RU2446159C2 - Антибактериальные производные хинолина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным хинолина общей формулы (Iа), включая любую их стереохимически изомерную форму, и к его фармацевтически приемлемым солям, в которой p обозначает целое число, равное 1; q обозначает целое число, равное 1 или 2; R¹ обозначает галоген; R² обозначает C_1-6алкилокси; R³ обозначает арил; R⁴ и R⁵, каждый независимо, обозначают С_1-6алкил; или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидино и пиперазино, причем каждый радикал может быть замещен 1 заместителем, выбранным из C_1-6алкила; R⁶ обозначает арил¹; R¹⁰ обозначает C_1-6алкил или арилС_1-6алкил; Z обозначает S или NR¹⁰; арил и арил¹ представляют собой фенил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (Iа), к применению соединения формулы (Iа) и к способу его получения. Технический результат: получены новые производные хинолина формулы (Iа), полезные при лечении бактериальной инфекции. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным хинолина, которые могут быть использованы для лечения бактериальных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, заболевания, вызванные патогенными микобактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium и M. marinum, или патогенными стафилококками или стрептококками.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Mycobacterium tuberculosis является возбудителем туберкулеза (TB), серьезной и потенциально летальной инфекции, распространенной по всему миру. Оценки Всемирной Организации Здравоохранения показывают, что более 8 миллионов человек ежегодно заболевают TB и 2 миллиона человек ежегодно умирают от туберкулеза. В прошлое десятилетие случаи TB выросли на 20% во всем мире, причем самый высокий уровень заболеваемости наблюдался в наиболее бедных обществах. Если эти тенденции продолжатся, заболеваемость TB увеличится за следующие двадцать лет на 41%. Пятьдесят лет после внедрения эффективной химиотерапии TB остается, после СПИДа, ведущей инфекционной причиной летальности у взрослых в мире. Эпидемию TB осложняют увеличение числа штаммов с множественной резистентностью к лекарственным средствам и смертельный симбиоз с ВИЧ. У людей, которые являются ВИЧ-положительными и инфицированными TB, в 30 раз более вероятно проявление активной формы TB, чем у людей, которые являются ВИЧ-отрицательными, и TB ответственен за смерть одного из каждых трех человек с ВИЧ/СПИД во всем мире.

Все существующие подходы к лечению туберкулеза включают комбинацию множества средств. Например, режим лечения, рекомендованный U.S. Public Health Service, представляет собой комбинацию изониазида, рифампицина и пиразинамида в течение двух месяцев с последующим приемом изониазида и рифампицина индивидуально в течение следующих четырех месяцев. Эти лекарственные средства продолжают принимать в течение следующих семи месяцев в случае пациентов, инфицированных ВИЧ. Для пациентов, инфицированных штаммами M. tuberculosis с множественной лекарственной резистентностью, к комбинированным терапиям добавляют такие средства как этамбутол, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, этионамид, циклосерин, ципрофлоксацин и офлоксацин. Не существует ни индивидуальных средств, которые были бы эффективны в клиническом лечении туберкулеза, ни какой-либо комбинации средств, которая предполагала бы возможность терапии продолжительностью менее шести месяцев.

В медицине существует большая потребность в новых лекарственных средствах, которые улучшили бы существующие варианты лечения, позволяя проводить режимы, которые способствовали бы комплаенсу как пациента, так и лиц, проводящих лечение. Более короткие режимы и такие, которые требуют меньшего числа наблюдений, являются наилучшим способом достижения этой цели. Наибольший эффект от лечения имеет место в первые 2 месяца, в течение интенсивной, или бактерицидной, фазы, когда дают вместе четыре лекарственных средства; бактериальная нагрузка значительно уменьшается, и пациенты становятся незаразными. Фаза в период следующих от 4-х до 6-ти месяцев, или стерилизующая, необходима для удаления сохраняющихся бацилл и минимизации риска рецидива. Мощное стерилизующее лекарственное средство, которое позволило бы сократить лечение до 2 месяцев или меньше, было бы чрезвычайно полезным. Лекарственные средства, которые способствуют комплаенсу, требуя менее интенсивного наблюдения, также необходимы. Очевидно, соединение, которое уменьшало бы и общую продолжительность лечения, и частоту введения лекарственного средства, обеспечило бы самую большую выгоду.

Эпидемию TB осложняют увеличение числа штаммов с множественной резистентностью к лекарственным средствам или MDR-TB. До четырех процентов всех случаев во всем мире считаются MDR-TB-резистентными к самым эффективным лекарственным средствам стандарта с четырьмя лекарственными средствами, изониазиду и рифампину. MDR-TB летален, если его не лечить, и он не может быть подвергнут адекватному лечению стандартной терапией, таким образом, лечение требует до 2 лет приема лекарственных средств "второй линии". Эти лекарственные средства часто являются токсичными, дорогими и незначительно эффективными. В отсутствие эффективной терапии пациенты с инфекцией MDR-TB продолжают распространять заболевание, приводя к новым инфекциям штаммами MDR-TB. В медицине существует большая потребность в новом лекарственном средстве с новым механизмом действия, которое продемонстрировало бы активность против резистентных к лекарственным средствам штаммам, в частности, MDR-штаммам.

Термин "лекарственно-резистентный", как он используется выше или далее, представляет собой термин, хорошо понятный специалисту в области микробиологии. Лекарственно-резистентный Mycobacterium представляет собой Mycobacterium, который более не поддается уничтожению по меньшей мере одним ранее эффективным лекарственным средством; у которого развилась способность выдерживать антибиотическую атаку по меньшей мере одним ранее эффективным лекарственным средством. Лекарственно-резистентный штамм может передать эту способность своему потомству. Указанная резистентность может быть следствием случайных генетических мутаций в бактериальной клетке, которые изменяют ее чувствительность к отдельному лекарственному средству или к различным лекарственным средствам.

Туберкулез MDR является специфической формой лекарственно-резистентного туберкулеза, являющейся следствием инфицирования бактерией, резистентной по меньшей мере к изониазиду и рифампицину (с или без резистентности к другим лекарственным средствам), которые являются двумя самыми мощными в настоящее время лекарственными средствами анти-TB. Таким образом, всякий раз, когда, выше или в дальнейшем, используется термин "лекарственно-резистентный", он включает множественную лекарственную резистентность.

Другим фактором в борьбе с эпидемией TB является проблема латентного TB. Несмотря на десятилетия проведения программ по борьбе с туберкулезом (TB), приблизительно 2 миллиарда человек инфицированы M. tuberculosis, хотя и бессимптомно. Приблизительно 10% этих людей подвергаются риску развития активной формы TB в течение их жизни. Общая эпидемия TB подпитывается инфекцией ВИЧ-пациентов с TB и появлением штаммов TB с множественной лекарственной устойчивостью (MDR-TB). Реактивация латентного TB представляет собой высокий фактор риска развития заболевания и составляет 32% смертельных случаев у ВИЧ-инфицированных людей. Для борьбы с эпидемией TB потребность состоит в том, чтобы обнаружить новые лекарственные средства, которые могли бы уничтожать дремлющие или латентные бациллы. Дремлющий TB может реактивироваться, вызывая заболевание путем нескольких факторов, таких как супрессия иммунитета хозяина при помощи иммуносупрессивных средств, таких как антитела к фактору некроза опухоли α или интерферону-γ. В случае ВИЧ-положительных пациентов единственное профилактическое лечение, доступное для профилактики латентного TB, представляет собой режимы введения в течение двух-трех месяцев рифампицина, пиразинамида. Эффективность этого режима лечения все еще не ясна, и кроме того, продолжительность лечения является серьезным препятствием для его использования в окружении с ограниченными ресурсами. Следовательно, существует жизненная потребность в идентификации новых лекарственных средств, которые могли бы действовать как химиопрофилактические средства на людей, в организме которых находятся латентные бациллы TB.

Туберкулезные палочки поступают в организм здоровых людей путем ингаляции; они фагоцитируются альвеолярными макрофагами легких. Это приводит к мощному иммунному ответу и формированию гранулем, которые состоят из макрофагов, инфицированных M. tuberculosis, окруженными Т-лимфоцитами. После периода 6-8 недель иммунный ответ хозяина вызывает гибель инфицированных клеток путем некроза и аккумуляцию казеозного материала с некоторым числом внеклеточных бацилл, окруженных макрофагами, эпителиальными клетками и слоями лимфоидной ткани на периферии. В случае здоровых людей большинство микобактерий уничтожается в этих средах, но малая часть бацилл все же остаются живыми и, по-видимому, существуют в нерепликативном, гипометаболическом состоянии и толерантны к уничтожению лекарственными средствами анти-TB, такими как изониазид. Эти бациллы могут оставаться в измененных физиологических средах даже в течение целой жизни человека, не показывая никаких клинических симптомов заболевания. Однако в 10% случаев эти латентные бациллы могут реактивироваться, вызывая заболевание. Одна из гипотез о развитии этих персистирующих бактерий предполагает патофизиологическую среду в пораженных участках организма человека, а именно уменьшенное давление кислорода, ограничение питания и кислый рН. Эти факторы постулировались как приводящие к фенотипической толерантности этих бактерий к главным антимикобактериальным лекарственным средствам.

В дополнение к борьбе с эпидемией TB, возникает проблема резистентности к антибиотикам первой линии. Некоторые важные примеры включают пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae, ванкомицин-резистентные enterococci, метициллин-резистентный Staphylococcus aureus, резистентные ко многим лекарственным средствам salmonellae.

Последствия резистентности к антибиотикам тяжелы. Инфекции, вызванные резистентными микроорганизмами, не могут ответить на лечение, приводя к длительной болезни и повышенному риску смерти. Неудачи в лечении также приводят к более длинным инфекционным периодам, что увеличивает число инфицированных людей, передвигающихся в сообществе, и таким образом подвергают общую популяцию риску распространения инфекции, вызываемой резистентными штаммами. Стационары представляют собой критический компонент проблемы противомикробной резистентности во всем мире. Комбинация очень восприимчивых пациентов, интенсивное и продолжительное использование противомикробных средств и кросс-инфицирование приводят к инфекциям с очень резистентными бактериальными патогенами.

Самолечение противомикробными средствами представляет собой другой ведущий фактор, способствующий развитию резистентности. Используемые при самолечении противомикробные средства могут быть ненужными, часто неадекватно дозируются или, возможно, не содержат нужные количества активного лекарственного средства.

Согласие пациента с рекомендованным лечением является другой большой проблемой. Пациенты забывают принимать лекарство, прерывают лечение, когда они начинают чувствовать себя лучше, или могут быть неспособны проследовать полный курс, таким образом создавая идеальную среду для адаптации микроорганизмов, а не их уничтожения.

Из-за развивающейся резистентности к множеству антибиотиков врачи сталкиваются с инфекциями, для которых не существует никакой эффективной терапии. Осложненное течение, летальность и финансовые затраты при лечении таких инфекций налагают увеличивающееся бремя на системы здравоохранения во всем мире.

Поэтому существует высокая потребность в новых соединениях для лечения бактериальных инфекций, особенно микобактериальных инфекций, включая лекарственно-резистентные и латентные микобактериальные инфекции, а также другие бактериальные инфекции, особенно вызванные резистентными бактериальными штаммами.

В WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 и WO2005/075428 раскрыты некоторые замещенные производные хинолина, имеющие активность против микобактерий, в особенности против Mycobacterium tuberculosis. В WO2005/117875 описаны замещенные производные хинолина, имеющие активность против резистентных штаммов микобактерий. В WO2006/067048 описаны замещенные производные хинолина, имеющие активность против латентного туберкулеза. Одно конкретное соединение из числа этих замещенных производных хинолина описано в Science (2005), 307, 223-227, и его способ действия описан в WO2006/035051.

Другие замещенные хинолины раскрыты в US 5965572 (Соединенные Штаты Америки) в отношении лечения резистентных к антибиотикам инфекций и в WO00/34265 в отношении ингибирования роста бактериальных микроорганизмов.

Цель настоящего изобретения состоит в разработке новых соединений, в частности, замещенных производных хинолина, обладающих свойством ингибирования роста бактерий, особенно стрептококков, стафилококков или микобактерий, и поэтому пригодных для лечения бактериальных заболеваний, особенно заболеваний, вызванных патогенными бактериями, такими как Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus или Mycobacterium tuberculosis (включая латентное заболевание и включая лекарственно-резистентные штаммы M. tuberculosis), M. bovis, M. leprae, M. avium и M. marinum.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным хинолина согласно формуле (Ia) или (Ib):

включая любую их стереохимически изомерную форму, в которой

р обозначает целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

q обозначает целое число, равное нулю, 1, 2, 3 или 4;

R¹ обозначает водород, циано, формил, карбоксил, галоген, алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галогеналкил, гидрокси, алкилокси, алкилтио, алкилтиоалкил, -C=N-OR¹¹, амино, моно- или ди(алкил)амино, аминоалкил, моно- или ди(алкил)аминоалкил, алкилкарбониламиноалкил, аминокарбонил, моно- или ди(алкил)аминокарбонил, арилалкил, арилкарбонил, R^5aR^4a-Nалкил, ди(арил)алкил, арил, R^5aR^4a-N-, R^5aR^4a-N-C(=O)- или Het;

R² обозначает водород, алкилокси, арил, арилокси, гидрокси, меркапто, алкилоксиалкилокси, алкилтио, моно- или ди(алкил)амино, пирролидино или радикал формулы

, в которой Y обозначает CH₂, O, S, NH или N-алкил;

R³ обозначает алкил, арилалкил, арил-O-алкил, арил-алкил-O-алкил, арил, арил-арил, Het, Het-алкил, Het-O-алкил, Het-алкил-O-алкил или

;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, обозначают водород, алкил, алкилоксиалкил, арилалкил, Het-алкил, моно- или диалкиламиноалкил, бицикло[2.2.1]гептил, Het, арил или -C(=NH)-NH₂; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, 4-тиоморфолино, 1,1-диоксид-тиоморфолинила, азетидинила, 2,3-дигидроизоиндол-1-ила, тиазолидин-3-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, гексагидро-1Н-азепинила, гексагидро-1Н-1,4-диазепинила, гексагидро-1,4-оксазепинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила, причем каждый радикал может быть замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из алкила, галогеналкила, алкилкарбонила, галогена, арилалкила, гидрокси, алкилокси, амино, моно- или диалкиламино, аминоалкила, моно- или диалкиламиноалкила, алкилтио, алкилтиоалкила, арила, пиридила, пиримидинила, пиперидинила, в случае необходимости замещенного алкилом, или пирролидинила, в случае необходимости замещенного арилалкилом;

R^4a и R^5a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, 4-тиоморфолино, 2,3-дигидроизоиндол-1-ила, тиазолидин-3-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, гексагидро-1Н-азепинила, гексагидро-1Н-1,4-диазепинила, гексагидро-1,4-оксазепинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила, причем каждый радикал может быть замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из алкила, галогеналкила, галогена, арилалкила, гидрокси, алкилокси, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкилтиоалкила, арила, пиридила или пиримидинила;

R⁶ обозначает арил¹ или Het;

R⁷ обозначает водород, галоген, алкил, арил или Het;

R⁸ обозначает водород или алкил;

R⁹ обозначает оксо; или

R⁸ и R⁹ вместе образуют радикал -CH=CH-N=;

R¹⁰ обозначает водород, C_1-6алкил или арилC_1-6алкил;

R¹¹ обозначает водород или алкил;

Z обозначает S или NR¹⁰;

арил представляет собой гомоциклическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, аценафтила или тетрагидронафтила, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, C_2-6алкенила, в случае необходимости замещенного фенилом, галогеналкила, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила или моно- или диалкиламинокарбонила;

арил¹ представляет собой гомоциклическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, аценафтила или тетрагидронафтила, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкилокси, алкилтио, галогеналкилокси, карбоксила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила, Het или моно- или диалкиламинокарбонила;

Het обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из N-феноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолил, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила или бензо[1,3]диоксолила; причем каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, алкила или алкилокси;

их N-оксидам, их фармацевтически приемлемым солям или их сольватам.

Всякий раз, когда он используется здесь, термин "соединения формулы (Ia) или (Ib)" или "соединения согласно изобретению" также включает их фармацевтически приемлемые соли или их N-оксидные формы, или их сольваты.

Соединения формулы (Ia) и (Ib) взаимосвязаны в том, например, что соединение согласно формуле (Ib), в которой R⁹ обозначает оксо и R⁸ обозначает водород, является таутомерным эквивалентом соединения согласно формуле (Ia), в которой R² обозначает гидрокси (кето-енольная таутомерия).

Определение Het включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например, пирролил включает 1Н-пирролил и 2Н-пирролил.

Арил, арил¹ или Het, перечисленные в определениях заместителей соединений формулы (Ia) или (Ib) (см., например, R³), как указано выше или далее, может быть присоединен к остатку молекулы формулы (Ia) или (Ib) через любой кольцевой углерод или гетероатом, по необходимости, если не указано иное. Таким образом, например, когда Het обозначает имидазолил, это может быть 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил и т.п.

Линии, отходящие от заместителей в кольцевые системы, указывают, что эта связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.

Фармацевтически приемлемые соли, как указано выше или далее, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения с кислотой, которые соединения согласно формуле (Ia) или формула (Ib) могут образовывать. Указанные соли присоединения с кислотой могут быть получены путем обработки основной формы соединений согласно формуле (Ia) или формуле (Ib) подходящими кислотами, например, неорганическими кислотами, например, галогеноводородной кислотой, в частности, соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например, уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, парааминосалициловой кислотой и памовой кислотой.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), содержащие кислотные протоны, могут быть преобразованы в их терапевтически активные нетоксичные соли присоединения с металлом или амином путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Фармацевтически приемлемые соли, как указано выше или далее, также включают терапевтически активные нетоксичные формы соли присоединения с металлом или амином (формы солей присоединения с основанием), которые соединения формулы (Ia) или (Ib) могут образовывать. Подходящие формы соли присоединения с основанием включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, первичные, вторичные и третичные алифатические и ароматические амины, такие как соли метиламина, этиламина, пропиламина, изопропиламина, все четыре изомера бутиламина, диметиламина, диэтиламина, диэтаноламина, дипропиламина, диизопропиламина, ди-н-бутиламина, пирролидина, пиперидина, морфолина, триметиламина, триэтиламина, трипропиламина, хинуклидина, пиридина, хинолина и изохинолина, бензатина, N-метил-D-глюкамина, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

Наоборот, указанные формы солей присоединения с кислотой или основанием могут быть преобразованы в свободные формы обработкой подходящими основанием или кислотой.

Термин фармацевтически приемлемая соль также включает соли четвертичного аммониевого основания (четверичные амины), которые соединения формулы (Ia) или (Ib) могут образовывать реакцией между основным азотом соединения формулы (Ia) или (Ib) и подходящим кватернизующим агентом, таким как, например, в случае необходимости замещенный C_1-6алкилгалогенид, арилC_1-6алкилгалогенид, C_1-6алкилкарбонилгалогенид, арилкарбонилгалогенид, HetC_1-6алкилгалогенид или Hetкарбонилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Предпочтительно Het обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из фуранила или тиенила; или бициклический гетероцикл, выбранный из бензофуранила или бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкила и арила. Предпочтительно кватернизующим агентом является C_1-6алкилгалогенид. Могут также использоваться другие реагенты с хорошими удаляемыми группами, такие как C_1-6алкилтрифторметансульфонаты, C_1-6алкилметансульфонаты и C_1-6алкил-п-толуолсульфонаты. Четверичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Предпочтительно противоионом является йод. Противоион выбора может быть введен с использованием ионообменной смолы.

Термин сольват включает гидраты и формы присоединения с растворителем, которые соединения формулы (Ia) или (Ib) могут образовывать, а также их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

В рамках этой заявки соединение согласно изобретению неотъемлемо включает все его стереохимически изомерные формы. Термин "стереохимически изомерные формы", как он используется выше или далее, определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (Ia) и (Ib), и их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные. Если не указано или не обозначено иное, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм.

В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь конфигурацию транс- или цис-. Соединения, имеющие двойные связи, могут иметь E- (entgegen) или Z- (zusammen) стереохимию по указанной двойной связи. Термины цис, транс, R, S, E и Z известны специалисту.

Стереохимически изомерные формы соединений формулы (Ia) и (Ib) очевидно находятся в рамках этого изобретения. Особый интерес представляют соединения формулы (Ia) или (Ib), которые являются стереохимически чистыми.

Согласно соглашениям о CAS-номенклатуре, когда два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации присутствуют в молекуле, дескриптор R или S присваивают (на основании правила последовательности Cahn-Ingold-Prelog) хиральному центру, имеющему самый низкий номер, референсному центру. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают, используя относительные дескрипторы [R*,R*] или [R*,S*], где R* всегда определяется как референсный центр, и [R*,R*] указывает центры с той же самой хиральностью, а [R*,S*] указывает центры другой хиральности. Например, если хиральный центр, имеющий самый низкий номер, в молекуле имеет конфигурацию S, а второй центр - R, стереодескриптор определяют как S-[R*,S*]. Если используются "α" и "β": положение самого высокого приоритетного заместителя на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей самый низкий кольцевой номер, всегда находится в "α" положении относительно средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение самого высокого приоритетного заместителя на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе относительно положения самого высокого приоритетного заместителя на референсном атоме называется "α", если оно находится на той же самой стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или "β", если оно находится с другой стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой.

Когда обозначена специфическая стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма в основном свободна, то есть связана с меньше чем 50%, предпочтительно меньше чем 20%, более предпочтительно меньше чем 10%, еще более предпочтительно меньше чем 5%, еще более предпочтительно меньше чем 2% и наиболее предпочтительно меньше чем 1% другого изомера(ов). Таким образом, когда соединение формулы (Ia) или (Ib), например, определено как (R,S), это означает, что соединение в основном не содержит (S,R) изомер.

Соединения формулы (Ia) или (Ib) и некоторые из промежуточных соединений неизменно имеют по меньшей мере два стереогенных центра в их структуре, что может привести по меньшей мере к 4 стереохимически различным структурам.

Соединения формулы (Ia) или (Ib) могут синтезироваться в форме смесей, в частности, рацемических смесях, энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга известными из уровня техники процедурами разделения. Рацемические соединения формулы (Ia) или (Ib) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные формы соли реакцией с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные формы соли затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождают оттуда щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (Ia) или (Ib) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция проходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные материалы.

Таутомерные формы соединений формулы (Ia) или (Ib) включают соединения формулы (Ia) или (Ib), в которых, например, енольная группа преобразована в кето-группу (кето-енольная таутомерия). Таутомерные формы соединений формулы (Ia) и (Ib) или промежуточных соединений согласно настоящему изобретению входят в рамки этого изобретения.

N-оксидные формы соединений по изобретению включают соединения формулы (Ia) или (Ib), в которых один или несколько третичных атомов азота являются окисленными до так называемого N-оксида.

Соединения формулы (Ia) и (Ib) могут быть преобразованы в соответствующие N-оксидные формы с помощью известных из уровня техники процедур преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления может в целом осуществляться путем введения исходного материала формулы (Ia) или (Ib) в реакцию с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать гидропероксиды кислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота, или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

В рамках этой заявки соединение согласно изобретению неотъемлемо включает все изотопные комбинации его химических элементов. В рамках этой заявки химический элемент, в особенности когда он указан в отношении соединения согласно формуле (Ia) или (Ib), включает все изотопы и изотопные смеси этого элемента, как природные, так и искусственно полученные, в естественной или в изотопно обогащенной форме. В частности, когда указан водород, это относится к ¹H, ²H, ³H и их смесям; когда указан углерод, это относится к ¹¹C, ¹²C, ¹³C, ¹⁴C и их смесям; когда указан азот, это относится к ¹³N, ¹⁴N, ¹⁵N и их смесям; когда указан кислород, это относится к ¹⁴О, ¹⁵O, ¹⁶O, ¹⁷O, ¹⁸O и их смесям; и когда указан фтор, это относится к ¹⁸F, ¹⁹F и их смесям.

Соединение согласно изобретению поэтому неотъемлемо включает соединение с одним или более изотопами одного или более элементов и их смесями, включая радиоактивное соединение, также называемое радиомеченым соединением, в котором один или более нерадиоактивных атомов были заменены одним из их радиоактивных изотопов. Под термином "радиомеченое соединение" имеется в виду любое соединение согласно формуле (Ia) или (Ib), его фармацевтически приемлемая соль или его N-оксидная форма или его сольват, который содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено позитронными или гамма-излучающими радиоактивными изотопами. Для радиолиганд-связывающих методик (тестирование на мембранных рецепторах) атомами выбора для замены являются ³H-атом или ¹²⁵I-атом. Для визуализации обычно используемыми позитрон-излучающими (РЕТ) радиоактивными изотопами являются ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, которые все являются искусственно полученными с помощью акселератора и имеют периоды полужизни 20, 100, 2 и 10 минут, соответственно. Так как периоды полужизни этих радиоактивных изотопов настолько коротки, их возможно использовать только в учреждениях, которые имеют акселератор для их получения in situ, что, таким образом, ограничивает возможности их использования. Наиболее широко используемыми из них являются ¹⁸F, ^99mTc, ²⁰¹Tl и ¹²³I. Обращение с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и включение в молекулы известно специалисту.

В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. Предпочтительно радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵1, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбирают из группы ³H, ¹¹C и ¹⁸F.

В рамках этой заявки алкил является прямым или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода; или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода, присоединенным к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть в случае необходимости замещен циано, гидрокси, C_1-6алкилокси или оксо. Предпочтительно алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть в случае необходимости замещен гидроксилом или C_1-6алкилокси.

Предпочтительно алкил является метилом, этилом или циклогексилметилом, более предпочтительно метилом или этилом. Представляющим интерес вариантом алкила на всех определениях, используемых выше или далее, является C_1-6алкил, который представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метил-этил, пентил, гексил и т.п. Предпочтительной подгруппой C_1-6алкила является C_1-4алкил, который представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метил-этил и т.п.

В рамках этой заявки C_2-6алкенил представляет собой прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, содержащий двойную связь, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; C_2-6алкинил представляет собой прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, содержащий тройную связь, такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.; C_3-6циклоалкил представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, и является общим родовым понятием для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила.

В рамках этой заявки галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы фтора, хлора, брома и йода, и галогеналкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена. Предпочтительно галогеном являются бром, фтор или хлор; в частности, хлор или бром. Предпочтительно галогеналкил представляет собой полигалогенC_1-6алкил, который определен как моно- или полигалогензамещенный C_1-6алкил, например, метил с одним или более фторзамещенными атомами, например, дифторметил или трифторметил, 1,1-дифтор-этил и т.п. В случае, если в рамках определения галогеналкила или полигалогенC_1-6алкила к алкильной или C_1-6алкильной группе присоединено более одного атома галогена, они могут быть одинаковыми или разными.

Первый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib)

,

включая любую его стереохимически изомерную форму, в которой

p обозначает целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

q обозначает целое число, равное нулю, 1, 2, 3 или 4;

R¹ обозначает водород, циано, формил, карбоксил, галоген, алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галогеналкил, гидрокси, алкилокси, алкилтио, алкилтиоалкил, -C=N-OR¹¹, амино, моно- или ди(алкил)амино, аминоалкил, моно- или ди(алкил)аминоалкил, алкилкарбониламиноалкил, аминокарбонил, моно- или ди(алкил)аминокарбонил, арилалкил, арилкарбонил, R^5aR^4aNалкил, ди(арил)алкил, арил, R^5aR^4aN-, R^5aR^4aN-C(=O)- или Het;

R² обозначает водород, алкилокси, арил, арилокси, гидрокси, меркапто, алкилоксиалкилокси, алкилтио, моно- или ди(алкил)амино, пирролидино или радикал формулы

, в которой Y обозначает CH₂, O, S, NH или N-алкил;

R³ обозначает алкил, арилалкил, арил-O-алкил, арил-алкил-O-алкил, арил, Het, Het-алкил, Het-O-алкил, Het-алкил-O-алкил или

;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, обозначают водород, алкил, алкилоксиалкил, арилалкил, Het-алкил, моно- или диалкиламиноалкил, Het, арил или -С(=NH)-NH₂; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, 4-тиоморфолино, 2,3-дигидроизоиндол-1-ила, тиазолидин-3-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, гексагидро-1Н-азепинила, гексагидро-1Н-1,4-диазепинила, гексагидро-1,4-оксазепинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила, причем каждый радикал может быть замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из алкила, галогеналкила, алкилкарбонила, галогена, арилалкила, гидрокси, алкилокси, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкилтиоалкила, арила, пиридила, пиримидинила, пиперидинила или пирролидинила, в случае необходимости замещенного арилалкилом;

R^4a и R^5a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, 4-тиоморфолино, 2,3-дигидроизоиндол-1-ила, тиазолидин-3-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, гексагидро-1Н-азепинила, гексагидро-1Н-1,4-диазепинила, гексагидро-1,4-оксазепинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила, причем каждый радикал может быть замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из алкила, галогеналкила, галогена, арилалкила, гидрокси, алкилокси, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкилтиоалкила, арила, пиридила или пиримидинила;

R⁶ обозначает арил¹ или Het;

R⁷ обозначает водород, галоген, алкил, арил или Het;

R⁸ обозначает водород или алкил;

R⁹ обозначает оксо; или

R⁸ и R⁹ вместе образуют радикал -CH=CH-N=;

R¹⁰ обозначает водород, C_1-6алкил или арилC_1-6алкил;

R¹¹ обозначает водород или алкил;

Z обозначает S или NR¹⁰;

арил представляет собой гомоциклическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, аценафтила или тетрагидронафтила, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила или моно- или диалкиламинокарбонила;

арил¹ представляет собой гомоциклическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, аценафтила или тетрагидронафтила, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкилокси, алкилтио, галогеналкилокси, карбоксила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила, Het или моно- или диалкиламинокарбонила;

Het обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из N-феноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила или бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, алкила или алкилокси;

его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксидной форме или его сольвату.

Второй представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib), в которой

p обозначает целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

q обозначает целое число, равное нулю, 1, 2, 3 или 4;

R¹ обозначает водород, циано, формил, карбоксил, галоген, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, полигалогенC_1-6алкил, гидрокси, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, C_1-6алкилтиоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C=N-OR¹¹, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, аминоC_1-6алкил, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, C_1-6алкилкарбониламиноC_1-6алкил, аминокарбонил, моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонил, арилC_1-6алкил, арилкарбонил, R^5aR^4aNC_1-6алкил, ди(арил)C_1-6алкил, арил, R^5aR^4aN-, R^5aR^4aN-C(=O)- или Het;

R² обозначает водород, C_1-6алкилокси, арил, арилокси, гидрокси, меркапто, C_1-6алкилоксиC_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, пирролидино или радикал формулы

, в которой Y обозначает CH₂, O, S, NH или N-C_1-6алкил;

R³ обозначает C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, арилC_1-6алкил, арил-О-C_1-6алкил, арилC_1-6алкил-O-C_1-6алкил, арил, арил-арил, Het, Het-C_1-6алкил, Het-O-C_1-6алкил или Het-C_1-6алкил-O-C_1-6алкил, или

;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, обозначают водород, C_1-6алкил; C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, арилC_1-6алкил, Het-C_1-6алкил, моно- или диC_1-6алкиламиноалкил, бицикло[2.2.1]гептил, Het, арил или -C(=NH)-NH₂; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, 4-тиоморфолино, 1,1-диоксид-тиоморфолинила, азетидинила, 2,3-дигидроизоиндол-1-ила, тиазолидин-3-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, гексагидро-1Н-азепинила, гексагидро-1Н-1,4-диазепинила, гексагидро-1,4-оксазепинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила, причем каждый радикал может быть замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, галогена, арилC_1-6алкила, гидрокси, C_1-6алкилокси, амино, моно- или диC_1-6алкиламино, аминоC_1-6алкила, моно- или диC_1-6алкиламиноC_1-6алкила, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилтиоC_1-6алкила, арила, пиридила, пиримидинила, пиперидинила, в случае необходимости замещенного C_1-6алкилом, или пирролидинила, в случае необходимости замещенного арилC_1-6алкилом;

R^4a и R^5a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, 4-тиоморфолино, 2,3-дигидроизоиндол-1-ила, тиазолидин-3-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, гексагидро-1Н-азепинила, гексагидро-1Н-1,4-диазепинила, гексагидро-1,4-оксазепинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила, причем каждый радикал может быть замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из C_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкила, галогена, арилC_1-6алкила, гидрокси, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксиC_1-6алкила, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилоксиC_1-6алкила, C_1-6алкилтиоC_1-6алкила, арила, пиридила или пиримидинила;

R⁶ обозначает арил¹ или Ηet;

R⁷ обозначает водород, галоген, C_1-6алкил, арил или Ηet;

R⁸ обозначает водород или C_1-6алкил;

R⁹ обозначает оксо; или

R⁸ и R⁹ вместе образуют радикал -CH=CH-N=;

R¹⁰ обозначает водород, C_1-6алкил или арилC_1-6алкил;

R¹¹ обозначает водород или алкил;

Z обозначает S или NR¹⁰;

арил представляет собой гомоциклическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, аценафтила или тетрагидронафтила, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, в случае необходимости замещенного фенилом, полигалогенC_1-6алкила, C_1-6алкилокси, галогенC_1-6алкилокси, карбоксила, C_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила или моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонила;

арил¹ представляет собой гомоциклическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, аценафтила или тетрагидронафтила, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, C_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, галогенС_1-6алкилокси, карбоксила, C_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила, Het или моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонила;

Het обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из N-феноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила или бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галоген, гидрокси, C_1-6алкила или C_1-6алкилокси.

Третий представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib), в которой

p обозначает целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

q обозначает целое число, равное нулю, 1, 2, 3 или 4;

R¹ обозначает водород, циано, формил, карбоксил, галоген, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галогенС_1-6алкил, гидрокси, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилтиоC_1-6алкил, -C=N-OR¹¹, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, аминоC_1-6алкил, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, C_1-6алкилкарбониламиноC_1-6алкил, аминокарбонил, моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонил, арилC_1-6алкил, арилкарбонил, R^5aR^4aNC_1-6алкил, ди(арил)C_1-6алкил, арил, R^5aR^4aN-, R^5aR^4aN-C(=O)- или Het;

R² обозначает водород, C_1-6алкилокси, арил, арилокси, гидрокси, меркапто, C_1-6алкилоксиC_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, пирролидино или радикал формулы

, в которой Y обозначает CH₂, O, S, NH или N-C_1-6 алкил;

R³ обозначает C_1-6алкил, арилC_1-6алкил, арил-O-C_1-6алкил, арил-C_1-6алкил-O-C_1-6алкил, арил, Het, Het-C_1-6алкил, Het-O-C_1-6алкил, Het-C_1-6алкил-O-C_1-6алкил или

;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, обозначают водород, C_1-6алкил, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, арилC_1-6алкил, Het-C_1-6алкил, моно- или диC_1-6алкиламиноC_1-6алкил, Het, арил или -C(=NH)-NH₂; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, 4-тиоморфолино, 2,3-дигидроизоиндол-1-ила, тиазолидин-3-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, гексагидро-1Н-азепинила, гексагидро-1Н-1,4-диазепинила, гексагидро-1,4-оксазепинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила, причем каждый радикал может быть замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из C_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, галогена, арилC_1-6алкила, гидрокси, C_1-6алкилокси, амино, моно- или диC_1-6алкиламино, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилтиоC_1-6алкила, арила, пиридила, пиримидинила, пиперидинила или пирролидинила, в случае необходимости замещенного арилC_1-6алкилом;

R^4a и R^5a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, 4-тиоморфолино, 2,3-дигидроизоиндол-1-ила, тиазолидин-3-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, гексагидро-1Н-азепинила, гексагидро-1Н-1,4-диазепинила, гексагидро-1,4-оксазепинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила, причем каждый радикал может быть замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из C_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, галогена, арилC_1-6алкила, гидрокси, C_1-6алкилокси, амино, моно- или диC_1-6алкиламино, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилтиоC_1-6алкила, арила, пиридила или пиримидинила;

R⁶ обозначает арил¹ или Ηet;

R⁷ обозначает водород, галоген, C_1-6алкил, арил или Ηet;

R⁸ обозначает водород или C_1-6алкил;

R⁹ обозначает оксо; или

R⁸ и R⁹ вместе образуют радикал -CH=CH-N=;

R¹⁰ обозначает водород, C_1-6алкил или арилC_1-6алкил;

R¹¹ обозначает водород или C_1-6алкил;

Z обозначает S или NR¹⁰;

арил представляет собой гомоциклическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, аценафтила или тетрагидронафтила, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диC_1-6алкиламино, C_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, C_1-6алкилокси, галогенС_1-6алкилокси, карбоксила, C_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила или моно- или диC_1-6алкиламинокарбонила;

арил¹ представляет собой гомоциклическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, аценафтила или тетрагидронафтила, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диC_1-6алкиламино, C_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, галогенС_1-6алкилокси, карбоксила, C_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила, Het или моно- или диC_1-6алкиламинокарбонила;

Het обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из N-феноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила или бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, C_1-6алкила или C_1-6алкилокси;

Четвертый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой R¹ обозначает водород, циано, галоген, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилалкил, ди(арил)алкил, арил или Het; в частности, R¹ обозначает водород, галоген, арил, Het, алкил или алкилокси; более предпочтительно R¹ обозначает галоген. Наиболее предпочтительно R¹ обозначает бром. Или R¹ обозначает формил, карбоксил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, -C=N-OR¹¹, амино, моно- или ди(алкил)амино, аминоалкил, моно- или ди(алкил)аминоалкил, алкилкарбониламиноалкил, аминокарбонил, моно- или ди(алкил)аминокарбонил, арилкарбонил, R^5aR^4aN-алкил, R^5aR^4aN-, R^5aR^4aN-C(=O)-.

Пятый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой p равно 1.

Шестой представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой R² обозначает водород, алкилокси или алкилтио, в частности, водород, C_1-6алкилокси или C_1-6алкилтио. Более предпочтительно R² обозначает C_1-6алкилокси, предпочтительно метилокси.

Седьмой представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой R³ обозначает C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, арилC_1-6алкил, арил, Het, Het-C_1-6алкил; в частности, арил или арилC_1-6алкил; более предпочтительно, в случае необходимости, замещенный фенил; еще более предпочтительно фенил. Или R³ обозначает арил-O-C_1-6алкил, арилC_1-6алкил-O-C_1-6алкил, арил-арил, Het-O-C_1-6алкил, HetC_1-6алкил-O-C_1-6алкил или

; или R³ обозначает арил-O-C_1-6алкил, арилC_1-6алкил-O-C_1-6алкил, Het-O-C_1-6алкил, HetC_1-6алкил-O-C_1-6алкил или

.

Восьмой представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой q равен 1 или 2. Более предпочтительно q равен 1.

Девятый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой Z обозначает S.

Десятый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой Z обозначает NR¹⁰.

Одиннадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой R⁴ и R⁵, каждый независимо, обозначают водород или C_1-6алкил, в частности, C_1-6алкил, более предпочтительно метил или этил. Предпочтительно R⁴ и R⁵ обозначают метил.

Двенадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидино, пиперазино, морфолино, имидазолила, триазолила, причем каждое из указанных колец может быть в случае необходимости замещено C_1-6алкилом; более предпочтительно пиперидино или пиперазино, причем каждое из указанных колец может быть в случае необходимости замещено C_1-4алкилом; еще более предпочтительно пиперидино или пиперазино, в случае необходимости замещенный C_1-4алкилом.

Тринадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой R⁶ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный галогеном, циано или C_1-6алкилокси; в частности, фенил, в случае необходимости замещенный галогеном; более предпочтительно фенил.

Четырнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой R⁷ обозначает водород.

Пятнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, причем соединение является соединением формулы (Ia).

Шестнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, причем соединение является соединением формулы (Ib), и в котором R⁸ обозначает водород, и R⁹ обозначает оксо.

Семнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, причем соединение является соединением формулы (Ib), в особенности в котором R⁸ обозначает алкил, более предпочтительно, C_1-6алкил, например, метил.

Восемнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой R¹⁰ обозначает C_1-6алкил или бензил.

Девятнадцатый представляющий интерес вариант осуществления представляет собой соединение формулы (Ia) или (Ib) или любую его подгруппу, указанную выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором арил представляет собой нафтил или фенил, более предпочтительно фенил, причем каждый может быть в случае необходимости замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, например, хлора; циано; алкила, например, метила; или алкилокси, например, метилокси.

Двадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которой R¹ находится в положении 6 хинолинового кольца.

В рамках этой заявки хинолиновое кольцо соединений формулы (Ia) или (Ib) пронумеровано следующим образом:

Двадцать первым представляющим интерес вариантом осуществления является применение соединения формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппы, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, вызванной грамположительной и/или грамотрицательной бактерией, предпочтительно бактериальной инфекции, вызванной грамположительной бактерией.

Двадцать вторым представляющим интерес вариантом осуществления является применение соединения формулы (Ia) или (Ib) или любой его подгруппы, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, в котором соединение формулы (Ia) или (Ib) имеет IC₉₀<15 мкл/мл против по меньшей мере одной бактерии, в особенности грамположительной бактерии; предпочтительно IC₉₀<10 мкл/мл; более предпочтительно IC₉₀<5 мкл/мл; причем значение IC₉₀ определяют, как описано далее.

Двадцать третий представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, к которому применимы одно или более, предпочтительно все, из следующих определений:

R¹ обозначает галоген, предпочтительно бром;

R² обозначает C_1-6алкилокси, предпочтительно метилокси;

R³ обозначает арил, в частности, фенил;

R⁴ и R⁵ обозначают C_1-6алкил; в частности, метил или этил; или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидино или пиперазино, причем каждое из указанных колец может быть в случае необходимости замещено C_1-6алкилом; более предпочтительно пиперидино или пиперазино, в случае необходимости замещенный C_1-4алкилом;

R⁶ обозначает арил, в частности, фенил;

R⁷ обозначает водород;

q=1 или 2;

p=1;

R¹⁰ обозначает C_1-6алкил или бензил.

Предпочтительно в соединениях формулы (Ia) и (Ib) или любой их подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, термин "алкил" означает C_1-6алкил, более предпочтительно C_1-4алкил, и термин галогеналкил означает полигалогенC_1-6алкил.

Предпочтительно соединение формулы (Ia) или (Ib) представляет собой особую смесь энантиомеров (в дальнейшем обозначаемых как частные диастереоизомеры A или B) и следовательно в основном не содержащую другого (других) диастереоизомера (диастереоизомеров). В случае если соединение формулы (Ia) или (Ib) имеет два хиральных центра, это означает, что соединение представляет собой смесь, в частности, рацемическую смесь, (R,S) и (S,R) энантиомеров или смесь, в частности, рацемическую смесь, (R,R) и (S,S) энантиомеров. В дальнейшем смеси, в особенности рацемические смеси, 2 энантиомеров обозначают как диастереоизомер A или B. Обозначена ли рацемическая смесь как A или B зависит от того, выделяется ли она в протоколе синтеза первой (т.е. A) или второй (т.е. B). Более предпочтительно соединение формулы (Ia) или (Ib) представляет собой специфический энантиомер (в основном не содержащий других энантиомеров). В случае если соединение формулы (Ia) или (Ib) имеет два хиральных центра, это означает, что соединение представляет собой (R,S), (S,R), (R,R) или (S,S) энантиомер. В дальнейшем указанные специфические энантиомеры обозначены как А1, A2, В1 или B2. Обозначен ли энантиомер как А1, A2, В1 или B2 зависит от того, выделяется ли он первым или вторым (1 или 2) в протоколе синтеза и отделен ли он от диастереоизомеров А (А1, A2) или B (В1, B2).

ФАРМАКОЛОГИЯ

Неожиданно было показано, что соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения бактериальной инфекции, включая микобактериальную инфекцию, особенно заболеваний, вызванных патогенными микобактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis (включая его латентную и резистентную к лекарственным средствам форму), M. bovis, M. avium, M. leprae и M. marinum. Настоящее изобретение, таким образом, также относится к соединениям формулы (Ia) или (Ib), как определено выше, их фармацевтически приемлемым солям или их N-оксидным формам, или их сольватам, для использования в качестве лекарственного средства, в частности, для использования в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, включая микобактериальную инфекцию.

Далее, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (Ia) или (Ib), его фармацевтически приемлемых солей или его N-оксидных форм, или его сольватов, а также любой из содержащих его фармацевтических композиций, как описано далее, для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, включая микобактериальную инфекцию.

Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего бактериальной инфекцией, включая микобактериальную инфекцию, или имеющего риск ее развития, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно изобретению.

В дополнение к их активности против микобактерий, соединения согласно изобретению также активны против других бактерий. В целом, бактериальные патогены могут быть классифицированы либо как грамположительные, либо как грамотрицательные патогены. Антибиотические соединения с активностью против как грамположительных, так и грамотрицательных патогенов обычно расцениваются как имеющие широкий спектр активности. Соединения согласно настоящему изобретению расцениваются как активные против грамположительных и/или грамотрицательных бактериальных патогенов, в частности, против грамположительных бактериальных патогенов. В частности, соединения по изобретению активны против по меньшей мере одной грамположительной бактерии, предпочтительно против нескольких грамположительных бактерий, более предпочтительно против одной или более грамположительных бактерий и/или одной или более грамотрицательных бактерий.

Соединения по изобретению имеют бактерицидную или бактериостатическую активность.

Примеры грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий включают Staphylococci, например, S. aureus; Enterococci, например, E.faecalis; Streptococci, например, S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bacilli, например, Bacillus subtilis; Listeria, например, Listeria monocytogenes; Haemophilus, например, H. influenza; Moraxella, например, M. catarrhalis; Pseudomonas, например, Pseudomonas aeruginosa; и Escherichia, например, E. coli. Грамположительные патогены, например, Staphylococci, Enterococci и Streptococci особенно важны из-за проблемы развития резистентных штаммов, которые трудно как вылечить, так и ликвидировать в, например, стационарной среде, в которой они завелись. Примерами таких штаммов являются метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), метициллин-резистентные коагулаза-отрицательные staphylococci (MRCNS), пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae и мультирезистентный Enterococcus faecium.

Соединения согласно настоящему изобретению также показывают активность против резистентных бактериальных штаммов.

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus, включая резистентный Staphylococcus aureus, такой как, например, метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA).

Поэтому настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (Ia) или (Ib), его фармацевтически приемлемых солей или его N-оксидных форм, или его сольватов, а также любой из содержащих его фармацевтических композиций, как описано далее, для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, включая инфекцию, вызванную Staphylococci и/или Streptococci.

Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего бактериальной инфекцией, включая инфекцию, вызванную Staphylococci и/или Streptococci, или имеющего риск ее развития, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно изобретению.

Без привязки к какой-либо теории, можно предположить, что активность настоящего изобретения основана на ингибировании F1F0 АТФ-синтазы, в частности, ингибировании комплекса F0 F1F0 АТФ-синтазы, более конкретно, ингибировании субъединицы с комплекса F0 F1F0 АТФ-синтазы, приводя к уничтожению бактерий путем истощения клеточных уровней АТФ бактерий. Поэтому, в частности, соединения согласно настоящему изобретению активны в отношении тех бактерий, жизнеспособность которых зависит от правильного функционирования F1F0 АТФ-синтазы.

Бактериальные инфекции, которые могут быть подвергнуты лечению с использованием соединений по изобретению, включают, например, инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции среднего уха, такие как острый отит среднего уха, инфекции черепных пазух, глазные инфекции, инфекции полости рта, такие как инфекции зубов, десен и слизистой оболочки, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, мочеполовые инфекции, желудочно-кишечные инфекции, гинекологические инфекции, сепсис, инфекции костей и суставов, инфекции кожи и структур кожи, септический эндокардит, ожоги, антибактериальную профилактику в хирургии и антибактериальную профилактику у пациентов с иммуносупрессией, таких как пациенты, получающие противораковую химиотерапию, или пациенты, перенесшие пересадку органа.

Всякий раз, когда указано, выше или далее, что соединения могут излечивать бактериальную инфекцию, это означает, что соединения могут излечивать инфекцию, вызванную одним или более бактериальными штаммами.

Изобретение также относится к композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению. Соединения согласно изобретению могут быть составлены в различные фармацевтические формы для введения. В качестве подходящих композиций могут быть процитированы все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по изобретению эффективное количество специфического соединения, в случае необходимости, в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента комбинируют в тесной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать широкую разновидность форм в зависимости от получаемой формы, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции предпочтительно получают в подходящей стандартной лекарственной форме, в частности, для перорального введения или введения парентеральной инъекцией. Например, для получения композиций в пероральной лекарственной форме может использоваться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, лубриканты, связующие, дезинтеграторы и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за их легкости введения таблетки и капсулы представляют собой самые предпочтительные пероральные стандартные лекарственные формы, в которых, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерилизованную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель, например, включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь раствора глюкозы и солевого раствора. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также в изобретение включены твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения, незадолго до использования, в жидкие формы препаратов.

В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно включает от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% активного ингредиента(ов) и от 1 до 99,95 вес.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все проценты приведены в расчете на общую массу композиции.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать различные другие ингредиенты, известные из уровня техники, например, лубрикант, стабилизирующий агент, буферизующий агент, эмульгатор, регулирующий вязкость агент, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор или краситель.

Особенно предпочтительно составлять вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, такая, как используемая здесь, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, вычисленное таким образом, чтобы произвести желательный терапевтический эффект, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая надсеченные или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, порошок в пакетиках, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., и содержащие их блистерные упаковки. Суточная доза соединения согласно изобретению, конечно, варьирует в зависимости от используемого соединения, способа введения, желательного лечения и микобактериального заболевания. Однако в целом удовлетворительные результаты получают, когда соединение согласно изобретению вводят в суточной дозе, не превышающей 1 грамм, например, в диапазоне от 10 до 50 мг/кг массы тела.

Учитывая тот факт, что соединения формулы (Ia) или формулы (Ib) активны против бактериальных инфекций, соединения по изобретению могут быть скомбинированы с другими антибактериальными средствами для эффективной борьбы с бактериальными инфекциями.

Поэтому настоящее изобретение также относится к комбинации (a) соединения согласно изобретению и (b) одного или более других антибактериальных средств.

Настоящее изобретение также относится к комбинации (a) соединения согласно изобретению и (b) одного или более других антибактериальных средств для использования в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации или фармацевтической композиции, как определено непосредственно выше, для лечения бактериальной инфекции.

Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество (a) соединения согласно изобретению, и (b) одного или более других антибактериальных средств, также находится в соответствии с настоящим изобретением.

Весовое соотношение (a) соединения согласно изобретению и (b) другого антибактериального средства (средств) при введении в комбинации может быть определено специалистом. Указанное соотношение и точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно изобретению и другого используемого антибактериального средства (средств), конкретного подвергаемого лечению состояния, серьезности подвергаемого лечению состояния, возраста, массы тела, пола, режима питания, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения а также другого лечения, которое пациент может получать, как известно специалисту. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение соединения формулы (Ia) или (Ib) и другого антибактериального средства может составлять от 1/10 до 10/1, более предпочтительно от 1/5 до 5/1, еще более предпочтительно от 1/3 до 3/1.

Соединения согласно изобретению и одно или более других антибактериальных средств могут быть скомбинированы в единственном препарате, или они могут быть составлены в отдельных препаратах таким образом, чтобы они могли вводиться одновременно, раздельно или последовательно. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) соединение согласно изобретению и (b) одно или более других антибактериальных средств, в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении бактериальной инфекции.

Другими антибактериальными средствами, которые могут быть скомбинированы с соединениями формулы (Ia) или (Ib), являются, например, антибактериальные средства, известные из уровня техники. Другие антибактериальные средства включают антибиотики группы β-лактамов, такие как натуральные пенициллины, полусинтетические пенициллины, натуральные цефалоспорины, полусинтетические цефалоспорины, цефамицины, 1-оксацефемы, клавулановые кислоты, пенемы, карбапенемы, нокардицины, монобактамы; тетрациклины, ангидротетрациклины, антрациклины; аминогликозиды; нуклеозиды, такие как N-нуклеозиды, C-нуклеозиды, карбоциклические нуклеозиды, бластицидин S; макролиды, такие как 12-членные кольцевые макролиды, 14-членные кольцевые макролиды, 16-членные кольцевые макролиды; ансамицины; пептиды, такие как блеомицины, грамицидины, полимиксины, бацитрацины, большие кольцевые пептидные антибиотики, содержащие лактонные связи, актиномицины, амфомицин, капреомицин, дистамицин, эндурацидины, микамицин, неокарциностатин, стендомицин, виомицин, виргиниамицин; циклогексимид; циклосерин; вариотин; саркомицин A; новобиоцин; гризеофульвин; хлорамфеникол; митомицины; фумагиллин; моненсины; пирролнитрин; фосфомицин; фузидовую кислоту; D-(п-гидроксифенил)глицин; D-фенилглицин; енедиины.

Частными примерами антибиотиков, которые могут быть скомбинированы с соединениями формулы (Ia) или (Ib) по изобретению, являются, например, бензилпенициллин (калия, прокаин, бензатин), феноксиметилпенициллин (калия), фенетициллин калия, пропициллин, карбенициллин (двунатрия, фенилнатрия, инданилнатрия), сулбенициллин, тикарциллин двунатрия, метициллин натрия, оксациллин натрия, клоксациллин натрия, диклоксациллин, флуклоксациллин, ампициллин, мезлоциллин, пиперациллин натрия, амоксициллин, циклациллин, гектациллин, сульбактам натрия, талампициллин гидрохлорид, бакампициллин гидрохлорид, пивмециллинам, цефалексин, цефаклор, цефалоглицин, цефадроксил, цефрадин, цефроксадин, цефапирин натрия, цефалотин натрия, цефацетрил натрия, цефсулодин натрия, цефалоридин, цефатризин, цефоперазон натрия, цефамандол, вефотиам гидрохлорид, цефазолин натрия, цефтизоксим натрия, цефотаксим натрия, цефменоксим гидрохлорид, цефуроксим, цефтриаксон натрия, цефтазидим, цефокситин, цефметазол, цефотетан, латамоксеф, клавулановая кислота, имипенем, азтреонам, тетрациклин, хлортетрациклин гидрохлорид, деметилхлортетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, ролитетрациклин, миноциклин, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин, акларубицин, канамицин сульфат, беканамицин, тобрамицин, гентамицин сульфат, дибекацин, амикацин, микрономицин, рибостамицин, неомицин сульфат, паромомицин сульфат, стрептомицин сульфат, дигидрострептомицин, дестомицин A, гигромицин B, апрамицин, сисомицин, нетилмицин сульфат, спектиномицин гидрохлорид, астромицин сульфат, валидамицин, касугамицин, полиоксин, бластицидин S, эритромицин, эритромицин эстолат, олеандомицин фосфат, трацетилолеандомицин, китасамицин, йосамицин, спирамицин, тилозин, ивермектин, мидекамицин, блеомицин сульфат, пепломицин сульфат, грамицидин S, полимиксин B, бацитрацин, колистин сульфат, колистинметансульфонат натрия, энрамицин, микамицин, виргиниамицин, капреомицин сульфат, виомицин, енвиомицин, ванкомицин, актиномицин D, неокарциностатин, бестатин, пепстатин, моненсин, ласалоцид, салиномицин, амфотерицин B, нистатин, натамицин, трихомицин, митрамицин, линкомицин, клиндамицин, клиндамицин пальмитат гидрохлорид, флавофосфолипол, циклосерин, пецилоцин, гризеофульвин, хлорамфеникол, хлорамфеникол пальмитат, митомицин C, пирролнитрин, фосфомицин, фузидовая кислота, бикозамицин, тиамулин, сикканин.

Другими антимикобактериальными средствами, которые могут быть скомбинированы с соединениями формулы (Ia) или (Ib), являются, например, рифампицин (=рифампин); изониазид; пиразинамид; амикацин; этионамид; этамбутол; стрептомицин; пара-аминосалициловая кислота; циклосерин; капреомицин; канамицин; тиоацетазон; РА-824; хинолоны/фторхинолоны, такие как, например, моксифлоксацин, гатифлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин; макролиды, такие как, например, кларитромицин, клофазимин, амоксициллин с клавулановой кислотой; рифамицины; рифабутин; рифапентин; соединения, раскрытые в WO2004/011436.

ОБЩЕЕ ПОЛУЧЕНИЕ

Соединения согласно изобретению могут в целом быть получены последовательностью стадий, каждая из которых известна специалисту.

В частности, соединения формулы (Ia) или (Ib) могут быть получены путем введения промежуточного соединения формулы (IIa) или (IIb) в реакцию с промежуточным соединением формулы (III) согласно следующей реакционной схеме (1):

Схема 1

с использованием nBuLi в смеси подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, причем все переменные являются такими, как они определены в формуле (Ia) или (Ib). Перемешивание может увеличить скорость реакции. Реакция может быть предпочтительно осуществлена при температуре, составляющей от -20 до -70°C.

В компетенции специалиста исследовать подходящие температуры, разведения и времена реакции для того, чтобы оптимизировать вышеуказанные реакции, чтобы получить желаемое соединение.

Соединения формулы (Ia) или (Ib) могут также быть получены преобразованием соединений формулы (Ia) или (Ib) друг в друга согласно известным из уровня техники реакциям превращения групп.

Соединения формулы (Ia) или (Ib) могут быть преобразованы в соответствующие N-оксидные формы с помощью известных из уровня техники процедур преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления может быть осуществлена путем введения исходного материала формулы (Ia) или (Ib) в реакцию с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать гидропероксиды кислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром, могут быть преобразованы в соединение формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает Het, реакцией с Het-B(ОН)₂ в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(OAc)₂ или Pd(PPh₃)₄, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₃PO₄ или Na₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или 1,2-диметоксиэтан (DME).

Точно так же соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром, могут быть преобразованы в соединение формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает алкил, например, метил, обработкой подходящим алкилирующим агентом, таким как CH₃B(OH)₂ или (CH₃)₄Sn, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PPh₃)₄, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол или 1,2-диметоксиэтан (DME).

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает галоген, в частности, бром, могут быть преобразованы в соединение формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает водород, реакцией с HCOONH₄ в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол. Те же самые условия реакции могут использоваться для того, чтобы преобразовать соединение формулы (Ia) или (Ib), в которой R⁴ обозначает бензил, в соединение формулы (Ia) или (Ib), в которой R⁴ обозначает водород.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает галоген, в частности, бром, могут также быть преобразованы в соединение, в котором R¹ обозначает формил, реакцией с N,N-диметилформамидом в присутствии nBuLi и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Эти соединения могут затем быть преобразованы в соединение формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает -CH₂-OH, реакцией с подходящим восстановителем, таким как, например, NaBH₄, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол и тетрагидрофуран.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает C_2-6алкенил, могут быть получены путем реакции соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром и т.п., с трибутил(C_2-6алкенил)оловом, таким как, например, трибутил(винил)олово, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PPh₃)₄, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Эту реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает R^5aR^4aN-, могут быть получены из соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром и т.п., реакцией с R^5aR^4aNH в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)палладий, подходящего лиганда, такого как, например, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает -C=N-OR¹¹, могут быть получены из соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает формил, реакцией с гидрохлоридом гидроксиламина или гидрохлоридом C_1-6алкоксиламина в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, пиридин.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает -CH₂-NH₂, могут быть получены из соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает формил, восстановлением в присутствии H₂, подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, NH₃/спирт, например, NH₃/метанол. Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает -CH₂-NH₂, могут быть преобразованы в соединение формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает -CH₂-N(C_1-6алкил)₂, реакцией с подходящим альдегидом или кетоном, таким как, например, параформальдегид или формальдегид, в присутствии цианоборгидрида натрия, уксусной кислоты и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает R^5aR^4aN-CH₂-, могут быть получены реакцией соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает формил, с подходящим реагентом формулы R^5aR^4aN-H в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, BH₃CN, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил и тетрагидрофуран, и подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает амино, могут быть получены реакцией соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает карбоксил, с подходящим азидом, таким как, например, дифенилфосфорилазид (DPPA), и подходящим основанием, таким как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол. Полученный продукт подвергают реакции Curtius и, добавляя триметилсилилэтанол, получают промежуточный карбамат. На следующей стадии это промежуточное соединение вводят в реакцию с тетрабутиламмонийбромидом (TBAB) в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, получая аминопроизводное.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает аминокарбонил, моно- или ди(алкил)аминокарбонил или R^5aR^4aN-C(=O)-, могут быть получены реакцией соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает карбоксил, с подходящим амином, подходящим реагентом сочетания, таким как, например, гидроксибензотриазол, подходящим активирующим реагентом, таким как, например, 1,1'-карбонилдиимидазол или N,N'-дициклогексилкарбодиимид, или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, подходящим основанием, таким как, например, триэтиламин, и подходящим растворителем, таким как, например, тетрагидрофуран и метиленхлорид.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает арилкарбонил, могут быть получены путем введения в реакцию, на первой стадии (a) соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R¹ обозначает галоген, например, бром и т.п., с подходящим арилальдегидом в присутствии nBuLi и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Эту реакцию предпочтительно проводят при низкой температуре, такой как, например, -70°C. На следующей стадии (b) продукт, полученный на стадии (a), окисляют подходящими окислителями, такими как, например, оксид марганца, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R⁴ и R⁵ обозначают кольцевую группу, замещенную алкилкарбонилом, могут быть получены из соответствующего соединения, в котором кольцевая группа является незамещенной, реакцией с подходящим ацилхлоридом, например, ацетилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R⁴ и R⁵ обозначают незамещенную кольцевую группу, могут быть получены из соответствующего соединения, в котором кольцевая группа замещена арилалкилом, реакцией с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R⁶ обозначает фенил, замещенный галогеном, могут быть преобразованы в соединение формулы (Ia) или (Ib), в которой R⁶ обозначает фенил, замещенный Het, реакцией с Het-B(OH)₂ в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PPh₃)₄, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Na₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или 1,2-диметоксиэтан (DME) и спирт, например, метанол.

Соединение формулы (Ia), в которой R² обозначает метокси, может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы (Ib), в которой R⁸ обозначает водород и R⁹ обозначает оксо, гидролизом в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, соляная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), в которой R⁴ и R⁵ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 1,1-диоксид-тиоморфолинил, могут быть получены из соответствующего производного тиоморфолина реакцией с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды, включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать гидропероксиды кислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Соединения формулы (Ia) или (Ib) могут также быть преобразованы в четверичный амин реакцией с подходящим кватернизующим средством, таким как, например, в случае необходимости замещенный C_1-6алкилгалогенид, арилC_1-6алкилгалогенид, C_1-6алкилкарбонилгалогенид, арилкарбонилгалогенид, Het¹C_1-6алкилгалогенид или Het¹карбонилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон, причем Het¹ обозначает фуранил или тиенил; или бициклический гетероцикл, выбранный из бензофуранила или бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы галогена, C_1-6алкила и арила. Указанные четверичные амины представлены ниже формулами, в которых R¹² обозначат C_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, арилC_1-6алкил, арилкарбонил, Het¹C_1-6алкил или Het¹карбонил, и в которых А^- обозначает фармацевтически приемлемый противоион, такой как, например, йодид.

Очевидно, что в предшествующих и в последующих реакциях продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, в случае необходимости, далее очищены согласно методологиям, известным из уровня техники, таким как экстракция, кристаллизация и хроматография. Также очевидно, что продукты реакции, которые существуют в более чем одной энантиомерной форме, могут быть выделены из их смеси известными методиками, в частности, препаративной хроматографией, такой как препаративная ВЭЖХ, хиральная хроматография. Индивидуальные диастереоизомеры или индивидуальные энантиомеры могут также быть получены Надкритической Жидкостной Хроматографией (SCF).

Промежуточные соединения формулы (IIa) могут быть получены согласно следующей реакционной схеме (2):

Схема 2

,

в которой все переменные являются такими, как они определены в формуле (Ia). Реакционная схема (2) включает стадию (a), на которой соответствующим образом замещенный анилин вводят в реакцию с подходящим ацилхлоридом, таким как, например, 3-фенилпропионилхлорид, 3-фторбензолпропионилхлорид или п-хлорбензолпропионилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего инертного в условиях реакции растворителя, такого как метиленхлорид или этиленхлорид. Реакция может быть осуществлена при температуре от температуры кипения растворителя до температуры окружающей среды. На следующей стадии (b) аддукт, полученный на стадии (a), вводят в реакцию с хлороксидом фосфора (POCl₃) в присутствии N,N-диметилформамида (формилирование Vilsmeier-Haack, сопровождаемое циклизацией). Реакция может быть осуществлена при температуре от температуры кипения растворителя до температуры окружающей среды. На следующей стадии (c-1) вводят специфическую R²-группу, в которой R² обозначает, например, C_1-6алкилокси, путем реакции промежуточного соединения, полученного на стадии (b), с  ^-O-C_1-6алкилом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, HO-C_1-6алкил. Промежуточное соединение, полученное на стадии (b), может также быть преобразовано в промежуточное соединение, в котором R² обозначает, например, C_1-6алкилтио, реакцией с S=C(NH₂)₂ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол, или смесь спирт/вода, в случае необходимости в присутствии подходящего основания, такого как, например, KOH (см. стадию (c-2)), с последующей реакцией с C_1-6алкил-I в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон (см. стадию (d)). Промежуточное соединение, полученное на стадии (b), может также быть преобразовано в промежуточное соединение, в котором R² обозначает -N(R^2a)(алкил), где R^2a обозначает водород или алкил, реакцией с подходящей солью NH(R^2a)(алкил) в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил (стадия (c-3)). Промежуточное соединение, полученное на стадии (b), может также быть преобразовано в промежуточное соединение, в котором R² обозначает C_1-6алкилоксиC_1-6алкилокси, в случае необходимости замещенный C_1-6алкилокси, причем указанный R² представлен R^2b, реакцией с C_1-6алкилоксиC_1-6алкилOH, в случае необходимости замещенным C_1-6алкилокси, в присутствии NaH и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (стадия (c-4)).

Промежуточные соединения формулы (IIa), в которой R² и R⁷ обозначают водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (IIa-5), могут быть получены согласно следующей реакционной схеме (3), в которой на первой стадии (a) замещенный индол-2,3-дион вводят в реакцию с, в случае необходимости, замещенным 3-фенилпропиональдегидом в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия (реакция Pfitzinger), после чего карбоновую кислоту декарбоксилируют на следующей стадии (b) при высокой температуре в присутствии подходящего инертного в условиях реакции растворителя, такого как простой дифениловый эфир.

Схема 3

Промежуточные соединения формулы (IIa), в которой R⁶ обозначает Het, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (IIa-6), могут быть получены согласно следующей реакционной схеме 3a.

Схема 3a

Реакционная схема (3a) включает стадию (a), на которой подходящую хинолиновую группу вводят в реакцию с Het-C(=O)-H, используя nBuLi в смеси подходящего основания, такого как, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Перемешивание может увеличить скорость реакции. Реакция может быть осуществлена при температуре, составляющей от -20 до -70°C. На следующей стадии (b) продукт, полученный на стадии (a), преобразуют в промежуточное соединение формулы (IIa-6) реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, и триизопропилсиланом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.

Промежуточные соединения формулы (IIb), в частности (IIb-1) или (IIb-2), могут быть получены согласно следующей реакционной схеме (4).

Схема 4

Реакционная схема (4) включает стадию (a), на которой хинолиновую группу преобразуют в хинолиноновую группу реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота. На следующей стадии (b) вводят заместитель R⁸, вводя промежуточное соединение, полученное на стадии (a), в реакцию с подходящим алкилирующим агентом, таким как, например, алкилйодид, например, метилйодид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaOH или бензилтриэтиламмоний хлорид, подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточные соединения формулы (IIb), в которой R⁸ и R⁹ вместе образуют радикал -CH=CH-N=, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (IIb-3), могут быть получены согласно следующей реакционной схеме (5).

Схема 5

Реакционная схема (5) включает стадию (a), на которой промежуточное соединение вводят в реакцию с NH₂-CH₂-CH(OCH₃)₂. На следующей стадии (b) конденсированную имидазолильную группу получают реакцией с уксусной кислотой в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ксилол.

Промежуточные соединения формулы (III) представляют собой соединения, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно обычным реакционным процедурам, известным из уровня техники. Например, промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены согласно следующей реакционной схеме (6):

Схема 6

Реакционная схема (6) включает стадию, на которой R³-C(=O)-CH₂-W¹, где W¹ обозначает подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор и т.п., например, хлорацетофенон, вводят в реакцию с подходящим промежуточным соединением формулы (IV) или его солью, такой как, например, 2-диметиламиноэтантиол гидрохлорид, 2-диэтиламиноэтандиол гидрохлорид, N,N,N'-триметилэтилендиамин или N'-бензил-N,N-диметилэтилендиамин, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и метиленхлорид.

Промежуточные соединения формулы (III) могут также быть получены согласно следующей реакционной схеме (7):

Схема 7

Реакционная схема (7) включает стадию (a), на которой R³-C(=O)-CH₂-W¹ вводят в реакцию с подходящим промежуточным соединением, в котором W₂ обозначает подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор и т.п., например, 3-хлор-1-пропантиол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид и тетрагидрофуран. На следующей стадии (b) вводят аминогруппу (-NR⁴R⁵), вводя промежуточное соединение, полученное на стадии (a), в реакцию с первичным или вторичным амином HNR⁴R⁵, таким как, например, пиперидин, N,N-диэтиламин, 1-метилпиперазин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃.

Промежуточные соединения формулы (III), в которой R³ обозначает галогензамещенный фенил, могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (III), в которой R³ обозначает фенил, замещенный арилом, реакцией с арилбороновой кислотой в присутствии подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, и подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол.

Промежуточные соединения формулы (III), в которой R³ обозначает галогензамещенный фенил, могут также быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (III), в которой R³ обозначает фенил, замещенный C_2-6алкенилом, в случае необходимости замещенным фенилом, реакцией с подходящим C_2-6алкеном, таким как, например, стирол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, и подходящего лиганда, такой как, например, три-o-толилфосфин, в подходящем растворителе, таком как, например, DMF.

В случае, если в вышеуказанных реакционных схемах подходящий амин HNR⁴R⁵ представляет собой замещенный 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, указанный амин может быть получен согласно следующей реакционной схеме (8):

Схема 8

Реакционная схема (8) включает стадию введения в реакцию соответствующим образом защищенного 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, причем P обозначает, например, трет-бутилоксикарбонил, с подходящими реагентами формулы W-R', в которой W обозначает подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., и в которой R' обозначает заместитель, который нужно ввести, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, NaHCO₃ или триэтиламин, подходящего реактива фазового переноса, такого как, например, тетра-н-бутиламмонийхлорид, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и в случае необходимости KI, чтобы увеличить скорость реакции. На следующей стадии (b) защитную группу удаляют реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.

Промежуточные соединения формулы (IV) представляют собой соединения, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно обычным реакционным процедурам, известным из уровня техники.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объема.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Для некоторых соединений или промежуточных соединений абсолютная стереохимическая конфигурация стереогенного атома (атомов) углерода или конфигурация по двойной связи не была экспериментально определена. В этих случаях стереохимически изомерная форма, которая была выделена первой, определяется как "А", а вторая - как "B", без дальнейшего указания фактической стереохимической конфигурации. Однако указанные изомерные формы "А" и "B" могут быть однозначно охарактеризованы специалистом с использованием способов, известных из уровня техники, таких как, например, ЯМР. Считается, что в компетенции специалиста определить наиболее подходящий способ определения фактической стереохимической конфигурации.

В случае, если "A" и "B" являются смесями стереохимически изомерных форм, в частности, смесями энантиомеров, они могут быть далее разделены, в соответствии с чем соответствующие первые выделенные фракции определяются как "А1", соответственно "В1", а вторые - как "A2", соответственно "B2", без дальнейшего указания фактической стереохимической конфигурации. Однако указанные изомерные формы "А1", "A2" и "В1", "B2", в частности, указанные энантиомерные формы "А1", "A2" и "В1", "B2", могут быть однозначно охарактеризованы специалистом с использованием способов, известных из уровня техники, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей.

В некоторых случаях, когда конечное соединение или промежуточное соединение, обозначенное как специфический диастереоизомер или энантиомер, преобразуют в другое конечное соединение/промежуточное соединение, последнее может унаследовать индикацию для диастереоизомера (A или B) или энантиомера (А1, A2, В1, B2) от предыдущего.

В дальнейшем "ТГФ" означает тетрагидрофуран.

A. Получение промежуточных соединений

Пример А1.

а. Получение промежуточного соединения 1

Раствор 2-хлор-1-фенилэтанона (2-хлорацетофенона) (3 г, 0,019 моль CAS [532-27-4]), 2-(диэтиламино)этантиола гидрохлорида (7,6 г, 0,057 моль) и N,N-диэтил-2-пропанамина (9,9 мл, 0,057 моль) в THF/CH₂Cl₂ (15 мл/15 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, и смесь вливали в воду. Органический слой экстрагировали CH₂Cl₂, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 90 г, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 97:3:01). Выход: 3,5 г промежуточного соединения 1 (73%).

b. Получение промежуточного соединения 7

Промежуточное соединение 7 получали согласно процедуре для промежуточного соединения 1, как описано в А1.a, исходя из 2-хлорацетофенона и N'-бензил-N,N-диметилэтилендиамина (CAS [103-55-9]). Выход: 51%.

c. Получение промежуточного соединения 8

Промежуточное соединение 8 получали согласно процедуре для промежуточного соединения 1, как описано в А1.a, исходя из 2-хлорацетофенона и N,N,N'-триметилэтилендиамина (CAS [142-25-6]). Выход: 57%.

d. Получение промежуточного соединения 9

Промежуточное соединение 9 получали согласно процедуре для промежуточного соединения 1, как описано в А1.а, исходя из 2-хлорацетофенона и 2-диметиламиноэтантиола гидрохлорида (CAS [13242-44-9]). Выход: 98%.

Пример A2

a. Получение промежуточного соединения 2

Промежуточное соединение 2 получали согласно процедуре для промежуточного соединения 1, как описано в А1.а, исходя из 2-хлорацетофенона и 3-хлор-1-пропантиола (CAS [17481-19-5]). Выход: 99%.

b. Получение промежуточного соединения 3

Раствор промежуточного соединения 2 (4,3 г, 0,0188 моль), пиперидина (0,0188 моль, CAS [110-89-4]) и карбоната калия (2,9 г, 0,02 моль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали в течение ночи при 80°C, охлаждали до температуры окружающей среды, и смесь вливали в воду, добавляли простой диэтиловый эфир, и органический слой подкисляли 1н. HCl. Водный слой отделяли и затем подщелачивали 3н. NaOH и экстрагировали три раза простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток использовали без дальнейшей очистки. Выход: 2,4 г промежуточного соединения 3 (46%).

c. Получение промежуточного соединения 4

Промежуточное соединение 4 получали согласно процедуре для промежуточного соединениям 3, как описано в A2.b, исходя из промежуточного соединения 2 и диэтиламина (CAS [109-89-7]). Выход: 21%.

d. Получение промежуточного соединения 5

Промежуточное соединение 5 получали согласно процедуре для промежуточного соединениям 3, как описано в A2.b, исходя из промежуточного соединения 2 и гидрохлорида диметиламина (CAS [506-59-2]). Выход: 82%.

e. Получение промежуточного соединения 6

Промежуточное соединение 6 получали согласно процедуре для промежуточного соединениям 3, как описано в A2.b, исходя из промежуточного соединения 2 и 1-метилпиперазина (CAS [103-01-3]). Выход: 26%.

B. Получение конечных соединений

Пример В1

a. Получение соединений 5 и 6

Соединение 5 (диа А)

Соединение 6 (диа В)

1,6 M nBuLi в гексане (8,6 мл, 0,0138 моль) медленно добавляли при -20°C в токе N₂ к раствору диизопропиламина (1,9 мл, 0,0138 моль) в ТГФ (25 мл). Смесь перемешивали при -20°C в течение 20 минут и затем охлаждали до -70°C. Медленно добавляли раствор 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)-хинолина (3,7 г, 0,0115 моль) (промежуточное соединение 3 (Прим. A3) WO2004/011436) в ТГФ (38 мл). Смесь перемешивали при -70°C в течение 90 минут. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 1 (3,48 г, 0,0138 моль) в ТГФ (35 мл). Смесь перемешивали при -70°C в течение 3 часов, гидролизовали при -30°C водой со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток дважды очищали хроматографией на колонках с силикагелем (15-40 мкм, 450 г, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH: 97/3/0,1). Две фракции собирали, и растворитель выпаривали. Каждую фракцию кристаллизовали отдельно из диизопропилового эфира. Выход: 0,27 г соединения 5 (диастереоизомер A; выход: 4%; белая пена) и 0,23 г соединения 6 (диастереоизомер B; выход: 3,5%; Т. пл.: 148°C; твердое вещество белого цвета).

b. Получение соединений 9 и 10

Соединение 9 (диа А)

Соединение 10 (диа В)

Соединения 9 и 10 получали согласно процедуре для соединений 5 и 6, как описано в В1.a, исходя из 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)хинолина (промежуточное соединение 3 (Прим. A3) WO2004/011436) и промежуточного соединения 3. Выход: соединение 9 (диа A; выход: 4,6%; Т. пл.: 158°C) и соединение 10 (диа B; выход: 2,2%; Т. пл.: 132°C).

c. Получение соединений 7 и 8

Соединение 7 (диа А)

Соединение 8 (диа В)

Соединения 7 и 8 получали согласно процедуре для соединений 5 и 6, как описано в В1.a, исходя из 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)хинолина (промежуточное соединение 3 (Прим. A3) WO2004/011436) и промежуточного соединения 4. Выход: соединение 7 (диа A; выход: 8,3%; Т. пл.: 104°C) и соединение 8 (диа B; выход: 6,7%; Т. пл.: 120°C).

d. Получение соединений 3 и 4

Соединение 3 (диа А)

Соединение 4 (диа В)

Соединения 3 и 4 получали согласно процедуре для соединений 5 и 6, как описано в В1.a, исходя из 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)хинолина (промежуточное соединение 3 (Прим. A3) WO2004/011436) и промежуточного соединения 5. Выход: соединение 3 (диа A; выход: 9,8%) и соединение 4 (диа B; выход: 5,7%; Т. пл.: 136°C).

e. Получение соединений 11 и 12

Соединение 11 (диа А)

Соединение 12 (диа В)

Соединения 11 и 12 получали согласно процедуре для соединений 5 и 6, как описано в В1.a, исходя из 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)хинолина (промежуточное соединение 3 (Прим. A3) WO2004/011436) и промежуточного соединения 6. Выход: соединение 11 (диа A; выход: 9,3%; Т. пл.: 136°C) и соединение 12 (диа B; выход: 9%; Т. пл.: 142°C).

f. Получение соединений 15 и 16

Соединение 15 (диа А)

Соединение 16 (диа В)

Соединения 15 и 16 получали согласно процедуре для соединений 5 и 6, как описано в В1.a, исходя из 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)хинолина (промежуточное соединение 3 (Прим. A3) WO2004/011436) и промежуточного соединения 7. Выход: соединение 15 (диа A; выход: 6,4%; Т. пл.: 162°C) и соединение 16 (диа B; выход: 10,6%; Т. пл.: 184°C).

g. Получение соединений 13 и 14

Соединение 13 (диа А)

Соединение 14 (диа В)

Соединения 13 и 14 получали согласно процедуре для соединений 5 и 6, как описано в В1.a, исходя из 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)хинолина (промежуточное соединение 3 (Прим. A3) WO2004/011436) и промежуточного соединения 8. Выход: соединение 13 (диа A; выход: 3%; Т. пл.: 128°C) и соединение 14 (диа B; выход: 5%; Т. пл.: 178°C).

h. Получение соединений 1 и 2

Соединение 1 (диа А)

Соединение 2 (диа В)

Соединения 1 и 2 получали согласно процедуре для соединений 5 и 6, как описано в В1.a, исходя из 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)хинолина (промежуточное соединение 3 (Прим. A3) WO2004/011436) и промежуточного соединения 9. Выход: соединение 1 (диа A; выход: 2,8%; Т. пл.: 175°C) и соединение 2 (диа B; выход: 2,9%; Т. пл.: 136°C).

В Таблицах 1 и 2 перечислены соединения формулы (Ia) согласно настоящему изобретению.

Для множества соединений температуру плавления определяли с помощью термостенда Kofler, состоящего из нагреваемого планшета с линейным температурным градиентом, скользящим указателем и шкалой температуры в градусах Цельсия. Значения получали с экспериментальной неопределенностью, которая обычно ассоциируется с этим аналитическим способом.

Таблица 1
Соед. номер	Прим. номер	q'	L	Стереохимия и температуры плавления
1	B1.h	2		диа A; 175°C
2	B1.h	2		диа B; 136°C
3	B1.d	3		диа A
4	B1.d	3		диа B; 136°C
5	B1.a	2		диа A
6	B1.a	2		диа B; 148°C
7	B1.c	3		диа A; 104°C
8	B1.c	3		диа B; 120°C
9	B1.b	3		диа A; 158°C
10	B1.b	3		диа B; 132°C
11	B1.e	3		диа A; 136°C
12	B1.e	3		диа B; 142°C

Таблица 2
Соед. номер	Прим. номер	R10	Стереохимия и температуры плавления
13	B1.g	--СН3	диа A; 128°C
14	B1.g	--СН3	диа B; 178°C
15	B1.f		диа A; 162°C
16	B1.f		диа B; 184°C

Методы анализа

Массу некоторых соединений регистрировали с помощью LCMS (жидкостная хроматография и масс-спектрометрия). Используемые способы описаны ниже.

Общая процедура

Измерение ВЭЖХ проводили, используя систему Alliance HT 2795 (Waters), включающую четверичный насос с дегазатором, автоматическую пипетку, детектор с диодной матрицей (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах, описанных ниже, при этом колонку поддерживали при температуре 30°C. Поток из колонки разделяли и направляли к MS спектрометру. Детектор MS использовали в конфигурации с источником ионизации с электрораспылением. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ, и исходную температуру поддерживали равной 100°C на LCT (масс-спектрометр Time of Flight Zspray™ производства Waters - для способа 1), и 3,15 кВ при 110°C на ZQ ™ (простой четырехполюсный масс-спектрометр Zspray™ производства Waters - для способа 2). В качестве газа-распылителя использовался азот. Получение и накопление данных осуществляли с системой данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Способ 1 В дополнение к общей процедуре: ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на колонке Kromasil С18 (5 мкм, 4,6×150 мм) с объемной скоростью потока 1,0 мл/мин. Три мобильные фазы (мобильная фаза A: 100% 7 мМ ацетат аммония; мобильная фаза B: 100% ацетонитрил; мобильная фаза C: 0,2% муравьиной кислоты+99,8% ультрачистой воды) использовали для создания градиента от 30% A, 40% B и 30% C (в течение 1 минуты) до 100% B через 4 минуты, 100% B в течение 5 минут и повторное уравновешивание с начальными условиями в течение 3 минут. Использовали объем инъекции 5 мкл. Коническое напряжение составляло 20 В для способа положительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 900 за 0,8 секунды, используя задержку между сканированиями 0,08 секунды.

Способ 2 В дополнение к общей процедуре: ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на колонке Sunfire C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) с начальной объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две мобильные фазы (мобильная фаза A: 25% 7 мМ ацетата аммония+50% ацетонитрила+25% муравьиной кислоты (2 мл/л); мобильная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания градиента от 100% А (в течение 1 минуты) до 100% B через 4 минуты, поддержание 100% B при объемной скорости потока 1,2 мл/мин в течение 4 минут и повторное уравновешивание с начальными условиями в течение 3 минут). Использовали объем инъекции 10 мкл. Коническое напряжение составляло 20 В для способа положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 секунды, используя задержку между сканированиями 0,3 секунды.

Когда соединение представляет собой смесь изомеров, которые дают различные пики в способе LCMS, в таблице LCMS приведено только время удерживания главного компонента.

Таблица 3 LCMS: (МН)+, протонированный молекулярный ион (свободного основания), и время удерживания (Rt, в минутах)
Соединение №	Метод LCMS	(МН)+	Rt (мин)
1	1	551	5,87
2	1	551	5,96
3	2	565	3,62
4	2	565	3,54
5	1	579	6,47
6	1	579	6,37
7	2	593	4,04
8	2	593	3,95
9	2	605	4,09
10	2	605	3,87
11	2	620	3,72
12	2	620	3,60
13	1	548	6,09
14	1	548	6,03
15	2	625	4,54
16	2	625	4,52

D. Фармакологические примеры

D.1. Способ in vitro тестирования соединений против M. tuberculosis.

Плоскодонные стерильные пластмассовые 96-луночные микротитровальные планшеты заполняли 100 мкл среды Middlebrook (1×). Затем к сериям из двух лунок в столбце 2 добавляли сток-растворы (10× финальная тестируемая концентрация) соединений в объеме 25 мкл, чтобы позволить осуществить оценку их эффектов на рост бактерий. Последовательное пятикратное разведение осуществляли непосредственно в микротитровальных планшетах от столбца 2 к столбцу 11 с использованием настроенной роботизированной системы (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Наконечники пипетки заменяли после каждых 3 разведений, чтобы минимизировать ошибки отмеривания пипеткой высокогидрофобных соединений. В каждый микротитровальный планшет включали необработанные контрольные образцы с (столбец 1) и без (столбец 12) инокулума. Приблизительно 5000 КОЕ на лунку в Mycobacterium tuberculosis (штамм H37RV) в объеме 100 мкл в среде Middlebrook (1×) добавляли к рядам А-Н, кроме столбца 12. Тот же самый объем среды без инокулума добавляли к столбцу 12 к рядам А-Н. Культуры инкубировали при 37°C в течение 7 дней в увлажненной атмосфере (термостат с воздушным клапаном и непрерывной вентиляцией). За один день до завершения инкубации, спустя 6 дней после инокуляции, ко всем лункам добавляли Резазурин (1:5) в объеме 20 мкл, и планшеты инкубировали в течение еще 24 часов при 37°C. В день 7 рост бактерий количественно определяли флуорометрическим методом.

Флюоресценцию считывали в компьютеризированном флуорометре (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны эмиссии 590 нм. Процент ингибирования роста, достигнутый соединениями, вычисляли согласно стандартным методам и выражали как IC₉₀ (мкг/мл), который определяет 90%-ную ингибирующую концентрацию в отношении роста бактерий.

D.2. Способ in vitro тестирования соединений на антибактериальную активность против штамма М. Smesmatis ATCC607.

Плоскодонные стерильные пластмассовые 96-луночные микротитровальные планшеты заполняли 180 мкл стерильной деминерализованной воды, дополненной 0,25% BSA. Затем к сериям из двух лунок в столбце 2 добавляли сток-растворы (7,8× финальная тестируемая концентрация) соединений в объеме 45 мкл, чтобы позволить осуществить оценку их эффектов на рост бактерий. Последовательное пятикратное разведение (45 мкл в 180 мкл) осуществляли непосредственно в микротитровальных планшетах от столбца 2 к столбцу 11 с использованием настроенной роботизированной системы (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Наконечники пипетки заменяли после каждых 3 разведений, чтобы минимизировать ошибки отмеривания пипеткой высокогидрофобных соединений. В каждый микротитровальный планшет включали необработанные контрольные образцы с (столбец 1) и без (столбец 12) инокулума. Приблизительно 250 КОЕ на лунку бактериального инокулума в объеме 100 мкл в 2,8x среды Mueller-Hinton добавляли к рядам А-Н, кроме столбца 12. Тот же самый объем среды без инокулума добавляли к столбцу 12 к рядам А-Н. Культуры инкубировали при 37°C в течение 48 часов в увлажненной 5%-ной атмосфере CO₂ (термостат с воздушным клапаном и непрерывной вентиляцией). В конце инкубации, спустя два дня после инокуляции, рост бактерий количественно определяли флуорометрическим методом. Для этого Alamar Синий (10x) добавляли к каждой лунке в объеме 20 мкл, и планшеты инкубировали в течение еще 2 часов при 50°C.

Флюоресценцию считывали в компьютеризированном флуорометре (Cytofluor, Biosearch) при длине волны возбуждения 530 нм и длины волны эмиссии 590 нм (коэффициент усиления 30). Процент ингибирования роста, достигнутый соединениями, вычисляли согласно стандартным методам и выражали как IC₉₀ (мкг/мл), который определяет 90%-ную ингибирующую концентрацию в отношении роста бактерий.

D.3. Способ in vitro тестирования соединений на антибактериальную активность против различных не-микобактериальных штаммов

Получение бактерийных взвесей для тестирования чувствительности:

Бактерии, используемые в этом исследовании, выращивали в течение ночи в колбах, содержащих 100 мл бульона Mueller-Hinton (Becton Dickinson - номер по каталогу 275730) в стерильной деминерализованной воде при 37°C при взбалтывании. Стоки (0,5 мл/пробирка) сохраняли при -70°C до использования. Титрование бактерий осуществляли на микротитровальных планшетах, чтобы обнаружить TCID₅₀, где TCID₅₀ представляет собой разведение, при котором рост бактерий наблюдается в 50% инокулированных культур.

В общем, уровень инокуляции приблизительно 100 TCID₅₀ использовали для тестирования чувствительности.

Тестирование антибактериальной чувствительности: определение IC ₉₀

Тестирование на микротитровальном планшете

Плоскодонные стерильные пластмассовые 96-луночные микротитровальные планшеты заполняли 180 мкл стерильной деминерализованной воды, дополненной 0,25% BSA. Затем к столбцу 2 добавляли сток-растворы (7,8× финальная тестируемая концентрация) соединений в объеме 45 мкл. Последовательное пятикратное разведение (45 мкл в 180 мкл) осуществляли непосредственно в микротитровальных планшетах от столбца 2 к столбцу 11. В каждый микротитровальный планшет включали необработанные контрольные образцы с (столбец 1) и без (столбец 12) инокулума. В зависимости от типа бактерий, приблизительно от 10 до 60 КОЕ на лунку бактериального инокулума (100 TCID₅₀) в объеме 100 мкл в 2,8× среды Mueller-Hinton добавляли к рядам А-Н, кроме столбца 12. Тот же самый объем среды без инокулума добавляли к столбцу 12 к рядам А-Н. Культуры инкубировали при 37°C в течение 24 часов в нормальной атмосфере (термостат с воздушным клапаном и непрерывной вентиляцией). Рост бактерий количественно определяли флуорометрическим методом. Для этого к каждой лунке спустя 3 часа после инокуляции добавляли резазурин (0,6 мг/мл) в объеме 20 мкл, и планшеты повторно помещали на ночь в термостат. Изменение цвета с синего на розовый указывало на рост бактерий. Флюоресценцию считывали в компьютеризированном флуорометре (Cytofluor Biosearch) при длине волны возбуждения 530 нм и длины волны эмиссии 590 нм. Ингибирование роста в %, достигнутое соединениями, вычисляли согласно стандартным методам. IC₉₀ (выраженный в мкг/мл) определяли как 90%-ную ингибирующую концентрацию в отношении роста бактерий. Результаты показаны в Таблице 4.

Метод разведения в агаре.

Значения MIC₉₉ (минимальная концентрация для получения 99%-ного ингибирования роста бактерий) могут быть определены с помощью стандартного метода разведения в агаре согласно NCCLS standards*, причем используемая среда включает агар Mueller-Hinton.

* Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard - sixth edition

Тестирование по времени гибели

Бактерицидная или бактериостатическая активность соединений может быть определена в тестировании по времени гибели с использованием метода микроразведения бульона*. В тестировании по времени гибели на Staphylococcus aureus и метициллин-резистентном S. aureus (MRSA) стартовый инокулум S. aurues и MRSA составляет 10⁶ КОЕ/мл в бульоне Muller Hinton. Антибактериальные соединения используют в концентрации от 0,1 до 10 MIC (то есть IC₉₀, как определено в тесте на микротитровальном планшете). Лунка, в которую не добавляют антибактериальный агент, составляет контроль роста культуры. Планшеты, содержащие микроорганизм и тестируемые соединения, инкубируют при 37°C. Через 0, 4, 24 и 48 часов инкубационные образцы удаляют для определения индексов жизнеспособности путем серийного разведения (от 10^-1 до 10^-6) в стерильном PBS и высевают (200 мкл) на агар Mueller Hinton. Планшеты инкубируют при 37°C в течение 24 часов и определяют число колоний. Кривые уничтожения могут быть созданы путем выстраивания log₁₀KOE на мл против времени. Бактерицидный эффект обычно определяют как 3-log₁₀ уменьшение числа КОЕ на мл по сравнению с необработанным инокулумом. Потенциальный эффект переноса лекарственного средства снимают серийными разведениями и считыванием колоний в самом высоком разведении, используемом для высевания.

* Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).

Определение клеточных уровней АТФ

Чтобы проанализировать изменение полной клеточной концентрации АТФ (используя ATФ bio luminescence Kit, Roche), тесты проводили, выращивая сток культуры S. aureus (ATCC29213) в 100-мл колбах Mueller Hinton, и инкубировали в вибрационном инкубаторе в течение 24 часов при 37°C (300 об/мин). Измеряли OD₄₀₅ нм и вычисляли КОЕ/мл. Культуры разбавляли до 1×10⁶ КОЕ/мл (конечная концентрация для измерения АТФ: 1×10⁵ КОЕ/100 мкл на лунку), и добавляли тестируемое соединение в концентрации от 0,1 до 10 MIC (то есть IC₉₀, как определено в тесте на микротитровальном планшете). Эти пробирки инкубировали в течение 0, 30 и 60 минут при 300 об/мин и 37°C. Использовали 0,6 мл бактерийной взвеси из пробирок с защелкивающейся крышкой и добавляли в новые 2-мл пробирки эппендорфа. Добавляли 0,6 мл реагента для лизиса клеток (набор Roche), взбалтывали в вортексе и инкубировали в течение 5 минут при температуре окружающей среды. Охлаждали на льду. Люминометру давали нагреться до 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems с инжектором). Наполняли один столбец (=6 лунок) 100 мкл одного и того же образца. Добавляли к каждой лунке 100 мкл люциферазного реагента при использовании инжекторной системы. Измеряли люминесценцию в течение 1 сек.

Таблица 4 Значения IC90 (мкг/мл)
Соед. №	SPN	STA	MSM	EFA	SPY	PAE	STA	ECO
	6305	B29213	607	29212	8668	27853	RMETHIC	35218
11	1,96	4,93	1,96				12,38
3	2,01	6,35	1,79	11,28	7,99	11,28	11,28	14,21
10	2,15	4,81	1,92
12	2,20	4,39	2,20				13,89
5	2,31	57,96	2,06
8	2,36	1,88	1,88
7	2,65	9,41	1,88
1	4,92	8,74	6,94	19,57	49,16	21,96		55,16
2	8,74	21,96	2,46
4	10,06	7,99	2,01
6	23,07	51,66	10,31
9	60,56	60,56	48,11
16	62,46	62,46	55,67
15	62,46	62,46	62,46
13		43,57	8,69
14		54,85	8,69

STA 29213 означает Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 означает Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); EFA 29212 означает Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 означает Streptococcus pyogens (ATCC8668); PAE 27853 означает Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMETH означает метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA) (клинический изолят от University of Antwerp); ECO 35218 означает Escherichia coli (ATCC35218); MSM 607 означает M. Smegmatis (ATCC607); ATCC означает American type tissue culture.

Claims (15)

1. Соединение формулы (1a)

включая любую их стереохимически изомерную форму,
в которой p обозначает целое число, равное 1;
q обозначает целое число, равное 1 или 2;
R¹ обозначает галоген;
R² обозначает C_1-6алкилокси;
R³ обозначает арил;
R⁴ и R⁵ каждый независимо обозначает С_1-6алкил или
R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидино и пиперазино, причем каждый радикал может быть замещен 1 заместителем, выбранным из C_1-6алкила;
R⁶ обозначает арил¹;
R¹⁰ обозначает C_1-6алкил или арилС_1-6алкил;
Z обозначает S или NR¹⁰;
арил и арил¹ представляют собой фенил;
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором R⁴ и R⁵ обозначают C_1-6алкил.

3. Соединение по п.1, в котором R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидино или пиперазино, причем каждое из указанных колец в случае необходимости замещено C_1-6алкилом.

4. Соединение по п.1, в котором Z обозначает S.

5. Соединение по п.1, в котором Z обозначает NR¹⁰.

6. Соединение по п.1, в котором R¹⁰ обозначает C_1-6алкил или бензил.

7. Соединение по п.6, в котором R¹ обозначает бром; R² обозначает метилокси; R³ обозначает фенил; R⁴ и R⁵ обозначают метил или этил или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидино или пиперазино, причем каждое из указанных колец может быть в случае необходимости замещено С_1-4алкилом; R⁶ обозначает фенил.

8. Соединение по одному из пп.1, 6 или 7 для применения в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

9. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, как определено в одном из пп.1-7.

10. Применение соединения по одному из пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

11. Применение по п.10, в котором бактериальной инфекцией является инфекция, вызываемая грамположительной бактерией.

12. Применение по п.11, в котором грамположительной бактерией является Streptococcus pneumoniae.

13. Применение по п.11, в котором грамположительной бактерией является Staphylococcus aureus.

14. Применение по п.13, в котором Staphylococcus aureus представляет собой метициллинрезистентный Staphylococcus aureus.

15. Способ получения соединения по п.1, характеризующийся тем, что промежуточное соединение формулы (IIа) вводят в реакцию с промежуточным соединением формулы (III) согласно следующей реакционной схеме:

в присутствии nBuLi в смеси подходящего основания и подходящего растворителя, причем все переменные имеют значения, определенные в п.1; и далее, если желательно, преобразуют соединения формулы (Ia) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения с кислотой обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения с основанием обработкой основанием, или наоборот, преобразуют форму соли присоединения с кислотой в свободное основание обработкой щелочью, или преобразуют соль присоединения с основанием в свободную кислоту обработкой кислотой и, если желательно, получают его стереохимически изомерные формы.