NO341995B1 - Antibakterielle kinolin-derivater - Google Patents

Antibakterielle kinolin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO341995B1
NO341995B1 NO20092540A NO20092540A NO341995B1 NO 341995 B1 NO341995 B1 NO 341995B1 NO 20092540 A NO20092540 A NO 20092540A NO 20092540 A NO20092540 A NO 20092540A NO 341995 B1 NO341995 B1 NO 341995B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
mono
het
Prior art date
Application number
NO20092540A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20092540L (no
Inventor
Jérôme Emile Georges Guillemont
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Magali Madeleine Simone Motte
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20092540L publication Critical patent/NO20092540L/no
Publication of NO341995B1 publication Critical patent/NO341995B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater ifølge den generelle formel (Ia) eller formel (Ib): inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en N-oksidform derav eller et solvat derav. De krevde forbindelsene er nyttige i behandlingen av en bakteriell infeksjon. Også krevet er en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av de krevde forbindelsene, anvendelsen av de krevde forbindelsene eller sammensetninger for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon og en fremgangsmåte for å fremstille de krevde forbindelsene.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater som angitt i krav 1, nyttige i behandlingen av bakterielle sykdommer, inkludert sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium og M. marinum, eller patogene Staphylococci eller Streptococci.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Mycobacterium tuberculosis er årsaken til tuberkulose (TB), en alvorlig og potensielt dødelig infeksjon med en verdensomspennende spredning. Estimater fra Verdens Helseorganisasjon indikerer at mer enn 8 millioner mennesker pådrar TB hvert år, og 2 millioner mennesker dør fra tuberkulose årlig. I det siste tiåret, har antallet TB-tilfellervokst 20% på verdensbasis med de fleste tilfellene i de fattigste samfunnene. Hvis disse trendene fortsetter vil TB-tilfeller øke med 41% i de neste tjue årene. Femti år etterintroduksjonen av en effektiv kjemoterapi er fortsatt TB, etter AIDS, den ledende smittsomme årsaken til dødelighet hos voksne i verden. Med på å vanskeliggjøre TBepidemien er den økende mengden av multi-legemiddel- resistente bakteriestammer, ogden dødelige symbiosen med HIV. Mennesker som er HIV-positive og infisert med TBer 30 ganger mer utsatt for å utvikle aktiv TB enn mennesker som er HIV-negative ogTB er ansvarlig for døden til en av tre mennesker med HIV/AIDS på verdensbasis
Eksisterende tilnærminger for å behandle tuberkulose involverer alle kombinasjonen av flere midler. For eksempel er regimet anbefalt av the U.S. Public Health Service en kombinasjon av isoniazid, rifampicin og pyrazinamid i to måneder, fulgt av isoniazid og rifampicin alene i ytterligere fire måneder. Disse legemidler er brukt videre i ytterligere syv måneder i pasienter infisert med HIV. For pasienter infisert med multilegemiddelresistente bakteriestammer av M. tuberculosis blir midler så som ethambutol, streptomycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, etionamid, sykloserin, ciprofoksacin og ofloksacin tilsatt til kombinasjonsterapiene. Det eksisterer intet enkeltstående middel som er effektivt i den kliniske behandlingen av tuberkulose, eller kombinasjon av midler som tilbyr muligheten for terapi på mindre enn seks måneders varighet.
Det er et stort medisinsk behov for nye legemidler som forbedrer nåværende behandling ved å muliggjøre regimer som forenkler etterfølgelse for pasient og tilveiebringer. Kortere regimer og de som krever mindre overvåking er den beste måten for å oppnå dette. Mest av nytten fra behandling kommer i de første 2 måneder, under den intensive, eller baktericide, fasen når fire legemidler blir gitt sammen; den bakterielle belastningen blir kraftig redusert, og pasienter blir ikke-smittsomme. Den 4- til 6-måneds
fortsettelses- eller stertiliseringsfasen er nødvendig for å eliminre gjenværende bakterierog for å minimere risikoen for tilbakefall. Et kraftig steriliserende legemiddel som forkorter behandlingen til 2 måneder eller mindre ville være ekstremt nyttig. Legemidler som forenkler etterfølgelse ved å kreve mindre intensiv overvåking er det også behov for. En forbindelse som reduserer både den totale lengden av behandling og hyppigheten av legemiddeladministrasjonen vil selvfølgelig tilveiebringe den største nytten.
Med på å vanskeliggjøre TB-epidemien er den økende forekomsten av multilegemiddel- resistente bakteriestammer eller MDR-TB. Opp til fire prosent av alletilfeller på verdensbasis er ansett som MDR-TB - de resistente ovenfor de mesteffektive legemidlene av de fire standardlegemidlene, isoniazid og rifampin. MDR-TBer dødelig når ubehandlet og kan ikke bli godt nok behandlet gjennom standardterapien, slik at behandlingen krever opp til 2 år av "andre-linje" legemidler. Disse legemidleneer ofte toksiske, dyre og marginalt effektive. I fraværet av en effektiv terapi, fortsetter smittsomme MDR-TB pasienter å spre sykdommen, noe som produserer nyeinfeksjoner med MDR-TB stammer. Det er et stort medisinsk behov for et nyttlegemiddel med en ny virkningsmekanisme, som sannsynligvis vil demonstrere aktivitet mot legemiddelresistent, spesielt MDR stammer.
Uttrykket "legemiddelresistent" som anvendt i det foregående eller i det følgende er et uttrykk godt forstått av fagmannen i mikrobiologi. En legemiddelresistent mykobakterie er en mykobakterie som ikke lengre er mottakelig ovenfor minst ett tidligere effektivt legemiddel; som har utviklet evnen til å motstå antibiotisk angrep av minst ett tidligere effektivt legemiddel. En legemiddelresistent stamme kan overføre den evnen til å motstå til dens etterkommere. Nevnte resistens kan bli på grunn av tilfeldige genetiske mutasjoner i bakteriecellen som forandrer dens følsomhet ovenfor et enkelt legemiddel eller ovenfor forskjellige legemidler.
MDR tuberkulose er en spesifikk type av legemiddelresistent tuberkulose grunnet en bakterie resistent ovenfor ihvertfall isoniazid og rifampicin (med eller uten resistens ovenfor andre legemidler), som for tiden er de to mest kraftige anti-TB-legemidlene.Følgelig, når anvendt i det foregående eller i det følgende inkluderer "legemiddelresistent" multi-legemiddelresistent.
En annen faktor i kontrollen av TB-epidemien er problemet med latent TB. Til tross fortiår med tuberkulose (TB) kontrollprogrammer, er omtrent 2 milliarder mennesker
smittet av M. tuberculosis, selv om det er asymptomatisk. Omtrent 10% av disse individene er i fare for å utvikle aktiv TB i løpet av deres levetid. Den globale TBepidemien blir drevet fremover ved smitte av HIV-pasienter med TB og økningen avmulti-legemiddelresistente TB-stammer (MDR-TB). Reaktiveringen av latent TB er enhøy-risikofaktor for sykdomsutvikling og står for 32% av dødsfallene hos HIV-smittedeindivider. For å kontrollere TB-epidemien, må det oppdages nye legemidler som kandrepe inaktive eller latente bakterier. Den inaktive TB kan bli reaktivert for å forårsake sykdom av flere faktorer som undertrykking av vertsimmunitet ved bruk av immundempende midler som antistoffer mot tumor nekrosefaktor a eller interferon-y. Itilfellet av HIV-positive pasienter er den eneste profylaktiske behandlingen tilgjengeligfor latent TB to-tre måneders behandlingsregimer med rifampicin, pyrazinamid.Effektiviteten til behandlingsregimet er fortsatt ikke avklart og videre er lengden av behandlingene en viktig begrensning i miljøer med begrensede ressurser. Følgelig er det et svært stort behov for å identifisere nye legemidler, som kan virke som kjemoprofylaktiske midler for individer som bærer på latente TB-bakterier.
Tuberkelbakteriene kommer inn i friske individer ved inhalering; de blir fagocytosert av de alveolære makrofagene i lungene. Dette leder til en kraftig immunrespons og dannelse av granulomer, som består av makrofager infisert med M. tuberculosis omringet av T-celler. Etter en periode på 6-8 uker forårsaker vertens immunresponsdøden hos infiserte T-celler ved nekrose og akkumulering av kaseøst materiale medvisse ekstracellulære bakterier, omringet av makrofager, epitelceller og lag med lymfevev i utkanten. I tilfellet av friske individer, blir flesteparten av mykobakteriene drept i disse omgivelsene, men en liten andel av bakterier overlever fortsatt og er trodd å eksistere i en ikke-reproduserende, hypometabolisk tilstand og er motstandsdyktigeovenfor å bli drept av anti-TB legemidler som isoniazid. Disse bakterier kan forbli i deforandrede fysiologiske omgivelsene til og med gjennom individers levetid uten å vise noen kliniske symptomer på sykdom. Imidlertid, i 10% av tilfellene kan disse latente bakteriene reaktivere seg og forårsake sykdom. En av hypotesene om utviklingen av disse motstandsdyktige bakteriene er patofysiologiske omgivelser i menneskelige lesjoner, nemlig redusert oksygentrykk, næringsbegrensning, og sur pH. Disse faktorene har blitt postulert å gjøre disse bakteriene fenotypisk tolerante ovenfor viktige anti-mykobakterielle legemidler.
I tillegg til håndteringen av TB-epidemien, er det det økende problemet medresistens ovenfor første-linje antibiotiske midler. Noen viktige eksempler inkludererpenicillin-resistent Streptococcus pneumoniae, vancomycin-resistent enterococci,meticillin-resistent Staphylococcus aureus, multi-resistent salmonellae.
Konsekvensene av resistens overfor antibiotiske midler er alvorlige. Infeksjoner forårsaket av resistente mikrober responderer ikke på behandling, resulterende i forlenget sykdom og større risiko for død. Mislykkede behandlinger leder også til lengre perioder av infisering, som øker antallet av infiserte mennesker som beveger seg i samfunnet og følgelig utsetter den generelle befolkningen for risikoen å pådra seg en infeksjon fra en resistent stamme.
Sykehus er en kritisk del av problemet med antimikrobiell resistens på verdensbasis. Kombinasjonen av høyt mottakelige pasienter, intensiv og forlenget antimikrobiell bruk, og kryssinfeksjon har resultert i infeksjoner med høyt resistente bakterielle patogener.
Selvmedisinering med antimikrobiotika er en annen viktig faktor som bidrar til resistens. Selvmedisinert antimikrobiotika kan være unødvendig, er ofte utilstrekkelig dosert, eller inneholder ikke tilstrekkelige mengder med aktivt legemiddel.
Pasientetterfølgelse med anbefalt behandling er et annet stort problem. Pasienter glemmer å ta medisinen, stopper behandlingen sin når de begynner å føle seg bedre, eller har ikke råd til en full behandling, for derved å skape et ideelt miljø for mikrober å tilpasse seg istedet for å bli drept.
På grunn av den økende resistensen overfor flere antibiotika, blir leger konfrontert med infeksjoner for hvilke det ikke er noen effektiv terapi. Morbiditeten, dødeligheten, og de økonomiske kostnader av slike infeksjoner pålegger en økende byrde for helsemyndigheter på verdensbasis.
Det er derfor et stort behov for nye forbindelser for å behandle bakterielle infeksjoner, spesielt mykobakterielle infeksjoner inkludert legemiddelresistente og latente mykobakterielle infeksjoner, og også andre bakterielle infeksjoner spesielt de forårsaket av resistente bakterielle stammer.
W02004/011436, W02005/070924, W02005/070430 og W02005/075428 viser visse substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot Mykobakterier, spesielt mot Mycobacterium tuberculosis. W02005/117875 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot resistente Mykobakterielle stammer. W02006/067048 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot latent tuberkulose. En spesifikk forbindelse av disse substituerte kinolinderivater er beskrevet i Science (2005), 307, 223-227 og dens virkningsmåte er beskrevet i W02006/035051.
Andre substituerte kinoliner er vist i US 5,965,572 (De Amerikanske forente stater) for å behandle antibiotisk resistente infeksjoner og i WOOO/34265 for å inhibere veksten av bakterielle mikroorganismer.
Formålet ifølge den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe nye forbindelser, spesielt substituerte kinolinderivater som angitt i krav 1, som har evnen til å inhibere bakteriell vekst spesielt av Streptococci, Staphylococci eller mykobakterier og derfor er nyttige i behandlingen av bakterielle sykdommer, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene bakterier så som Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus eller Mycobacterium tuberculosis (inkludert den latente sykdommen og inkludert legemiddelresistente M. tuberculosis stammer), M. bovis, M. leprae, M. avium og M. marinum.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater ifølge formel (Ia) eller (Ib):
R4 t
Z NCH2)q 'r5
Z ^(CH2)q 'r5
N XR9 R8
inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav, hvori
p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R1 er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, alkyl, C2-6alkenyl,
C2-6alkynyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyltioalkyl,-C=N-ORn, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono ellerdi(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylalkyl, arylkarbonyl, R5aR4aNalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, eller Het;
R er hydrogen, alkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto,
alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino, pyrrolidino eller
N
et radikal med formel hvori Y er CH2, O, S, NH eller N
alkyl;
R er alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl, aryl-aryl, Het,
Het-alkyl, Het-O-alkyl, Het-alkyl-O-alkyl eller Y
R4 og R5 er, hver uavhengig, hydrogen; alkyl; alkyloksyalkyl; arylalkyl; Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; bisyklo[2.2.1]heptyl; Het;aryl; eller -C(=NH)-NH2; eller
R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, azetidinyl, 2,3dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl,heksahydro-1 H-azcpinyl, heksahydro- 1H-1,4-diazepinyl, heksahydro1,4-oksazepinyl, l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, 2,5diazabisyklo[2.2.1]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl,triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino,aminoalkyl, mono- eller dialkylaminoalkyl, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl,pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl valgfritt substituert med alkyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl;
R4a og R5a sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl,1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1 H-azcpinyl, heksahydro- 1H-1,4diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2yl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- ellerdialkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R6 er aryl1 eller Het;
■y
R er hydrogen, halo, alkyl, aryl eller Het;
R8
R9
R8 og R9
R10
R11
er hydrogen eller alkyl;
er okso; eller
danner sammen radikalet -CH=CH-N=;
er hydrogen, Ci-ealkyl eller arylCi-ealkyl;
er hydrogen eller alkyl;
Z
er S eller NR10;
alkyl
er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer
aryl
er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- ellerdialkylamino, alkyl, C2-6alkenyl valgfritt substituert med fenyl, haloalkyl,alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller dialkylaminokarbonyl;
ar yl1
er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- ellerdialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, alkyltio, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het
er en monosyklisk heterosykel valgt fra N-fenoksypiperidinyl,piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hvermonosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
N-oksidene derav, de farmasøytisk akseptable salter derav eller solvatene derav.
Når anvendt heri er uttrykket "forbindelser med formel (Ia) eller (Ib)" eller "forbindelser ifølge oppfinnelsen" også ment å inkludere deres farmasøytisk akseptable salter eller deres N-oksidformer eller deres solvater.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er relatert ved at f.eks. en forbindelse ifølge 9 8
formel (Ib), med R lik okso og R lik hydrogen, er den tautomere ekvivalenten av en forbindelse ifølge formel (Ia) med R lik hydroksy (keto-enol tautomerisme).
I definisjonen av Het, er det ment å inkludere alle de mulige isomere formene av heterosyklene for eksempel pyrrolyl omfatter 1 H-pyrrolyl og 2H-pyrrolyl.
Aryl, aryl1 eller Het listet opp i definisjonene av substituentene til forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) (se for eksempel R3) som nevnt i det foregående eller i det følgende, kan være bundet til resten av molekylet med formel (Ia) eller (Ib) gjennom ethvert ringkarbon eller heteroatom som passende, hvis ikke annet er spesifisert. Følgelig, når for eksempel Het er imidazolyl kan den være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl,4-imidazolyl og lignende.
Linjer tegnet fra substituenter inn til ringsystemer indikerer at bindingen kan være bundet til ethvert av de egnede ringatomene.
De farmasøytisk akseptable salter som nevnt i det foregående eller i det følgende, er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-toksiske, syretilsetningssaltformene somforbindelsene ifølge formel (Ia) eller formel (Ib) er i stand til å danne. Nevnte syretilsetningssalter kan bli oppnådd ved å behandle baseformen av forbindelsene ifølge formel (Ia) eller formel (Ib) med passende syrer, for eksempel uorganiske syrer, for eksempel hydrogenhalid, spesielt saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; organiske syrer, for eksempel eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, druesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklaminsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre og embonsyre.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) inneholdende sure protoner kan bli konvertert til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller amintilsetningssaltformer vedbehandling med passende organiske og uorganiske baser. De farmasøytisk akseptable salter som nevnt i det foregående eller i det følgende er også ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller amintilsetningssaltformer(basetilsetningssaltformer) som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne. Passende basetilsetningssaltformer omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkalie- og jordalkaliemetallsaltene, f.eks. litium, natrium, kalium, magnesium, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer så som metylamin, etylamin, propylamin,
isopropylamin, de fire butylamin-isomerene, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin,dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin,trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokinolin, benzatin, /V-mclyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-1,3-propanediol,hydrabamin salter, og salter med aminosyrer så som for eksempel arginin, lysin og lignende.
Motsvarende kan nevnte syre eller basetilsetningssaltformer bli konvertert til de frie formene ved behandling med en egnet base eller syre.
Uttrykket farmasøytisk akseptabelt salt omfatter også de kvatemære ammoniumsaltene (kvatemære aminer) som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) og et egnet kvatemiserende middel, så som for eksempel et valgfritt substituert Ci-ealkylhalid, arylCi-ealkylhalid, Ci-ealkylkarbonylhalid, arylkarbonylhalid, HetCi.6alkylhalid eller Hetkarbonylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Fortrinnsvis representerer Het en monosyklisk heterosykel valgt fra furanyl eller tienyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monosykliske og bisykliske heterosykel kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, alkyl og aryl. Det kvatemiserende midlet er fortrinnsvis Ci-ealkylhalid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kanogså bli anvendt, så som Ci-ealkyl trifluormetansulfonater, Ci-ealkyl metansulfonater, ogCi-ealkyl p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen.
Farmasøytisk akseptable mot-ioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat, acetat,triflat, sulfat, sulfonat. Fortrinnsvis er mot-ionet jod. Det valgte mot-ionet kan bliintrodusert ved å bruke ionebytte-materiale.
Uttrykket solvat omfatter hydratene og løsemiddeltilsetningsformene som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne, så vel som saltene derav. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Innenfor rammen av denne søknaden er en forbindelse ifølge oppfinnelsen ment å omfatte alle stereokjemisk isomere former derav. Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som anvendt i det foregående eller i det følgende definerer alle de mulige stereoisomere formene som forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), og deres N-oksider,farmasøytisk akseptable salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betyr den kjemiske betegnelsen av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former.
Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalentesykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjonen.Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E (entgegen) eller Z (zusammen) -stereokjemi ved nevnte dobbeltbinding. Uttrykkene cis, trans, R, S, E ogZ er velkjent for en fagmann.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er åpenbart ment å være innen omfanget av denne oppfinnelsen.
Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som er stereokjemisk rene.
Ved å følge CAS-nomenklaturkonvensjoner, når to stereogene sentre av kjent absoluttkonfigurasjon er tilstede i et molekyl, blir en R eller S beskrivelse tilordnet (basert på Cahn-Ingold-Prelog sekvensregel) det lavest tallsatte kirale senteret, referansesenteret.Konfigurasjonen av det andre stereogene senteret er indikert ved å bruke relative beskrivelser [R*,R* ] eller [R*,5*], hvor R* alltid er spesifisert som referansesenteret og [R*,R*] indikerer sentre med den samme kiralitet og [R*,5*] indikerer sentre av ulik kiralitet. For eksempel, hvis det lavest tallsatte kirale senteret i molekylet har en S konfigurasjon og det andre senteret er R, ville stereo-beskrivelsen være spesifisert som5-[R* 5*]. Hvis "a" og "0" er anvendt: posisjonen med den høyest prioritertesubstituenten på det asymmetriske karbonatomet i ringsystemet som har det laveste ring-nummeret, er vilkårlig alltid i "a" posisjonen til gjennomsnittsplanet bestemt vedringsystemet. Posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på det andre asymmetriske karbonatomet i ringsystemet relativ til posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på referanseatomet blir betegnet "a", hvis det er på den samme side av gjennomsnittsplanet bestemt ved ringsystemet, eller "0", hvis det er på den andre siden av gjennomsnittsplanet bestemt ved ringsystemet.
Når en spesifikk stereoisomer form er indikert, betyr dette at nevnte form er hovedsaklig fri, dvs. assosiert med mindre enn 50 %, fortrinnsvis mindre enn 20 %, mer fortrinnsvis mindre enn 10 %, enda mer fortrinnsvis mindre enn 5 %, videre fortrinnsvis mindre enn 2 % og mest fortrinnsvis mindre enn 1 % av den/de andre isomeren(e). Følgelig, når en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) er for eksempel spesifisert som (R,S), betyr dette at forbindelsen er hovedsaklig fri for (S,R)-isomeren.
Forbindelser ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) og noen av mellomproduktene har alltid minst to stereogene sentre i deres struktur som kan lede til minst 4 stereokjemisk forskjellige strukturer.
Forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) kan bli syntetisert i form av blandinger, spesielt rasemiske blandinger, av enantiomere som kan bli separert fra hverandre ved å følge spaltningsprosedyrer kjent i teknikken. De rasemiske forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende diastereomere saltformene ved reaksjon med en egnet kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer er deretter separert for eksempel ved selektiv eller fraksjonert krystallisering og enantiomerene blir frigjort derfra ved alkali. En alternativ metode for å separere de enantiomere formene til forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) involverer væskekromatografi ved å bruke en kiral stasjonærfase. Nevnte rene stereokjemiske isomere former kan også bli avledet fra de tilsvarende rene stereokjemiske isomere former av egnede utgangs stoffer, forutsatt at reaksjonen foregår stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket vil nevnte forbindelse bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metodene vil fordelaktig benytte enantiomert rene utgangs stoffer.
De tautomere formene av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er ment å omfatte de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori f.eks. en enol-gruppe blir konvertert til enketo-gruppe (keto-enol tautomerisme). Tautomere former av forbindelsene med formel(Ia) og (Ib) ifølge den foreliggende oppfinnelsen er ment å være innen omfanget av denne oppfinnelsen.
N-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene medformel (Ia) eller (Ib) hvori en eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende N-oksidformene ved å følge prosedyrer kjent i teknikken for å konvertere et trivalentnitrogen til dets N-oksidform. Nevnte N-oksideringsreaksjon kan generelt bli utført vedå reagere utgangs stoffet med formel (Ia) eller (Ib) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydrogenperoksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid;passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som for eksempel benzenkarboperoksosyre eller halo-substituert benzenkarboperoksosyre, f.eks.3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. peroksoeddiksyre,alkylhydroperoksider, f.eks. t.butyl hydro-peroksid. Egnede løsemidler er for eksempelvann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slikeløsemidler.
Innenfor rammen av denne søknaden er en forbindelse ifølge oppfinnelsen ment å omfatte alle isotope kombinasjoner av dens kjemiske elementer. Innenfor rammen av denne søknaden omfatter et kjemisk element, spesielt når nevnt i forbindelse med en forbindelse ifølge formel (Ia) eller (Ib), alle isotoper og isotopblandinger av dette elementet, enten naturlig forekommende eller syntetisk produsert, enten med naturlig overvekt eller i en isotopberiket form. Spesielt, når hydrogen er nevnt, er det forstått å referere til 1H, 2H, 3H og blandinger derav; når karbon er nevnt, er det forstått å referere til nC, 12C, 13C, 14C og blandinger derav; når nitrogen er nevnt, er det forstått å referere til 13N, mN, 15N og blandinger derav; når oksygen er nevnt, er det forstått å referere til 14O, 150,16O, 17O, 18O og blandinger derav; og når fluor er nevnt, er det forstått å referere til 18F, 19F og blandinger derav.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter derfor i grunnen en forbindelse med en eller flere isotoper av et eller flere elementer, og blandinger derav, inkludert en radioaktiv forbindelse, også kalt radiomerket forbindelse, hvori en eller flere ikkeradioaktivatomer har blitt byttet ut med en av dets radioaktive isotoper. Med utrykket "radiomerket forbindelse" er ment enhver forbindelse ifølge formel (Ia) eller (Ib), et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en N-oksidform derav eller et solvat derav, sominneholder minst ett radioaktivt atom. For eksempel kan en forbindelse bli merket med positron- eller gammaemitterende radioaktive isotoper. For radioligandbindingsteknikker (membranreseptor assayer), the H-atom eller the I-atom er theatom av choice for å bli byttet ut. For billeddiagnostikk er de mest vanlig anvendte positron emitterende (PET) radioaktive isotopene C, F, O og N, hvorav alle er akseleratorprodusert og har halveringstider på henholdsvis 20, 100, 2 og 10 minutter. Siden halveringstidene på disse radioaktive isotopene er så korte, er det bare mulig å bruke dem ved institusjoner som har en akselerator til stedet for deres produksjon, noe som dermed begrenser deres anvendelse. De mest vanlig anvendte av disse er F, "mTc, 201rn og 123I. Håndteringen av disse radioaktive isotoper, deres produksjon, isolering og inkorporering i et molekyl er kjent for fagmannen.
Spesielt er det radioaktive atomet valgt fra gruppen av hydrogen, karbon, nitrogen, svovel, oksygen og halogen. Fortrinnsvis er det radioaktive atomet valgt fra gruppen av hydrogen, karbon og halogen.
Spesielt er den radioaktive isotopen valgt fra gruppen av 3H, nC, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75 76 77 82
Br, Br, Br og Br. Fortrinnsvis er den radioaktive isotopen valgt fra gruppen av 3H, nC og 18F.
Innenfor rammen av denne søknaden er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med cyano, hydroksy, Ci-ealkyloksy ellerokso. Fortrinnsvis er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksyl eller Ci-ealkyloksy.
Fortrinnsvis er alkyl metyl, etyl eller sykloheksylmetyl, mer fortrinnsvis metyl eller etyl.
En interessant utførelsesform av alkyl i alle definisjoner anvendt i det foregående eller i det følgende er Ci-ealkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettethydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer så som for eksempel metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl, pentyl, heksyl og lignende. En foretrukket undergruppe av Cpealkyl er C^alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer så som for eksempel metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl og lignende.
Innenfor rammen av denne søknaden C2-6alkenyl er et rettkjedet eller forgrenethydrokarbonradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en dobbeltbinding så som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende; C2-6alkynyl er etrettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en trippelbinding så som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende; Ca-esykloalkyl er et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6karbonatomer og er generisk for syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl.
Innenfor rammen av denne søknaden er halo en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer eller et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori en eller flere karbonatomer er substituert med en eller flere haloatomer. Fortrinnsvis er halo brom, fluor eller klor; spesielt klor eller brom. Fortrinnsvis er haloalkyl polyhaloCi-ealkyl som er definert som mono- ellerpolyhalosubstituert Ci-ealkyl for eksempel metyl med en eller flere fluoratomer foreksempel difluormetyl eller trifluormetyl, 1,1-difluor-etyl og lignende. I tilfelle mer
enn ett haloatom er bundet til en alkyl eller Ci-ealkyl-gruppe innenfor definisjonen avhaloalkyl eller polyhaloCi-ealkyl, kan de være den samme eller forskjellig.
En første interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib)
R4 z
N XR9 R8
inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav, hvori
p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R1 er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, alkyl, C2-6alkenyl,
C2-6alkynyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyltioalkyl,-C=N-OR11, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono ellerdi(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylalkyl, arylkarbonyl, R5aR4aNalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, eller Het;
R er hydrogen, alkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto,
alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino, pyrrolidino eller
et radikal med formel hvori Y er CH2, O, S, NH eller N
alkyl;
R er alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl, Het, Het-alkyl,
Het-O-alkyl, Het-alkyl-O-alkyl eller
R4 og R5 er, hver uavhengig, hydrogen; alkyl; alkyloksyalkyl; arylalkyl; Het-alkyl;mono- eller dialkylaminoalkyl; Het; aryl; eller -C(=NH)-NH2; eller
R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl,1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1 H-azcpinyl, heksahydro- 1H-1,4
diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2yl, 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl,pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl,triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino,alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl;
R4a og R5a sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl,1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1 H-azcpinyl, heksahydro- 1H-1,4diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2yl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- ellerdialkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R6 er aryl1 eller Het;
■y
R er hydrogen, halo, alkyl, aryl eller Het;
Q
R er hydrogen eller alkyl;
R9 er okso; eller
R og R danner sammen radikalet -CH=CH-N=;
R10 er hydrogen, Ci-ealkyl eller arylCi-ealkyl;
R11 er hydro gen eller alkyl;
Z er S eller NR10;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6
karbonatomer,
aryl er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl,
hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- ellerdialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- ellerdialkylaminokarbonyl;
aryl1 er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl,
hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent
er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- ellerdialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, alkyltio, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monosyklisk heterosykel valgt fra /V-fcnoksypipcridinyl,
piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hvermonosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en N-oksidform derav eller et solvat derav.
En andre interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori
p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R1 er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, Ci-ealkyl, C2-6alkenyl,
C2-6alkynyl, polyhaloCi-ealkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksy, Ci-ealkyltio,C i -ealkyloksyC i -ealkyl, C i .ealkyltioC i -ealkyl, hydroksyC i -ealkyl,-C=N-OR11, amino, mono eller di(Ci_6alkyl)amino, aminoCi-ealkyl,mono eller di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl, Ci-ealkylkarbonylaminoCi.ealkyl, aminokarbonyl, mono eller di(Ci_6alkyl)aminokarbonyl, arylCi_ ealkyl, arylkarbonyl, R5aR4aNCi-6alkyl, di(aryl)Ci-6alkyl, aryl, R5aR4aN-,R5aR4aN-C(=O)-, eller Het;
R er hydrogen, Ci-ealkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto,
Ci-ealkyloksyCi-ealkyloksy, Ci-ealkyltio, mono eller di(Ci_6alkyl)amino,
pyrrolidino eller et radikal med formel hvori Y er CH2, O, S,
NH eller ^-Ci.6alkyl;
R er Ci-ealkyl, (Yesykloalkyl, arylCi-ealkyl, aryl-O-Ci-ealkyl,
arylCi-ealkyl-O-Ci-ealkyl, aryl, aryl-aryl, Het, Het-Ci-ealkyl,Het-O-Ci-ealkyl eller HetCi-ealkyl-O-Ci-ealkyl, ellerr_ Q
\ fen y! .
R4 og R5 er, hver uavhengig, hydrogen; Ci-ealkyl; Ci-ealkyloksyCi-ealkyl; arylCiealkyl; Het-Ci-ealkyl; mono- eller diCi-ealkylaminoalkyl;bisyklo[2.2.1]heptyl; Het; aryl; eller -C(=NH)-NH2; eller
R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, azetidinyl, 2,3dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl,heksahydro-1 H-azcpinyl, heksahydro- 1H-1,4-diazepinyl, heksahydro1,4-oksazepinyl, l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, 2,5diazabisyklo[2.2.1]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl,triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra Ci-ealkyl, haloCi-ealkyl,Ci-ealkylkarbonyl, halo, arylCi-ealkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksy, amino,mono- eller diCi-ealkylamino, aminoCi-ealkyl, mono- ellerdiCi-ealkylaminoCi-ealkyl, Ci-ealkyltio, Ci-ealkyltioCi-ealkyl, aryl,pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl valgfritt substituert med Ci-ealkyl ellerpyrrolidinyl valgfritt substituert med arylCi-ealkyl;
R4a og R5a sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl,1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1 H-azcpinyl, heksahydro- 1H-1,4diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2yl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra Cp ealkyl, polyhaloCpealkyl, halo, arylCpealkyl, hydroksy, Cpealkyloksy, Ci-ealkyloksyCpealkyl, amino, mono- eller di(Ci_6alkyl)amino, Cp6alkyllio, CpealkyloksyCpealkyl, CpealkyltioCpealkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R6 er aryl1 eller Het;
■y
R er hydrogen, halo, Cpealkyl, aryl eller Het;
Q
R er hydrogen eller Cpealkyl;
R9 er okso; eller
R og R danner sammen radikalet -CH=CH-N=;R10 er hydrogen, Cpealkyl eller arylCpealkyl;
R11
er hydrogen eller alkyl;
Z
er S eller NR10;
alkyl
er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer;
aryl
er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- ellerdi(Ci-6alkyl)amino, Ci-ealkyl, C2-6alkenyl valgfritt substituert med fenyl,polyhaloCi-ealkyl, Ci-ealkyloksy, haloCi-ealkyloksy, karboksyl, Ciealkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller di(Ciealkyljaminokarbonyl;
ar yl1
er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- ellerdi(Ci_6alkyl)amino, Ci-ealkyl, polyhaloCi-ealkyl, Ci-ealkyloksy, Cp6alkyllio, haloCpealkyloksy, karboksyl, Cpealkyloksy-karbonyl,aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller mono- eller di(Ci_ealkyljaminokarbonyl;
Het
er en monosyklisk heterosykel valgt fra /V-fcnoksypipcridinyl,piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hvermonosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, Ci-ealkyl eller Cpealkyloksy.
En tredje interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori
P
er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
q
R1
er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, Ci-ealkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, haloCi-ealkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksy, Ci-ealkyltio,Ci-ealkyltioCi-ealkyl, -C=N-OR11, amino, mono eller di(Ci-6alkyl)amino,aminoCi-ealkyl, mono eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl,Ci-ealkylkarbonylaminoCi-ealkyl, aminokarbonyl, mono ellerdi(Ci-6alkyl)aminokarbonyl, arylCi-ealkyl, arylkarbonyl,
R5aR4aNCi-6alkyl, di(aryl)Ci.6alkyl, aryl, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-,eller Het;
R er hydrogen, Ci-ealkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto,
Ci-ealkyloksyCi-ealkyloksy, Ci-ealkyltio, mono eller di(Ci-6alkyl)amino,
pyrrolidino eller et radikal med formel hvori Y er CH2, O, S,
NH eller A^-Ci-ealkyl;
R3 er Ci-ealkyl, arylCi-ealkyl, aryl-O-Ci-ealkyl, aryl-Ci-ealkyl-O-Ci-ealkyl,
aryl, Het, Het-Ci-ealkyl, Het-O-Ci-ealkyl, Het-Ci-ealkyl-O-Ci-ealkyl eller
R4 og R5 er, hver uavhengig, hydrogen; Ci-ealkyl; Ci-ealkyloksyCi-ealkyl; arylCi_ealkyl; Het-Ci-ealkyl; mono- eller diCi-ealkylaminoCi-ealkyl; Het; aryl;eller -C(=NH)-NH2; eller
R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl,1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1 H-azcpinyl, heksahydro- 1H-1,4diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2yl, 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl,pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl,triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra Ci-ealkyl, haloCi-ealkyl, Ciealkylkarbonyl, halo, arylCi-ealkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksy, amino,mono- eller diCi-ealkylamino, Ci-ealkyltio, Ci-ealkyltioCi-ealkyl, aryl,pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylCi-ealkyl;
R4a og R5a sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl,1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1 H-azcpinyl, heksahydro- 1H-1,4diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2yl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra Cp
ealkyl, haloCi-ealkyl, halo, arylCi-ealkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksy, amino,mono- eller diCi-ealkylamino, Ci-ealkyltio, Ci-ealkyltioCi-ealkyl, aryl,pyridyl eller pyrimidinyl;
R6
5 R7
R8
R9
R8 og R9
R10
io R11
er aryl1 eller Het;
er hydrogen, halo, Ci-ealkyl, aryl eller Het;
er hydrogen eller Ci-ealkyl;
er okso; eller
danner sammen radikalet -CH=CH-N=;
er hydrogen, Ci-ealkyl eller arylCi-ealkyl;
er hydrogen eller Ci-ealkyl;
Z
er S eller NR10;
alkyl
er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer;
aryl
er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl,
hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- ellerdiCi-ealkylamino, Ci-ealkyl, haloCi-ealkyl, Ci-ealkyloksy, haloCi.6alkyloksy, karboksyl, Ci-ealkyloksykarbonyl, aminokarbonyl,morfolinyl eller mono- eller diCi-ealkylaminokarbonyl;
20 aryl1
er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- ellerdiCi-ealkylamino, Ci-ealkyl, haloCi-ealkyl, ( j^alkyloksy, Ci-ealkyltio,haloCi-ealkyloksy, karboksyl, Ci-ealkyloksykarbonyl, aminokarbonyl,
morfolinyl, Het eller mono- eller diCi-ealkylaminokarbonyl;
Het
er en monosyklisk heterosykel valgt fra /V-fcnoksypipcridinyl,piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl,
kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hvermonosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy,
Ci-ealkyl eller Ci-ealkyloksy;
En fjerde interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform
hvori R1 er hydrogen, cyano, halo, alkyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, arylalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, eller Het; spesielt R1 er hydrogen, halo, aryl, Het, alkyl eller alkyloksy; mer spesielt er R1 er halo. Mest fortrinnsvis, R1 er brom. Eller R1 representerer formyl, karboksyl, C2-6alkenyl, C2ealkynyl, -C=N-OR11, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono ellerdi(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylkarbonyl, R5aR4aN-alkyl, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-.
En femte interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori p er lik 1.
En sjette interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R er hydrogen, alkyloksy eller alkyltio, spesielt hydrogen, Ci-ealkyloksy eller Cp6alkyllio. Mer spesielt er R er ( j^alkyloksy, fortrinnsvis metyloksy.
En sjuende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R er Cpealkyl, Cvesykloalkyl, aryK j^alkyl, aryl, Het, Het-Cpealkyl; spesielt aryl eller arylCpealkyl; mer spesielt valgfritt substituert fenyl; enda mer spesielt fenyl. Eller R er aryl-O-Cpealkyl, arylCpealkyl-O-Cpealkyl, aryl-aryl, Het-OCp6alkyl,
HetCpealkyl-O-Cpealkyl, eller ' ; eller R3 er aryl-O-Cpealkyl,
arylC 1 ^al k y 1 - O-C1 .ealkyl, Het-O-C 1 -ealkyl,
HetCpealkyl-O-Cpealkyl, eller
En åttende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori q er lik 1 eller 2. Mer fortrinnsvis er q lik 1.
En niende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori Z er S.
En tiende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori Z er NR10.
En ellevte interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R4 og R5 hver uavhengig representerer hydrogen eller Ci-ealkyl, spesielt Ci-ealkyl,mer spesielt metyl eller etyl. Fortrinnsvis er R4 og R5 metyl.
En tolvte interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av piperidino, piperazino, morfolino, imidazolyl, triazolyl, hver av nevnte ringer valgfritt substituert med Ci-ealkyl; mer spesielt piperidino ellerpiperazino, hver av nevnte ringer valgfritt substituert med C^alkyl; enda mer spesielt piperidino eller piperazino valgfritt substituert med C^alkyl.
En trettende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R6 er fenyl valgfritt substituert med halo, cyano eller Cp 6alkyloksy; spesielt fenyl valgfritt substituert med halo; mer spesielt fenyl.
En fjortende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant
■y
utførelsesform hvori R er hydrogen.
En femtende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ia).
En sekstende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant
Q utførelsesform hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ib) og hvori R er hydrogen og R9 er okso.
En syttende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant
Q utførelsesform hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ib), spesielt hvori R er alkyl, mer foretrukket Ci-ealkyl, f.eks. metyl.
En attende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R10 er Ci-ealkyl eller benzyl.
En nittende interessant utførelsesform er en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori aryl er naftyl eller fenyl, mer fortrinnsvis fenyl, hver valgfritt substituert med en eller to substituenter valgt fra halo, for eksempel klor; cyano; alkyl for eksempel metyl; eller alkyloksy, for eksempel metyloksy.
En tjuende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R1 er plassert i posisjon 6 på kinolinringen.
Innenfor rammen av denne søknaden er kinolinringen til forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) nummerert som følgende:
5 4
r Ti
N
8 1
En tjueførste interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon med en gram-positiv og/eller en gram-negativ bakterie, fortrinnsvisen bakteriell infeksjon med en gram-positiv bakterie.
En tjueandre interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon hvori forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har en IC90 <15 id/ml mot minst en bakterie, spesielt en gram-positiv bakterie; fortrinnsvis en IC90 <10 id/ml;mer fortrinnsvis en IC90 < 5 id/ml; ICgo-verdien blir bestemt som beskrevet i detfølgende.
En tjuetredje interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori en eller flere, fortrinnsvis alle, av følgende definisjoner gjelder: R1 er halo, fortrinnsvis brom;
R er Ci-ealkyloksy, fortrinnsvis metyloksy;
R er aryl, spesielt fenyl;
R4 og R5 er Ci-ealkyl; spesielt metyl eller etyl; eller R4 og R5 sammen mednitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av piperidino eller piperazino, hver av nevnte ringer valgfritt substituert med Ci-ealkyl; merspesielt piperidino eller piperazino valgfritt substituert med Ci-4alkyl;
R6 er aryl, spesielt fenyl;
■y
R er hydrogen;
q er 1 eller 2;
p er 1;
R10 er Ci-ealkyl eller benzyl.
Fortrinnsvis, i forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform, representerer uttrykket "alkyl" Ci-ealkyl, mer fortrinnsvis Ci^alkyl, og uttrykket haloalkyl representererpolyhaloC i -ealkyl.
Fortrinnsvis er forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) en spesiell blanding av enantiomere (i det følgende indikert som en spesiell A eller B diastereoisomer) og er følgelig hovedsaklig fri for den/de andre diastereoisomeren(e)). I tilfelle forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har to kirale sentre, betyr dette at forbindelsen er en blanding, spesielt en rasemisk blanding, av (R,S) og (S,R) enantiomerene eller en blanding, spesielt en rasemisk blanding, av (R,R) og (S,S) enantiomerene. I det følgende er blandingene, spesielt de rasemiske blandingene, av 2 enantiomere indikert som diastereoisomer A eller B. Hvorvidt den rasemiske blandingen er indikert som A eller B er avhengig av om den er isolert først i synteseprotokollen (dvs. A) eller som nummer to (dvs. B). Mer fortrinnsvis er forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) en spesiell enantiomer (hovedsaklig fri for de andre enantiomerene). I tilfelle forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har to kirale sentre betyr dette at forbindelsen er (R,S), (S,R), (R,R) eller (S,S) enantiomeren. I det følgende er nevnte spesielle enantiomere indikert som Al, A2, Bl eller B2. Hvorvidt enantiomeren er indikert som Al, A2, Bl eller B2 er avhengig av om den er isolert først eller som nummer to (1 eller 2) i synteseprotokollen og om den er separert fra A (Al, A2) eller B (Bl, B2) diastereoisomeren.
FARMAKOLOGI
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har overraskende blitt vist å være egnet for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberculosis (inkludert den latente og legemiddelresistente formen derav), M. bovis, M. avium, M. leprae og M. marinum. Den foreliggende oppfinnelsen angår følgelig også forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som definert heri over, de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformene derav eller solvatene derav, for anvendelsesom en medisin, spesielt for anvendelse som en medisin for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon.
Videre angår den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformenederav eller solvatene derav, så vel som enhver av de farmasøytiske sammensetningene derav som beskrevet i det følgende for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon.
I tillegg til deres aktivitet mot mykobakterier er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også aktive mot andre bakterier. Generelt kan bakterielle patogener bli klassifisert som enten gram-positive eller gram-negative patogener. Antibiotiske forbindelser med aktivitetmot både gram-positive og gram-negative patogener er generelt ansett å ha et bredtaktivitets spektrum. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er ansett som aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterielle patogener, spesielt motgram-positive bakterielle patogener. Spesielt er de foreliggende forbindelsene aktivemot minst en gram-positiv bakterie, fortrinnsvis mot flere gram-positive bakterier, merfortrinnsvis mot en eller flere gram-positive bakterier og/eller en eller flere gramnegative bakterier.
De foreliggende forbindelsene har baktericid eller bakteriostatisk aktivitet.
Eksempler på gram-positive og gram-negative aerobe og anaerobe bakterier, inkludererStaphylococci, for eksempel S. aureus; Enterococci, for eksempel E.faecalis', Streptococci, for eksempel S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bakterier, for eksempel Bacillus subtilis; Listeria, for eksempel Listeria monocytogenes;
Haemophilus, for eksempel H. influenza; Moraxella, for eksempel M. catarrhalis', Pseudomonas, for eksempel Pseudomonas aeruginosa\ og Escherichia, for eksempel E. coli.
Gram-positive patogener, for eksempel Staphylococci, Enterococci og Streptococci erspesielt viktige på grunn av utviklingen av resistente bakteriestammer som er både vanskelige å behandle og vanskelige å utslette fra for eksempel et sykehusmiljø når de har blitt etablert der. Eksempler på slike stammer er meticillin-resistent Staphylococcusaureus (MRSA), meticillin-resistent koagulase-negative staphylococci (MRCNS),penicillin-resistent Streptococcus pneumoniae og multippel-resistent Enterococcusfaecium.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen viser også aktivitet mot resistente bakterielle stammer.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er spesielt aktive mot Streptococcus pneumoniae og Staphylococcus aureus, inkludert resistent Staphylococcus aureus så som for eksempel meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA).
Derfor angår den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformenederav eller solvatene derav, så vel som enhver av de farmasøytiske sammensetningene derav som beskrevet i det følgende for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en infeksjon forårsaket av Staphylococci og/eller Streptococci.
Uten å være bundet til noen teori, er det lært at aktiviteten til de foreliggende forbindelsene ligger i inhiberingen av F1F0 ATP-syntasen, spesielt inhiberingen av F0komplekset til F1F0 ATP-syntasen, mer spesielt inhiberingen av underenhet c av F0komplekset til F1F0 ATP-syntasen, noe som leder til drap av bakteriene ved tømmingav de cellulære ATP-nivåene til bakteriene. Derfor er forbindelsene ifølge denforeliggende oppfinnelsen spesielt aktive på de bakterier hvor levedyktigheten er avhengig av korrekt funksjon av F1F0 ATP-syntase.
Bakterielle infeksjoner som kan bli behandlet ved de foreliggende forbindelsene inkluderer for eksempel infeksjoner i det sentrale nervesystemet, eksterne øreinfeksjoner, infeksjoner i mellomøret, så som akutt otitis media, infeksjoner i de kraniale sinusene, øyeinfeksjoner, infeksjoner i den orale munnhule, så som infeksjoner i tennene, gommer og slimhinner, infeksjoner i øvre del av pusterøret, infeksjoner i nedre del av pusterøret, genitourinære infeksjoner, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septicemi, ben- og leddinfeksjoner, hud- oghudstruktursinfeksjoner, bakteriell endokarditt, forbrenninger, antibakteriell profylakse
ved kirurgi, og antibakteriell profylakse i immundempede pasienter, så som pasienter som mottar kjemoterapi mot kreft, eller organtransplantasjonspasienter.
Når anvendt i det foregående eller i det følgende, at forbindelsene kan behandle en bakteriell infeksjon er det ment at forbindelsene kan behandle en infeksjon med en eller flere bakterielle stammer.
Oppfinnelsen angår også en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli formulert til forskjellige farmasøytisk former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis benyttet for systemisk å administrere legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen blir en effektiv mengde av den spesifikke forbindelse, valgfritt i tillegg salt form, som den aktive ingrediensen kombinert i nær sammenblanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en rekke forskjellige former avhengig av typen preparat som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i form av enhetsdoser, egnet spesielt for oral administrasjon eller ved parenteral injisering. For eksempel, ved fremstilling av sammensetningene i oral doseform kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske media bli benyttet så som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfellet med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseenhetsformene. I noen tilfeller blir selvfølgelig faste farmasøytiske bærere benyttet. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte minst for en stor del sterilt vann, selvom andre ingredienser for eksempel for å hjelpe løselighet, kan bli inkludert. Injiserbare løsninger kan for eksempel bli fremstilt hvori bæreren omfatter salt-løsning, glukose-løsning eller enblanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt ihvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan bli benyttet. Inkludert er også preparater i fast form som er ment å bli konvertert, kort tid før bruk, til flytende preparater.
Avhengig av typen administrasjon vil den farmasøytiske sammensetningen omfatte fortrinnsvis fra 0.05 til 99 vekt%, mer fortrinnsvis fra 0.1 til 70 vekt%, enda mer fortrinnsvis fra 0.1 til 50 vekt% av den aktive ingrediensen(e), og, fra 1 til 99.95 vekt%,
mer fortrinnsvis fra 30 til 99.9 vekt%, enda mer fortrinnsvis fra 50 til 99.9 vekt% av en farmasøytisk akseptabel bærer, alle prosenter er basert på den totale vekten til s ammen setningen.
Den farmasøytiske sammensetningen kan i tillegg inneholde forskjellige andre ingredienser kjent i teknikken for eksempel et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, buffermiddel, emulsjonsmiddel, viskositetsregulerende middel, surfaktant, konserveringsmiddel, smaksstoff eller fargemiddel.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de førnevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for enkel administrasjon og doseenhetlighet. Enhetsdoseform som anvendt heri refererer til fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser, hver enhet inneholdende en forutbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet å gi den ønskede terapeutiske effekten i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike typer av enhetsdoser er tabletter (inkludert skåme eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, stikkpiller, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og adskilte multipler derav.
Den daglige dosen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil, selvfølgelig, variere med forbindelsen benyttet, typen administrasjon, ønsket behandling og den indikerte mykobakterielle sykdom. Imidlertid vil tilfredsstillende resultater generelt bli oppnådd når forbindelsen ifølge oppfinnelsen er administrert ved en daglig dose som ikke overstiger 1 gram, f.eks. i området fra 10 til 50 mg/kg kroppsvekt.
Gitt det faktum at forbindelsene med formel (Ia) eller Formel (Ib) er aktive mot bakterielle infeksjoner, kan de foreliggende forbindelsene bli kombinert med andre antibakterielle midler for effektivt å bekjempe bakterielle infeksjoner.
Derfor angår den foreliggende oppfinnelsen også en kombinasjon av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en kombinasjon av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, for anvendelse som en medisin.
En farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, er også omfattet av den foreliggende oppfinnelsen.
Vektforholdet av (a) forbindelsen ifølge oppfinnelsen og (b) det/de andre antibakterielle middelet/midlene når gitt som en kombinasjon kan bli bestemt av fagmannen i teknikken. Nevnte vektforhold og den nøyaktige dosen og hyppigheten av administrasjon er avhengig av den spesifikke forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det/de andre antibakterielle middelet/midlene anvendt, den spesifikke tilstanden som blir behandlet, alvorlighetsgraden av tilstanden som blir behandlet, alderen, vekt, kjønn, diett, tidspunkt for administrasjon og generell fysisk tilstand til den spesifikke pasient, typen administrasjon så vel som andre medikamenter individet kan ta, som kjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengden kan bli senket eller økt avhengig av responsen til den behandlede pasient og/eller avhengig av vurderingen til legen som foreskriver forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Et spesifikt vektforhold for den foreliggende forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) og et annet antibakterielt middel kan variere fra 1/10 til 10/1, mer spesielt fra 1/5 til 5/1, enda mer spesielt fra 1/3 til 3/1.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og det en eller flere andre antibakterielle middel/midler kan bli kombinert i et enkelt preparat eller de kan bli formulert i separate preparater slik at de kan bli administrert samtidig, separat eller sekvensielt. Følgelig angår den foreliggende oppfinnelsen også et produkt inneholdende (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, som en kombinert fremstilling for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av en bakteriell infeksjon.
De andre antibakterielle midlene som kan bli kombinert med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er for eksempel antibakterielle midler kjent i teknikken. De andre antibakterielle midlene omfatter antibiotika av P-laktam-gruppen så som naturligpenicilliner, semisyntetisk penicilliner, naturlig cephalosporiner, semisyntetisk cephalosporiner, cephamyciner, 1-oksacephems, clavulansyrer, penems, karbapenemer,nocardiciner, monobactamer; tetrasykliner, anhydrotetrasykliner, antrasykliner; aminoglykosider; nukleosider så som N-nukleosider, C-nukleosider, karbosyklisknukleosider, blasticidin S; makrolider så som 12-leddete ringmakrolider,14-leddete ringmakrolider, 16-leddete ringmakrolider; ansamyciner; peptider så sombleomyciner, gramicidiner, polymyksiner, bacitraciner, storringede pep tid-antibiotikainneholdende laktonbindinger, actinomyciner, amphomycin, capreomycin, distamycin, enduracidiner, mikamycin, neocarzinostatin, stendomycin, viomycin, virginiamycin; sykloheksimid; sykloserin; variotin; sarkomycin A; novobiocin; griseofulvin;
kloramfenikol; mitomyciner; fumagillin; monensiner; pyrrolnitrin; fosfomycin; fusidinsyre; D-(p-hydroksyfenyl)glysin; D-fenylglysin; endiyner.
Spesifikke antibiotika som kan bli kombinert med de foreliggende forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), er for eksempel benzylpenicillin (kalium, prokain, benzatin), fenoksymetylpenicillin (kalium), fenethicillin kalium, propicillin, carbenicillin (dinatrium, fenyl natrium, indanyl natrium), sulbenicillin, ticarcillin dinatrium, meticillin natrium, oksacillin natrium, cloksacillin natrium, dicloksacillin, flucloksacillin, ampicillin, mezlocillin, piperacillin natrium, amoksicillin, ciclacillin, hectacillin, sulbactam natrium, talampicillin hydroklorid, bacampicillin hydroklorid, pivmecillinam, cephalexin, cefaclor, cephaloglysin, cefadroksil, cephradin, cefroksadin, cephapirin natrium, cephalothin natrium, cephacetril natrium, cefsulodin natrium, cephaloridin, cefatrizin, cefoperazon natrium, cefamandol, vefotiam hydroklorid, cefazolin natrium, ceftizoksim natrium, cefotaxim natrium, cefmenoksim hydroklorid, cefuroksim, ceftriaxon natrium, ceftazidim, cefoksitin, cefmetazol, cefotetan, latamoksef, klavulansyre, imipenem, aztreonam, tetrasyklin, klortetrasyklin hydroklorid, demetylklortetrasyklin, oksytetrasyklin, metasyklin, doksysyklin, rolitetrasyklin, minosyklin, daunorubicin hydroklorid, doksorubicin, aclarubicin, kanamycinerulfat, bekanamycin, tobramycin, gentamycinerulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamycin, neomycinerulfat, paromomycinerulfat, streptomycinerulfat, dihydrostreptomycin, destomycin A, hygromycin B, apramycin, sisomicin, netilmicinsulfat, spectinomycin hydroklorid, astromicinsulfat, validamycin, kasugamycin, polyoksin, blasticidin S, erythromycin, erythromycin estolat, oleandomycinfosfat, tracetyloleandomycin, kitasamycin, josamycin, spiramycin, tylosin, ivermectin, midecamycin, bleomycinerulfat, peplomycinerulfat, gramicidin S, polymyxin B, bacitracin, colistinsulfat, colistinmetansulfonat natrium, enramycin, mikamycin, virginiamycin, capreomycinerulfat, viomycin, enviomycin, vancomycin, actinomycin D, neocarzinostatin, bestatin, pepstatin, monensin, lasalocid, salinomycin, amphotericin B, nystatin, natamycin, trichomycin, mithramycin, lincomycin, clindamycin, clindamycin palmitat hydroklorid, flavofosfolipol, sykloserin, pecilocin, griseofulvin, kloramfenikol, kloramfenikol palmitat, mitomycin C, pyrrolnitrin, fosfomycin, fusidinsyre, bicozamycin, tiamulin, siccanin.
Andre mykobakterielle midler som kan bli kombinert med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er for eksempel rifampicin (=rifampin); isoniazid; pyrazinamid; amikacin; etionamid; ethambutol; streptomycin; para-aminosalisylsyre; sykloserin; capreomycin;kanamycin; tioacetazon; PA-824; kinoloner/fluorkinoloner så som for eksempelmoksifloksacin, gatifloksacin, ofloksacin, ciprofloksacin, sparfloksacin; makrolider så
som for eksempel clarithromycin, clofazimin, amoksycillin med klavulansyre; rifamyciner; rifabutin; rifapentin; forbindelsene beskrevet i W02004/011436.
GENERELL FREMSTILLING
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan generelt bli fremstilt ved en etterfølgende rekke av trinn, hver av som er kjent for fagmannen.
Spesielt kan forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (Ila) eller (Ilb) med et intermediat med formel (III) ifølge følgende reaksjons skjema (1):
Skjema 1
(la)
M R2
(Hl)
(Ib)
N xr9
R8
(Ilb)
ved å bruke nBuLi i en blanding av en egnet base, så som for eksempel diisopropylamin, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran, hvori alle variabler er definert som i formel (Ia) eller (Ib). Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom -20 og -70 °C.
Det er ansett innenfor kunnskapen til fagmannen å utforske de passende temperaturene, fortynningene og reaksjonstidene for å optimalisere reaksjonene over for å oppnå en ønsket forbindelse.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan videre bli fremstilt ved å konvertere forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hver andre ifølge gruppetransformeringsreaksjoner kjent i teknikken.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende Noksidformene ved å følge prosedyrer kjent i teknikken for å konvertere et trivalent nitrogen til dets iV-oksidform. Nevnte N-oksidcringsrcaksjon kan generelt bli utført vedå reagere utgangs stoffet med formel (Ia) eller (Ib) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydrogenperoksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid;passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som for eksempel benzenkarboperoksosyre eller halo-substituert benzenkarboperoksosyre, f.eks.3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. peroksoeddiksyre,alkylhydroperoksider, f.eks. tert.butyl hydro-peroksid. Egnede løsemidler er foreksempel vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandingerav slike løsemidler.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer halo, f.eks. brom, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer Het, ved reaksjon med Het-B(OH)2 i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempelPd(OAc)2 eller Pd(PPh3)4, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel K3PO4 eller Na2CO3, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel toluen eller 1,2-dimetoksyetan(DME).
Tilsvarende, forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, for eksempel brom, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er alkyl, for eksempel metyl, ved behandling med et egnet alkyleringsmiddel så som CH3B(OH)2 eller (CHa^Sn i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel Pd(PPh3)4, i et egnet løsemiddel så som for eksempel toluen eller 1,2-dimetoksyetan (DME).
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, spesielt brom, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er hydrogen, ved reaksjon med HCOONH4 i nærvær av en egnet katalysator så som for eksempel palladium på kull, og i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol. De samme reaksjonsbetingelsene kan bli anvendt for å konvertere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R4 er benzyl til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R4 er hydrogen.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, spesielt brom, kan også bli konvertert til en forbindelse hvori R1 er formyl ved reaksjon med
A\AMimetyl 1'ormamid i nærvær av nBuLi og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran. Disse forbindelser kan så videre bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er -CH2-OH ved reaksjon med et egnet reduksjonsmiddel,så som for eksempel NaBFU og i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol, og tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer C2-6alkenyl, kan blifremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, f.eks. brom og lignende, med tributyl(C2-6alkenyl)tin, så som for eksempel tributyl(vinyl)tin, inærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel Pd(PPli3)4, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel A^/V-dimclyllormamid. Denne reaksjonen erfortrinnsvis utført ved forhøyet temperatur.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer R5aR4aN-, kan bli fremstiltfra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, f.eks. brom og lignende, ved reaksjon med R5aR4aNH i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel tris(dibenzylideneaceton)palladium, en egnet ligand, så som for eksempel 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl, en egnet base, så som for eksempel natrium/-buloksid, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel toluen.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer -C=N-OR11, kan blifremstilt fra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er formyl, ved reaksjon med hydroksylamin hydroklorid eller ( j-ealkoksylamin hydroklorid i nærvær av etegnet løsemiddel, så som for eksempel pyridin.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer -CH2-NH2, kan blifremstilt fra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er formyl, ved reduksjon i nærvær av H2, en egnet katalysator, så som for eksempel palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel NI F/alkohol, f.eks. NI F/mclanol. Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer -CH2-NH2 kan bli konvertert til enforbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer -CH2-N(Ci-6alkyl)2 vedreaksjon med et egnet aldehyd- eller ketonreagens, så som for eksempelparaformaldehyd eller formaldehyd, i nærvær av natriumcyanoborohydrid, eddiksyre og et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer R5aR4aN-CH2-, kan blifremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er formyl, med et egnet reagens med formel R5aR4aN-H i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, så somfor eksempel BH3CN, et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril og tetrahydrofuran, og en egnet syre, så som for eksempel eddiksyre.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer amino, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er karboksyl, med et egnet azid, så som for eksempel difenylfosforylazid (DPPA), og en egnet base, så som for eksempel trietylamin, i et egnet løsemiddel, så som for eksempel toluen. Det oppnådde produktet undergår en Curtius-reaksjon, og ved å tilsette trimetylsilyletanolblir det dannet et karbamatintermediat. I et neste trinn blir dette intermediatet reagert med tetrabutylammoniumbromid (TBAB) i et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran for å oppnå aminoderivatet.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl eller R5aR4aN-C(=O)-, kan bli fremstilt ved å reagere enforbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er karboksyl, med et egnet amin, et egnet koblingsreagens så som for eksempel hydroksybenzotriazol, et egnet aktiveringsreagens så som for eksempel l,r-karbonyldiimidazol eller /V./V-disyklohcksylkarbodiimid ellerl-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, en egnet base, så som for eksempeltrietylamin, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran og metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer arylkarbonyl, kan bli fremstilt ved å reagere i et første trinn (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, f.eks. brom og lignende, med et egnet arylaldehyd i nærvær av nBuLi og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran. Denne reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved lav temperatur så som for eksempel -70°C. I et neste trinn (b)blir produktet oppnådd i trinn (a) oksidert med en egnet oksidant, så som for eksempel manganoksid, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R4 og R5 representerer en ringenhet substituert med alkylkarbonyl, kan bli fremstilt fra den tilsvarende forbindelsen hvori ringenheten er usubstituert ved reaksjon med et egnet acylklorid, f.eks. acetylklorid, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel trietylamin, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R4 og R5 representerer en usubstituert ringenhet, kan bli fremstilt fra den tilsvarende forbindelsen hvori ringenheten er substituert med arylalkyl, ved reaksjon med ammoniumformat i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R6 representerer fenyl substituert med halo, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R6 representerer fenyl substituert med Het, ved reaksjon med Het-B(OH)2 i nærvær av en egnetkatalysator, så som for eksempel Pd(PPli3)4, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel Na2CO3, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel toluen eller 1,2dimetoksyetan (DME) og en alkohol, for eksempel metanol.
En forbindelse med formel (Ia) hvori R2 representerer metoksy, kan bli konvertert til den tilsvarende forbindelse med formel (Ib) hvori R er hydrogen og R er okso, ved hydrolyse i nærvær av en egnet syre, så som for eksempel saltsyre, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel dioksan.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R4 og R5 tatt sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet til danner 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, kan bli fremstilt fra dettilsvarende tiomorfolinderivatet ved reaksjon med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydrogenperoksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid;passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som for eksempel benzenkarboperoksosyre eller halo-substituert benzenkarboperoksosyre, f.eks.3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. peroksoeddiksyre,alkylhydroperoksider, f.eks. tert.butyl hydro-peroksid. Egnede løsemidler er foreksempel vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandingerav slike løsemidler.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) kan også bli konvertert til et kvaternært amin ved reaksjon med et egnet kvatemiserende middel, så som for eksempel et valgfritt substituert Ci-ealkylhalid, arylCi-ealkylhalid, Ci-ealkylkarbonylhalid, arylkarbonylhalid,He^Ci-ealkylhalid eller I Ic^karbonylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid, i nærværav et egnet løsemiddel, så som for eksempel aceton hvori Het1 representerer furanyl eller tienyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monosykliske og bisykliske heterosykel kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3
substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, Ci-ealkyl og aryl.Nevnte kvaternære aminer er representert ved formelen under hvori R representerer Ci-ealkyl, Ci-ealkylkarbonyl, arylCi-ealkyl, arylkarbonyl, He^Ci-ealkyl eller
I Ici1 karbonyl og hvori A’ representerer et farmasøytisk akseptabelt mot-ion, så som for5 eksempel jodid.
+ R
f R12
Z 7CH2)q 'R5
+ R4
+ Z r12 /NTK
Z riCH2)q 'R5
N R9
R8
Det er åpenbart i de foregående og i de følgende reaksjonene at reaksjonsproduktene kan bli isolert fra reaksjonsmediumet og, hvis nødvendig, videre renset ifølge metoder io generelt kjent i teknikken, så som ekstraksjon, krystallisering og kromatografi. Det er videre åpenbart at reaksjonsprodukter som eksisterer i mer enn en enantiomer form, kan bli isolert fra deres blanding ved kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, så som preparativ HPLC, kiral kromatografi. Individuelle diastereoisomere eller individuelle enantiomere kan også bli oppnådd ved Superkritisk Væskekromatografi
is (SCF).
Intermediatene med formel (Ila) kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (2):
Skjema 2
'Cl
(b)
N O-Ci.6alkyl
O-Ci.6alkyl
N '"Cl
(d)
N S-Cvgalkyl
N \
N(FTa)(alkyl)
(lla-4)
hvori alle variabler er definert som i formel (Ia). Reaksjonsskjema (2) omfatter trinn (a) hvori et passende substituert anilin blir reagert med et egnet acylklorid så som for
5 eksempel 3-fenylpropionylklorid, 3-fluorbenzenpropionylklorid eller pklorbenzenpropionylklorid, i nærvær av en egnet base, så som trietylamin, og et egnet reaksjonsinert løsemiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) blir adduktet oppnådd i trinn (a) reagert med
io fosforylklorid (POCI3) i nærvær av iV,iV-dimetylformamid (Vilsmeier-Haackformylering fulgt av syklisering). Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (c-1) blir enspesifikk R2-gruppe, hvori R2 er for eksempel et Ci-ealkyloksyradikal, introdusert ved åreagere intermediatforbindelsen oppnådd i trinn (b) med "O-Ci-ealkyl i nærvær av et
15 egnet løsemiddel, så som for eksempel HO-Ci-ealkyl. Intermediatet oppnådd i trinn (b)
kan også bli konvertert til et intermediat hvori R2 er for eksempel et Ci-ealkyltioradikalved reaksjon med S=C(NH2)2 i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel en alkohol, f.eks. etanol, eller en alkohol/vann blanding, valgfritt i nærvær av en egnet base, så som for eksempel KOH, (se trinn (c-2)) fulgt av reaksjon med Ci-ealkyl-I inærvær av en egnet base, så som for eksempel K2CO3 og et egnet løsemiddel, så som for eksempel 2-propanon (se trinn (d)). Intermediatet oppnådd i trinn (b) kan også blikonvertert til et intermediat hvori R2 er -N(R2a)(alkyl) hvori R2a er hydrogen eller alkyl,ved reaksjon med et egnet salt av NH(R2a)(alkyl) i nærvær av en egnet base, så som for eksempel kaliumkarbonat, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril (trinn (c-3)). Intermediatet oppnådd i trinn (b) kan også bli konvertert til et intermediat hvoriR er Ci-ealkyloksyCi-ealkyloksy valgfritt substituert med Ci-ealkyloksy, nevnte R errepresentert ved R2b, ved reaksjon med Ci-ealkyloksCi-eyalkylOH valgfritt substituertmed Ci-ealkyloksy, i nærvær av NaH og et egnet løsemiddel, så som for eksempeltetrahydrofuran (trinn (c-4)).
Intermediater med formel (Ila) hvori R og R representerer hydrogen, nevnte intermediater er representert ved formel (IIa-5), kan bli fremstilt ifølge følgendereaksjonsskjema (3), hvori i et første trinn (a) et substituert indol-2,3-dion blir reagertmed et valgfritt substituert 3-fenylpropionaldehyd i nærvær av en egnet base så somnatriumhydroksid (Pfitzinger reaksjon), etter hvilken karboksylsyreforbindelsen blir dekarboksylert i et neste trinn (b) ved høy temperatur i nærvær av et egnet reaksjonsinert løsemiddel så som difenyleter.
Skjema 3
(R1)p °VOH
0 \ I
U (a)
(R1
(Rbp
(b) \
R6
:O
N'
o
(lla-5)
Intermediater med formel (Ila) hvori R6 representerer Het, nevnte intermediater er
representert ved formel (IIa-6), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema 3a.
Skjema 3a
R7 HO
Het
Het-C(=O)-H
(lla-6)
Reaksjonsskjema (3a) omfatter trinn (a) hvori en egnet kinolinenhet blir reagert med Het-C(=O)-H ved å bruke nBuLi i en blanding av en egnet base, så som for eksempel2,2,6,6-tetrametylpiperidin, og et egnet løsemiddel, så som for eksempeltetrahydrofuran. Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom -20 og -70 °C. I et neste trinn (b) blirproduktet oppnådd i trinn (a) konvertert til et intermediat med formel (IIa-6) vedreaksjon med en egnet syre, så som for eksempel trifluoreddiksyre, og triisopropylsilan, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel metylenklorid.
Intermediater med formel (Ilb), spesielt (IIb-1) eller (IIb-2), kan bli fremstilt ifølgefølgende reaksjonsskjema (4).
Skjema 4
r6 (b)
N
R8
(llb-2)
Reaksjonsskjema (4) omfatter trinn (a) hvori kinolinenheten blir konvertert i kinolinonenheten ved reaksjon med en egnet syre, så som for eksempel saltsyre. I et neste trinn (b) blir en R8 substituent introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd i trinn (a) med et egnet alkyleringsmiddel, så som for eksempel alkyljodid, f.eks. metyljodid, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel NaOH eller benzyltrietylammoniumklorid, et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (Ilb) hvori R8 og R9 er tatt sammen for å danne radikalet CH=CH-N=, nevnte intermediater er representert ved formel (IIb-3), kan bli fremstiltifølge følgende reaksjonsskjema (5).
Skjema 5
(Rh
N VCI
N NH
—
o
(llb-3)
Reaksjonsskjema (5) omfatter trinn (a) hvori intermediatet blir reagert med NH2-CH2-CH(OCH3)2. I et neste trinn (b)blir den fusjonerte imidazolylenheten dannetved reaksjon med eddiksyre i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel xylen.
Intermediatene med formel (III) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ifølge vanlige reaksjonsprosedyrer generelt kjent i teknikken. For eksempel kan intermediater med formel (III) bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (6):
W
(CH2)q 'R5
(CH2)q 'R5
3 11
Reaksjonsskjema (6) omfatter trinnet hvori R -C(=O)-CH2-W , hvori W representereren egnet utgående gruppe, så som for eksempel halo, f.eks. klor og lignende, så som for eksempel kloracetofenon, blir reagert med en egnet intermediat med formel (IV) eller et salt derav, så som for eksempel 2-dimetylaminoetantiol hydroklorid, 2dietylaminoetandiol hydroklorid, V,V,V’-trimetyletylendiamin eller V’-benzyl-V,Vdimetyletylendiamin, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel N,Ndietylisopropylamin, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran og metylenklorid.
Intermediatene med formel (III) kan også bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (7):
Skjema 7
(a)
^W2
W-, + H—Z >CH2)'
Z ^(CH2)q
3 1
Reaksjonsskjema (7) omfatter trinn (a) hvori R -C(=O)-CH2-W blir reagert med enegnet intermediatforbindelse hvori W2 representerer en egnet utgående gruppe, så som for eksempel halo, f.eks. klor og lignende, så som for eksempel 3-klor-l-propanetiol, inærvær av en egnet base, så som for eksempel N, V-dietylethanamin, og et egnetløsemiddel, så som for eksempel metylenklorid og tetrahydrofuran. I et neste trinn (b) blir en aminogruppe (-NR4R5) er introdusert ved å reagere intermediatforbindelsen
oppnådd i trinn (a) med et primært eller sekundært amin HNR4R5, så som for eksempel piperidin, A^/V-diclylamin, 1-metylpiperazin, i nærvær av et egnet løsemiddel, så somfor eksempel acetonitril, og en egnet base, så som for eksempel K2CO3.
Intermediater med formel (III) hvori R representerer en halo-substituert fenyl, kan blikonvertert til et intermediat med formel (III) hvori R representerer fenyl substituert med aryl, ved reaksjon med arylborsyre i nærvær av en egnet base, så som for eksempel kaliumfosfat, en egnet katalysator, så som for eksempel palladiumacetat, og en egnet ligand, så som for eksempel 2-disykloheksylfosfino-2’,6’-dimetoksybifenyl, i et egnetløsemiddel, så som for eksempel toluen.
Intermediater med formel (III) hvori R3 representerer en halo-substituert fenyl, kan ogsåbli konvertert til et intermediat med formel (III) hvori R representerer fenyl substituert med C2-6alkenyl valgfritt substituert med fenyl, ved reaksjon med et egnet ( S-ealkcn, såsom for eksempel styren, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel trietylamin, en egnet katalysator, så som for eksempel palladiumacetat, og en egnet ligand, så som for eksempel tri-o-tolylfosfin, i et egnet løsemiddel, så som for eksempel DMF.
For reaksjonsskjemaene over, representerer et egnet amin HNR4R5 substituert 2,5diazabisyklo[2.2.1]heptyl, nevnte amin kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (8):
Skjema 8
(a)
(b)
■R'
Reaksjonsskjema (8) omfatter trinnet å reagere en passende beskyttet 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl hvori P representerer for eksempel tertbutyloksykarbonyl, med et egnet reagens med formel W-R’ hvori W representerer enegnet utgående gruppe, så som for eksempel halo, f.eks. brom og lignende, og hvori R’ representerer substituenten som skal introduseres, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel K2CO3, NaHCCF eller trietylamin, et egnet faseoverføringsreagens, så som for eksempel tetra-n-butylammoniumklorid, et egnet løsemiddel, så som for eksempelacetonitril, og valgfritt Kl for å øke hastigheten på reaksjonen. I et neste trinn (b) blir beskyttelsesgruppen fjernet ved reaksjon med en egnet syre, så som for eksempel trifluoreddiksyre i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel metylenklorid.
Intermediatene med formel (IV) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ifølge vanlige reaksjonsprosedyrer generelt kjent i teknikken.
Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelsen.
EKSPERIMENTELL DEL
For noen forbindelser eller intermediater ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjonen til det/de stereogene karbonatom(ene) deri eller konfigurasjonen ved dobbeltbindingen ikke bestemt eksperimentelt. I de tilfeller, blir den stereokjemisk isomere formen som ble isolert først betegnet som "A" og den andre som "B", uten videre referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjonen. Imidlertid kan nevnte isomere former "A" og "B" bli utvetydig karakterisert av en fagmann ved å bruke metoder kjent i teknikken så som for eksempel NMR. Det er ansett å være innenfor kunnskapen til fagmannen å gjenkjenne den mest passende fremgangsmåten for å bestemme den faktiske stereokjemiske konfigurasjonen.
I tilfelle "A" og "B" er blandinger av stereokjemisk isomere former, spesielt blandinger av enantiomere, kan de bli videre separert hvorved de respektive første fraksjonene blir betegnet "Al" henholdsvis "Bl" og den andre som "A2" henholdsvis "B2", uten videre referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjonen. Imidlertid kan nevnte "Al", "A2" og "Bl", "B2" isomere former, spesielt nevnte "Al", "A2" og "Bl", "B2" enantiomere former bli utvetydig karakterisert av en fagmann ved å bruke metoder kjent i teknikken så som for eksempel Røntgendiffraksjon.
I noen tilfeller, når en sluttforbindelse eller et intermediat, indikert som en spesifikk diastereoisomer eller enantiomer, blir konvertert til en annen sluttforbindelse/intermediat, kan den siste arve betegnelsen for diastereoisomer (A eller B) eller enantiomer (Al, A2, Bl, B2) fra den forrige.
I det følgende betyr "THE" tetrahydrofuran.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
a. Fremstilling av intermediat 1
O
N CH3
CH3
En løsning av 2-klor-l-fenyletanon (2-kloracetofenon) (3 g, 0.019 mol CAS [532-274]), 2-(dietylamino)etantiol hydroklorid (7.6 g, 0.057 mol) og A,A-dielyl- 2-propanamin(9.9 ml, 0.057 mol) i THF/CH2CI2 (15 ml/15 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten og blandingen ble helt ut i vann. Den organiske fasen ble ekstrahert med CH2CI2, vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert. Residuet blerenset ved flash-kromatografi på silikagel (15-40pm, 90g, CH2CI2/CH3OH/NH4OH,97:3:01). Utbytte: 3.5 g av intermediat 1 (73 %).
b. Fremstilling av intermediat 7
XCII
N ’
I
CH3
N.
Intermediat 7 ble fremstilt ifølge prosedyren for intermediat 1 som beskrevet i Al.a, med utgangspunkt fra 2-kloracetofenon og A’-bcnzyl-A,A-dimclylclylcndiamin (CAS[103-55-9]). Utbytte: 51 %.
c. Fremstilling av intermediat 8
O CH3
xCH3 N
CH3
Intermediat 8 ble fremstilt ifølge prosedyren for intermediat 1 som beskrevet i Al.a, med utgangspunkt fra 2-kloracetofenon og A.A,A’-trimetyletylendiamin (CAS [142-256]). Utbytte: 57 %.
d. Fremstilling av intermediat 9
O
xCH3 N
CH3
Intermediat 9 ble fremstilt ifølge prosedyren for intermediat 1 som beskrevet i Al.a, med utgangspunkt fra 2-kloracetofenon og 2-dimetylaminoetantiol hydroklorid (CAS[13242-44-9]). Utbytte: 98 %.
Eksempel A2
a. Fremstilling av intermediat 2
O
Intermediat 2 ble fremstilt ifølge prosedyren for intermediat 1 som beskrevet i Al.a, med utgangspunkt fra 2-kloracetofenon og 3-klor-l-propanetiol (CAS [17481-19-5]).Utbytte: 99 %.
b. Fremstilling av intermediat 3
En løsning av intermediat 2 (4.3 g, 0.0188 mol), piperidin (0.0188 mol, CAS [110-894]) og kaliumkarbonat (2.9 g, 0.02 mol) i acetonitril (40 ml) ble rørt over natten ved 80 °C, avkjølt til romtemperatur og blandingen ble helt ut i vann, dietyleter ble tilsatt og den organiske fasen ble surgjort med HC1 1 N. Den vandige fasen ble separert og deretter gjort basisk med NaOH 3 N og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte organiske fasene ble tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert. Residuet ble anvendt som det var uten ytterligere opprensing. Utbytte: 2.4 g av intermediat 3 (46 %).
c.Fremstilling av intermediat 4
Intermediat 4 ble fremstilt ifølge prosedyren for intermediat 3 som beskrevet i A2.b, med utgangspunkt fra intermediat 2 og dietylamin (CAS [109-89-7]). Utbytte: 21 %.
d.Fremstilling av intermediat 5
Intermediat 5 ble fremstilt ifølge prosedyren for intermediat 3 som beskrevet i A2.b, med utgangspunkt fra intermediat 2 og dimetylamin hydroklorid (CAS [506-59-2]).Utbytte: 82 %.
e.Fremstilling av intermediat 6
Intermediat 6 ble fremstilt ifølge prosedyren for intermediat 3 som beskrevet i A2.b, med utgangspunkt fra intermediat 2 og 1-metylpiperazin (CAS [103-01-3]). Utbytte:26 %.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B1
a. Fremstilling av forbindelser 5 og 6
Fsrbmddss 5 (dia A Fetisiudelse é (dia S'
nBuLi 1,6M i heksan (8,6 ml, 0,0138mol) ble tilsatt sakte ved -20°C under N2-strøm tilen løsning av diisopropylamin (1,9 ml, 0,0138 mol) i THF (25 ml). Blandingen ble rørt
ved -20°C i 20 minutter, og deretter kjølt ved -70°C. En løsning av 6-brom-2-metoksy3-(fenylmetyl)-kinolin (3,7 g, 0,0115 mol) (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) avW02004/011436) i THE (38 ml) ble tilsatt sakte. Blandingen ble rørt ved -70°C i 90minutter. En løsning av intermediat 1 (3,48 g, 0,0138 mol) i THE (35 ml) ble tilsatt
5 sakte. Blandingen ble rørt ved -70°C i 3 timer, hydrolysert ved -30°C med is-vann, ogekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket over MgSCE, filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset to ganger ved kolonne-kromatografi påsilikagel (15-40pm, 450 g, CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1). To fraksjoner ble samletog løsemidlet ble dampet av. Hver fraksjon ble krystallisert hver for seg fra
10 diisopropyleter. Utbytte: 0,27 g av forbindelse 5 (diastereoisomer A; utbytte: 4 %; hvit skum) og 0,23 g av forbindelse 6 (diastereoisomer B; utbytte: 3,5 %; sm.p.: 148°C; hvit fast stoff).
b. Fremstilling av forbindelser 9 og 10
Bl’
o
Fotisæddse 9 (dia A)
Fotbinddse 10 s'dia ET
Forbindelser 9 og 10 ble fremstilt ifølge prosedyren for forbindelser 5 og 6 som
15 beskrevet i B1 .a, med utgangspunkt fra 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin(intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av W02004/011436) og intermediat 3. Utbytte: Forbindelse 9 (dia A; utbytte: 4,6 %; sm.p.: 158 °C) og forbindelse 10 (dia B; utbytte: 2,2 %; sm.p.: 132 °C).
c. Fremstilling av forbindelser 7 og 8
■CH
Fottjæidefce 7 (dia. A) F&ibinddse S (dia Al
Forbindelser 7 og 8 ble fremstilt ifølge prosedyren for forbindelser 5 og 6 som beskrevet i Bl.a, med utgangspunkt fra 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin(intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av W02004/011436) og intermediat 4. Utbytte: Forbindelse 7 (dia A; utbytte: 8,3 %; sm.p.: 104 °C) og forbindelse 8 (dia B; utbytte:
5 6,7 %; sm.p.: 120 °C).
d. Fremstilling av forbindelser 3 og 4
Føtbiiisietse 3 (dta At Fsrbitidelse 4 (dia B)
Forbindelser 3 og 4 ble fremstilt ifølge prosedyren for forbindelser 5 og 6 som beskrevet i Bl.a, med utgangspunkt fra 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin(intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av W02004/011436) og intermediat 5 . Utbytte:
io Forbindelse 3 (dia A; utbytte: 9,8 %) og forbindelse 4 (dia B; utbytte: 5,7 %; sm.p.: 136 °C).
e. Fremstilling av forbindelser 11 og 12
Br.
Fartandeke il (sfia Ai Fstfctfidsise 12 (dia B)
Forbindelser 11 og 12 ble fremstilt ifølge prosedyren for forbindelser 5 og 6 som beskrevet i Bl.a, med utgangspunkt fra 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolinis (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av W02004/011436) og intermediat 6 . Utbytte:
Forbindelse 11 (dia A; utbytte: 9,3 %; sm.p.: 136 °C) og forbindelse 12 (dia B; utbytte: 9 %; sm.p.: 142 °C).
f. Fremstilling av forbindelser 15 og 16
Cl
Br
Forbindelse 15 (dia A}
Forbindelse 16 (dia S)
Forbindelser 15 og 16 ble fremstilt ifølge prosedyren for forbindelser 5 og 6 som beskrevet i Bl.a, med utgangspunkt fra 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin(intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av W02004/011436) og intermediat 7. Utbytte: Forbindelse 15 (dia A; utbytte: 6,4 %; sm.p.: 162 °C) og forbindelse 16 (dia B;
5 utbytte: 10,6 %; sm.p.: 184 °C).
g. Fremstilling av forbindelser 13 og 14
Br
Føttaddse 13 (dia A
Føtfeindeise 14 (dia S'
Forbindelser 13 og 14 ble fremstilt ifølge prosedyren for forbindelser 5 og 6 som beskrevet i Bl.a, med utgangspunkt fra 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin(intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av W02004/011436) og intermediat 8. Utbytte:
io Forbindelse 13 (dia A; utbytte: 3 %; sm.p.: 128 °C) og forbindelse 14 (dia B; utbytte: 5 %; sm.p.: 178 °C).
h. Fremstilling av forbindelser 1 og 2
Cl
Br
Forbindelse l (dia A)
Forbindelse 2 (dia B)
Forbindelser 1 og 2 ble fremstilt ifølge prosedyren for forbindelser 5 og 6 som beskrevet i Bl.a, med utgangspunkt fra 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin(intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av W02004/011436) og intermediat 9. Utbytte: Forbindelse 1 (dia A; utbytte: 2,8 %; sm.p.: 175 °C) og forbindelse 2 (dia B; utbytte:
5 2,9 %; sm.p.: 136 °C).
Tabeller 1 og 2 lister opp forbindelser med formel (Ia) ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
io For et antall av forbindelsene ble smeltepunkter oppnådd med en Kofler "hot bench", bestående av en oppvarmet plate med lineær temperaturgradient, en glidepeker og en temperaturskala i grader Celsius. Verdier ble oppnådd med eksperimentelle usikkerheter som vanligvis er assosiert med denne analytiske fremgangsmåten.
Tabell 1:
OH
^(CH2)q.
S L
Br
CH3
Forb. nr.
Eks. nr.
q’
L
Stereokjemi og smeltepunkter
Bl.h
's ^ch3
N 3
ch3
dia A; 175 °C
l'’orb. nr.
Eks. nr.
q’
L
Stereok jemi og smeltepunkter
Bl.h
'YCH3 ch3
diaB; 136 °C
Bl.d
'yCH3 ch3
dia A
Bl.d
's xCH3
N 3
ch3
dia B; 136 °C
Bl.a
''N^CHs
^ch3
dia A
Bl.a
''n^ch3
^CHs
dia B; 148 °C
Bl.c
''N^CHs
^ch3
dia A; 104 °C
Bl.c
''n^ch3
^ch3
dia B; 120 °C
Bl.b
"0
dia A; 158 °C
Bl.b
dia B; 132 °C
Bl.e
''N^^
ch3
dia A; 136 °C
Bl.e
''N^|
^%h3
dia B; 142 °C
Tabell 2:
h3cx
N-CH.
OH /-f
"x ^N^r10
ch3
Forb. nr.
Eks. nr.
R10
Stereokjemi og smeltepunkter
Bl.g
-ch3
dia A; 128 °C
Bl.g
-ch3
diaB; 178 °C
Bl.f
d
dia A; 162 °C
Bl.f
p
diaB; 184 °C
Analytiske metoder
Massen til noen forbindelser ble målt med LCMS (væskekromatografi massespektrometri). Metodene anvendt er beskrevet under.
Generell prosedyre
HPLC målingen ble utført ved å bruke et Alliance HT 2795 (Waters) system omfattende en kvatemær pumpe med degasser, en automatisk prøvetager, en diode-array detektor(DAD) og en kolonne som spesifisert i de respektive metodene under, kolonnen blir holdt ved en temperatur på 30°C. Strømmen fra kolonnen ble splittet til et MSspektrometer. MS-detektoren var konfigurert med en elektrospray ioniseringskilde.Kapillæmålsspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble opprettholdt til 100 °C på the LCT (Time of Flight Zspray™ massespektrometer fra Waters - for fremgangsmåte1), og 3,15 kV ved 110 °C på ZQ™ (enkel kvadropol Zspray™ massespektrometer fra Waters - for fremgangsmåte 2). Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen.Datainnsamling ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx datasystem.
Fremgangsmåte 1 I tillegg til den generelle prosedyren: Omvendt-fase HPLC ble utførtpå en Kromasil C18 kolonne (5 pm, 4,6 x 150 mm) med en strømningshatighet på 1,0 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril; mobilfase C: 0,2 % maursyre + 99,8 % ultra-rent vann) ble benyttetfor å kjøre en gradientbetingelse fra 30 % A , 40 % B og 30 % C (hold i 1 minutt) til 100 % B i 4 minutter, 100 % B i 5 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 5 pl ble anvendt. "Cone"-spenning var 20 V for positivioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 900 i 0,8 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,08 sekunder.
Fremgangsmåte 2 I tillegg til den generelle prosedyren: Omvendt-fase HPLC ble utførtpå en Sunfire C18 kolonne (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) med en start-strømningshastighet på0,8 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 25 % 7mM ammoniumacetat + 50 % acetonitril +25 % maursyre (2ml/l); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A (hold i 1 minutt) til 100 % B i 4 minutter, hold ved 100 % B ved en strømningshatighet på 1,2 ml/min i 4 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter). Et injeksjonsvolum på 10 pl ble anvendt. "Cone"spenning var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,3 sekunder.
Når en forbindelse er en blanding av isomere som gir forskjellige topper i LCMSfremgangsmåten er bare retensjonstiden til hoveddelen gitt i LCMS-tabellen.
Tabell 3: LCMS: (MH)+, protonert molekylion (til den frie basen), og retensjonstid (Rt, i 5 minutter)
Forbindelse Nr
LCMS fremgangsmåte
(MH+)
Rt (min)
5,87
5,96
3,62
3,54
6,47
6,37
4,04
3,95
4,09
3,87
3,72
3,60
6,09
6,03
4,54
4,52
D. Farmakologiske eksempler
io D, 1. In-vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser mot M. tuberculosis.
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 100 pl av
Middlebrook (lx) buljongmedium. Deretter ble standardløsninger (10 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 25 pl volumer til en serie av duplikatbrønner i kolonne 2 for slik å tillate vurdering av deres effekt på bakteriell vekst. Serielle fem15 gangers fortynninger ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å
bruke et spesialtilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet etter hver 3 fortynning for å minimere pipetteringsfeil med sterkt hydrofobe forbindelser. Ubehandlete kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 5000 CFU per brønn med
Mycobacterium tuberculosis (stamme H37RV), i et volum på 100 pl i Middlebrook (lx) buljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 7 dager i en fuktiggjort atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). En dag før slutten av inkuberingen, 6 dager etter inokulasjon, ble Resazurin (1:5) tilsatt til alle brønnene i et volum på 20 pl og platene ble inkubert i nye 24 timer ved 37°C. På dag 7 ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk.
Fluoroscensen ble avlest i et datastyrt fluormeter (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm. Prosentandelen vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge standardmetoder og uttrykt som IC90 (pg/ml) som definerer konsentrasjonen for å inhibere bakteriell vekst med 90 %.
D,2. In-vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser for anti-bakteriell aktivitet motstammen M. Smegmatis ATCC607,
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 180 pl med steriltdeionisert vann, tilsatt 0,25 % BSA. Deretter ble standardløsninger (7,8 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 pl volumer til en serie av duplikatbrønner i kolonne 2 for slik å tillate vurdering av deres effekt på bakteriell vekst. Serielle femgangers fortynninger (45 pl i 180 pl) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å bruke et spesialtilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet etter hver 3 fortynning for å minimere pipetteringsfeil med sterkt hydrofobe forbindelser. Ubehandlete kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 250 CFU per brønn med bakterie-inokulum, i et volum på 100 pl i 2,8x Mueller-Hintonbuljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 48 timer i en fuktiggjort 5% CO2 atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkuberingen, to dager etter inokulasjon, ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble Alamar Blue (10x) tilsatt til alle brønnene i et volum på 20 pl og platene ble inkubert i nye 2 timer ved 50°C.
Fluoroscensen ble avlest i et datastyrt fluormeter (Cytofluor, Biosearch) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm (forsterkning 30). Prosentandelen vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge standardmetoder og uttrykt som IC90 (pg/ml) som definerer konsentrasjonen for å inhibere bakteriell vekst med 90 %.
D,3- In-vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser for anti-bakteriell aktivitet motforskjellige ikke-mykobakterielle stammer
Fremstilling av bakterielle suspensjoner for følsomhetstesting:
Bakteriene anvendt i denne studien ble dyrket over natten i reaksjonskolber inneholdende 100 ml Mueller-Hinton Buljong (Becton Dickinson - kat. nr. 275730) isterilt deionisert vann, med risting, ved 37 °C. Standardløsninger (0,5 ml/rør) ble lagret ved -70 °C før bruk. Bakterie-titreringer ble utført i mikrotiterplater for å detektereTCID50, hvori TCID50 representerer fortynningen som gir opphav til bakteriell vekst i 50 % av inokulerte kulturer.
Generelt ble et inokuleringsnivå på omtrent 100 TCID50 anvendt for følsomhetstesting.
Anti-bakteriell følsomhetstesting: IC90 bestemmelse
Mikrotiterplate-assay
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 180 pl med steriltdeionisert vann, tilsatt 0,25 % BSA. Deretter ble standardløsninger (7,8 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 pl volumer i kolonne 2. Serielle femgangers fortynninger (45 pl i 180 pl) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til reach kolonne 11. Ubehandlete kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Avhengig av bakterietypene ble omtrent 10 til 60 CFU per brønn med bakterie-inokulum (100 TCID50), i et volum på 100 pl i2,8x Mueller-Hinton buljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12.Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 24 timer under en normal atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkuberingen, en dag etter inokulasjon, ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble resazurin (0,6 mg/ml) tilsatt i et volum på 20 pl til alle brønnene 3 timer etter inokulasjon, og platene ble reinkubert over natten. En forandring i farge fra blå til rosa indikerte veksten av bakterier.
Fluoroscensen ble avlest i et datastyrt fluormeter (Cytofluor Biosearch) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm. Prosenten av vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge standardmetoder. IC90
(uttrykt i gg/ml) ble definert som den 90 % inhiberende konsentrasjonen for bakteriell vekst. Resultatene er vist i Tabell 4.
Fremgangsmåte for fortynning av Agar.
MIC99 verdier (minimumskonsentrasjonen for å oppnå 99 % inhibering av bakteriell vekst) kan bli bestemt ved å utføre standardfremgangsmåten for fortynning av Agar ifølge NCCLS standarder* hvori de anvendte media inkluderer Mueller-Hinton agar.
* Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard -sixth edition
"Time kill"-assayer
Baktericid eller bakteriostatisk aktivitet av forbindelsene kan bli bestemt i et "time kill"assay ved å bruke buljong-mikrofortynningsfremgangsmåten *. I et "time kill"-assay påStaphylococcus aureus og meticillin-resistent S. aureus (MRSA), startinokulumet medS. aurues og MRSA er 106 CFU / ml i Muller Hinton buljong. De antibakterielle forbindelsener blir anvendt ved en konsentrasjon på 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90 som bestemt i Mikrotiterplate-assay). Brønner som ikke får noe antibakterielt middelutgjør kulturvekstkontrollen. Platene inneholdende mikroorganismen og testforbindelsene blir inkubert ved 37 °C. Etter 0, 4, 24, og 48 timer med inkubering blir prøver tatt for bestemmelse av levedyktighetstelling ved seriell fortynning (10’111110’6) i steril PBS og plating (200 pl) på Mueller Hinton agar. Platene blir inkubert ved 37 °C i 24 timer og antallet kolonier blir bestemt. Draps-kurver kan bli konstruert ved å plottelogioCFU per ml mot tid. En baktericid effekt er vanligvis definert som 3-logio nedgangi antallet CFU per ml sammenlignet med ubehandlet inokulum. Den potensielle overføringseffekten av legemidlene blir fjernet ved serielle fortynninger og telling av koloniene ved høyeste anvendte fortynning for plating.
* Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, noveloxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Bestemmelse av cellulære ATP-nivåer
For å analysere forandringen i den totale cellulære ATP-konsentrasjonen (ved å brukeATP bioluminescence Kit, Roche), blir assayer utført ved å dyrke en kultur med S. aureus (ATCC29213) stamme i 100 ml Mueller Hinton reaksjonskolber og inkubere i en riste-inkubator i 24 timer ved 37 °C (300 rpm). Måle OD405 nm og beregne CFU/ml.Fortynne kulturene til 1 x 106 CFU/ml (sluttkonsentrasjon for ATP-måling: 1 x 105CFU/100 pl per brønn) og tilsette testforbindelsene ved 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90 som bestemt i Mikrotiterplate-assay). Inkubere disse rørene i 0, 30 og 60 minutter ved300 rpm og 37°C. Bruke 0,6 ml bakteriell suspensjon fra trykklokk-rørene og tilsette til
et nytt 2 ml eppendorf-rør. Tilsette 0,6 ml celle-lyseringsreagens ( Roche kit), spinneved maksimal hastighet og inkubere i 5 minutter ved romtemperatur. Kjøl på is. La luminometeret varme opp til 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems med injektor). Fyll en kolonne (= 6 brønner) med 100 pl av den samme prøven. Tilsett 100 pl Luciferase
5 reagens til hver brønn ved å bruke injektorsystemet. Mål luminescensen i 1 sek.
Tabell 4: IC90 verdier (pg/ml).
IC90 (pg/ml)
Forb. nr.
SPN
STA
MSM
EFA
SPY
PAE
STA
ECO
6305
B29213
29212
8668
27853
RMETIC
35218
1,96
4,93
1,96
12,38
2,01
6,35
1,79
11,28
7,99
11,28
11,28
14,21
2,15
4,81
1,92
2,20
4,39
2,20
13,89
2,31
57,96
2,06
2,36
1,88
1,88
2,65
9,41
1,88
4,92
8,74
6,94
19,57
49,16
21,96
55,16
8,74
21,96
2,46
10,06
7,99
2,01
23,07
51,66
10,31
60,56
60,56
48,11
62,46
62,46
55,67
62,46
62,46
62,46
43,57
8,69
54,85
8,69
10 STA 29213 betyr Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 betyr Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); EFA 29212 betyr Enterococcus faecalis (ATCC29212);
SPY 8668 betyr Streptococcus pyogens (ATCC8668); PAE 27853 betyr Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMET betyr meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) (et klinisk isolat fra Universitetet i Antwerpen); ECO 35218 betyr Escherichia 15 coli (ATCC35218); MSM 607 betyr M. Smegmatis (ATCC607); ATCC betyr American
Type Culture Collection.
NO20092540A 2006-12-06 2009-07-06 Antibakterielle kinolin-derivater NO341995B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125521 2006-12-06
PCT/EP2007/063315 WO2008068269A1 (en) 2006-12-06 2007-12-04 Antibacterial quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092540L NO20092540L (no) 2009-09-07
NO341995B1 true NO341995B1 (no) 2018-03-12

Family

ID=37944337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092540A NO341995B1 (no) 2006-12-06 2009-07-06 Antibakterielle kinolin-derivater

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7998979B2 (no)
EP (1) EP2086941B1 (no)
JP (1) JP5356245B2 (no)
KR (1) KR101490221B1 (no)
CN (1) CN101541752B (no)
AR (1) AR064150A1 (no)
AT (1) ATE465994T1 (no)
AU (1) AU2007328889B2 (no)
BR (1) BRPI0720251B8 (no)
CA (1) CA2668520C (no)
CL (1) CL2007003516A1 (no)
CY (1) CY1110706T1 (no)
DE (1) DE602007006231D1 (no)
DK (1) DK2086941T3 (no)
ES (1) ES2344535T3 (no)
HK (1) HK1137428A1 (no)
HR (1) HRP20100384T1 (no)
IL (1) IL199081A (no)
JO (1) JO2685B1 (no)
ME (1) ME01073B (no)
MX (1) MX2009005980A (no)
NO (1) NO341995B1 (no)
NZ (1) NZ576673A (no)
PL (1) PL2086941T3 (no)
PT (1) PT2086941E (no)
RS (1) RS51390B (no)
RU (1) RU2446159C2 (no)
SI (1) SI2086941T1 (no)
TW (1) TWI412364B (no)
WO (1) WO2008068269A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013160431A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
ES2576491T3 (es) 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
CN104650054B (zh) * 2013-11-25 2019-09-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种抗结核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物
WO2018048882A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for bacterial infection

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6033389B2 (ja) * 1979-02-22 1985-08-02 日産化学工業株式会社 複素環エ−テル系フェノシキ脂肪酸誘導体、その製造法および該誘導体を含有する除草剤
EP0936866A4 (en) 1996-10-28 2001-04-11 Dept Of The Army Us Government COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ANTIBIOTIC RESIST INFECTIONS
JP4310185B2 (ja) * 2001-07-31 2009-08-05 ウェイン・ステイト・ユニバーシティ キノリン誘導体およびその抗腫瘍剤としての使用
EA011277B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий
EP1711492B1 (en) 2004-01-23 2008-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
AP2321A (en) * 2004-01-29 2011-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives for use as mycobactrial inhibitor.
MXPA06013888A (es) * 2004-05-28 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a los farmacos.
PL1797115T3 (pl) 2004-09-28 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Domena wiążąca bakteryjnej syntazy ATP

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009125525A (ru) 2011-01-20
WO2008068269A1 (en) 2008-06-12
HK1137428A1 (en) 2010-07-30
EP2086941A1 (en) 2009-08-12
NZ576673A (en) 2011-09-30
CA2668520C (en) 2016-01-26
IL199081A (en) 2013-08-29
RS51390B (en) 2011-02-28
RU2446159C2 (ru) 2012-03-27
MX2009005980A (es) 2009-06-16
DK2086941T3 (da) 2010-08-09
CL2007003516A1 (es) 2008-07-11
CA2668520A1 (en) 2008-06-12
PL2086941T3 (pl) 2010-10-29
AU2007328889B2 (en) 2012-12-06
AR064150A1 (es) 2009-03-18
BRPI0720251B1 (pt) 2020-10-06
CN101541752B (zh) 2013-07-17
BRPI0720251B8 (pt) 2021-05-25
CY1110706T1 (el) 2015-06-10
ATE465994T1 (de) 2010-05-15
JP2010511670A (ja) 2010-04-15
TWI412364B (zh) 2013-10-21
ME01073B (me) 2012-10-20
KR101490221B1 (ko) 2015-02-05
PT2086941E (pt) 2010-07-14
NO20092540L (no) 2009-09-07
HRP20100384T1 (hr) 2010-08-31
SI2086941T1 (sl) 2010-08-31
JP5356245B2 (ja) 2013-12-04
EP2086941B1 (en) 2010-04-28
CN101541752A (zh) 2009-09-23
US7998979B2 (en) 2011-08-16
BRPI0720251A2 (pt) 2014-01-07
AU2007328889A1 (en) 2008-06-12
ES2344535T3 (es) 2010-08-30
TW200845987A (en) 2008-12-01
DE602007006231D1 (de) 2010-06-10
KR20090087071A (ko) 2009-08-14
US20100063061A1 (en) 2010-03-11
JO2685B1 (en) 2013-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341983B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
AU2007328980B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives
NO342774B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
CA2612619C (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
CA2668517C (en) Antibacterial quinoline derivatives
NO341995B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
NO341984B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater