐 호모세린 락톤 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 KR102443954B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410238384.0 2014-05-30
CN201410238384.0A CN105130970B (zh) 2014-05-30 2014-05-30 N-磺酰基高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途
PCT/CN2015/079673 WO2015180597A1 (zh) 2014-05-30 2015-05-25 N-磺酰基高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170035849A true KR20170035849A (ko) 2017-03-31
KR102443954B1 KR102443954B1 (ko) 2022-09-16

Family

ID=54698084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167037013A KR102443954B1 (ko) 2014-05-30 2015-05-25 N-설포닐 호모세린 락톤 유도체, 그의 제조 방법 및 용도

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10071994B2 (ko)
EP (1) EP3150594A4 (ko)
JP (1) JP6595509B2 (ko)
KR (1) KR102443954B1 (ko)
CN (1) CN105130970B (ko)
RU (1) RU2700924C2 (ko)
WO (1) WO2015180597A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10471045B2 (en) * 2017-07-21 2019-11-12 The University Of Hong Kong Compounds and methods for the treatment of microbial infections

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106445A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Qsi Pharma A/S Compounds and methods for controlling bacterial virulence
KR20080046434A (ko) * 2006-11-22 2008-05-27 재단법인서울대학교산학협력재단 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 미생물의제거 방법
WO2014121633A1 (zh) * 2013-02-08 2014-08-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2186773A (en) * 1939-08-11 1940-01-09 Lilly Co Eli 2(p-nicotinylaminobenzenesulfon-amide) pyridine and its salts, and process of preparing them
NL121520C (ko) * 1961-03-07
JP2002105073A (ja) 2000-09-27 2002-04-10 Shionogi & Co Ltd 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
EP1673357A2 (en) * 2003-08-08 2006-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106445A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Qsi Pharma A/S Compounds and methods for controlling bacterial virulence
KR20080046434A (ko) * 2006-11-22 2008-05-27 재단법인서울대학교산학협력재단 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 미생물의제거 방법
WO2014121633A1 (zh) * 2013-02-08 2014-08-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015180597A1 (zh) 2015-12-03
CN105130970B (zh) 2019-06-25
EP3150594A1 (en) 2017-04-05
US20180179193A1 (en) 2018-06-28
KR102443954B1 (ko) 2022-09-16
RU2016147189A (ru) 2018-07-04
CN105130970A (zh) 2015-12-09
EP3150594A4 (en) 2018-01-17
RU2700924C2 (ru) 2019-09-24
JP6595509B2 (ja) 2019-10-23
RU2016147189A3 (ko) 2018-12-27
JP2017516809A (ja) 2017-06-22
US10071994B2 (en) 2018-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2389360C (en) Urea derivatives as anti-inflammatory agents
AU747427B2 (en) Novel angiogenesis inhibitors
DE69115280T2 (de) Indolderivate, die die leukotrienbiosynthese hemmen.
TWI282335B (en) A61k 31/437 200601 a i vhtw a61p 31/04 200601 a i vhtw
JP2003520233A (ja) ジャイレースインヒビターおよびそれらの使用
JP7381578B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの二環式阻害剤
WO2009026407A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
JP2005504727A (ja) 抗炎症薬として有用なウレア化合物
JP2019536750A (ja) 細菌アミノアシル−ｔＲＮＡシンセターゼの阻害剤としての２−アミノ−Ｎ−（アリールスルフィニル）−アセトアミド化合物
JP7414820B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
CN115286585A (zh) 一种截短侧耳素衍生物及其应用
JP2008546824A (ja) 抗菌剤としてのキノリン誘導体
KR100872059B1 (ko) 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US8350026B2 (en) VEGF-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
JP5886285B2 (ja) Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属に対する抗菌活性を有する化合物
KR102443954B1 (ko) N-설포닐 호모세린 락톤 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
WO2017205795A1 (en) Compounds and methods for hematopoietic regeneration
WO2000021949A1 (en) Quinolones as t-rna synthetase inhibitors and antibacterial agents
JP2024508924A (ja) Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの治療において有用なジアゼピン誘導体
KR20030027094A (ko) 신규 에스테르 또는 아미드 유도체
RU2640590C2 (ru) Бензизоксазоловые модуляторы нейрогенеза
JP2024520130A (ja) メタロ－ベータ－ラクタマーゼ阻害剤としての置換三環式複素環式化合物
JPWO2006082822A1 (ja) アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤
CZ341799A3 (cs) Deriváty hydroxamové kyseliny substituované aryl- nebo heteroarylsulfonamidem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivých přípravků

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant