BRPI0720251A2

BRPI0720251A2 - Derivados de quinolina antibacterianos

Info

Publication number: BRPI0720251A2
Application number: BRPI0720251-2A
Authority: BR
Inventors: Jerome Emile Georges Guillemont; Magali Madeleine Simone Motte; Koenraad Jozef Lodewijk Maecel Andries; Anil Koul
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-12-06
Filing date: 2007-12-04
Publication date: 2014-01-07
Also published as: CN101541752A; AR064150A1; NO20092540L; JP5356245B2; CL2007003516A1; ES2344535T3; JP2010511670A; CN101541752B; KR101490221B1; NO341995B1; HRP20100384T1; SI2086941T1; ATE465994T1; PT2086941E; PL2086941T3; BRPI0720251B8; TWI412364B; KR20090087071A; RU2009125525A; ME01073B

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE QUINOLINA ANTIBACTERIANOS".

A presente invenção refere-se a novos derivados de quinolina substituída úteis para o tratamento de doenças bacterianas, incluindo, mas 5 sem se limitar às mesmas, doenças causadas por micobactérias patogêni- cas tais como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium e M. marinum, ou Staphylococci ou Streptoeoeei patogênicos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Myeobaeterium tuberculosis é o agente causador de tuberculose (TB), uma grave e potentialmente fatal infecção com uma distribuição mun- dial. Estimativas da Organização Mundial de Saúde indicam que mais de 8 milhões de pessoas contraem TB todo ano, e 2 milhões de pessoas morrem de tuberculose anualmente. Na última década, os casos de TB cresceram 20% em todo o mundo com a carga mais alta nas comunidades mais pobres. Se essas tendências continuarem, a incidência de TB aumentará em torno de 41% nos próximos vinte anos. Cinqüenta anos da introdução de uma quimioterapia eficaz, TB segue a AIDS, a principal causa infecciosa de mor- talidade adulta no mundo. Como complicação, a epidemia de TB está dando origem a uma onda de cepas resistentes a múltiplos fármacos e à simbiose mortal com HIV. Pessoas que são HlV-positivo e infectadas com TB são 30 vezes mais suscetíveis a desenvolver TB ativa do que pessoas que são HIV- negativo, e TB é responsável pela morte de uma de cada três pessoas com HIV/AIDS no mundo.

Todas as abordagens que existem para o tratamento de tubercu- 25 Iose envolvem a combinação de múltiplos agentes. Por exemplo, o regime recomendado pelo Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos é uma combinação de isoniazida, rifampicina e pirazinamida por dois meses, segui- da de isoniazida e rifampicina isoladamente por quatro meses adicionais. Esses fármacos são continuados por sete meses adicionais em pacientes 30 infectados com HIV. Para pacientes infectados com cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos múltiplos, agentes tais como etambutol, estreptomici- na, canamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, ciclosserina, ciprofo- xacina e ofloxacina são adicionados nas terapias de combinação. Não há um único agente que seja eficaz no tratamento clínico de tuberculose, nem qualquer combinação de agentes que ofereça a possibilidade de terapia me- nor que seis meses de duração.

Há uma alta necessidade médica de novos fármacos que aper-

feiçoem tratamento corrente permitindo regimes que facilitem obediência do paciente e do mantenedor. Regimes mais curtos e aqueles que exigem me- nos supervisão são a melhor maneira de atingir esse objetivo. A maior parte do benefício do tratamento vem nas primeiras duas semanas, durante a fase 10 intensiva, ou bactericida, quando quarto fármacos são dados juntamente; a carga bacteriana é grandemente reduzida, e os pacientes se tornam não- infecciosos. A fase de continuação, ou esterilização, de 4 a 6 meses é exigi- da para eliminar bacilos persistentes e minimizar o risco de recidiva. Um po- tente fármaco de esterilização que encurta o tratamento para dois meses ou 15 menos seria extremamente benéfico. Fármacos que facilitem obediência e- xigindo menos supervisão intensive também são necessários. Obviamente, um composto que reduza tanto a extensão total do tratamento quanto a fre- quência de administração de fármacos proporcionaria o maior benefício.

Como complicação à epidemia de TB, está a crescente incidên- cia de cepas resistentes a múltiplos fármacos ou MDR-TB. Até quatro por cento de todos os casos mundiais são considerados MDR-TB - aqueles re- sistentes à maior parte dos fármacos eficazes do padrão quatro fármacos, isoniazida e rifampina. MDR-TB é letal quando não tratada e não pode ser adequadamente tratada pela terapia padrão, de modo que o tratamento exi- ge até dois anos de fármacos de "segunda linha". Esses fármacos são fre- quentemente tóxicos, caros e marginalmente eficazes. Na ausência de uma terapia eficaz, pacientes com MDR-TB infecciosa continuam a espalhar a doença, produzindo novas infecções com cepas MDR-TB. Há uma alta ne- cessidade médica de um novo fármaco com um novo mecanismo de ação, que seja plausível para demonstrar atividade contra cepas resistentes a fár- macos, em particular, MDR.

O termo "resistente a fármacos", como usado antes ou depois neste texto, é um termo bem entendido por aquele habilitado em microbiolo- gia. Uma micobactéria resistente a fármacos é uma micobactéria que não é mais suscetível a pelo menos um fármaco anteriormente eficaz; que desen- volveu a capacidade de resistir a ataque por antibiótico por pelo menos um 5 fármaco anteriormente eficaz. Uma cepa resistente a fármacos poderá transmitir essa capacidade de resistir à sua progênie. Essa resistência pode- rá ser devida a mutações genéticas aleatórias na célula bacteriana que alte- ra sua sensibilidade a um único fármaco ou a diferentes fármacos.

Tuberculose MDR é uma forma específica de tuberculose resis- 10 tente a fármacos devido a uma bactéria resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina (com ou sem resistência a outros fármacos), que são presente- mente os dois mais poderosos fármacos anti-TB. Assim, sempre que usado acima ou abaixo neste texto, "resistente a fármacos" inclui resistente a múlti- plos fármacos.

Outro fator no controle da epidemia de TB é o problema de TB

latente. Apesar de décadas de programas de controle de tuberculose (TB), cerca de 2 bilhões de pessoas são infectadas por M. tuberculosis, embora assintomaticamente. Cerca de 10% desses indivíduos estão em risco de de- senvolver TB ativa durante sua vida. A epidemia global de TB é alimentada 20 por infecção de pacientes de HIV com TB e aumento de cepas de TB resis- tentes a múltiplos fármacos (MDR-TB). A reativação de TB latente é um fator de alto risco para desenvolvimento de doença e responde por 32% das mor- tes em indivíduos infectados com HIV. Para controlar epidemia de TB, o que necessário é descobrir novos fármacos que possam matar bacilos inativos 25 ou latentes. A TB inativa pode ser reativada causando doença mediante di- versos fatores tal como suppressão de imunidade do hospedeiro por uso de agentes imunossuppressores tais como anticorpos contra fator de necrose de tumor α ou interferon-γ. No caso de pacientes de HIV positivo, o único tratamento profilático disponível para TB latente é o regime de dois a três 30 meses de rifampicina, pirazinamida. A eficácia do regime de tratamento não está ainda clara e, adicionalmente, a extensão dos tratamentos é uma impor- tante restrição em ambientes de recursos limitados. Portanto, há uma ne- cessidade drástica de identificar novos fármacos, que possam atuar como agentes quimioprofiláticos para indivíduos que portam bacilos de TB latente.

Os bacilos de tubérculos entram em indivíduos saudáveis por inalação; eles são fagocitados pelos macrófagos alveolares dos pulmões.

Isso conduz a potente resposta imune e formação de granulomas, que con- sistem de macrófagos infectados com M. tuberculosis circundados por célu- las T. Após um período de 6 a 8 semanas, a resposta imune do hospedeiro causa morte de céulas infectadas por necrose e acumulação de material ca- seoso com certos bacilos extracelulares, circundados por macrófagos, céu- 10 Ias epitelóides e camadas de tecido linfóide na periferia. No caso de indiví- duos saudáveis, a maioria das micobactárias é morta nesses ambientes, mas uma pequena proporção de bacilos ainda sobrevive e acredita-se que existem em um estado hipometabólico não-replicante e sejam tolerantes a morte por fármacos anti-TB como isoniazida. Esses bacilos podem perma- 15 necer nos ambientes fisiológicos alterados, mesmo por toda a existência do indivíduo sem mostrar quaisquer sintomas clínicos de doença. Entretanto, em 10% dos casos esses bacilos latentes podem reativar-se para causar doença. Uma das hipóteses sobre o desenvolvimento dessas bactérias per- sistentes é ambiente patofisiológico em lesões humanas, a saber, tensão de 20 oxigênio reduzida, limitação de nutrientes e pH ácido. Postula-se que esses fatores tornem essas bactérias fenotipicamente tolerantes a importantes fármacos antimicobacterianos.

Além do controle da epidemia de TB, há o emergente problema de resistência a agentes antibióticos de primeira linha. Alguns importantes exemplos incluem Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, entero- cocos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a metici- lina, salmonela multirresistente.

As conseqüências de resistência a agentes antibióticos são gra- ves. Infecções causadas por micróbios resistentes falham em responder a tratamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. Fa- lhas no tratamento também conduzem a períodos mais longos de infectivi- dade, o que aumenta os números de pessoas infectadas que se deslocam na comunidade e, assim, expõe a população geral ao risco de contrair infec- ção por uma cepa resistente.

Hospitais são um componente crítico do problema mundial de resistência antimicrobiana. A combinação de pacientes altamente suscetí- veis, uso antimicrobiano intensivo e prolongado e infecção cruzada tem re- sultado em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.

Automedicação com antimicrobianos é outro importante fator que contribui para resistência. Antimicrobianos automedicados poderão ser desnecessários, são freqüente e inadequadamente dosados ou poderão não conter quantidades adequadas de fármaco ativo.

Obediência de pacientes a tratamento recomendado é outro im- portante problema. Pacientes se esquecem de tomar medicação, interrom- pendo seu tratamento quando começam a se sentir melhores, ou podem ser incapazes de proporcionar um curso pleno, criando desse modo um ambien- te ideal para micróbios se adaptarem em vez de serem mortos.

Devido à resistência emergente a múltiplos antibióticos, médicos se confrontam com infecções para as quais não há terapia eficaz. A morbi- dez, mortalidade e custos financeiros de tais infecções impõem uma eleva- ção de carga aos sistemas de cuidados com saúde no mundo.

Portanto, há uma alta necessidade de novos compostos para

tratar infecções bacterianas, especialmente infecções micobacterianas, in- cluindo infecções resistentes a fármacos e infecções micobacterianas laten- tes, e também outras infecções bacterianas, especialmente aquelas causa- das por cepas bacterianas resistentes.

W02004/011436, W02005/070924, W02005/070430 e

W02005/075428 descrevem certos derivados de quinolina substituída que apresentam atividade contra Mycobacteria, em particular contra Mycobacte- rium tuberculosis. W02005/117875 descreve derivados de quinolina substi- tuída qua apresentam atividade contra cepas micobacterianas resistentes. 30 W02006/067048 descreve derivados de quinolina substituída que apresen- tam atividade contra tuberculose latente. Um composto particular desses derivados de quinolina substituída é descrito in Science (2005), 307, 223- 227, e seu modo de ação é descrito na W02006/035051.

Outras quinolinas substituídas são descritas in US 5.965.572

(Estados Unidos da América) para tratamento de infecções resistentes a an- tibióticos e na WOOO/34265, para inibir o crescimento de micro-organismos bacterianos.

tos, em particular derivados de quinolina substituída, que possuem a propri- edade de inibir crescimento bacteriano, especialmente estreptococos, estafi- lococos ou micobactérias, e, portanto, úteis para o tratamento de doenças 10 bacterianas, particularmente aquelas doenças causadas por bactérias pato- gênicas tais Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus ou Mycobac- terium tuberculosis (incluindo doença latente e cepas de M. tuberculosis re- sistentes a fármacos), M. bovis, M. leprae, M. avium e M. marinum. SUMÁRIO DA INVENÇÃO 15 A presente invenção refere-se a novos derivados de quinolina

substituída de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib):

incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica desses derivados, nas quais

A finalidade da presente invenção é proporcionar novos compos-

(Ia)

(Ib)

P

q R

é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;

é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, alquila, C2-6 alqueni- la, C2^alquinila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiltioal- quila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil)aminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, ami- nocarbonila, mono ou di(alquil)aminocarbonila, arilalquila, aril- carbonila, R5aR4aNaIquiIa1 di(aril)alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN- C(=0)- ou Het;

é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alquiloxi- alquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um ra-

alquila;

é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, aril- arila, Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila ou

cada um independentemente é hidrogênio; alquila; alquiloxialqui- la; arilalquila; Het-alquila; mono- ou dialquilaminoalquila; bici- clo[2.2.1]-heptila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1 -dióxido- tiomorfolinila, azetidinila, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila,

1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1/-/-azepinila, hexaidro-1H-

1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imida- zolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pira- zinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente sele- cionado de alquila, haloalquila, alquilcarbonila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, aminoalquila, mono ou dialquilaminoalquila, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piri- dila, pirimidinila, piperidinila opcionalmente substituída por alqui- la ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilalquila; juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam

dical de fórmula

na qual Y é CH2, O, S, NH ou N- um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-

1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1 H- azepinila, hexaidro-1 H-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila,

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazoli- dinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pi- razolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila ou pirimidinila; é arila1 ou Het;

é hidrogênio, halo, alquila, arila ou Het; é hidrogênio ou alquila; é oxo; ou

juntamente formam o radical -CH=CH-N=; é hidrogênio, Ci_6alquila ou arilCi.6alquila; é hidrogênio ou alquila; é S ou NR10;

é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra- hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dial- quilamino, alquila, C2-6alquenila opcionalmente substituída por fenila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicar- bonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono ou dialquilaminocar- bonila;

é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra- hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dial- quilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, alquiltio, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila, Het ou mono ou dialquilaminocarbonila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N-fenoxipipe-

ridinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tieni-

la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidini- la, pirazinila ou piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecio- nado de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, ben- zoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, ben- zofuranila, benzotienila, 2,3-di-idrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo

[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo op- cionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substi- tuinte independentemente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;

os /V-óxidos desses derivados, os sais farmaceuticamente aceitáveis desses derivados ou os solvatos desses derivados.

Sempre que usado aqui, o termo "compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)" ou "compostos de acordo com a invenção" tem o significado de também incluir seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas formas de A/-óxido ou seus solvatos.

Os compostos de fórmula (Ia) e (Ib) são interrelacionados pelo fato de que, por exemplo, um composto de acordo com a fórmula (Ib), com R9 igual a oxo e R8 igual a hidrogênio, é o equivalente tautomérico de um composto de acordo com a fórmula (Ia) com R2 igual a hidróxi (tautomerismo ceto-enólico).

Na definição de Het, entende-se a inclusão de todas as formas isoméricas possíveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende

1 /-/-pirrolila e 2H-pirrolila.

A arila, arila1 ou Het listados nas definições dos substituintes dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) (ver, por exemplo, R3) como mencionado antes e a seguir poderão ligar-se ao restante da molécula de fórmula (Ia) ou (Ib) por meio de qualquer carbono ou heteroátomo do anel ou heteroatom conforme apropriado, se não especificado de outro modo. Assim, por exem- plo, quando Het é imidazolila, ele poderá ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4- imidazolila e similares.

Linhas traçadas de substituintes até sistemas de anéis indicam que a ligação poderá se dar em qualquer um dos átomos adequados do a- nel.

Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis como mencionado antes ou a seguir compreendem as formas terapeuticamente ativas não-tóxicas de sais de adição de ácidos que os compostos de acordo com a fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) são capazes de formar. Sais de adição de ácidos podem ser obtidos tratando a forma base dos compostos de acordo com a fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) com ácidos apropriados, por exemplo, áci- dos inorgânicos, por exemplo, ácido halídrico, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgâ- nicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminos- salicílico e ácido pamoico.

Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) que contêm prótons ácidos poderão ser convertidos em suas formas terapeuticamente ativas não- tóxicas de sais de adição de metais ou de aminas mediante tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Entende-se que os sais farma- 25 ceuticamente aceitáveis como mencionado antes ou a seguir também com- preendem as formas terapeuticamente ativas não-tóxicas de sais de adição de metais ou de aminas (formas de sais de adição de bases) que os com- postos de fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar. Formas apropriadas de sais de adição de bases compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os 30 sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgâni- cas, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, di- propilamina, di-isopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfo- lina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina 5 e isoquinolina, a benzatina, /V-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)- 1,3-propanodiol, sais de hidrabamina e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, Iisina e similares.

Contrariamente, as formas de sais de adição de ácidos ou de bases podem ser convertidas nas formas livres mediante tratamento com uma base ou ácido apropriado.

O termo sal farmaceuticamente aceitável também compreende os sais de amônio quaternário (aminas quaternárias) que os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar por meio de reação entre um ni- trogênio básico de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) e um agente de qua- 15 ternização apropriado, tal como, por exemplo, um haleto de Ci-6alquila, hale- to de arilCi-6alquila, haleto de Ci.6alquilcarbonila, haleto de arilcarbonila, ha- leto de HetCi-6alquila ou haleto de Hetcarbonila opcionalmente substituídos, por exemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila. Preferencialmente, Het representa um heterociclo monocíclico selecionado de furanila ou tienila; ou 20 um heterociclo bicíclico selecionado de benzofuranila ou benzotienila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico poderá opcionalmente ser substituído por

1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de halo, alquila e arila. Preferencialmente, o agente de quaternização é haleto de Ci-6alquila. Outros reagentes com bons grupos de saídas pode- 25 rão também ser usados, tais como trifluormetanossulfonatos de Ci_6alquila, metanossulfonatos de Ci_6alquila e p-toluenossulfonatos de Ci-6alquila. M Uma amina quaternária possui um nitrogênio positivamente carregado. Con- traíons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluora- cetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferencialmente, o contraíon é 30 iodo. O contraíon de escolha pode ser introduzido usando resinas de troca iônica.

O termo solvato compreende os hidratos e formas de adição de solventes que os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar, bem como seus sais. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

No contexto deste pedido, pretende-se inerentemente que um 5 composto de acordo com a invenção compreenda todas as formas estereo- quimicamente isoméricas do mesmo. O termo "formas estereoquimicamente isoméricas", como usado antes ou a seguir, define todas as formas estereoi- soméricas possíveis que os compostos de fórmula (Ia) e (Ib), e seus A/-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou derivados fisiologi- 10 camente funcionais, podem possuir. A menos que mencionado ou indicado de outra maneira, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis.

Em particular, centros estereogênicos poderão apresentar a con- figuração R ou S; substituintes em radicais bivalentes cíclicos (parcialmente) 15 saturados podem apresentar a configuração cis ou trans. Compostos que envolvem ligações duplas podem apresentar uma estereoquímica E (entge- geri) ou Z (zusammen) nessa ligação dupla. Os termos cis, trans, R, S, E e Z são bem conhecidos daquele versado na técnica.

Pretende-se obviamente que formas estereoquimicamente iso- méricas dos compostos de fórmula (Ia) e (Ib) sejam abrangidas no escopo desta invenção. De especial interesse são aqueles compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) que são estereoquimicamente puros.

Seguindo convenções de nomenclatura CAS, quando dois cen- tros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentee em 25 uma molécula, um descritor R ou S é atribuído (baseado em regra de se- qüências de Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral de numeração mais baixa, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é indicado usando descritores relativos [R*,R* ] ou [R* S*], em que R* é sem- pre especificado como o centro de referência e [R*,R*\ indica centros com a 30 mesma quiralidade e [f?*,S*] indica centros de quiralidade diferente. Por e- xemplo, se o centro quiral de numeração mais baixa na molécula apresenta uma configuração Seo segundo centro é R1 o descritor estéreo seria espe- cificado como S-[R*,S*\. Se "α" e "β" são usados: a posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de carbono assimétrico no sistema de a- néis que possui o número de anel mais baixo está arbitrariamente sempre na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema de anéis. A posição 5 do substituinte de prioridade mais alta no outro átomo de carbono assimé- trico no sistema de anéis em relação à posição do substituinte de priorida- de mais alta no átomo de referência é denominada "a", se ela está no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anéis, ou "β", se ela se encontra do outro lado do plano médio determinado pelo sistema de 10 anéis.

Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, isso significa que essa forma é substancialmente livre, isto é, associada com me- nos de 50%, preferencialmente menos de 20%, mais preferencialmente me- nos de 10%, ainda mais preferencialmente menos de 5%, adicional e prefe- 15 rencialmente menos de 2%, e bem mais preferencialmente menos de 1%, do(s) outro(s) isômero(s). Assim, quando um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é, por exemplo, especificado como (R,S), isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero (S,R).

Compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) e alguns dos compostos in- termediários invariavelmente apresentam pelo menos dois centros estereo- gênicos em sua estrutura, o que poderá levar a pelo menos quatro estruturas estereoquimicamente diferentes.

Os compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) poderão ser sintetizados na forma de misturas, em particular misturas racêmicas, de enantiômeros que 25 podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de separação conhecidos no estado da técnica. Os compostos racêmicos de fórmulas (Ia) e (Ib) poderão ser convertidos nas formas de sais diastereoisoméricos cor- respondentes mediante reação com um ácido quiral adequado. Essas for- mas de sais diastereoisoméricos são subsequentemente separadas, por e- 30 xemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são libe- rados por meio de álcali. Uma maneira alternativa de separar as formas e- nantioméricas dos compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) envolve cromatografia líquida usando uma fase quiral estacinária. Essas formas estereoquimica- mente isoméricas puras poderão também ser derivadas das formas estereo- quimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereospecificamente. Prefe- 5 rencialmente, se um estereoisômero específico é desejado, o composto será sintetizado por métodos estereospecíficos de preparação. Esses mé- todos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamen- te puros.

As formas tautoméricas dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) 10 são entendidas compreender aqueles compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que, por exemplo, um grupo enol é convertido em um grupo ceto (tautome- rismo ceto-enólico). Pretende-se que formas tautoméricas dos compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) ou de intermediários da presente invenção sejam abran- gidas pelo âmbito desta invenção.

As formas de A/-óxido dos presentes compostos são entendidas

compreender os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que um ou diversos átomos de nitrogênio terciário são oxidados ao chamado A/-óxido.

Os compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) poderão ser convertidos nas correspondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conheci- dos no estado da técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de A/-óxido. Essa reação de A/-oxidação poderá geralmente ser reali- zada reagindo material de partida de fórmula (Ia) ou (Ib) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados com- preendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcali- nos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados poderão compreender peroxi- ácidos tal como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido ben- zenocarboperoxoico halossubstituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzeno- carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de t.butila. Solventes ade- quados são, por exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2- butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano e mis- turas de tais solventes.

No contexto deste pedido, pretende-se inerentemente que um composto de acordo com a invenção compreenda todas as combinações isotópicas de seus elementos químicos. No contexto deste pedido, um ele- mento químico, em particular quando mencionado em relação a um compos- to de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas desse elemento, quer ocorram naturalmente, quer sejam sinteticamente produzidos, seja com abundância natural ou sob uma forma isotopicamente enriquecida. Em particular, quando hidrogênio é menciona- do, entende-se referência a 1H, 2H, 3H e misturas destes; quando carbono é mencionado, entende-se referência a 11C, 12C, 13C, 14C e misturas destes; quando nitrogênio é mencionado, entende-se referência a 13N, 14N, 15N e misturas destes; quando oxigênio é mencionado, entende-se referência a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O e misturas destes; e quando flúor é mencionado, en- tende-se referência a 18F, 19F e misturas destes.

Um composto de acordo com a invenção, portanto, compreende inerentemente um composto com um ou mais isótopos de um ou mais ele- mentos, e misturas destes, incluindo um composto radioativo, também cha- 20 mado composto radiomarcado, no qual um ou mais átomos não-radioativos foram substituídos por um de seus isótopos radioativos. Pelo termo "com- posto radiomarcado" entende-se qualquer composto de acordo com a fórmu- la (Ia) ou (lb), um sal farmaceuticamente aceitável desse composto ou uma forma de A/-óxido desse composto ou um solvato desse composto, que con- 25 tém pelo menos um átomo radioativo. Por exemplo, um composto pode ser marcado com isótopos radioativos que emitem pósitrons ou com isótopos radioativos que emitem raios gama. Para técnicas de ligação de radioligan- tes (ensaio de receptores de membrana), o átomo 3H ou o átomo 125I éoá- tomo de escolha a ser usado como substituinte. Para se ter ideia, os isóto- 30 pos radioativos emissores de pósitrons (PET) mais comumente usados são 11C, 18F, 15O e 13N, os quais são todos produzidos em aceleradores e possu- em meias-vidas de 20, 100, 2 e 10 minutos, respectivamente. Uma vez que as meias-vidas desses isótopos radioativos são tão curtas, é somente exe- qüível usá-los em instituições que têm um acelerador no local para sua pro- dução, limitando assim seu uso. Os mais amplamente usados destes são i8F, 99mTc, 201TI e 123I. A manipulação desses isótopos radioativos, sua pro- 5 dução, isolamento e incorporação em uma molécula são conhecidos daquele habilitado.

Em particular, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hi- drogênio, carbono, nitrogênio, enxofre, oxigênio e halogênio. Preferencial- mente, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hidrogênio, carbono e halogênio.

Em particular, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C, 18F, 122I1 123I, 125I, 131I175Br, 76Br177Bre 82Br. Preferencialmente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C e 18F.

No contexto deste pedido, alquila é um radical hidrocarboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresenta de 3 a 6 áto- mos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apre- senta de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto satu- rado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por ciano, hidróxi, Ci-6alquilóxi ou oxo. Preferencialmente, alquila é um radical hidro- carboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresenta de 3 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcional- mente substituído por hidroxila ou Ci-6alquilóxi.

Preferencialmente, alquila é metila, etila ou ciclo-hexilmetila, mais preferencialmente metila ou etila.

Uma modalidade interessante de alquila em todas as definições usadas antes ou a seguir é Ci-6alquila que representa um radical hidrocar- boneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etila, pentila, hexila e similares. Um subgrupo preferido de Ci-6alquila é Ci.4alquila que representa um radical hidrocarboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etila e similares.

No contexto deste pedido, C2^alquenila é um radical hidrocarbo- 5 neto normal ou ramificado que apresenta de 2 a 6 átomos de carbono, con- tendo uma ligação dupla tais como etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila e similares; C2.6alquinila é um radical hidrocarboneto normal ou ra- mificado que apresenta de 2 a 6 átomos de carbono, contendo uma tríplice ligação tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares; C3.6 10 cicloalquila é um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresenta de 3 a 6 átomos de carbono e é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ciclo-hexila.

No contexto deste pedido, halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo, e haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresenta de 3 a 6 áto- mos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado que apresen- ta de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado normal ou ramificado que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais haloáto- mos. Preferencialmente, halo é bromo, flúor ou cloro; em particular, cloro ou bromo. Preferencialmente, haloalquila é polialoC^alquila que é definida co- mo mono ou Ci-ealquila polialossubstituída, por exemplo, metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetila ou trifluormetila, 1,1 -diflúor- etila e similares. No caso de mais de um haloátomo ligar-se a um grupo al- quila ou Ci-6alquila na definição de haloalquila ou polialoC-i-6alquila, eles po- derão ser iguais ou diferentes.

Uma primeira modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) R4

(CH2)^r5 <'*>

R4

'(CH2)^V ('b)

incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica desse comosto, em que

p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;

R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, alquila, C2_6 alqueni-

la, C2-6alquinila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiltioal- quila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil)aminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, ami- nocarbonila, mono ou di(alquil)aminocarbonila, arilalquila, aril- carbonila, R5aR4aNaIquiIa, di(aril)alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN-

C(=0)-, ou Het;

R2 é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alquiloxi-

alquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um ra-

(^N'

dical de fórmula em que Y é CH2, O, S, NH ou N-

alquila;

R3 é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, Het,

Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila ou

* \_/ fenila;

R4 e R5 cada um independentemente é hidrogênio; alquila; alquiloxialqui- Ia; arilalquila; Het-alquila; mono- ou dialquilaminoalquila; Het; ari-

la; ou -C(=NH)-NH2; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol- 1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1 H- azepinila, hexaidro-1 H-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila,

1.2.3.4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptila, pirroiinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila,

2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazini- la, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte inde- pendentemente selecionado de alquila, haloalquila, alquilcarbo- nila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialqui- lamino, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila, pirimidinila, piperi- dinila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilalquila; juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol- 1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1 H- azepinila, hexaidro-1 HA ,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila,

1.2.3.4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, pirroiinila, pirrolila, imidazoli- dinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pi- razolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila ou pirimidinila;

é arila1 ou Het;

juntamente formam o radical -CH=CH-N=; é hidrogênio, Ci.6alquila ou arilCi-ealquila; é hidrogênio ou alquila; Z é S ou NR10;

arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-

hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dial-

quilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono ou dial- quilaminocarbonila;

arila1 é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra- hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2

ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dial- quilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, alquiltio, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila, Het ou mono ou dialquilaminocarbonila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N-fenoxipiperi-

dinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazo-

lila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofurani- la, benzotienila, 2,3-di-idrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]diox olila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcional- mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou al-

quilóxi;

um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, uma forma de /V-óxido desse composto ou um solvato desse composto.

Uma segunda modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que

p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, Ci_6alquila, C2-6 al- quenila, C2-6alquinila, polialoCi.6alquila, hidróxi, Ci.6alquilóxi, C1.6 alquiltio, C-i-6alquiloxiCi-6alquila, Ci-6alquiltioCi-6alquila, hidróxi Ci.6alquila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(Ci-6alquil)amino, a- minoCi.6alquila, mono ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, C1-6 al- quilcarbonilaminoC-i-6alquila, aminocarbonila, mono ou di(Ci-6 al- quil)aminocarbonila, arilCi.6alquila, arilcarbonila, R5aR4aNCi-6 al- quila, di(aril)Ci_6alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=0)-, ou Het; é hidrogênio, Ci_6alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, Ci- 6alquiloxiCi-6alquilóxi, Ci-ealquiltio, mono ou di(Ci.6alquil)amino,

O, S, NH ou A/-Ci-6alquila;

é Ci-6alquila, C3_6cicl0alquila, arilCi-6alquila, aril-0-C-i-6alquila, arilCi-6alquil-0-Ci-6alquila, arila, aril-arila, Het, Het-C1^alquila, Het-0-Ci-6alquila ou HetCi-6alquil-0-Ci-6alquila, ou

cada um independentemente é hidrogênio; Ci_6alquila; Ci_ ealquiloxiCi-ealquila; arilCi.6alquila; Het-Ci-6alquila; mono ou diCi_ 6alquilaminoalquila; biciclo[2.2.1]-heptila; Het; arila; ou -C(=NH)-

juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1 -dióxido- tiomorfolinila, azetidinila, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila,

1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1 H-azepinila, hexaidro-1 H-

1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptila, pirroiinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imida- zolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pira- zinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2,

pirrolidino ou um radical de fórmula

fenila;

NH2; ou 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente sele- cionado de C-i-6alquila, haloCi.6alquila, Ci-6alquilcarbonila, halo, arilCi.6alquila, hidróxi, Ci-6alquilóxi, amino, mono ou diCi_6 alqui- lamino, aminoCi_6alquila, mono ou diCi-6alquilaminoCi-6 alquila, Ci_6alquiltio, Ci_6alquiltioCi_6alquila, arila, piridila, pirimidinila, pi- peridinila opcionalmente substituída por C-i.6alquila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilCi.6alquila; juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-

1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1 H- azepinila, hexaidro-1 HA ,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila,

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, pirroiinila, pirrolila, imidazoli- dinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pi- razolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de Ci_6alquila, polialoCi.6alquila, halo, arilCi-ealquila, hidróxi, C1-6 alquilóxi, Ci_6alquiloxiCi_6alquiIa, amino, mono- ou di(Ci_6alquil) amino, C-i-ealquiltio, Ci-6alquiloxiC-i_6alquila, Ci-6alquiltioCi.6 alqui- la, arila, piridila ou pirimidinila; é arila1 ou Het;

é hidrogênio, halo, C-i-6alquila, arila ou Het; é hidrogênio ou Ci-6alquila; é oxo; ou

juntamente formam o radical -CH=CH-N=; é hidrogênio, Ci_6alquila ou arílC^ealquila; é hidrogênio ou alquila; é S ou NR10;

é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra- hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou di(Ci_ 6alquil)amino, Ci-6alquila, C2-6alquenila opcionalmente substituí- da por fenila, polialoCi-ealquila, Ci-6alquilóxi, haloCi-6alquilóxi, carboxila, Ci-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono ou diíCi-ealquiOaminocarbonila;

arila1 é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra- hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou di(Ci_6 alquil)amino, Ci.6alquila, polialoCi_6alquila, Ci.6alquilóxi, Ci-6 al-

quiltio, haloCi-6alquilóxi, carboxila, Ci_6alquiloxicarbonila, amino- carbonila, morfolinila, Het ou mono ou di(Ci.6alquil) aminocarbo- nila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N-fenoxipipe-

ridinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tieni-

la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidini- la, pirazinila ou piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecio- nado de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, ben- zoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, ben- zofuranila, benzotienila, 2,3-di-idrobenzo[1,4]dioxinila ou ben-

zo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada subs- tituinte independentemente selecionado de halo, hidróxi, Ci.6 al- quila ou Ci-ealquilóxi.

Uma terceira modalidade refere-se a um composto de fórmula

(Ia) ou (Ib) em que

p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;

R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, Ci-6alquila, C2-6 al-

quenila, C2-6alquinila, haloCi-6alquila, hidróxi, C-i-6alquilóxi, C1-6

alquiltio, C1^ alquiltioCi-ealquila, -C=N-OR11, amino, mono ou di (Ci-6alquil)amino, amino Ci.6alquila, mono ou di(Ci_6alquil) ami- R2

R3

10

R4 e R5

R4eR5

20

25

R4a e R5a

noCi-6alquila, Ci_6alquilcarbonilamino C-i-6alquila, aminocarboni- la, mono ou di(Ci_6alquil)aminocarbonila, arilCi-6alquila, arilcar- bonila, R5aR4aNC-|.6alquila, di(aril)Ci-6alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=0)-ou Het;

é hidrogênio, Ci_6alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, C1. 6alquiloxiCi^alquilóxi, Ci_6alquiltio, mono ou di(Ci.6alquil)amino,

iV

Y

pirrolidino ou um radical de fórmula em que Y é CH2,

O, S, NH ou /V-Ci-6alquila;

é Ci-6alquila, arilCi-ealquila, aril-0-Ci.6alquila, aril-Ci.6alquil-0-Ci.6 alquila, arila, Het, Het-C1^alquila, Het-O-Ci^alquila, Het-Cv6 al-

quil-0-Ci.6alquila ou '—' fenila, cada um independentemente é hidrogênio; C1^alquila; C1^ alqui- loxiC-|.6alquila; arilC-|.6alquila; Het-C1^alquila; mono ou diCi_6 al- quilaminoCi-ealquila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]-heptila, pirroiinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila,

2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazini- la, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte inde- pendentemente selecionado de C^alquila, haloCvealquila, C1^ alquilcarbonila, halo, arilC-|.6alquila, hidróxi, C1^alquiloxi, amino, mono- ou diC^alquilamino, C^alquiltio, C-i-ôalquiltioC^ealquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila ou pirrolidinila opcionalmen- te substituída por arilCi_6alquila;

juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol- 1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1 H- azepinila, hexaidro-1 H-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila,

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, pirroiinila, pirrolila, imidazoli- dinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pi- razolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de Ci-6alquila, haloCi_6alquila, halo, arilCi.6alquila, hidróxi, Ci_6 alquilóxi, amino, mono ou diCi.6alquilamino, Ci-6alquiltio, C1-6 al- quiltioCi-6alquila, arila, piridila ou pirimidinila; é arila1 ou Het;

é hidrogênio, halo, C1^alquila, arila ou Het; é hidrogênio ou Ci_6alquila; é oxo; ou

juntamente formam o radical -CH=CH-N=; é hidrogênio, Ci_6alquila ou arilOi_6a[quila; é hidrogênio ou Ci.6alquila; é S ou NR10;

é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra- hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi- 6alquilamino, Ci-6alquila, haloCi.6alquila, Ci.6alquilóxi, haloCi. 6alquilóxi, carboxila, Ci-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mor- folinila ou mono ou diCi-ealquilaminocarbonila; é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra- hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou diCi_ 6alquilamino, Ci-6alquila, haloCi-6alquila, Ci.6alquilóxi, Ci.6 alquil- tio, haloCi-6alquilóxi, carboxila, C^ealquiloxicarbonila, aminocar- bonila, morfolinila, Het ou mono ou diCi.6alquilaminocarbonila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N-fenoxipiperi-

dinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila,

pirazinila ou piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazo- lila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofurani- la, benzotienila, 2,3-di-idrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3] dio- xolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcional-

mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidróxi, Ci_6alquila ou Ci_6alquilóxi.

Uma quarta modalidade de interesse refere-se a um composto 15 de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado como modalidade de interesse em que R1 é hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, arilal- quila, di(aril)alquila, arila, ou Het; em particular, R1 é hidrogênio, halo, arila, Het, alquila ou alquilóxi; mais particularmente, R1 é halo. Ainda mais prefe- 20 rencialmente, R1 é bromo, ou R1 representa formila, carboxila, C2^alquenila, C2-6alquinila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mo- no ou di(alquil)aminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, aminocarbonila, mo- no ou di(alquil)aminocarbonila, arilcarbonila, R5aR4aN-alquila, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=0)-.

Uma quinta modalidade de interesse refere-se a um composto

de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que p é igual a 1.

Uma sexta modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R2 é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio, em particular, hidrogênio, Ci_6alquilóxi ou C^alquiltio. Mais particularmente, R2 é Ci_6alquilóxi, preferencialmente metilóxi. ou R é aril-0-Ci_6alquila, arilCi-6alquil-0-C1.6alquila, Het-O-Ci-ealquila,

,0

Uma sétima modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R3 é Ci-ealquila, C3.6 cicloalqui- la, arilCi_6alquila, arila, Het, Het-C-i-6alquila; em particular, arila ou arilCi_6 al- quila; mais particularmente, fenila opcionalmente substituída; ainda mais par- ticularmente, fenila, ou R3 é aril-0-Ci-6alquila, arilC^ealquil-O-Ci-ealquila, aril-

arila, Het-0-Ci.6alquila, HetCi.6alquil-0-Ci-6alquila, ou ^ZyN_"^eni,a’

arilCi-6alquil-C

HetCi_6alquil-0-Ci-6alquila, ou '—' fenila.

[onde phenyl = fenila]

Uma oitava modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que q é igual a 1 ou 2. Mais prefe- rencialmente, q é igual a 1.

Uma nona modalidade de interesse refere-se a um composto de

fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que Z é S.

Uma décima modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que Z é NR10.

Uma décima primeira modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme men- cionado acima como modalidade de interesse em que R4 e R5 cada um in- dependentemente representam hidrogênio ou Ci-6alquila, em particular, Ci_6 25 alquila, mais particularmente, metila ou etila. Preferencialmente, R4 e R5 são metila.

Uma décima segunda modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme men- cionado acima como modalidade de interesse em que R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em piperidino, piperazino, morfolino, imidazolila, tria- zolila, cada um desses anéis opcionalmente substituído por Ci.6alquila; mais particularmente, piperidino ou piperazino, cada um desses anéis opcional- mente substituído por Ci.4alquila; ainda mais particularmente, piperidino ou piperazino opcionalmente substituído por Ci.4alquila.

Uma décima terceira modalidade de interesse refere-se a um

composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme men- cionado acima como modalidade de interesse em que R6 é fenila opcional- mente substituída por halo, ciano ou Ci_6alquilóxi; em particular, fenila opcio- nalmente substituída por halo; mais particularmente, fenila.

Uma décima quarta modalidade de interesse refere-se a um

composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme men- cionado acima como modalidade de interesse em que R7 é hidrogênio.

Uma décima quinta modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme men- cionado acima como modalidade de interesse em que o composto é um composto de fórmula (Ia).

Uma décima sexta modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme men- cionado acima como modalidade de interesse em que o composto é um composto de fórmula (Ib) e em que R8 é hidrogênio e R9 é oxo.

Uma décima sétima modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme men- cionado acima como modalidade de interesse em que o composto é um composto de fórmula (Ib)1 em particular, em que R8 é alquila, mais prefenci- almente, Ci_6alquila, por exemplo, metila.

Uma décima oitava modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme men- cionado acima como modalidade de interesse em que R10 é Ci-6alquila ou benzila.

Uma décima nona modalidade de interesse é um composto de

fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que arila é naftila ou fenila, mais prefe- rencialmente fenila, cada uma opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de halo, por exemplo, cloro; ciano; alquila, por exemplo, metila; ou alquilóxi, por exemplo, metilóxi.

Uma vigégima modalidade de interesse refere-se a um compos- to de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que R1 é colocado na posição 6 do anel quinolina.

No contexto deste pedido, o anel quinolina dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) é numerado como segue:

4

3 N

8 i

Uma vigésima primeira modalidade de interesse é o uso de um

composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme men- cionado acima como modalidade de interesse para a produção de um medi- camento para o tratamento de uma infecção bacteriana com uma bactéria gram-positiva e/ou uma bactéria gram-negativa, preferencialmente uma in- fecção bacteriana com uma bactéria gram-positiva.

Uma vigésima segunda modalidade de interesse é o uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste conforme men- cionado acima como modalidade de interesse para a produção de um medi- camento para o tratamento de uma infecção bacteriana em que o composto 20 de fórmula (Ia) ou (Ib) apresenta uma Cl90 <15 μΙ/ml contra pelo menos uma bactéria, em particular, uma bactéria gram-positiva; preferencialmente uma Clgo <10 μΙ/ml; mais preferencialmente uma Cl90 < 5 μΙ/ml; o valor de Cl90 sendo determinado como descrito a seguir.

Uma vigésima terceira modalidade de interesse refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou qualquer subgrupo deste conforme mencionado acima como modalidade de interesse em que uma ou mais, preferencialmen- te todas, as seguintes definições se aplicam:

R1 é halo, preferencialmente bromo; R2 é Ci-6alquilóxi, preferencialmente metilóxi;

R3 é arila, em particular, fenila;

R4 e R5 são C-i-6alquila; em particular, metila ou etila; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em piperidino ou piperazino, cada um desses anéis opcionalmente substituído por Ci-6alquila; mais particularmen- te, piperidino ou piperazino opcionalmente substituído por Ci-4alquila;

R6 é arila, em particular, fenila;

R7 é hidrogênio;

q é 1 ou 2;

pé 1;

R10 é Ci^alquila ou benzila.

Preferencialmente, nos compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) ou qualquer subgrupo destes conforme mencionado acima como modalidade de interesse, o termo "alquila" representaCi-ealquila, mais preferencialmente Ci-4alquila, e o termo haloalquila representa polialoCi^alquila.

Preferencialmente, o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é uma par- ticular mistura de enantiômeros (daqui por diante indicados como um diaste- reoisômero particular A ou B) e, portanto, é substancialmente livre do outro 20 diastereoisômero(s)). No caso de o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) apre- sentar dois centros quuirais, isso significa que o composto é uma mistura, em particular, uma mistura racêmica, dos enantiômeros (R1S) e (S1R)1 ou uma mistura, em particular, uma mistura racêmica, dos enantiômeros (R,R) e (S,S). Daqui por diante, as misturas, em particular, as misturas racêmicas, 25 de dois enantiômeros são indicadas como diastereoisômero A ou B. Se a mistura racêmica é indicada como A ou B, depende de se ela é a primeira isolada no protocolo de síntese (isto é, A) ou a segunda (isto é, B). Mais pre- ferencialmente, o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um enantiômero particu- lar (substancialmente livre dos outros enantiômeros). No caso de o compos- 30 to de fórmula (Ia) ou (Ib) apresentar dois centros quirais, isso significa que o composto é o enantiômero (R1S)1 (S1R)1 (R1R) ou (S1S). Daqui por diante, os enantiômeros particulares são indicados como A1, A2, B1 ou B2. Se o enan- tiômero é indicado como A1, A2, B1 ou B2, depende de se ele é o primeiro ou segundo isolado (1 ou 2) no protocolo de síntese e se é separado do di- astereoisômero A (A1, A2) ou B (B1, B2).

FARMACOLOGIA

Os compostos de acordo com a invenção mostram-se surpreen-

dentemente ser adequados para o tratamento de uma infecção bacteriana que inclui uma infecção micobacteriana, particularmente aquelas doenças causadas por micobactérias patogênicas tais como Mycobacterium tubercu- losis (incluindo a forma Iatent e a forma resistente a fármacos desta), M. bo- 10 vis, M. avium, M. Ieprae e M. marinum. A presente invenção, desse modo, também se refere a compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido acima, aos sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos ou às formas de A/-óxido desses compostos ou aos solvatos desses compostos, para uso como medicamento, em particular, para uso como medicamento para o tra- 15 tamento de uma infecção bacteriana que inclui uma infecção micobacteriana.

Adicionalmente, a presente invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), aos sais farmaceuticamente aceitá- veis desse composto ou às formas de A/-óxido desse composto ou aos sol- vatos desse composto, bem como a qualquer das composições farmacêuti- 20 cas desse composto como descrito a seguir para a produção de um medi- camento para o tratamento de uma infecção bacteriana que inclui uma infec- ção micobacteriana.

Consequentemente, em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de um paciente que sofre de, ou está sob risco de, 25 uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção micobacteriana, método este que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção.

Além de sua atividade contra micobactérias, os compostos de acordo com a invenção são também ativos contra outras bactérias. Em ge- ral, patógenos bacterianos poderão ser classificados ou como patógenos gram-positivos ou como patógenos gram-negativos. Compostos antibióticos com atividade contra patógenos tanto gram-positivos como gram-negativos são geralmente considerados como apresentando um amplo espectro de atividade. Os compostos da presente invenção são considerados como ati- vos contra patógenos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos, em 5 particular, contra patógenos bacterianos gram-positivos. Em particular, os presentes compostos são ativos contra pelo menos uma bactéria gram- positiva, preferencialmente contra diversas bactérias gram-positivas, mais preferencialmente contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou mais bactérias gram-negativas.

Os presentes compostos apresentam atividade bactericida ou

bacteriostática.

Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positivas e gram-negativas incluem Staphylococci, por exemplo, S. aureus; Enterococci, por exemplo, E. faeealis\ Streptococci, por exemplo, S. pneumoniae, S. mu- 15 tans, S. pyogens; Baeilli, por exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, por exemplo, Listeria monoeytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. infíuenza\ Moraxella, por exemplo, M. eatarrhalis; Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas ae- ruginosa; e Eseheriehia, por exemplo, E. eoli.

Patógenos gram-positivos, por exemplo, Staphyloeoeei, Entero- 20 cocei e Streptococci são particularmente importantes devido ao desenvolvi- mento de cepas resistentes que são tanto difíceis de tratar quanto difíceis de erradicar de, por exemplo, um ambiente hospitalar, uma vez estabelecidos. Exemplos de tais cepas são Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a meticilina, estafilococos negativos a coagulase resistentes a meticilina 25 (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina e Enteroeoeeus faeeium multirresistente.

Os compostos da presente invenção também mostram atividade contra cepas bacterianas resistentes.

Os compostos da presente invenção são especialmente ativos contra Streptoeoceus pneumoniae e Staphyloeoeeus aureus, incluindo Sta- phyloeoeeus aureus resistente, tal como, por exemplo, Staphyloeoeeus au- reus resistente a meticilina (MRSA). Portanto, a presente invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), aos sais farmaceuticamente aceitáveis desse composo ou às formas de N-óxido desse composo ou aos solvatos desse composo, bem como a qualquer das composições farmacêuticas des- 5 se composto como descrito a seguir, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção cau- sada por Staphylococci e/ou Streptococci.

Consequentemente, em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de um paciente que sofre de, ou está sob risco de, 10 uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção causada por Staphylococci e/ou Streptococci, método este que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção.

Sem ligação com qualquer teoria, ensina-se que a atividade dos 15 presentes compostos têm poder de inibição da F1F0 ATP sintase, em parti- cular, da inibição do complexo FO da F1FO ATP sintase, mais particularmen- te, da inibição da subunidade c do complexo FO da F1F0 ATP sintase, le- vando à morte das bactérias por depleção dos níveis de ATP celular das bactérias. Portanto, em particular, os compostos da presente invenção são 20 ativos sobre aquelas bactérias cuja viabilidade depende de funcionamento apropriado de F1F0 ATP sintase.

Infecções bacterianas que poderão ser tratadas pelos presentes compostos incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, in- fecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, tal como otite média 25 aguda, infecções dos sinos caranianos, infecções oculares, infecções da cavidade oral, tais como infecções dos dentes, gengivas e mucosa, infec- ções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções genitourinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológi- cas, septicemia, infecções óseas e das articulações, infecções da pele e da 30 estrutura da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacte- riana de cirurgia e profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, tais como pacientes que recebem quimioterapia contra câncer, ou pacientes de transplante de orgãos.

Sempre que usado acima ou abaixo, que os compostos podem tratar uma infecção bacteriana, entende-se que os compostos podem tratar uma infecção com uma ou mais cepas bacterianas.

A invenção também se refere a uma composição que compre-

ende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção. Os compostos de acordo com a invenção poderão ser formulados em várias formas farmacêuticas com fins de administração. Como composi- 10 ções apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmente em- pregadas para administrar sistemicamente fármacos. Para preparar as com- posições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitá- 15 vel, veículo este que poderá tomar uma ampla variedade de formas, depen- dendo da forma de preparação desejada para administração. Essas compo- sições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequa- da, em particular, para administração oral ou por meio de injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, 20 qualquer dos meios farmacêuticos usuais poderá ser empregado, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis e similares, no caso de prepara- ções líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e so- luções; ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similares, no caso de pós, 25 pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obvia- mente empregados. Para composições parenterais, o veículo usualmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros 30 ingredientes, por exemplo, para ajudar na solubilidade, poderão ser incluí- dos. Por exemplo, podem ser preparadas soluções injetáveis em que o veí- culo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solu- ção salina e solução de glicose. Poderão também ser preparadas suspen- sões injetáveis em cujo caso veículos líquidos, agentes de suspensão e simi- lares apropriados poderão ser empregados. Também incluídas estão prepa- rações em forma sólida que se destinam a serem convertidas, imediatamen- te antes do uso, em preparações de forma líquida.

Dependendo do modo de administração, a composição farma- cêutica compreenderá preferencialmente de 0,05 a 99% em peso, mais pre- ferencialmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais preferencialmente de 0,1 a 50% em peso, do(s) ingrediente(s) ativo(s), e de 1 a 99,95% em peso, 10 mais preferencialmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferencial- mente de 50 a 99,9% em peso, de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo baseadas no peso total da composição.

A composição farmacêutica poderá adicionalmente conter vários outros ingredientes conhecidos no estado da técnica, por exemplo, um Iubri- ficante, agente de estabilização, agente de tamponamento, agente emulsifi- cante, agente regulador de viscosidade, surfatante, conservante, aromati- zante ou colorante.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti- cas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária co- mo usado aqui refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico exigido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos estriados ou re- vestidos), cápsulas, pílulas, envelopes de pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e múltiplos segregados dos mesmos. A dosagem diária do composto de acordo com a invenção variará, naturalmen- te, com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento de- sejado e a doença micobacteriana indicada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios serão obtidos quando o composto de acordo com a invenção é administrado sob uma dose diária que não excede 1 grama, por exemplo, na faixa de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.

Dado o fato de que os compostos de fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) são ativos contra infecções bacterianas, os presentes compostos poderão ser combinados com outros agentes antibacterianos a fim de combater efi- cazmente infecções bacterianas.

Portanto, a presente invenção também se refere a uma combi- nação de (a) um composto cje acordo com a invenção, e (b) um ou mais ou- tros agentes antibacterianos.

A presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, para uso como medicamento.

A presente invenção também se refere ao uso de uma combina- ção ou composição farmacêutica como definido diretamente acima para o tratamento de uma infecção bacteriana.

Uma composição farmacêutica que compreende um veículo far-

maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera- peuticamente eficaz de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, é também compreendida pela presente invenção.

A razão ponderai do (a) composto de acordo com a invenção e

do (b) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) quando dados como uma combi- nação poderá ser determinada por aquele versado na técnica. Essa razão e a dosagem exata e frequência de administração depende do composto parti- cular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) antibacteriano(s) usado(s), 25 da condição particular que é tratada, da gravidade da condição que é trata- da, da idade, do peso, do gênero, da dieta, do tempo de administração e da condição física geral do paciente particular, do modo de administração, bem como de outra medicação que o indivíduo poderá estar tomando, como é bem sabido daqueles versados na técnica. Adicionalmente, é evidente que a 30 quantidade diária eficaz poderá ser baixada ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Uma razão ponderai particu- Iar para o presente composto de fórmula (Ia) ou (Ib) e outro agente antibac- teriano poderá variar de 1/10 a 10/1, mais particularmente, de 1/5 a 5/1, ain- da mais particularmente, de 1/3 a 3/1.

Os compostos de acordo com a invenção e um ou mais outros 5 agentes antibacterianos poderão ser combinados em uma única preparação ou poderão ser formulados em preparações separadas de modo que pos- sam ser administrados simultânea, separada ou seqüencialmente. Assim, a presente invenção também refere-se a um produo que contém (a) um com- posto de acordo com a invenção e (b) um ou mais outros agentes antibacte- 10 rianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de uma infecção bacteriana.

Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinados com os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, agentes antibac- terianos conhecidos no estado da técnica. Os outros agentes antibacterianos 15 compreendem antibióticos do grupo β-lactama tais como penicilinas naturais, penicilinas semissintéticas, cefalosporinas naturais, cefalosporinas semissin- téticas, cefamicinas, 1-oxacefemos, ácidos clavulânicos, penemos, carbape- nemos, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, an- traciclinas; aminoglicosídeos; nucleosídeos tais como A/-nucleosídeos, C- 20 nucleosídeos, nucleosídeos carbocíclicos, blasticidina S; macrolídeos tais como macrolídeos com anel de 12 membros, macrolídeos com anel de 14 membros, macrolídeos com anel de 16 membros; ansamicinas; peptídeos tais como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos de peptídeos de anel grande que contêm ligações lactona, actinomicinas, 25 amfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocar- zinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; ciclo-heximida; ciclose- rina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mi- tomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enodiinas.

Antibióticos específicos que poderão ser combinados com os

presentes compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, benzilpenicili- na (potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticili- na potássica, propicilina, carbenicilina (dissódica, fenila sódica, indanila só- dica), sulbenicilina, ticarcilina dissódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, pipe- racilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactama sódica, clori- drato de talampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxila, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetrila sódica, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatri- zina, cefoperazona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefoteta- no, latamoxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, ciorodre- to de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxi- ciclina, rolitetraciclina, minociclina, cloridrato de daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, di- idrostreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sul- fato de netilmicina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, va- lidamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, citasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de ble- omicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sul- fato de colistina, colistinometanossulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, Iasalo- cida, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitrami- cina, lincomicina, clindamicina, palmitato de clindamicina cloridrato, flavofos- folipol, ciclosserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de clo- ranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamici- na, tiamulina, sicanina.

Outros agentes micobacterianos que poderão ser combinados com os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, rifampicina (= rifampina); isoniazida; pirazinamida; amicacina; etionamida; etambutol; es- treptomicina; ácido para-aminossalicílico; ciclosserina; capreomicina; cana- micina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluorquinolonas tais como, por e- xemplo, moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxaci- 5 na; macrolídeos tais como, por exemplo, claritromicina, clofazimina, amoxici- Iina com ácido clavulânico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; os compostos descrito na W02004/011436.

preparados por meio de uma sucessão de etapas, cada uma das quais é conhecida daquele habilitado.

preparados reagindo um intermediário de fórmula (Na) ou (IIb) com um in- termediário de fórmula (III) de acordo com o seguinte esquema de reação

usando nBuLi em uma mistura de uma base adequada, tal como, por exem- plo, di-isopropilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano, em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (Ia) ou (Ib). Agitação poderá aumentar a taxa da reação. A reação poderá con-

PREPARACÃO GERAL

Os compostos de acordo com a invenção podem geralmente ser

Em particular, os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser

(1):

Esquema 1

(Ia)

(Ill)

(Ma)

,7

(Ib)

(Ilb) venientemente ser realizada a uma temperatura que varia entre -20 e - 70°C.

Considera-se dentro do conhecimento daquele versado explorar as temperaturas, diluições e tempos de reação apropriados a fim de otimizar 5 as reações acima para obter um composto desejado.

Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) poderão adicionalmente ser preparados convertendo compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) uns nos ou- tros de acordo com reações de transformação de grupos conhecidas no es- tado da técnica.

Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) poderão ser convertidos

nas formas de A/-óxido correspondentes seguindo procedimentos conheci- dos no estado da técnica para conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. Essa reação de A/-oxidação poderá geralmente ser reali- zada reagindo o material de partida de fórmula (Ia) ou (Ib) com um peróxido 15 orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados com- preendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcali- nos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados poderão compreender peroxi- ácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido ben- 20 zenocarboperoxoico halossubstituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzeno- carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2- 25 butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano e mis- turas desses solventes.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa halo, por exemplo, bromo, podem ser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa Het, mediante reação com Het-B(OH)2 na 30 presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K3PO4 ou Na2CO3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno ou 1,2-dimetoxietano (DME).

Similarmente, compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é halo, por exemplo, bromo, poderão ser convertidos em um composto de fór- mula (Ia) ou (Ib) em que R1 é alquila, por exemplo, metila, mediante trata- 5 mento com um agente de alquilação apropriado tal como CHsB(OH)2 ou (CHa)4Sn na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, em um solvente adequado tal como, por exemplo, tolueno ou 1,2- dimetoxietano (DME).

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é halo, em particu- 10 lar, bromo, podem ser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é hidrogênio, por meio de reação com HCOONH4 na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vege- tal, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um ál- cool, por exemplo, metanol. As mesmas condições de reação podem ser 15 usadas para converter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 é benzila em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 é hidrogênio.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é halo, em particu- lar, bromo, podem também ser convertidos em um composto em que R1 é formila mediante reação com A/,/\/-dimetilformamida na presença de nBuLi e 20 um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Esses compostos podem, então, adicionalmente ser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é -CH2-OH por meio de reação com um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, NaBH4, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, me- 25 tanol, e tetra-hidrofurano.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa C2. 6alquenila podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é halo, por exemplo, bromo, e similares, com tributil(C2. 6alquenil)estanho, tal como, por exemplo, tributil(vinil)estanho, na presença 30 de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, Λ/,/V-dimetilformamida. Essa reação é preferencialmente realizada a temperatura elevada. Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa R5aR4aN- podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é halo, por exemplo, bromo, e similares, mediante reação com R5aR4aNH na presença de um catalisador adequado, tal como, por e- 5 xemplo, tris(dibenzilidenoacetona)paládio, um Iigante adequado, tal como, por exemplo, 2-(di-f-butilfosfino)bifenila, uma base adequada, tal como, por exemplo, f-butóxido de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exem- plo, tolueno.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa -C=N- OR11 podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é formila, por meio de reação com cloridrato de hidroxilamina ou cloridrato de Ci-6alcoxilamina na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, piridina.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa -CH2- 15 NH2 podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é formila, mediante redução na presença de H2, um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, e um sol- vente adequado, tal como, por exemplo, NH3/álcool, por exemplo, NH3/ me- tanol. Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa -CH2-NH2 20 podem ser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa -CH2-N(Ci.6alquil)2 mediante reação com um reagente adequado de aldeído ou cetona, tal como, por exemplo, paraformaldeído ou formaldeí- do, na presença de cianoboridreto de sódio, ácido acético e um solvente a- dequado, tal como, por exemplo, acetonitrila.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa

R5aR4aN-CH2- podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), em que R1 é formila, com um reagente adequado de fórmula R5aR4aN-H na presença de um agente redutor adequado, tal como, por e- xemplo, BH3CN, um solvente adequado, tais como, por exemplo, acetonitrila 30 e tetra-hidrofurano, e um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido acé- tico.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa amino podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)1 em que R1 é carboxila, com uma azida adequada, tal como, por exemplo, difenil- fosforilazida (DPPA), e uma base adequada, tal como, por exemplo, trietila- mina, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno. O produto 5 obtido sofre uma reação de Curtius e, mediante adição de trimetilsililetanol, forma-se um intermediário carbamato. Em uma etapa seguinte, esse inter- mediário é reagido com brometo de tetrabutilamônio (TBAB) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, para obter o derivado amino.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa amino-

carbonila, mono ou di(alquil)aminocarbonila ou R5aR4aN-C(=0)- podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), em que R1 é car- boxila, com uma amina adequada, um reagente de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, hidroxibenzotriazol, um reagente de ativação ade- 15 quado, tal como, por exemplo, 1,1'-carbonildiimidazol ou Λ/,Λ/'-diciclo-hexil- carbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, uma base ade- quada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tais como, por exemplo, tetra-hidrofurano e cloreto de metileno.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa arilcar- 20 bonila podem ser preparados reagindo em uma primeira etapa (a) um com- posto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é halo, por exemplo, bromo, e simila- res, com um arilaldeído adequado na presença de nBuLi e um solvente ade- quado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Essa reação é preferenci- almente realizada a baixa temperatura tal como, por exemplo, -70°C. Em 25 uma etapa seguinte (b), o produto obtido na etapa (a) é oxidado com um o- xidante adequado, tal como, por exemplo, óxido de manganês, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 e R5 representam uma porção do anel substituída por alquilcarbonila podem ser preparados a partir do composto correspondente em que a porção do anel é não- substituída por meio de reação com um cloreto de acila apropriado, por e- xemplo, cloreto de acetila, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 e R5 representam uma porção do anel não-substituída podem ser preparados a partir do com- 5 posto correspondente em que a porção do anel é substituída por arilalquila, mediante reação com formato de amônio, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, e um sol- vente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R6 representa fenila 10 substituída por halo podem ser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), em que R6 representa fenila substituída por Het, por meio de reação com Het-B(OH)2, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, na presença de uma base adequada, tal como, por e- xemplo, Na2CO3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno 15 ou 1,2-dimetoxietano (DME), e um álcool, por exemplo, metanol.

Um composto de fórmula (Ia) em que R2 representa metoxi pode ser convertido no composto de fómula (Ib) correspondente em que R8 é hi- drogênio e R9 é oxo, por hidrólise, na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano.

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 e R5 são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam para formar 1,1-dióxido- tiomorfolinila podem ser preparados a partir do derivado de tiomorfolina cor- respondente por meio de reação com um peróxido orgânico ou inorgânico 25 apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino- terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados poderão compreender peroxiácidos tal como, por e- xemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico ha- 30 lossubstituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por 10

15

exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo, etanol, e similares, hidrocar- bonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocar- bonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses sol- ventes.

dos em uma amina quaternária mediante reação com um agente de quater- nização adequado, tal como, por exemplo, um haleto de Ci-6alquila, haleto de arilCi.6alquila, haleto de Ci-6alquilcarbonila, haleto de arilcarbonila, haleto de Het1Ci-6alquila ou haleto de Het1CarboniIa opcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetona, em que Het1 representa furanila ou tienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de benzofuranila ou ben- zotienila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico poderá opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de halo, Ci.6alquila e arila. Essas aminas quaternárias são representadas pela fórmula abaixo em que R12 representa Ci.6alquila, Ci_6alquilcarbonila, arilCi-ealquila, arilcarbonila, Het1Ci^aIquiIa ou Het1 car- bonila e em que A' representa um contraíon farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, iodeto.

dutos de reação poderão ser isolados do meio reacional e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhe- cidas no estado da técnica, tais como extração, cristalização e cromatografi- a. É adicionalmente evidente que produtos de reação que existem em mais

Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem também ser converti-

É evidente que nas reações anteriores e nas seguintes, os pro- de uma forma enantiomérica poderão ser isolados de sua mistura por meio de técnicas conhecidas, em particular, cromatografia preparativa, tais como HPLC preparativa, cromatografia quiral. Diastereoisômeros indviduais ou enantiômeros individuais podem também ser obtidos por Cromatografia de Fluido Supercrítico (SCF).

Os intermediários de fórmula (IIa) poderão ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação (2):

Esquema 2

(lla-4)

em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (Ia). O esquema de reação (2) compreende etapa (a) em que uma anilina apropriadamente substituída é reagida com um cloreto de acila apropriado tal como, por e- xemplo, cloreto de 3-fenilpropionila, cloreto de 3-fluorbenzenopropionila ou cloreto de p-clorobenzenopropionila, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, e um solvente adequado inerte a reação, tal como clo- reto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação poderá convenientemente ser realizada a uma temperatura que varia entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo. Em uma etapa seguinte (b) o aducto obtido na etapa

(a) é reagido com cloreto de fosforila (POCI3 ) na presença de N,N- dimetilformamida (formilação de Vilsmeier-Haack seguida de ciclização). A reação pode convenientemente ser realizada a uma temperatura que varia entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo. Em uma etapa seguin- 10 te (c-1), um grupo específico R2, em que R2 é, por exemplo, um radical C1. 6alquilóxi, é introduzido mediante reação do composto intermediário obtido na etapa (b) com Ό-Ci^alquila, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, HO-Ci^aIquiIa. O intermediário obtido na etapa (b) po- den também ser convertido em um intermediário em que R2 é, por exemplo, 15 um radical C1^alquiltio mediante reação com S=C(NH2)2 na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, ou uma mistura álcool/água, opcionalmente na presença de uma base ade- quada, tal como, por exemplo, KOH, (ver etapa (c-2)) seguida de reação com C1^alquil-I na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, 20 K2CO3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, 2-propanona (ver etapa (d)). O intermediário obtido na etapa (b) pode também ser convertido em um intermediário em que R2 é -N(R2a)(alquil), em que R2a é hidrogênio ou alquila, por meio de reação com um sal adequado de NH(R2a)(alquil), na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, carobnato de po- 25 tássio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila (etapa (c-3)). O intermediário obtido na etapa (b) pode também ser convertido em um intermediário em que R2 é C^ealquiloxiC^alquilóxi opcionalmente substi- tuído por C1^alquiloxi, esse R2 sendo representado por R2b, mediante reação com C^ealquiloxiCvealquilOH opcionalmente substituído por C^alquilóxi, na 30 presença de NaH e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano (etapa (c-4)).

Intermediários de fórmula (IIa) em que R2 e R7 representam hi- drogênio, esses intermediários sendo representados pela fórmula (lla-5), poderão ser preparados de acordo com o esquema de reação (3) seguinte, em que em uma primeira etapa (a) uma indol-2,3-diona substituída é reagida com um 3-fenilpropionaldeído opcionalmente substituído, na presença de 5 uma base adequada tal como hidróxido de sódio (reação de Pfitzinger), após o que o composto de ácido carboxílico é descarboxilado em uma etapa (b) seguinte a alta temperatura na presença de um solvente adequado inerte a reação tal como éter difenílico.

Esquema 3

intermediários sendo representados pela fórmula (lla-6), podem ser prepara- dos de acordo com o esquema de reação 3a seguinte.

Esquema 3a

porção quinolina apropriada é reagida com Het-C(=0)-H usando nBuLi em uma mistura de uma base adequada, tal como, por exemplo, 2,2,6,6- tetrametilpiperidina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano. Agitação poderá aumentar a taxa da reação. A reação poderá convenientemente ser realizada a uma temperatura que varia entre -20 e - 20 70°C. Em uma etapa (b) seguinte, o produto obtido na etapa (a) é convertido em um intermediário de fórmula (lla-6) mediante reação com um ácido ade- quado, tal como, por exemplo, ácido trifluoracético, e tri-isopropilsilano, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de meti-

R1

O

10

(lla-5)

Intermediários de fórmula (IIa) em que R6 representa Het, esses

Het-C(=0)-H

(a)

(R )p R7 HO

Het

(lla-6)

O esquema de reação (3a) compreende etapa (a) em que uma leno.

Intermediários de fórmula (IIb)1 em particular, (llb-1) ou (llb-2), podem ser preparados de acordo com o esquema de reação (4) seguinte. Esquema 4

O esquema de reação (4) compreende etapa (a) em que a por-

ção quinolina é convertida na porção quinolinona por meio de reação com um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico. Em uma etapa

(b) seguinte, um substituinte R8 é introduzido mediante reação do intermedi- ário obtido na etapa (a) com um agente de alquilação adequado, tal como, 10 por exemplo, iodeto de alquila, por exemplo, iodeto de metila, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NaOH ou cloreto de benzil- trietilamônio, um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano.

Intermediários de fórmula (IIb) em que R8 e R9 são tomados jun- tamente para formar o radical -CH=CH-N=, esses intermediários sendo re- presentados pela fórmula (llb-3), podem ser preparados de acordo com o esquema de reação (5) seguinte.

Esquema 5

(R1)p

O esquema de reação (5) compreende etapa (a) em que o in- termediário é reagido com NH2-CH2-CH(OCH3)2. Em uma etapa (b) seguinte, a porção imidazolila fundida é formada mediante reação com ácido acético na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, xileno.

Os intermediários de fórmula (III) são compostos que são co- mercialmente disponíveis ou poderão ser preparados de acordo com proce- dimentos de reação convencionais geralmente conhecidos no estado da téc- nica. Por exemplo, intermediários de fórmula (III) poderão ser preparados de acordo com o esquema de reação (6) seguinte:

Esquema 6

R4 R4

X " * VPH <

(Ori2)q

R3 ■' R3

(|V> (.11)

O esquema de reação (6) compreende a etapa em que R3- C(=0)-CH2-W1, em que W1 representa um grupo de saída adequado, tal co- 10 mo, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, e similares, tal como, por exem- plo, cloroacetofenona, é reagido com um intermediário de fórmula (IV) apro- priado ou um salt deste, tal como, por exemplo, cloridrato de 2-dimetilamino- etanotiol, cloridrato de 2-dietilaminoetanodiol, Λ/,Λ/,Λ/'-trimetiletilenodiamina ou A/'-benzil-A/,A/-dimetiletilenodiamina, na presença de uma base adequada, 15 tal como, por exemplo, Λ/,/V-dietilisopropilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano e cloreto de metileno.

Os intermediários de fórmula (III) poderão também ser prepara- dos de acordo com o esquema de reação (7) seguinte:

Esquema 7

R4 /

(a) CK. .W2 (b) Ow—^N.

cy-w, * (C„^ —s,

R (In)

O esquema de reação (7) compreende etapa (a) em que R3-

C(=0)-CH2-W1 é reagido com um composto intermediário apropriado em que W2 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, e similares, tal como, por exemplo, 3-cloro-1-propanotiol, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, N,N- dietiletanamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno e tetra-hidrofurano. Em uma etapa (b) seguinte, um grupo amino (- NR4R5) é introduzido mediante reação do composto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina primária ou secundária HNR4R5, tal como, por e- xemplo, piperidina, Λ/,/V-dietiIamina, 1-metilpiperazina, na presença de um 5 solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, e uma base adequa- da, tal como, por exemplo, K2CO3.

Intermediários de fórmula (III) em que R3 representa uma fenila halossubstituída poderão ser convertidos em um intermediário de fórmula (III), em que R3 representa fenila substituído por arila, por meio de reação 10 com ácido arilborônico, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, fosfato de potássio, um catalisador adequado, tal como, por exem- plo, acetato de paládio, e um Iigante adequado, tal como, por exemplo, 2- diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila, em um solvente apropriado, tal co- mo, por exemplo, tolueno.

Intermediários de fórmula (III) em que R3 representa uma fenila

halossubstituída poderão também ser convertidos em um intermediário de fórmula (III), em que R3 representa fenila substituída por C2-6alquenila opcio- nalmente substituída por fenila, por meio de reação com um C2^alqueno a- propriado, tal como, por exemplo, estireno, na presença de uma base ade- 20 quada, tal como, por exemplo, trietilamina, um catalisador adequado, tal co- mo, por exemplo, acetato de paládio, e um Iigante adequado, tal como, por exemplo, tri-o-tolilfosfina, em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, DMF.

No caso dos esquemas de reação acima, a amina HNR4R5 ade- quada representa 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptila substituída; essa amina po- de ser preparada de acordo com o esquema de reação (8) seguinte: Esquema 8

P-<^N-H _!Í-► p-N(^N-R· »► H--R'

O esquema de reação (8) compreende a etapa de reagir uma 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptila apropriadamente protegida em que P repre- senta, por exemplo, ferc-butiloxicarbonila, com um reagente apropriado de fórmula W-R' em que W representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo, e similares, e em que R' representa o substituinte a ser introduzido, na presença de uma base adequada, tal co- mo, por exemplo, K2CO3, NaHCCb ou trietilamina, um reagente de transfe- 5 rência de fase adequado, tal como, por exemplo, cloreto de tetra-n- butilamônio, um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, e opcionalmente Kl, para aumentar a velocidade da reação. Em uma etapa (b) seguinte, o grupo protetor é removido por meio de reação com um ácido a- dequado, tal como, por exemplo, ácido trifluoracético, na presença de um 10 solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.

Os intermediários de fórmula (IV) são compostos que são co- mercialmente disponíveis ou poderão ser preparados de acordo com proce- dimentos de reação convencionais geralmente conhecidos no estado da téc- nica.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem se

limitar a eles.

PARTE EXPERIMENTAL

De alguns compostos ou intermediários, a configuração estereo- química absoluta do(s) átomo(s) de carbono estereogênico(s) ou a configu- 20 ração na ligação dupla não foi experimentalmente determinada. Nesses ca- sos, a forma estereoquimicamente isomérica que isolada primeiro é desig- nada como "A" e a segunda, como "B", sem referência adicional à configura- ção estereoquímica efetiva. Entretanto, essas formas isoméricas "A" e "B" podem ser caracterizadas sem ambigüidade por aquele versado na técnica, 25 utilizando métodos conhecidos no estado da técnica tal como, por exemplo, RMN. Considera-se estar dentro do conhecimento da quele habilitado reco- nhecer o método mais apropriado para determinar a configuração estereo- química efetiva.

No caso de "A" e "B" serem misturas de formas estereoquimica- mente isoméricas, em particular, misturas de enantiômeros, eles podem ser adicionalmente separados, por meio do que as respectivas primeiras frações isoladas são designadas "A1", respectivamente "B1", e as segundas, como 10

15

"Α2", respectivamente "B2", sem referência adicional à configuração estere- oquímica efetiva. No entanto, essas formas isoméricas "A1", "A2" e "B1", "B2", em particular, as formas enantioméricas "A1", "A2" e "B1", "B2", podem ser caracterizadas sem ambigüidade por aquele versado na técnica, utilizan- do métodos conhecidos no estado da técnica tal como, por exemplo, difra- ção de raios X.

rio, indicado como diastereoisômero ou enantiômero particular, é convertido em outro composto/intermediário final, esse último poderá herdar a indicação para diastereoisômero (A ou B) ou enantiômero (A1, A2, B1, B2) do forma- dor.

Daqui por diante, "THF" significa tetra-hidrofurano.

A. Preparação dos compostos intermediários Exemplo A1

a. Preparação de intermediário 1

o

0,019 mol, CAS [532-27-4]), 2-(dietilamino)etanotiol cloridrato (7,6 g, 0,057 mol) e A/,A/-dietil- 2-propanamina (9,9 ml, 0,057 mol) em THF/CH2CI2 (15 ml/15 ml) foi agitada a temperatura ambiente da noite para o dia e a mistura foi der- ramada em água. A camada orgânica foi extraída com CH2CI2, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purifica- do por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (15-40 μιτι, 90 g, CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 97:3:01). Rendimento: 3,5 g de intermediário 1 (73%).

b. Preparação de intermediário 7

Em alguns casos, quando um composto final ou um intermediá-

Uma solução de 2-cloro-1-feniletanona (2-cloroacetofenona) (3 g, 10

15

Intermediário 7 foi preparado de acordo com o procedimento pa- ra o intermediário 1, como descrito em A1.a, partindo de 2-cloroacetofenona e /V'-benzil-/V,A/-dimetiletilenodiamina (CAS [103-55-9]). Rendimento: 51%.

c. Preparação de intermediário 8

Intermediário 8 foi preparado de acordo com o procedimento pa- ra o intermediário 1, como descrito em A1.a, partindo de 2-cloroacetofenona e /V,/V,A/-trimetiletilenodiamina (CAS [142-25-6]). Rendimento: 57%.

d. Preparação de intermediário 9

o

.CH3

Intermediário 9 foi preparado de acordo com o procedimento pa- ra o intermediário 1, como descrito em A1 .a, partindo de 2-cloroacetofenona e 2-dimetilaminoetanotiol cloridrato (CAS [13242-44-9]). Rendimento: 98%. Exemplo A2

a. Preparação de intermediário 2

o

Intermediário 2 foi preparado de acordo com o procedimento pa- ra o intermediário 1, como descrito em A1.a, partindo de 2-cloroacetofenona e 3-cloro-1-propanotiol (CAS [17481-19-5]). Rendimento: 99%.

b. Preparação de intermediário 3

Uma solução de intermediário 2 (4,3 g, 0,0188 mol), piperidina (0,0188 mol, CAS [110-89-4]) e carbonato de potássio (2,9 g, 0,02 mol) em acetonitrila (40 ml) foi agitada da noite para o dia a 80°C, resfriada à tempe- ratura ambiente, e a mistura foi derramada em água. Éter dietílico foi adicio- nado e a camada orgânica acidificada com HCI a 1 N. A camada aquosa foi separada e, em seguida, basificada com NaOH 3 N e extraída três vezes 5 com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi usado como tal sem purificação adicional. Rendimento: 2,4 g de intermediário 3 (46%).

c. Preparação de intermediário 4

Intermediário 4 foi preparado de acordo com o procedimento pa- ra o intermediário 3, como descrito em A2.b, partindo de intermediário 2 e dietilamina (CAS [109-89-7]). Rendimento: 21%.

d. Preparação de intermediário 5

Intermediário 5 foi preparado de acordo com o procedimento pa- ra o intermediário 3, como descrito em A2.b, partindo de intermediário 2 e cloridrato de dimetilamina (CAS [506-59-2]). Rendimento: 82%.

e. Preparação de intermediário 6

Intermediário 6 foi preparado de acordo com o procedimento pa- ra intermediário 3, como descrito em A2.b, partindo de intermediário 2 e 1- metilpiperazina (CAS [103-01-3]). Rendimento: 26%.

B. Preparação dos compostos finais Exemplo B1

a. Preparação de compostos 5 e 6 Composto 5 (dia A) Composto 6 (dia B)

nBuLi 1,6 M em hexano (8,6 ml, 0,0138 mol) foi adicionado len- tamente a -20°C sob fluxo de N2 a uma solução de di-isopropilamina (1,9 ml,

0,0138 mol) em THF (25 ml). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos e, em seguida, resfriada a -70°C. Uma solução de 6-bromo-2-methóxi-3- (fenilmetil)-quinolina (3,7 g, 0,0115 mol) (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) em THF (38 ml) foi adicionada lentamente. A mis- tura foi agitada a -70°C por 90 minutos. Uma solução de intermediário 1 (3,48 g, 0,0138 mol) em THF (35 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraí- da com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, fil- trada e o solvent evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (15-40 μηπ, 450 g, CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0.1). Duas frações foram coletadas e o solvente evaporado. Cada fração foi cris- talizada separadamente a partir de éter di-isopropílico. Rendimento: 0,27 g de composto 5 (diastereoisômero A; rendimento: 4%; espuma branca) e 0,23 g de composto 6 (diastereoisômero B; rendimento: 3,5%; pf: 148°C; sólido branco).

b. Preparação de compostos 9 e 10

Composto 9 (dia A) Composto 10 (dia B) Os Compostos 9 e 10 foram preparados de acordo com o proce-

dimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6- bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 3. Rendimento: Composto 9 (dia A; rendimento: 4,6%; pf: 158°C) e composto 10 (dia B; rendimento: 2,2%; pf: 132°C).

c. Preparação de compostos 7 e 8

dimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6- bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 4. Rendimento: Composto 7 (dia A; rendimento: 8,3%; pf: 104°C) e composto 8 (dia B; rendimento: 6,7%; pf: 120°C).

d. Preparação de compostos 3 e 4

dimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6- bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 5. Rendimento: Composto 3 (dia A;

Br

Composto 7 (dia A) Composto 8 (dia B)

Os Compostos 7 e 8 foram preparados de acordo com o proce-

Br

Composto 3 (dia A) Composto 4 (dia B)

15

Os Compostos 3 e 4 foram preparados de acordo com o proce- 10

rendimento: 9,8%) e composto 4 (dia B; rendimento: 5,7%; pf: 136°C).

e. Preparação de compostos 11 e 12

cedimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6- bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 6. Rendimento: Composto 11 (dia A; rendimento: 9,3%; pf: 136°C) e composto 12 (dia B; rendimento: 9%; pf: 142°C).

f. Preparação de compostos 15 e 16

cedimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6- bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 7. Rendimento: Composto 15 (dia A; rendimento: 6,4%; pf: 162°C) e composto 16 (dia B; rendimento: 10,6%; pf: 184°C).

Br

Composto 11 (dia A)

Composto 12 (dia B)

Os Compostos 11 e 12 foram preparados de acordo com o pro-

Br

Composto 15 (dia A)

Composto 16 (dia B)

Os Compostos 15 e 16 foram preparados de acordo com o pro- g. Preparação de compostos 13 e 14

Br

CH3

Composto 13 (dia A) Composto 14 (dia B)

Os Compostos 13 e 14 foram preparados de acordo com o pro-

cedimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6- bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 8. Rendimento: Composto 13 (dia A; rendimento: 3%; pf: 128°C) e composto 14 (dia B; rendimento: 5%; pf: 178°C).

h. Preparação de compostos 1 e 2

dimento para os compostos 5 e 6, como descrito em B1.a, partindo de 6- bromo-2-metóxi-3-(fenilmetil)-quinolina (composto intermediário 3 (Exemplo A3) de W02004/011436) e intermediário 9. Rendimento: Composto 1 (dia A; rendimento: 2,8%; pf: 175°C) e composto 2 (dia B; rendimento: 2,9%; pf: 136°C).

As Tabelas 1 e 2 listam compostos de fórmula (Ia) de acordo

com a presente invenção.

Para vários compostos, pontos de fusão foram obtidos com uma

Br

CH3

Composto 1 (dia A) Composto 2 (dia B)

Os Compostos 1 e 2 foram preparados de acordo com o proce- bancada quente de Kofler, consistindo em uma placa aquecida com gradien- te linear de temperatura, um ponteiro deslizante e uma escala de temperatu- ra em graus Celsius. Valores foram obtidos com incertezas experimentais que são comumente associadas a esse método analítico.

Tabela 1:

N0 do N0 do q* -L . Estereóquímica e Composto Exemplo pontos de fusão 1 B1.h 2 ''Nxh3 dia A; 175°C CH3 2 B1.h 2 yCHs dia B; 136°C CH3 3 B1.d 3 CH3 dia A 4 B1.d 3 CH3 dia B; 136°C 5 B1.a 2 ''N^CH3 dia A CH3 6 B1.a 2 ''N^CH3 dia B; 148°C L CH3 7 B1.c 3 ''N^CH3 dia A; 104°C ^chs 8 B1.c 3 ''N^CH3 dia B; 120°C ^CH3 9 B1.b 3 "O dia A; 158°C 10 B1.b 3 / dia B; 132°C O 11 B1.e 3 dia A; 136°C 12 B1.e 3 "O dia B; 142°C ^n'ch3 Tabela 2:

N0 do N0 do R10 Estereoquímica e Composto Exemplo pontos de fusão 13 B1.g CO j dia A; 128°C X O I I 14 B1.g CO dia B; 178°C X O I I 15 B1.f ""O dia A; 162°C 16 B1.f "Ό dia B; 184°C Métodos Analíticos

A massa de alguns compostos foi registrada com LCMS (croma- tografia líquida-espectrometria de massa). Os métodos utilizados são descri- 5 tos abaixo.

Procedimento Geral

A medição por HPLC foi realizada usando um sistema Alliance HT 2795 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com degaseifi- cador, um AutoSampIer de amostras, um detector com arranjo de diodos 10 (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos abaixo; a coluna é mantida a uma temperatura de 30°C. O fluxo da coluna foi dividido em um espectrômetro de EM. O detector de EM foi configurado como uma fonte de ionização por eletropulverização. A tensão na agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida em 100°C no LCT (espectrômetro de 15 massa com Time of Flight Zspray® da Waters - para o método 1), e 3,15 kV a 110°C no ZQ® (espectrômetro de massa de quadripolo simples Zspray® da Waters - para o método 2). Nitrogênio foi usado como gás nebulizador. Aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters- Micromass MassLynx-OpenIynx. Método 1

Em adição ao procedimento geral: HPLC de fase inversa foi rea- lizada em uma coluna Kromasil C18 (5 μιτι, 4,6 x 150 mm) com uma vazão de 1,0 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 5 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2% de ácido fór- mico + 99,8% de água ultrapura) foram empregadas para operar uma condi- ção de grad ϊθγϊϊθ de 30% de A, 40% de B e 30% de C (mantida por 1 minuto) para 100% de B em 4 minutos, 100% de B por 5 minutos e reequilibrada com condições iniciais por 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 5 10 μΙ. A tensão cônica foi de 20 V para modo de ioinização positiva. Espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 900 em 0,8 segundo u- sando um retardo intervarreduras de 0,08 segundo.

Método 2

Em adição ao procedimento geral: HPLC de fase inversa foi realizada em uma coluna Sunfire C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com uma vazão inicial de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 25% de ace- tato de amônio 7 mM + 50% de acetonitrila + 25% de ácido fórmico (2ml/l); fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregadas para operar uma condição de gradiente de 100% A (mantida por 1 minuto) para 100% B em 4 minutos, mantida a 100% B a uma vazão de 1,2 ml/min por 4 minutos e reequilibrada com condições iniciais por 3 minutos). Foi usado um volume de injeção de 10 μΙ. A tensão de cone foi de 20 V para modos de ioinização positiva e negativa. Espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundo usando um retardo intervarreduras de 0,3 se- gundo.

Quando um composto é uma mistura de isômeros que fornece diferentes picos no método LCMS, somente o tempo de retenção do compo- nente principal é dado na tabela de LCMS. Tabela 3: LCMS: (MH)+, íon molecular protonado (da base livre) e tempo de retenção (Rt, em minutos)

N0 do Composto Método LCMS (MH+) Rt (min) 1 1 551 5,87 2 1 551 5,96 3 2 565 3.62 4 2 565 3,54 5 1 579 6,47 6 1 579 6,37 7 2 593 4,04 8 2 593 3,95 9 2 605 4,09 10 2 605 3,87 11 2 620 3,72 12 2 620 3,60 13 1 548 6,09 14 1 548 6,03 15 2 625 4,54 16 2 625 4,52 D. Exemplos farmacolóqicos

D.1. Método in vitro para testar compostos contra M. tuberculosis Placas de microtitulação de plástico estéreis de fundo chato

de 96 poços foram enchidas com 100 μΙ de caldo de Middlebrook (1x). Subsequentemente, soluções de estoque (concentração final de teste 10 x) de compostos foram adicionadas em volumes de 25 μΙ a uma série de poços em duplicata na coluna 2 de modo a permitir avaliação de seus e- 10 feitos sobre crescimento bacteriano. Diluições em série cinco vezes foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 à coluna 11 usando um sistema de robô feito sob encomenda (Zymark Corp., Hopkin- ton, MA). As pontas das pipetas foram mudadas após cada três diluições para minimizar erros de pipetagem com compostos altamente hidrofóbi- cos. Amostras de controle não-tratadas com inóculo (coluna 1) e sem inó- culo (coluna 12) foram incluídas em cada placa de microtitulação. Aproxi- madamente 5.000 UFC por poço de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), em um volume de 100 μΙ em caldo de Middlebrook (1x), foram 5 adicionadas às filas A a H, exceto coluna 12. O mesmo volume de caldo sem inóculo foi adicionado na coluna 12 nas filas A a H. As culturas foram incubadas a 37°C por 7 dias em uma atmosfera umidificaaa (incubadora com válvula de ar aberta e ventilação contínua). Um dia antes do fim da incubação, 6 dias após inoculação, Resazurina (1:5) foi adicionada em 10 todos os poços em um volume de 20 μΙ e as placas foram incubadas por outras 24 horas a 37°C. No 7o dia, o crescimento bacteriano foi fluormetri- camente quantificado.

A fluorescência foi lida em um fluorímetro controlado por com- putador (Speetramax Gemini EM, Molecular Devices) sob um comprimen- 15 to de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emis- são de 590 nm. A percentagem de inibição de crescimento obtida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos padrões e expressa co- mo Clgo ^g/ml) que define a concentração 90% inibidora de crescimento bacteriano.

D.2. Método in vitro para testar compostos em relação a atividade antibacte- riana contra cepa M. Smeamatis ATCC607

Placas de microtitulação de plástico estéreis de fundo chato de 96 poços foram enchidas com 180 μΙ de água desionizada estéril, suplemen- tada com BSA 0,25%. Subsequentemente, soluções de estoque (7,8 x con- 25 centração final de teste) de compostos foram adicionadas em volumes de 45 μΙ a uma série de poços em duplicata na coluna 2, de modo a permitir avali- ação de seus efeitos sobre crescimento bacteriano. Diluições em série cinco vezes (45 μΙ em 180 μΙ) foram feitas diretamente nas placas de microtitula- ção da coluna 2 à coluna 11 usando um sistema de robô feito sob encomen- 30 da (Zymark Corp., Hopkinton, MA). As pontas das pipetas foram mudadas após cada três diluições para minimizar erros de pipetagem com compostos altamente hidrofóbicos. Amostras de controle não-tratadas com inóculo (co- Iuna 1) e sem inóculo (coluna 12) foram incluídas em cada placa de microti- tulação. Aproximadamente 250 UFC por poço de inóculo de bactérias, em um volume de 100 μΙ em 2,8x caldo de Mueller-Hinton, foram adicionadas às filas AaH, exceto coluna 12. O mesmo volume de caldo sem inóculo foi adi- 5 cionado na coluna 12 nas filas A to H. As culturas foram incubadas a 37°C por 48 horas em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2 (incubadora

com válvula de ar aberta e ventilação contínua). No finai da incubação, dois dias após inoculação, 0 crescimento bacteriano foi fluormetricamente quanti- ficado. Por conseguinte, AIamarBIue (10x) foi adicionado em todos os poços em um volume de 20 μΙ e as placas foram incubadas por outras 2 horas a 50°C.

A fluorescência foi lida em um fluorímetro controlado por compu- tador (Cytofluor, Biosearch) sob um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm (ganho de 30). A 15 porcentagem de inibição de crescimento obtida pelos compostos foi calcula- da de acordo com métodos padrões e expressa como CI90 (ng/ml) que defi- ne a concentração 90% inibidora de crescimento bacteriano.

D.3. Método in vitro para testar compostos em relação a atividade antibacte- riana contra várias cepas não-micobacterianas Preparação de suspensões bacterianas para teste de suscetibilidade:

As bactérias usadas neste estudo foram desenvolvidas da noite para o dia em frascos contendo 100 ml de caldo de Mueller-Hinton (Becton Dickinson - N0 de cat. 275730) em água desionizada estéril, com agitação vigorosa, a 37°C. Estoques (0,5 ml/tubo) foram armazenados a -70°C até 25 uso. Titulações de bactérias foram realizadas em placas de microtitulação para detectar a TCID50, em que a TCID50 representa a diluição que dá ori- gem a crescimento bacteriano em 50% de culturas inoculadas.

Em geral, um nível de inóculo de aproximadamente 100 TCID50 foi usado para testes de suscetibilidade.

Teste de suscetibilidade antibacteriana: determinação de Clan

Ensaio em placa de microtitulação

Placas de microtitulação de plástico estéreis de fundo chato de 96 poços foram enchidas com 180 μΙ de água desionizada estéril, suplemen- tada com BSA 0,25%. Subsequentemente, soluções de estoque (7,8 x con- centração final de teste) de compostos foram adicionadas em volumes de 45 μΙ na coluna 2. Diluições em série cinco vezes (45 μΙ em 180 μΙ) foram feitas 5 diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 até a coluna 11. Amos- tras de controle não-tratadas com inóculo (coluna 1) e sem inóculo (coluna 12) foram incluídas em cada placa de microtitulação. Dependendo do tipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 UFC por poço de inóculo de bactérias (100 TCID50), em um volume de 100 μΙ em 2,8x caldo de Mueller-Hinton, 10 foram adicionadas às filas AaH, exceto coluna 12. O mesmo volume de caldo sem inóculo foi adicionado na coluna 12 nas filas A a H. As culturas foram incubadas a 37°C por 24 horas sob uma atmosfera normal (incubado- ra com válvula de ar aberta e ventilação contínua). No final da incubação, um dia após inoculação, o crescimento bacteriano foi fluormetricamente 15 quantificado. Por conseguinte, resazurina (0,6 mg/ml) foi adicionada em um volume de 20 μΙ em todos poços 3 horas após inoculação, e as placas foram reincubadas da noite para o dia. Uma mudança de cor de azul para rosa in- dicou o crescimento de bactárias.

A fluorescência foi lida em um fluorímetro controlado por compu- 20 tador (Cytofluor, Biosearch) sob um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibição de crescimento obtida pelos compostos foi calculada de acordo com méto- dos padrões. A Clgo (expressa em μg/ml) foi definida como a concentração 90% inibidora de crescimento de crescimento bacteriano. Os resultados são 25 mostrados na Tabela 4.

Método da diluição em ágar

Valores de MICgg (a concentração mínima para obter 99% de inibição de crescimento bacteriano) podem ser determinados realizando o método-padrão de diluição em ágar de acordo com padrões NCCLS* em que os meios usados incluem ágar Mueller-Hinton.

* Clinicai Iaboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bactéria that grows Aerobically: approved standard -sixth edition (Instituto padrão de laboratórios clínicos. 2005. Méto- dos para testes de suscetibilidade antimicrobiana em diluição para bactárias que crescem aerobicamente: padrão aprovado - sexta edição).

Ensaios de "Time Kill" em função do tempo Atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode ser

determinada em um ensaio de eliminação (morte) com o tempo usando o método de microaiiuições em caiao*. Em um ensaio de eliminação (morte) sobre Staphylococcus aureus e S. aureus resistente a meticilina (MRSA), o inoculo de partida de S. aurues e MRSA é 106 UFC/ml em caldo de Muller 10 Hinton. Os compostos antibacterianos são usados na concentração de 0,1 a 10 vezes a MIC (isto é, Clg0, como determinado em ensaio em placa de mi- crotitulação). Poços que não recebem agente antibacteriano constituem o controle de crescimento de cultura. As placas que contêm o micro-organismo e os compostos de teste são incubadas a 37°C. Após 0, 4, 24 e 48 h de in- 15 cubação, amostras são removidas para determinação de contagens viáveis por diluição em série (10'1 a 10'6) em PBS estéril e plaqueamento (200 μΙ) em ágar Mueller Hinton. As placas são incubadas a 37°C por 24 h e o núme- ro de colônias determinado. Curvas de eliminação (morte) podem ser cons- truídas traçando o Iogi0UFC por ml versus tempo. Um efeito bactericida é 20 comumente definido como 3-logio de diminuição no número de UFC por ml em comparação com inóculo não-tratado. O efeito de transporte potencial dos fármacos é removido por diluições em série e contando as colônias em diluição mais alta usada para plaqueamento.

* Zurenko1G.E. et ai In vitro activities of U-100592 e U-100766, novel oxazolidinona agentes antibacterianos. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).

Determinação de níveis celulares de ATP

A fim de analisar a mudança na concentração total de ATP celu- lar (usando Kit de bioluminescência de ATP, Roche), são realizados ensaios por meio de crescimento de uma cultura de estoque de S. aureus (ATCC29213) em frascos com 100 ml de Mueller Hinton e incubados em um incubadora-agitadora por 24 h a 37°C (300 rpm). Mede-se a DO405 nm e cal- 10

cula-se a UFC/ml. Diluem-se as culturas a 1 x 106 UFC/ml (concentração final para medição de ATP: 1 x 105 UFC/100 μΙ por poço) e adiciona-se com- posto de teste sob 0,1 a 10 vezes a MIC (isto é, Clgo como determinado em ensaio em placa de microtitulação). Incubam-se esses tubos por 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C. Usa-se 0,6 ml de suspensão bacteriana dos tu- bos com tampa de pressão ("snap-cap") e adicina-se a novos tubos Eppen- dorf de 2 ml. Adiciona-se 0,6 ml de reagente de Iise de células (kit Roche), vórtice a velocidade máxim, e incuba-se por 5 minutos a temperatura ambi- ente. Resfria-se sobre gelo. Deixa-se o luminômetro aquecer a 30°C (Lumi- noskan Ascent Labsystems com injetor). Enche-se uma coluna (= 6 poços) com 100 μΙ da mesma amostra. Adicionam-se 100 μΙ de reagente Luciferase em cada poço utilizando o sistema injetor. Mede-se a luminescência por 1 s. Tabela 4: Valores de Clg0 ^g/ml).

IC90 (Mg/ml) N0 do SPN STA MSM EFA SPY PAE STA ECO 6305 B29213 607 29212 8668 27853 RMETHIC 35218 11 1,96 4,93 1,96 12,38 3 2,01 6,35 1,79 11,28 7,99 11,28 11,28 14,21 10 2,15 4,81 1,92 12 2,20 4,39 2,20 13,89 5 2,31 57,96 2,06 8 2,36 1,88 1,88 7 2,65 9,41 1,88 1 4,92 8,74 6,94 19,57 49,16 21,96 55,16 2 8,74 21,96 2,46 4 10,06 7,99 2,01 6 23,07 51,66 10,31 9 60,56 60,56 48,11 16 62,46 62,46 55,67 15 62,46 62,46 62,46 13 43,57 8,69 14 54,85 8,69 15

STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 significa Streptoeoeeus pneumoniae (ATCC6305); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 significa Streptococcus pyo- gens (ATCC8668); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMETH significa Staphyloeoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA) (um isolado clínico da Universidade de Antuérpia); ECO 5 35218 significa Eseheriehia eoli (ATCC35218); MSM 607 significa M. Smeg- matis (ATCC607); ATCC significa cultura de tecidos do tipo americano.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 71</formula> incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica desse composto, na qual p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6alquinila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiltioal- quila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil)aminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, ami- nocarbonila, mono ou di(alquil)aminocarbonila, arilalquila, aril- carbonila, R5aR4aNaIquiIa, di(aril)alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN- C(=0)- ou Het; R2 é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alquiloxi- alquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um ra- dical de fórmula<formula>formula see original document page 71</formula> em que Y é CH2, O, S, NH ou N- alquila; R3 é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, aril- arila, Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila ou <formula>formula see original document page 71</formula> R4 e R5 cada um independentemente é hidrogênio; alquila; alquiloxialquila; arilalquila; Het-alquila; mono ou dialquilaminoalquila; biciclo [2.2.1]-heptila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido- tiomorfolinila, azetidinila, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila,1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1 H-azepinila, hexaiaro-1 H-1.4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imida- zolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pira- zinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2,3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente sele- cionado de alquila, haloalquila, alquilcarbonila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, aminoalquila, mono ou dialquilaminoalquila, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piri- dila, pirimidinila, piperidinila opcionalmente substituída por alqui- la ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilalquila; R4a e R5a juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1 H- azepinila, hexaidro-1 H-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, 1.2.3.4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazoli- dinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pi- razolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila ou pirimidinila; R6 é arila1 ou Het; R7 é hidrogênio, halo, alquila, arila ou Het; R8 é hidrogênio ou alquila; R9 é oxo; ou R8 e R9 juntamente formam o radical -CH=CH-N=; R10 é hidrogênio, Ci.6alquila ou arilCi-6alquila; R11 é hidrogênio ou alquila; Z é S ou NR10; arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dial-quilamino, alquila, C2-6alquenila opcionalmente substituída por fenila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicar-bonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono ou dialquilaminocar-bonila; arila1 é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dial-quilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, alquiltio, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila, Het ou mono ou dialquilaminocarbonila; Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazoli-la, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinoli-nila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzi-soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzoti-enila, 2,3-di-idrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3] dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi; um Λ/-όχido desse composto, um sal farmaceuticamente aceitável desse composto ou um solvato desse composto.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R3 é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila ou <formula>formula see original document page 74</formula> cada um independentemente é hidrogênio; alquila; alquiloxialqui- la; arilalquila; Het-alquila; mono ou dialquilaminoalquila; Het; ari- Ia; ou-C(=NH)-NH2; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino, pi- peridino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-idroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexaidro-1 H- azepinila, hexaidro-1/-/-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila,1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]-heptila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila,2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazini- la, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte inde- pendentemente selecionado de alquila, haloalquila, alquilcarbo- nila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialqui- lamino, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila, pirimidinila, piperi- dinila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por arilalquila; arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra- hidronaftila, cada uma sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dial- quilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono ou dial- quilaminocarbonila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que alquila representa Ci_6alquila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é halo.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que p é igual a 1.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é Ci.6alquilóxi.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é arila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que q é igual a 1 ou 2.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 representam Ci-6alquila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam e formam um radical selecionado do grupo que consiste em piperidino ou piperazino, cada um desses anéis op- cionalmente substituído por Ci_6alquila.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R6 é arila.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (Ia).

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Z é S.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Z é NR10.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é halo; R2 é Ci-6alquilóxi; R3 é arila; R4 e R5 são Ci_6 al- quila; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em piperidino ou pipe- razino, cada um desses anéis opcionalmente substituído por Ci-6alquila; R6 é arila; R7 é hidrogênio; q é 1 ou 2; p é 1; R10 é Ci_6alquila ou benzila.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R1 é bromo; R2 é metilóxi; R3 é fenila; R4 e R5 são metila ou etila; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um radical selecionado do grupo que consiste em piperidino ou pipe- razino, cada um desses anéis opcionalmente substituído por Ci^alquila; R6 é fenila.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.

21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fa- to de que a infecção bacteriana é uma infecção com uma bactéria gram- positiva.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fa- to de que a bactéria gram-positiva é Streptococcus pneumoniae.

24. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fa- to de que a bactéria gram-positiva é Staphylococcus aureus.

25. Processo para preparar composto como definido na a reivindicação 1, caracterizado por reagir um intermediário de fórmula (lia) ou (llb) com um intermediário de fórmula (III) de acordo com o seguinte esquema de reação: <formula>formula see original document page 77</formula> na presença de nBuLi em uma mistura de uma base adequada e um solvente adequado, em que todas as variáveis são definindas como na reivindicação 1; ou, se desejado, converter compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) uns nos outros seguindo transformações conhecidas no estado da técnica, e, adicionalmente, se desejado, converter os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em um sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente ativo, mediante tratamento com um ácido, ou em um sal de adição de base não-tóxico terapeuticamente ativo, mediante tratamento com uma base, ou, inversamente, converter a forma de sal de adição de ácido na base livre por meio de tratamento com álcali, ou converter o sal de adição de base no ácido livre mediante tratamento com ácido; e, se desejado, preparar formas estereoquimi-camente isoméricas, aminas quaternárias ou formas de A/-óxido desse composto.

26. Combinação, caracterizada pelo fato de ocorrer entre (a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos.

27. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um com- posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, como preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de uma infecção bacteri- ana.

28. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que Staphylococcus aureus é Staphylococcus aureus resistente a meticilina.