JP2020536966A - 亜鉛イオノフォアおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
細菌感染症と戦うために利用可能な抗生物質の範囲は、全てのクラスの抗生物質に対する細菌耐性の発現に起因して、縮小している。新しいクラスの抗生物質の数は減少しており、医薬品パイプラインは縮小している[例えば、Cooper, M. A. & Shlaes, D. Fix the antibiotics pipeline. Nature 472, 32, doi:10.1038/472032a (2011)(非特許文献1); Chakradhar, S. What's old is new: Reconfiguring known antibiotics to fight drug resistance. Nat Med 22, 1197-1199, doi:10.1038/nm1116-1197 (2016)(非特許文献2)を参照のこと]。
本発明は、ある亜鉛イオノフォア、または亜鉛(II)塩および亜鉛イオノフォアのある組み合わせが、1つまたは複数の抗生物質に対する1つまたは複数の抗生物質耐性病原菌の感受性を回復させる能力を有するという驚くべき発見に、少なくとも部分的に基づく。
式Iの化合物:
(式中、R1aおよびR1bは、独立して、H、ハロゲン、OR2a、SR2a、CF3、C1-4アルキル、またはNR2aR2bであり;R2aおよびR2bは、独立して、H、または置換されていてもよいC1-4アルキルである)、
またはその薬学的に許容される誘導体;あるいは、
式IIの化合物:
(式中:
R3およびR5は、独立して、H;置換されていてもよいC1-6アルキル;置換されていてもよいC2-6アルケニル;置換されていてもよいC2-6アルキニル;置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロシクリル;CN;OR6、SR6、COR6、CSR6、HCNOR6またはHCNNR6、式中、R6は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである;NR8R9またはSO2NR8R9、式中、R8およびR9は、独立して、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロシクリルより選択される;CONR9R10、式中、R9は上記に定義される通りであり、かつ、R10は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである;CH2CONR8R9、式中、R8およびR9は上記に定義される通りである;ならびに(CH2)nNR9R11、式中、R9は上記に定義される通りであり、かつ、R11は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルおよびSO2R12より選択され、式中、R12は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ、nは1〜6である;であり、
R4aおよびR4bは、独立して、H、置換されていてもよいC1-4アルキルまたはハロゲンである)、
またはその薬学的に許容される誘導体
である。
またはその薬学的に許容される誘導体であり、
式中、
R3は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、CONH2または(CH2)nNR9R11であり、式中、nは0、1、2、または3であり;
R4aおよびR4bは、独立して、H、置換されていてもよいC1-4アルキルまたはハロゲンであり;
R9は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり;かつ
R11は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたはSO2R12であり、式中、R12は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである。
または
5,7-ジクロロ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-8-キノリノール[PBT2]:
またはそのいずれか一方の薬学的に許容される誘導体である。
Zn(II)[L]2 VII
またはその薬学的に許容される誘導体であり、式中、各Lは同じであり、本明細書に定義されるような亜鉛イオノフォアのアニオンである。
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または等価の任意の方法および材料が本発明の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および材料が記載される。本発明の目的について、以下の用語を下記に定義する。
・アミノグリコシド類
例えば、カナマイシンA、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシンB、C、Eおよびストレプトマイシン
・カルバペネム類
例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム
・セファロスポリン類(第一世代)
例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン
・セファロスポリン類(第二世代)
例えば、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム
・セファロスポリン類(第三世代)
例えば、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル
・セファロスポリン類(第四世代)
例えば、セフェピム
・セファロスポリン類(第五世代)
例えば、セフタロリンフォサミル、セフトビプリオール(ceftobipriole)
・グリコペプチド類
例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン
・リンコサミド類
例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン
・リポペプチド類
例えば、ダプトマイシン
・マクロライド類
例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスオマイシン(telithomycin)、スピラマイシン
・モノバクタム類
例えば、アズトレオナム
・ニトロフラン類
例えば、フラゾリジン(furazolidine)、ニトロフラントイン
・オキサゾリジノン類
例えば、リネゾリド、ポシゾリド(posizolid)、ラデゾリド(radezolid)、トレゾリド
・ペニシリン類
例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン
・ポリペプチド類
例えば、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンE)、ポリミキシンB
・キノロン類/フルオロキノロン類
例えば、シプロフロキサシン、エノフロキサシン(enofloxacin)、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシ、ナリジクス酸、ノルフロキサシ
・スルホンアミド類
例えば、マフェニド、シルファセタミンド(silfacetaminde)、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキサジン(sulfadimethoxazine)、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール
・テトラサイクリン類
例えば、デメコルロサイクリン(demecolcyclin)、ドキシサイクリン、ミニサイクリン(minicyclin)、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリン
・他の抗生物質
例えば、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、リファンピシン、リファペンチン、ピラジナミド、イソニアジド、エチオナミド、エタンブトール、サイクロセリン、ダプソン、クロファジミン。
一局面において、本発明は、抗生物質に対する耐性病原菌の少なくとも1つの株の感受性を回復させるための、亜鉛イオノフォアを組み合わせた亜鉛(II)塩の使用を提供し、抗生物質はアミノグリコシド系抗生物質ではない。
またはその薬学的に許容される誘導体であり、
式中、
R1aおよびR1bは、独立して、H、ハロゲン、OR2a、SR2a、CF3、置換されていてもよいC1-4アルキル、またはNR2aR2bであり;
R2aおよびR2bは、独立して、H、または置換されていてもよいC1-4アルキルである。
またはその薬学的に許容される誘導体であり、
式中、
R3およびR5は、独立して、H;置換されていてもよいC1-6アルキル;置換されていてもよいC2-6アルケニル;置換されていてもよいC2-6アルキニル;置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロシクリル;CN;OR6、SR6、COR6、CSR6、HCNOR6またはHCNNR6、式中、R6は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである;NR8R9またはSO2NR8R9、式中、R8およびR9は、独立して、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロシクリルより選択される;CONR9R10、式中、R9は上記に定義される通りであり、かつ、R10は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである;CH2CONR8R9、式中、R8およびR9は上記に定義される通りである;ならびに(CH2)nNR9R11、式中、R9は上記に定義される通りであり、かつ、R11は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルおよびSO2R12より選択され、式中、R12は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ、nは1〜6である;であり、
R4aおよびR4bは、独立して、H、置換されていてもよいC1-4アルキルまたはハロゲンである。
R4aおよびR4bは、独立して、H、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;
R9は、H、または置換されていてもよいC1-4アルキルであり;かつ
R11は、置換されていてもよいC1-4アルキルである。
R4aおよびR4bは、独立して、H、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;
R9は、H、または置換されていてもよいC1-4アルキルであり;かつ
R11は、置換されていてもよいC1-4アルキルである。
またはその薬学的に許容される誘導体であり、
式中、
R3は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、CONH2または(CH2)nNR9R11であり、式中、nは0、1、2、または3であり;
R4aおよびR4bは、独立して、H、置換されていてもよいC1-4アルキルまたはハロゲンであり;
R9は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり;かつ
R11は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたはSO2R12であり、式中、R12は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである。
5-クロロ-7-ヨード-8-キノリノール(クリオキノール):
または
5,7-ジクロロ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-8-キノリノール(PBT2):
またはそのいずれか一方の薬学的に許容される誘導体である。
またはその薬学的に許容される誘導体であり、
式中、R3、R4a、R4b、R5は、式IIまたはIIIの化合物について上記に定義される通りであり;
各Xは、CHまたはNであり;
各Yは、CH、CO、CSまたはNである。
ならびにその塩、水和物、溶媒和物、誘導体、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体であり、
式中、R1'は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、抗酸化剤またはターゲッティング部分であり;
Rは、H;置換されていてもよいアルキル;置換されていてもよいアルケニル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいアルコキシ;抗酸化剤;ターゲッティング部分;COR6'またはCSR6'、式中、R6'は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、抗酸化剤、ターゲッティング部分、OR7'、SR7'またはNR7'R8'であり、式中、R7'およびR8'は、同じであるかまたは異なり、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルより選択される;CN;(CH2)nNR9'R10'、HCNOR9'またはHCNNR9'R10'、式中、R9'およびR10'は、同じであるかまたは異なり、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルより選択され、nは1〜4である;OR11'、SR11'またはNR11'R12'、式中、R11'およびR12'は、同じであるかまたは異なり、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルより選択されるか、または置換されていてもよいヘテロシクリルを一緒に形成する;あるいはSONR13'R14'、式中、R13'およびR14'は、同じであるかまたは異なり、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルより選択される;であり、かつ
R3'、R4'、R5'、RおよびR'は、同じであるかまたは異なり、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアシル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、ハロ、SO3H、アミノ、CN、CF3、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、抗酸化剤またはターゲッティング部分より選択される。
ならびにその塩、水和物、溶媒和物、誘導体、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体であり、
式中、
R2''は、H;置換されていてもよいC1-6アルキル;置換されていてもよいC2-6アルケニル;置換されていてもよいC2-6アルキニル;置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロシクリル;CN;OR6''、SR6''、COR6''、CSR6''、HCNOR6''またはHCNNR6''、式中、R6''は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである;NR8''R9''またはSO2NR8''R9''、式中、R8''およびR9''は、独立して、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロシクリルより選択される;CONR9''R10''、式中、R9''は上記に定義される通りであり、かつ、R10''は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである;CH2CONR8''R9''、式中、R8''およびR9''は上記に定義される通りである;ならびに(CH2)nNR9''R11''、式中、R9''は上記に定義される通りであり、かつ、R11''は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルおよびSO2R12''より選択され、式中、R12''は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクイル(heterocycyl)であり、かつ、nは1〜6である;であり、
Rxは、独立して、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクイル;置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいアシル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、ハロ、SO3H、アミノ、CN、CF3およびハロより選択され;
X'は、CHまたはNであり;
Y'は、CH、CO、CSまたはNであり;かつ
qは、1、2または3である。
Zn(II) [L]2 VII
を形成し、
式中、各Lは同じであり、本明細書上記に定義されるような式I、式II、式III、式IV、式Vまたは式VIに従う亜鉛イオノフォアのアニオンである。
またはその薬学的に許容される誘導体であり、
式中、R3、R4a、R4b、およびR5は、式II、III、またはVの化合物について本明細書上記に定義される通りである。
である。この錯体はまた幾何異性体:
として存在し得ることが認識されるだろう。両方の幾何異性体が本発明によって包含されることが理解されるだろう。異性体は、単独で、または任意の比率での両方の異性体の混合物として、存在し得る。
・抗生物質は、ポリペプチド系抗生物質、例えば、ポリミキシンBまたはコリスチンであり、細菌感染症は、クレブシエラ種、例えば、肺炎桿菌;大腸菌;エリスロマイシン耐性A群連鎖球菌(GAS);メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA);またはバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)によって引き起こされる;
・抗生物質はテトラサイクリンであり、細菌感染症は、クレブシエラ種、例えば、肺炎桿菌;エリスロマイシン耐性A群連鎖球菌(GAS);肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae);またはバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)によって引き起こされる;
・抗生物質はチゲサイクリンであり、細菌感染症はクレブシエラ種によって引き起こされる;
・抗生物質はドキシサイクリンであり、細菌感染症はクレブシエラ種によって引き起こされる;
・抗生物質はオキサシリンであり、細菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)によって引き起こされる;
・抗生物質はエリスロマイシンであり、細菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)によって引き起こされる;
・抗生物質はアンピシリンであり、細菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)または肺炎連鎖球菌によって引き起こされる;
・抗生物質はバンコマイシンであり、細菌感染症はバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)によって引き起こされる;
・抗生物質はペニシリンであり、細菌感染症は肺炎連鎖球菌によって引き起こされる;
・抗生物質はクロラムフェニコールであり、細菌感染症は肺炎連鎖球菌によって引き起こされる。
・抗生物質は、ポリペプチド系抗生物質、例えば、ポリミキシンBまたはコリスチンであり、細菌感染症は、クレブシエラ種、例えば、肺炎桿菌;大腸菌、例えば、MCR-1大腸菌;エリスロマイシン耐性A群連鎖球菌(GAS)、例えば、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes);メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA);またはバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)によって引き起こされる;
・抗生物質はテトラサイクリンであり、細菌感染症は、クレブシエラ種、例えば、肺炎桿菌;またはバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)によって引き起こされる;
・抗生物質はオキサシリンであり、細菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)によって引き起こされる;
・抗生物質はエリスロマイシンであり、細菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)によって引き起こされる;
・抗生物質はアンピシリンであり、細菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSAによって引き起こされる;
・抗生物質はバンコマイシンであり、細菌感染症はバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)によって引き起こされる。
・細菌感染症は、クレブシエラ種、例えば、肺炎桿菌によって引き起こされ、抗生物質は、ポリミキシンB、コリスチン、テトラサイクリン、チゲサイクリンまたはドキシサイクリンである;
・細菌感染症はMCR-1大腸菌によって引き起こされ、抗生物質はポリミキシンBまたはコリスチンである;
・細菌感染症はバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)によって引き起こされ、抗生物質は、コリスチン、ポリミキシンB、テトラサイクリン、またはバンコマイシンである;
・細菌感染症はエリスロマイシン耐性A群連鎖球菌(GAS)、例えば、化膿連鎖球菌によって引き起こされ、抗生物質は、コリスチン、ポリミキシンB、またはテトラサイクリンである;
・細菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)によって引き起こされ、抗生物質は、コリスチン、ポリミキシンB、オキサシリン、アンピシリン、またはエリスロマイシンである;
・細菌感染症は肺炎連鎖球菌によって引き起こされ、抗生物質は、テトラサイクリン、ペニシリン、アンピシリン、またはクロラムフェニコールである。
・細菌感染症は肺炎連鎖球菌によって引き起こされ、抗生物質は、テトラサイクリン、ペニシリン、アンピシリン、またはクロラムフェニコールである。
・細菌感染症は肺炎桿菌によって引き起こされ、抗生物質は、テトラサイクリン、ポリミキシンBまたはコリスチンである;
・細菌感染症はMCR-1大腸菌によって引き起こされ、抗生物質はポリミキシンBまたはコリスチンである;
・細菌感染症は、エリスロマイシン耐性A群連鎖球菌(GAS)、例えば、化膿連鎖球菌によって引き起こされ、抗生物質はコリスチン、またはポリミキシンBである;
・細菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)によって引き起こされ、抗生物質は、コリスチン、ポリミキシンB、オキサシリン、アンピシリン、またはエリスロマイシンである。
・式I〜VIの亜鉛イオノフォア、例えば、クリオキノールもしくはPBT2、またはその薬学的に許容される誘導体;
・式I〜VIの亜鉛イオノフォア、例えば、クリオキノールもしくはPBT2、またはその薬学的に許容される誘導体と組み合わせた、亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物;あるいは
・式VIIの亜鉛(II)配位錯体、例えば、Zn(II)[CQ]2またはZn(II)[PBT2]2。
本発明の亜鉛イオノフォアは、市販されており、または当技術分野において周知の合成経路によって調製され得る。
であり、R1aおよびR1bが式IまたはIAの化合物について本明細書上記に定義される通りである、式VIIIの亜鉛(II)錯体は、塩化亜鉛(II)を2.5モル当量の所望のピリチオンと反応させることによって調製することができる。例えば、Zn[PYT]2は、スキーム1に示されるように、ジメチルスルホキシド中において塩化Zn(II)を2.5モル当量のピリチオンと反応させることによって調製され得る。
材料
硫酸亜鉛および塩化亜鉛をSigma-Aldrich (Castle Hill, NSW, Australia)から購入した。亜鉛イオノフォアであるクリオキノール(CQ)もSigma-Aldrichから購入した。亜鉛イオノフォアPBT2およびRA-HQ-12は、Mark von Itzstein教授のグループ(Glycomics Institute, Griffith University, Queensland, Australia)によって合成された。抗生物質をSigma-Aldrich (Castle Hill, NSW, Australia)から購入した。
商業的供給源から購入した試薬および乾燥溶媒をさらに精製することなく使用した。無水反応を、オーブン乾燥されたガラス製品を使用して、アルゴン雰囲気下で行った。Silica Gel 60 F254 (E. Merck)でプレコーティングされたアルミニウムプレート上で薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用して、反応をモニタリングした。展開されたプレートを、254 nmでのUV光下で観察し、次いで、EtOH中のH2SO4の溶液(5% v/v)の適用および加熱後に可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、蒸留された溶媒を使用してSilica Gel 60 (0.040-0.063 mm)において行った。1Hおよび13C NMRスペクトルを、Bruker Avance 400 MHz分光計において、それぞれ400および100 MHzで記録した。化学シフト(δ)は、内部基準[CDCl3: 1Hについて7.26 (s)、13Cについて77.0 (t)]としての残存溶媒ピークに対して、百万分率で報告される。低分解能質量スペクトル(LRMS)を、ポジティブイオン化モードを使用して、Bruker Daltonics Esquire 3000 ESI分光計において、エレクトロスプレーイオン化モードで、記録した。最終生成物3の純度は、1Hおよび13C NMRによって>95%であると判断された。
55℃での1,4-ジオキサン(80 mL)中の二酸化セレン(1.75 g, 15.80 mmol)の撹拌懸濁液へ、3時間にわたって滴下様式で1,4-ジオキサン(20 mL)中の5,7-ジクロロ-2-メチル-キノリン-8-オール(2.0 g, 8.77 mmol)の溶液を添加した。添加完了後、加熱温度を80℃へ上げ、加熱を一晩維持した。反応混合物を、次いで、室温へ冷却し、不溶性固体をセライトベッド上で濾別した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(10 mL x 3)で洗浄し、2.10 g(定量的収率)のアルデヒド2が黄色粉末として得られ、これをさらに精製することなく以下の工程において使用した。
1,2-ジクロロエタン(100 mL)中の粗製アルデヒド2(2.0 g, 8.26 mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(730 mg, 8.96 mmol)の撹拌溶液へ、滴下様式でトリエチルアミン(1.25 mL, 8.96 mmol)を添加した。混合物を室温(RT)で5分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.4 g, 11.32 mmol)を5分間にわたって少しずつ添加した。混合物を次いでRTで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物をジクロロメタン(200 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(100 mL x 3)で洗浄した。有機層を次いで無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、PBT2の遊離アミン塩基の油状生成物が得られた。油状生成物を水(100 mL)で粉砕し、ジエチルエーテル 100 mL x 4)で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣へ10 mLの濃HCl (38% HCl)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。結果として生じた残渣をジクロロメタン(50 mL x 3)で洗浄し、2.30 gのPBT-HCl塩が淡黄色粉末(81%収率)として得られた。
細菌株、培地および増殖条件
GAS HKU16、MRSA USA300、VRE RBWH1、肺炎桿菌株MS6771、大腸菌株MS8345および肺炎連鎖球菌株23Fを、Todd-Hewittブロス(THB)もしくは1%酵母エキスを含む寒天培地(THY)[Todd, E. W. & Hewitt, L. F. A new culture medium for the production of antigenic streptococcal haemolysin. J. Path. Bact. 35, 973-974 (1932)]または陽イオン調整Mueller-Hintonブロス(MHB)[Mueller, J. H. & Hinton, J. A Protein-free Medium for Primary Isolation of the Gonococcus and Meningococcus. Proc. Soc. Exp. Diol. and Med 48, 330-333 (1941)]もしくは寒天培地(HKU16および肺炎連鎖球菌について2.5%溶解ウマ血液(LHB)が補われた)中で増殖させた。細菌を周囲空気中にて37℃でルーチンに増殖させた。
細菌を一晩培養物から希釈し、THY中において0.01の出発OD600を得た。いったん細菌が0.6のOD600まで増殖したら、培養物をPBS中に連続希釈し、5μLの各希釈物(非希釈、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5)を、亜鉛(400μM)および/またはPBT2(1μM)有りまたは無しでTHY寒天プレート上に平板培養した。プレートを37℃で一晩インキュベートした。滴下試験を生物学的トリプリケートで行った。
細菌の一晩培養物を、45 mL MHB (+/-2.5% LHB)中において0.05のOD600まで希釈し、中期対数期まで増殖させた。細胞を8℃にて7分間7,000 x gで採取した。ペレットを、5 mM EDTAを含有する20 mL PBS中に再懸濁し、8℃にて7分間7,000 x gで再びペレット化した。洗浄をさらに2回繰り返し、次いでペレットを、EDTAを含まない20 mL PBS中に再懸濁した。細胞を8℃にて7分間7,000 x gで再び採取し、次いで、ペレットをPBSで洗浄した。遠心分離後、ペレットを1 mL PBS中に再懸濁し、エッペンチューブ中へ移した。細胞を8℃にて7分間18,000 x gでペレット化し、上澄みを除去し、ペレットを96℃で一晩乾燥させた。乾燥ペレットを量り、乾燥細胞重量を決定し、1 mLの35% HNO3中に再懸濁し、96℃へ60分間注意深く加熱した。ボルテックス後、サンプルを18,000 x gで25分間遠心分離し、細胞片をペレット化した。ICP分析のために、200μLの上澄みを1.8 mLの再蒸留H2O中へ希釈した。サンプルをAgilent 7500cx ICP-MS (Adelaide Microscopy, University of Adelaide)において分析した。生物学的トリプリケートを分析した。
MICをCLSIガイドラインに従うブロス微量希釈によって決定した(「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically」, Clinical and Laboratory Standards Institute) [Clinical and Laboratory Standards Institute. M100 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 27th Edition. (2017)]。MICアッセイを1ウェル当たり100μLの総体積で96-ウェルプレート中において行った。MRSA、VRE、肺炎桿菌および大腸菌については、アッセイをMHB中において行い、GASおよび肺炎連鎖球菌についてはMHB + 2.5 %溶解ウマ血液(LHB)を使用した。細菌接種材料を、1ウェル当たり2-8 x 105コロニー形成単位(CFU)/mL細菌を目指して直接コロニー懸濁によって調製した。抗生物質/化合物を96-ウェルプレートにわたって2倍連続希釈し、最後のカラムは抗生物質/化合物を含有しなかった。接種材料を、抗生物質/化合物を含有するプレートへ添加し、35 +/-2℃で16〜24時間インキュベートした。目に見える増殖を示さなかった抗生物質/化合物の最低濃度として、MICを決定した。MICアッセイを生物学的トリプリケートで行った。
抗生物質/化合物に対する耐性の発現を、本質的に以前記載されたように行った[(Ling, L. L. et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 520, 388, doi:10.1038/nature14303 (2015)]。サブ阻害濃度のPBT2および亜鉛の存在下でのGAS、MRSAおよびVREについての耐性発現を調べるために、細菌を30日間にわたって連続継代した。対照として、抗生物質シプロフロキサシンをGASおよびMRSAについて使用し、クロラムフェニコールをVREについて使用した。最初に、PBT2-亜鉛または抗生物についてのMICを、マイクロタイタープレート中においてCLSIガイドラインに従うブロス微量希釈によって決定した。一晩インキュベーション後に依然として増殖を示した最も高い抗生物質またはPBT2-亜鉛濃度を、抗生物質またはPBT2-亜鉛の2倍希釈物を含有する新しいマイクロタイタープレート中へ1/250希釈した。この手順を30日間繰り返した。アッセイを生物学的トリプリケートで行った。
細菌をTHY中において中期対数期まで増殖させ、次いで、THYのみ、またはPBT2(GASについては2μMまたはMRSAおよびVREについては6μM)および/もしくはZnSO4(GASについては400μMならびにMRSAおよびVREについては600μM)を含有するTHY中において、0.05の出発OD600まで希釈した。細菌の生存数を決定するために、アリコートを0、1、2、4、6および24時間で除去し、PBS中に連続希釈し、THY寒天プレート上へ平板培養した。37℃で一晩インキュベーション後、生存可能な細菌をカウントした。タイムキルアッセイを生物学的生物学的デュプリケートで行った。
創傷感染について、4〜7週齢雌性BALB/cマウスを使用し、個々のケージに収容した[Pandey, M. et al. A synthetic M protein peptide synergizes with a CXC chemokine protease to induce vaccine-mediated protection against virulent streptococcal pyoderma and bacteremia. J Immunol 194, 5915-5925, doi:10.4049/jimmunol.1500157 (2015)]。実験前に、マウスの頸部を剃り、Nair (Church & Dwight)を使用して残存している体毛を除去した。感染の日に、マウスをメトキシフルランの吸入によって麻酔し、金属やすりを使用して、剃られた皮膚上に小さな表面的な乱切を作った。感染のために、5x106〜2x107 CFU GASまたは5x105〜2x106 CFU MRSA/VREを乱切皮膚上へ適用した。接種材料が皮膚によって吸収された後(およそ10分間)、軟膏剤のみ(Pharmacy Choice水性クリーム)、またはPBT2および/もしくは亜鉛および/もしくは抗生物質(GASについてはテトラサイクリン;VREについてはバンコマイシン)を含有する軟膏剤で、マウスを処置した。マウスを軟膏剤で1日2回処置し、合計9回の処置を適用した。各処置は、およそ25〜30 mg軟膏剤からなり、5 mM PBT2および/または50 mM ZnSO4(MRSAおよびVRE)もしくは50 mM ZnCl2(GAS)を含有した。抗生物質を含む実験について、軟膏剤は、2 mM PBT2および/または25 mM ZnSO4および/または1.5%テトラサイクリンもしくはバンコマイシンを含有した。4日間処置後、マウスを安楽死させ、乱切皮膚を切除し、30秒間ボルテックスすることによってPBS中において2回洗浄した。皮膚を、次いで、FastPrep機器(MP Biomedicals)を使用して溶解マトリクスFチューブ中にホモジナイズし、THYプレート上に平板培養し、生存可能な細菌を決定した(GASについてはホモジネートを10μg/mLネオマイシンを含むTHY上に、MRSAおよびVREについては10μg/mLアンピシリンを含むTHY上に平板培養した)。各処置群は6匹のマウスを含有し、対応のないt検定(ノンパラメトリック)を使用して統計的有意性を計算した。
全身感染について、雌性CD1マウスに1.4x10*5 CFUの肺炎桿菌株52.145ΔmgrB(Kidd et al., A Klebsiella pneumoniae antibiotic resistance mechanism that subdues host defences and promotes virulence, EMBO Mol Med. 2017 Apr;9(4):430-447. doi: 10.15252/emmm.201607336)を腹腔内注射によって感染させた。感染4時間後、マウスコホート(n=10)を毎日の腹腔内注射で処置した(3日間に及ぶ)。各処置は、dH20中2% (v/v) DMSO 100μL中に作られたPBT2(1.67 mg/kg)およびコリスチン硫酸塩(0.05 mg/kg)の組み合わせからなった。陰性対照マウスにdH20中2% (v/v) DMSO 100μLを投与した。生存を5日間モニタリングした。
FastRNA(登録商標)Pro Blue Kit (MP Biomedicals)およびSV Total RNA Isolation System (Promega)を使用して、RNAを単離した。簡潔には、細菌を、PBT2および/またはZnSO4の存在下または非存在下でMHB(GASについては+2.5% LHB)中において中期対数期(OD600 0.4〜0.5)まで増殖させた。2体積のRNAprotect (Qiagen)を培養物へ添加し、サンプルを次いで4℃にて5,000 x gで25分間遠心分離し、細胞をペレット化した。乾燥ペレットを-80℃で一晩保管し、次いで1 mL RNA pro溶液(FastRNA(登録商標)Pro Blue Kit)中に再懸濁した。サンプルを溶解マトリクスBへ移し、FastPrep機器(MP Biomedicals)中において処理した。4℃にて13,000 x gで15分間遠心分離後、上澄みを新鮮なチューブへ移し、室温で5分間インキュベートした。300μlクロロホルムを添加し、混合物を10秒間ボルテックスした。室温で5分間インキュベーション後、上相を、200μlの冷95% EtOHを含有する新鮮なチューブへ移動した。サンプルを氷上に少なくとも5分間置き、次いで、SV Total RNA Isolation Systemスピンカラム中へ移した。サンプルを製造業者の説明書に従って処理し、110μlのヌクレアーゼフリー水中に溶出した。DNAの完全な除去を保証するために、RNAを次いで製造業者の説明書に従ってTURBO DNAフリーキット(Thermo Fisher Scientific)を使用してさらに精製した。
1μgの単離RNAを、SuperScriptIII first-strand synthesis kit (Invitrogen)を使用してcDNAへ変換した。リアルタイムPCRを、製造業者の説明書に従ってSYBR Green Master Mix (Applied Biosystems)を用いて行った。測定を、以下の条件を使用してViiA7リアルタイムPCRシステム(Life Technologies)を使用して行った:95℃10分間、40サイクルの95℃15秒間、および60℃1分間、ならびに最終解離サイクルの95℃2分間、60℃15秒間、および95℃15秒間。参照遺伝子としてproS (GAS)、rrsA (MRSA)および23S (VRE)を使用して、ΔΔCT法によって、相対的遺伝子発現を計算した。全ての実験を生物学的トリプリケートで行い、技術的トリプリケートで測定した。リアルタイムPCRのために使用されたプライマーを表A(下記)に与える。
RNASeq解析はAustralian Genome Research Facilityで行った。Ribo-zero stranded protocolを使用してライブラリーを調製した。簡潔には、rRNAをRibo Zeroで枯渇させ、RNAを断片化し(熱および二価カチオン)、第1鎖cDNA合成を、SuperScript II Reverse Transcriptase (Invitrogen)を用いて行った。第2鎖cDNA合成について、鎖をdUTPで「マーク」した。DNA断片の3'アデニル化を行い、続いてシーケンシングアダプターライゲーションを行った(アダプターおよびDNA断片のT-Aペアリングを利用)。ライブラリーをPCRによって増幅した(「マークされていない」第1鎖のみの増幅)。AgilentのBioanalyser DNA 1000チップまたはTapeStation D1K TapeScreenシステムのいずれかを使用して、ライブラリーを評価した。qPCRを使用して、個々のライブラリーを定量化し、その後、標準化し(2nM)、プールした。ライブラリーを、TruSeq PE Cluster Kit v3試薬を使用してIllumina cBotシステムによってプールおよびクラスター化し、続いて、110 (101リード1, 9サイクルインデックスリード)でTruSeq SBS Kit v3試薬でIllumina HiSeq 2500システムにおいて配列決定した。ライブラリーをHiSeq 2500 ultra-high-throughput sequencing system (Illumina)で配列決定し、100-塩基対末端リードをもたらした。1サンプル当たり平均4500万個のリードを作成し、デフォルトパラメーターを用いてSTAR Alignerの2-パス法を使用して、ブタ参照ゲノム(Sscrofa10.2)に対してマッピングした。これらのリードの80%が参照ゲノムへユニークにヒットした。デュプリケートリードをPicardのMarkDuplicatesツールで表示した(http://broadinstitute.github.io/picard)。差次的遺伝子発現を、Degust(http://victorian-bioinformatics-consortium.github.io/degust/)を使用して解析し、R-Studio[RStudio Team. Integrated Development for R. . RStudio, Inc., Boston, MA (2015)]を使用して図を作成した。
RBWH1の完全なゲノム配列を決定するために、Pacific Biosciences RS IIプラットフォームを使用して、ロングリード一分子リアルタイム(SMRT)シーケンシングを行った。HydroShear Plus (Digilab)を使用して、ゲノムDNAをせん断し、DNA Template Prep Kit 2.0 (Pacific Biosciences)を使用して、ライブラリーを調製した。シーケンシングを、XLポリメラーゼおよびSequencing Kit C2 (Pacific Biosciences)を用いて単一のSMRT細胞において行った。ロングリードのフィルタリングによって、4.8kbの平均ポリメラーゼリード長を有する147,593リードが同定された。ゲノムアセンブリ検証を助けるために、RBWH1をまたIllumina Next-seqにおいて配列決定し、150塩基のリード長を有する対末端リードをもたらした。デノボアセンブリを、PacBio SMRT解析v2.3.0を使用して作製された修正PacBioロングリードを用いて、Unicycler v0.4.を使用して行った。アセンブリを手動で環状化し、染色体配列を作製した。
抗菌薬感受性試験についてのClinical and Laboratory Standards Instituteガイドライン[Clinical and Laboratory Standards Institute. M100 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 27th Edition. (2017)]を使用して、抗菌剤として作用するPBT2の可能性を、GAS株HKU16(Tse, H. et al. Molecular characterization of the 2011 Hong Kong scarlet fever outbreak. J Infect Dis 206, 341-351, doi:10.1093/infdis/jis362 (2012)]、MRSA株USA300[Diep, B. A. et al. Complete genome sequence of USA300, an epidemic clone of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet 367, 731-739, doi:10.1016/S0140-6736(06)68231-7 (2006)]、およびVRE臨床分離株RBWH1に対して調べた。
PBT2+亜鉛(II)イオンでの処理の作用機序を、サブ阻害濃度のPBT2+亜鉛(II)イオンに応答しての各グラム陽性病原体のトランスクリプトームの解析によって調べた。重金属ホメオスタシス遺伝子の転写の変化を、リアルタイムRT-PCRによって観察および確認した(図2Aおよび2B)。
PBT2+亜鉛(II)イオンの組み合わせによって誘導される細菌系に対する有意な転写変化を考慮して、そのような混乱が、そうでなければ耐性である細菌性病原体における抗生物質感受性を増強するかどうかを、テトラサイクリン耐性かつマクロライド耐性GAS株HKU16、ならびに多剤耐性株MRSA USA300およびVRE RBWH1ならびに肺炎連鎖球菌株23Fを使用して調べた。グラム陰性肺炎桿菌MS6771およびMCR1陽性大腸菌株MS8345の耐性も検査した。抗生物質のみの存在下で、MS6771、MS8345、23F、HKU16、USA300およびRBWH1は、いくつかの抗生物質クラスに対して耐性を示した。PBT2または亜鉛(II)イオンいずれか単独の添加は、通常、抗生物質耐性に影響を与えなかった。しかし、サブ阻害濃度のPBT2+亜鉛(II)イオンの添加は、以下の抗生物質に感受性となった耐性細菌株を生じさせた:肺炎桿菌MS6771は、コリスチン、ポリミキシンB、テトラサイクリン、チゲサイクリンおよびドキシサイクリンに対して感受性となったが、アミカシンに対して感受性にならなかった(表1);MCR1陽性大腸菌株MS8345は、コリスチンおよびポリミキシンBに対して感受性となった(表2);肺炎連鎖球菌株23Fは、ペニシリン、テトラサイクリンおよびクロラムフェニコールに対して感受性となった(表3);GAS株HKU16は、テトラサイクリン、ポリミキシンBおよびコリスチンに対して感受性となった(表4);VRE RBWH1は、バンコマイシン、テトラサイクリン、ポリミキシンBおよびコリスチンに対して感受性となった(表5);ならびにMRSA USA300は、オキサシリン、エリスロマイシン、アンピシリン、ポリミキシンBおよびコリスチンに対して感受性となった(表6)。これらの実験においてPBT2の代わりにクリオキノールを使用した場合、同様の結果が観察された(表1〜6)。さらに、グラム陰性病原体である肺炎桿菌MS6771およびMCR1陽性大腸菌株MS8345について、PBT2およびコリスチンまたはPBT2およびポリミキシンBの組み合わせもまた、コリスチンまたはポリミキシンBに対する感受性を生じさせた(表1〜2)。これらの実験においてPBT2の代わりにクリオキノール(CQ)を使用した場合、同様の結果が観察された(表1〜2)。
MIC値をCLSIガイドラインに従ってブロス微量希釈によって決定した;n=3。PBT2+/-Znの存在下での耐性から感受性へのMIC変化が太字で強調される。
MIC値をCLSIガイドラインに従ってブロス微量希釈によって決定した;n=3。PBT2+/-Znの存在下での耐性から感受性へのMIC変化が太字で強調される。
MIC値をCLSIガイドラインに従ってブロス微量希釈によって決定した;n=3。PBT2+/-Znの存在下での耐性から感受性へのMIC変化が太字で強調される。*入手可能なブレイクポイント情報無し。
MIC値をCLSIガイドラインに従ってブロス微量希釈によって決定した;n=3。PBT2+/-Znの存在下での耐性から感受性へのMIC変化が太字で強調される。
MIC値をCLSIガイドラインに従ってブロス微量希釈によって決定した;n=3。PBT2+/-Znの存在下での耐性から感受性へのMIC変化が太字で強調される。
MIC値をCLSIガイドラインに従ってブロス微量希釈によって決定した;n=3。PBT2+/-Znの存在下での耐性から感受性へのMIC変化が太字で強調される。* CLSIガイドラインに従って+2 % NaCl。
緑膿菌株253-43-CおよびA.バウマンニ株42-A MICアッセイを、PBT2の非存在(未処理)または存在下で行った。太字で強調されたMIC値は、CLSIガイドラインに従う抗生物質感受性ブレイクポイント(≦4μg/mL)を示す。データは3つの生物学的レプリケートの平均値を示す。
RA-HQ-12+亜鉛(II)イオン(ZnSO4)の組み合わせが、ポリミキシンクラス抗生物質であるコリスチンおよびポリミキシンBに対して、GAS HKU16、MRSA USA 300、VRE RBWH1、および肺炎桿菌MS6671を、再度感受性にすることが観察された。テトラサイクリンに対してGAS HKU16の中間抗生物質が再度感受性にとなることが、RA-HQ-12およびZnSO4の存在下で観察された(表8)。
* MRSAに対するオキサシリンについてのMICは、CLSIガイドラインに従って2 % NaClの存在下で決定された。GAS、MRSA、VREまたは肺炎桿菌MICがRA-HQ-12+亜鉛の存在下で耐性から感受性へ変化する抗生物質濃度は、太字#で強調される。RA-HQ-12+亜鉛の存在下での耐性から中間感受性へのMIC変化は太字で強調される。
感染症に対する抗生物質と組み合わせたPBT2+亜鉛(II)イオンの効能を、創傷感染モデルを使用して調べた。抗生物質またはサブ阻害濃度のPBT2+亜鉛(II)イオン単独のいずれも感染部位で細菌負荷を減少させなかった。しかし、組み合わせると、PBT2+亜鉛(II)イオンは、GASをテトラサイクリン処置に対して、VREをバンコマイシン処置に対して再度感受性にし、それによって感染症を有意に弱めた(図3)。
Claims (29)
- 抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させる方法であって、
有効量の薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせて有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアを、その必要がある対象へ投与する工程を含み、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、方法。 - 対象における細菌感染症を処置する方法であって、
治療有効量の抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体の投与と同時におよび/またはこれに連続して、有効量の薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物と組み合わせて、有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体を、その必要がある対象へ投与する工程を含み、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、方法。 - 有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアをその必要がある対象へ投与する工程を含む、抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させる方法。
- 治療有効量の抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体の投与と同時におよび/またはこれに連続して、かつ任意の順序で、有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体を、その必要がある対象へ投与する工程を含む、対象における細菌感染症を処置する方法。
- 抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させるための、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせた薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用であって、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、使用。 - 抗生物質に対する病原菌の耐性を阻害するための、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせた薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用であって、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、使用。 - 抗生物質アジュバントまたは抗生物質増強剤としての、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせた薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用であって、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、使用。 - 抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させるための、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用。
- 抗生物質に対する病原菌の耐性を阻害するための、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用。
- 抗生物質アジュバントまたは抗生物質増強剤としての、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用。
- 薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体、および、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物;ならびに
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体;ならびに
薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。 - 薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体、および、抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体;ならびに
薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。 - 治療有効非毒性量の請求項11または請求項12記載の薬学的組成物の投与を含む、対象における細菌感染症を処置する方法。
- 抗生物質に対して耐性病原菌を再度感受性にするための医薬の製造における、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物との使用であって、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、使用。 - 細菌感染症の処置用の抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体と分離した使用、連続した使用、または同時の使用のための、かつ任意の順序での、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物と組み合わせた、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体であって、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体。 - 細菌感染症を処置するための医薬の製造における、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体と薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物との使用であって、
医薬が、非アミノグリコシド系抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体と一緒に、これと同時に、これに連続して、またはこれと任意の順序で共投与するためのものである、使用。 - 亜鉛イオノフォアが、WO2004/007461に定義されるような式(I)の8-ヒドロキシキノリン誘導体である、請求項1〜16のいずれか一項記載の使用、方法、または組成物。
- 亜鉛イオノフォアが、
式Iの化合物:
(式中、R1aおよびR1bは、独立して、H、ハロゲン、OR2a、SR2a、CF3、C1-4アルキル、またはNR2aR2bであり;R2aおよびR2bは、独立して、H、または置換されていてもよいC1-4アルキルである)
またはその薬学的に許容される誘導体であるか;あるいは、
式IIの化合物:
(式中、
R3およびR5は、独立して、H;置換されていてもよいC1-6アルキル;置換されていてもよいC2-6アルケニル;置換されていてもよいC2-6アルキニル;置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロシクリル;CN;OR6、SR6、COR6、CSR6、HCNOR6またはHCNNR6(式中、R6は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである);NR8R9またはSO2NR8R9(式中、R8およびR9は、独立して、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロシクリルより選択される); CONR9R10(式中、R9は上記に定義される通りであり、かつ、R10は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである);CH2CONR8R9(式中、R8およびR9は上記に定義される通りである);ならびに(CH2)nNR9R11(式中、R9は上記に定義される通りであり、かつ、R11は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルおよびSO2R12より選択され、式中、R12は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ、nは1〜6である)であり、
R4aおよびR4bは、独立して、H、置換されていてもよいC1-4アルキルまたはハロゲンである)
またはその薬学的に許容される誘導体である、
請求項1〜16のいずれか一項記載の使用、方法、または組成物。 - 亜鉛(II)塩が、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、または硫酸亜鉛、またはそのいずれか1つの溶媒和物である、請求項1〜16のいずれか一項記載の使用、方法、または組成物。
- 亜鉛イオノフォアおよび亜鉛(II)塩またはその溶媒和物が、亜鉛(II)配位錯体の形態である、請求項1、2、5〜7、11、または13〜15のいずれか一項記載の使用、方法、または組成物。
- 亜鉛(II)配位錯体が、式VIIの化合物:
Zn(II) [L]2
またはその薬学的に許容される誘導体であり、
式中、両方のL基は同じであり、請求項17〜19のいずれか一項記載の亜鉛イオノフォアのアニオンである、
請求項21記載の使用、方法、または組成物。 - 抗生物質が、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリジノン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、もしくはテトラサイクリン;またはクロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、またはトリメトプリム、またはそのいずれか1つの薬学的に許容される誘導体である、請求項1〜23のいずれか一項記載の使用、方法、または組成物。
- 抗生物質が、コリスチン、ポリミキシンB、テトラサイクリン、チゲサイクリン、ドキシサイクリン、オキサシリン、エリスロマイシン、アンピシリン、バンコマイシン、ペニシリン、またはクロラムフェニコール、またはそのいずれか1つの薬学的に許容される誘導体である、請求項1〜23のいずれか一項記載の使用、方法、または組成物。
- 抗生物質が、ポリペプチド系抗生物質、特にコリスチンまたはポリミキシンB、またはそのいずれか1つの薬学的に許容される誘導体である、請求項1〜23のいずれか一項記載の使用、方法、または組成物。
- 病原菌がグラム陽性菌である、請求項1〜23のいずれか一項記載の使用、方法、または組成物。
- 病原菌がグラム陰性菌である、請求項1〜23のいずれか一項記載の使用、方法、または組成物。
- 病原菌が、クレブシエラ種(Klebsiella spp)、エリスロマイシン耐性A群連鎖球菌種(Erythromycin-resistant Group A Streptococcus spp.)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)、バンコマイシン耐性腸球菌(vancomycin-resistant Enterococcus)(VRE)、大腸菌(Escherichia coli)、または肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)である、請求項1〜23のいずれか一項記載の使用、方法、または組成物。
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