PT2086941E - Derivados de quinolina antibacterianos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINOLINA ANTIBACTERIANOS" A presente invenção refere-se a novos derivados de quinolina substituída úteis para o tratamento de infecções bacterianas, que incluem mas não se limitam a infecções causadas por micobactérias patogénicas tais como o Mycobacterium tuberculosis, o M. bovis, o M. leprae, o M. avium e o M. marinum, ou por Estafilococos ou Estreptococos patogénicos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 Mycobacterium tuberculosis é o agente causador da tuberculose (TB), uma infecção séria e potencialmente fatal com uma distribuição mundial. As estimativas da Organização Mundial de Saúde indicam que mais de 8 milhões de pessoas contraem a TB por ano e que 2 milhões de pessoas morrem anualmente. Na última década, os casos de TB tem vindo a aumentar em 20% por todo o mundo com incidência mais elevada nas comunidades mais pobres. Se se continuar a verificar esta tendência, a incidência da TB aumentará em 41% nos próximos vinte anos. Passados cinquenta anos desde a introdução de uma quimioterapia eficaz, a TB logo a seguir ao SIDA, é a principal causa infecciosa de mortalidade em adultos no mundo. O aumento de estirpes resistentes a multifármacos e a simbiose mortífera com o VIH têm vindo a complicar a epidemia da TB. As pessoas que são VIH-positivas e estão infectadas com TB têm uma probabilidade 30 vezes maior de vir a desenvolver TB activa do que as pessoas que são VIH-negativas e a TB é responsável pela morte de uma em cada três pessoas com VIH/SIDA em todo o mundo. 2

As tentativas existentes para o tratamento da TB todas envolvem a combinação de agentes múltiplos. Por exemplo, o regime recomendado pelo U.S. Public Health Service [Serviço de Saúde Pública dos E.U.A] é a combinação de izoniacida, rifampicina e pirazinamida durante dois meses, seguida de apenas izoniacida e rifampicina durante mais quatro meses. No caso dos pacientes infectados pelo VIH a administração dos referidos fármacos estende-se por mais sete meses. No caso de pacientes infectados por estirpes de M. Tuberculosis resistente a multifármacos, os agentes tais como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, ethionamida, cyclosporina, ciprofoxazina e ofloxocina são adicionados às terapias combinadas. Não existe um agente único que seja eficaz para o tratamento clinico da TB nem uma combinação de agentes que ofereça a possibilidade de terapia por um periodo com uma duração inferior a seis meses.

Existe uma grande necessidade médica de novos fármacos que melhorem o tratamento actual tornando possiveis regimes que facilitem o cumprimento por parte do paciente e do administrador. A melhor forma de alcançá-lo são os regimes mais curtos e que requerem uma menor supervisão. A maior parte do beneficio do tratamento apresenta-se nos primeiros 2 meses, durante a fase intensiva, ou bactericida, na qual são conjuntamente administrados quatro fármacos; a carga bactéria é em grande medida reduzida e os pacientes tornam-se não infecciosos. É necessária a fase de continuação, ou esterelização de 4 a 6 meses, para eliminar os bacilos persistentes e para minimizar o risco de reincidência. Seria extremamente benéfico um fármaco esterilizante potente que encurtasse o tratamento para 2 meses ou menos. São igualmente necessários fármacos que facilitem o 3 cumprimento ao requerer uma supervisão menos intensiva. Obviamente, um composto que reduz tanto a duração total do tratamento como a frequência da administração do fármaco traria o maior beneficio. 0 aumento da incidência de estirpes resistentes a multifármacos ou MDR-TB complica a epidemia da TB. Até quatro porcento de todos os casos em todo o mundo são considerados MDR-TB - aqueles resistentes aos fármacos mais eficazes do padrão de quatro fármacos, isoniazida e rifampina. As MDR-TB são letais quando não são tratadas e não podem ser tratadas de modo adequado através da terapia estandard, de modo que o tratamento requer até 2 anos de fármacos de "segunda linha". Estes fármacos são tóxicos, dispendiosos e marginalmente eficazes. Na ausência de uma terapia eficaz, os pacientes com MDR-TB infecciosas continuam a proliferar a doença, produzindo novas infecções com estirpes de MDR-TB. Existe uma grande necessidade médica de um novo fármaco com um novo mecanismo de acção, o qual seja susceptível de demonstrar actividade perante estirpes resistentes a fármacos, em particular estirpes MDR. O termo "resistente a fármacos" conforme foi aplicado anteriormente na presente invenção e se aplica doravante da presente invenção é um termo bem conhecido pelo perito em microbiologia. Uma Micobacteria resistente a fármacos é uma Micobacteria que já não é sensível a pelo menos um fármaco anteriormente eficaz; que desenvolveu a capacidade de resistir ao ataque antibiótico de pelo menos um fármaco anteriormente eficaz. Uma estirpe resistente a fármacos pode transmitir essa capacidade de resistir à respectiva progenia. A referida resistência pode dever-se a mutações 4 genéticas aleatórias na célula bacteriana que alteram a respectiva sensibilidade relativamente a um único fármaco ou a diferentes fármacos. A tuberculose MDR é uma forma especifica de tuberculose resistente a fármacos devido a uma bactéria resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina (com ou sem resistência a outros fármacos), as quais actualmente são os dois fármacos anti-TB mais poderosos. Assim, sempre que tenha sido utilizada na presente invenção ou seja utilizada na continuação da presente invenção a expressão "resistente a fármacos" inclui resistente a multifármacos.

Outro factor de controlo na epidemia da TB consiste no problema da TB latente. Apesar de décadas de programas de controlo da tuberculose (TB), aproximadamente 2 mil milhões de pessoas estão infectadas com M. tuberculosis, ainda que de modo assintomático. Aproximadamente 10% destes indivíduos encontram-se em risco de vir a desenvolver TB activa durante a respectiva vida útil. A epidemia global de TB é fomentada pela infecção de pacientes com VIH com TB e pelo aumento de estirpes de TB resistentes a multifármacos (MDR-TB). A reactivação da TB latente constitui um factor de risco elevado para o desenvolvimento da doença e é responsável por 32% das mortes em indivíduos infectados com VIH. Para controlar a epidemia da TB, é necessário descobrir novos fármacos que possam exterminar os bacilos inactivos ou latentes. A TB inactiva pode ser reactivada para causar a doença através de diversos factores tais como a supressão da imunidade do hospedeiro através do uso de agentes imunosupressores como anticorpos contra o factor da necrose tumoral α ou do interferão-γ. No caso dos pacientes VIH positivos o único tratamento profiláctico disponível 5 para a TB latente são os regimes de rifampicina, pirazinamida de dois-três meses. A eficácia dos tratamentos ainda não é clara e além disso a duração dos tratamentos constitui uma limitação significativa em meios de recursos limitados. Por isso existe uma necessidade drástica de identificar novos fármacos, os quais possam actuar como agentes quimioprofilácticos para indivíduos que hospedam bacilos de TB latente. Os bacilos do tubérculo penetram em indivíduos sãos mediante inalação; são fagocitados pelos macrófagos alveolares dos pulmões. Isto conduz a uma resposta imunitária potente e á formação de granulomas, os quais consistem em macrófagos infectados com M. tuberculosis rodeados por células T. Passado um período de 6-8 semanas a resposta imunitária do hospedeiro causa a morte das células infectadas pela necrose e acumulação do material caseoso com determinados bacilos extracelulares, rodeados por macrófagos, células epiteloídes e camadas de tecido linfoíde na periferia. No caso dos indivíduos sãos, a maior parte das micobactérias são exterminadas nestes meios mas uma pequena proporção de bacilos ainda sobrevive e acredita-se que existe num estado de não replicação, hipometabólico e é tolerante relativamente à exterminação por parte dos fármacos anti-TB como a isoniazida. Estes bacilos podem permanecer nos meios fisiológicos alterados até mesmo durante o tempo de vida do indivíduo sem apresentar qualquer sintoma clínico da doença. Contudo, em 10% dos casos estes bacilos latentes podem reactivar-se para causar a doença. Uma das hipóteses relativamente ao desenvolvimento destas bactérias persistentes consiste no meio patofisiológico nas lesões humanas, nomeadamente tensão de oxigénio reduzida, limitação de nutrientes e pH acídico. Estes factores têm sido postulados por tornarem 6 estas bactérias fenotipicamente tolerantes à maior parte dos fármacos anti-micobacterianos.

Além da gestão da epidemia de TB, existe o problema emergente da resistência a agentes antibióticos de primeira linha. Alguns exemplos importantes incluem o Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, os enterococos resistentes à vancomicina, o Staphilococcus aureus resistente à meticilina, as salmonelas multiresistentes.

As consequências da resistência aos agentes antibióticos são graves. As infecções causadas por micróbios resistentes não conseguem responder ao tratamento, resultando numa doença prolongada e num maior risco de morte. As falhas do tratamento conduzem igualmente a periodos de infectividade mais prolongados, que aumentam as quantidades de pessoas infectadas que se movimentam na comunidade e deste modo expõem a população geral ao risco de vir a contrair uma infecção de estirpe resistente. Os hospitais constituem um componente critico do problema da resistência antimicrobiana em todo o mundo. A combinação de pacientes altamente susceptiveis, do uso antimicrobiano intensivo e prolongado e da infecção cruzada tem resultado em infecções com agente patogénicos bacterianos altamente resistentes. A automedicação com antimicrobianos constitui outro factor significativo que contribui para a resistência. Os antimicrobianos automedicados podem ser desnecessários, são frequentemente inadequadamente doseados ou podem não conter quantidades adequadas do fármaco activo. 0 cumprimento do tratamento por parte do paciente constitui outro problema significativo. Os pacientes esquecem-se de 7 tomar a medicação, interrompem o tratamento quando começam a sentir-se melhor, ou podem não ter possibilidades para suportar um tratamento completo, por conseguinte criando um meio ideal para que os micróbios se adaptem em vez de serem exterminados.

Devido à resistência emergente a uma multiplicidade de antibióticos, os médicos vêm se confrontados com infecções para as quais não existe uma terapia eficaz. A morbilidade, mortalidade e os custos financeiros destas infecções impõem um fardo crescente aos sistemas de cuidados de saúde em todo o mundo.

Por conseguinte, existe uma grande necessidade de novos compostos para tratar infecções bacterianas, especialmente infecções micobacterianas que incluem infecções mico bacterianas latentes e resistentes a fármacos e igualmente outras infecções bacterianas, especialmente aquelas causadas por estirpes bacterianas resistentes. A W02004/011436, a W02005/070924, a W02005/070430 e a W02005/07542 divulgam determinados derivados de quinolina substituída que apresentam actividade contra Micobactérias, particularmente contra Mycobacterium tuberculosis. A WO2005/117875 descreve derivados de quinolina substituída que apresentam actividade contra estirpes Micobacterianas resistentes. A W02006/067048 descreve derivados de quinolina substituída que apresentam actividade contra a tuberculose latente. Um composto particular destes derivados de quinolina substituída é descrito na Science (2005), 307, 223-227 e o respectivo modo de acção é descrito na W02006/035051. 8

Outras quinolinas substituídas são divulgadas na US 5,965,572 (os Estados Unidos da América) para o tratamento de infecções resistentes e na WOOO/34265 para inibir o crescimento de microrganismos bacterianos. 0 propósito da presente invenção é providenciar novos compostos, particularmente derivados de quinolina substituída, que apresentem a propriedade de inibir o crescimento bacteriano especialmente de Estreptococos, Estafilococos, ou micobactérias e por conseguinte úteis para o tratamento de infecções bacterianas, particularmente daquelas doenças causadas por bactérias patogénicas tais como Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus ou Mycobacterium tuberculosis (incluindo a doença latente e incluindo as estirpes de M. tuberculosis resistentes a fármacos), M. bovis, M. leprae, M. avium e M marinum.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de quinolina substituída de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib):

9 incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que p representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; q representa um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R1 representa hidrogénio, ciano, formilo, carboxilo, halogéneo, alquilo, C2_6-alcenilo, C2_6-alcinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquilo, mono ou di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono ou di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R53R43N-alquilo, di (aril) alquilo, arilo, R53R43N-, R^R^N-C ( = 0)-, ou Het; R2 representa hidrogénio, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um radical de acordo com a fórmula

em que Y representa CH2, O, S, NH ou N-alquilo; R3 representa alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo ou

f@ni.2o R4 e R5 cada um independentemente representam hidrogénio, alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono 10 ou dialquilaminoalquilo; biciclo[2,2,1]heptilo; Het; arilo; ou -C(=NH)-NH2, ou; R4 e R5 conjuntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetedinilo, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lH-azepinilo, hexahidro-lfí-l,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halogéneo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono ou dialquilamino, aminoalquilo, mono ou dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo que opcionalmente pode ser substituído por alquilo ou pirrodinilo que opcionalmente pode ser substituído por arilalquilo; R4a e R5a conjuntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lií-azepinilo, hexahidro-líí-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 11 triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre alquilo, haloalquilo, halogéneo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo ou pirimidinilo; R6 representa arilo1 ou Het; R7 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo, arilo ou Het; R8 8 representa hidrogénio ou alquilo; R8 representa oxo, ou; R8 e R9 conjuntamente formam o radical -CH=CH-N=; R10 representa hidrogénio, Ci-6-alquilo ou Ci_6-arilalquilo; R11 representa hidrogénio ou alquilo; Z representa S ou NR10; arilo representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que cada um opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquilo, C2-6-alquenilo que opcionalmente pode ser substituído por fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo ou mono ou dialquilaminocarbonilo ; arilo1 representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que cada um opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquilo, 12 haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het ou mono ou dialquilaminocarbonilo;

Het representa um heterociclo monocíclico seleccionado de entre N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado de entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; sendo que cada heterociclo monociclico e biciclico opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre halogéneo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; os N-óxidos dos mesmos, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.

Sempre que na presente invenção seja usado o termo "compostos da fórmula (Ia) ou (Ib)" ou "compostos de acordo com a presente invenção" este inclui igualmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou as suas formas IV-óxido ou os seus solvatos.

Os compostos da fórmula (Ia) e (Ib) estão interrelacionados por exemplo de modo que um composto em conformidade com a fórmula (Ib), em que R9 é igual a oxo e R8 é igual a hidrogénio, é o equivalente tautomérico de um composto em conformidade com a fórmula (Ia) em que R2 é igual a hidroxi (tautomerismo ceto-enol). 13

Na definição de Het incluem-se todas as formas isoméricas possiveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolilo compreende lH-pirrolilo e 2fí-pirrolilo. 0 arilo, arilo1 ou Het enumerados nas definições dos substituintes dos compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) (ver por exemplo R3) conforme foram mencionados anteriormente na presente invenção ou conforme são mencionados posteriormente na presente invenção pode estar ligado ao resto da molécula da fórmula (Ia) ou (Ib) através de qualquer carbono ou heteroátomo do anel desde que seja apropriado, se não for especificado de outro modo. Deste modo, por exemplo, quando Het é imidazolilo, este pode ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo e similares.

As linhas traçadas a partir dos substituintes até aos sistemas de anéis indicam que a ligação pode estar ligada a qualquer um dos átomos do anel adequado.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis conforme foram anteriormente mencionados na presente invenção ou são posteriormente mencionados na presente invenção compreendem as formas de sais de adição de ácidos não tóxicos terapeuticamente activos os quais os compostos de acordo com a fórmula (Ia) ou de acordo com a fórmula (Ib) são capazes de formar. Estes sais de ácidos podem ser obtidos através do tratamento da forma básica dos compostos de acordo com a fórmula (Ia) ou com a fórmula (Ib) com ácidos apropriados, por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo ácido halohidrico, particularmente ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, 14 ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicíclico, ácido p-aminosalicílico e ácido pamóico.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) que contêm protões acídicos podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de aminas ou metálicas não tóxicas terapeuticamente activas através do tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadadas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis conforme foram anteriormente mencionados na presente invenção ou são posteriormente mencionados na presente invenção compreendem igualmente as formas de sais de adição aminas ou metálicas não tóxicas terapeuticamente activas (formas de sais de adição de base) as quais os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar. As formas de sais de adição de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metal alcalino e de metal alcalibo-terroso, por exemplo os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, a bezatina, IV-metil-D-glucamina, 2-amino-2(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sais de hidrabamina e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. 15

Pelo contrário estas formas de sais de adição de base ou de ácido podem ser convertidas nas formas livres através do tratamento com uma base apropriada ou um ácido apropriado. A designação sal farmaceuticamente aceitável compreende igualmente os sais de amónio quaternário (aminas quaternárias) as quais os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar através da reacção entre um nitrogénio básico de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) e um agente de quaternização apropriado, tais como, por exemplo, um Ci-6-haleto de alquilo, um aril-Ci-6-haleto de alquilo, Ci_6-haleto de alquilcarbonilo, haleto de arilcarbonilo, haleto de Het-Ci_6_alquilo ou haleto de Hetcarbonilo opcionalmente substituído, por exemplo, por iodeto de metilo ou iodeto de benzilo.

De preferência, o Het representa um heterociclo monocíclico seleccionado de furanilo ou tienilo; ou um heterociclo biciclico seleccionado de benzofuranilo ou benzotienilo; sendo que cada heterociclo monocíclico e biciclico opcionalmente pode ser susbtituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado do grupo de halogéneo, alquilo e arilo. De preferência, o agente de quaternização é Ci-6-haleto de alquilo. Podem igualmente ser utilizados outros reagentes com bons grupos de partida, tais como trifluorometanosulfonatos de Ci-6-alquilo, metanosulfonatos de Ci-6-alquilo e p-toluensulf atos de Ci-6-alquilo. Uma amina quaternária apresenta um nitrogénio positivamente carregado. Os contraiões farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. De preferência, o contraião é iodo. 0 contraião de eleição pode ser introduzido usando resinas de intercâmbio iónico. 16 A designação solvato compreende os hidratos e as formas de adição de solventes os quais os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar, bem como igualmente os sais dos mesmos. Os exemplos destas formas são por exemplo hidratos, alcoolatos e similares.

Na estrutura do presente pedido, um composto de acordo com a presente invenção pretende compreender intrinsecamente todas as formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo. A designação "formas estereoquimicamente isoméricas" conforme foi anteriormente aplicada na presente invenção e é posteriormente aplicada na presente invenção define todas as formas estereoisoméricas possíveis que os compostos da fórmula (Ia) e (Ib), e seus iV-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou derivados fisiologicamente funcionais podem possuir. A menos que seja mencionado ou indicado de outro modo, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis.

Em particular, os centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S; os susbstituintes sobre os radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou a configuração trans. Os compostos que compreendem ligações duplas podem possuir uma estereoquímica E (separados) ou Z (juntos) nesta ligação dupla. As designações cis, trans, R, S, E e Z são muito conhecidas dos peritos da técnica.

As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da fórmula (Ia) e (Ib) obviamente estão compreendidas no âmbito da presente invenção. 17

De especial interesse são os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) que são estereoquimicamente puros.

Seguindo as convenções de nomenclaturas de CAS, quando dois centros estereogénicos de configuração absoluta conhecida estão presentes numa molécula, é atribuído um descritor R ou S (com base na regra de sequências de Cahn-Ingold-Prelog) com um centro quiral com numeração mais baixa, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogénico é indicado utilizando descritores relativos [.R*,.R*] ou [R*,S*], em que R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*,5*] indica centros de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral com numeração mais baixa na molécula tem uma configuração Se o segundo centro é R, o estereodescritor seria especificado como S-[R*,S*]. Se se usarem "a" e "β": a posição do substituinte de maior prioridade sobre o átomo de carbono assimétrico no sistema de anéis que tem o número de anel mais baixo, encontra-se sempre arbitrariamente na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema de anéis. A posição do substituinte de maior prioridade sobre o outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anéis relativamente à posição do susbstituinte de maior prioridade sobre o átomo de referência designa-se por "a", quando se encontra no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anéis, ou "β", quando se encontrano outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anéis.

Quando se indica uma forma estereoisomérica específica, isto quer dizer que esta forma se encontra substancialmente livre, quer dizer associada com menos de 50%, preferencialmente menos de 20%, mais preferencialmente com 18 menos de 10%, ainda mais preferencialmente com menos de 5%, ainda mais preferencialmente coom menos de 2% e ainda mais preferencialmente com menos de 1% do(s) outro(s) isómero(s). Assim, quando um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) é especificado por exemplo como (R,S), isto significa que o composto está substancialmente livre do isómero (S,R) .

Os compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas (Ia) e (Ib) e alguns dos compostos intermediários têm invariavelmente pelo menos um dos centros estereogénicos na sua estrutura o que pode conduzir a pelo menos 4 estruturas estereoquimicamente diferentes.

Os compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser sintetizados sob a forma de misturas, particularmente misturas racémicas, de enantiómeros que podem ser separados um do outro seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racémicos de acordo com qualquer uma das fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser convertidos nas formas correspondentes de sais diaestereoméricas através da reacção com um ácido quiral adequado. Posteriormente estas formas de sais diaestereoméricas são separadas, por exemplo, através da cristalização selectiva ou fraccionada e os enantiómeros são liberados das mesmas com alcali. Uma forma alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas (Ia) e (Ib) envolvem a cromatografia liquida usando uma fase estacionária quiral. Estas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem igualmente derivar das formas estereoquimicamente isoméricas correspondentes dos materiais de partida apropriados, sempre que a reacção tenha lugar 19 estereoespecificamente. De preferência quando se pretende um estereoisómero específico, o composto deverá ser sintetizado através de métodos estereoespecificos de preparação. Estes métodos vantajosamente devem empregar materiais de partida enantiomericamente puros.

As formas tautoméricas dos compostos de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib) compreendem os compostos de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib) em que por exemplo um grupo enol é convertido num grupo ceto (tautomerismo ceto-enol). As formas tautoméricas dos compostos de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib) ou dos intermediários de acordos com a presente invenção estão compreendidas no âmbito da presente invenção.

As formas de N-óxido dos compostos compreendem os compostos de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib) em que um ou vários átomos de nitrogénio terciário são oxidados de modo a formar o N-óxido.

Os compostos de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser convertidos nas formas de N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogénio trivalente na sua forma de N-óxido. Esta reacção de N-oxidação geralmente pode ser realizada fazendo reagir o material de partida da fórmula (Ia) ou (Ib) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alacalino-terrosos, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos aproriados podem compreender peróxi-ácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico 20 substituído com halogénio, por exemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo t.butil hidroperóxido. Os solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, cetonas, por exemplo 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano e as misturas destes solventes.

Na estrutura deste pedido, um composto de acordo com a presente invenção compreende intrinsecamente todas as combinações isotópicas dos seus elementos químicos. Na estrutura deste pedido, um elemento químico, particularmente quando é referido relativamente a um composto de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib) , compreende todos os isótopos e todas as misturas isotópicas deste elemento, quer tenham lugar naturalmente ou sejam produzidas por meio de síntese, quer com uma abundância natural ou numa forma enriquecida isotopicamente. Particularmente, quando se faz referência ao hidrogénio, compreende-se que se refere a 1H, 2H, 3H e às misturas dos mesmos; quando se faz referência ao carbono, compreende-se que se refere a nC, 12C, 13C, 14C e às misturas dos mesmos; quando se faz referência ao nitrogénio, compreende-se que se refere a 13N, 14N, 15N e às misturas dos mesmos; quando se faz referência ao oxigénio, compreende-se que se refere a 140, 150, 160, 170, 180 e às misturas dos mesmos, e; quando se faz referência ao flúor, compreende-se que se refere a 18F, 19F e às misturas dos mesmos.

Um composto de acordo com a presente invenção por conseguinte inerentemente compreende um composto com um ou mais isótopos de um ou mais elementos, e as misturas dos 21 mesmos, incluindo um composto radioactivo, igualmente designado por composto radiomarcado, em que um ou mais átomos não radioactivos foram substituídos por um dos seus isótopos radioactivos. A designação "composto radiomarcado" designa qualquer composto de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib) , um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma forma iV-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo, que contém pelo menos um átomo radioactivo. Por exemplo, um composto pode ser marcado com positrões ou com isótopos radioactivos que emitem gamma. Para as técnicas de ligação radioligante (ensaio do receptor de membrana), o átomo de eleição a ser substituído é o átomo 3H ou o átomo 125I. Para a formação de imagens, os isótopos radioactivos de emissão de positrões (PET) mais habitualmente utilizados são 71C, 18F, 150 e 13N, os quais são todos produzidos por acelerador e apresentam meias vidas de 20, 100, 2 e 10 minutos respectivamente.

Considerando que as meias vidas destes isótopos radioactivos são tão curtas, apenas é possível utilizá-los em instituições que tenham um acelerador no local para a sua produção, limitando deste modo a ses uso. Os ainda mais amplamente utilizados destes são 18F, 99mTc, 201ti e 123I. O manuseio destes isótopos radioactivos, a sua produção, isolamento e incorporação numa molécula são conhecidos do perito.

Particularmente, o átomo radioactivo é seleccionado do grupo de hidrogénio, carbono, nitrogénio, enxofre, oxigénio e halogénio. De preferência, o átomo radioactivo é seleccionado do grupo de hidrogénio, carbono e halogénio. Particularmente, o isótopo radioactivo é seleccionado do grupo de 3H, nC, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. De preferência, o isótopo radioactivo é seleccionado do grupo de 3H, nC e 18F. 22

Na estrutura do presente pedido, alquilo é um radical hidrocarboneto saturado recto ou ramificado que apresenta 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico que apresenta 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico que apresenta 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado recto ou ramificado que apresenta 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono opcionalmente pode ser substituído por ciano, hidroxi, Ci-6-alquiloxi ou oxo.

De preferência alquilo é um radical hidrocarboneto saturado recto ou ramificado que apresenta 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico que apresenta 3 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono opcionalmente pode ser substituído por hidroxilo ou Ci_6-alquiloxi.

De preferência, alquilo é metilo, etilo ou ciclohexilmetilo, mais preferemcialmente metilo ou etilo. Uma forma de realização interessante de alquilo em todas as definições utilizadas anteriormente na presente invenção e posteriormente na presente invenção é Ci-6_alquilo que representa um radical hidrocarboneto saturado recto ou ramificado que apresenta 1 a 6 átomos de carbono como por exemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, pentilo, hexilo e similares. Um subgrupo preferido de Ci-6_alquilo é Ci-4-alquil que representa um radical hidrocarboneto saturado recto ou ramificado que apresenta 1 a 4 átomos de carbono como por exemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo e similares.

Na estrutura do presente pedido C2-6-alcenilo é um radical hidrocarboneto recto ou ramificado que apresenta 2 a 6 átomos de carbono que contêm uma ligação dupla tais como 23 etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo e similares; C2-6-alcinilo é um radical hidrocarboneto recto ou ramificado que apresenta 2 a 6 átomos de carbono que contêm uma ligação tripla tais como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo e similares; C3-6_cicloalquilo é um radical hidrocarboneto saturado ciclico que apresenta 3 a 6 átomos de carbono e é genérico para o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.

Na estrutura do presente pedido, halogéneo é um substituinte seleccionado do grupo flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquilo é um radical hidrocarboneto saturado recto ou ramificado que apresenta 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado ciclico que apresenta 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado ciclico que apresenta 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado recto ou ramificado que apresenta 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogéneo. De preferência, halogéneo é bromo, flúor ou cloro; particularmente cloro ou bromo. De preferência, haloalquilo é polihalo- Ci-6_alquilo que se define como Ci-6-alquilo mono ou polihalosubstituído, por exemplo, metilo com umou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometilo ou trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo e similares. Nos casos em que mais de um átomo de halogéneo está ligado a um grupo alquilo ou Ci-6-alquilo na definição de haloalquilo ou polihalo- Ci_6-alquilo estes podem ser os mesmos ou diferentes.

Uma primeira forma de realização interessante refere-se a um composto de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib) 24

m incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que p representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; q representa um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R1 representa hidrogénio, ciano, formilo, carboxilo, halogéneo, alquilo, C2-6-alcenilo, C2-6_alcinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR1:L, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquilo, mono ou di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, R5aR4aN-alquilo, aminocarbonilo, mono ou di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, di (aril) alquilo, arilo, RaaRaaN-, R5aR4aN-C ( = 0)-, ou Het; R2 representa hidrogénio, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono ou di (alquil)amino, pirrolidino ou um radical de acordo com a fórmula

em que Y representa CH2, O, S, NH ou N-alquilo; 25 R3 representa alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo ou 25

fenilo R4 e R5 cada um independentemente representam hidrogénio, alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono ou dialquilaminoalquilo; biciclo[2,2,1]heptilo; Het; arilo; ou -C(=NH)-NH2, ou; R4 e R5 conjuntamente com o átomo de nitrogénio com o qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo cosntituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetedinilo, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lH-azepinilo, hexahidro-lH-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halogéneo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono ou dialquilamino, aminoalquilo, mono ou dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo que opcionalmente pode ser substituído por 26 alquilo ou pirrodinilo que opcionalmente pode ser substituído por arilalquilo; R4a e R5a conjuntamente com o átomo de nitrogénio com o qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lH-azepinilo, hexahidro-lfí-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4- oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre alquilo, haloalquilo, halogéneo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono ou dialquilamino, aminoalquilo, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo ou pirimidinilo; R6 representa arilo1 ou Het; R7 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo, arilo ou Het ; R8 representa hidrogénio ou alquilo; R9 representa oxo, ou; R8 e R9 conjuntamente formam o radical -CH=CH-N=; R10 representa hidrogénio, Ci-6-alquilo ou aril-Ci-6-alquilo; R11 representa hidrogénio ou alquilo; i n Z representa S ou NR ; arilo representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que opcionalmente cada um pode ser substituído por 1, 2 ou 3 27 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo ou mono ou dialquilaminocarbonilo; arilo1 representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que opcionalmente cada um pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het ou mono ou dialquilaminocarbonilo;

Het representa um heterociclo monociclico seleccionado de entre N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo; ou um heterociclo biciclico seleccionado de entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; sendo que cada heterociclo monociclico e biciclico opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre halogéneo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi, um IV-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo. 28

Uma segunda forma de realização interessante refere-se a um composto de acordo com s fórmula (Ia) ou (Ib) em que p representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4/ q representa um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R1 representa hidrogénio, ciano, formilo, carboxilo, halo, Ci-6-alquilo, C2-6-alcenilo, C2-6_alcinilo, polihalo-Ci_ 6-alquilo, hidroxi, Ci-6-alquiloxi-Ci_6-alquilo, Ci_6-alquiltio-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci_6-alquilo, -C=N-OR11, amino, mono ou di (Ci-6-alquilo) amino, amino-Ci-6-alquilo, mono ou di (Ci-6-alquilo) amino-Ci_6-alquilo, Ci-6- alquilcarbonilamino-Ci-6-alquilo, aminocarbonilo, mono ou di (Ci-6-alquilo) aminocarbonilo, aril-Ci_6-alquilo, arilcarbonilo, R5aR4aN-Ci-6-alquilo, di (aril) -Ci-e-alquilo, arilo, R53R43N-, R5aR4aN-C ( = 0)-, ou Het; R2 representa hidrogénio, Ci-6-alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, Ci-6-alquiloxi-Ci_6-alquiloxi, Ci_6-alquiltio, mono ou di (Ci_6-alquilo)amino, pirrolidino ou um radical de acordo com a fórmula

em que Y representa CH2, O, S, NH ou IV-Ci-6-alquilo; R3 representa Ci-6-alquilo, C3_6-cicloalquilo, aril-Ci-6-alquilo, aril-O-Ci-6-alquilo, aril-Ci_6-alquilo-0-Ci-6-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-Ci-6-alquilo, Het-O-Ci-6-alquilo, Het-Ci-6-alquilo-0-Ci-6_alquilo ou

feíiilo R4 e R5 cada um independentemente representam hidrogénio, Ci-6~al quilo; Ci-6-alquiloxi-Ci-6-al quilo; aril-Ci-6-al quilo; 29

Het-Ci-6-alquilo; mono ou di-Ci-6_alquilaminoalquilo; biciclo[2,2,1]heptilo; Het; arilo; ou -C(=NH)-NH2, ou; R4 e R5 conjuntamente com o átomo de nitrogénio com o qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo cosntituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-tiomorfolinilo, azetedinilo, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lH-azepinilo, hexahidro-lH-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre Ci-6-alquilo, halo-Ci_6-alquilo, Ci_6-alquilcarbonilo, halogéneo, aril-Ci-6-alquilo, hidroxi, Ci-6-alquiloxi, amino, mono ou di-Ci-6-alquilamino, amino-Ci-6-alquilo, mono ou di-Ci-6-alquilamino-Ci-6-alquilo, Ci-6-alquiltio, Ci-6-alquiltio-Ci-6 alquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo que opcionalmente pode ser substituído por Ci-6-alquilo de ou pirrodinilo que opcionalmente pode ser substituído por aril-Ci-6-alquilo; R4a e R5a conjuntamente com o átomo de nitrogénio com o qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lH-azepinilo, hexahidro-lH-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2- 30 imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre Ci-6-alquilo, polihalo-Ci_6-alquilo, halogéneo, aril-Ci_6-alquilo, hidroxi, Ci_6-alquiloxi, Ci-6-alquiloxi-Ci-6~alquilo, amino, mono ou di (Ci-6-alquilo) amino, Ci-6-alquiltio, Ci-6-alquiloxi-Ci-6_ alquilo, Ci-6-alquiltio-Ci-6-alquilo, arilo, piridilo ou pirimidinilo; R6 representa arilo1 ou Het; R7 representa hidrogénio, halogéneo, Ci_6-alquilo, arilo ou Het; R8 representa hidrogénio ou Ci_6-alquilo; R9 representa oxo, ou; R8 e R9 conjuntamente formam o radical -CH=CH-N=; R10 representa hidrogénio, Ci-6_alquilo ou aril-Ci_6-alquilo; R11 representa hidrogénio ou alquilo; Z representa S ou NR10; arilo representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que opcionalmente cada um pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou di (Ci-6-alquilo) amino, Ci-e~ alquilo, C2-6_alcenilo que opcionalmente pode ser substituído por fenilo, polihalo-Ci-6-alquilo, Ci-e~ alquiloxi, halo-Ci-6-alquiloxi, carboxilo, Ci-6- alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo ou mono ou di (Ci-6-alquilo) aminocarbonilo; 31 arilo1 representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que opcionalmente cada um pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou di (Ci-6-alquilo) amino, Ci_6_ alquilo, polihalo-Ci-6-alquilo, Ci-6-alquiloxi, Ci-6-alquiltio, halo-Ci-6-alquiloxi, carboxilo, Ci-6- alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het ou mono ou di (Ci-6-alquilo) aminocarbonilo;

Het representa um heterociclo monocíclico seleccionado de entre iV-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado de entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; sendo que cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre halogéneo, hidroxi, Ci-6-alquilo ou Ci-6-alquiloxi.

Uma terceira forma de realização interessante refere-se a um composto de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib) em que p representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; q representa um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R1 representa hidrogénio, ciano, formilo, carboxilo, halogéneo, Ci_6-alquilo, C2-6-alcenilo, C2-6-alcinilo, halo-Ci-6-alquilo, hidroxi, Ci_6-alquiloxi, Ci-6-alquiltio, Ci_6- 32 alquiltio-Ci-6-alquilo, -C=N-OR11, amino, mono ou di (Ci_6-alquilo) amino, amino-Ci_6-alquilo, mono ou di (Ci_6-alquilo) amino-Ci-6-alquilo, mono ou di (alquilo de Ci_ ê) amino, Ci_6-alquilcarbonilamino-Ci-6-alquilo, aminocarbonilo, mono ou di(Ci_6-alquilo)aminocarbonilo, aril-Ci-6-alquilo, arilcarbonilo, R5aR4aN-Ci_6-alquilo, di (aril)-Ci-6-alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C ( = 0 ) -, ou

Het; R2 representa hidrogénio, Ci_6-alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, Ci_6-alquiloxi-Ci_6-alquiloxi, Ci_6- alquiltio, mono ou di (Ci_6-alquilo)amino, pirrolidino ou um radical de acordo com a fórmula em que Y representa CH2, O, S, NH ou N-Ci-6-alquilo; R3 representa Ci-6-alquilo, aril-Ci-6-alquilo, aril-O- Ci_6-alquilo, aril-Ci-6-alquilo-0-Ci_6-alquilo, arilo, Het, Het-Ci-6-alquilo, Het-O-Ci-6-alquilo, Het-Ci-6-alquilo-O- Ci_6-alquilo ou

fenilo R4 e R5 cada um independentemente representam hidrogénio, Ci-6-alquilo; Ci-6-alquiloxi-Ci-6-alquilo; aril-Ci-6_alquilo; Het-Ci-6-alquilo; mono ou di-Ci-6-alquilamino-Ci-6_alquilo; Het; arilo; ou -C(=NH)-NH2, ou; R4 e R5 conjuntamente com o átomo de nitrogénio com o qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo cosntituído por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lfí- 33 azepinilo, hexahidro-Ιϋ-Ι,4-diazepinilo, hexahidro 1,4 oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre Ci-6-alquilo, halo-Ci-6-alquilo, Ci-6-alquilcarbonilo, halogéneo, aril-Ci-6-alquilo, hidroxi, Ci_6-alquiloxi, amino, mono ou di-Ci-6-alquilamino, Ci_6-alquiltio, Ci-6-alquiltio-Ci_6_ alquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo que opcionalmente pode ser substituído por Ci-6-alquilo ou pirrodinilo que opcionalmente pode ser substituído por aril-Ci-6-alquilo; R4a e R5a conjuntamente com o átomo de nitrogénio com o qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lfí-azepinilo, hexahidro-lH-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre Ci-6-alquilo, halo-Ci-6-alquilo, halogéneo, aril-Ci-6-alquilo, hidroxi, Ci-6-alquiloxi, amino, mono ou di-Ci-6-alquilamino, Ci-6~ 34 alquiltio, Ci-6-alquiltio-Ci-6-alquilo, arilo, piridilo ou pirimidinilo; R6 representa arilo1 ou Het; R7 representa hidrogénio, halogéneo, Ci-6-alquilo, arilo ou Het; R8 representa hidrogénio ou Ci-6_alquilo; R9 representa oxo, ou; R8 e R9 conjuntamente formam o radical -CH=CH-N=; R10 representa hidrogénio, Ci-6_alquilo ou aril-Ci-6_ alquilo; R11 representa hidrogénio ou Ci-6-alquilo; Z representa S ou NR10; arilo representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que opcionalmente cada um pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou di-Ci_6-alquilamino, Ci-e~ alquilo, halo-Ci_6-alquilo, Ci-6-alquiloxi, halo-Ci-6-alquiloxi, carboxilo, Ci-6-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo ou mono ou di-Ci-6-alquilaminocarbonilo; arilo1 representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que opcionalmente cada um pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou di-Ci-6-alquilamino, Ci-6-alquilo, halo-Ci-6-alquilo, Ci_6-alquiloxi, Ci-6-alquiltio, halo-Ci-6-alquiloxi, carboxilo, Ci-6-alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het ou mono ou di-Ci-6- alquilaminocarbonilo; 35

Het representa um heterociclo monocíclico seleccionado de entre IV-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado de entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; sendo que cada heterociclo monociclico e biciclico opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre halogéneo, hidroxi, Ci-6-alquilo ou Ci_6-alquiloxi.

Uma quarta forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que R1 é hidrogénio, ciano, halogéneo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, di(aril)alquilo, arilo ou Het; em que particularmente R1 é hidrogénio, halogéneo, arilo, Het, alquilo ou alquiloxi; em que mais particularmente R1 é halogéneo. Ainda mais preferencialmente R1 é bromo. Ou R1 é formilo, carboxilo, C2-6_alcenilo, C2-6-alcinilo, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquilo, mono ou di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono ou di(alquil)aminocarbonilo, arilcarbonilo, R5aR4aN-alquilo, R53R43N-, diR5aR4aN-C ( = 0) - . 36

Uma quinta forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que p é igual a 1.

Uma sexta forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente 2 invenção como forma de realização interessante em que R representa hidrogénio, alquiloxi ou alquiltio, particularmente hidrogénio, Ci-6-alquiloxi ou Ci_6-alquiltio. Mais particularmente, R2 representa Ci_6-aquiloxi, preferencialmente metiloxi.

Uma sétima forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente

invenção como forma de realização interessante em que R representa Ci-6-alquilo, C3_6-cicloalquilo, aril-Ci-6-alquilo, arilo, Het, Het-Ci-6-alquilo; particularmente arilo ou aril-Ci-6-alquilo; mais particularmente fenilo opcionalmente substituído; ainda mais particularmente fenilo. Ou R representa aril-0-Ci-6-alquilo, aril-Ci-6-alquilo-0-Ci-6-alquilo, aril-arilo, Het-0-Ci-6~alquilo,

Het-Ci-6-alquilo-0-Ci-6-alquilo ou

37 ou R3 representa aril-O-Ci-6-alquilo, aril-Ci-6-alquilo-O-Ci-6-alquilo, aril-arilo, Het-O-Ci-6-alquilo,

Het-Ci_6-alquilo-0-Ci-6-alquilo ou

fenilo

Uma oitava forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que q é igual a 1 ou 2. Mais preferencialmente, q é igual a 1.

Uma nona forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que Z é S.

Uma décima forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que Z é NR10.

Uma décima primeira forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que R4 e R5 cada um independentemente representam hidrogénio ou Ci-6-alquilo, particularmente Ci-6-alquilo, 38 mais particularmente metilo ou etilo. Preferencialmente R4 e R5 representam metilo.

Uma décima segunda forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que R4 e R5 conjuntamente com o átomo de nitrogénio com o qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, sendo que cada destes anéis opcionalmente pode ser substituído por alquilo de Ci-β; mais particularmente por piperidino ou piperazino, sendo que cada um destes anéis opcionalmente pode ser substituído por Ci-6-alquilo; ainda mais particularmente piperidino ou piperazino opcionalmente substituído por Ci-4-alquilo.

Uma décima terceira forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que R6 representa fenilo opcionalmente substituído por halogéneo, ciano ou Ci-6-alquiloxi; particularmente fenilo opcionalmente substituído por halogéneo; mais particularmente fenilo.

Uma décima quarta forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que R7 representa hidrogénio. 39

Uma décima quinta forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que o composto é um composto da fórmula (Ia).

Uma décima sexta forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que o composto é um composto da fórmula (Ib) e em que R8 representa hidrogénio e R9 representa oxo.

Uma décima sétima forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que o composto é um composto da fórmula (Ib), particularmente em que R8 representa alquilo, mais preferencialmente Ci-6-alquilo, por exemplo metilo.

Uma décima oitava forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que R10 representa Ci_6-alquilo ou benzilo.

Uma décima nona forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que arilo representa naftilo ou fenilo, mais preferencialmente fenilo, cada um opcionalmente substituído por um dos 40 substituintes seleccionados de entre halogéneo, por exemplo cloro; ciano; alquilo por exemplo metilo; ou alquiloxi, por exemplo metiloxi.

Uma vigésima forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que R1 está posicionado na posição 6 do anel de quinolina.

Na estrutura do presente pedido, o anel de quinolina dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) está numerado conforme se segue: § 4

Uma vigésima primeira forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana com uma bactéria gram positiva e/ou com uma bactéria gram negativa, preferencialmente uma infecção bacteriana com uma bactéria gram positiva.

Uma vigésima segunda forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante para a produção de um medicamento para o tratamento de uma 41 infecção bacteriana em que o composto da fórmula (Ia) ou (Ib) apresenta um IC90 < 15 μΐ/ml contra pelo menos uma bactéria, particularmente uma bactéria gram positiva; preferencialmente um IC90 < 10 μΐ/ml; mais preferencialmente IC9o < 5 μΐ/ml; sendo o valor de IC9o < determinado conforme mencionado posteriormente na presente invenção.

Uma vigésima terceira forma de realização refere-se a um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo do mesmo de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante em que se aplicam uma ou mais das seguintes definições, preferencialmente todas: R1 representa halogéneo, preferencialmente bromo; R2 representa Ci-6_alquiloxi, preferencialmente metiloxi; R3 representa arilo, particularmente fenilo; R4 e R5 representam Ci-6-alquilo; particularmente metilo ou etilo; ou R4 e R5 conjuntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por piperidino ou piperazino, sendo que cada destes anéis opcionalmente pode ser substituído por Ci-6~alquilo; mais particularmente piperidino ou piperazino opcionalmente substituído por C1-4-alquilo; R6 representa arilo, particularmente fenilo; R7 representa hidrogénio; q é 1 ou 2; p é 1; R10 representa Ci-6-alquilo ou benzilo. 42

Preferencialmente, nos compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) em qualquer subgrupo dos mesmos de acordo com o que foi anteriormente referido na presente invenção como forma de realização interessante, a designação "alquilo" designa Ci_ 6-alquilo, mais preferencialmente Ci-4-alquilo e a designação haloalquilo designa polihalo-Ci-6-alquilo.

Preferencialmente, o composto da fórmula (Ia) ou (Ib) é uma mistura particular de enantiómeros (posteriormente designados por um diastereoisómero particular A ou B na presente invenção) e por isso está substancialmente livre do(s) outro(s) diastereoisómero(s). Nos casos em que o composto da fórmula (Ia) ou (Ib) apresenta dois centros quirais, isto significa que o composto é uma mistura, particularmente uma mistura racémica, dos enantiómeros (R, S) e (S,R) ou uma mistura, particularmente uma mistura racémica, dos enantiómeros (R,R) e (S,S). Posteriormente na presente invenção, as misturas, particularmente as misturas racémicas, de 2 enantiómeros são designadas por diastereoisómero A ou B. Se a mistura racémica é designada por A ou por B depende do facto de esta é a primeira isolada no protocolo de sintese (quer dizer A) ou a segunda (quer dizer B) . Mais preferencialmente, o composto da fórmula (Ia) ou (Ib) é um enantiómero particular (substancialmente livre dos outros enantiómeros). Nos casos em que o composto da fórmula (Ia) ou (Ib) apresenta dois centros quirais, isto significa que o composto é o enantiómero (R,S), (S,R), (R,R) ou (S,S). Posteriormente na presente invenção, estes enantiómeros particulares são designados por Al, A2, Bl ou B2 dependendo do factor de este ser isolado em primeiro ou segundo lugar (1 ou 2) no protocolo de síntese e de este ser separado do diastereoisómero A (Al, A2) ou B (Bl, B2). 43

FARMACOLOGIA

Os compostos de acordo com a presente invenção surpreendentemente demonstraram ser adequados para o tratamento de uma infecção bacteriana que inclui uma infecção micobacteriana, particularmente as doenças causadas por micobactérias patogénicas tais como o

Mycobacterium tuberculosis (incluindo a forma latente e a forma resistente a fármacos da mesma) , o M. bovis, o M. leprae, o M. avium e o M. marinum. A presente invenção refere-se igualmente a compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) conforme anteriormente definidos na presente invenção, aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou às formas ΛΙ-óxido dos mesmos ou aos solvatos dos mesmos, para uso como medicamento, particularmente como medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção micobacteriana.

Além disso, a presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) , dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos ou das formas IV- óxido do mesmo ou dos solvatos do mesmo, como também de qualquer das composições farmacêuticas do mesmo conforme descritos posteriormente na presente invenção para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção micobacteriana.

Consequentemente, por outro lado, a presente invenção divulga um processo de tratamento de um paciente que contraiu, ou se encontra em risco de contrair, uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção micobacteriana, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade 44 terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

Além da sua actividade contra as micobactérias, os compostos de acordo com a presente invenção são igualmente activos contra outras bactérias. Em geral, os agentes patogénicos bacterianos podem ser classificados como agente patogénicos gram positivos ou gram negativos. Geralmente considera-se que os compostos antibióticos com actividade contra ambos os agentes patogénicos gram positivos e gram negativos apresentam um amplo espectro de actividade. Os compostos de acordo com a presente invenção consideram-se activos contra agente patogénicos gram positivos e/ou gram negativos, particularmente contra agente patogénicos bacterianos gram positivos. Particularmente, os compostos de acordo com a presente invenção são activos contra diversas bactérias gram positivas, mais preferencialmente contra uma ou mais bactérias gram positivas e/ou uma ou mais bactérias gram negativas.

Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam actividade bactericida ou bacteriostática.

Os exemplos de bactérias aeróbias e anaeróbias gram-positivas e gram-negativas, incluem Estafilococos, por exemplo S. aureus; Enterococos, por exemplo E. faecalis; Estreptococos, por exemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bacilos, por exemplo Bacillus subtilis; Listeria, por exemplo Listeria monocytogenes; Hemófilos, por exemplo H. influenza; Moraxella, por exemplo M. catarrhalis ; Pseudomonas, por exemplo Pseudomonas aeruginosa, e; Escherichia, por exempo E. coli. Os agente patogénicos gram positivos, por exemplo Estafilococos, Enterococos e 45

Estreptococos são particularmente importantes devido ao desenvolvimento de estirpes resistentes que tanto são difíceis de tratar como difíceis de erradicar por exemplo de um meio hospitalar uma vez que se tenham estabelecido. Exemplos destas estirpes incluem Staplylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) , estafilococos coagulasa negativos resistentes à meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina e Enterococcus faecium resistente múltiplo.

Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam igualmente actividade contra estirpes bacterianas resistentes.

Os compostos de acordo com a presente invenção são especialmente activos contra Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, incluindo o Staphylococcus aureus resistente tal como por exemplo o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA).

Por conseguinte, a presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) , dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou das formas N-óxido do mesmo ou dos solvatos do mesmo, como também de qualquer das composições farmacêuticas do mesmo conforme posteriormente descritas na presente invenção para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção causada por Estafilococos e/ou Estreptococos.

Consequentemente, por outro lado, a presente invenção divulga um processo de tratamento de um paciente que contraiu, ou se encontra em risco de contrair, uma infecção 46 bacteriana, incluindo uma infecção causada por Estafilococos e/ou Estreptococos, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

Sem fazer referência a qualquer teoria especifica, ensina-se que a actividade dos compostos de acordo com a presente invenção reside na inibição da F1F0 ATP sintetase, particularmente na inibição do complexo FO da F1F0 ATP sintetase, mais particularmente na inibição da subunidade c do complexo FO da F1F0 ATP sintetase, conduzindo à exterminação das bactérias mediante a depleção dos níveis de ATP celular das bactérias. Por conseguinte, particularmente, os compostos de acordo com a presente invenção são activos contra as bactérias cuja viabilidade depende do funcionamento apropriado da F1F0 ATP sintetase.

As infecções bacterianas que podem ser tratadas com os compostos de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, tais como otites médias agudas, infecções nos seios cranianos, infecções oculares, infecções da cavidade oral, tais como infecções dos dentes, gengivas e mucosas, infecções do aparelho respiratório superior, infecções do aparelho respiratório inferior, infecções genitourinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas, septicemia, infecções ósseas e das articulações, infecções cutâneas e da estrutura cutânea, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana em cirurgia e profilaxia em pacientes imuno-suprimidos, tais como pacientes que estão a 47 receber tratamentos de quimioterapia contra o cancro ou pacientes com transplantes de órgãos.

Sempre que tenha sido anteriormente referido na presente invenção ou seja posteriormente referido na presente invenção que os compostos podem tratar uma infecção bacteriana significa que os compostos podem tratar uma infecção com uma ou mais estirpes bacterianas. A presente invenção refere-se igualmente a uma composição que compreende um portador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção. Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados em diversas formas farmacêuticas para os propósitos de administração. Como composições adequadas podem citar-se todas as composições habitualmente usadas para administrar fármacos de modo sistemático. Para a preparação das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente sob a forma de sal de adição, como o ingrediente activo é combinado numa mistura intima com um portador farmaceuticamente aceitável, sendo que este portador pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo ddo modo de preparação desejado para a administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis sob uma forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para a administração por via oral ou através da injecção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições sob a forma de dosagem oral, podem ser utilizados quaisquer dos meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso das preparações orais liquidas tais como 48 suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou portadores sólidos tais como amidos, açucares, caulino, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso dos pós, pilulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam as formas unitárias de dosagem mais vantajosas, caso em que obviamente são utilizados portadores farmacêuticos sólidos. Para as composições parenterais, o portador habitualmente compreende água estéril, pelo menos em grande parte, ainda que se possam incluir outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem preparar-se soluções injectáveis, por exemplo, em que o portador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e solução de glucose. Podem igualmente preparar-se suspensões injectáveis no caso das quais se podem utilizar portadores liquidos, agentes de suspensão aproriados e similares. Incluem-se igualmente as preparações sob a forma sólida que estão destinadas a serem convertidas, pouco antes do uso, em preparações sob a forma liquida.

Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferencialmente compreenderá de 0,05% a 99% em peso, mais preferencialmente de 0,1% a 70% em peso, ainda mais preferencialmente de 0,1% a 50% em peso do(s) ingrediente (s) activo(s), e, de 1 a 99, 95% em peso, mais preferencialmente de 30% a 99,9% em peso, ainda mais preferencialmente de 50% a 99, 9% em peso de um portador farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição. 49 A composição farmacêutica adicionalmente pode conter vários outros ingredientes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, um agente estabilizante, um agente tamponizante, um agente emulsionante, um agente regulador da viscosidade, um agente tensioactivo, um conservante, um aromatizante ou um corante. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente referidas sob a forma de dosagem unitária para facilitar a administração e a uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária conforme utilizada na presente invenção refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, sendo que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o portador farmacêutico necessário. Exemplos destas formas de dosagem unitárias são comprimidos (que incluem comprimidos com incisão ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, pastilhas, supositórios, soluções ou suspensões injectáveis e similares e os múltiplos segregados dos mesmos. A dosagem diária do composto de acordo com a presente invenção, evidentemente, varia conforme o composto utilizado, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença micobacteriana indicada. Contudo, em geral, obtêm-se resultados satisfatórios quando o composto de acordo com a presente invenção é administrado numa dosagem diária que não excede 1 grama, por exemplo na escala de 10 a 50mg/kg de peso corporal. 50

Considerando o facto de os compostos da fórmula (Ia) ou da fórmula (Ib) serem activos contra infecções bacterianas, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser combinados com outros agentes antibacterianos com o objectivo de combater infecções bacterianas de modo eficaz.

Por conseguinte, a presente invenção refere-se igualmente a uma combinação de (a) um composto de acordo com a invenção e (b) um ou mais agentes antibacterianos adicionais. A presente invenção refere-se igualmente a uma combinação de (a) um composto de acordo com a invenção e (b) um ou mais agentes antibacterianos adicionais, para uso como medicamento. A presente invenção refere-se igualmente ao uso de uma combinação farmacêutica conforme foi descrita directamente acima para o tratamento de uma infecção bacteriana.

Está igualmente compreendida na presente invenção uma composição farmacêutica que compreende um portador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de acordo com a presente invenção e (b) um ou mais agentes antibacterianos adicionais. A relação em peso de (a) o composto de acordo com a presente invenção e (b) o(s) outro(s) agente (s) antibacteriano(s) quando se trata de uma combinação pode ser determinada pelo perito na técnica. Esta relação e a dosagem exacta e a frequência de administração dependem do composto particular de acordo com a presente invenção e do(s) outro (s) agente (s) antibacteriano(s) usado(s), da 51 condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, do peso, do género, da dieta, do tempo de administração e da condição fisica geral do paciente particular, do modo de administração como também de outro tipo de medicação que o paciente possa estar a tomar, conforme é do conhecimento dos peritos na técnica. Além disso, evidentemente a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada conforme a resposta do sujeito tratado e/ou a avaliação do médico que prescreve os compostos de acordo com a presente invenção. Uma relação em peso particular para o composto de acordo com a presente invenção da fórmula (Ia) ou (Ib) e outro agente antibacteriano pode apresentar uma escala de 1/10 a 10/1, mais particularmente de 1/5 a 5/1, ainda mais particularmente de 1/3 a 3/1.

Os compostos de acordo com a presente invenção e o um ou mais outro (s) agente(s) antibacteriano(s) podem ser combinados numa preparação única ou podem ser formulados em preparações separadas de modo que possam ser administrados de modo simultâneo, separado ou sequencial. Assim, a presente invenção refere-se igualmente a um produto que contém (a) um composto de acordo com a presente invenção e (b) um ou mais outro(s) agente(s) antibacteriano(s) , como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma infecção bacteriana. cefalosporinas

Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinados com os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) são por exemplo agentes antibacterianos conhecidos na técnica. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos do grupo β-lactâmico tais como penicilinas naturais, penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas naturais, 52 semi-sintéticas, cefamicinas, 1-oxacefems, ácidos clavulânicos, penemes, carbapenemes, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicósidos; nucleósidos tais como N-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina-S ; macrólidos tais como macrólidos de anéis de 12 membros, como macrólidos de anéis de 14 membros, como macrólidos de anéis de 16 membros; ansamicinas; péptidos tais como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos peptidicos de anéis grandes que contêm ligações de lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, stendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas ; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinas.

Os antibióticos específicos que podem ser combinados com os compostos de acordo com a apresente invenção da fórmula (Ia) ou (Ib) são por exemplo benzilpenicilina (potássica, procaínica, benzatínica), fenoximetilpenicilina (potássica), feneticilina potássica, propicilina, carbenicilina (dissódica, fenil sódica, indanil sódica), sulbenicilina, ticarcilina dissódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam sódico, cloridrato de talampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxil, cefadrina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetril sódico, 53 cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato de clortetraciclina, desmetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, cloridrato de daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, sulfato de kanamicina, bekanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibekacina, amikacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidroestreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina-S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinametanossulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocida, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusidico, bicozamicina, tiamulina, sicanina. 54

Outros agentes micobacterianos que podem ser combinados com os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) são por exemplo rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amikacina; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tais como por exemplo moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrólidos tais como por exemplo claritromicina, clofazimina, amoxicilina com ácido clavulânico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; os compostos divulgados na W02004/011436.

PREPARAÇÃO GERAL

Os compostos de acordo com a presente invenção em termos gerais podem ser preparados por uma sucessão de etapas, cada uma das quais é do conhecimento do perito.

Particularmente, os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário da fórmula (lia) ou (Ilb) com um intermediário da fórmula (III) de acordo com o seuinte esquema de reacção (1): 55 Esquema 1

** (Ib) usando nBuLi numa mistura de uma base adequada, tal como por exemplo diisopropil amina, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano, em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (Ia) ou (Ib). A agitação pode melhorar a velocidade de reacção. Convenientemente a reacção pode ser realizada a uma temperatura compreendida num intervalo entre -20°C e -70°C.

Considera-se ser do conhecimento do perito explorar as temperaturas, as diluições e os tempos de reacção apropriados com o objectivo de optimizar as reacções acima referidas para obter um composto desejado.

Além disso os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser preparados convertendo os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) um no outro de acordo com reacções de transformação de grupos conhecidas na técnica. 56

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser convertidos nas formas de iV-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogénio trivalente na sua forma N-óxido. A referida reacção de N-oxidação em termos gerais pode ser realizada fazendo reagir o material inicial da fórmula (Ia) ou (Ib) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peróxi-ácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halogéneo substituído, por exemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo tert-butil-hidroperóxido. Os solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, cetonas, por exemplo 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano e misturas dos referidos solventes.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa halogéneo, por exemplo bromo, podem ser convertidos num composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa Het, através da reacção com Het-B(OH)2 na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo Pd(OAc)2 ou

Pd(PPh3)4, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K3PO4 ou Na2C03 e um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno ou 1,2-dimetoxietano (DME). 57

Do mesmo modo, os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa halogéneo, por exemplo bromo, podem ser convertidos num composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa alquilo, por exemplo metilo, através do tratamento com um agente de alquilação apropriado tal como CH3B(OH)2 ou (CH3)4Sn na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo Pd(PPh3)4, num solvente adequado, tal como por exemplo tolueno ou 1,2-dimetoxietano (DME).

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa halogéneo, por exemplo bromo, podem ser convertidos num composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa hidrogénio, através da reacção com HCOONH4 na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo paládio sobre carvão, e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo metanol. As mesmas condições de conversão podem ser utilizadas para converter um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 representa benzilo num composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 representa hidrogénio.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa halogéneo, por exemplo bromo, podem igualmente ser convertidos num composto em que R1 representa formilo, através da reacção com N,N-dimetilformamida na presença de nBuli e de um solvente adequado, tal como por exemplo um tetrahidrofurano. Além disso, os referidos compostos podem ser convertidos num composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa -CH2-OH através da reacção com um agente de redução adequado, tal como por exemplo NaBH4 e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo metanol, e tetrahidrofurano. 58

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa C2-6-alcenilo, podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa halogéneo, por exemplo bromo e similares, com tributil(C2-6_alcenilo)estanho, tal como por exemplo tributil(vinil)estanho, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo Pd(PPh3)4, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. Preferencialmente esta reacção é realizada a temperaturas elevadas.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa R5aR4aN-, podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa halogéneo, por exemplo bromo e similares, através da reacção com R5aR4aNH na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tris(dibencilidenacetona)paládio, um ligante adequado, tal como por exemplo 2-(di-t-butil-fosfin)bifenilo, uma base adequada, tal como por exemplo t-butóxido de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa -C=N-ORn, podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa formilo, através da reacção com cloridrato de hidroxilamina ou cloridrato de Ci-6-alcoxilamina na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo piridina.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa -CH2-NH2, podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa formilo, através da redução na presença de H2, de um 59 catalisador adequado, tal como por exemplo paládio sobre carvão, e de um solvente adequado, tal como por exemplo NH3/álcool, por exemplo NH3/metanol. Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa -CH2-NH2, podem ser convertidos num composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa -CH2-N (Ci- -6-alquilo) , através da reacção com um reagente de cetona ou de aldeído adequado, tal como paraformaldeido ou formaldeido, na presença de cianoborohidreto de sódio, ácido acético e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrilo.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa R5aR4a-CH2-, podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa formilo, com um reagente adequado da fórmula R5aR4aN-H-na presença de um agente de redução adequado, tal como por exemplo BH3CN, um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrilo e tetrahidrofurano, e um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa amino, podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa carboxilo, com uma azida adequada, tal como por exemplo difenilofosforilazida (DPPA), e uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, num solvente adequado, tal como por exemplo tolueno. 0 produto obtido é sujeito a uma recação de Curtius, formando-se um intermediário carbamato através da adição de trimetilsililetanol. Numa etapa posterior, este intermediário reage com um brometo de tetrabutilamónio (TBAB) num solvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano para obter o derivado amino. 60

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa aminocarbonilo, mono ou di(alquil)aminocarbonilo ou R5aR4aN-C (=0)podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa carboxilo, com uma amina adequada, um reagente de ligação adequado tal como por exemplo hidroxibenzotriazol, um reagente de activação adequado tal como por exemplo 1,1'-carbinildiimidazol ou N, N'-diciclohexilcarbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano e cloreto de metileno.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R1 representa arilcarbonilo, podem ser preparados fazendo reagir numa primeira etapa (a) um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa halogéneo, por exemplo bromo e similares, com um arilaldeido adequado na presença de nBuli e um solvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano. Preferencialmente esta reacção é realizada a baixa temperatura tal como por exemplo - 70°C. Numa etapa posterior (b), o produto obtido na etapa (a) é oxidado com um oxidante adequado, tal como por exemplo óxido de manganês, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metileno.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R4 e R5 representam uma parte do anel substituída com alquilcarbonilo, podem ser preparados a partir do composto correspondente em que a parte do anel não é substituída através da reacção com um cloreto de acilo apropriado, por exemplo cloreto de acetilo, na presença de uma base 61 adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metileno.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R4 e R5 representam uma parte do anel não substituída, podem ser preparados a partir do composto correspondente em que a parte do anel é substituída com arilalquilo, através da reacção com formiato de amónio na presença um catalisador adequado, tal como por exemplo paládio sobre carvão, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo metanol.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) nos quais R6 representa fenilo substituído com halogéneo, podem ser convertidos num composto da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R6 representa fenilo substituído com Het, através da reacção com Het-B(OH)2 na presença um catalisador adequado, tal como por exemplo Pd(PPh3)4, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaC03, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo tolueno ou 1,2-dimetoxietano (DME) e um álcool, por exemplo metanol.

Um composto da fórmula (Ia) em que R2 representa metoxi, pode ser convertido no composto da fórmula (Ib) correspondente em que R8 representa hidrogénio e R9 representa 0X0, através de hidrólise na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo ácido clorídrico, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 e R5 são considerados conjuntamente com o nitrogénio ao qual estão ligados para formar 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, podem ser 62 preparados a partir do derivado de tiomorfolina correspondente através da reacção com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alacalino-terrosos, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos aproriados podem compreender peróxi-ácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico de halogéneo substituído, por exemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo tert-butil-hidroperóxido. Os solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, cetonas, por exemplo 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano e as misturas destes solventes.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) podem igualmente ser convertidos numa amina quaternária através da reacção com um agente de quaternização adequado, tal como, por exemplo, um Ci-6-haleto de alquilo, um Ci-6-haleto de arilalquilo, um Ci-6-haleto de alquilcarbonilo, um haleto de arilcarbonilo, um Ci-6-haleto de Het1alquilo ou um haleto de Het1carbonilo opcionalmente substituído, por exemplo, com iodeto de metilo ou iodeto de benzilo, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetona em que Het1 representa furanilo ou tienilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo ou benzotienilo; sendo que cada heterociclo monociclico biciclico opcionalmente pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado do grupo de 63 halogéneo, Ci-6-alquilo e arilo. As referidas aminas quaternárias são representadas através da fórmula que se segue em que R12 representa Ci-6-alquilo, Ci-6- alquilcarbonilo, Ci-6-arilalquilo, arilcarbonilo, Ci-6-

Het1alquilo ou Het1carbonilo e em que A representa um contraiao farmaceuticamente aceitável, tal como por exemplo iodeto.

Evidentemente nas reacções anteriores e posteriores, os produtos de reacção podem ser isolados do meio de reacção e, caso necessário, purificados de acordo com as metodologias em termos gerais conhecidas na técnica, tais como extracção, cristalização e cromatografia. É igualmente evidente que os produtos de reacção que existem em mais de uma forma enantiomérica podem ser isolados da respectiva mistura através de técnicas conhecidas, particularmente a cromatografia preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatografia quiral. Podem igualmente ser obtidos diastereoisómeros individuais ou enantiómeros individuais através da Cromatografia de Fluidos Supercriticos (SCF). 64

Os intermediários da fórmula (lia) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção (2):

Esquema 2

em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (Ia) . O esquema de reacção (2) compreende a etapa (a) em que uma anilina substituída de modo apropriado reage com um cloreto de acilo apropriado tal como por exemplo cloreto de 3-fenilopropionilo, cloreto de 3-fruorobenzenopropiopinilo ou cloreto de p-clorobenzenopropionilo, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, e um solvente inerte à reacção adequado, tal como cloreto de metileno ou bicloreto de etileno. Convenientemente a reacção pode ser 65 realizada a uma temperatura compreendida no intervalo entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Numa etapa posterior (b) o aduto obtido na etapa (a) reage com cloreto de fosforilo (POCI3) na presença de N,N-dimetilformamida (formilação de Vilsmeier-Haack seguida de ciclização) . Convenientemente a reacção é realizada a uma temperatura compreendida no intervalo entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Numa etapa posterior (c-1), um grupo R2 especifico, em que R2 representa por exemplo um radical Ci-6-alquiloxi é introduuzido fazendo reagir o composto intermediário obtido na etapa (b) com 0-Ci-6-alquilo na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo HO-Ci_6-alquilo. 0 intermediário obtido na etapa (b) pode igualmente ser convertido num intermediário em que R2 representa por exemplo um radical de Ci-6-alquiltio de através da reacção com S=C(NH2)2 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo etanol, ou uma mistura álcool/água, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo KOH, (ver etapa (c-2) ) seguido da reacção com Ci-6-alquilo-I na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo 2-propanona (ver etapa (d)). 0 intermediário obtido na etapa (b) pode 2 igualmente ser convertido num intermediário em que R representa -N(R2a) (alquilo) em que R2a representa hidrogénio ou alquilo, através da reacção com um sal de NH(R2a) (alquilo) adequado na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrilo (etapa (c-3)). 0 intermediário obtido na etapa (b) pode igualmente ser convertido num intermediário em que R2 representa C1-6- alquiloxi, Ci-6-alquiloxi opcionalmente substituído com C1-6-alquiloxi, sendo o referido R2 representado com R2b, através 66 da reacção com Ci-6-alquiloxiCi-6-alquiloOH opcionalmente substituído com Ci-6-alquiloxi na presença de NaH e um solvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano (etapa (c-4)).

Os intermediários da fórmula (lia) em que R2 e R7 representam hidrogénio, sendo que os referidos intermediários são representados com a fórmula (IIa-5) , podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção (3) , em que numa primeira etapa (a) se faz reagir uma indol-2,3-diona substituída com um 3- fenilopropionaldeído opcionalmente substituído na presença de uma base adequada tal como hidróxido de sódio (reacção de Pfitzinger), após a qual o composto de ácido carboxílico é descarboxilado numa etapa posterior (b) a temperaturas elevadas na presença de um solvente inerte à reacção adequado tal como éter difenílico.

Esquema 3

(b}

Os intermediários da fórmula (lia) em que R6 representa Het, sendo que os referidos intermediários são representados com a fórmula (IIa-6), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção 3a. 67

Esquema 3a 67

(ílâ-6) 0 esquema de reacção (3a) compreende a etapa (a) em que uma parte de quinolina apropriada reage com Het-C(=0)-H usando nBuLi numa mistura de uma base adequada, tal como por exemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano. A agitação pode melhorar a velocidade de reacção. Convenientemente a reacção é realizada a uma temperatura compreendida no intervalo entre -20°C e -70°C. Numa etapa posterior (b), o produto obtido na etapa (a) é convertido num intermediário da fórmula (IIa-6) através da reacção com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, e triisopropilsilano, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metilo.

Os intermediários da fórmula (Ilb), particularmente (IIb-1) ou (IIb-2), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção (4).

Esquema 4

tf 68 0 esquema de reacção (4) compreende a etapa (a) em que uma parte de quinolina é convertida na parte de quinolina através da reacção com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido clorídrico. Numa etapa posterior (b), um substituinte R8 é introduzido fazendo reagir o intermediário obtido na etapa (a) com um agente de alquilação adequado, tal como por exemplo iodeto de alquilo, por exemplo iodeto de metilo, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaOH ou cloreto de benziltrietilamónio, um solvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrofurano.

Os intermediários da fórmula (Ilb) em que R8 e R9 são considerados conjuntamente para formar o radical -CH=CH-N=, sendo os referidos intermediários representados com a fórmula (IIb-3), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção (5).

Esquema 5

0 esquema de reacção (5) compreende a etapa (a) em que o intermediário reage com NH2-CH2-CH (OCH3) 2. Numa etapa posterior (b) , a parte imidazolilo fusionada é formada através da reacção com ácido acético na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo xileno. 69

Os intermediários da fórmula (III) são compostos que tanto estão disponíveis no mercado como podem ser preparados de acordo com os procedimentos de reacção convencionais em termos gerais conhecidos na técnica. Por exemplo, os intermediários da fórmula (III) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção (6):

Esquema 6

0 esquema de reacção (6) compreende a etapa na qual R3-C (=0)-CH2-W1, em que W1 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halogéneo, por exemplo cloro e similares, tais como por exemplo cloroacetofenona, reage com um intermediário apropriado da fórmula (IV) ou um sal do mesmo, tal como por exemplo cloridrato de 2-dimetilaminoetanotiol, cloridrato de 2- dietilaminoetanotiol, Ν,Ν,Ν'-trimetiletilendiamina ou N'- benzil-IV, IV-dimetiletilendiamina, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo N,N-dietilsopropilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetrahidrifurano e cloreto de metileno.

Os intermediários da fórmula (III) podem igualmente ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção (7): 70 Esquema 7 (a)

(bi f* d») O esquema de reacção (7) compreende a etapa na qual R3-C(=0)-CH2-W1 reage com um composto intermediário apropriado em que W2 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halogéneo, por exemplo cloro e similares, tais como por exemplo 3-cloro-l-propanotiol, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo N,N-dietiletanamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metileno e tetrahidrifurano. Numa etapa posterior (b) é introduzido um grupo amino (-NR4R5) fazendo reagir o composto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina primária ou secundária HNR4R5, tal como por exemplo piperidina, N,N-dietilamina, 1-metilpiperazina, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrilo, e uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3.

Os intermediários da fórmula (III) em que R3 representa um fenilo substituído com halogéneo, podem ser convertidos num intermediário da fórmula (III) em que R3 representa fenilo substituído com arilo, através da reacção com ácido arilborónico na presença de uma base adequada, tal como por exemplo fosfato de potássio, um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio, e um ligante adequado, tal como por exemplo 2-diciclohexilfosfin-2' , 6' -dimetoxibifenilo, num solvente apropriado, tal como por exemplo tolueno. 71

Os intermediários da fórmula (III) em que R3 representa um fenilo substituído com halogéneo, podem igualmente ser convertidos num intermediário da fórmula (III) em que R3 representa fenilo substituído com C2-6_alquenilo opcionalmente substituído com fenilo, através da reacção com um C2-6_alqueno apropriado, tal como por exemplo estireno, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio, e um ligante adequado, tal como por exemplo tri-o-tolilfosfina, num solvente apropriado, tal como por exemplo DMF.

Sempre que nos esquemas de reacção acima referidos, a amina HNR4R5 adequada representa 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo substituído, a referida amina pode ser preparada de acordo com o seguinte esquema de reacção (8):

Esquema 8

........B

(a) ΑΓΛ W H-

0 esquema de reacção (8) compreende a etapa de fazer reagir um 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo protegido de modo apropriado em que P representa por exemplo tert-butiloxicarbonilo, com um reagente apropriado da fórmula W-R' em que W representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halogéneo, por exemplo bromo e similares, e em que R' representa o substituinte a ser introduzido, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, NaHCCh ou trietilamina, um reagente de transferência de fase adequado, tal como por exemplo cloreto de tetra-n- 72 butilamónio, um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrilo, e opcionalmente Kl para aumentar a velocidade da reacção. Numa etapa posterior (b) , o grupo protector é removido através da reacção com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoracético na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metileno.

Os intermediários da fórmula (IV) são compostos que tanto estão disponíveis no mercado como podem ser preparados de acordo com procedimentos de reacção convencionais em termos gerais conhecidos na técnica.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem limitá-la aos mesmos.

Parte experimental

Relativamente a alguns compostos ou intermediários não foi determinada de modo experimental a configuração estereoquimica absoluta do(s) átomo(s) de carbono estereogénico(s) nos mesmos ou a configuração da ligação dupla. Nestes casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foi isolada primeiro é designada por "A" e a segunda por "B", sem qualquer referência adicional à configuração estereoquimica real. Contudo, as referidas formas isoméricas "A" e "B" podem ser caracterizadas sem ambiguidades por parte de um perito na técnica, utilizando métodos conhecidos na técnica como, por exemplo, NMR. Considera-se ser do conhecimento do perito na técnica reconhecer o método mais apropriado para determinar a configuração estereoquimica real. 73

No caso em que "A" e "B" são misturas de formas estereoquimicamente isoméricas, particularmente misturas de enantiómeros, estes ainda podem ser separados sendo que as respectivas primeiras fracções isoladas são designadas por "Al" e "Bl" respectivamente e as segundas por "A2" e "B2" respectivamente, sem qualquer referência adicional à configuração estereoquimica real. Contudo, as referidas formas isoméricas "Al", "A2" e "Bl", "B2", particularmente as referidas formas enatioméricas "Al", "A2" e "Bl", "B2", podem ser caracterizadas sem ambiguidades por parte de um perito na técnica, utilizando métodos conhecidos na técnica como, por exemplo, difracção de raios X.

Em alguns casos, quando o composto final ou intermediário, indicados como um diastereoisómero ou enantiómero particular, é convertido em outro composto final/intermediário, o último pode herdar a indicação para o diastereoisómero (A ou B) ou enantiómero (Al, A2, Bl, B2) do primeiro.

Doravante na presente invenção "THF" designa tetrahidrofurano. A. Preparação dos compostos intermediários EXEMPLO Al a. Preparação do intermediário 1

O

74

Uma solução de 2-cloro-l-feniloetanona (2-cloroacetofenona) (3 g, 0,019 moles CAS [532-27-4]), cloridrato de 2- (dietilamino) etanotiol (7,6 g, 0,057 moles) e N, IV-dietil-2-propanamina (9,9 ml, 0,057 moles) em THF/CH2CI2 (15 ml/15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e a mistura foi vertida na água. A camada orgânica foi extraida com CH2CI2, lavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O residuo foi purificado mediante cromatografia instantânea sobre silica gel (15-40 ym, 90 g, CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 97:3:01). Rendimento: 3,5 g de intermediário 1 (73%). b. Preparação do intermediário 7

O intermediário 7 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 1 conforme descrito em Al.a, partindo de 2-cloroacetofenona e N' -benzi1-N, N-dimetiletilendiamina (CAS [103-55-9]). Rendimento (51%). c. Preparação do intermediário 8

O

CHj

75 0 intermediário 8 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 1 conforme descrito em Al.a, partindo de 2-cloroacetofenona e Ν,Ν,Ν'-trimetiletilendiamina (CAS [142-25-6]). Rendimento (57%). d. Preparação do intermediário 9

Ϊ ch3 0 intermediário 9 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 1 conforme descrito em Al.a, partindo de 2-cloroacetofenona e 2-cloridrato de dimetilaminoetanotiol (CAS [13242-44-9]). Rendimento 98%. EXEMPLO A2 a. Preparação do intermediário 2

O intermediário 2 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 1 conforme descrito em

Al.a, partindo de 2-cloroacetofenona e 3-cloro-l-propanotiol (CAS [17481-19-5]). Rendimento 99%. b. Preparação do intermediário 3 76

Uma solução do intermediário 2 (4,3 g, 0,0188 moles), piperidina (0,0188 moles, CAS [110-89-4]) e carbonato de potássio (2,9 g, 0,02 moles) em acetonitrilo (40 ml) foi agitada durante a noite a 80°C, arrefecida até alcançar a temperatura ambiente e a mistura foi vertida na água. Foi adicionado dietil éter e a camada orgânica foi acidificada com HC1 1 N. A camada aquosa foi separada e em seguida basificada com NaOH 3 N e extraída três vezes com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSCg, filtradas e concentradas. O resíduo foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Rendimento: 2,4 g de intermediário 3 (46%). c. Preparação do intermediário 4

O intermediário 4 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 3 conforme descrito em A2.b, partindo do intermediário 2 e dietilamina (CAS [109— 89-7]). Rendimento 21%. d. Preparação do intermediário 5 77 Ο

Ο intermediário 5 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 3 conforme descrito em A2.b, partindo do intermediário 2 e cloridrato de dimetilamina (CAS [506-59-2]). Rendimento 82%. e. Preparação do intermediário 6

O intermediário 6 foi preparado de acordo com o procedimento para o intermediário 3 conforme descrito em A2.b, partindo do intermediário 2 e 1-metilpiperazina (CAS [103-01-3]). Rendimento: 26%. B. Preparação dos compostos finais

EXEMPLO BI a. Preparação dos compostos 5 e 6

Composto 5 (dia A) Composto 6 (dia B) 78

Adicionou-se lentamente nBuLi 1,6 M em hexano (8,6 ml, 0,0138 moles) a -20°C baixo fluxo de N2 a uma solução de diisopropilamina (1,9 ml, 0,0138 moles) em THF (25 ml).

Agitou-se a mistura a -20°C durante minutos, e em seguida arrefeceu-se a -70°C. Adicionou-se lentamente uma solução de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilometil)-quinolina (3,7 g, 0,0115 moles) (composto intermediário 3 (Exemplo A3) da W02004/011436) em THF (38 ml). Agitou-se a mistura a -70°C durante 90 minutos. Adicionou-se lentamente uma solução do intermediário 1 (3,48 g, 0,0138 moles) em THF (35 ml).

Agitou-se a mistura a -70°C durante 3 horas, hidrolizou-se a -30°C com água gelada, e extraiu-se com EtOAc. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre MgS04, filtrou-se, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo duas vezes mediante cromatografia em coluna sobre sílica gel (15-40 ym, 450 g, CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1) . Recolheram-se duas fracções e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se cada fracção de modo separado a partir de diisopropil éter. Rendimento: 0,27 g de composto 5 (diastereoisómero A; rendimento: 4%; com espuma) e 0,23 g de composto 6 (diastereoisómero B; rendimento: 3,5%; pf: 148°C; sólido branco) . b. Preparação dos compostos 9 e 10

Composto 9 (dia A) Composto 10 (dia B) 79

Os compostos 9 e 10 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6 conforme descrito em Bl.a, partindo de 6-bromo-2-metoxi-3(fenilometil)-quinolina (compostos intermediário 3 (Exemplo 3) da W02004/011436) e do intermediário 3. Rendimento: Composto 9 (dia A; rendimento: 4,6%; pf: 158°C) e composto 10 (dia B; rendimento: 2,2%; pf: 132°C). c. Preparação dos compostos 7 e 8

Composto 7 (dia A) Composto 8 (dia B)

Os compostos 7 e 8 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6 conforme descrito em Bl.a, partindo de 6-bromo-2-metoxi-3(fenilometil)-quinolina (compostos intermediário 3 (Exemplo 3) da W02004/011436) e do intermediário 4. Rendimento: Composto 7 (dia A; rendimento: 8,3%; pf: 104°C) e composto 8 (dia B; rendimento: 6,7%; pf: 120°C). d. Preparação dos compostos 3 e 4

80

Composto 3 (dia A)

Composto 4 (dia B)

Os compostos 3 e 4 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6 conforme descrito em Bl.a, partindo de 6-bromo-2-metoxi-3(fenilometil)-quinolina (compostos intermediário 3 (Exemplo 3) da W02004/011436) e do intermediário 5. Rendimento: Composto 3 (dia A; rendimento: 9,8%) e composto 4 (dia B; rendimento: 5,7%; pf: 136°C). e. Preparação dos compostos 11 e 12

Composto 11 (dia A) Composto 12 (dia B)

Os compostos 11 e 12 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6 conforme descrito em Bl.a, partindo de 6-bromo-2-metoxi-3(fenilometil)-quinolina (compostos intermediário 3 (Exemplo 3) da W02004/011436) e do intermediário 6. Rendimento: Composto 11 (dia A; rendimento: 9,3%; pf: 136°C) e composto 12 (dia B; rendimento: 9%; pf: 142 °C) . f. Preparação dos compostos 15 e 16 81

Composto 15 (dia A) Composto 16 (dia B)

Os compostos 15 e 16 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6 conforme descrito em Bl.a, partindo de 6-bromo-2-metoxi-3(fenilometil)-quinolina (compostos intermediário 3 (Exemplo 3) da W02004/011436) e do intermediário 7. Rendimento: Composto 15 (dia A; rendimento: 6,4%; pf: 162°C) e composto 16 (dia B; rendimento: 10,6%; pf: 184°C). g. Preparação dos compostos 13 e 14

Composto 13 (dia A) Composto 14 (dia B)

Os compostos 13 e 14 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6 conforme descrito em Bl.a, partindo de 6-bromo-2-metoxi-3(fenilometil)-quinolina (compostos intermediário 3 (Exemplo 3) da W02004/011436) e do intermediário 8. Rendimento: Composto 13 (dia A; 82 rendimento: 3%; pf: 128°C) e composto 14 (dia B; rendimento: 5%; pf: 178°C). h. Preparação dos compostos 1 e 2

Composto 1 (dia A) Composto 2 (dia B)

Os compostos 1 e 2 foram preparados de acordo com o procedimento para os compostos 5 e 6 conforme descrito em Bl.a, partindo de 6-bromo-2-metoxi-3(fenilometil)-quinolina (compostos intermediário 3 (Exemplo 3) da W02004/011436) e do intermediário 9. Rendimento: Composto 1 (dia A; rendimento: 2,8%; pf: 175°C) e composto 2 (dia B; rendimento: 2,9%; pf: 136°C).

Os quadros 1 e 2 enumeram os compostos da fórmula (Ia) de acordo com a presente invenção.

Para alguns compostos, os pontos de fusão foram obtidos com uma barra quente de Kofler, que consiste numa placa aquecida com um gradiente de temperatura linear, um indicador deslizável e uma escala de temperatura em graus Celsius. Os valores foram obtidos com as incertezas experimentais habitualmente associadas a este método analítico. 83

Quadro 1

Coirp. n. ° Ex. n.° q' L Esteosoquinica e pentes de fusão 1 BI .h 2 •yCH, dia A; 175°C 2 BI .h 2 dia B; 136°C cw, 3 BI. d 3 N dia A 4 BI .d 3 *yCH* ch3 dia B; 136°C 5 BI. a 2 Ha dia A CHj 6 BI. a 2 “ "N '"''CH* í dia B; 148°C CHj 7 BI. c 3 N C>% í dia A; 104°C 8 BI. c 3 ^ , Λ ch3 * dia B; 12 0 °C VCHS * c---^ 9 BI .b 3 N % l j dia A; 158 °C 84

10 BI .b 3 * ,, ,/·χ o dia B; 132°C 11 BI. e 3 "Ό dia A; 128°C 12 BI. e 3 1 « V .. N ~ CH, dia B; 142°C

Quadro 2;

\ / <<<<<<< jf & | ;0 h3c\ ,W“CH3 /y N u ch3. Comp. n.° Ex. n.° Rlu Esteisoquímica e pcntos de fusão 13 BI .g ~CH, dia A; 128°C 14 BI .g ~CHa dia B; 178°C 15 BI. f 1 ...J dia A; 162°C 16 BI . f "ΥΊ dia B; 184°C Métodos analíticos A massa de alguns compostos registou-se com LCMS (liquid chromatography mass spectrometry [cromatografia liquida e espectrometria de massa]). Os métodos usados são descritos doravante. 85

Procedimento geral A medição de HPLC foi realizada usando um sistema Alliance HT 2795 (Waters) que compreende uma bomba quaternária com um desgasificador, um automostrador, um detector de ensaio de diodos (DAD) e uma coluna conforme especificada nos respectivos métodos doravante, sendo que a coluna é mantida a uma temperatura de 30°C. 0 fluxo da coluna foi separado através de um espectrómetro MS. 0 detector MS foi configurado com uma fonte de ionização por electropulverização. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 100°C no LCT (espectrómetro de massas Time of Flight Zspray™ de Waters -para o método 1), e 3,15kV a 110°C no ZQ™ (espectrómetro de massas Zspray™ de quadruplo simples de Waters - para o método 2). Utilizou-se nitrogénio como gás nebulizador. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Método 1 Adicionalmente ao procedimento geral: A HPLC de fase inversa foi realizada sobre uma coluna de Kromasil C18 (5pm, 4,6 x 150 mm) com uma velocidade de fluxo de 1,0 ml/min. Empregaram-se três fases móveis (fase móvel A: 100% acetato de amónio 7mM; fase móvel B: 100% acetonitrilo; fase móvel C: 0,2% ácido fórmico + 99,8% água ultra pura) para executar uma condição de gradiente de 30% A, 4 0% B e 30% C (mantido durante 1 minuto) a 100% B em 4 minutos, 100%B durante 5 minutos e reequilibraram-se com as condições iniciais durante 3 minutos. Utilizou-se um volume de injecção de 5 μΐ. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo. Os espectros de massas obtiveram-se varrendo de 100 a 900 em 0,8 segundos utilizando um atraso entre varrimentos de 0,08 segundos. 86 Método 2 Adicionalmente ao procedimento geral: A HPLC de fase inversa foi realizada sobre uma coluna de Sunfire C18 (3,5 ym, 4,6 x 100 mm) com uma velocidade de fluxo inicial de 0,8 ml/min. Empregaram-se duas fases móveis (fase móvel A: 25% acetato de amónio 7mM + 50% acetonitrilo + 25% ácido fórmico (2ml/l); fase móvel B: 100% acetonitrilo) para executar uma condição de gradiente de 100% A (mantida durante 1 minuto) a 100% B em 4 minutos, mantendo 100% B a uma velocidade de fluxo de 1,2 ml/min durante 4 minutos e reequilibrando-se com as condições iniciais durante 3 minutos. Usou-se um volume de injecção de 10 μΐ. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo e negativo. Os espectros de massas obtiveram-se varrendo de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um atraso entre varrimentos de 0,3 segundos.

Quando um composto é uma mistura de isómeros que gera diferentes picos no método LCMS, no quadro de LCMS apenas é apresentado o tempo de retenção do componente principal. 87

Quadro 3: LCMS: (MH)+, ião molecular protonado (de base livre), e tempo de retenção (Rt, em minutos)

Composto n.s Método LCMS (MH+) Rt (min) 1 1 551 5, 87 2 1 551 5, 96 3 2 565 3, 62 4 2 565 3,54 5 1 579 6, 47 6 1 579 6, 37 7 2 593 4,04 8 2 593 3, 95 9 2 605 4,09 10 2 605 3, 87 11 2 620 3,72 12 2 620 3, 60 13 1 548 6,09 14 1 548 6, 03 15 2 625 4,54 16 2 625 4,52 D. Exemplos farmacológicos D.l Método in-vitro para testar os compostos contra a M. tuberculosis

Encheram-se placas de microtitulação plásticas estéreis de 96 poços, de fundo plano com 100 μΐ do meio de caldo de Middlebrook (lx). Subsequentemente, adicionaram-se reservas (concentração do teste final lOx) dos compostos em volumes de 25 μΐ a uma série de poços duplicados na coluna 2 de modo a permitir a evacuação dos respectivos efeitos no crescimento bacteriano. Realizaram-se diluições de cinco vezes em série directamente nas placas de microtitulação da coluna 2 à 11 utilizando um sistema robótico fabricado por medida (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Os picos das pipetas foram substituidos ao fim de cada 3 diluições para minimizar os erros do pipeteado com os compostos altamente hidrofóbicos. Em cada placa de microtitulação incluíram-se amostras de controlo não tratadas com inoculo (coluna 1) e sem inoculo (coluna 12). Aproximadamente 5000 CFU por poço de Mycobacterium tuberculosis (estirpe H37RV), num volume de 100 μΐ em meio de caldo Middlebrook (lx), adicionaram-se às filas A a H, excepto à coluna 12. O mesmo volume de meio de caldo sem inoculo foi adicionado à coluna 12 na fila A a H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 7 dias numa atmosfera humidificada (incubadora com válvula ao ar livre e ventilação contínua). Um dia antes do final da incubação, 6 dias depois da inoculação, adicionou-se Resazurina (1:5) a todos os poços num volume de 20 μΐ e as placas foram incubadas durante mais 24 horas a 37°C. No dia 7 quantificou-se fluorometricamente o crescimento bacteriano. A fluorescência foi lida num fluorómetro controlado por computador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) a uma comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A percentagem de inibição do crescimento alcançada pelos compostos foi calculada de acordo com os métodos padrão e expresso como IC90 (yg/ml) que define os 90% de concentração inibidora para o crescimento bacteriano. D.2 Método in-vitro para testar os compostos relativamente à actividade antibacteriana contra a estirpe M. Smegmatis ATCC607 89

Encheram-se placas de microtitulação plásticas estéreis de 96 poços, de fundo plano com 180 μΐ de água desionizada estéril, complementada com 0,25% BSA. Subsequentemente, adicionaram-se reservas (concentração do teste final 7,8 x) dos compostos em volumes de 45 μΐ a uma série de poços duplicados na coluna 2 de modo a permitir a evacuação dos respectivos efeitos no crescimento bacteriano. Realizaram-se diluições de cinco vezes em série (45 μΐ em 180 μΐ) directamente nas placas de microtitulação da coluna 2 à 11 utilizando um sistema robótico fabricado por medida (Zymark Corp., Hopkinton, MA) . Os picos das pipetas foram substituídos ao fim de cada 3 diluições para minimizar os erros do pipeteado com os compostos altamente hidrofóbicos. Em cada placa de microtitulação incluíram-se amostras de controlo não tratadas com inoculo (coluna 1) e sem inoculo (coluna 12). Aproximadamente 250 CFU por poço de inoculo de bactéria, num volume de 100 μΐ em meio de caldo Mueller-Hinton (2,8 x) , adicionaram-se às filas A a H, excepto à coluna 12. O mesmo volume de meio de caldo sem inoculo foi adicionado à coluna 12 na fila A a H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 48 horas numa atmosfera de 5% CO2 humidificada (incubadora com válvula ao ar livre e ventilação contínua). No final da incubação, dois dias depois da inoculação, quantificou-se fluorometricamente o crescimento bacteriano. Em seguida adicionou-se a todos os poços Alamar Blue (10 x) num volume de 20 μΐ e as placas foram incubadas durante mais 2 horas a 50°C. A fluorescência foi lida num fluorómetro controlado por computador (Cytofluor, Biosearch) a uma comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm (aumento 30). A percentagem de inibição do crescimento alcançada pelos compostos foi calculada de 90 acordo com os métodos padrão e expresso como IC90 (yg/ml) que define os 90% de concentração inibidora para o crescimento bacteriano. D.3 Método in-vitro para testar os compostos relativamente à actividade antibacteriana contra diversas estirpes não micobacterianas

Preparação de suspensões bacterianas para o ensaio de susceptibilidade:

As bactérias usadas no presente estudo foram cultivadas durante a noite em caixas contendo 100 ml de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - cat. n.° 275730) em água desionizada estéril, com agitação, a 37°C. Armazenaram-se as reservas (0,5 ml/tubo) a -70°C até ao uso. As titulações das bactérias foram realizadas em placas de microtitulação para detectar o TCID50, sendo que o TCID50 representa a diluição que origina o crescimento bacteriano em 50% das culturas inoculadas.

Em geral, para o ensaio de susceptibilidade usou-se um nivel de inoculo de aproximadamente 100 TCID50.

Ensaio de susceptibilidade antibacteriana: determinação de

Cl 90

Ensaio em placas de microtitulação

Encheram-se placas de microtitulação plásticas estéreis de 96 poços, de fundo plano com 180 μΐ de água desionizada estéril, complementada com 0,25% BSA. Subsequentemente, adicionaram-se reservas (concentração do ensaio final 7,8 x) dos compostos em volumes de 45 μΐ coluna 2. Realizaram- 91 se diluições de cinco vezes em série (45 μΐ em 180 μΐ) directamente nas placas de microtitulação da coluna 2 à 11. Incluiram-se amostras de controlo não tratadas com inoculo (coluna 1) e sem inoculo (coluna 12) em cada placa de microtitulação . Dependendo do tipo de bactéria, adicionaram-se aproximadamente 10 a 60 CFU por poço de inoculo de bactéria (100 TCID50), num volume de 100 μΐ em meio de caldo Mueller-Hinton 2,8 x, às filas A a H, excepto à coluna 12. Adicionou-se o mesmo volume de meio de caldo sem inoculo à coluna 12 na fila A a H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 24 horas numa atmosfera normal (incubadora com válvula ao ar livre e ventilação continua). No final da incubação, um dia depois da inoculação, quantificou-se fluorometricamente o crescimento bacteriano. Em seguida adicionou-se resazurina (0,6 mg/ml) num volume de 20 μΐ a todos os poços 3 horas depois da inoculação, e as placas voltaram a ser incubadas durante a noite. Uma alteração na cor de azul para rosa indicou o crescimento de bactérias. A fluorescência foi lida num fluorómetro controlado por computador (Cytofluor, Biosearch) a uma comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A percentagem de inibição do crescimento alcançada pelos compostos foi calculada de acordo com os métodos padrão. O IC90 (expresso em pg/ml) definiu-se como os 90% de concentração inibidora para o crescimento bacteriano. Os resultados são apresentados no quadro 4. Método de diluição em Agar

Os valores de MIC99 (a concentração minima para obter os 99% de inibição do crescimento bacteriano) podem ser 92 determinados através da aplicação do método de diluição em Agar padrão de acordo com os padrões NCCLS* em que os meios utilizados incluem o Agar Mueller-Hinton. *Clinical Laboratory Standard Institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bactéria that grows Aerobically: approved standard-sixth edition.

Ensaios de cinética de morte A actividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode ser determinada num ensaio de cinética de morte usando o método de microdiluição em caldo *. Num ensaio de cinética de morte com Staphylococcus aureus e S. aureus resistente à meticilina (MRSA), o inoculo inicial de S. aureus e MRSA foi 106 CFU/ml em caldo Mueller-Hilton. Os compostos antibacterianos foram usados na concentração de 0,1 a 10 vezes o MIC (quer dizer o IC90 conforme determinado no ensaio da placa de microtitulação). Os poços que não receberam um agente antibacteriano constituíram o controlo de crescimento da cultura. As placas que continham o microorganismo e os compostos de ensaio foram incubadas a 37°C. Após 0, 4, 24, 48 horas de incubação foram removidas as amostras para a determinação das contagens viáveis por diluição em série (10-1 a 10“6) em PBS estéril e por colocação em placas (200 μΐ) em agar Mueller-Hilton. As placas foram incubadas a 37°C durante 24 horas sendo determinado o número de colónias. Puderam ser elaboradas curvas de morte por piquetagem do logioCFU por ml relativamente ao tempo. Um efeito bactericida habitualmente é definido como uma diminuição 3-logio no número de CFU por ml comparativamente com inoculo não tratado. O efeito potencial de arrasto dos fármacos é removido por diluições 93 em série e pela contagem das colónias na maior diluição usada para a colocação em placas. *Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-1000592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents.

Antimicrob. Agents Chemother: 40, 839-845 (1996).

Determinação dos níveis de ATP celular

Para analisar a alteração na concentração de ATP celular total (usando o kit de bioluminiscência de ATP, Roche) , realizaram-se ensaios cultivando uma cultura de reserva de S. aureus (ATCC29213) em caixas Mueller-Hinton de 100 ml e incubaram-se numa incubadora de agitação durante 24 horas a 37°C (300 rpm). Mediu-se o OD4DSnm e calculou-se o CFU/ml. Diluiram-se as culturas até 1 x 106 CFU/ml (concentração final para a medição de ATP: 1 x 106 CFU/μΙ por poço) e adicionou-se o composto de ensaio de 0,1 a 10 vezes o MIC (quer dizer o CIgo conforme foi determinado no ensaio da placa de microtitulação) . Incubaram-se os referidos tubos durante 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C. Usaram-se 0,6 ml de suspensão bacteriana dos tubos com tampa sob pressão e adicionaram-se a novos tubos Eppendorf de 2 ml. Adicionaram-se 0,6 ml de reagente de lise celular (kit Roche), submeteu-se o vórtice à velocidade máxima e incubou-se durante 5 minutos à temperatura ambiente. Arrefeceu-se sobre gelo. Deixou-se aquecer o luminómetro aquecer até aos 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems com injector) . Encheu-se uma coluna ( = 6 poços) com 100 μΐ da mesma amostra. Adicionaram-se 100 μΐ de reagente Luciferase a cada poço usando o sistema injector. Mediu-se a luminiscência durante 1 segundo. 94

Quadro 4: Valores de IC90 (pg/ml)

Gfcpn.2 IC90 (ug/ml) SPN STA MSM EFA SPY PAE STA ECO 6305 B29213 607 29212 8668 27853 RMETHIC 35218 11 1,96 4,93 1,96 12,38 3 2,01 6, 35 1,79 11,28 7,99 11,28 11,28 14,21 10 2,15 4,81 1,92 12 2,20 4,39 2,20 13, 89 5 2,31 57,96 2,06 8 2,36 1,88 1,88 7 2,65 9, 41 1,88 1 4,92 8, 74 6, 94 19, 57 49,16 21,96 55,16 2 8,74 21,96 2,46 4 10, 06 7,99 2,01 6 23, 07 51,66 10,31 9 60,56 60,56 48,11 16 62,46 62,46 55, 67 15 62,46 62,46 62,46 13 43,57 8, 69 14 54,85 8, 69 STA 29213 designa Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 designa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); EFA 28212 designa Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 designa Streptococcus pyogens (ATCC8668); PAE 27853 designa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853) ; STA RMETH designa Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) (um isolado clínico da University of Antwerp); ECO 35218 designa Escherichia coli (ATCC35218); MSM 607 designa M. Smegmalis (ATCC607); ATCC designa a Americam Type Tissue Culture Collection [colecção de culturas de tecido de tipo americano].

Lisboa, 7 de Julho de 2010

Claims (24)

1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib)

m m incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que p representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; q representa um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R1 representa hidrogénio, ciano, formilo, carboxilo, halogéneo, alquilo, C2-6_alcenilo, C2-6-alcinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquilo, mono ou di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono ou di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aN-alquilo, di (aril) alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C ( = 0)-, ouHet; R2 representa hidrogénio, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um radical de acordo com a fórmula 2/3 iSO em que Y representa CH2, 0, S, NH ou N-alquilo; R3 representa alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-0-alquilo, Het-alquil-O-alquilo ou

fenilo R4 e R5 cada um independentemente representam hidroqénio, alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono ou dialquilaminoalquilo; biciclo[2,2,1]heptilo; Het; arilo; ou -C(=NH)-NH2, ou; R4 e R5 conjuntamente com o átomo de nitroqénio ao qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-tiomorfolinilo, azetedinilo, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lH-azepinilo, hexahidro-lH-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halogéneo, 3/3 arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono ou dialquilamino, aminoalquilo, mono ou dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo que opcionalmente pode ser substituído por alquilo ou pirrodinilo que opcionalmente pode ser substituído por arilalquilo; R4a e R5a conjuntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lH-azepinilo, hexahidro-lH-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4- oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre alquilo, haloalquilo, halogéneo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono ou dialquilamino, aminoalquilo, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo ou pirimidinilo; R6 representa arilo1 ou Het; R7 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo, arilo ou Het; R8 representa hidrogénio ou alquilo; R9 representa oxo, ou; R8 e R9 conjuntamente formam o radical -CH=CH-N=; R representa hrdrogénio, Ci-6_alquilo ou aril-Ci-6-alquilo; R11 representa hidrogénio ou alquilo; 4/3 Z representa S ou NR10; arilo representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que cada um opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquilo, C2-6-alquenilo que opcionalmente pode ser substituído por fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo ou mono ou dialquilaminocarbonilo; arilo1 representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que cada um opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het ou mono ou dialquilaminocarbonilo; Het representa um heterociclo monocíclico seleccionado de entre iV-fonoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado de entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; sendo que cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre halogéneo, hidroxi, 5/3 alquilo ou alquiloxi, um N-óx ido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 representa alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo ou

R4 e R5 cada um independentemente representam hidroqénio, alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono ou dialquilaminoalquilo; Het; arilo; ou -C(=NH)-NH2, ou; R4 e R5 conjuntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-lH-azepinilo, hexahidro-lfí-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-ox-azepinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo, sendo que cada radical opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halogéneo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono ou 6/3 dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo que opcionalmente pode ser substituído por arilalquilo; arilo representa um homociclo seleccionado de entre fenilo, naftilo, acenaftilo ou tetrahidronaftilo, sendo que cada um opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sendo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre hidroxi, haloqéneo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo ou mono ou dialquilaminocarbonilo.

3. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 em que alquilo representa C\-e~ alquilo.

4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R1 representa halogéneo.

5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que p é igual a 1. das Cl-6-

6. Um composto de acordo com qualquer uma reivindicações anteriores em que R2 representa alquiloxi.

7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R3 representa arilo.

8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que q é igual a 1 ou 2. 7/3

9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R4 e R5 representam Ci-e~ alquilo ou em que R4 e R5 são considerados conjuntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados e formam um radical seleccionado do grupo constituído por piperidino ou piperazino, sendo que cada um dos referidos anéis opcionalmente pode ser substituído por Ci-6-alquilo.

10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R representa arilo.

11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R7 representa hidrogénio.

12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o composto representa um composto da fórmula (Ia).

13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que Z represents S.

14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 em que Z representa NR10.

15. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 representa halogéneo; R2 representa Ci-6-alquiloxi; R3 representa arilo; R4 e R5 representam Ci_4-alquilo; ou R4 e R5 conjuntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por piperidino ou piperazino, sendo que cada um dos referidos anéis opcionalmente pode ser substituído por Ci-6-alquilo; R6 representa arilo; 8/3 R7 representa hidrogénio; q é 1 ou 2; P é 1; R representa Ci-6-alquilo ou benzilo.

16. Um composto de acordo com a reivindicação 15 em que R1 representa bromo; R2 representa metiloxi; R3 representa fenilo; R4 e R5 representam metilo ou etilo; ou R4 e R5 conjuntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados formam um radical seleccionado do grupo constituído por piperidino ou piperazino, sendo que cada um dos referidos anéis opcionalmente pode ser substituído por Ci-6-alquilo; R6 representa fenilo.

17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para uso como medicamento.

18. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para uso como medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.

19. Uma composição farmacêutica que compreende um portador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16.

20. Um composto de acordo com a reivindicação 18 em que a infecção bacteriana é uma infecção com uma bactéria gram positiva.

21. Um composto de acordo com a reivindicação 20 em que a bactéria gram positiva é Streptococcus pneumoniae ou Staphylococcus aureus. 9/3

22. Uma combinação de (a) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16 e (b) um ou mais agentes antibacterianos adicionais.

23. Um produto que contém (a) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16 e (b) um ou mais agentes antibacterianos adicionais, enquanto preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma infecção bacteriana.

24. Um composto de acordo com a reivindicação 21 em que a bactéria gram positiva é Staphylococcus aureus resistente à meticilina. Lisboa, 7 de Julho de 2010