ES2610472T3 - Derivados de quinolina como agentes antibacterianos - Google Patents

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Jérome Emile Georges Guillemont
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Abstract

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana causada por estafilococos, enterococos o estreptococos, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)**Fórmula** un N-óxido del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A- es un contraión farmacéuticamente aceptable; R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4; R4 y R5 cada uno independientemente es hidrógeno, alquilo o bencilo; R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinales pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH>=CH-CH>=CH-; r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 o 5; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH>=CH-N>=; R10 es alquilo, alquilcarbonilo, Ar, Ar-alquilo, Ar-carbonilo, Het1-alquilo o Het1-carbonilo; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada homociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo y benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de halo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, y Ar-carbonilo; Het1 es un heterociclo monocíclico seleccionado de furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de halo, alquilo y Ar; halo es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo; y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halo.

Description

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un N-óxido del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo. Una segunda realización interesante de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia-2) o (Ib-2)
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un N-óxido del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo. Una tercera realización interesante de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia-3) o (Ib-3)
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piperazinilo, cada uno de dichos anillos puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o Ar-alquilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado de imidazolilo o piperidinilo.
Una decimotercera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante donde R6 es hidrógeno, alquilo o halo; preferiblemente, R6 es hidrógeno o halo; más preferiblemente, R6 es hidrógeno.
Una decimocuarta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante donde r es 1 o 2; preferiblemente r es 1.
Una decimoquinta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante donde R7 es hidrógeno o metilo; preferiblemente R7 es hidrógeno.
Una decimosexta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante donde, para compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) solamente, R8 es alquilo, preferiblemente metilo, y R9 es oxígeno.
Una decimoséptima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante donde R10 es alquilo; preferiblemente alquiloC1-6; más preferiblemente alquiloC1-4.
Una decimoctava realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante donde A-es cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato; preferiblemente cloruro, bromuro o yoduro, más preferiblemente yoduro.
Una decimonovena realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante donde el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia).
Una vigésima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante donde una o más, preferiblemente todas, las siguientes definiciones son aplicables: R1 es halo, en particular bromo; p = 1; R2 es alquiloxi, en particular alquiloxiC1-4, más en particular metoxi; o alquiltio, en particular alquiltioC1-4, más en particular metiltio; R3 es naftilo; fenilo; feniletilo o Het, en particular tienilo; q = 1, 2o 3; R4 y R5 cada uno independientemente es alquilo, en particular alquiloC1-4; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado de imidazolilo o piperidinilo; R6 es hidrógeno o halo; r es igual a 1; R7 es hidrógeno; R10 es alquilo, en particular alquiloC1-6, más en particular alquiloC1-4.
Una vigesimoprimera realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-positiva y/o una gram-negativa.
Una vigesimosegunda realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-positiva.
Una vigesimotercera realización interesante es el uso de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-negativa.
Una vigesimocuarta realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana donde el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tiene una IC90 < 15 µl/ml contra al menos una bacteria, en particular una bacteria gram-positiva, preferiblemente una IC90< 10 µl/ml, más preferiblemente una IC90 < 5 µl/ml; determinándose el valor de IC90 como se describe a continuación en este documento.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como realización interesante, el término "alquilo" representa alquiloC1-6, más preferiblemente alquiloC1-4.
Los compuestos preferidos se seleccionan de los siguientes:
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10 un N-óxido de los mismos o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
Los compuestos espacialmente preferidos se seleccionan del compuesto 121, 102, 103, 10, A, E, K y R (véanse las tablas a continuación en este documento), un N-óxido de los mismos, una forma tautomérica de los mismos o una
15 forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
La presente invención también se refiere a los compuestos A a C y E a U, un N-óxido de los mismos o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en particular a los compuestos A, E, K y R o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
20 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 2004/011436. En general, los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse por una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida para los expertos en la materia.
25 En particular, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II-a) respectivamente (II-b) con un intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetona.
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que una anilina apropiadamente sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorobencenopropionilo o cloruro de p-clorobencenopropionilo, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un disolvente adecuado inerte a la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En una siguiente etapa (b), el aducto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCl3) en presencia de N,N-dimetilformamida (formilación de Vilsmeier-Haack seguida de ciclación). La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En una siguiente etapa (c-1), un grupo R2 específico, donde R2 es, por ejemplo, un radical alquiloxiC1-6 se introduce haciendo reaccionar el compuesto intermedio obtenido en la etapa (b) con un O-alquiloC1-6 en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo HO-alquiloC1-6. El compuesto intermedio obtenido en la etapa (b) también puede convertirse en un compuesto intermedio donde R2 es, por ejemplo, un radical alquiltioC1-6 por reacción con S=C(NH2)2 en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol (etapa (c-2)) seguido de reacción con alquilC1-6-I en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3 y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 2-propanona.
Los compuestos intermedios de acuerdo con la fórmula (IV-c) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (3), donde en una primera etapa (a) una indolo-2,3-diona opcionalmente sustituida se hace reaccionar con un 3-fenilpropionaldehído opcionalmente sustituido en presencia de una base adecuada tal como hidróxido sódico (reacción de Pfitzinger), después de lo cual el compuesto de ácido carboxílico se descarboxila en una siguiente etapa (b) a alta temperatura en presencia de un disolvente adecuado inerte a la reacción, tal como éter difenílico.
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Es evidente que en las reacciones anteriores y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si fuera necesario, purificarse adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es adicionalmente evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla por técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa. Típicamente, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) pueden separarse en sus formas isoméricas.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) son compuestos que están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales de reacción generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (V) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (4):
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El esquema de reacción (4) comprende la etapa (a) en que R3, en particular un Ar apropiadamente sustituido, más en particular un fenilo apropiadamente sustituido, se hace reaccionar por reacción de Friedel-Craft con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de 4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis adecuado tal como, por ejemplo, AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 o ZnCl2 y un disolvente adecuado inerte a la reacción, tal
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Síntesis de compuesto intermedio 1
El compuesto intermedio 1 se preparó del mismo modo que el compuesto intermedio 12 del documento WO 2004/011436 (de acuerdo con A8) con cloruro de 4-clorobutirilo. El residuo (70,7 g) se purificó por cromatografía en 5 columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/AcOEt; 70:30; 20-45 µm). Se recogieron dos fracciones (F1 y F2) y el disolvente se evaporó. F1: 45,5 g de compuesto intermedio 1 (rendimiento = 63%).
Síntesis de compuesto intermedio 2
10 Una solución de compuesto intermedio 1 (2 g, 0,0086 mol), clorhidrato de dimetilamina (1,4 g, 0,0172 mol) y carbonato potásico (2,4 g, 0,0174 mol) en acetonitrilo (30 ml) se agitó a 80ºC durante 12 horas. El disolvente se evaporó y el residuo (2,8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 93/7/0,5; 20-45 µm) produciendo 1 g de compuesto intermedio 2 como un aceite (rendimiento = 49%).
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Síntesis de compuesto intermedio 3
Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M (3,3 ml, 0,0024 mol) a -20ºC bajo un flujo de N2 a una solución de diisopropilamina (0,33 ml, 0,0024 mol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 20 minutos, 20 después se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de compuesto intermedio 3 del documento WO 2004/011436 (preparado de acuerdo con A3) (0,6 g, 0,0018 mol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 1 h 30 min. Se añadió lentamente una solución del presente compuesto intermedio 2 (0,54 g, 0,0022 mol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas, se hidrolizó a -30ºC con agua en hielo, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, y el disolvente se evaporó. El
25 residuo (5,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0,1; 20-45 µm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó. Las fracciones se cristalizaron por separado en éter diisopropílico y éter dietílico produciendo 0,04 g de diastereoisómero A (4%) y 0,04 g del presente compuesto intermedio 3 (diastereoisómero B) (4%).
30 Síntesis de compuesto G
Una solución de compuesto intermedio 3 (0,04 g, 0,07 mmol) y yoduro de metilo (0,01 ml, 0,14 mmol) en acetona (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó en éter diisopropílico y acetona produciendo 0,047 g de compuesto G (diastereoisómero B) (93%).
35 Síntesis de compuestos H e I
Una solución de compuesto 197 del documento WO 2004/01146 (0,15 g, 0,257 mmol) (preparado de acuerdo con B7) y yoduro de metilo (0,02 ml, 0,257 mmol) en acetona (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
40 El disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó en éter dietílico produciendo 0,154 g de compuesto I (diastereoisómero A) (83%, pf = 188ºC).
El compuesto H (diastereoisómero B) se preparó de acuerdo con el protocolo anterior, pero partiendo de compuesto 191 del documento WO 2004/011436 (preparado de acuerdo con B7). Rendimiento: 0,154 g de compuesto H (75%,
45 pf = 172ºC).
Síntesis de compuestos K y J
Una solución de compuesto 66 del documento WO 2004/011436 (0,10 g, 0,187 mmol) (preparado de acuerdo con
50 B1) y yoduro de metilo (0,018 ml, 0,281 mmol) en acetona (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó a 70ºC produciendo 0,08 g de compuesto J (diastereoisómero B) (53%, pf = 175ºC).
El compuesto K (diastereoisómero A) se preparó de acuerdo con el protocolo anterior, pero partiendo de compuesto 55 65 del documento WO 2004/011436 (preparado de acuerdo con B1). Rendimiento: 64% de compuesto K (245ºC).
Síntesis de compuesto L
El compuesto L se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema 60
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A
H 1-naftilo imagen24 (B); 244ºC
C
H 1-naftilo imagen25 (B); 182ºC
121
B5 H 1-naftilo imagen26 (A1); 210ºC
B
H 1-naftilo imagen27 (A); 204ºC
103
B5 H 1-naftilo imagen28 (B); > 250ºC
E
H fenilCH2-CH2 imagen29 (A); > 250ºC
F
H fenilCH2-CH2 imagen30 (B); > 250ºC
102
B5 H 1-naftilo imagen31 (A2); 210ºC
57
B5 H fenilo imagen32 (A); 244ºC
10
B5 H fenilo imagen33 (B); 198ºC
M
H imagen34 imagen35 (A); 268ºC
N
Cl fenilo imagen36 (B); 255ºC
O
H 3-fluorofenilo (B); 184ºC
P
H fenilo imagen37 (B); 246ºC
Q
H 2-naftilo imagen38 (A)
Tabla 2:
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N.º comp.
R2 R3 q L Estereoquímica y puntos de fusión
G
OCH3 1-naftilo 2 imagen40 (B)
H
OCH3 2-naftilo 3 imagen41 (B); 172ºC
K
OCH3 fenilo 3 imagen42 (A); 245ºC
J
OCH3 fenilo 3 imagen43 (B); 175ºC
I
OCH3 2-naftilo 3 imagen44 (A); 188ºC
L
SCH3 fenilo 3 imagen45 (A); 233ºC
R
OCH3 2-naftilo 2 imagen46 (B); 224ºC
S
OCH3 2-naftilo 2 imagen47 (A); 214ºC
T
SCH3 fenilo 1 imagen48 (A); 266ºC
U
OCH3 fenilo 3 imagen49 (A); 170ºC
Métodos analíticos
Método general
5 El gradiente de HPLC se suministró por un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que consiste en una bomba cuaternaria con desgasificador, un tomamuestras automático, y un detector DAD. El flujo desde la columna se separó al detector MS. Los detectores MS se configuraron con una fuente de ionización por electronebulización. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100ºC. Se usó nitrógeno como gas
10 nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 1 de LCMS
Además del procedimiento general: Se realizó análisis LCMS (ionización por electronebulización en modo positivo y
15 también negativo (pulsado) explorando de 100 a 1000 amu) en una columna Sunfire C18 (Waters, Milford, MA; 3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 0,8 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% de acetato amónico 6,5 mM + 30% de acetonitrilo +35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente de 100% de A durante 1 minuto hasta 100% de B en 4 minutos, 100% de B a un caudal de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos hasta 100% de A a 0,8 ml/minuto en 3 minutos, y se reequilibra con
20 100% de A durante 1,5 minutos.
La masa del compuesto G (sin contraión) se registró con el método 1 de LCMS (espectrometría de masas por cromatografía líquida). El pico precursor (MH+) es 583.
25 Método 2 de LCMS
Además del procedimiento general: Se realizó HPLC en fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 µm, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 100% de acetato amónico 7 mM; fase móvil B: 100% de acetonitrilo; fase móvil C: 0,2% de ácido fórmico + 99,8% de agua ultrapura) para ejecutar
imagen50
*Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Resultados 5 Se realizó un ensayo de eliminación en el tiempo con compuesto 102 y el fármaco de control ciprofloxacina.
El compuesto 102 demostró actividad bactericida sobre S. aureus, como el antibiótico de control ciprofloxacina. Se observaron actividades bactericidas a 1 y 10 veces la MIC90 (1 y 10 x MIC es igual a 2,3 y 23 ug/ml para el
10 compuesto 102). A 0,1 veces la MIC, las muestras tratadas seguían al control en el crecimiento.
También para MRSA, el compuesto 12 demostró marcada actividad bactericida en comparación con ciprofloxacina para la que estas cepas han desarrollado resistencia. MRSA es resistente no solamente a meticilina, sino también a flouroquinolinas como ciprofloxacina y por tanto no se observó efecto bactericida usando este fármaco. Sobre MRSA
15 a las 24 horas, el compuesto 12 era principalmente bacteriostático, pero después de 48 horas, mostró marcada reducción en los recuentos viables.
Determinación de los niveles celulares de ATP
20 Para analizar el cambio en la concentración celular total de ATP (usando el kit de bioluminiscencia de ATP, Roche), los ensayos se realizaron cultivando un cultivo de reserva de S. aureus (ATCC29213) en 100 ml de matraces Mueller Hinton e incubando en una incubadora de agitación durante 24 h a 37ºC (300 rpm). Se mide la OD405 nm y se calculan las CFU/ml. Se diluyen los cultivos hasta 1 x 106 CFU/ml (concentración final para la medición de ATP: 1 x 105 CFU/100 µl por pocillo) y se añade compuesto de ensayo a 0,1 hasta 10 veces la MIC (es decir, IC90
25 determinada en ensayo de placa de microtitulación). Se incuban estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37ºC. Se usan 0,6 ml de suspensión bacteriana de los tubos con tapa a presión y se añaden a nuevos tubos Eppendorf de 2 ml. Se añaden 0,6 ml de reactivo de lisis celular (kit de Roche), se agitan con vórtice a velocidad máxima y se incuban durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se enfrían en hielo. Se deja que el luminómetro se caliente hasta 30ºC (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Se llena una columna (= 6 pocillos) con 100 µl
30 de la misma muestra. Se añaden 100 µl de reactivo luciferasa a cada pocillo usando el sistema inyector. Se mide la luminiscencia durante 1 segundo.
Tabla 3: Valores de IC90 (µg/ml) determinados de acuerdo con el ensayo de placa de microtitulación.
IC90 (µg/ml)
N.º comp.
BSU ECO ECO EFA EFA LMO PAE SMU SPN SPY STA STA STA STA
43639
25922 35218 14506 29212 49594 27853 33402 6305 8668 43300 25923 29213 RMETH
A
0,4
B
0,4
121
2,8 12,4 2,8 2,8 0,5 13,9 2,8 3,5 3,5 3,5 2,2 0,4 2,2
C
0,4
G
0,4
H
0,5
103
2,8 11,1 17,5 2,8 2,8 0,5 13,9 2,8 3,5 2,8 2,8 2,2 2,0 2,2
E
2,1
F
2,1
K
2,1
J
2,1
102
2,8 13,9 2,8 2,8 2,2 13,9 2,5 3,1 2,5 3,5 2,2 2,8 2,8
I
2,9
57
2,6 12,9 12,9 2,6 12,9 16,3 12,9 12,9 12,9 12,9 12,9
10
10,3 12,9 5,8 1,2 10,3 16,3 1,3 5,8 11,5 14,5 8,2
L
2,2 11 2,2 2,2 2,2 0,4 2,2 0,4 2,2
M
8,34 8,34 1,7
N
17,55 1,75 9,87 1,75 1,75 1,8
O
8,53 1,7 1,7 1,9
P
10,84 10,84 2,16 2,16 2,2
Q
1,8 4,53 1,8 1,8 1,8
R
9,27 1,17 2,07 0,46 0,74 0,4
S
1,85 1,85 0,47 1,85 0,4
U
1,86 9,33 2,09 1,86 1,9
T
3,8 8,5 1,7 1,7 1,7
35 BSU 43639 significa Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922 significa Escherichia coli (ATCC25922); ECO 35218 significa Escherichia coli (ATCC35218); EFA 14506 significa Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212
imagen51

Claims (8)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    un N-óxido de los mismos o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
  2. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el compuesto se selecciona de:
    (diastereoisómero B)
    (diastereoisómero A)
    (diastereoisómero A)
    (diastereoisómero B)
    5
    o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en el que la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló primero se denomina como "A" y la segunda como "B".
  3. 28. Una combinación de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), como se define en una cualquiera de las
    10 reivindicaciones precedentes, y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes con la condición de que el uno o más agentes antibacterianos diferentes sean diferentes de agentes antimicobacterianos, en la que la combinación es para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana causada por estafilococos, enterococos o estreptococos.
  4. 29. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente
    15 activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes con la condición de que el uno o más agentes antibacterianos diferentes sean diferente de agentes antimicobacterianos, en la que la composición es para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana causada por estafilococos, enterococos o estreptococos.
    20
  5. 30.
    Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana causada por estafilococos, enterococos o estreptococos.
  6. 31.
    Un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), como se define en una cualquiera de las
    25 reivindicaciones 1 a 27, y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes con la condición de que el uno o más agentes antibacterianos diferentes sean diferentes de agentes antimicobacterianos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana causada por estafilococos, enterococos o estreptococos.
    30 32. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, combinación de acuerdo con la reivindicación 28, composición de acuerdo con la reivindicación 29, compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 o producto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que la infección bacteriana es una infección con Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos negativos a coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina o Enterococcus faecium multirresistente.
    35
  7. 33. Uso, combinación, composición, compuesto o producto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que la infección bacteriana es una infección con Staphylococcus aureus o Streptococcus pneumoniae.
  8. 34. Uso, combinación, composición, compuesto o producto de acuerdo con la reivindicación 33, en el que la 40 infección bacteriana es una infección con Staphylococcus aureus (MRSA).
    35
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JP5397881B2 (ja) * 2008-09-04 2014-01-22 昇一 城武 グラム陽性細菌用抗菌剤及び抗菌活性増強剤
US9133167B2 (en) 2012-04-27 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
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US20200261440A1 (en) * 2017-10-13 2020-08-20 The University Of Queensland Zinc ionophores and uses thereof
CN110606825A (zh) * 2019-10-30 2019-12-24 成都海杰亚医药科技有限公司 一种制备吡啶-2-硫醇的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
PL222801B1 (pl) * 2002-07-25 2016-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
AP2037A (en) * 2004-05-28 2009-10-09 Janssen Pharmaceutica Nv Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
CA2528849C (en) * 2005-06-08 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents

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