KR20090087071A - 항박테리아 퀴놀린 유도체 - Google Patents

항박테리아 퀴놀린 유도체

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KR20090087071A
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마갈리 마들렌 시몬 모테
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 신규 치환된 퀴놀린 유도체, 이의 입체화학적 이성체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물에 관한 것이다:
청구된 화합물은 박테리아 감염 치료에 유용하다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서, 청구된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물, 박테리아 감염의 치료용 의약을 제조하기 위한 청구된 화합물 또는 조성물의 용도 및 청구된 화합물의 제조 방법도 청구된다.

Description

항박테리아 퀴놀린 유도체{ANTIBACTERIAL QUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라에(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum), 또는 병원성 스타필로콕시(Staphylococci) 또는 스트렙토콕시(Streptococci)와 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발되는 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 박테리아 질환의 치료에 유용한 신규 치환된 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
마이코박테리움 튜버큐로시스는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적 감염인 결핵(TB)의 병원체이다. 세계 보건 기구는 매년 8백만 명 이상의 사람들이 TB에 걸리고, 매년 결핵으로 2백만 명의 사람들이 죽는 것으로 추정하였다. 지난 10년간 전 세계적으로 TB 사례는 가장 최대의 걱정거리로서 대부분의 가난한 집단에서 20%까지 성장하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 차후 20년간 41%까지 증가할 것이다. 유효한 화학요법이 도입된 이래 50년간 TB는 AIDS 후 존재하며, 전 세계적으로 성인 사망의 주된 감염성 원인이 되고 있다. TB 유행을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주의 상승 기류 및 HIV의 치명적인 공생이다. HIV-양성이고 TB로 감염된 사람에서는 HIV 음성인 사람보다 활성 TB가 발병될 가능성이 30배가량 더 높고 TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 갖는 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 현 접근법은 모든 다중 약물의 배합법을 포함한다. 예를 들면, 미국 공중 보건 사업에 의해 권고되는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드의 배합물, 이어서 추가로 4개월간 단독의 이소니아지드 및 리팜피신이다. 이들 약물은 HIV로 감염된 환자에게 추가로 7개월간 계속된다. M. 튜버큐로시스의 다중-약물 내성 균주로 감염된 환자를 위해 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 약제를 배합 요법에 추가한다. 결핵의 임상 치료에 유효한 단일 약제는 존재하지 않고, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 약제 배합물도 존재하지 않는다.
환자 및 제공자의 순응도를 촉진시키는 요법을 가능하게 함으로써 현 치료법을 개선시키는 신규한 약물에 대한 의료적 요구가 매우 강하다. 기간은 더욱 짧고 관리는 덜 필요로 하는 요법이 이를 달성시킬 수 있는 최선의 방법이다. 치료로부터 얻게 되는 최대의 이점은 4개의 약물을 함께 제공하는 집중, 또는 살균 단계 동안 처음 2개월간 나타나며; 박테리아 존재량은 현저히 감소하고, 환자는 비감염성이 된다. 4- 내지 6-개월간의 연장, 또는 멸균 단계는 잔존하는 세균을 제거하고 재발의 위험을 최소화하기 위하여 요구된다. 치료를 2개월 미만으로 단축시키는 효능이 있는 멸균 약물이 매우 이로울 것이다. 집중적인 관리를 덜 필요로 함으로써 순응도를 촉진시키는 약물 또한 요구되고 있다. 분명, 전체 치료 기간을 단축시키고 약물 투여 횟수를 줄일 수 있는 화합물이 최대의 이점을 제공할 것이다.
TB 유행을 악화시키는 것은 다중-약물-내성 균주 또는 MDR-TB의 발생 증가이다. 4개의 표준 약물의 가장 효능 있는 약물, 이소니아지드 및 리팜핀에 대하여 내성인 MDR-TB는 전 세계적으로 모든 사례에 있어 4% 이하인 것으로 사료되고 있다. MDR-TB는 치료되지 않을 때 치명적이고 표준 요법을 통해서는 적절하게 치료될 수 없기 때문에 치료는 최대 2년 동안 "2차(second-line)" 약물을 요한다. 이들 약물은 종종 독성이고, 비싸며 마진 상 유효하다. 유효한 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질환을 전파하게 되고 이로써 MDR-TB 균주를 갖는 새로운 감염을 형성하게 된다. 약물 내성, 특히 MDR 균주에 대한 활성을 나타낼 수 있는 새로운 작용 기작을 갖는 신규 약물이 의료적으로 매우 필요하다.
상기 또는 이후에 사용되는 "약물 내성"이란 미생물업자가 잘 알고 있는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 적어도 하나의 기존에 유효한 약물에 더 이상 감수성을 나타내지 않음으로써 적어도 하나의 기존에 유효한 약물에 의한 항생제 공격을 견딜 수 있는 능력을 발현한 마이코박테리아이다. 약물 내성 균주는 그의 후손에게 견디는 능력을 전파할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 서로 다른 약물에 감수성을 변경하는 박테리아 세포에서 자유로운 유전적 변이에 기인할 수 있다. MDR 결핵은 적어도 이소니아지드와 리팜피신에 대해 내성이 있는(다른 약물에 내성이 있거나 없이) 박테리아에 기인한 약물 내성 결핵의 특이적 형태이며, 이들 약물은 현재 가장 강력한 두 종류의 항-TB 약물이다. 따라서, 상기 또는 이후에 사용되는 경우에는 언제나, "약물 내성"은 다중 약물 내성을 포함한다.
유행성 TB를 방제하는데 다른 요인은 TB의 잠재성 문제이다. 수십년간 결핵 (TB) 방제 시스템에에도 불구하고, 약 이천만명이 자각 증상없이 M. 튜버큐로시스로 감염되고 있는 실정에 있다. 개인의 약 10%가 생존해 있는 동안 활동성 TB로 발전할 위험에 처한다. TB의 세계적인 만연은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 균주 (MDR-TB)의 발생으로 급속화된다. 잠재성 TB의 재활동은 질환 발생에 매우 위험한 요인이고, HIV 감염인 사망의 32%를 차지한다. 유행성 TB를 방제하기 위해, 휴지상태 또는 잠재성 바실러스를 퇴치할 수 있는 새로운 약물이 개발되어야 한다. 휴지상태의 TB는 암괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체 등의 면역억제제를 사용함으로써 재활동성으로 되어 숙주 면역성 억제와 같은 다수 요인에 의해 질환을 야기할 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠재성 TB에 허용될 수 있는 유일한 예방적 처치는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이다. 이 치료 요법의 효능은 여전히 확실치 않으며, 처치 기간은 자원-제한 환경에서 중요 압박이 되고 있다. 따라서, 잠재적 TB 바실러스를 소유한 개체에서 화학예방제로 작용할 수 있는 새로운 약물을 찾아내는 것이 급선무이다. 튜버클 바실리(tubercle bacilli)는 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되고 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및 T 세포로 둘러싸여진 M. 튜보큐로시스로 감염된 대식세포로 이루어진 육아종 형성을 초래한다. 6-8주 후, 숙주 면역 반응은 감염 세포를 사멸시키고, 대식세포, 상피양 세포 및 주변부에 림프 조직층으로 둘러싸인 특정의 세포외 바실러스를 가지는 건락 물질이 축적된다. 건강한 개체에서는, 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 죽지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존력이 있고, 비복제성 및 저대사 상태로 존재하고, 이소니아지드 등의 항-TB 약물에도 죽지 않고 살아 남을 것으로 여겨진다. 이들 바실러스는 변경된 생리적 환경에서 생존하고 있는 동안 임의의 임상적인 질환 증상을 보이지 않으면서 존재할 수 있다. 그러나, 이들 잠재성 바실러스의 10%는 재활동성으로 되어 질환을 야기하게 된다. 이들 지속성 박테리아가 발달할 수 있는 것은 인간 병변에서 병적-생리적 환경, 즉, 산소 분압 감소, 영양 제한 및 산성 pH 때문이라는 한가지 가설이 있다. 이들 요인이 상기 박테리아를 주 항-마이코박테리아 약물에 표현형적으로 내성이 되도록 만든다고 가정을 내릴 수 있다.
유행성 TB 관리 외에, 1 세대 항생제의 내성 문제가 불거지고 있다. 일부 중요한 예로서 페니실린 내성 스트렙토콕커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성 엔테로콕시(enterococci), 메티실린 내성 스타피로콕커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다내성 살로넬라(salmonellae)가 포함된다.
항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하도록 만들어 병을 장기간으로 이끌고 사망 위험을 높인다. 치료 실패는 또한 감염 기간을 늘려 공동체에서 함께 하는 감염 인구수를 증가시키게 되고 이에 따라 일반 집단이 내성 균주 감염에 접촉할 위험에 놓이게 된다. 병원은 전세계적으로 항미생물 내성 문제를 일으키는 중요한 요인이다. 고도의 감수성 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합 결과 고내성 박테리아 병원체로 감염되게 된다.
항미생물제의 자가 처치가 내성에 기여하는 다른 주요 인자이다. 항미생물제의 자가 처치는 불필요할 수 있으며, 종종 부적절하게 투약되거나 활성 약물을 적당량으로 함유하지 않을 수 있다.
추전한 치료에 대한 환자의 순응성이 다른 주요 인자이다. 환자는 약물 섭취를 잊을 수 있거나, 상태가 호전되기 시작하면 그의 치료를 중단할 수 있거나, 전 과정을 밟을 여유가 없어서 미생물을 죽이기 보다는 적응시키도록 하는 이상적인 환경을 만들어 낼 수 있다.
다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료제가 없는 감염에 직면하게 되었다. 이러한 감염의 이환률, 사망률 및 재정적 비용은 전세계적으로 건강 관리 시스템에 걸림돌이 되고 있다.
따라서, 약물 내성 및 잠재성 마이코박테리아 감염을 비롯한 박테리아 감염, 특히 마이코박테리아 감염 및 특히 내성 박테리아 균주에 의해 유발되는 다른 박테리아 감염을 치료하기 위한 새로운 화합물이 강력하게 요망되고 있다.
WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 및 WO2005/075428호는 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 튜버큐로시스에 활성을 보이는 특정의 치환된 퀴놀린 유도체를 기재하였다. WO2005/117875호는 내성 마이코박테리아 균주에 대하여 활성을 가지는 치환된 퀴놀린 유도체를 기술하였다. WO2006/067048호는 잠복 결핵에 대하여 활성을 가지는 치환된 퀴놀린 유도체를 기술하였다. 이들 치환된 퀴놀린 유도체중 한 특정 화합물은 문헌 [Science (2005), 307, 223-227]에 기술되었으며, 이의 특정 작용 모드는 WO2006/035051호에 기술되었다.
다른 치환된 퀴놀린이 항생제 내성 감염을 치료하기 위한 용도로 US 5,965,572호 (미국) 및 박테리아 미생물의 증식을 억제하기 위한 용도로 WO 00/34265호에 기술되었다.
본 발명의 목적은 박테리아, 특히 스트렙토콕시, 스타필로콕시 또는 마이코박테리아의 성장을 저해하는 성질을 갖고 박테리아 질환, 특히 스트렙토콕커스 뉴모니아, 스타피로콕커스 아우레우스, 마이코박테리움 튜버큐로시스(잠재성 질환 및 약물 내성 M. 튜버큐로시스 균주 포함), M. 보비스, M. 라프라에, M. 아비움 및 M. 마리움과 같은 병원성 박테리아에 의해 유발된 질환 치료에 유용한 신규 화합물, 특히 치환된 퀴놀린 유도체를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 신규 치환된 퀴놀린 유도체, 이의 입체화학적 이성체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내며;
R1은 수소, 시아노, 포르밀, 카복실, 할로, 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아미노알킬, 모노 또는 디(알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, 디(아릴)알킬, 아릴, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, 또는 Het를 나타내고;
R2는 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 Y가 CH2, O, S, NH, 또는 N-알킬을 나타내는 화학식 의 라디칼을 나타내며;
R3는 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, 아릴-아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는 를 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알킬옥시알킬; 아릴알킬; Het-알킬; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; 비사이클로[2.2.1]헵틸; Het; 아릴; 또는 -C(=NH)-NH2를 나타내거나;
R4 및 R5는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1,1-디옥사이드-티오모르폴리닐, 아제티디닐, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하고, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜, 피리미디닐, 알킬로 임의로 치환된 피페리디닐 또는 아릴알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐에서 선택되고;
R4a 및 R5a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하며, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐에서 선택되며;
R6는 아릴1 또는 Het를 나타내고;
R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het를 나타내며;
R8은 수소 또는 알킬을 나타내고;
R9은 옥소를 나타내거나;
R8 및 R9은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
R10은 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬을 나타내며;
R11은 수소 또는 알킬을 나타내고;
Z는 S 또는 NR10를 나타내며;
아릴은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내고, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 페닐로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐에서 선택되고;
아릴1은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내며, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐에서 선택되며;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴에서 선택된 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시에서 선택된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물" 또는 "본 발명에 따른 화합물"은 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 N-옥사이드 형태 또는 그들의 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.
예를 들어, R9가 옥소이고 R8이 수소인 화학식 (Ib)의 화합물은 R2가 하이드록시인 화학식 (Ia)의 화합물과 토토머(케토-에놀 토토머화) 동등한 관계라는 점에서 화학식 (Ia)의 화합물과 (Ib)의 화합물은 상호관련이 있다
Het의 정의에서, 이는 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들어, 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
이전 또는 이후에 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 치환체의 정의에서 언급된 아릴, 아릴1 또는 Het는 달리 정의되지 않는다면 적절한 임의의 환 탄소 또는 헤테로원자를 통하여 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들어 Het가 이미다졸릴인 경우, 이는 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있다.
치환체로부터 환 시스템 내로 그어진 선은 결합이 임의의 적합한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
이전 또는 이후에 언급된 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하고자 한다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들면, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산; 황산; 질산; 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리사이클릭산, p-아미노살리실산 및 파모산으로 처리하여 상기 산 부가염을 수득할 수 있다.
산성 프로톤을 포함하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 이전 또는 이후에 언급된 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태 (염기 부가염 형태)를 포함하는 것을 의미한다. 적절한 염기 부가염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알킬리 및 알킬리 토금속 염, 특히, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들어 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 이를 테면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴뉴클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라브아민 염, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
반대로, 산 또는 염기 부가염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 염기성 질소와 적합한 사차화제, 이를 테면 예를 들어 임의로 치환된 C1 - 6알킬할라이드, 아릴C1 - 6알킬할라이드, C1 - 6알킬카보닐할라이드, 아릴카보닐할라이드, HetC1 - 6알킬할라이드 또는 Het카보닐할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드의 반응에 의해 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 사차 암모늄염(사차 아민)을 포함한다. 바람직하게, Het는 푸라닐 또는 티에닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며; 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이 치환체는 각각 독립적으로 할로, 알킬 및 아릴의 그룹에서 선택된다. 바람직하게, 사차화제는 C1 - 6알킬할라이드이다. 양호한 이탈기를 가진 다른 반응제, 이를 테면 C1 - 6알킬 트리플루오로메탄설포네이트, C1 - 6알킬 메탄설포네이트 및 C1-6알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 사차 아민은 양전하 질소를 가진다. 약제학적으로 허용되는 대이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설페이트 설포네이트를 포함한다. 바람직하게 대이온은 요오도이다. 선택된 대이온은 이온 교환 수지를 이용하여 도입될 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태 및 이의 염을 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알코올화물 등이 있다.
본 명세서의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 이의 모든 입체화학적 이성체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 또는 이후에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리적 기능 유도체들이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성체로 정의된다. 달리 언급되거나 지시가 없으면, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성체의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(엔트게겐) 또는 Z(주잠멘)-입체 화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당업자에게 공지되어 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백히 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 가장 흥미로운 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
CAS 명명법 규정에 따라, 분자 내에 공지된 절대 배위 중 두 개의 입체중심이 존재하는 경우 R 또는 S 기술어가(Cahn-Ingold-Prelog 배열 규칙에 기초) 기준 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어[R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 표시된다(여기에서, R*는 항상 기준 중심으로서 지정되고 [R*, R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*, S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다). 예를 들면, 분자 내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 갖고 두 번째 중심은 R인 경우, 입체 기술어는 S-[R*, S*]로 기술된다. "α" 및"β"가 사용되는 경우, 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템 중 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선으로 하는 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 기준 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치에 대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측 상에 존재하는 경우 "α" 이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측 상에 존재하는 경우, "β"로 명명된다.
특정 입체이성체를 나타낼 때, 이는 상기 형태가 다른 이성체(들)를 실질적으로 가지지 않는 것, 즉, 다른 이성체(들)와 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 또 더욱 바람직하게는 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 예를 들어 (R, S)로서 특정될 때, 이는 화합물이 (S, R) 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 일부 중간체 화합물은 그들의 구조에 적어도 4개의 입체화학적으로 상이한 구조를 유발할 수 있는 적어도 2개의 입체 중심을 반드시 가진다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 공지된 분할 과정에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서 상기 디아스테레오머 염 형태는 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알킬리에 의해 방출된다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또 다른 방법은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 토토머 형태란 예를 들어, 에놀 그룹이 케토 그룹으로 전환(케토-에놀 토토머화)된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 본 발명의 중간체의 토토머 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 삼차 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 것에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발물질을 적당한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 무기 과산화물은, 예를 들어, 과산화수소, 알킬리 금속 또는 알킬리토금속 퍼옥사이드, 예컨대, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 과산화물은 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로-퍼옥사이드와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 이러한 용매들의 혼합물이다.
본 명세서의 관점에서 본 발명에 따른 화합물은 이의 화학 원소의 모든 동위원소 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서의 관점에서, 특히 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물과 관련되어 언급되는 경우 화학 원소는 자연적으로 풍부하거나 동위원소가 풍부한 형태와 함께, 자연적으로 발생하거나 합성되어 생성된 이러한 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 특히, 수소가 언급되는 경우, 이는 1H, 2H, 3H 및 이들의 혼합물을 언급하는 것으로 이해되며; 탄소가 언급되는 경우, 이는 11C, 12C, 13C, 14C 및 이들의 혼합물을 언급하는 것으로 이해되고; 질소가 언급되는 경우, 이는 13N, 14N, 15N 및 이들의 혼합물을 언급하는 것으로 이해되며; 산소가 언급되는 경우, 이는 140, 15O, 16O, 17O, 18O 및 이들의 혼합물을 언급하는 것으로 이해되고; 플루오르가 언급되는 경우, 이는 18F, 19F 및 이들의 혼합물을 언급하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동위원소 및 이의 혼합물을 가진 화합물 및 방사성 표지 화합물로도 불리는 방사능 화합물을 포함하며, 여기에서, 하나 이상의 비방사능 원자는 이의 방사능 동위원소 중 하나에 의하여 대체된다. 용어 "방사성 표지 화합물"은 적어도 하나의 방사능 원자를 함유하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 임의의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 형태 또는 이의 용매화물을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 양전자 또는 감마 방출 방사능 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성리간드-결합 기술 (막 수용체 분석)을 위하여, 3H-원자 또는 125I-원자가 대체될 선택 원자이다. 이미지화를 위하여, 가장 통상적으로 사용되는 양전자 방출(PET) 방사능 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 이들 모두는 가속기 생성되며, 각각 20, 100, 2 및 10 분의 반감기를 갖는다. 이들 방사능 동위원소의 반감기가 매우 짧기 때문에, 그의 생산 위치에서 가속기를 갖는 시설에서만 이들을 사용하는 것이 실현가능하며 이에 따라 이들의 사용이 제한된다. 이들 중 가장 광범위하게 사용되는 것은 18F, 99 mTc, 201Tl 및 123I이다. 방사능 동위원소의 취급, 이들의 생산, 분리 및 분자 내 도입은 숙련자에게 알려져 있다.
특히, 방사능 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 군에서 선택된다. 바람직하게, 방사능 원자는 수소, 탄소 및 할로겐의 군에서 선택된다.
특히, 방사능 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 1251, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군에서 선택된다. 바람직하게, 방사능 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군에서 선택된다.
본 명세서의 관점에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 부착된 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며; 여기에서 탄소 원자는 각각 시아노, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며; 여기에서 탄소 원자는 각각 하이드록실 또는 C1 -6알킬옥시로 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게, 알킬은 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실메틸이며, 더욱 바람직하게 메틸 또는 에틸이다. 이전 또는 이후에 사용된 모든 정의 내에서 알킬의 흥미로운 구체예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C1 - 6알킬, 이를 테면 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸, 펜틸, 헥실 등이다. C1 - 6알킬의 바람직한 하위 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C1 - 4알킬, 이를 테면 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등이다.
본 명세서의 관점에서, C2 - 6알케닐은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 이중 결합을 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이며; C2 - 6알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 삼중 결합을 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이고; C3 - 6사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며, 사이클로-프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 총칭한다.
본 명세서의 관점에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 군에서 선택된 치환체이고, 할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 부착된 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며; 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다. 바람직하게, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로; 특히 클로로 또는 브로모이다. 바람직하게 할로알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 하나 이상의 플루오로 원자를 지닌 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등으로 정의된 폴리할로C1 - 6알킬이다. 할로알킬 또는 폴리할로C1 - 6알킬의 정의 내에서, 1개 초과의 할로 원자가 알킬 또는 C1 - 6알킬 그룹에 부착되는 경우, 이들은 같거나 다를 수 있다.
첫번째 흥미로운 구체예는 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 임의의 입체화학적 이성체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 형태 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내며;
R1은 수소, 시아노, 포르밀, 카복실, 할로, 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아미노알킬, 모노 또는 디(알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, 디(아릴)알킬, 아릴, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, 또는 Het를 나타내고;
R2는 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 Y가 CH2, O, S, NH, 또는 N-알킬을 나타내는 화학식 의 라디칼을 나타내며;
R3는 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는 를 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알킬옥시알킬; 아릴알킬; Het-알킬; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; Het; 아릴; 또는 -C(=NH)-NH2를 나타내거나;
R4 및 R5는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하고, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 아릴알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐에서 선택되고;
R4a 및 R5a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하며, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐에서 선택되며;
R6는 아릴1 또는 Het를 나타내고;
R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het를 나타내며;
R8은 수소 또는 알킬을 나타내고;
R9은 옥소를 나타내거나;
R8 및 R9은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
R10은 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬을 나타내며;
R11은 수소 또는 알킬을 나타내고;
Z는 S 또는 NR10를 나타내며;
아릴은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내고, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐에서 선택되고;
아릴1은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내며, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐에서 선택되며;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴에서 선택된 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시에서 선택된다.
두번째 흥미로운 구체예는
p가 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
q가 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내며;
R1이 수소, 시아노, 포르밀, 카복실, 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 폴리할로C1- 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬티오C1- 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1 - 6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐아미노C1 -6알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아릴C1 - 6알킬, 아릴카보닐, R5aR4aNC1 - 6알킬, 디(아릴)C1- 6알킬, 아릴, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, 또는 Het를 나타내고;
R2가 수소, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디노 또는 Y가 CH2, O, S, NH, 또는 N-C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 의 라디칼을 나타내며;
R3가 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴-O-C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬-O-C1-6알킬, 아릴, 아릴-아릴, Het, Het-C1 - 6알킬, Het-O-C1 - 6알킬, HetC1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬 또는 를 나타내고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬; 아릴C1 - 6알킬; Het-C1 - 6알킬; 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노알킬; 비사이클로[2.2.1]헵틸; Het; 아릴; 또는 -C(=NH)-NH2를 나타내거나;
R4 및 R5가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1,1-디옥사이드-티오모르폴리닐, 아제티디닐, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하고, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 할로, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, 아미노C1 - 6알킬, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1- 6알킬, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, 아릴, 피리딜, 피리미디닐, C1 -6알킬로 임의로 치환된 피페리디닐 또는 아릴C1 - 6알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐에서 선택되고;
R4a 및 R5a가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하며, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 각각 독립적으로 C1 -6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, 할로, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시C1- 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐에서 선택되며;
R6가 아릴1 또는 Het를 나타내고;
R7이 수소, 할로, C1 - 6알킬, 아릴 또는 Het를 나타내며;
R8이 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R9이 옥소를 나타내거나;
R8 및 R9이 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
R10이 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬을 나타내며;
R11이 수소 또는 알킬을 나타내고;
Z가 S 또는 NR10를 나타내며;
아릴이 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내고, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1 -6알킬)아미노, C1 - 6알킬, 페닐로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐에서 선택되고;
아릴1이 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내며, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노카보닐에서 선택되며;
Het가 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴에서 선택된 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시에서 선택되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
세번째 흥미로운 구체예는
p가 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
q가 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내며;
R1이 수소, 시아노, 포르밀, 카복실, 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1- 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1 - 6알킬, 모노 또는 디(C1 -6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노C1-6알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아릴C1 - 6알킬, 아릴카보닐, R5aR4aNC1 - 6알킬, 디(아릴)C1- 6알킬, 아릴, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, 또는 Het를 나타내고;
R2가 수소, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디노 또는 Y가 CH2, O, S, NH, 또는 N-C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 의 라디칼을 나타내며;
R3가 C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴-O-C1 - 6알킬, 아릴-C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬, 아릴, Het, Het-C1 - 6알킬, Het-O-C1 - 6알킬, Het-C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬 또는 를 나타내고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬; 아릴C1 - 6알킬; Het-C1 - 6알킬; 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1 - 6알킬; Het; 아릴; 또는 -C(=NH)-NH2를 나타내거나;
R4 및 R5가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하고, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 할로, 아릴C1-6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, 아릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 아릴C1 - 6알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐에서 선택되고;
R4a 및 R5a가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하며, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 각각 독립적으로 C1 -6알킬, 할로C1 - 6알킬, 할로, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐에서 선택되며;
R6가 아릴1 또는 Het를 나타내고;
R7이 수소, 할로, C1 - 6알킬, 아릴 또는 Het를 나타내며;
R8이 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R9이 옥소를 나타내거나;
R8 및 R9이 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
R10이 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬을 나타내며;
R11이 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
Z가 S 또는 NR10를 나타내며;
아릴이 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내고, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노카보닐에서 선택되고;
아릴1이 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내며, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C1-6알킬아미노, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디C1- 6알킬아미노카보닐에서 선택되며;
Het가 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴에서 선택된 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시에서 선택되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
네번째 흥미로운 구체예는 R1이 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬, 디(아릴)알킬, 아릴, 또는 Het를 나타내며; 특히 R1이 수소, 할로, 아릴, Het, 알킬 또는 알킬옥시를 나타내고; 더욱 특히 R1이 할로를 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 가장 바람직하게, R1은 브로모이다. 또는 R1은 포르밀, 카복실, C2 - 6알케닐, C2 -6알키닐, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아미노알킬, 모노 또는 디(알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아릴카보닐, R5aR4aN-알킬, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-이다.
다섯번째 흥미로운 구체예는 p가 1을 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
여섯번째 흥미로운 구체예는 R2가 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오, 특히 수소, C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알킬티오를 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 더욱 특히, R2는 C1 - 6알킬옥시, 바람직하게 메틸옥시를 나타낸다.
일곱번째 흥미로운 구체예는 R3가 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴, Het, Het-C1 - 6알킬; 특히 아릴 또는 아릴C1 - 6알킬; 더욱 특히 임의로 치환된 페닐; 더더욱 특히 페닐을 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 또는 R3는 아릴-O-C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬, 아릴-아릴, Het-O-C1 - 6알킬, HetC1 - 6알킬-O-C1-6알킬 또는 이거나; R3는 아릴-O-C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬, Het-O-C1-6알킬, HetC1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬 또는 를 나타낸다.
여덟번째 흥미로운 구체예는 q가 1 또는 2인, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 더욱 바람직하게, q는 1이다.
아홉번째 흥미로운 구체예는 Z가 S를 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
열번째 흥미로운 구체예는 Z가 NR10을 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
열한번째 흥미로운 구체예는 R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬, 특히 C1 - 6알킬, 더욱 특히 메틸 또는 에틸을 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 바람직하게 R4 및 R5는 메틸이다.
열두번째 흥미로운 구체예는 R4 및 R5가 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 각각의 환이 C1 - 6알킬로 임의로 치환된 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 이미다졸릴, 트리아졸릴; 더욱 특히 C1 - 4알킬로 임의로 치환된 피페리디노 또는 피페라지노로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
열세번째 흥미로운 구체예는 R6가 할로, 시아노 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 페닐; 특히 할로로 임의로 치환된 페닐; 더욱 특히 페닐을 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
열네번째 흥미로운 구체예는 R7이 수소를 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
열다섯번째 흥미로운 구체예는 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물인, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
열여섯번째 흥미로운 구체예는 화합물이 R8이 수소를 나타내며 R9이 옥소를 나타내는 화학식 (Ib)의 화합물인, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
열일곱번째 흥미로운 구체예는 화합물이 화학식 (Ib)의 화합물이며, 특히 R8이 알킬을 나타내며, 더욱 바람직하게 C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸을 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
열여덟번째 흥미로운 구체예는 R10이 C1 - 6알킬 또는 벤질을 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
열아홉번째 흥미로운 구체예는 아릴이 할로, 예를 들어, 클로로; 시아노; 알킬, 예를 들어 메틸; 또는 알킬옥시, 예를 들어 메틸옥시에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐을 나타내는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
스무번째 흥미로운 구체예는 R1이 퀴놀린 환의 위치 6에 대체되는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
본 명세서의 관점에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 퀴놀린 환은 다음과 같이 넘버링된다:
스물한번째 흥미로운 구체예는 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아로의 박테리아 감염, 바람직하게 그람-양성 박테리아로의 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
스물두번째 흥미로운 구체예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 적어도 하나의 박테리아, 특히 그람-양성 박테리아에 대하여 하기 기술되는 바와 같이 결정되는 IC90 값이 IC90 < 15 ㎕/ml; 바람직하게 IC90 < 10 ㎕/ml; 더욱 바람직하게, IC90 < 5 ㎕/ml를 갖는 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.
스물세번째 흥미로운 구체예는 다음 중 하나 이상, 바람직하게는 다음의 모든 정의가 적용되는, 상기에서 흥미로운 구체예로서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다:
R1은 할로, 바람직하게 브로모를 나타내며;
R2는 C1 - 6알킬옥시, 바람직하게 메틸옥시를 나타내고;
R3는 아릴, 특히 페닐을 나타내며;
R4 및 R5는 C1 - 6알킬; 특히 메틸 또는 에틸을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 각 환이 C1 - 6알킬로 임의로 치환된 피페리디노 또는 피페라지노; 더욱 특히 C1 - 4알킬로 임의로 치환된 피페리디노 또는 피페라지노로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하고;
R6는 아릴, 특히 페닐을 나타내며;
R7은 수소를 나타내고;
q는 1 또는 2를 나타내며;
p는 1을 나타내고;
R10은 C1 - 6알킬 또는 벤질을 나타낸다.
바람직하게, 상기에서 흥미로운 구체예로 언급된 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹에서, 용어 "알킬"은 C1 - 6알킬, 더욱 바람직하게 C1-4알킬을 나타내며, 용어 할로알킬은 폴리할로C1 - 6알킬을 나타낸다.
바람직하게, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 에난티오머의 특정 혼합물(특히 A 또는 B 디아스테레오머로서 하기에서 기술됨)이며, 실질적으로 다른 디아스테레오머(들)가 없다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 2개의 키랄 중심을 가질 경우, 이는 상기 화합물이 (R,S) 및 (S,R) 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물 또는 (R,R) 및 (S,S) 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물을 의미한다. 후술의, 2개의 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물은 디아스테레오머 A 또는 B로 나타낸다. 라세미 혼합물을 A로 나타내는지 B로 나타내는지는 합성 프로토콜에서 처음으로 분리(예: A)되는지 두번째로 분리(예: B)되는지에 달려있다. 더욱 바람직하게, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 특히 에난티오머 (실질재적으로 다른 에난티오머는 없는)이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 2개의 키랄 중심을 가질 경우, 이는 상기 화합물이 (R,S), (S,R), (R,R) 또는 (S,S) 에난티오머임을 의미한다. 후술에서, 상기 특정의 에난티오머는 A1, A2, B1 또는 B2로 나타낸다. 에난티오머가 A1, A2, B1 또는 B2 중 무엇으로 나타내어지는지는 합성 프로토콜에서 처음으로 분리되는지 두번째로 분리되는지(1 또는 2), 그리고 A 디아스테레오머에서 분리되는지(A1, A2), B 디아스테레오머에서 분리되는지(B1, B2)에 달려있다.
약리학
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 특히 마이코박테리아 감염, 특히 마이코박테리움 튜버큐로시스(그의 잠재성 및 약물 내성형 포함), M. 보비스, M. 아비움, M. 라프라에 및 M. 마리움과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질환을 비롯한 박테리아 감염 치료에 적합한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 비롯한 박테리아 감염의 치료용 의약으로 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 형태 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 비롯한 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 형태 또는 용매화물뿐 아니라 이들의 임의의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 다른 측면으로, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하여, 마이코박테리아 감염을 비롯한 박테리아 감염으로 고통받고 있거나, 이러한 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
마이코박테리아에 대한 활성 이외에, 본 발명에 따른 화합물은 또한 다른 박테리아에도 활성적이다. 일반적으로, 박테리아 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 모두에 대해 활성을 가진 항생제 화합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 활성을 가진 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아 병원체, 특히 그람-양성 박테리아 병원체에 대해 활성이 있는 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 그람-양성 박테리아, 바람직하게는 일부 그람-양성 박테리아, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 그람-양성 박테리아 및/또는 하나 이상의 그람-음성 박테리아에 대해 활성이 있다.
본 발명의 화합물은 살균 또는 정균 활성을 가지고 있다.
그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 박테리아의 예로서 스타필로콕시, 예를 들어 S. 아우레우스; 엔테로콕시, 예를 들어 E. 패칼리스(E. faecalis ); 스트렙토콕시, 예를 들어 S. 뉴모니아(S. pneumoniae), S. 뮤탄 (S. mutans), S. 피오젠 (S. pyogens ); 바실리, 예를 들어 바실러스 서브틸러스(Bacillus subtilis ); 리스테리아, 예를 들어 리스테리아 모노사이토젠(Listeria monocytogenes); 해모필루스, 예를 들어 H. 인플루엔자(H. influenza); 모락셀라, 예를 들어 M. 카타르할리스(M. catarrhalis ); 슈도모나스, 예를 들어 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa); 및 에스케리치아, 예를 들어 E. 콜라이(E. coli)가 포함된다. 그람-양성 병원체, 예를 들어 스타필로콕시, 엔테로콕시 및 스트렙토콕시는 예를 들어 일단 확립된 병원 환경으로부터 치료하기가 어려울뿐만 아니라 근절하기가 어려운 내성 균주를 발현하기 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 일예는 메티실린 내성 스타필로콕커스 아우레우스 (MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토콕커스 뉴모니아 및 다중 내성 엔테로콕커스 패패시움(Enterococcus faecium)이다.
본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특히 예를 들어, 메티실린 내성 스타필로콕커스 아우레우스와 같은 내성 스타필로콕커스 아우레우스 (MRSA)를 포함하는 스타필로콕커스 아우레우스 및 스트렙토콕커스 뉴모니아에 대하여 활성이 있다.
따라서, 본 발명은 또한 스타필로코커시 및/또는 스트렙토코시에 의해 유발된 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 형태 또는 이의 용매화물 뿐아니라 하기 기술되는 바와 같은 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
이에 따라, 또다른 면에서 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 스타필로코커시 및/또는 스트렙토코시에 의해 유발된 감염을 포함하는 박테리아 감염으로부터 고통받거나 감염될 위험이 있는 환자의 치료 방법을 제공한다.
이론에 의한 도약 없이, 본 발명의 화합물의 활성이 F1F0 ATP 신타제의 억제, 특히 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 억제, 더 구체적으로는 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 서브유닛 c의 억제에 달려 있으며, 박테리아의 세포 ATP 수준을 고갈함으로써 박테리아의 사멸을 유도한다고 판단된다. 따라서, 특히 본 발명의 화합물은 생존 능력이 F1F0 ATP 신타제의 적합한 작용에 의존하는 박테리아에서 활성이 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염은 예를 들어 중추신경계 감염, 외이도 감염, 중이도 감염, 이를 테면 급성 중이염, 두개동(cranial sinuses) 감염, 눈 감염, 구강 감염, 이를 테면 치아, 치주 및 점막 감염, 상호흡기관 감염, 하호흡기관 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인성 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아 예방 및 면역억제 환자, 이를 테면 암 화학요법을 받는 환자 또는 기관이식 환자에서 항박테리아 예방을 포함한다.
상기 및 이후에서, 화합물이 박테리아를 치료할 수 있다고 사용되는 경우, 이는 언제나 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주를 치료할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적상 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약물로 통상 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 임의로 부가 염 형태의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합한다(여기에서 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다). 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사를 위한 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 제형으로 상기 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에는 통상의 임의 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에는 전분, 슈가, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 복용 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에는 고체의 약제학적 담체가 명백히 적용된다. 비경구적 조성물의 경우, 담체는 일반적으로 다른 성분, 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함될 수 있더라도, 적어도 많은 비율을 멸균수로 포함한다. 예컨대, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액제 형태의 제제로의 전환이 의도되는 고형제제도 포함된다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 70 중량%, 더더욱 바람직하게 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들) 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9 중량%, 더더욱 바람직하게 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 퍼센트는 전체 조성물의 총 중량을 기초로 한다.
약제학적 조성물은 당업계에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도-조절제, 계면활성제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 추가로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에서 사용되는 단위 제형은 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 제공하기 위하여 계산된 예정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(스코어 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 액제 또는 현탁제 및 이들의 분리된 다중회분이 있다. 본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시된 마이코박테리아 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 화합물을 1 g을 초과하지 않는 1일 용량, 예를 들면, 10 내지 50 mg/체중 kg의 범위로 투여하는 경우 만족스러운 결과를 얻게 될 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 박테리아 감염에 대해 활성이라는 사실이 제시되면, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 구제하기 위해 다른 항박테리아제와 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 위한 상기에 정의된 배합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
약제학적으로 허용되는 담체와, 활성 성분으로서 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
배합물로 제공되는 경우, (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 비율과 정확한 복용량 및 투여 빈도는 당업자들에게 널리 공지된 바와 같이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약 외에, 사용된 본 발명에 따른 화합물과 다른 항박테리아제(들), 치료되는 특정 증상, 치료 증상의 중증성, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식 등에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료된 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 낮아지거나 증가될 수 있다는 것은 명백하다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 본 발명의 화합물 및 또다른 항박테리아제에 대한 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 특히 1/5 내지 5/1, 더더욱 특히 1/3 내지 3/1 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 다른 항박테리아제가 단일 제제로 배합될 수 있거나, 이들이 별도의 제제로 제제화되어 동시에, 분리하여 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료시에 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 배합된 제제로서의 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 배합될 수 있는 다른 항박테리아제는 예를 들어 당업계에 공지된 항박테리아제이다. 다른 항박테리아제는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐계 항생제; 테트라사이클린, 언하이드로테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 카보사이클릭 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12-원 환 매크롤라이드, 14-원 환 매크롤라이드, 16-원 환 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 큰 환 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 사이클로헥스이미드; 사이클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비오신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시드산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 에네디인을 포함한다.
본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 화합물과 배합될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린(포타슘, 프로카인, 벤자틴), 페녹시메틸페니실린(포타슘), 페네티실린 포타슘, 프로피실린, 카르베니실린(디소듐, 페닐 소듐, 인단일 소듐), 술베니실린, 티카르실린 디소듐, 메티실린 소듐, 옥사실린 소듐, 클록사실린 소듐, 디클록사실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 소듐, 아목시실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 소듐, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 소듐, 세팔로틴 소듐, 세파세트릴 소듐, 세프술로딘 소듐, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 소듐, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포탁심 소듐, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 데메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히드로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 페플로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 소듐, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시드산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 배합될 수 있는 다른 마이코박테리아제는 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티온아미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리실산; 사이클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 퀴놀론/플루오로퀴놀론, 예를 들어 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신; 예를 들어 클라리트로마이신, 클로파지민, 아목실신(+ 클라불란산)과 같은 매크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴; WO2004/011436호에 개시된 화합물이다.
일반적 제조
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 각각이 숙련자에게 공지된 일련의 단계에 의하여 제조될 수 있다.
특히, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 및 예를 들어 디이소프로필 아민과 같은 적합한 염기의 혼합물 중의 nBuLi를 사용하여, 다음 반응식 (1)에 따라 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있으며, 모든 변수는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에서와 같이 정의된다:
교반은 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 -20 내지 -70 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
목적 화합물을 수득하기 위하여 상기 반응을 최적화하도록 적합한 온도, 희석 및 반응 시간을 찾아내는 것은 숙련자의 지식 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한 본 분야에 알려진 그룹 전환 반응에 따라 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 서로 전환되어 제조될 수 있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 3가의 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위하여 본 분야에 알려진 방법을 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화 수소, 알카리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적합한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 이를 테면 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, t.부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예를 들어 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물이다.
R1이 할로, 예를 들어 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 이를 테면 Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 적절한 염기, 이를 테면 K3PO4 또는 Na2CO3 및 적절한 용매, 이를 테면 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)의 존재 하에서 Het-B(OH)2와의 반응에 의하여, R1이 Het를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
유사하게, R1이 할로, 예를 들어 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 용매, 이를 테면 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME) 중에 적절한 촉매, 이를 테면 Pd(PPh3)4의 존재 하에서, 적합한 알킬화제, 이를 테면 CH3B(OH)2 또는 (CH3)4Sn으로의 처리에 의하여 R1이 알킬, 예를 들어 메틸을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 할로, 특히 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 이를 테면 탄소상 팔라듐 및 적절한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어 메탄올의 존재 하에서, HCOONH4와의 반응에 의하여 R1이 수소를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 동일한 반응 조건이 R4가 벤질인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 R4가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환시키는 데 사용될 수 있다.
R1이 할로, 특히 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 nBuLi 및 적절한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란의 존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드와의 반응에 의하여 R1이 포르밀인 화합물로 전환될 수 있다. 그 다음, 이들 화합물은 또한 적절한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 존재 하에서 적절한 환원제, 이를 테면 NaBH4와의 반응에 의하여 R1이 -CH2-OH인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 C2 - 6알케닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 이를 테면 Pd(PPh3)4 및 적절한 용매, 이를 테면 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 R1이 할로, 예를 들어 브로모 등인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 트리부틸(C2-6알케닐)틴, 이를 테면 트리부틸(비닐)틴과 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게 승온 하에서 수행된다.
R1이 R5aR4aN-을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 이를 테면 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 적절한 리간드, 이를 테면 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 적절한 염기, 이를 테면 소듐 t-부톡사이드 및 적절한 용매, 이를 테면 톨루엔의 존재 하에서 R5aR4aNH와의 반응에 의하여 R1이 할로, 특히 브로모 등을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1이 -C=N-OR11을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 용매, 이를 테면 피리딘의 존재 하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 C1 - 6알콕시아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의하여 R1이 포르밀을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1이 -CH2-NH2을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 H2, 적절한 촉매, 이를 테면 차콜상 팔라듐 및 적절한 용매, 이를 테면 NH3/알코올, 예를 들어 NH3/메탄올의 존재 하에서 환원에 의하여 R1이 포르밀을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로부터 제조될 수 있다. R1이 -CH2-NH2을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 소듐 시아노보로하이드라이드, 아세트산 및 적절한 용매, 이를 테면 아세토니트릴의 존재 하에서 적절한 알데히드 또는 케톤 시약, 이를 테면 파라포름알데히드 또는 포름알데히드와의 반응에 의하여 R1이 -CH2-N(C1 - 6알킬)2을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 R5aR4aN-CH2-를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 환원제, 이를 테면 BH3CN, 적절한 용매, 이를 테면 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란 및 적절한 산, 이를 테면 아세트산의 존재 하에서 R1이 포르밀을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 화학식 R5aR4aN-H의 적절한 시약과 반응시켜 제조될 수 있다.
R1이 아미노를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 카복실을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 적절한 아지드, 이를 테면 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 및 적절한 용매, 이를 테면 톨루엔 중의 적절한 염기, 이를 테면 트리에틸아민과 반응시켜 제조될 수 있다. 얻어진 산물은 커티우스(Curtius) 반응이 수행되며, 트리메틸실릴에탄올의 첨가에 의하여 카바메이트 중간체가 형성된다. 다음 단계에서, 이러한 중간체는 적절한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB)와 반응하여 아미노 유도체가 얻어진다.
R1이 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐 또는 R5aR4aN-C(=O)-를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 카복실을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 적절한 아민, 적절한 커플링제, 이를 테면 하이드록시벤조트리아졸, 적절한 활성화제, 이를 테면 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 적절한 염기, 이를 테면 트리에틸아민 및 적절한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란 및 메틸렌클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
R1이 아릴카보닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 첫번째 단계 (a)에서 nBuLi 및 적절한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란의 존재 하에서 R1이 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 적절한 아릴알데히드를 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게, 저온, 이를 테면 -70 ℃에서 수행된다. 다음 단계 (b)에서는, 단계 (a)에서 얻어진 산물을 적절한 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드의 존재 하에서 적절한 산화제, 이를 테면 산화 망간으로 산화시킨다.
R4 및 R5가 알킬카보닐로 치환된 환 부분을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 염기, 이를 테면 트리에틸아민 및 적절한 용매, 이를 테면 염화 메틸렌의 존재 하에서 적합한 염화 아실, 예를 들어 염화 아세틸과의 반응에 의하여 환 부분이 비치환된 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
R4 및 R5가 비치환된 환 부분을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 이를 테면 차콜상 팔라듐 및 적절한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어 메탄올의 존재 하에서 암모늄 포르메이트와의 반응에 의하여, 환 부분이 아릴알킬로 치환된 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
R6가 할로로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 이를 테면 Pd(PPh3)4, 적절한 염기, 이를 테면 Na2CO3 및 적절한 용매, 이를 테면 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME) 및 알코올, 예를 들어 메탄올의 존재 하에서 Het-B(OH)2와의 반응에 의하여, R6가 Het로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 메톡시를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물은 적절한 산, 이를 테면 염산 및 적절한 용매, 이를 테면 디옥산의 존재 하에서 가수분해에 의하여 R8이 수소를 나타내며 R9이 옥소를 나타내는 화학식 (Ib)의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
R4 및 R5가 그들이 부착된 질소와 함께 1,1-디옥사이드-티오모르폴리닐을 형성하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 유기 또는 무기 과산화물과의 반응에 의하여 상응하는 티오모르폴린 유도체로부터 제조될 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥소산, 이를 테면 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로 퍼옥사이드, 예를 들어, t.부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예를 들어 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한 적절한 용매, 이를 테면 아세톤의 존재 하에서 적절한 사차화제(quaternizing agent), 이를 테면 임의로 치환된 C1 - 6알킬할라이드, 아릴C1 - 6알킬할라이드, C1 - 6알킬카보닐할라이드, 아릴카보닐할라이드, Het1C1 - 6알킬할라이드 또는 Het1카보닐할라이드, 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드와의 반응에 의하여 사차 아민으로 전환될 수 있으며, 여기에서 Het1은 푸라닐 또는 티에닐; 또는 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐에서 선택된 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고; 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1 - 6알킬 및 아릴의 그룹에서 선택된다. 상기 사차 아민은 R12가 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 아릴C1 - 6알킬, 아릴카보닐, Het1C1 - 6알킬 또는 Het1카보닐을 나타내며, A-가 약제학적으로 허용가능한 대이온, 이를 테면 요오드화물을 나타내는 하기 화학식으로 나타내어진다:
상기 및 하기 반응에서, 반응 산물이 반응 매질로부터 분리될 수 있으며, 필요에 따라 추출, 결정화 및 크로마토그래피와 같이 본 분야에 일반적으로 알려진 방법에 따라 추가 정제될 수 있는 것이 명백하다. 하나 이상의 에난티오머 형태가 존재하는 반응 산물이 공지의 기술, 특히 분취 크로마토그래피, 이를 테면 분취 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의하여 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있는 것 또한 명백하다. 개별의 디아스테레오머 또는 개별의 에난티오머는 또한 초임계 유체 크로마토그래피 (SCF)에 의하여 얻어질 수 있다.
화학식 (IIa)의 중간체는 다음 반응식 (2)에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서, 모든 변수는 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같다.
반응식 (2)는 적합하게 치환된 아닐린을 적절한 염기, 이를 테면 트리에틸아민 및 적절한 반응-불활성 용매, 이를 테면 염화 메틸렌 또는 에틸렌 디클로라이드의 존재 하에서, 적합한 염화아실, 이를 테면, 페닐프로피오닐 클로라이드, 3-플루오로벤젠프로피오닐 클로라이드 또는 p-클로로벤젠프로피오닐 클로라이드와 반응시키는 단계 (a) 를 포함한다. 상기 반응은 통상적으로 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 어덕트(adduct)를 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 포스포릴 클로라이드(POCl3)와 반응시킨다(빌스마이어-헥크(Vilsmeier-Haack) 포르밀화 후 환화). 상기 반응은 통상적으로 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (c-1)에서, R2가 예를 들어, C1 - 6알킬옥시 라디칼인 특정 R2-그룹은 단계 (b)에서 얻어진 중간체 화합물을 적절한 용매, 이를 테면 HO-C1 - 6알킬의 존재 하에서 -O-C1 - 6알킬과 반응시켜 도입된다. 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한, 적절한 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어, 에탄올, 또는 알코올/물 혼합물의 존재 하에서, 임의로 적절한 염기, 이를 테면 KOH의 존재 하에서 S=C(NH2)2와의 반응 (단계 (c-2) 참고) 이후, 적절한 염기, 이를 테면 K2CO3 및 적절한 용매, 이를 테면 2-프로판온의 존재 하에서 C1 - 6알킬-I (단계 (d) 참고)와의 반응에 의하여 R2가 예를 들어 C1 - 6알킬티오 라디칼인 중간체로도 전환될 수 있다. 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한, 적절한 염기, 이를 테면 탄산 칼륨 및 적절한 용매, 이를 테면 아세토니트릴의 존재 하에서 NH(R2a)(알킬)의 적절한 염과의 반응에 의하여, R2가 -N(R2a)(알킬)을 나타내며, 여기에서 R2a가 수소 또는 알킬인 중간체로도 전환될 수 있다 (단계 (c-3)). 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한 NaH 및 적절한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란의 존재 하에서 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬OH와의 반응에 의하여 R2가 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시이며, R2가 R2b로 나타내어지는 중간체로도 전환될 수 있다 (단계 (c-4)).
화학식 (IIa-5)로 나타내어지는 R2 및 R7이 수소를 나타내는 화학식 (IIa)의 중간체는 제1 단계 (a)에서 적절한 염기, 이를 테면 수산화 나트륨의 존재 하에서 치환된 인돌-2,3-디온을 임의로 치환된 3-페닐프로피온알데히드와 반응시킨 다음(피칭거(Pfitzinger) 반응), 다음 단계 (b)에서 카복실산 화합물을 고온 하에 적절한 반응-불활성 용매, 이를 테면 디페닐에테르의 존재 하에서 탈카복실화시키는 다음 반응식 (3)에 따라 제조될 수 있다:
화학식 (IIa-6)로 나타내어지는 R6가 Het를 나타내는 화학식 (IIa)의 중간체는 다음 반응식 3a에 따라 제조될 수 있다:
반응식 (3a)는 적절한 염기, 이를 테면 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 및 적절한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에 nBuLi를 사용하여 적합한 퀴놀린 부분을 Het-C(=O)-H와 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 교반은 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 반응은 통상적으로 -20 내지 -70 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 산물은 적절한 용매, 이를 테면 염화 메틸렌의 존재 하에서, 적절한 산, 이를 테면 트리플루오로아세트산 및 트리이소프로필실란과의 반응에 의하여 화학식 (IIa-6)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식 (IIb)의 중간체, 특히 (IIb-1) 또는 (IIb-2)는 다음 반응식 (4)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 (4)는 적절한 산, 이를 테면 염산과의 반응에 의하여 퀴놀린 부분이 퀴놀리논 부분으로 전환되는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, R8 치환체는 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 적절한 염기, 이를 테면 NaOH 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 적절한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란의 존재 하에서, 적절한 알킬화제, 이를 테면 알킬요오다이드, 예를 들어, 메틸요오다이드와 반응시켜 도입된다.
화학식 (IIb-3)로 나타내어지는, R8 및 R9이 함께 라디칼 -CH=CH-N=를 형성하는 화학식 (IIb)의 중간체는 다음 반응식 (5)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 (5)는 중간체를 NH2-CH2-CH(OCH3)2와 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 적절한 용매, 이를 테면 자일렌의 존재 하에서 아세트산과의 반응에 의하여 융합된 이미다졸릴 부분이 형성된다.
화학식 (III)의 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 본 분야에 일반적으로 알려진 통상적 반응 과정에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 화학식 (III)의 중간체는 다음 반응식 (6)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 (6)은 R3-C(=O)-CH2-W1(W1은 적절한 이탈기, 이를 테면 할로, 예를 들어 클로로 등을 나타냄), 이를 테면 클로로아세토페논을 적절한 염기, 이를 테면 N,N-디에틸이소프로필아민 및 적절한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란 및 염화 메틸렌의 존재 하에서, 화학식 (IV)의 적합한 중간체 또는 이의 염, 예를 들어 2-디메틸아미노에탄티올 하이드로클로라이드, 2-디에틸아미노에탄디올 하이드로클로라이드, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 또는 N'-벤질-N,N'-디메틸에틸렌디아민과 반응시키는 단계를 포함한다.
화학식 (III)의 중간체는 또한 다음 반응식 (7)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 (7)은 R3-C(=O)-CH2-W1을 적절한 염기, 이를 테면 N,N-디에틸에탄아민 및 적절한 용매, 이를 테면 염화 메틸렌 및 테트라하이드로푸란의 존재 하에서 적합한 중간체 화합물, 이를 테면 3-클로로-1-프로판티올과 반응시키는 단계 (a)를 포함하며, 여기에서 W2는 적절한 이탈기, 이를 테면 할로, 예를 들어, 클로로 등을 나타낸다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 중간체 화합물을 적절한 용매, 이를 테면 아세톤니트릴 및 적절한 염기, 이를 테면 K2CO3의 존재 하에서 일차 또는 이차 아민 HNR4R5, 이를 테면 피페리딘, N,N-디에틸아민, 1-메틸피페라진과 반응시켜 아미노 그룹 (-NR4R5)을 도입한다.
R3가 할로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (III)의 중간체는 적합한 용매, 이를 테면 톨루엔 중에, 적절한 염기, 이를 테면 포타슘 포스페이트, 적절한 촉매, 이를 테면 팔라듐 아세테이트 및 적절한 리간드, 이를 테면 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐의 존재 하에서, 아릴보론산과의 반응에 의하여 R3가 아릴로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (III)의 중간체로 전환될 수 있다.
R3가 할로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (III)의 중간체는 또한, 적합한 용매, 이를 테면 DMF 중에, 적절한 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 적절한 촉매, 이를 테면 팔라듐 아세테이트 및 적절한 리간드, 이를 테면 트리-o-톨릴포스핀의 존재 하에서 적합한 C2 - 6알켄, 이를 테면 스티렌과의 반응에 의하여, R3가 페닐로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (III)의 중간체로도 전환될 수 있다.
상기 반응식에서, 적절한 아민 HNR4R5가 치환된 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸을 나타내는 경우, 상기 아민은 다음 반응식 (8)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 (8)은 P가 예를 들어, t-부틸옥시카보닐을 나타내는 적합하게 보호된 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸을 적절한 염기, 이를 테면 K2CO3, NaHCO3 또는 트리에틸아민, 적절한 상 전이 시약(phase transfer reagent), 이를 테면 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 적절한 용매, 이를 테면 아세토니트릴 및 임의로 반응 속도를 증가시키기 위한 KI의 존재 하에서, 화학식 W-R'(W는 적절한 이탈기, 이를 테면 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타내며 R'는 도입되는 치환체를 나타냄)의 적합한 시약과 반응시키는 단계를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 적절한 용매, 이를 테면 염화 메틸렌의 존재 하에서, 적절한 산, 이를 테면 트리플루오로아세트산과의 반응에 의하여 보호기가 제거된다.
화학식 (IV)의 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 본 분야에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 과정에 따라 제조될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 그에 제한하는 일 없이 설명하는 것이다.
일부 화합물 또는 중간체 중에서, 입체 탄소 원자(들)의 절대 입체화학적 배열 또는 이중 결합에서의 배열은 실험으로 결정되지 않았다. 이러한 경우, 추가의 실제 입체 화학적 배열에 대한 참고 없이, 첫번째로 분리된 입체화학적 이성체를 "A"로, 두번째를 "B"로 칭하였다. 그러나 상기 "A" 및 "B" 이성체는 본 분야에 알려진 방법, 이를 테면 NMR을 사용하여 모호하지 않게 본 분야의 숙련자에게 특징지어질 수 있다. 실제 입체화학적 배열을 결정하는 가장 적절한 방법을 인지하는 것이 숙련자의 지식 내에 있다고 여겨진다.
"A" 및 "B"가 입체화학적 이성체의 혼합물, 특히 에난티오머 혼합물인 경우, 이들은 추가로 분리될 수 있으며, 이에 의해 추가의 실제 입체 화학적 배열에 대한 참고 없이, 첫번째 분리된 분획을 각각 "A1" 및 "B1" 그리고 두번째를 각각 "A2" 및 "B2"로 칭한다. 그러나 상기 "A1", "A2" 및 "Bl", "B2" 이성체, 특히 상기 "A1", "A2" 및 "B1", "B2" 에난티오머 형태는 본 분야에 알려진 방법, 이를 테면 X-선 회절을 사용하여 모호하지 않게 본 분야의 숙련자에게 특징지어질 수 있다.
몇몇 경우에, 특정 디아스테레오머 또는 에난티오머로 지시되는 최종 화합물 또는 중간체는 또다른 최종 화합물/중간체로 전환될 때, 후자는 전자로부터 디아스테레오머 (A 또는 B) 또는 에난티오머 (A1, A2, B1, B2)에 대한 표시를 물려받을 수 있다.
하기에서, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a. 중간체 1의 제조
THF/CH2C12 (15 ml/15 ml) 중의 2-클로로-1-페닐에탄온 (2-클로로아세토페논) (3 g, 0.019 molCAS [532-27-4]), 2-(디에틸아미노)에탄티올 하이드로클로라이드 (7.6 g, 0.057 mol) 및 N,N-디에틸-2-프로판아민 (9.9 ml, 0.057 mol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 상기 혼합물을 물에 부었다. 유기층을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (15-40㎛, 9Og, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97:3:01). 수율: 3.5 g의 중간체 1 (73 %).
b. 중간체 7의 제조
2-클로로아세토페논 및 N'-벤질-N,N-디메틸에틸렌디아민 (CAS [103-55-9])에서 시작하여, A1.a에 기술된 중간체 1을 위한 방법에 따라 중간체 7을 제조하였다. 수율: 51 %.
c. 중간체 8의 제조
2-클로로아세토페논 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (CAS [142-25-6])에서 시작하여, A1.a에 기술된 중간체 1을 위한 방법에 따라 중간체 8을 제조하였다. 수율: 57 %.
d. 중간체 9의 제조
2-클로로아세토페논 및 2-디메틸아미노에탄티올 하이드로클로라이드 (CAS [13242-44-9])에서 시작하여, A1.a에 기술된 중간체 1을 위한 방법에 따라 중간체 9를 제조하였다. 수율: 98 %.
실시예 A2
a. 중간체 2의 제조
2-클로로아세토페논 및 3-클로로-1-프로판티올 (CAS [17481-19-5])에서 시작하여, A1.a에 기술된 중간체 1을 위한 방법에 따라 중간체 2를 제조하였다. 수율: 99 %.
b. 중간체 3의 제조
아세토니트릴 (40 ml)중의 중간체 2 (4.3 g, 0.0188 mol), 피페리딘 (0.0188 mol, CAS [110-89-4]) 및 탄산 칼륨 (2.9 g, 0.02 mol)의 용액을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기층을 HCl 1 N를 사용하여 산성화시켰다. 수 층을 분리한 다음, NaOH 3 N로 염기성화시키고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다. 수율: 2.4 g의 중간체 3 (46 %).
c. 중간체 4의 제조
중간체 2 및 디에틸아민(CAS [109-89-7])에서 시작하여, A2.b에 기술된 중간체 3을 위한 방법에 따라 중간체 4를 제조하였다. 수율: 21 %.
d. 중간체 5의 제조
중간체 2 및 디메에틸아민 하이드로클로라이드(CAS [506-59-2])에서 시작하여, A2.b에 기술된 중간체 3을 위한 방법에 따라 중간체 5를 제조하였다. 수율: 82 %.
e. 중간체 6의 제조
중간체 2 및 1-메틸피페라진(CAS [103- 01-3])에서 시작하여, A2.b에 기술된 중간체 3을 위한 방법에 따라 중간체 6을 제조하였다. 수율: 26 %.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
a. 화합물 5 및 6의 제조
헥산(8.6 ml, 0.0138mol) 중의 nBuLi 1.6M를 -20 ℃에서 N2 흐름 하에 THF (25 ml) 중의 디이소프로필아민 (1.9 ml, 0.0138 mol)의 용액에 천천히 가하였다. 상기 혼합물을 -20 ℃에서 20분 동안 교반한 다음, -70 ℃에서 냉각시켰다. THF (38 ml) 중의 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (3.7 g, 0.0115 mol)(WO2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예. A3)의 용액을 천천히 가하였다. 상기 혼합물을 -70 ℃에서 90분 동안 교반하였다. THF (35 ml) 중의 중간체 1 (3.48 g, 0.0138 mol)의 용액을 천천히 가하였다. 상기 혼합물을 -70 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30 ℃에서 얼음물로 가수분해하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하였다 (15-40 ㎛, 450 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0.1). 2개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 분획을 각각 따로 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 수율: 0.27 g의 화합물 5 (디아스테레오머 A; 수율: 4 %; 백색 거품) 및 0.23 g의 화합물 6 (디아스테레오머 B; 수율: 3.5 %; mp: 148 ℃; 백색 고체).
b. 화합물 9 및 10의 제조
6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) 및 중간체 3에서 시작하여, B1. a에 기술된 화합물 5 및 6을 위한 방법에 따라 화합물 9 및 10을 제조하였다. 수율: 화합물 9 (디아스테레오머 A; 수율: 4.6 %; mp: 158 ℃) 및 화합물 10 (디아스테레오머 B; 수율: 2.2 %; mp: 132 ℃).
c. 화합물 7 및 8의 제조
6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) 및 중간체 4에서 시작하여, B1. a에 기술된 화합물 5 및 6을 위한 방법에 따라 화합물 7 및 8을 제조하였다. 수율: 화합물 7 (디아스테레오머 A; 수율: 8.3 %; mp: 104 ℃) 및 화합물 8 (디아스테레오머 B; 수율: 6.7 %; mp: 120 ℃).
d. 화합물 3 및 4의 제조
6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) 및 중간체 5에서 시작하여, B1. a에 기술된 화합물 5 및 6을 위한 방법에 따라 화합물 3 및 4를 제조하였다. 수율: 화합물 3 (디아스테레오머 A; 수율: 9.8 %) 및 화합물 4 (디아스테레오머 B; 수율: 5.7 %; mp: 136 ℃).
e. 화합물 11 및 12의 제조
6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) 및 중간체 6에서 시작하여, B1. a에 기술된 화합물 5 및 6을 위한 방법에 따라 화합물 11 및 12를 제조하였다. 수율: 화합물 11 (디아스테레오머 A; 수율: 9.3 %; mp: 136 ℃) 및 화합물 12 (디아스테레오머 B; 수율: 9 %; mp: 142 ℃).
f. 화합물 15 및 16의 제조
6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) 및 중간체 7에서 시작하여, B1. a에 기술된 화합물 5 및 6을 위한 방법에 따라 화합물 15 및 16을 제조하였다. 수율: 화합물 15 (디아스테레오머 A; 수율: 6.4 %; mp: 162 ℃) 및 화합물 16 (디아스테레오머 B; 수율: 10.6 %; mp: 184 ℃).
g. 화합물 13 및 14의 제조
6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) 및 중간체 8에서 시작하여, B1. a에 기술된 화합물 5 및 6을 위한 방법에 따라 화합물 13 및 14를 제조하였다. 수율: 화합물 13 (디아스테레오머 A; 수율: 3 %; mp: 128 ℃) 및 화합물 14 (디아스테레오머 B; 수율: 5 %; mp: 178 ℃).
h. 화합물 1 및 2의 제조
6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) 및 중간체 9에서 시작하여, B1. a에 기술된 화합물 5 및 6을 위한 방법에 따라 화합물 1 및 2를 제조하였다. 수율: 화합물 1 (디아스테레오머 A; 수율: 2.8 %; mp: 175 ℃) 및 화합물 2 (디아스테레오머 B; 수율: 2.9 %; mp: 136 ℃).
표 1 및 표 2는 본 발명에 따른 화학식 (Ia)의 화합물을 열거한 것이다.
많은 화합물을 위하여, 선형 온도 구배를 갖는 가열된 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도의 온도계로 구성된 코플러 핫 벤치(Kofler hot bench)를 사용하여 용융점을 구하였다. 이러한 분석법과 통상적으로 관련된 실험적 불확실성을 갖는 값을 수득하였다.
분석 방법
LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분석기)를 사용하여 일부 화합물의 질량을 기록하였다. 사용된 방법을 하기에 기술하였다.
일반적 방법
디개서(degasser)가 장착된 4차 펌프, 오토샘플러, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각 방법에서 특정화된 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2795 (Waters) 시스템을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였으며, 상기 컬럼을 30 ℃로 유지시켰다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 분광계로 나누었다. MS 검출기를 전자 분무 이온화 소스를 사용하여 형성하였다. LCT 상에서 캐필러리 바늘 전압을 3 kV로 하였으며, 소스 온도를 100 ℃로 유지하고(Waters의 Time of Flight Zspray™ 질량 분광계 - 방법 1), ZQ™ (Waters의 simple quadrupole Zspray™ 질량 분광계 - 방법 2)상에서 110 ℃에서 3.15 kV로 유지하였다. 질소를 네불라이저(nebulizer) 기체로 사용하였다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 사용하여 데이터를 수득하였다.
방법 1 일반적 방법 외에: 1.0 ml/분의 유속으로, Kromasil C18 컬럼(5 ㎛, 4.6 x 150 mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 100 % 7 mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 100 % 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2 % 포름산 + 99.8 % 초 순수)을 사용하여 30 % A , 40 % B 및 30 % C (1분간 지속)로부터 4분에 100 % B, 5분 동안 100 % B, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화시키는 구배 조건을 구동하였다. 5 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드를 위하여 20V였다. 0.08초의 스캔 사이 지연(interscan delay)을 사용하여, 0.8초에 100에서 900까지 스캐닝하여 질량 스펙트럼을 수득하였다.
방법 2 일반적 방법 외에: 0.8 ml/분의 초기 유속으로, Sunfire C18 컬럼(3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 25 % 7mM 암모늄 아세테이트 + 50 % 아세토니트릴 +25 % 포름산 (2ml/l); 이동상 B: 100 % 아세토니트릴)을 사용하여 4분에 100 % A (1분 동안 지속)에서 100 % B, 1.2 ml/분의 유속에서 4분 동안 100 % B로 지속 및 3분 동안 초기 조건으로 재평형화시키는 구배 조건을 구동하였다. 10 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드를 위하여 20V였다. 0.3초의 스캔 사이 지연(interscan delay)을 사용하여, 0.4초에 100에서 1000까지 스캐닝하여 질량 스펙트럼을 수득하였다.
화합물이 LCMS 방법에서 상이한 피크를 제공하는 이성체의 혼합물인 경우, 주요 성분의 체류 시간만을 LCMS 표에 제공하였다.
D. 약물학적 실시예
D.1. M. 튜버큐로시스에 대한 화합물의 시험을 위한 시험관내 방법
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 100 ㎕의 Middlebrook (1x) 브로쓰 배지로 채웠다. 이어서, 화합물 원액 (10 x 최종 시험 농도)을 칼럼 2의 일련의 중복 웰에 25 ㎕의 용량으로 가하여 박테리아 증식에 대한 그의 효능을 평가할 수 있도록 하였다. 주문 제작 로봇 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 미량역가판에서 일련의 5배 희석액을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물을 포함하고(칼럼 1), 접종물을 포함하지 않는(칼럼 12) 비처리 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. Middlebrook (1x) 브로쓰 배지중 100 ㎕의 용량으로 대략 5000 CFU/웰의 마이코박테리움 튜버큐로시스 (균주 H37RV)를 칼럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 습윤 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 7 일간 37 ℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 종결 하루전 접종 6일 후에, 레사주린(Resazurin) (1:5)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 24 시간동안 37 ℃로 더 인큐베이션시켰다. 7 일째 박테리아 증식을 형광측정법으로 측량하였다.
컴퓨터-제어 형광측정기(Spectramax Gemini EM, Molecular Devices)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하고, 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의되는 IC90 (㎍/ml)값으로 나타내었다.
D.2. 균주 M. 스메그마티스 ( M. Smegmatis ) ATCC607 에 대한 항박테리아 활성에 대해 화합물을 시험하기 위한 시험관내 방법
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 180 ㎕의 멸균 탈이온수로 채우고, 0.25% BSA를 보충하였다. 이어서, 화합물 원액 (7.8 x 최종 시험 농도)을 칼럼 2의 일련의 중복 웰에 45 ㎕의 용량으로 가하여 박테리아 증식에 대한 그의 효능을 평가할 수 있도록 하였다. 주문 제작 로보트 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 미량역가판에서 일련의 5배 희석액(180 ㎕ 중 45 ㎕)을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물을 포함하고(칼럼 1), 접종물을 포함하지 않는(칼럼 12) 비처리 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. 2.8x 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 브로쓰 배지 중 100 ㎕의 용량으로 대략 250 CFU/웰의 세균 접종물을 칼럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 5% CO2 습윤 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 48 시간동안 37 ℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 끝나고, 접종 이틀 후에, 박테리아 증식을 형광측정법으로 정량화하였다. 이에 따라, Alamar Blue (1Ox)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 50 ℃에서 2 시간 더 인큐베이션시켰다.
컴퓨터-제어 형광측정기(Cytofluor, Biosearch)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다(30 게인). 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하고, 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의되는 IC90 (㎍/ml)값으로 나타내었다.
D.3. 다양한 비마이코박테리아 균주에 대한 항박테리아 활성에 대해 화합물을 시험하기 위한 시험관내 방법
감수성 시험을 위한 박테리아 현탁액의 제조:
본 연구에 사용된 박테리아를 무균 탈이온수중에 100 ㎖ 뮐러-힌톤 브로쓰 (Becton Dickinson-카탈로그 번호 275730)를 함유하는 플라스크 내에서 37 ℃에서 쉐이킹하면서 밤새 증식시켰다. 원액 (0.5 ㎖/튜브)을 사용시까지 -70 ℃에서 저장하였다. 미량역가판에서 박테리아 역가 측정을 수행하여 TCID50을 검출하였는데, 여기에서 TCID50 이란 박테리아 증식을 접종 배지의 50%로 일으키는 희석을 나타낸다.
일반적으로, 대략적인 100 TCID50의 접종물 수준이 감수성 시험을 위해 사용되었다.
항박테리아 감수성 시험: IC 90 측정
미량역가판 분석
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 0.25% BSA가 보충된 180 ㎕의 멸균 탈이온수로 채웠다. 이어서, 화합물의 원액 (7.8 x 최종 시험 농도)을 컬럼 2에 45 ㎕ 용적으로 가했다. 일련의 5배 희석액 (180 ㎕ 중에 45 ㎕)을 컬럼 2에서 컬럼 11에 이르기까지 미량역가판에 직접 제조하였다. 접종물을 포함하는 (컬럼 1) 비처리된 대조군 샘플 및 이를 포함하지 않는 (컬럼 12) 비처리된 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. 박테리아 종류에 따라, 2.8 x 뮐러-힌톤 브로쓰 배지 중에 100 ㎕의 용적으로 약 10 내지 60 CFU/웰의 박테리아 접종물 (100 TCID50)을 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 일반 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 24 시간동안 37 ℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 끝나고, 접종 하루 후에, 세균 증식을 형광측정법으로 측량하였다. 이에 따라, 접종 3 시간 후, 레사주린 (0.6 mg/ml)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 밤새 재인큐베이션시켰다. 청색에서 핑크색으로 색이 변함에 따라 박테리아 증식이 있었다. 컴퓨터-제어 형광측정기(Cytofluor Biosearch)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하였다. IC90 (㎍/㎖로 표현)은 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의된다. 결과를 표 4에 나타내었다.
아가 희석 방법
MIC99 수치(박테리아 증식의 99% 저해를 얻기 위한 최소 농도)는 NCCLS 표준*에 따른 표준 아가 희석 방법을 수행하여 측정할 수 있으며, 여기에서 사용된 배지는 뮐러-힌톤 아가를 포함한다.
* 임상 실험 표준 연구소(Clinical laboratory strandard institute). 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically; 개정 표준-6판.
타임 킬 분석 ( Time kill assays )
화합물의 살균 또는 정균 활성은 브로쓰 미세희석 방법(broth microdilution method)*을 이용한 타임 킬 분석으로 측정할 수 있다*. 스타필로코코스 아우레우스 및 메티실린 내성 S. 아우레우스 (MRSA)에 대한 타임 킬 분석에서, S. 아우레우스 및 MRSA의 개시 접종물은 뮐러 힌톤 브로쓰 중에 106 CFU/㎖이다. 항박테리아 화합물은 0.1 내지 10배 MIC(즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)의 농도로 사용되었다. 항박테리아제가 제공되지 않은 웰이 배양 증식 대조군으로 구성된다. 미생물 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트를 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 접종 0, 4, 24 및 48 시간 후, 샘플을 멸균 PBS 중에서 연속 희석 (10-1 내지 10-6) 하여 생존률 계수 결정용으로 제거하고, 뮐러 힌톤 아가상에 플레이팅(200 ㎕) 하였다. 플레이트를 37 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 측정했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ㎖ 당 log10CFU를 플로팅하여 작성할 수 있다. 살균 효과는 통상 비처리된 접종물과 비교하여 ㎖ 당 CFU 수의 3-log10 감소로서 정의된다. 일련의 희석과 플레이팅에 사용된 최고 희석에서 콜로니를 계수하여 약물의 잠재적인 잔효를 제거하였다.
* Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob . Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
세포의 ATP 수준의 측정
총 세포 ATP 농도의 변화를 분석하기 위하여 (ATP 생물발광 키트 이용, Roche), S. 아우레우스 (ATCC29213) 스톡 배양물을 100 ㎖의 뮐러 힌톤 플라스크에서 증식시키고, 37 ℃에서 24 시간동안 교반-배양기 (300 rpm)에서 인큐베이션하여 분석을 수행하였다. OD405 nm를 측정하고, CFU/㎖을 계산하였다. 배양물을 1x106 CFU/㎖로 희석하고(ATP 측정을 위한 최종 농도: 웰당 1x105 CFU/100 ㎕), 0.1 내지 10 배 MIC (즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)로 화합물을 가했다. 이들 튜브를 37 ℃에서 300 rpm으로 0, 30, 60 분동안 인큐베이션하였다. 스냅-캡 튜브로부터의 0.6 ㎖ 박테리아 현탁액을 이용하고, 새로운 2 ㎖ 에펜도르프(eppendorf) 튜브에 가했다. 0.6 ㎖의 세포 용해제를 가하고(Roche kit), 최고 속도로 와동한 후, 5 분동안 실온에서 인큐베이션하였다. 얼음 상에서 냉각시켰다. 발광측정기(luminometer)를 30 ℃까지 가온시켰다(주입기를 구비한 Luminoskan Ascent Labsystems). 하나의 컬럼(=6웰)을 100 ㎕의 동일한 샘플로 채웠다. 주입기 시스템을 이용하여 각 웰에 100 ㎕의 루시퍼라제 시약을 가하였다. 1 초간 발광을 측정했다.
STA 29213은 스타필로콕커스 아우레우스 (ATCC29213)를 의미하고; SPN 6305는 스트렙토콕커스 뉴모니아 (ATCC6305)를 의미하며; EFA 29212는 엔테로콕커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis) (ATCC29212)를 의미하고; SPY 8668는 스트렙토콕커스 피오젠 (ATCC8668)을 의미하며; PAE 27853는 슈도모나스 아에루기노사 (ATCC27853)를 의미하고; STA RMETH는 메티실린 내성 스타필로콕커스 아우레우스 (MRSA) (앤트워프 대학으로부터의 임상 분리물)를 의미하며; ECO 35218은 에스체리치아 콜라이 (Escherichia coli) (ATCC35218)를 의미하고; MSM 607은 M. 스메그마티스 (M. Smegmatis) (ATCC607)를 의미하며; ATCC는 미국 미생물 보존 센터(American type tissue culture)를 의미한다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 입체화학적 이성체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    상기 식에서,
    p는 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내며;
    R1은 수소, 시아노, 포르밀, 카복실, 할로, 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아미노알킬, 모노 또는 디(알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, 디(아릴)알킬, 아릴, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, 또는 Het를 나타내고;
    R2는 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 Y가 CH2, O, S, NH, 또는 N-알킬을 나타내는 화학식 의 라디칼을 나타내며;
    R3는 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, 아릴-아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는 를 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알킬옥시알킬; 아릴알킬; Het-알킬; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; 비사이클로[2.2.1]헵틸; Het; 아릴; 또는 -C(=NH)-NH2를 나타내거나;
    R4 및 R5는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1,1-디옥사이드-티오모르폴리닐, 아제티디닐, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하고, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜, 피리미디닐, 알킬로 임의로 치환된 피페리디닐 또는 아릴알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐에서 선택되고;
    R4a 및 R5a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하며, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐에서 선택되며;
    R6는 아릴1 또는 Het를 나타내고;
    R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het를 나타내며;
    R8은 수소 또는 알킬을 나타내고;
    R9은 옥소를 나타내거나;
    R8 및 R9은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
    R10은 수소, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬을 나타내며;
    R11은 수소 또는 알킬을 나타내고;
    Z는 S 또는 NR10를 나타내며;
    아릴은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내고, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 페닐로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐에서 선택되고;
    아릴1은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내며, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐에서 선택되며;
    Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴에서 선택된 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시에서 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R3가 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는 를 나타내고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알킬옥시알킬; 아릴알킬; Het-알킬; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; Het; 아릴; 또는 -C(=NH)-NH2를 나타내거나;
    R4 및 R5가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하고, 라디칼은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 아릴알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐에서 선택되고;
    아릴이 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서 선택된 호모사이클을 나타내고, 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들 치환체는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 알킬이 C1 - 6알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1 - 6알킬옥시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 C1 - 6알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 각각 C1-6알킬로 임의로 치환된 피페리디노 또는 피페라지노로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 S를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 NR10을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서,
    R1이 할로를 나타내며;
    R2가 C1 - 6알킬옥시를 나타내고;
    R3가 아릴을 나타내며;
    R4 및 R5가 C1-6알킬을 나타내거나;
    R4 및 R5가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 각각 C1-6알킬로 임의로 치환된 피페리디노 또는 피페라지노로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하고;
    R6가 아릴을 나타내며;
    R7이 수소를 나타내고;
    q가 1 또는 2를 나타내며;
    p가 1을 나타내고;
    R10이 C1-6알킬 또는 벤질을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서,
    R1이 브로모를 나타내며;
    R2가 메틸옥시를 나타내고;
    R3가 페닐을 나타내며;
    R4 및 R5가 메틸 또는 에틸을 나타내거나;
    R4 및 R5가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 각각 C1-4알킬로 임의로 치환된 피페리디노 또는 피페라지노로 구성된 군에서 선택된 라디칼을 형성하고;
    R6가 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염 치료용 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  20. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서, 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 박테리아 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제 21항에 있어서, 박테리아 감염이 그람-양성 박테리아에 의한 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 22항에 있어서, 그람-양성 박테리아가 스트렙토콕커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)인 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 22항에 있어서, 그람-양성 박테리아가 스타필로콕커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)인 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 하기 반응식에 따라 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 중간체를 적절한 염기 및 적절한 용매의 혼합물 중의 nBuLi의 존재 하에서 화학식 (III)의 중간체와 반응시키거나; 필요에 따라, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 공지의 변환반응에 따라 서로 전환시키고, 추가로 필요에 따라, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염으로, 또는 염기로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가 염으로 전환시키거나, 반대로 산 부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 필요에 따라, 이의 입체화학적 이성체, 사차 아민 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화합물의 제조 방법:
    상기 식에서, 모든 변수는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  26. (a) 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 배합물.
  27. 박테리아 감염 치료시에 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서, (a) 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 포함하는 산물.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA038350B1 (ru) 2012-04-27 2021-08-12 Янссен Фармацевтика Нв Антибактериальные хинолиновые производные
ES2576491T3 (es) 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
CN104650054B (zh) * 2013-11-25 2019-09-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种抗结核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物
US11857352B2 (en) 2016-09-06 2024-01-02 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for bacterial infection

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6033389B2 (ja) * 1979-02-22 1985-08-02 日産化学工業株式会社 複素環エ−テル系フェノシキ脂肪酸誘導体、その製造法および該誘導体を含有する除草剤
CA2270123A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
MXPA04000968A (es) * 2001-07-31 2005-02-17 Univ Wayne State Derivados de quinolina y uso de los mismos como agentes antitumor.
PL222801B1 (pl) 2002-07-25 2016-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
AP2188A (en) 2004-01-23 2010-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors.
PT1711181E (pt) 2004-01-23 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados quinolina e sua utilização como inibidores micobacterianos
AU2005210036B2 (en) * 2004-01-29 2010-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
EP1753427B1 (en) * 2004-05-28 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
DK1797115T3 (en) 2004-09-28 2017-10-02 Janssen Pharmaceutica Nv BACTERIAL ATP SYNTHASE BINDING DOMAIN.

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