JP2008546824A - 抗菌剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

細菌感染がマイコバクテリア感染以外であるという条件で細菌感染の処置用の医薬の製造のための化合物の使用であって、前記化合物が式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
【化１】

の化合物、それらのＮ−オキシド、互変異性体または立体化学異性体である使用。他の抗菌剤とのそれらの組み合わせだけでなく化合物それら自体もまた特許請求される。

Description

本発明は、細菌感染の処置用の医薬の製造のためのキノリン誘導体の使用に関する。

第一線の抗生物質製剤への耐性が新たに発生する問題である。幾つかの重要な例には、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、マルチ耐性サルモネラ菌が挙げられる。

抗生物質製剤への耐性の結果は深刻である。耐性微生物によって引き起こされる感染は処置に反応せず、長期にわたる病気およびより大きい死亡のリスクをもたらす。処置失敗はまた、より長期の伝染性につながり、それは、共同体中で移動する感染した人々の数を増加させ、こうして一般住民を耐性菌株感染にかかるリスクに曝す。

病院は世界的に抗菌剤耐性問題の決定的に重要な構成要素である。非常に感受性の高い患者、集中的なおよび長期にわたる抗菌剤使用、ならびに交差感染の組み合わせは、非常に耐性のある病原菌による感染をもたらしてきた。

抗菌剤での自己処置は、耐性に寄与する別の主要な因子である。自己処置抗菌剤は不必要であるかもしれず、しばしば不適切に服用されるか、または適切な量の活性薬剤を含有しないかもしれない。

推奨される処置の患者順守が別の主要な問題である。患者は薬剤を服用するのを忘れ、彼らがより良好と感じ始めるときに彼らの処置を中断するか、またはフルコースを提供することができないかもしれず、それによって微生物が殺されるよりもむしろ適応する理想的な環境を生み出す。

多数の抗生物質に対して新たに発生する耐性のために、医師は、それに対して有効な処置法が全くない感染に直面している。かかる感染の疾病率、死亡率、および財務費用は、世界的に健康管理システムに負担の増大を課している。

それ故、細菌感染を処置するための、特に耐性菌株によって引き起こされる感染の処置用の新規化合物に対する高いニーズがある。

特許文献１は、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対して、特にヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性を有する置換キノリン誘導体を開示している。これらの置換キノリン誘導体の特定の一化合物は非特許文献１に記載されている。

特許文献１に記載されたキノリン誘導体はまたマイコバクテリア以外の他のバクテリアに対して活性を示すことが今分かった。

国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０７（２００５年）、２２３−２２７ページ

それ故、本発明は、細菌感染の処置用の医薬の製造のための化合物の使用であって、該
化合物が式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）

［式中、
Ａ⁻は製薬学的に許容しうる対イオンであり、
Ｒ^１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３もしくは４に等しい整数であり、
Ｒ^２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式

（ここで、ＹはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ^３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
ｑは１、２もしくは３に等しい整数であり、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはベンジルであるか、
Ｒ^４およびＲ^５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ^６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、ア
ルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであるか、または
２つのビシナルＲ^６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成してもよく、
ｒは１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり、
Ｒ^７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ^８は水素もしくはアルキルであり、
Ｒ^９はオキソであるか、または
Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
Ｒ^１０はアルキル、アルキルカルボニル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ^１−アルキルまたはＨｅｔ^１−カルボニルであり、
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていることができ、
Ａｒは各ホモサイクルが場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、およびＡｒ−カルボニルの群から独立して選択され、
Ｈｅｔ^１はフラニルもしくはチエニルから選択される単環式複素環、またはベンゾフラニルもしくはベンゾチエニルから選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく；各置換基はハロ、アルキルおよびＡｒの群から独立して選択され、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
ハロアルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基かであり、ここで、１つもしくはそれ以上の炭素原子は１つもしくはそれ以上のハロ原子で置換されている］
の化合物、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体であり、ただし、細菌感染がマイコバクテリア感染以外である使用に関する。

本発明は、また、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）

［式中、
Ａ⁻は製薬学的に許容しうる対イオンであり、
Ｒ^１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３もしくは４に等しい整数であり、
Ｒ^２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式

（ここで、ＹはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ^３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
ｑはゼロ、１、２、３もしくは４に等しい整数であり、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはベンジルであり、
Ｒ^４およびＲ^５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ^６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであるか、または
２つのビシナルＲ^６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成してもよく、
ｒは１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり、
Ｒ^７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ^８は水素もしくはアルキルであり、
Ｒ^９はオキソであるか、または
Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
Ｒ^１０はアルキル、アルキルカルボニル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ^１−アルキルまたはＨｅｔ^１−カルボニルであり、
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていることができ、
Ａｒは各ホモサイクルが場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく；各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、およびＡｒ−カルボニルの群から独立して選択され、
Ｈｅｔ^１はフラニルもしくはチエニルから選択される単環式複素環、またはベンゾフラニルもしくはベンゾチエニルから選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく；各置換基はハロ、アルキルおよびＡｒの群から独立して選択され、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
ハロアルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基かであり、ここで、１つもしくはそれ以上の炭素原子は１つもしくはそれ以上のハロ原子で置換されている］
の化合物、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体に関する。
だだし、Ｒ^１０がアルキルまたはベンジルであるとき、そのときＲ^４およびＲ^５は水素以外のものであり、そして
ただし、化合物は

それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体以外である。

発明を実施するための形態

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）による化合物は、例を挙げると、Ｒ^９がオキソに等しい式（Ｉｂ）による化合物が、Ｒ^２がヒドロキシに等しい式（Ｉａ）による化合物の互変異性同等物（ケト−エノール互変異性）であるという点において相互に関係がある。

本出願の枠内で、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていることができる。好ましくは、アルキルは、メチル、エチルまたはシクロヘキシルメチル、より好ましくはメチルまたはエチルである。本明細書で前にまたは本明細書で以下に用いられるすべての定義でのアルキルの興味深い実施形態は、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基を表すＣ_１〜６アルキルである。Ｃ_１〜６アルキルの好ましいサブグループは、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基を表すＣ_１〜４アルキルである。

本出願の枠内で、Ａｒはそれぞれが場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される。好ましくは、Ａｒは場合により１つもしくは２つのハロ置換基で置換されていてもよい、ナフチルまたはフェニルである。

本出願の枠内で、ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシおよびＡｒ−カルボニルの群から独立して選択される。好ましくは、Ｈｅｔはチエニルである。

本出願の枠内で、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基かであり、ここで、１つもしくはそれ以上の炭素原子は１つもしくはそれ以上のハロ原子で置換されている。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロであり、そして好ましくは、ハロアルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ_１〜６アルキルと定義されるポリハロＣ_１〜６アルキル、例えば、１つもしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えば、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルなどである。２つ以上のハロ原子がハロアルキルもしくはポリハロＣ_１〜６アルキルの定義内でアルキル基に結合している場合、それらは同じまたは異なるものであってもよい。

Ｈｅｔの定義では、複素環の可能な異性体のすべてを包含することが意図され、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。

本明細書で前にまたは本明細書で以下に述べられるような式（Ｉ）の化合物の置換基（例えばＲ^３を参照されたい）の定義でリストされるＡｒ、ＨｅｔまたはＨｅｔ^１は、特に明記されない場合、必要に応じて任意の環炭素またはヘテロ原子によって式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の分子の残りに結合していてもよい。こうして、例えば、Ｈｅｔがイミダゾリルであるとき、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであってもよい。

置換基から環システムへ引かれた線は、結合が好適な環原子のいずれに結合してもよいことを示す。

２つのビシナルＲ^６基が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成するとき、これは、２つのビシナルＲ^６基が、それらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することを意味する。

薬学的に許容される対イオン（Ａ⁻）には、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、サルフェート、スルホネートが含まれる。選り抜きの対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入することができる。

本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１つもしくは幾つかの第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を含んでなることを意味する。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、三価窒素をＮ−オキシド形態へ変換するための当該技術で公知の手順に従って相当するＮ−オキシド形態に変換されてもよい。前記Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機または無機過酸化物と反応させることによって実施されてもよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例を挙げると過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼン過カルボン酸またはハロ置換ベンゼン過カルボン酸、例を挙げると３−クロロベンセン過カルボン酸、ペルオキソアルカン酸、例を挙げると過酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例を挙げるとｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなるかもしれない。好適な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例を挙げるとエタノールなど、炭化水素、例を挙げるとトルエン、ケトン、例を挙げると２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例を挙げるとジクロロメタン、およびかかる溶媒の
混合物である。

式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシドまたは互変異性体の幾つかは１つもしくはそれ以上のキラリティの中心を含有し、そして立体化学異性体として存在してもよいことは理解されるであろう。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかの化合物ならびに中間化合物の幾つかは必ず、少なくとも４つの立体化学的に異なる構造につながってもよい少なくとも２つの立体中心をそれらの構造中に有する。

用語「立体化学異性体」は、本明細書で前にまたは本明細書で以下に用いるところでは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩または生理学的に機能性の誘導体が有するかもしれない可能な立体異性体をすべて定義する。特に述べられないまたは明記されない限り、化合物の化学名称はすべての可能な立体化学異性体の混合物を意味し、前記混合物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含有する。具体的には、立体中心はＲ−またはＳ−立体配置を有してもよく、二価の環式の（部分）飽和基上の置換基はシス−かトランス−立体配置かのどちらかを有してもよい。二重結合を包含する化合物は、前記二重結合でＥ（反対側）またはＺ（同じ側）−立体化学を有することができる。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者には周知である。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の立体化学異性体が本発明の範囲内に包含されることは明らかに意図される。

ＣＡＳ命名法慣例に従って、既知の絶対立体配置の２つの立体中心が分子中に存在するとき、ＲおよびＳ記述子が、最低番号が付けられたキラル中心、参照中心に（カーン−インゴールド−プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）シーケンス規則に基づいて）割当てられる。第２立体中心の立体配置は、相対記述子［Ｒ^＊，Ｒ^＊］または［Ｒ^＊，Ｓ^＊］（ここで、Ｒ^＊は常に参照中心と指定される）を用いて示され、［Ｒ^＊，Ｒ^＊］は同じキラリティの中心を表し、［Ｒ^＊，Ｓ^＊］は異なるキラリティの中心を表す。例えば、分子中の最低番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、第２中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ^＊，Ｓ^＊］と指定されるであろう。「α」および「β」が用いられる場合、最低環数を有する環システム中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、環システムによって決定される平均平面の「α」位に任意に常にある。参照原子上の最高優先置換基の位置に対する環システム中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、それが環システムによって決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」、またはそれが環システムによって決定される平均平面の他の側にある場合には「β」と称される。

ある特有の立体異性体が示されるとき、これは、前記異性体が実質的に他の異性体なしである、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満の他の異性体と会合していることを意味する。このように、式（Ｉ）の化合物が例えば（αＳ，βＲ）と指定されるとき、これは、化合物が実質的に（αＲ，βＳ）異性体なしであることを意味する。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかの化合物は、当該技術で公知の分割手順に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成されてもよい。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかのラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって相当するジアステレオマー塩形態へ変換されてもよい。前記ジアステレオマー塩形態は
その後、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーはアルカリによってそれらから遊離させられる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかの化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発原料の相当する純粋な立体化学異性体から誘導されてもよい。好ましくは、ある特有の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は立体特異的な製造方法によって合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発原料を有利に用いるであろう。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかの化合物の互変異性体は、例を挙げるとエノール基がケト基へ変換される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかのそれらの化合物を含んでなることが意図される。

本発明はまた、インビボで分解して本発明による化合物をもたらす、本発明による薬理的に活性な化合物の誘導体化合物（通常は「プロドラッグ」と呼ばれる）を含んでなる。プロドラッグは通常（しかしいつもではない）標的受容体においてそれらが分解する化合物より低い効力のものである。プロドラッグは、所望の化合物がそれらの投与を困難にするかまたは役に立たなくする化学的または物理的特性を有するときに特に有用である。例えば、所望の化合物は不満足に可溶であるにすぎないかもしれないし、それは粘膜上皮を横切って不満足に輸送されるかもしれないし、またはそれは望ましくないことに短いプラズマ半減期を有するかもしれない。プロドラッグに関するさらなる議論は、ステラ、Ｖ．Ｊ．（Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．）ら著、「プロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９８５年、１１２−１７６ページ、およびＤｒｕｇｓ、２９（１９８５年）、４５５−４７３ページに見いだされるかもしれない。

本発明による薬理的に活性な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化またはアミド化される酸基を有する、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかによる化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体およびそれらのＮ−オキシド形態であろう。かかるエステル化された酸基には、式−ＣＯＯＲ^ｘ（ここで、Ｒ^ｘはＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジルまたは下記の基：

の１つである）の基が含まれる。

アミド化された基には、式−ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ（式中、Ｒ^ｙはＨ、Ｃ_１〜６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ^ｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、フェニルまたはベンジルである）の基が含まれる。

アミノ基を有する本発明による化合物は、ケトンまたはホルムアルデヒドなどのアルデヒドで誘導体化されてマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基を形成してもよい。この塩基は水溶液中一次速度で加水分解するであろう。

本明細書で用いられるときはいつでも、用語「式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物」は、それらのＮ−オキシド形態、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体もま
た含むことを意図される。立体化学的に純粋である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のそれらの化合物が特に興味がある。

本発明の第１の興味ある実施形態は、式（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）

の化合物、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体に関する。

本発明の第２の興味ある実施形態は、式（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）

の化合物、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体に関する。

本発明の第３の興味ある実施形態は、式（Ｉａ−３）もしくは（Ｉｂ−３）

の化合物、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体に関する。

第４の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループであって、化合物が次式

［式中、
Ａ⁻は製薬学的に許容しうる対イオンであり、
Ｒ^１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３もしくは４に等しい整数であり、
Ｒ^２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式

（ここで、ＹはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ^３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
ｑはゼロ、１、２、３もしくは４に等しい整数であり、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して水素、アルキルまたもしくはベンジルであり、
Ｒ^４およびＲ^５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ^６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであるか、または
２つのビシナルＲ^６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成してもよく、
ｒは１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり、
Ｒ^７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ^８は水素もしくはアルキルであり、
Ｒ^９はオキソであり、
Ｒ^１０はアルキル、アルキルカルボニル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ^１−アルキルまたはＨｅｔ^１−カルボニルであり、
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていることができ、
Ａｒは各ホモサイクルが場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく；各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、およびＡｒ−カルボニルの群から独立して選択され、
Ｈｅｔ^１はフラニルもしくはチエニルから選択される単環式複素環、またはベンゾフラニルもしくはベンゾチエニルから選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく；各置換基は、ハロ、アルキルおよびＡｒの群から独立して選択され、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
ハロアルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基かであり、ここで、１つもしくはそれ以上の炭素原子は１つもしくはそれ以上のハロ原子で置換されている］
を有する化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
場合によりただし、Ｒ^１０がアルキルまたはベンジルであるとき、そのときＲ^４およびＲ^５は水素以外のものであり、そして
場合によりただし、化合物は

それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体以外である。

第５の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、
Ａ⁻はヨードであり、
Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、およびアルキルオキシであり、
ｐは１、２、３もしくは４、特に１もしくは２に等しい整数であり、
Ｒ^２は水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、または式

（ここで、ＹはＯである）の基であり、
Ｒ^３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり、
ｑはゼロ、１、２、もしくは３に等しい整数であり、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはベンジルであり、
Ｒ^６は水素、ハロもしくはアルキルであるか、または
２つのビシナルＲ^６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成してもよく、
ｒは１に等しい整数であり、
Ｒ^７は水素であり、
Ｒ^８は水素もしくはアルキルであり、
Ｒ^９はオキソであるか、または
Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
Ｒ^１０はアルキル、特にＣ_１〜４アルキルであり、
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシで置換されていることができ、
Ａｒは各ホモサイクルが場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチルおよびテトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニルおよびピリミジニルの群から選択される単環式複素環；またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つのアルキルまたはＡｒ−カルボニル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロは、フルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である］
の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第６の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ^１は水素、ハロ、Ａｒ、アルキルまたはアルコキシであり、好ましくは、Ｒ^１はハロであり、より好ましくは、Ｒ^１はブロモである］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第７の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、ｐは１に等しく、好ましくは式中、ｐは１に等しく、Ｒ^１は水素以外である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。好ましくは、Ｒ^１置換基はキノリン環の５位、６位または７位にあり、より好ましくは６位にある。

第８の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ^２は水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり；好ましくは、Ｒ^２はアルキルオキシ、具体的にはＣ_１〜４アルキルオキシ、より具体的にはメチルオキシか；またはアルキルチオ、具体的にはＣ_１〜４アルキルチオ、より具体的にはメチルチオであり；より好ましくは、Ｒ^２はアルキルオキシ、具体的にはＣ_１〜４アルキルオキシ、より具体的にはメチルオキシである］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第９の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ^３はそれぞれが場合により１もしくは２つの置換基で置換されていてもよい、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＡｒ−アルキルであり、当該置換基は好ましくはハロまたはハロアルキルであり、最も好ましくはハロであり；好ましくは、Ｒ^３は、それぞれが場合により１もしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ＡｒまたはＡｒ−アルキルであり、当該置換基は好ましくはハロまたはハロアルキルであり、最も好ましくはハロであり；より好ましくはＲ^３はそれぞれがハロ、好ましくは３−フルオロで場合により置換されていてもよい、ナフチル、フェニル、ナフチルＣ_１〜４アルキルまたはフェニルＣ_１〜４アルキルであり；より好ましくは、Ｒ^３はナフチル、フェニルまたはフェニルＣ_１〜４アルキルであり；好ましくは、Ｒ^３はナフチル、フェニルまたはフェニルエチルである］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第１０の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、ｑは１、２もしくは３に等しく、好ましくは、ｑは３に等しい］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第１１の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して水素またはアルキル、特に水素またはＣ_１〜４アルキル、好ましくはＣ_１〜４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルである］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第１２の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ^４およびＲ^５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよく；好ましくはＲ^４およびＲ^５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んでピペリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニルの群から選択される基を形成してもよく、該環のそれぞれは場合によりアルキルもしくはＡｒ−アルキルで置換されていてもよく；またはＲ^４およびＲ^５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んでイミダゾリルもしくはピペリジニルの群から選択される基を形成してもよい］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第１３の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ^６は水素、アルキルまたはハロであり；好ましくは、Ｒ^６は水素またはハロであり；より好ましくは、Ｒ^６は水素である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第１４の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、ｒは１もしくは２であり；好ましくはｒは１である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第１５の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ^７は水素またはメチルであり；好ましくはＲ^７は水素である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第１６の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたよう
な式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、式（Ｉｂ）のみによる化合物については、Ｒ^８はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^９は酸素である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第１７の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ^１０はアルキル、好ましくはＣ_１〜６アルキル、より好ましくはＣ_１〜４アルキルである］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第１８の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ａ⁻はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、サルフェート、スルホネート；好ましくはクロロ、ブロモまたはヨード、より好ましくはヨードである］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第１９の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループであって、化合物が式（Ｉａ）による化合物である化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。

第２０の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物であって、下記の定義：
Ｒ^１はハロ、特にブロモであり、
ｐ＝１であり、
Ｒ^２はアルキルオキシ、具体的にはＣ_１〜４アルキルオキシ、より具体的にはメトキシか；またはアルキルチオ、具体的にはＣ_１〜４アルキルチオ、より具体的にはメチルチオであり、
Ｒ^３はナフチル、フェニル、フェニルエチルまたはＨｅｔ、具体的にはチエニルであり、
ｑ＝１、２もしくは３であり、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立してアルキル、特にＣ_１〜４アルキルであるか、またはＲ^４およびＲ^５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んでイミダゾリルもしくはピペリジニルから選択される基を形成してもよく、
Ｒ^６は水素またはハロであり、
ｒは１に等しく、
Ｒ^７は水素であり、
Ｒ^１０はアルキル、具体的にはＣ_１〜６アルキル、より具体的にはＣ_１〜４アルキルである、
の１つもしくはそれ以上、好ましくはすべてが適用される化合物に関する。

第２１の興味ある実施形態は、グラム陽性菌および／またはグラム陰性菌での感染の処置用の医薬の製造のための興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループの使用である。

第２２の興味ある実施形態は、グラム陽性菌での感染の処置用の医薬の製造のための興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループの使用である。

第２３の興味ある実施形態は、グラム陰性菌での感染の処置用の医薬の製造のための興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化
合物またはそれらの任意のサブグループの使用である。

第２４の興味ある実施形態は、細菌感染の処置用の医薬の製造のための興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループの使用であって、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が少なくとも１つのバクテリア、特にグラム陽性菌に対してＩＣ_９０＜１５μｌ／ｍｌ、好ましくはＩＣ_９０＜１０μｌ／ｍｌ、より好ましくはＩＣ_９０＜５μｌ／ｍｌを有し、ＩＣ_９０値が本明細書で以下に記載されるように測定される使用である。

好ましくは、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループで、用語「アルキル」はＣ_１〜６アルキル、より好ましくはＣ_１〜４アルキルを表す。

好ましい化合物は下記

それらのＮ−オキシドまたはそれらの立体化学異性体から選択される。

特に好ましい化合物は、化合物１２１、１０２、１０３、１０、Ａ、Ｅ、ＫおよびＲ（本明細書で下の表を参照されたい）、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体から選択される。

本発明はまた、化合物Ａ〜ＣおよびＥ〜Ｕ、それらのＮ−オキシドまたはそれらの立体化学異性体、特に化合物Ａ、Ｅ、ＫおよびＲまたはそれらの立体化学異性体に関する。

式（Ｉ）の化合物は、参照により本明細書に援用される、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造することができる。一般に、本発明による化合物は、そのそれぞれが当業者に公知である一連のステップによって製造することができる。

特に、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）の中間体を、例えばアセトンなどの好適な溶媒の存在下に式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることによって製造することができる。

式（ＩＩ−ａ）による中間体は、式（ＩＶ）の中間化合物を、次の反応スキーム（１）：

［式中、すべての変数は式（Ｉａ）で定義されたとおりである］
に従ってジイソプロピルアミンとテトラヒドロフランとの混合物中でｎＢｕＬｉを使用して式（Ｖ）の中間化合物と反応させることによって製造することができる。撹拌は反応の速度を高めるかもしれない。反応は−２０〜−７０℃の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。

同じ反応手順を用いて式（ＩＩ−ｂ）の中間体を合成することができる。

出発原料ならびに式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間化合物は、商業的に入手可能であるか、当該技術で一般に公知の通常の反応手順に従って製造されてもよいかどちらかである化合物である。例えば、式（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｄ）の中間化合物は、次の反応スキーム（２）：

［式中、すべての変数は式（Ｉａ）で定義されたとおりである］
に従って製造されてもよい。反応スキーム（２）は、適切に置換されたアニリンがトリエチルアミンなどの好適な塩基および塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下で、３−フェニルプロピオニルクロリド、３−フルオロベンゼンプロピオニルクロリドまたはｐ−クロロベンゼンプロピオニルクロリドなどの適切なアシルクロリドと反応させられるステップ（ａ）を含んでなる。反応は、室温〜還流温度の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。次のステップ（ｂ）で、ステップ（ａ）で得られた付加体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）と反応させられる（ビルスマイヤー−ハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）ホルミル化、引き続く環化）。反応は、室温〜還流温度の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。次のステップ（ｃ−１）で、Ｒ^２が例えばＣ_１〜６アルキルオキシ基である特定のＲ^２基は、ステップ（ｂ）で得られた中間化合物を例えばＨＯ−Ｃ_１〜６アルキルなどの好適な溶媒の存在下で⁻Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルと反応させることによって導入される。ステップ（ｂ）で得られた中間化合物はまた、例えばアルコール、例を挙げるとエタノールなどの好適な溶媒の存在下でのＳ＝Ｃ（ＮＨ_２）_２との反応によって（ステップ（ｃ−２））、引き続く例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基および例えば２−プロパノンなどの好適な溶媒の存在下でのＣ_１〜６アルキル−Ｉとの反応によって、Ｒ^２が例えばＣ_１〜６アルキルチオ基である中間化合物へ変換することもできる。

式（ＩＶ−ｃ）による中間化合物は、次の反応スキーム（３）

に従って製造されてもよく、ここで、第１ステップ（ａ）では場合により置換されていてもよいインドール−２，３−ジオンは、水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に場合により置換されていてもよい３−フェニルプロピオンアルデヒドと反応させられ（プフィチンガー（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ）反応）、その後カルボン酸化合物は次のステップ（ｂ）でジフェニルエーテルなどの好適な反応不活性溶媒の存在下に高温で脱炭酸される。

先行の反応でおよびそれに続く反応で、反応生成物は反応媒体から単離され、そして、必要ならば、抽出、結晶化およびクロマトグラフィーなどの、当該技術で一般に公知の方法論に従ってさらに精製されてもよいことは明らかである。２つ以上のエナンチオマー形態で存在する反応生成物が公知の技法、具体的には、分取ＨＰＬＣなどの分取クロマトグラフィーによってそれらの混合物から単離されてもよいことはさらに明らかである。典型的には、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物はそれらの異性体形態へ分離されてもよい。

式（Ｖ）の中間化合物は、商業的に入手可能であるか、当該技術で一般に公知の通常の反応手順に従って製造されてもよいかのどちらかである化合物である。例えば、式（Ｖ）の中間化合物は次の反応スキーム（４）：

に従って製造されてもよい。

反応スキーム（４）は、Ｒ^３、具体的には適切に置換されているＡｒ、より具体的には適切に置換されているフェニルが、例えばＡｌＣｌ_３、ＦｅＣｌ_３、ＳｎＣｌ_４、ＴｉＣｌ_４またはＺｎＣｌ_２などの好適なルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸および塩化メチレンまたは二
塩化エチレンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下に、３−クロロプロピオニルクロリドまたは４−クロロブチリルクロリドなどの適切なアシルクロリドとのフリーデル−クラフト（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ）反応によって反応させられるステップ（ａ）を含んでなる。反応は、室温〜還流温度の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。次のステップ（ｂ）で、アミノ基（−ＮＲ^４Ｒ^５）は、ステップ（ａ）で得られた中間化合物を第一級または第二級アミン（ＨＮＲ^４Ｒ^５）と反応させることによって導入される。

一般に、病原菌は、グラム陽性かグラム陰性病原菌かのどちらかとして分類されるかもしれない。グラム陽性およびグラム陰性病原菌の両方に対して活性を持った抗生物質化合物は、広いスペクトルの活性を有すると一般に見なされる。本発明の化合物は、グラム陽性および／またはグラム陰性病原菌に対して活性であると見なされる。特に、本発明の化合物は、少なくとも１つのグラム陽性菌に対して、好ましくは幾つかのグラム陽性菌に対して、より好ましくは１つもしくはそれ以上のグラム陽性菌および／または１つもしくはそれ以上のグラム陰性菌に対して活性である。

本発明の化合物は殺菌または静菌活性を有する。

グラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性菌の例には、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えば黄色ブドウ球菌；腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、例えばエンテロコッカス・フェカリス；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えば肺炎連鎖球菌、ミュータンス連鎖球菌、化膿連鎖球菌；バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば枯草菌；リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、例えばリステリア・モノサイトゲネス；ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばインフルエンザ菌；モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばカタラリス菌；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えば緑膿菌；およびエシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、例えば大腸菌が挙げられる。グラム陽性病原菌、例えばブドウ球菌、腸球菌および連鎖球菌は、処置することが困難であり、そして例えばいったん構築された病院環境から絶滅させることが困難でもある耐性菌株の発現のために特に重要である。かかる菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性凝固酵素陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌およびマルチプル耐性エンテロコッカス・ファエシウムである。

本発明の化合物はまた、耐性細菌菌株に対しても活性を示す。

本発明の化合物は特に、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、および肺炎連鎖球菌、特に黄色ブドウ球菌に対してなどの耐性黄色ブドウ球菌をはじめとする黄色ブドウ球菌に対して、特に活性である。

特に、本発明の化合物は、その生存能力がＦ１Ｆ０ ＡＴＰシンターゼの適切な機能に依存するそれらのバクテリアに関して活性である。いかなる理論にも縛られることなく、本発明の化合物の活性はＦ１Ｆ０ ＡＴＰシンターゼの阻害、具体的にはＦ１Ｆ０ ＡＴＰシンターゼのＦ０錯体の阻害、より具体的にはＦ１Ｆ０ ＡＴＰシンターゼのＦ０錯体のサブユニットｃの阻害にあり、バクテリアの細胞ＡＴＰレベルの減少によってバクテリアの死滅につながることが教示される。

本化合物が細菌感染を処置できると、本明細書で前にまたは本明細書で以下に用いられるときはいつでも、本化合物が１つもしくはそれ以上のバクテリア菌株での感染を処置できることが意味される。

細菌感染がマイコバクテリア感染以外であると、本明細書で前にまたは本明細書で以下
に用いられるときはいつでも、細菌感染が１つもしくはそれ以上のマイコバクテリア菌株での感染以外であることが意味される。

本発明の化合物の正確な用量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用される式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の特定の化合物、処置中の特定の病気、処置中の病気の重症度、特定の患者の年齢、体重、性、食習慣、投与の時間および全身的な身体状態、投与方法ならびに個人が服用中であるかもしれない他の医薬に依存する。さらに、有効一日量が処置対象の反応に依存しておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減らされてもまたは増やされてもよいことは明らかである。

本発明の化合物は、薬学的に許容される形態で、場合により薬学的に許容される担体中で投与されてもよい。本化合物および本化合物を含んでなる組成物は、局所に、局所的にまたは全身的になどのルートによって投与することができる。全身的投与には、本化合物を身体の組織中へ導入する任意の方法、例を挙げると、くも膜下腔、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、および経口投与が含まれる。処置の継続期間だけでなく、投与されるべき抗菌剤の具体的な用量は、必要に応じて調節されてもよい。

本発明の化合物によって処置されてもよい細胞感染には、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎などの中耳の感染、頭蓋洞の感染、目感染、歯、歯肉および粘膜の感染などの口腔の感染、上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染、胃腸感染症、産婦人科感染症、敗血症、骨および関節感染、皮膚および皮膚組織感染、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗菌予防、ならびに癌化学療法を受ける患者、または臓器移植患者などの、器官免疫抑制患者での抗菌予防が含まれる。

式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が細菌感染に対して活性であると考えると、本発明の化合物は、細菌感染と効果的に戦うために他の抗菌剤と組み合わせられてもよい。

それ故、本発明はまた、（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。

本発明はまた、医薬としての使用のための、（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。

薬学的に許容される担体と、活性成分として、処置上有効量の（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤とを含んでなる製薬学的組成物もまた本発明によって含まれる。

本発明はまた、細菌感染の処置用の、または細菌感染の処置用の薬剤を製造するための上記組み合わせまたは製薬学的組成物使用に関する。

本発明製薬学的組成物は、投与目的のための様々な薬剤形態を有してもよい。適切な組成物として、全身投与薬剤のために通常用いられるすべての組成物が挙げられてもよい。本発明の製薬学的組成物を調製するために、活性成分として、場合により付加塩形態での有効量の特定の化合物は薬学的に許容される担体と均質混合して組み合わせられ、その担体は投与のために望まれる調剤の形態に依存して多種多様な形態をとってもよい。これらの製薬学的組成物は、特に、経口でのまたは非経口注射による投与に好適な単一剤形が望ましい。例えば、経口剤形で組成物を調製する際に、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、
エマルジョン、溶液などの経口液体調剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコールなどのような通常の製薬媒体のいずれが用いられてもよく、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合にはデンプン、砂糖、カオリン、希釈剤、滑剤、バインダー、崩壊剤などのような固体担体が用いられてもよい。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは最も有利な経口単位剤形を表し、その場合には固体製薬担体が明らかに用いられる。非経口組成物については、例えば、溶解性を助けるための他の成分が含まれてもよいが、担体は通常、少なくとも大部分、滅菌水を含んでなるであろう。例えば、注射可能な溶液が調製されてもよく、その溶液では担体は生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注射可能な懸濁液もまた調製されてもよく、その場合には適切な液体担体、懸濁剤などが用いられてもよい。使用の直前に、液体形態調剤に変換されることが意図される固体形態調剤もまた含まれる。

投与方法に依存して、本製薬学的組成物は好ましくは、すべての百分率が全組成物を基準として、０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の活性成分と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の薬学的に許容される担体とを含んでなるであろう。

組み合わせとして与えられるときに式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）他の抗菌剤の重量対重量比は、当業者によって決定されてもよい。前記比ならびに投与の正確な用量および頻度は、当業者に周知であるように、使用される式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の特定の化合物および他の抗菌剤、処置中の特定の病気、処置中の病気の重症度、特定の患者の年齢、体重、性、食習慣、投与の時間および全身的な身体状態、投与方法ならびに個人が服用中であるかもしれない他の医薬に依存する。さらに、有効一日量が処置対象の反応に依存しておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減らされてもまたは増やされてもよいことは明らかである。

式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤は、それらを同時に、別々にまたは順次投与することができるように単一調剤に組み合わせられてもよいし、またはそれらは別個の調剤に調合されてもよい。このように、本発明はまた、細菌感染の処置での同時、別個または順次使用のための組み合わせ調剤として、（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤とを含有する製品に関する。

本製薬学的組成物は、当該技術で公知の様々な他の成分、例えば、滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調整剤、界面活性剤、防腐剤、香料または着色剤をさらに含有してもよい。

投与の容易さおよび用量の一様性のために前述の製薬学的組成物を単位剤形で調合することは特に有利である。単位剤形は、本明細書で用いるところでは、必要とされる製薬担体と協力して所望の処置効果を生み出すために計算された、予め定められた量の活性成分を各単位が含有する、単位用量として好適な物理的に別個の単位を意味する。かかる単位剤形の例は、錠剤（分割またはコート錠剤をはじめとする）、カプセル、ピル、粉パケット、ウェハー、坐薬、注射可能な溶液または懸濁液など、およびそれらの分離マルチプルである。本発明による化合物の１日投与量は、勿論、用いられる化合物、投与方法、所望の処置および示される細菌性疾患で変わるであろう。

式（Ｉ）の化合物と組み合わせられてもよい他の抗菌剤は、当該技術で公知の抗菌剤である。他の抗菌剤は、天然ペニシリン、半合成ペニシリン、天然セファロスポリン、半合成セファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム系、
カルバペネム、ノカルジシン、モノバクタム、テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アントラサイクリン、アミノグリコシドなどのβ−ラクタム群；Ｎ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環ヌクレオシド、ブラストサイジンＳなどのヌクレオシド；１２員環マクロライド、１４員環マクロライド、１６員環マクロライドなどのマクロライド；アンサマイシン；ブレオマイシン、グラミシジン、ポリミキシン、バシトラシン、ラクトン結合を含有する大環状ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマイシン、カプレオマイシン、ジスタマイシン、エンジュラシジン、ミカマイシン、ネオカルチノスタチン、ステンドマイシン（ｓｔｅｎｄｏｍｙｃｉｎ）、バイオマイシン、バージニアマイシンなどのペプチド；シクロヘキシミド；サイクロセリン；バリオチン；サルコマイシンＡ；ノボビオシン；グリセオフルビン；クロラムフェニコール；マイトマイシン；フマギリン；モネンシン；ピロルニトリン；ホスホマイシン；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エンジインの抗生物質を含んでなる。

式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の本発明の化合物と組み合わせられてもよい具体的な抗生物質は、例えば、ベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリン二ナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン（ｈｅｃｔａｃｉｌｌｉｎ）、スルバクタムナトリウム、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロール、セファログリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、塩酸ベフォチアム（ｖｅｆｏｔｉａｍ）、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、塩酸セフメノキシム、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノミシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ハイグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アストロマイシン、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラストサイジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシン・エストレート、リン酸オレアンドマイシン、トラセチルオレアンドマイシン（ｔｒａｃｅｔｙｌｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、タイロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルチノスタチン、ベスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンフォテリシンＢ、ナイスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、塩酸クリンダマイシンパルミテート、フラボホスホリポール、サイクロセリン、ペシロシン（ｐｅｃｉｌｏｃｉｎ）、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミテート、マイトマイシンＣ、ピロルニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンである。

幾つかの化合物について、その中の立体中心炭素原子の絶対立体化学構造は実験的に決定されなかった。それらの場合、実際の立体化学構造へのさらなる言及なしに、最初に単離された立体化学異性体が「Ａ」と称され、２番目に単離されたものが「Ｂ」と称された。しかしながら、前記「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えば、Ｘ線回折などの当該技術で公知の方法を用いて、当業者によって明確にキャラクタリゼーションすることができる。

「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体の混合物である場合、それらはさらに分離することができ、それによって単離されたそれぞれの第１分画は、実際の立体化学構造へのさらなる言及なしに、それぞれ「Ａ１」、「Ｂ１」と称され、第２分画はそれぞれ「Ａ２」、「Ｂ２」と称される。しかしながら、前記「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」異性体は、例えば、Ｘ線回折などの当該技術で公知の方法を用いて、当業者によって明確にキャラクタリゼーションすることができる。

本化合物の幾つかについて、立体化学構造は構造で示される。立体配置は、関係する基が分子の同じまたは反対面にあることを示す相対的な立体配置である。

国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットにも記載されている本発明の化合物は、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットと同じ化合物番号を有する。下の表中のおよび本明細書で下の合成プロトコルでの実施例番号は、どのプロトコルに従って化合物が製造されたかを示す国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの実施例番号を意味する。

追加の化合物は文字として示す。

化合物Ａ、ＢおよびＣの合成
アセトン（２ｍｌ）中の国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物１５（Ｂ７に従って製造した）（０．１ｇ、０．１８ミリモル）およびヨウ化エチル（０．０２ｍｌ、０．１９ミリモル）の溶液を６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルおよびアセトンから結晶化させた。収量：０．０２ｇの化合物Ａ（ジアステレオ異性体Ｂ）（１６％、ｍｐ＝２４４℃）。

化合物Ｂ（ジアステレオ異性体Ａ）を、上記プロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物１４（Ｂ７に従って製造した）から出発して製造した。収率：７１％、ｍｐ＝２０４℃。

化合物Ｃ（ジアステレオ異性体Ｂ）を、上記プロトコルに従って、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物１５（Ｂ７に従って製造した）から出発して、この化合物１５をヨウ化ブチルと反応させて製造した。収率：５０％、ｍｐ＝１８２℃。

化合物ＥおよびＦの合成
アセトン（２ｍｌ）中の国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物９５（０．１ｇ、０．１８７ミリモル）（Ｂ１に従って製造した）およびヨウ化メチル（０．０２ｍｌ、０．２８１ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。収量：０．１１５ｇの化合物Ｅ（ジア
ステレオ異性体Ａ）（９１％、ｍｐ＞２５０℃）。

化合物Ｆ（ジアステレオ異性体Ｂ）を、上記プロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物９６（Ｂ１に従って製造した）から出発して製造した。収率：８７％、ｍｐ＞２５０℃。

化合物Ｇの合成
化合物Ｇを、次のスキーム：

に従って製造した。

中間化合物１の合成
中間化合物１を、４−クロロブチリルクロリドを使って国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの中間化合物１２と同じ方法で（Ａ８に従って）製造した。残留物（７０．７ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ；７０：３０；２０〜４５μｍ）によって精製した。２つの分画（Ｆ１およびＦ２）を集め、溶媒を蒸発させた。Ｆ１：４５．５ｇの中間化合物１（収率＝６３％）。

中間化合物２の合成
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の中間化合物１（２ｇ、０．００８６モル）、塩酸ジメチルアミン（１．４ｇ、０．０１７２モル）および炭酸カリウム（２．４ｇ、０．０１７４モル）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物（２．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ_２Ｃ１_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ；９３／７／０．５；２０〜４５μｍ）によって精製して１ｇの中間化合物２（収率＝４９％）をオイルとしてもたらした。

中間化合物３の合成
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（３．３ｍｌ、０．００２４モル）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．３３ｍｌ、０．００２４モル）の溶液にＮ_２流れ下に−２０℃でゆっくり加えた。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの中間化合物３（Ａ３に従って製造した）（０．６ｇ、０．００１８モル）の溶液
をゆっくり加えた。混合物を−７０℃で１時間３０分撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の本発明中間化合物２（０．５４ｇ、０．００２２モル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、氷水で−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（５．３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ_２Ｃ１_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ；９９／１／０．１；２０〜４５μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。分画を別々にジイソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルから結晶化させて０．０４ｇのジアステレオ異性体Ａ（４％）および０．０４ｇの本発明中間化合物３（ジアステレオ異性体Ｂ）（４％）をもたらした。

化合物Ｇの合成
アセトン（２ｍｌ）中の中間化合物３（０．０４ｇ、０．０７ミリモル）およびヨウ化メチル（０．０１ｍｌ、０．１４ミリモル）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルおよびアセトンから結晶化させて、０．０４７ｇの化合物Ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ）（９３％）をもたらした。

化合物ＨおよびＩの合成
アセトン（３ｍｌ）中の国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物１９７（０．１５ｇ、０．２５７ミリモル）（Ｂ７に従って製造した）およびヨウ化メチル（０．０２ｍｌ、０．２５７ミリモル）を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、０．１５４ｇの化合物Ｉ（ジアステレオ異性体Ａ）（８３％、ｍｐ＝１８８℃）をもたらした。

化合物Ｈ（ジアステレオ異性体Ｂ）を、上記プロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物１９１（Ｂ７に従って製造した）から出発して製造した。収量：０．１５４の化合物Ｈ（７５％、ｍｐ＝１７２℃）。

化合物ＫおよびＪの合成
アセトン（３ｍｌ）中の国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物６６（０．１０ｇ、０．１８７ミリモル）（Ｂ１に従って製造した）およびヨウ化メチル（０．０１８ｍｌ、０．２８１ミリモル）の溶液を室温で１８時間撹拌した。沈澱を濾別し、アセトンで洗浄し、７０℃で乾燥させて０．０８ｇの化合物Ｊ（ジアステレオ異性体Ｂ）（５３％、ｍｐ＝１７５℃）をもたらした。

化合物Ｋ（ジアステレオ異性体Ａ）を、上記プロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物６５（Ｂ１に従って製造した）から出発して製造した。収率：６４％の化合物Ｋ（ｍｐ＝２４５℃）。

化合物Ｌの合成
化合物Ｌを次のスキーム

に従って合成した。

中間化合物４の合成
ａ）中間化合物４ａの製造

ベンゼンプロパノイルクロリド（０．４８８モル）を、Ｅｔ_３Ｎ（７０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７モル）の溶液に室温で滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水および濃ＮＨ_４ＯＨ中へ注ぎ出し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。残渣（１１９．６７ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に取り上げ、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１０７．６７ｇの中間化合物４ａ。

ｂ）中間化合物４ｂの製造

反応を２回実施した。ＰＯＣｌ_３（１．２２５モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５２５モル）に１０℃滴加した。次に中間化合物４ａ（０．１７５モル）を室温で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、氷上に注ぎ出し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物はさらなる精製なしに使用した。収量：７７．６２ｇ（６７％）の中間化合物４ｂ。

ｃ）中間化合物４ｃの製造

エタノール（１５０ｍｌ）中の中間化合物４ｂ（０．０４５モル）とチオ尿素（０．０５モル）との混合物を８時間撹拌および還流させ、次に室温にした。水（１５ｍｌ）中のＫＯＨ（０．０６８モル）の溶液を加えた。混合物を１時間撹拌および還流させ、氷上に注ぎ出した。沈澱を濾別し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させた。収量：１１ｇ（７４％）の中間化合物４ｃ。

ｄ）中間化合物４の製造

ＣＨ_３Ｉ（０．０３７モル）を、２−プロパノン（１５０ｍｌ）中の中間化合物４ｃ（０．０３３モル）とＫ_２ＣＯ_３（０．０３７モル）との混合物に室温でゆっくり加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ中へ注ぎ出し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１１．２ｇ。この分画の一部（２ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：１．４５ｇ（７０％）の中間化合物４。

中間化合物５の合成
中間化合物５の製造

ヘキサン中の１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．００３５モル）を、Ｎ_２流れ下にテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００３５モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の中間化合物４（０．００３モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−ペンタノン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．９４（１１）（１９７２年）、３８７７−３８８３ページ）（０．００３５モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９４／６／０．３；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物１をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収率：（２％）の中間化合物５（ジアステレオ異性体Ａ）。

化合物Ｌの合成
アセトン（５ｍｌ）中の中間化合物５（０．２７ｇ、０．４９ミリモル）およびヨウ化メチル（０．０４６ｍｌ、０．７４ミリモル）の溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り上げ、沈澱を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、７０℃で乾燥させて０．１７ｇの化合物Ｌ（ジアステレオ異性体Ａ）（５１％、ｍｐ＝２３３℃）をもたらした。

化合物Ｕの合成

中間化合物６の合成
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（１．１５ｍｌ、１．８３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．２５６ｍｌ、１．８３ミリモル）の溶液にＮ_２流れ下に−２０℃でゆっくり加えた。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの中間化合物３（０．５ｇ、１．５２ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１−フェニル−５−（１−ピペリジニル）−１−ペンタノン（０．４５ｇ、１．８３ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌し、水で−７０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ_２Ｃ１_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ；９７／３／０．１；クロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）１０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。第１生成物分画は中間化合物６（Ａ）をもたらした。収量：０．０８５ｇの中間化合物６（ジアステレオ異性体Ａ）（１０％、ｍｐ＝１２９℃）。第２生成物分画をジイソプロピルエーテルから結晶化させてジアステレオ異性体Ｂ（収率＝６％、ｍｐ＝１６６℃）を与えた。

化合物Ｕの合成
アセトン（２ｍｌ）中の中間化合物６（Ａ）（０．０２０ｇ、０．０３５ミリモル）およびヨウ化メチル（０．００３２ｍｌ、０．０５２ミリモル）の溶液を室温で２４時間撹拌した。沈澱を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、６０℃で乾燥させた。収量：０．０１４ｇの化合物Ｕ（ジアステレオ異性体Ａ）（５５％、ｍｐ＝１７０℃）。

化合物ＲおよびＳの合成
アセトン（５ｍｌ）中の国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物１２６（０．２ｇ、０．３ミリモル）およびヨウ化メチル（０．０５５８ｇ、０．３ミリモル）の溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を乾固まで蒸発させ、次にジイソプロピルエーテルおよびアセトンから結晶化させた。収量：０．１４７ｇの化合物Ｒ（Ｂ）（９５％、ｍｐ＝２２４℃）。

化合物Ｓ（ジアステレオ異性体Ａ）を、上記プロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物１２５から出発して製造した。収量：０．０６９ｇの化合物Ｓ（６５％、ｍｐ＝２１４℃）。

化合物Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＱおよびＴの合成
化合物Ｍ（Ａ）を、化合物Ｒのプロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物２４から出発して製造した。収量：０．０２５ｇの化合物Ｍ（Ａ）（４３％）。

化合物Ｎ（Ｂ）を、化合物Ｒのプロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物３７から出発して製造した。収量：０．０４８ｇの化合物Ｎ（Ｂ）（８５％）。

化合物Ｏ（Ｂ）を、化合物Ｒのプロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物３９から出発して製造した。収量：０．０４３ｇの化合物Ｏ（Ｂ）（７５％）。

化合物Ｐ（Ｂ）を、化合物Ｒのプロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物５０から出発して製造した。収量：０．０３２ｇの化合物Ｐ（Ｂ）（５６％）。

化合物Ｑ（Ａ）を、化合物Ｒのプロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物４５から出発して製造した。収量：０．１４９ｇの化合物Ｑ（Ａ）（９１％）。

化合物Ｔ（Ａ）を、化合物Ｒのプロトコルに従って、しかし国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物３２から出発して製造した。収量：０．０３８ｇの化合物Ｔ（Ａ）（６６％）。

表１および２は、本発明による式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物をリストする。

分析方法
一般方法
ＨＰＬＣグラジエントは、脱ガス器付き四要素ポンプ、自動サンプラー、およびＤＡＤ検出器よりなるアリアンスＨＴ２７９５（Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９５）（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））システムによって提供された。カラムからの流れはＭＳ検出器へ分割された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースで配置構成された。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、ソース温度は１００℃に維持された。窒素を噴霧ガスとして使用した。データ取得は、ウォーターズ−マイクロマス・マスリンクス−オープンリンクス（Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘ）データシステムで行った。

ＬＣＭＳ−方法１
一般手順に加えて：ＬＣＭＳ分析は、０．８ｍｌ／分の流量でサンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８カラム（ウォーターズ、マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した（１００〜１０００ａｍｕの正および負の（パルス）モードの両方の走査でエレクトロスプレーイオン化）。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％のギ酸（２ｍｌ／１）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を用いて１分間の１００％のＡから１００％のＢまで４分間で、１．２ｍｌ／分の流量で４分間１００％のＢ、０．８ｍｌ／分で１００％のＡまで３分間で、そして１００％のＡと１．５分間平衡させるグラジエント条件をランさせた。

化合物Ｇ（対イオンなし）の質量をＬＣＭＳ−方法１（液体クロマトグラフィー質量分析）で記録した。親ピーク（ＭＨ＋）は５８３である。

ＬＣＭＳ−方法２
一般手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．０ｍｌ／分の流量でクロマシルＣ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：１００％の７ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル、移動相Ｃ：０．２％のギ酸＋９９．８％超純水）を用いて３０％のＡ、４０％のＢおよび３０％のＣ（１分間保持した）から１００％のＢまで４分で、５分間１００％のＢ、そして最初の条件と３分間再平
衡させるグラジエント条件をランさせた。５μｌの注入量を使用した。コーン電圧は正のイオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．０８秒の走査間遅れを用いて０．８秒で１００から９００まで走査することによって得た。

化合物Ｑ（対イオンなし）の質量をＬＣＭＳ−方法２（液体クロマトグラフィー質量分析）で記録した。親ピーク（ＭＨ＋）は５６９である。保持時間（Ｒ_ｔ）は６．２０である。

薬理学の例
感受性試験のためのバクテリア懸濁液の調製
本研究に用いたバクテリアは、３７℃で振盪しながら、滅菌脱イオン水中に１００ｍｌのミューラー−ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ）（ベックトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）−カタログ番号２７５７３０）を含有するフラスコで一晩増殖させた。ストック（０．５ｍｌ／チューブ）を使用まで−７０℃で保管した。バクテリア滴定をマイクロタイタープレートで行い、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を測定した。一般に、おおよそ１００ＣＦＵの接種原レベルを感受性試験のために用いた。

抗菌感受性試験：ＩＣ_９０測定
マイクロタイタープレート・アッセイ
平底滅菌９６ウェルのプラスチック・マイクロタイタープレートを、１８０μｌの滅菌脱イオン水で満たし、０．２５％のＢＳＡで補った。その後、化合物のストック溶液（７．８×最終試験化合物濃度）をカラム２に４５μｌ容量で加えた。一連の５倍希釈（１８０μｌ中の４５μｌ）を、カラム２からカラム１１に至るまでマイクロタイタープレート中で直接行った。接種原あり（カラム１）および接種原なし（カラム１２）の未処理対照サンプルを各マイクロタイタープレート中に含めた。バクテリアタイプに依存して、ウェル当たりおおよそ１０〜６０ＣＦＵのバクテリア接種原（１００ ＴＣＩＤ５０）を、２．８×ミューラー−ヒントン・ブロス培地において１００μｌの容量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。接種原なしの同じ容量のブロス培地を、カラム１２の列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を、通常大気（オープン空気弁および連続換気付き培養器）下に３７℃で２４時間培養した。接種１日後の培養の終わりに、バクテリア増殖を蛍光分析によって定量化した。それ故、レザズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を接種３時間後にすべてのウェルに２０μｌの容量で加え、プレートを一晩再培養した。青からピンクへの色の変化はバクテリアの増殖を示唆した。蛍光を、５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長でコンピューター制御蛍光光度計（サイトフルーア・バイオサーチ（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ））で読み取った。化合物によって達成された％増殖阻害を標準方法に従って計算した。ＩＣ_９０（μｇ／ｍｌ単位で表される）は、バクテリア増殖に対する９０％阻止濃度と定義した。結果を下の表３に示す。

寒天希釈法
ＭＩＣ_９９値（バクテリア増殖の９９％阻止を得るための最小濃度）は、使用される培地がミューラー−ヒントン寒天を含むＮＣＣＬＳ標準^＊に従って標準寒天希釈法を行うことによって測定することができる。
^＊臨床実験室標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、２００５年。好気的に増殖するバクテリアについての希釈抗菌感受性試験方法：認可標準−第６版（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗｓ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｉｘｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）。

時間殺菌アッセイ
化合物の殺菌または静菌活性は、ブロス・マイクロ希釈法^＊を用いる時間殺菌アッセイで測定されてもよい。黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に関する時間殺菌アッセイで、黄色ブドウ球菌およびＭＲＳＡの出発接種原は、ミューラーヒントン・ブロス中で１０^６ＣＦＵ／ｍｌである。抗菌性化合物は、ＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレート・アッセイで測定されるようなＩＣ_９０）の０．１〜１０倍の濃度で使用する。抗菌剤を全く受けないウェルは培養増殖対照を構成する。微生物および試験化合物を含有するプレートを３７℃で培養する。０、４、２４、および４８時間の培養後にサンプルを、滅菌ＰＢＳでの一連の希釈（１０^−１〜１０^−６）およびミューラーヒントン寒天での平板培養（２００μｌ）による生菌数の測定のために取り出す。プレートを３７℃で２４時間培養し、コロニーの数を測定する。殺菌曲線は、ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍｌ対時間をプロットすることによって構築することができる。殺菌効果は普通、３−ｌｏｇ_１０（未処理接種原と比べてＣＦＵ／ｍｌの数の減少）と定義される。薬剤の潜在的なキャリーオーバー効果は、一連の希釈と平板培養のために用いられる最高希釈でのコロニーの計数とによって取り除かれる。キャリーオーバー効果は、平板培養のために用いられる１０^−２の希釈では全く観察されない。これは、検出限界５×１０^２ＣＦＵ／ｍｌまたは＜２．７ｌｏｇＣＦＵ／ｍｌをもたらす。
^＊ズレンコ、Ｇ．Ｅ．（Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．）ら著、「Ｕ−１００５９２およびＵ−１００７６６、新規オキサゾリジノン抗菌剤のインビトロ活性（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｕ−１００５９２ ａｎｄ Ｕ−１００７６６、ｎｏｖｅｌ
ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔｓ）」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０（１９９６年）、８３９−８４５ページ。

結果
時間殺菌アッセイを化合物１０２および対照薬剤シプロフロキサシンで行った。

化合物１０２は、対照抗生物質シプロフロキサシンがしたように黄色ブドウ球菌への殺菌活性を実証した。殺菌活性は、ＭＩＣ９０の１および１０倍（１および１０×ＭＩＣは化合物１０２については２．３および２３μｇ／ｍｌに等しい）で観察された。ＭＩＣの０．１倍で、処理されたサンプルは増殖の点で対照に続いた。

またＭＲＳＡに対して、化合物１０２は、これらの菌株が耐性を発現したシプロフロキサシンと比べて際立った殺菌活性を実証した。ＭＲＳＡは、メチシリンに対してのみならず、フルオロキノリン様シプロフロキサシンに対しても耐性であり、そのようなものとしてこの薬剤を用いて殺菌効果は全く観察されなかった。ＭＲＳＡについて２４時間では化合物１０２は大部分静菌性であったが、４８時間後にはそれは生菌数の著しい減少を示した。

細胞ＡＴＰレベルの測定
総細胞ＡＴＰ濃度の変化を分析するために（ＡＴＰ生物発光キット、ロッシュ（Ｒｏｃｈｅ）を用いて）、アッセイを、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）ストックの培養物を１００ｍｌのミューラーヒントン・フラスコで増殖させ、振盪機−培養器中３７℃で２４時間（３００ｒｍｐ）培養することによって実施する。ＯＤ_４０５ｎｍを測定し、ＣＦＵ／ｍｌを計算すること。培養物を１×１０^６ＣＦＵ／ｍｌ（ＡＴＰ測定のための最終濃度：ウェル当たり１×１０^５ＣＦＵ／１００μｌ）に希釈し、試験化合物をＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレート・アッセイで測定されたようなＩＣ_９０）の０．１〜１０倍で加えること。これらのチューブを、３００ｒｐｍおよび３７℃で０、３０および６０分間培養すること。スナップ−キャップ・チューブからの０．６ｍｌのバクテリア懸濁液を使用し、新しい２ｍｌのエッペンドルフ（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）チューブに加える
こと。０．６ｍｌの細胞溶解試薬（ロッシュ・キット）を加え、最大速度でボルテックスをかけ、室温で５分間培養すること。氷上で冷却すること。照度計（注入器付きルミノスカン・アセント・ラブシステムズ（Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ））を３０℃へ暖めること。１カラム（＝６ウェル）を１００μｌの同じサンプルで満たすこと。１００μｌのルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）試薬を、注入器システムを用いることによって各ウェルに加えること。発光を１秒間測定すること。

ＢＳＵ４３６３９は枯草菌（ＡＴＣＣ４３６３９）を意味し、ＥＣＯ２５９２２はエシェリキア属（ＡＴＣＣ２５９２２）を意味し、ＥＣＯ３５２１８は大腸菌（ＡＴＣＣ３５２１８）を意味し、ＥＦＡ１４５０６はエンテロコッカス・フェカリス（ＡＴＣＣ１４５０６）を意味し、ＥＦＡ２９２１２はエンテロコッカス・フェカリス（ＡＴＣＣ２９２１２）を意味し、ＬＭＯ４９５９４はリステリア・モノサイトゲネス（ＡＴＣＣ４９５９４）を意味し、ＰＡＥ２７８５３は緑膿菌（ＡＴＣＣ２７８５３）を意味し、ＳＭＵ３３４０２はミュータンス連鎖球菌（ＡＴＣＣ３３４０２）を意味し、ＳＰＮ６３０５は肺炎連鎖球菌（ＡＴＣＣ６３０５）を意味し、ＳＰＹ８６６８は化膿連鎖球菌（ＡＴＣＣ８６６８）を意味し、ＳＴＡ４３３００は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ４３３００）を意味し、ＳＴＡ２５９２３は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２５９２３）を意味し、ＳＴＡ２９２１３は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味し、ＳＴＡ ＲＭＥＴＨはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）（アントワープ大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｎｔｗｅｒｐ）からの臨床分離株）を意味する。

ＡＴＣＣは米国タイプ組織カルチャーを意味する。

Claims (31)

1. 細菌感染の処置用の医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
   

   

   ［式中、
   Ａ⁻は製薬学的に許容しうる対イオンであり、
   Ｒ^１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
   ｐは１、２、３もしくは４に等しい整数であり、
   Ｒ^２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
   

   

   （ここで、ＹはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
   Ｒ^３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
   ｑは１、２、３もしくは４に等しい整数であり、
   Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはベンジルであるか、
   Ｒ^４およびＲ^５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはピリミジニルで置換されてもよく、
   Ｒ^６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくは
   ジ（Ａｒ）アルキルであるか、または
   ２つのビシナルＲ^６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成してもよく、
   ｒは１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり、
   Ｒ^７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
   Ｒ^８は水素もしくはアルキルであり、
   Ｒ^９はオキソであるか、または
   Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
   Ｒ^１０はアルキル、アルキルカルボニル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ^１−アルキルまたはＨｅｔ^１−カルボニルであり、
   アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていることができ、
   Ａｒは各ホモサイクルが場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
   ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく；各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、およびＡｒ−カルボニルの群から独立して選択され、
   Ｈｅｔ^１はフラニルもしくはチエニルから選択される単環式複素環；またはベンゾフラニルもしくはベンゾチエニルから選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、アルキルおよびＡｒの群から独立して選択され、
   ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
   ハロアルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基かであり、ここで、１つもしくはそれ以上の炭素原子は１つもしくはそれ以上のハロ原子で置換されている］
   の化合物、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体であり、ただし、細菌感染はマイコバクテリア感染以外である使用。
2. 式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が次式
   

   

   を有する化合物、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体である請求項１に記載の使用。
3. 式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が次式
   

   

   を有する化合物、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体である請求項１に記載の使用。
4. 式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が次式
   

   

   を有する化合物、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体である請求項１に記載の使用。
5. Ｒ^１がハロである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
6. ｐが１に等しい先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
7. Ｒ^２がアルキルオキシまたはアルキルチオである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
8. Ｒ^２がＣ_１〜４アルキルオキシである請求項７に記載の使用。
9. Ｒ^３がＨｅｔ、ＡｒまたはＡｒ−アルキルである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
10. Ｒ^３がＡｒまたはＡｒ−アルキルである請求項９に記載の使用。
11. Ｒ^３がチエニル、ナフチル、フェニル、ナフチルＣ_１〜４アルキルまたはフェニルＣ_１〜４アルキルである請求項９に記載の使用。
12. Ｒ^３がナフチル、フェニルまたはフェニルＣ_１〜４アルキルである請求項１１に記載の使用。
13. Ｒ^４およびＲ^５がＣ_１〜４アルキルであるか、またはＲ^４およびＲ^５が一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んでイミダゾリルまたはピペリジニルから選択される基を形成してもよい先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
14. Ｒ^４およびＲ^５がＣ_１〜４アルキルである請求項１３に記載の使用。
15. Ｒ^６が水素またはハロである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
16. ｒが１に等しい先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
17. Ｒ^７が水素である先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
18. Ｒ^１０がアルキルである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
19. Ｒ^１０がＣ_１〜６アルキルである請求項１８記載の使用。
20. Ａ⁻がヨードである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
21. 化合物が式（Ｉａ）による化合物である先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
22. Ｒ^１がハロであり；ｐ＝１であり；Ｒ^２がアルキルオキシまたはアルキルチオであり；Ｒ^３がナフチル、フェニル、フェニルエチルまたはチエニルであり；ｑ＝１、２または３であり；Ｒ^４およびＲ^５がＣ_１〜４アルキルであるか、またはＲ^４およびＲ^５が一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んでイミダゾリルまたはピペリジニルから選択される基を形成してもよく；Ｒ^６が水素またはハロであり；ｒが１に等しく；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^１０がＣ_１〜６アルキルであり；Ａ⁻がヨードである場合の請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
23. 化合物が次の化合物
    

    

    それらのＮ−オキシドまたはそれらの立体化学異性体から選択される請求項１に記載の使用。
24. 細菌感染がグラム陽性菌での感染である先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
25. 式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
    

    

    ［式中、Ｒ^１、ｐ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｑ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｒ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＡ⁻は請求項１で定義されたとおりである］
    の化合物、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体、ただし、Ｒ^１０がアルキルまたはベンジルであるとき、Ｒ^４およびＲ^５は水素以外であり；そして
    ただし、化合物は
    

    

    それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体以外である。
26. 

    それらのＮ−オキシドまたはそれらの立体化学異性体から選択される請求項２５に記載の化合物。
27. 

    またはそれらの立体化学異性体から選択される請求項２６に記載の化合物。
28. （ａ）先行請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤との組み合わせ。
29. 薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の（ａ）請求項１〜２７のい
    ずれか一項に記載の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤とを含んでなる製薬学的組成物。
30. 細菌感染の処置用の薬剤を製造するための請求項２８に記載の組み合わせかまたは請求項２９に記載の製薬学的組成物の使用。
31. 細菌感染の処置における同時、別個または順次使用のための組み合わせ調剤としての、（ａ）請求項１〜２７のいずれか一項に定義される式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤とを含有する製品。