ES2344535T3 - Derivados antibacterianos de quinolina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) **(Ver fórmula)** con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o **(Ver fórmula)** R4 y R5, cada uno independientemente, es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo, arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH2; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilalquilo: R4a y R5a, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es arilo1 o Het; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 forman juntos el radical -CH=CH-N=; R10 es hidrógeno, C1-6alquilo o arilC1-6alquilo; R11 es hidrógeno o alquilo; Z es S o NR10; arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo; arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
Description
Derivados antibacterianos de quinolina.
Esta invención se refiere a nuevos derivados
sustituidos de quinolina útiles para el tratamiento de enfermedades
bacterianas, con inclusión pero sin carácter limitante de
enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como
Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M.
marinum, o estafilococos o estreptococos patógenos.
Mycobacterium tuberculosis es el agente
causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y
potencialmente fatal con distribución mundial. Estimaciones de la
Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de
personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren
anualmente de tuberculosis. En la última década, los casos de TB
han aumentado 20% mundialmente con la carga máxima en las
comunidades más empobrecidas. Si continúan estas tendencias, la
incidencia de TB aumentará 41% en los próximos 20 años. Cincuenta
años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, TB
sigue siendo, después del SIDA, la causa infecciosa principal de
mortalidad de adultos en el mundo. La TB epidémica se ve complicada
por la creciente ola de cepas
multi-fármaco-resistentes, y la
simbiosis letal con el HIV. Las personas que son
HIV-positivas y se infectan con TB tienen una
probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que quienes
son HIV-negativos, y la TB es responsable de la
muerte de una de cada tres personas con HIV/SIDA en todo el
mundo.
Los métodos existentes de tratamiento de la
tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes
múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de
Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida,
rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniazida
y rifampicina solas durante cuatro meses más. Estos fármacos se
continúan durante 7 meses más en los pacientes infectados con HIV.
Para los pacientes infectados con cepas
multifármaco-resistentes de M. tuberculosis,
se añaden a las terapias de combinación agentes tales como
etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina,
etionamida, cicloserina, ciprofloxacino y ofloxacino. No existe
ningún agente individual que sea eficaz en el tratamiento clínico de
la tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezca la
posibilidad de terapia de duración inferior a 6 meses.
Existe una alta necesidad médica de nuevos
fármacos que mejoren el tratamiento actual haciendo posibles
regímenes que faciliten la aceptación por el paciente y el
suministrador. Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos
supervisión son la mejor manera de conseguir esto. La mayor parte
del beneficio del tratamiento se alcanza en los dos primeros meses,
durante la fase intensiva, o bactericida, en la que se administran
juntos cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce notablemente,
y los pacientes dejan de ser infecciosos. La fase de 4 a 6 meses de
continuación, o fase esterilizante, se requiere para eliminar los
bacilos persistentes y minimizar el riesgo de recaída. Un fármaco
esterilizante potente que acorte el tratamiento a 2 meses o menos
sería extremadamente beneficioso. Se necesitan también fármacos que
faciliten la aceptación por requerir supervisión menos intensiva.
Evidentemente, un compuesto que reduzca a la vez la duración total
de tratamiento y la frecuencia de administración de fármacos
proporcionaría el beneficio máximo.
Un factor que complica la TB epidémica es la
incidencia creciente de cepas
multifármaco-resistentes o MDR-TB.
Hasta 4% de todos los casos mundiales se consideran
MDR-TB - aquéllos que resisten a los fármacos más
eficaces del estándar de cuatro fármacos, isoniazida y rifampicina.
La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede
tratarse adecuadamente por la terapia estándar, por lo que el
tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de "segunda
línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y
marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los
pacientes de MDR-TB infecciosos continúan propagando
la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas
MDR-TB. Existe una gran necesidad médica de un nuevo
fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que sea capaz de
demostrar actividad contra las cepas MDR.
El término
"fármaco-resistente" como se utiliza
anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria es un término bien
comprendido por las personas expertas en microbiología. Una
Micobacteria fármaco-resistente es una Micobacteria
que ya no es sensible a al menos un fármaco previamente eficaz; que
ha desarrollado la capacidad de resistir el ataque de los
antibióticos por al menos un fármaco previamente eficaz. Una cepa
fármaco-resistente puede transmitir a su progenie
dicha capacidad de resistencia. Dicha resistencia puede ser debida a
mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran
su sensibilidad a un solo fármaco o a diversos fármacos.
La tuberculosis MDR es una forma específica de
tuberculosis fármaco-resistente debida a una
bacteria resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin
resistencia a otros fármacos) que son en el momento actual los dos
fármacos anti-TB más potentes. Así pues, siempre que
se utilice o en lo sucesivo en esta memoria
"fármaco-resistente" incluye
multifármaco-resistente.
Otro factor en el control de la TB epidémica es
el problema de la TB latente. A pesar de décadas de programas de
control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2000 millones de
personas están infectadas por M. tuberculosis, si bien
asintomáticamente. Aproximadamente el 10% de estos individuos corren
el riesgo de desarrollar TB activa a lo largo de su vida. La
epidemia global de TB es alimentada por infección de pacientes de
HIV con TB y aumento de cepas de TB
multifármaco-resistente (MDR-TB). La
reactivación de la TB latente es un factor de alto riesgo para el
desarrollo de la enfermedad y da cuenta de 32% de los fallecimientos
en los individuos infectados por HIV. Para controlar la TB
epidémica, es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan matar
los bacilos durmientes o latentes. La TB durmiente puede llegar a
reactivarse para causar la enfermedad por varios factores como la
supresión de la inmunidad del hospedador por el uso de agentes
inmunosupresores como anticuerpos contra el factor de necrosis
tumoral \alpha o interferón-\gamma. En el caso
de los pacientes HIV-positivos, el único
tratamiento profiláctico disponible para la TB latente consiste en
regímenes de 2-3 meses de rifampicina,
pirazinamida. La eficacia del régimen de tratamiento no está clara
todavía y adicionalmente la duración de los tratamientos es una
limitación importante en los ambientes con recursos limitados. Por
tanto, existe una necesidad drástica de identificar nuevos
fármacos, que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para
los individuos que albergan bacilos de TB latentes. Los bacilos
tuberculosos penetran en los individuos sanos por inhalación; los
mismos son fagocitados por los macrófagos alveolares de los
pulmones. Esto conduce a una respuesta inmunitaria potente y la
formación de granulomas, que consisten en macrófagos infectados con
M. tuberculosis rodeados por células T. Después de un periodo de
6-8 semanas, la respuesta inmunitaria del hospedador
causa la muerte de las células infectadas por necrosis y
acumulación de material caseoso con algunos bacilos extracelulares,
rodeados por macrófagos, células epitelioides y capas de tejido
linfoide en la periferia. En el caso de los individuos sanos, la
mayor parte de las micobacterias están muertas en estos entornos,
pero una pequeña proporción de bacilos sobreviven todavía y se cree
que existen en un estado hipometabólico no replicante y son
tolerantes a la destrucción por los fármacos anti-TB
como isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en los ambientes
fisiológicos alterados incluso durante toda la vida del individuo
sin presentar síntoma clínico alguno de enfermedad. No obstante, en
el 10% de los casos estos bacilos latentes pueden reactivarse para
causar la enfermedad. Una de las hipótesis concerniente al
desarrollo de estas bacterias persistentes es el ambiente
pato-fisiológico en las lesiones humanas, a saber
tensión de oxígeno reducida, limitación de nutrientes, y pH ácido.
Se ha postulado que estos factores hacen que estas bacterias se
vuelvan fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos
anti-micobacte-
rianos.
rianos.
Además del tratamiento de la TB epidémica,
existe el problema emergente de resistencia a los agentes
antibióticos de primera línea. Algunos ejemplos importantes
incluyen Streptococcus pneumoniae
penicilina-resistente, enterococos
vancomicina-resistentes, Staphylococcus
aureus meticilina-resistente, y salmonellas
multirresistentes.
Las consecuencias de la resistencia a los
agentes antibióticos son graves. Las infecciones causadas por los
microbios resistentes no logran responder al tratamiento, dando como
resultado enfermedad prolongada y mayor riesgo de muerte. Los
fallos del tratamiento conducen también a periodos de infectividad
más duraderos, que aumentan los números de personas infectadas que
se mueve en la comunidad y por tanto exponen a la población general
al riesgo de contraer una infección por la cepa resistente. Los
hospitales son un componente crítico del problema de resistencia
antimicrobiana en todo el mundo. La combinación de pacientes
altamente sensibles, el uso intensivo y prolongado de
antimicrobianos, y la infección cruzada ha dado como resultado
infecciones con patógenos bacterianos sumamente resistentes.
La automedicación con antimicrobianos es otro
factor importante que contribuye a la resistencia. Los
antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, a menudo se
dosifican inadecuadamente, o pueden no contener cantidades
adecuadas de fármaco activo.
La aceptación por los pacientes con el
tratamiento recomendado es otro problema importante. Los pacientes
olvidan tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando
comienzan a sentirse mejor, o pueden ser incapaces de pagar un
tratamiento completo, creando con ello un ambiente ideal para que
los microbios se adapten en lugar de ser destruidos.
Debido a la resistencia emergente a antibióticos
múltiples, los médicos se ven enfrentados a infecciones para las
cuales no existe terapia eficaz alguna. La morbilidad, la
mortalidad, y los costes financieros de tales infecciones imponen
una carga creciente para los sistemas de atención sanitaria en todo
el mundo.
Por consiguiente, existe una gran necesidad de
nuevos compuestos para tratar las infecciones bacterianas,
especialmente infecciones micobacterianas que incluyen infecciones
fármaco-resistentes y latentes, así como otras
infecciones bacterianas, especialmente las causadas por cepas
bacterianas resistentes.
WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 and
WO2005/07542 describen ciertos derivados de quinolina sustituidos
que tienen actividad contra Micobacterias, en particular
contra Mycobacterium tuberculosis. WO 2005/117875 describe
derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra cepas
Micobacteria-resistentes. WO 2006/067048 describe
derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra la
tuberculosis latente. Un compuesto particular de estos derivados de
quinolina sustituidos se describe en Science (2005), 307,
223-227 y modo de acción se describe en WO
2006/035051.
Otras quinolinas sustituidas se describen en US
5.965.572 (Estados Unidos de América) para tratamiento de
infecciones resistentes a antibióticos, y en WO 00/34265 para
inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos.
El propósito de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinolina
sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento
bacterianos, especialmente de Estreptococos, Estafilococos o
micobacterias y son por consiguiente útiles para el tratamiento de
enfermedades bacterianas, particularmente aquellas enfermedades
causadas por bacterias patógenas tales como Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus aureus o Mycobacterium tuberculosis
(con inclusión de la enfermedad latente y de las cepas
fármaco-resistentes de M. tuberculosis),
M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de quinolina sustituidos de acuerdo con la fórmula (Ia) o
(Ib).
con inclusión de cualquier forma
estereoquímicamente isómera de los mismos, en
donde
- p
- es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^{53}R^{43}Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^{53}R^{43}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
- R^{3}
- es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
R^{4} y R^{5}, cada uno
independientemente, es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo,
arilalquilo; Het-alquilo; mono- o
dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het;
arilo; o -C(=NH)-NH_{2};
o
R^{4} y R^{5}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
1,1-dióxido-tiomorfolinilo,
azetidinilo,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical
sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo,
haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi,
amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o
dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo,
pirimidinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo o
pirrolidinilo sustituido opcionalmente con
arilalquilo:
R^{4a} y R^{5a}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido
opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo,
haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o
dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o
pirimidinilo;
- R^{6}
- es arilo^{1} o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo;
R^{8} (sic) es oxo;
o
R^{8} y R^{9} forman juntos el
radical
-CH=CH-N=;
- R^{10}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
- R^{11}
- es hidrógeno o alquilo;
- Z
- es S o NR^{10};
arilo es un homociclo seleccionado
de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando
sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi,
halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo,
C_{2-6}alquenilo sustituido opcionalmente con
fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo,
alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o
dialquilaminocarbonilo;
arilo^{1} es un homociclo
seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo,
estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente
de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino,
alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi,
carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o
mono- o
dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico
seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado
de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo
monocíclico y bicíclico sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente
de halo, hidroxi, alquilo o
alquiloxi;
los N-óxidos de los mismos, las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Siempre que se utilice en esta memoria, la
expresión "compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)" o "compuestos
de acuerdo con la invención" debe entenderse que incluye también
sus sales farmacéuticamente aceptables o sus formas de
N-óxido o sus solvatos.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) están
interrelacionados en el sentido de que, v.g., un compuesto de
acuerdo con la fórmula (Ib), en la que R^{9} es oxo y R^{8} es
hidrógeno, es el equivalente tautómero del compuesto de acuerdo con
la fórmula (Ia) en la que R^{2} es hidroxi (tautomería
ceto-enólica).
En la definición de Het, debe entenderse que
incluye todas las formas isómeras posibles de los heterociclos, por
ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y
2H-pirrolilo.
Los sustituyentes arilo, arilo^{1} o Het
incluidos en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos
de fórmula (Ia) o (Ib) (véase por ejemplo R^{3}) como se
mencionan anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria pueden
estar unidos al resto de la molécula de fórmula (Ia) o (Ib) por
cualquier carbono o heteroátomo del anillo según sea apropiado, si
no se especifica otra cosa. Así, por ejemplo, cuando Het es
imidazolilo, el mismo puede ser 1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo y
análogos.
Las líneas trazadas desde los sustituyentes al
interior de los sistemas de anillos indican que el enlace puede
estar unido a cualquiera de los átomos adecuados del anillo.
Las sales farmacéuticamente aceptables como se
mencionan anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria debe
entenderse que comprenden las formas de sal de adición de ácido
terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los
compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib). Dichas sales de
adición de ácido pueden obtenerse por tratamiento de la forma de
base de los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o la fórmula
(Ib) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, tales
como hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico;
ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiácido,
ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico,
ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido ben-
cenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
cenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que
contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal
de adición de metales o aminas terapéuticamente activas y no tóxicas
por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las
sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente o
en lo sucesivo en esta memoria debe entenderse que comprenden
también las formas de sal de adición de metal o amina
terapéuticamente activas y no tóxicas (formas de sal de adición de
base) que pueden formar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib).
Formas apropiadas de sal de adición de base comprenden, por ejemplo,
las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo,
v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y
análogas, sales con bases orgánicas, v.g. aminas primarias,
secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como
metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, las 4
butilaminas isómeras, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina,
dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina,
pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina,
tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina,
las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol,
sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por
ejemplo, arginina, lisina y análogos.
Inversamente, dichas formas de sal de adición de
ácido o base pueden convertirse en las formas libres por tratamiento
con una base o un ácido apropiados.
El término sal farmacéuticamente aceptable
comprende también las sales de amonio cuaternario (aminas
cuaternarias) que pueden formar los compuestos de fórmula (Ia) o
(Ib) por relación entre un nitrógeno básico de un compuesto de
fórmula (Ia) o (Ib) y un agente de cuaternización apropiado, tal
como, por ejemplo, un haluro de C_{1-6}alquilo,
haluro de arilC_{1-6}alquilo, haluro de
C_{1-6}alquilcarbonilo, haluro de arilcarbonilo,
haluro de HetC_{1-6}alquilo o haluro de
Hetcarbonilo, opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o
yoduro de bencilo. Preferiblemente, Het representa un heterociclo
monocíclico seleccionado de furanilo o tienilo; o un heterociclo
bicíclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; cada
heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado
independientemente cada sustituyente del grupo de halo, alquilo y
arilo. Preferiblemente, el agente de cuaternización es haluro de
C_{1-6}alquilo. Pueden utilizarse también otras
sustancias reaccionantes con grupos lábiles adecuados, tales como
trifluorometanosulfonatos de C_{1-6}alquilo,
metanosulfonatos de C_{1-6}alquilo, y
p-toluenosulfonatos de
C_{1-6}alquilo. Una amina cuaternaria tiene un
nitrógeno cargado positivamente. Los iones de carga opuesta
farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo,
trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, y sulfonato.
Preferiblemente, el ion de carga opuesta es yodo. El ion de carga
opuesta de elección puede introducirse utilizando resinas
cambiadoras de iones.
El término solvato comprende los hidratos y
formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib), así como las sales de los mismos. Ejemplos de
tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
En el contexto de esta solicitud de patente, un
compuesto de acuerdo con la invención tiene por objeto comprender
inherentemente todas las formas estereoquímicamente isómeras del
mismo. La expresión "formas estereoquímicamente isómeras" como
se utiliza anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria define
todas las formas estereoisómeras posibles que pueden poseer los
compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), y sus N-óxidos, sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiológicamente
funcionales. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la
designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las
formas estereoquímicamente isómeras posibles.
En particular, los centros estereogénicos pueden
tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales
bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la
configuración cis o trans. Los compuestos que
comprenden enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (del
alemán entgegen, "en oposición") o Z (del alemán zusammen,
"juntos") en dicho enlace doble. Los términos cis, trans, R, S,
E y Z son bien conocidos para las personas expertas en la
técnica.
Obviamente, debe entenderse que las formas
estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (Ia) y
(Ib) están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
De especial interés son aquellos compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib) que son estereoquímicamente puros.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura
CAS, cuando están presentes en una molécula dos centros
estereogénicos de configuración absoluta conocida, se asigna un
descriptor R o S (basado en la regla de secuencias
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del
segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores
relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde
R* se especifica siempre como el centro de referencia y
[R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y
[R*,S*] indica centros de quiralidad opuesta. Por
ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene
una configuración S y el segundo centro es R, el
estereodescriptor se especificaría como
S-[R*,S*]. Si se utilizan "\alpha" y
"\beta": la posición del sustituyente de prioridad máxima en
el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos que tiene
número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en
la posición "\alpha" del plano medio determinado por el
sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad
máxima en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos
con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en
el átomo de referencia se denomina "\alpha", si éste se
encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el
sistema de anillos, o "\beta", si éste se encuentra en el
otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Cuando se indica una forma estereoisómera
específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente
exenta, es decir asociada con menos de 50%, preferiblemente menos de
20%, más preferiblemente menos de 10%, aún más preferiblemente
menos de 5%, todavía más preferiblemente menos de 2% y muy
preferiblemente menos de 1% del otro u otros isómeros. Así, cuando
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) se especifica por ejemplo como
(R,S), esto significa que el compuesto está sustancialmente exento
del isómero (S,R).
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) y algunos
de los compuestos intermedios tienen invariablemente al menos dos
centros estereogénicos en su estructura, lo que puede conducir a al
menos 4 estructuras estereoquímicamente diferentes.
Los compuestos de cualquier fórmula (Ia) y (Ib)
pueden sintetizarse en la forma de mezcla, en particular mezclas
racémicas, de enantiómeros que pueden separarse unos de otros
siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los
compuestos racémicos de cualquier fórmula (Ia) y (Ib) pueden
convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes
por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas
diastereoméricas de sal se separan subsiguientemente, por ejemplo,
por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se
liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de
separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (Ia) y
(Ib) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria
quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden
derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras
correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal
que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente,
si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se
sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos
métodos emplearán ventajosamente materiales de partida
enantioméricamente puros.
Debe entenderse que las formas tautómeras de los
compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) comprenden aquellos compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib) en la cual v.g. un grupo enol se convierte en un
grupo ceto (tautomería ceto-enólica). Debe
entenderse que las formas tautómeras de los compuestos de fórmula
(Ia) y (Ib) o de compuestos intermedios de la presente invención
están abarcadas en el ámbito de esta invención.
Debe entenderse que las formas de N-óxido
de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula
(Ia) o (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno terciarios
están considerados para formar el denominado N-óxido.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) pueden
convertirse en las formas de N-óxido correspondientes
siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión de
un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha
reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente
por reacción del material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un
peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno,
peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de
sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados
pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico
halo-sustituido, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores,
v.g., etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.,
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
En el contexto de esta solicitud, un compuesto
de acuerdo con la invención tiene por objeto inherentemente
comprender todas las combinaciones de isótopos de sus elementos
químicos. En el contexto de esta solicitud, un elemento químico, en
particular cuando se menciona en relación con un compuesto de
acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), comprende todos los isótopos y
mezclas de isótopos de este elemento, sean existentes naturalmente
o producidas por síntesis, con la abundancia natural o en una forma
isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona
hidrógeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{1}H,
^{2}H, ^{3}H y mezclas de los mismos; cuando se menciona
carbono, debe entenderse que se hace referencia a ^{11}C,
^{12}C, ^{13}C, ^{14}C y mezcla de los mismos; cuando se
menciona nitrógeno, debe entenderse que se hace referencia a
^{13}N, ^{14}N, ^{15}N y mezclas de los mismos; cuando se
menciona oxígeno, debe entenderse que se hace referencia a
^{14}O, ^{15}O, ^{16}O, ^{17}O, ^{18}O y mezclas de los
mismos; y cuando se menciona flúor, debe entenderse que se hace
referencia a ^{18}F, ^{19}F y mezclas de los mismos.
Un compuesto de acuerdo con la invención
comprende inherentemente por tanto un compuesto con uno o más
isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, con
inclusión de compuesto radiactivo, denominado también compuesto
radiomarcado, en el cual uno o más átomos no radiactivos han sido
reemplazados por uno de sus isótopos radiactivos. Por la expresión
"compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de
acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o una forma de N-óxido del mismo o un
solvato del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por
ejemplo, un compuesto puede estar marcado con isótopos radiactivos
emisores de positrones o emisores gamma. Para técnicas de fijación
de radioligandos (ensayo de receptores de membrana) el átomo
^{3}H o el átomo ^{125}I es el átomo de elección a reemplazar.
Para formación de imágenes, los isótopos radiactivos emisores de
positrones (PET) utilizados más comúnmente son ^{11}C, ^{18}F,
^{15}O y ^{13}N, todos los cuales se producen en aceleradores y
tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Dado
que las semividas de estos isótopos reactivos tan cortas, únicamente
es factible utilizarlos en instituciones que dispongan de un
acelerador in situ para su producción, limitando con ello su uso.
Los más ampliamente utilizados de éstos son ^{18}F, ^{99m}Tc,
^{201}Tl y ^{123}I. La manipulación de estos isótopos
radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en la
molécula son conocidos por las personas expertas.
En particular, el átomo radiactivo se selecciona
del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y
halógeno. Preferiblemente, el átomo radiactivo se selecciona del
grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.
En particular, el isótopo radiactivo se
selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C, ^{18}F, ^{122}I,
^{123}I, ^{125}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br y
^{82}Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del
grupo de ^{3}H, ^{11}C y ^{8}F.
En el contexto de esta solicitud, alquilo es un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado
cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono
unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono
puede estar sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi u oxo.
Preferiblemente, alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono
puede estar sustituido opcionalmente con hidroxilo o
C_{1-6}alquiloxi.
Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo o
ciclohexilmetilo, más preferiblemente metilo o etilo. Una
realización interesante de alquilo en todas las definiciones
utilizadas anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria es
C_{1-6}alquilo que representa un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo,
2-metil-etilo, pentilo, hexilo y
análogos. Un subgrupo preferido de C_{1-6}alquilo
es C_{1-4} alquilo, que representa un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4
átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo,
2-metil-etilo y análogos.
En el contexto de esta solicitud,
C_{2-6}alquenilo es un radical hidrocarbonado
lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que
contiene un enlace doble, tal como etenilo, propenilo, butenilo,
pentenilo, hexenilo y análogos; C_{2-6}alquinilo
es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6
átomos de carbono y que contiene un enlace triple, tal como etinilo,
propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y análogos;
C_{3-6}cicloalquilo es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y es genérico
para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
En el contexto de esta solicitud, halo es un
sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo,
y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono
o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6
átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde uno o
más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de
halógeno. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o cloro; en
particular cloro o bromo. Preferiblemente, haloalquilo es
polihaloC_{1-6}alquilo que se define como
C_{1-6}alquilo mono- o polihalosustituido, por
ejemplo, metilo con uno o más átomos fluoro, por ejemplo,
difluorometilo o trifluorometilo,
1,1-difluoro-etilo y análogos. En el
caso en que más de un átomo halo está unido a un grupo alquilo o
C_{1-6}alquilo dentro de la definición de
haloalquilo o polihaloC_{1-6}alquilo, los mismos
pueden ser iguales o diferentes.
Una primera realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
con inclusión de cualquier forma
estereoquímicamente isómera del mismo, en
donde
- p
- es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
- R^{3}
- es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
R^{4} y R^{5}, cada uno
independientemente, es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo;
arilalquilo; Het-alquilo; mono- o
di(alquilaminoalquilo); Het; arilo; o
-C(=NH)-NH_{2};
o
R^{4} y R^{5}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido
opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes,
seleccionado independientemente cada sustituyente de alquilo,
haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi,
alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio,
alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o
pirrolidinilo sustituido opcionalmente con
arilalquilo;
R^{4a} y R^{5a}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente
cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes, seleccionado
independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, halo,
arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino,
alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o
pirimidinilo;
- R^{6}
- es arilo^{1} o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{9}
- es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el
radical
-CH=CH-N=;
- R^{10}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
- R^{11}
- es hidrógeno o alquilo;
- Z
- es S o NR^{10};
arilo es un homociclo seleccionado
de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido
independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi,
halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo,
haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo,
alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o
dialquilaminocarbonilo;
arilo^{1} es un monociclo
seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo,
sustituido independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi,
halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo,
haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo,
alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o
dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico
seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado
de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; estando sustituido opcionalmente
cada heterociclo monocíclico y bicíclico con 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente
de halo, hidroxi, alquilo o
alquiloxi;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
- p
- es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, polihaloC_{1-6}alquilo, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}al-quilo, C_{1-6}alquilcarbonilaminoC_{1-6}alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino-carbonilo, aril-C_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}NC_{1-6}alquilo, di(aril)C_{1-6}alquilo, arilo, R^{53}R^{43}N- (sic), R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
- R^{2}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N- C_{1-6}alquilo;
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo,_{ }arilC_{1-6}alquilo, aril-O-C_{1-6}alquilo, aril-C_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-C_{1-6}alquilo, Het-O-C_{1-6}alquilo, Het-C_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo o
R^{4} y R^{5}, cada uno
independientemente, es hidrógeno; C_{1-6}alquilo;
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo;
arilC_{1-6}alquilo;
Het-C_{1-6}alquilo; mono- o
diC_{1-6}alquilaminoalquilo;
biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o
-C(=NH)-NH_{2};
o
R^{4} y R^{5}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
1,1-dióxido-tiomorfolino,
azetidinilo,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido
opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes,
seleccionado independientemente cada sustituyente de
C_{1-6}alquilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, halo,
arilC_{1-6}alquilo, hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino,
aminoC_{1-6}alquilo, mono- o
diC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiltio,
C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo,
arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente
con C_{1-6}alquilo o pirrolidinilo sustituido
opcionalmente con
arilC_{1-6}alquilo;
R^{4a} y R^{5a}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente
cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes, seleccionado
independientemente cada sustituyente de
C_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo, halo,
arilC_{1-6}alquilo, hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino,
C_{1-6}alquiltio,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
- R^{6}
- es arilo^{1} o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, arilo o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
- R^{9}
- es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el
radical
-CH=CH-N=;
- R^{10}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
- R^{11}
- es hidrógeno o alquilo;
- Z
- es S o NR^{10};
arilo es un homociclo seleccionado
de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido
independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi,
halo, ciano, nitro, amino, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo opcionalmente sustituido con
fenilo, polihalo C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
haloC_{1-6}alquiloxi, carboxilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,
morfolinilo o mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo;
arilo^{1} es un monociclo
seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo,
sustituido independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi,
halo, ciano, nitro, amino, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
C_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiltio,
haloC_{1-6}alquiloxi, carboxilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,
morfolinilo, Het o
mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo;
mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico
seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado
de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; estando sustituido opcionalmente
cada heterociclo monocíclico y bicíclico con 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente
de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi.
Una tercera realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
- p
- es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloC_{1-6}alquilo, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino-C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilaminoC_{1-6}alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo, arilC_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}NC_{1-6}alquilo, di(aril)C_{1-6}alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
- R^{2}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N- C_{1-6}alquilo;
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, aril-O-C_{1-6}alquilo, aril-C_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo, arilo, Het, Het-C_{1-6}alquilo, Het-O-C_{1-6}alquilo, Het-C_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo o
R^{4} y R^{5}, cada uno
independientemente, es hidrógeno; C_{1-6}alquilo;
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo;
arilC_{1-6}alquilo;
Het-C_{1-6}alquilo; mono- o
diC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo;
Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2};
o
R^{4} y R^{5}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido
opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes,
seleccionado independientemente cada sustituyente de
C_{1-6}alquilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, halo,
arilC_{1-6}alquilo, hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino,
C_{1-6}
alquiltio, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilC_{1-6}alquilo;
alquiltio, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilC_{1-6}alquilo;
R^{4a} y R^{5a}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente
cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes, seleccionado
independientemente cada sustituyente de
C_{1-6}alquilo,
haloC_{1-6}alquilo, halo,
arilC_{1-6}alquilo, hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino,
C_{1-6}alquiltio,
C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo,
arilo, piridilo o
pirimidinilo;
- R^{6}
- es arilo^{1} o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, arilo o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
- R^{9}
- es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el
radical
-CH=CH-N=;
- R^{10}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
- R^{11}
- es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
- Z
- es S o NR^{10};
arilo es un homociclo seleccionado
de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido
independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi,
halo, ciano, nitro, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino,
C_{1-6}alquilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
haloC_{1-6}alquiloxi, carboxilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,
morfolinilo o mono- o
diC_{1-6}alquila-
minocarbonilo;
minocarbonilo;
arilo^{1} es un monociclo
seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo,
sustituido independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi,
halo, ciano, nitro, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino,
C_{1-6}alquilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiltio,
haloC_{1-6}alquiloxi, carboxilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,
morfolinilo, Het o mono- o
diC_{1-6}al-
quilaminocarbonilo;
quilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico
seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado
de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; estando sustituido opcionalmente
cada heterociclo monocíclico y bicíclico con 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente
de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi.
Una cuarta realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los
mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante, en donde R^{1} es hidrógeno, ciano,
halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo,
di(aril)alquilo, arilo, o Het; en particular R^{1}
es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo o alquiloxi; de modo más
particular R^{1} es halo. Muy preferiblemente, R^{1} es bromo. O
bien R^{1} representa formilo, carboxilo,
C_{1-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo, -C=N-OR^{11},
amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o
di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo,
aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo,
arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}N-alquilo,
R^{53}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-.
Una quinta realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los
mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante, en donde p es igual a 1.
Una sexta realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los
mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante, en donde R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o
alquiltio, en particular hidrógeno,
C_{1-6}alquiloxi o
C_{1-6}alquiltio. De modo más particular, R^{2}
es C_{1-6}alquiloxi, preferiblemente metiloxi.
Una séptima realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los
mismos como se menciona anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde R^{3} es
C_{1-6}alquilo,
C_{3-6}cicloalquilo,
arilC_{1-6}alquilo, arilo, Het,
Het-C_{1-6}alquilo; en particular
arilo o arilC_{1-6}alquilo; de modo más particular
fenilo opcionalmente sustituido; de modo aún más particular fenilo.
O R^{3} es
aril-O-C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo,
aril-arilo,
Het-O-C_{1-6}alquilo,
(sic),
HetC_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo
o
o R^{3} es
aril-O-C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo,
Het-O-C_{1-6}alquilo,
HetC_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo,
o
Una octava realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los
mismos como se menciona anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde q es igual a 1 ó 2. Más
preferiblemente, q es igual a 1.
Una novena realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los
mismos como se menciona anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde Z es S.
Una décima realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los
mismos como se mencionan anteriormente como realización interesante
donde Z es NR^{10}.
Una undécima realización interesante se refiere
a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los
mismos como se mencionan anteriormente como realización interesante
en donde R^{4} y R^{5} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno o C_{1-6}alquilo, en particular
C_{1-6}alquilo, de modo más particular metilo o
etilo. Preferiblemente, R^{4} y R^{5} son metilo.
Una duodécima realización interesante se refiere
a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los
mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde R^{4} y R^{5}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo constituido por piperidino, piperazino,
morfolino, imidazolilo, triazolilo, estando cada uno de dichos
anillos sustituido opcionalmente con
C_{1-6}alquilo; de modo más particular piperidino
o piperazino, sustituido cada uno de dichos anillos opcionalmente
con C_{1-4} alquilo; de modo aún más particular
piperidino o piperazino sustituido opcionalmente con
C_{1-4} alquilo.
Una decimotercera realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde R^{6} es fenilo sustituido
opcionalmente con halo, ciano o C_{1-6}alquiloxi;
en particular fenilo sustituido opcionalmente con halo; de modo más
particular fenilo.
\newpage
Una decimocuarta realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde R^{7} es hidrógeno.
Una decimoquinta realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde el compuesto es un compuesto de
fórmula (Ia).
Una decimosexta realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
de los mismos como se menciona anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde el compuesto es un compuesto de
fórmula (Ib) y en donde R^{8} es hidrógeno y R^{9} es oxo.
Una decimoséptima realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde el compuesto es un compuesto de
fórmula (Ib), en particular en donde R^{8} es alquilo, más
preferiblemente C_{1-6}alquilo, v.g. metilo.
Una decimoctava realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde R^{10} es
C_{1-6}alquilo o bencilo.
Una decimonovena realización interesante es un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos
como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización
interesante en donde arilo es naftilo o fenilo, más preferiblemente
fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos
sustituyentes seleccionados de halo, por ejemplo cloro; ciano;
alquilo, por ejemplo metilo; o alquiloxi, por ejemplo metiloxi.
Una vigésima realización interesante se refiere
a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los
mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante en donde R^{1} se encuentra en la
posición 6 del anillo de quinolina.
En el contexto de esta solicitud, el anillo de
quinolina de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se numera como
sigue:
Una vigesimoprimera realización interesante es
el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una infección bacteriana con una bacteria
Gram-positiva y/o Gram-negativa,
preferiblemente una infección bacteriana con una bacteria
Gram-positiva.
Una vigesimosegunda realización interesante es
el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una infección bacteriana en donde el compuesto de
fórmula (Ia) o (Ib) tiene un valor CI_{90} < 15 \mul/ml
contra al menos una bacteria, en particular una bacteria
Gram-positiva; preferiblemente un valor
CI_{90}< 10 \mul/ml; más preferiblemente un valor
CI_{90}< 5 \mul/ml; determinándose el valor CI_{90} como
se describe más adelante en esta memoria.
Una vigesimotercera realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o cualquier subgrupo de los
mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como
realización interesante, en donde se aplican una o más,
preferiblemente la totalidad, de las definiciones siguientes:
R^{1} es halo, preferiblemente bromo;
R^{2} es C_{1-6}alquiloxi,
preferiblemente metiloxi;
R^{3} es arilo, en particular fenilo;
R^{4} y R^{5} son
C_{1-6}alquilo; en particular metilo o etilo; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por
piperidino o piperazino, estando cada uno de dichos anillos
sustituido opcionalmente con C_{1-6}alquilo; de
modo más particular piperidino o piperazino sustituido con
C_{1-4} alquilo;
R^{6} es arilo, en particular fenilo;
R^{7} es hidrógeno;
q es 1 ó 2;
p es 1;
R^{10} es C_{1-6}alquilo o
bencilo.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula
(Ia) y (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan
anteriormente en esta memoria como realización interesante, el
término "alquilo" representa C_{1-6}alquilo,
más preferiblemente C_{1-4} alquilo, y el término
"haloalquilo" representa
polihaloC_{1-6}alquilo.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib) es una mezcla particular de enantiómeros (indicada en lo
sucesivo como un diastereoisómero A o B particular) y por tanto está
sustancialmente exento del otro u otros diastereoisómeros. En el
caso en que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tiene dos centros
quirales, esto significa que el compuesto es una mezcla, en
particular una mezcla racémica, y de los enantiómeros (R,S) y (S,R)
o una mezcla, en particular una mezcla racémica, de los enantiómeros
(R,R) y (S,S). En lo sucesivo, las mezclas, en particular las
mezclas racémicas, de dos enantiómeros se indican como
diastereoisómero A o D. El que la mezcla racémica se indique como A
o B depende de si la misma se aísla en primer lugar en el protocolo
de síntesis (a saber, A) o en segundo lugar (a saber, B). Más
preferiblemente, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) es un
enantiómero particular (sustancialmente exento de los otros
enantiómeros). En el caso en que el compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib) tiene dos centros quirales, esto significa que el compuesto es
el enantiómero (R,S), (S,R), (R,R) o (S,S). En lo sucesivo, dichos
enantiómeros particulares se indican como A1, A2, B1 o B2. El que
el enantiómero se indique como A1, A2, B1 o B2 depende de si el
mismo se aísla en primer lugar o en segundo lugar (1 ó 2) en el
protocolo de síntesis y de si el mismo se separa del
diastereoisómero A (A1, A2) o B (B1, B2).
Sorprendentemente, se ha demostrado que los
compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el
tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una
infección micobacteriana, particularmente aquellas enfermedades
causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium
tuberculosis (con inclusión de la forma latente y
fármaco-resistente de la misma), M. bovis, M.
avium, M. leprae y M. marinum. La presente invención se
refiere así pues también a compuestos de la fórmula (Ia) o (Ib) como
se define anteriormente en esta memoria, las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos o las formas de
N-óxido de los mismos o los solvatos de los mismos, para uso
como medicamento, en particular para uso como medicamento para el
tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una
infección micobacteriana.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
también al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las formas
de sal farmacéuticamente aceptables del mismo o las formas de
N-óxido del mismo o los solvatos del mismo, así como
cualquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo como se
describen más adelante en esta memoria para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con
inclusión de una infección micobacteriana.
De acuerdo con ello, en otro aspecto, la
invención describe un método de tratamiento de un paciente que
sufre, o corre el riesgo de sufrir, una infección bacteriana, con
inclusión de una infección micobacteriana, que comprende
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la
invención.
Además de su actividad contra micobacterias, los
compuestos de acuerdo con la invención son activos también contra
otras bacterias. En general, los patógenos bacterianos pueden
clasificarse como patógenos Gram-positivos o
Gram-negativos. Los compuestos antibióticos con
actividad contra los patógenos tanto Gram-positivos
como Gram-negativos se consideran generalmente como
poseedores de un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la
presente invención se consideran como activos contra patógenos
bacterianos Gram-positivos y/o
Gram-negativos, en particular contra patógenos
bacterianos Gram-positivos. En particular, los
presentes compuestos son activos contra al menos una bacteria
Gram-positiva, preferiblemente contra varias
bacterias Gram-positivas, más preferiblemente
contra una o más bacterias Gram-positivas y/o una o
más bacterias Gram-negativas.
Los presentes compuestos tienen actividad
bactericida o bacteriostática.
Ejemplos de bacterias
Gram-positivas y Gram-negativas
aerobias y anaerobias, incluyen Estafilococos, por ejemplo S.
aureus; Enterococos, por ejemplo E. faecalis;
Estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S.
pyogenes; Bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis;
Listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes, Haemophylus,
por ejemplo H. influenza; Moraxella, por ejemplo M.
catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo, Pseudomonas
aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli. Los
patógenos Gram-positivos, por ejemplo
Estafilococos, Enterococos y Estreptococos son particularmente
importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son a la
vez difíciles de tratar y difíciles de erradicar de, por ejemplo, un
ambiente hospitalario una vez establecidos. Ejemplos de tales cepas
son Staphylococcus aureus
meticilina-resistentes (MRSA), estafilococos
meticilina-resistentes
coagulasa-negativos (MRCNS), Streptococcus
pneumoniae penicilina-resistentes y
Enterococcus faecium multirresistentes.
Los compuestos de la presente invención exhiben
también actividad contra cepas bacterianas resistentes.
Los compuestos de la presente invención son
especialmente activos contra Streptococcus pneumoniae y
Staphylococcus aureus, con inclusión de Staphylococcus
aureus resistente, tal como por ejemplo Staphylococcus
aureus meticilina-resistente (MRSA).
Por consiguiente, la presente invención se
refiere también al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo o las formas de
N-óxidos del mismo o los solvatos del mismo, así como
cualquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo como se
describen más adelante en esta memoria para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con
inclusión de una infección causada por Estafilococos y/o
Estreptococos.
De acuerdo con ello, en otro aspecto, la
invención describe un método de tratamiento de un paciente que
sufre, o se encuentra en riesgo de sufrir, una infección
bacteriana, con inclusión de una infección causada por Estafilococos
y/o Estreptococos, que comprende administrar al paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición
farmacéutica de acuerdo con la invención.
Sin desear ligarse a teoría alguna, se cree que
la actividad de los presentes compuestos reside en la inhibición de
la ATP-sintasa F1F0, en particular la inhibición del
complejo F0 de la ATP-sintasa F1F0, de modo más
particular la inhibición de la subunidad c del complejo F0 de la
ATP-sintasa F1F0, lo que conduce a la destrucción de
las bacterias por empobrecimiento de los niveles celulares de ATP
de la bacteria. Por esta razón, en particular, los compuestos de la
presente invención son activos sobre aquellas bacterias cuya
viabilidad depende del funcionamiento apropiado de la
ATP-sintasa F1F0.
Infecciones bacterias que pueden ser tratadas
por los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del
sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones
del oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los
senos craneales, infecciones oftálmicas, infecciones de la cavidad
oral, tales como infecciones de los dientes, las encías y la
mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones
del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias,
infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas,
septicemia, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones de
la piel y las estructuras de la piel, endocarditis bacteriana,
quemaduras, profilaxis anti-bacteriana de la
cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes
inmunodeficientes, tales como pacientes sometidos a quimioterapia
contra el cáncer, o pacientes de trasplantes de órganos.
Siempre que se utiliza anteriormente en esta
memoria o en lo sucesivo, que los compuestos pueden tratar una
infección bacteriana se entenderá que los compuestos pueden tratar
una infección con una o más cepas bacterianas.
La invención se refiere también a una
composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y,
como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo
con la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas
para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas
pueden citarse todas aquellas composiciones empleadas usualmente
para administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las
composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz
del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición,
como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una
gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se
encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en
particular, para administración oral o por inyección parenteral.
Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de
dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales
líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y
soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes
desintegradores y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas
y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y
cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa,
en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos.
Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente
agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros
ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Por
ejemplo, pueden prepararse soluciones inyectables, en las cuales el
vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla
de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos
líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen
también preparaciones en forma
sólida que tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su utilización, en preparaciones de forma líquida.
sólida que tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su utilización, en preparaciones de forma líquida.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Dependiendo del modo de administración, la
composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99%
en peso, más preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, aún más
preferiblemente de 0,1 a 50% en peso del o de los ingredientes
activos, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,9%
en peso, aún más preferiblemente de 50 a 99,9% en peso, de un
vehículo farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los
porcentajes en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica puede contener
adicionalmente diversos otros ingredientes conocidos en la técnica,
por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente tampón,
agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente
tensioactivo, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis
unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza en esta
memoria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplo de tales formas de dosis unitaria
son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas),
cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios,
soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos
segregados de las mismas.
La dosis diaria del compuesto de acuerdo con la
invención variará por supuesto con el compuesto empleado, el modo
de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad
micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán
resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con la
invención se administra a una dosis diaria que no excede de 1 gramo,
v.g., comprendida en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso
corporal.
Debido al hecho de que los compuestos de fórmula
(Ia) o fórmula (Ib) son activos contra las infecciones bacterianas,
los presentes compuestos pueden combinarse con otros agentes
antibacterianos a fin de combatir eficazmente las infecciones
bacterianas.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere también a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo
con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos
distintos.
La presente invención se refiere también a una
combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b)
uno o más agentes antibacterianos distintos, para uso como
medicamento.
La presente invención se refiere también al uso
de una combinación o composición farmacéutica como se define
inmediatamente arriba para el tratamiento de una infección
bacteriana.
Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo,
una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de acuerdo
con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos
distintos, está comprendida también en la presente invención.
La relación en peso de (a) el compuesto de
acuerdo con la invención y (b) el otro u otros agentes
antibacterianos cuando se administra como combinación puede ser
determinada por la persona experta en la técnica. Dicha relación y
la dosis y frecuencia de administración exactas dependen del
compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro u otros
agentes antibacterianos utilizados, la afección particular de que se
trate, la gravedad de la condición que se esté tratando, la edad,
el peso, el sexo, la dieta, el tiempo de administración y el estado
físico general del paciente particular, el modo de administración
así como otra medicación que pueda estar tomando el paciente, como
es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es
evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o
incrementarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o
dependiendo de la evaluación del médico prescriptor de los
compuestos de la presente invención. Una relación en peso
particular para el presente compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y otro
agente antibacteriano puede estar comprendida entre 1/10 y 10/1, de
modo más particular entre 1/5 y 5/1, y de modo aún más particular
entre 1/3 y 3/1.
Los compuestos de acuerdo con la invención y los
uno o más otros agentes antibacterianos pueden combinarse en una
sola preparación o pueden formularse en preparaciones separadas de
tal modo que los mismos puedan administrarse simultánea, separada o
secuencialmente. Así pues, la presente invención se refiere también
a un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con la
invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, como
una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial
en el tratamiento de una infección bacteriana.
Los otros agentes antibacterianos que pueden
combinarse con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por
ejemplo agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Los otros
agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de las
\beta-lactamas tales como penicilinas naturales,
penicilinas semisintéticas, cefalosporinas naturales,
cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas,
1-oxacefems, ácidos clavulánicos, penems,
carbapenems, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas,
anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglucósidos, nucleósidos
tales como N-nucleósidos, C-nucleósidos,
nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como
macrólidos cíclicos de 12 miembros, macrólidos cíclicos de 14
miembros, macrólidos cíclicos de 16 miembros; ansamicinas; péptidos
tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas,
antibióticos peptídicos de anillo grande que contienen eslabones
lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina,
enduracidinas, mikamicina, neocarcinostatina, estendomicina,
viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina,
sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina, cloranfenicol;
mitomicinas, fumagilina; monensinas, pirrolnitrina; fosfomicina;
ácido fusídico, D-(p-hidroxifenil)glicina;
D-fenilglicina; y enediínas.
Antibióticos específicos que pueden combinarse
con los presentes compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo
bencilpenicilina (potásica, procaína, benzatina),
fenoximetilpenicilina (potásica),
feneticilin-potasio, propicilina, carbenicilina
(disódica, fenil-sódica,
indanil-sódica), sulbenicilina, tiocarcilina
disódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica,
dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina,
piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina,
sulbactam-sodio, talampicilina hidrocloruro,
bacampicilina hidrocloruro, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor,
cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirina
sódica, cefalotina sódica, cefacetril sódico, cefsulodina sódica,
cefaloridina, cefatricina, cefoperazona sódica, cefamandol,
vefotiam hidrocloruro, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica,
cefotaximo sódico, cefmenoxima hidrocloruro, cefuroxima,
ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetán,
latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam, tetraciclina,
clorotetraciclina hidrocloruro, desmetilclorotetraciclina,
oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina,
minociclina, daunorrubicina hidrocloruro, doxorrubicina,
aclarrubicina, kanamicina sulfato, bekanamicina, tobramicina,
gentamicina sulfato, dibckacina, amikacina, micronomicina,
ribostamicina, neomicina sulfato, paromomicina sulfato,
estreptomicina sulfato, dihidroestreptomicina, destomicina A,
higromicina B, apramicina, sisomicina, netilmicina sulfato,
espectinomicina hidrocloruro, astromicina sulfato, validamicina,
kasugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, eritromicina
estolato, oleandomicina fosfato, triacetiloleandomicina,
kitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina,
midecamicina, bleomicina sulfato, peplomicina sulfato, gramicidina
S, polimixina B, bacitracina, colistina sulfato,
colistinametanosulfonato sódico, enramicina, mikamicina,
virginiamicina, capreomicina sulfato, viomicina, enviomicina,
vancomicina, actinomicina D, neocarcinostatina, bestatina,
pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, anfotericina B,
nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina,
clindamicina, clindamicina-palmitato hidrocloruro,
favofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina,
cloranfenicol, cloranfenicol palmitato, mitomicina C,
pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina,
sicanina.
Otros agentes micobacterianos que pueden
combinarse con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo
rifampicina (= rifampina); isoniazida; pirazinamida, amikacina;
etionamida, etambutol; estreptomicina; ácido
para-aminosalicíclico; cicloserina; capreomicina;
kanamicina; tioacetazona; PA-824;
quinolonas/fluoroquinolonas tales como por ejemplo moxifloxacino,
gatifloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino, esparfloxacino;
macrólidos tales como por ejemplo claritromicina, clofazimina,
amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicinas; rifabutina;
rifapentina; y los compuestos descritos en WO 2004/011436.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden prepararse generalmente por una sucesión de pasos, cada uno
de los cuales es conocido por las personas expertas.
En particular, los compuestos de fórmula (Ia) o
(Ib) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (IIa) o (IIb) con un compuesto intermedio de fórmula (III)
de acuerdo con el esquema de reacción siguiente (1):
Esquema
1
utilizando nBuLi en una mezcla de
una base adecuada, tal como por ejemplo
diisopropil-amina, y un disolvente adecuado, tal
como por ejemplo tetrahidrofurano, en donde todas las variables se
definen como en la fórmula (Ia) o (Ib). La agitación puede aumentar
la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo
convenientemente a una temperatura comprendida entre -20 y
-70ºC.
Se considera dentro del conocimiento de la
persona experta explorar las temperaturas apropiadas, diluciones, y
tiempos de reacción a fin de optimizar las reacciones anteriores con
objeto de obtener un compuesto deseado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) pueden
prepararse ulteriormente por conversión de los compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib) unos en otros de acuerdo con reacciones de
transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) pueden
convertirse en las formas de N-óxido correspondientes
siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por
reacción del material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un
peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, y
peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de
sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden
comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico
halo-sustituido, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores,
v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} representa halo, v.g. bromo, pueden convertirse en un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa Het,
por reacción con Het-B(OH)_{2} en
presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo
Pd(OAc)_{2} o Pd(PPh_{3})_{4}, en
presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K_{3}PO4 o
Na_{2}CO_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Análogamente, los compuestos de fórmula (Ia) o
(Ib) en la cual R^{1} es halo, por ejemplo bromo, pueden
convertirse en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual
R^{1} es alquilo, por ejemplo metilo, por tratamiento con un
agente de alquilación apropiado tal como
CH_{3}B(OH)_{2} o (CH_{3})_{4}Sn en
presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo
Pd(PPh_{3})_{4} en un disolvente adecuado tal como
por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} es halo, en particular bromo, pueden convertirse en un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es hidrógeno, por
reacción con HCOONH_{4} en presencia de un catalizador adecuado
tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y en presencia de
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g.
metanol. Las mismas condiciones de reacción pueden utilizarse para
convertir un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{4} es
bencilo en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{4} es
hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} es halo, en particular bromo, pueden convertirse también en
un compuesto en donde R^{1} es formilo por reacción con
N,N-dimetilformamida en presencia de nBuLi y un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Estos compuestos
pueden convertirse ulteriormente en un compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib) en donde R^{1} es -CH_{2}-OH por reacción
con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo NaBH_{4} y
en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un
alcohol, v.g. metanol, y tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} representa C_{2-6}alquenilo, se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en
donde R^{1} es halo, v.g. bromo y análogos, con
tributil(C_{2-6}alquenil)estaño,
tal como por ejemplo tributil(vinil)estaño, en
presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo
Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida. Esta
reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} representa R^{5a}R^{4a}N-, se pueden preparar a partir
de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es halo,
v.g. bromo y análogos, por reacción con R^{5a}R^{4a}NH en
presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo
tris(dibencilidenoacetona)paladio, un ligando
adecuado, tal como por ejemplo
2-(di-t-butil-fosfino)bifenilo,
una base adecuada, tal como por ejemplo
terc-butóxido de sodio, y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} representa -C=N-OR^{11}, se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} es formilo, por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina
o hidrocloruro de C_{1-6}alcoxilamina en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo piridina.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} representa -CH_{2}-NH_{2}, se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} es formilo, por reducción en presencia de H_{2}, un
catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón
vegetal, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
NH_{3}/alcohol, v.g. NH_{3}/metanol. Los compuestos de fórmula
(Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa
-CH_{2}-NH_{2}, se pueden convertir en un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa
-CH_{2}-N(C_{1-6}alquilo)_{2}
por reacción con un reactivo adecuado aldehídico o cetónico, tal
como por ejemplo paraformaldehído o formaldehído, en presencia de
cianoborohidruro de sodio, ácido acético y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} representa R^{5a}R^{4a}N-CH_{2}-, se
pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
en donde R^{1} es formilo, con un reactivo adecuado de fórmula
R^{5a}R^{4a}N-H en presencia de un agente
reductor adecuado, tal como por ejemplo BH_{3}CN, un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo y tetrahidrofurano, y un
ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} representa amino, se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es carboxilo con
una azida adecuada, tal como por ejemplo difenilfosforilazida
(DPPA), y una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, en
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno. El producto
obtenido sufre una reacción de Curtius, y por adición de
trimetilsililetanol se forma un compuesto intermedio carbamato. En
un paso subsiguiente, este compuesto intermedio se hace reaccionar
con bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) en un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo tetrahidrofurano para obtener el
aminoderivado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} representa aminocarbonilo, mono- o
di(alquil)aminocarbonilo o
R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, se pueden preparar por
reacción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1}
es carboxilo, con una amina adecuada, un reactivo de acoplamiento
adecuado tal como por ejemplo hidroxibenzotriazol, un reactivo de
activación adecuado tal como por ejemplo
1,1'-carbonildiimidazol o
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o
1-(terc-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y cloruro
de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{1} representa arilcarbonilo, se pueden preparar por reacción
en un primer paso (a) de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en
donde R^{1} es halo, v.g. bromo y análogos, con un arilaldehído
adecuado en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como
por ejemplo tetrahidrofurano. Esta reacción se lleva a cabo
preferiblemente a baja temperatura tal como por ejemplo -70ºC. En un
paso siguiente (b), el producto obtenido en el paso (a) se oxida
con un oxidante adecuado, tal como por ejemplo óxido de manganeso,
en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro
de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{4} y R^{5} representan un resto cíclico sustituido con
alquilcarbonilo, se pueden preparar a partir del compuesto
correspondiente en donde el resto cíclico está insustituido por
reacción con un cloruro de acilo apropiado, v.g. cloruro de acetilo,
en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo
trietilamina, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo cloruro
de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{4} y R^{5} representan un resto cíclico insustituido, se
pueden preparar a partir del compuesto correspondiente en donde el
resto cíclico está sustituido con arilalquilo, por reacción con
formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como
por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo un alcohol, v.g. metanol.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
R^{6} representan fenilo sustituido con halo, se pueden convertir
en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{6} representa
fenilo sustituido con Het, por reacción con
Het-B(OH)_{2} en presencia de un
catalizador adecuado, tal como por ejemplo
Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo Na_{2}CO_{3}, y un disolvente
adecuado tal como por ejemplo tolueno o
1,2-dimetoxietano (DME) y un alcohol, por ejemplo
metanol.
Un compuesto de fórmula (Ia) en donde R^{2}
representa metoxi, se puede convertir en el compuesto
correspondiente de fórmula (Ib) en donde R^{8} es hidrógeno y
R^{9} es oxo, por hidrólisis en presencia de un ácido adecuado,
tal como por ejemplo ácido clorhídrico, y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo dioxano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) donde
R^{4} y R^{5} se consideran junto con el nitrógeno al cual
están unidos para formar
1,1-dióxido-tiomorfolinilo, se
pueden preparar a partir del derivado de tiomorfolina
correspondiente por reacción con un peróxido orgánico o inorgánico
apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por
ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal
alcalinotérreo, v.g. un peróxido de sodio, peróxido de potasio;
peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales
como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido
bencenocarboperoxoico halosustituido, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores,
v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden
convertir también en una amina cuaternaria por reacción con un
agente de cuaternización adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro
de C_{1-6}alquilo, haluro de
arilC_{1-6}alquilo, haluro de
C_{1-6}alquilcarbonilo, haluro de arilcarbonilo,
haluro de Het^{1}C_{1-6}alquilo, o haluro de
Het^{1}carbonilo opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o
yoduro de bencilo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como
por ejemplo acetona, en donde Het^{1} representa furanilo o
tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo o
benzotienilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado
cada sustituyente independientemente del grupo de halo,
C_{1-6}alquilo y arilo. Dichas aminas cuaternarias
se representan por la fórmula siguiente en donde R^{12} representa
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo,
arilC_{1-6}alquilo, arilcarbonilo,
Het^{1}C_{1-6}alquilo o Het^{1}carbonilo y en
donde A^{-} representa un ion de carga opuesta farmacéuticamente
aceptable, tal como por ejemplo yoduro:
Es evidente que en lo que antecede y en las
reacciones siguientes, los productos de reacción pueden aislarse
del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse
ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en
la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía.
Es evidente además que los productos de reacción que existen en más
de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla por
técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal
como HPLC preparativa, cromatografía quiral. Los diastereoisómeros
individuales o enantiómeros individuales pueden obtenerse también
por Cromatografía con Fluidos Supercríticos (SCF).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos intermedios de fórmula (IIa) se
pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción siguiente
(2):
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
en donde todas las variables se
definen como en la fórmula (Ia). El esquema de reacción (2)
comprende un paso (a) en el cual una anilina adecuadamente
sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal
como por ejemplo cloruro de 3-fenilpropionilo,
cloruro de 3-fluorobencenopropionilo o cloruro de
p-clorobencenopropionilo, en presencia de una base
adecuada, tal como trietilamina, y un disolvente inerte en la
reacción adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloruro de
etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo. En un paso inmediatamente siguiente (b), el
aducto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con cloruro de
fosforilo (POCl_{3}) en presencia de N,N-dimetilformamida
(formilación de Vilsmeier-Haack seguida por
ciclación). La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a
una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo. En un paso siguiente (c-1)
se introduce un grupo R^{2} específico, en donde R^{2} es por
ejemplo un radical C_{1-6}alquiloxi, por reacción
del compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con
O-C_{1-6}alquilo en presencia de
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
HO-C_{1-6}alquilo. El compuesto
intermedio obtenido en el paso (b) puede convertirse también en un
compuesto intermedio en el que R^{2} es por ejemplo un radical
C_{1-6}alquiltio por reacción con
S=C(NH_{2})_{2} en presencia de un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. etanol, o una
mezcla alcohol/agua, opcionalmente en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo KOH (véase el paso
(c-2)) seguido por reacción con
C_{1-6}alquil-I en presencia de
una base adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3} y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo
2-propanona (véase el paso (d)). El compuesto
intermedio obtenido en el paso (d) puede convertirse también en un
compuesto intermedio en donde R^{2} es
-N(R^{2a})(alquilo) en donde R^{2a} es hidrógeno o
alquilo, por reacción con una sal adecuada de
NH(R^{2a})(alquilo) en presencia de una base adecuada, tal
como por ejemplo carbonato de potasio, y un disolvente adecuado, tal
como por ejemplo acetonitrilo (paso (c-3)). El
compuesto intermedio obtenido en el paso (b) puede convertirse
también en un compuesto intermedio en donde R^{2} es
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi
sustituido opcionalmente con C_{1-6}alquiloxi,
representándose dicho R^{2} por R^{2b}, por reacción con
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilOH
sustituido opcionalmente con C_{1-6}alquiloxi, en
presencia de NaH y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano (paso
(c-4)).
Los compuestos intermedios de fórmula (IIa) en
donde R^{2} y R^{7} representan hidrógeno, compuestos
intermedios que se representan por la fórmula
(IIa-5), se pueden preparar de acuerdo con el
esquema de reacción siguiente (3), en donde en un primer paso (a)
una indol-2,3-dioxa sustituida se
hace reaccionar con un 3-fenilpropionaldehído
opcionalmente sustituido en presencia de una base adecuada tal como
hidróxido de sodio (reacción de Pfitzinger), después de lo cual el
compuesto ácido carboxílico se descarboxila en un paso sucesivo (b)
a temperatura elevada en presencia de un disolvente adecuado inerte
en la reacción tal como difeniléter.
Esquema
3
Los compuestos intermedios de fórmula (IIa) en
donde R^{6} representa Het, compuestos intermedios que se
representan por la fórmula (IIa-6), se pueden
preparar de acuerdo con el esquema de reacción siguiente 3a:
Esquema
3a
El esquema de reacción (3a) comprende un paso
(a) en el cual un resto quinolina apropiado se hace reaccionar con
Het-C(=O)-H utilizando nBuLi en una
mezcla de una base adecuada, tal como por ejemplo
2,2,6,6-tetrametilpiperidina, y un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. La agitación puede
aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a
cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre -20 y
-70ºC. En un paso inmediatamente siguiente (b), el producto obtenido
en el paso (a) se convierte en un compuesto intermedio de fórmula
(IIa-6) por reacción con un ácido adecuado, tal como
por ejemplo ácido trifluoroacético, y triisopropilsilano, en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de
metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (IIb), en
particular (IIb-1) o (IIb-2), se
pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (4)
siguiente:
Esquema
4
El esquema de reacción (4) comprende un paso (a)
en el cual el resto quinolina se convierte en un resto quinolinona
por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido
clorhídrico. En un paso (b) siguiente, se introduce un sustituyente
R^{8} por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso
(a) con un agente de alquilación adecuado, tal como por ejemplo
yoduro de alquilo, v.g. yoduro de metilo, en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo NaOH o cloruro de
benciltrietilamonio, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (IIb) en
donde R^{8} y R^{9} se consideran juntos para formar el
radical
-CH=CH-N=, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IIB-3), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (5) siguiente:
-CH=CH-N=, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IIB-3), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (5) siguiente:
Esquema
5
El esquema de reacción (5) comprende un paso (a)
en el cual el compuesto intermedio se hace reaccionar con
NH_{2}-CH_{2}-CH(OCH_{3})_{2}. En un paso (b) siguiente, se forma el resto imidazolilo condensado por reacción con ácido acético en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo xileno.
NH_{2}-CH_{2}-CH(OCH_{3})_{2}. En un paso (b) siguiente, se forma el resto imidazolilo condensado por reacción con ácido acético en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo xileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) son
compuestos que, o bien están disponibles comercialmente, o se
pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción
convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo,
los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar de
acuerdo con el esquema de reacción (6) siguiente:
Esquema
6
El esquema de reacción (6) comprende el paso en
el cual
R^{3}-C(=O)-CH_{2}-W^{1},
en donde W^{1} representa un grupo lábil adecuado, tal como por
ejemplo halo, v.g. cloro y análogos, tal como por ejemplo
cloroacetofenona, se hace reaccionar con un compuesto intermedio
apropiado de fórmula (IV) o una sal del mismo, tal como por ejemplo
hidrocloruro de 2-dimetilaminoetanotiol,
hidrocloruro de 2-dietilaminoetanodiol,
N,N,N'-trimetiletilenodiamina o
N'-bencil-N,N-dimetiletilenodiamina, en presencia de
una base adecuada, tal como por ejemplo
N,N-dietilisopropilamina, y un disolvente adecuado, tal como
por ejemplo tetrahidrofurano y cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) se
pueden preparar también de acuerdo con el esquema de reacción (7)
siguiente:
Esquema
7
El esquema de reacción (7) comprende un paso (a)
en el cual se hace reaccionar
R^{3}-C(=O)-CH_{2}-W^{1},
con un compuesto intermedio apropiado en donde W^{2} representa
un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. cloro y
análogos, tal como por ejemplo
3-cloro-1-propanotiol,
en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo
N,N-dietiletanamina, y un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo cloruro de metileno y tetrahidrofurano. En un paso (b)
siguiente, se introduce un grupo amino (-NR_{4}R_{5}) por
reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con una
amina primaria o secundaria HNR_{4}R_{5}, tal como por ejemplo
piperidina, N,N-dietilamina,
1-metilpiperazina, en presencia de un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base adecuada,
tal como por ejemplo K_{2}CO_{3}.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) en
donde R^{3} representa un fenilo halosustituido, se pueden
convertir en un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde
R^{3} representa fenilo sustituido con arilo, por reacción con
ácido arilborónico en presencia de una base adecuada, tal como por
ejemplo fosfato de potasio, un catalizador adecuado, tal como por
ejemplo acetato de paladio, y un ligando adecuado, tal como por
ejemplo
2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo,
en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) en
donde R^{3} representa un fenilo halosustituido, se pueden
convertir también en un compuesto intermedio de fórmula (III) en
donde R^{3} representa fenilo sustituido con
C_{2-6}alquenilo sustituido opcionalmente con
fenilo, por reacción con un C_{2-6}alqueno
apropiado, tal como por ejemplo estireno, en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, un catalizador
adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, y un ligando
adecuado, tal como por ejemplo
tri-o-tolilfosfina, en un
disolvente apropiado, tal como por ejemplo DMF.
En el caso de los esquemas de reacción
anteriores, en que la amina HNR^{4}R^{5} adecuada representa
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo
sustituido, dicha amina se puede preparar de acuerdo con el esquema
de reacción (8) siguiente:
Esquema
8
El esquema de reacción (8) comprende el paso de
hacer reaccionar un
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo
adecuadamente protegido en donde P representa por ejemplo
terc-butiloxicarbonilo, con un reactivo apropiado de fórmula
W-R' en donde W representa un grupo lábil adecuado,
tal como por ejemplo halo, v.g. bromo y análogos, y en donde R'
representa el sustituyente a introducir, en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o
trietilamina, un agente de transferencia de fase adecuado; tal como
por ejemplo cloruro de
tetra-n-butilamonio, un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y opcionalmente KI
para aumentar la velocidad de la reacción. En un paso (b) siguiente,
el grupo protector se elimina por reacción con un ácido adecuado,
tal como por ejemplo ácido trifluoroacético en presencia de un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) son
compuestos que, o bien están disponibles comercialmente, o se
pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción
convencionales conocidos generalmente en la técnica.
Los ejemplos que siguen ilustran la presente
invención sin que la misma esté limitada a ellos.
\vskip1.000000\baselineskip
De algunos compuestos o compuestos intermedios,
la configuración estereoquímica absoluta de los átomos de carbono
estereogénicos contenidos en ellos o la configuración en el enlace
doble no se determinó experimentalmente. En tales casos, la forma
estereoquímicamente isómera que se aisló en primer lugar se designa
como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional
a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas
isómeras "A" y "B" pueden ser caracterizadas
inequívocamente por una persona experta en la técnica, utilizando
métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, NMR. Se
considera que está dentro del conocimiento de las personas expertas
el reconocimiento del método más apropiado para determinar la
configuración estereoquímica real.
En el caso en que "A" y "B" son
mezclas de formas estereoquímicamente isómeras, en particular
mezclas de enantiómeros, las mismas pueden separarse ulteriormente,
designándose entonces las primeras fracciones respectivas aisladas
como "A1" o respectivamente "B1" y las segundas como
"A2" o respectivamente "B2", sin referencia ulterior a la
configuración específica real. Sin embargo, dichas formas "A1",
"A2" y "B1", "B2" isómeras, en particular dichas
formas enantiómeras "A1", "A2" y "B1", "B2",
pueden ser identificadas inequívocamente por una persona experta en
la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica tales como,
por ejemplo difracción de rayos X.
En algunos casos, cuando un compuesto final o un
compuesto intermedio, indicado como un diastereoisómero o
enantiómero particular, se convierte en otro compuesto/intermedio
final, el último puede heredar la indicación para el
diastereoisómero (A o B) o el enantiómero (A1, A2, B1, B2) del
primero.
En lo sucesivo, "THF" significa
tetrahidrofurano.
Una solución de
2-cloro-1-feniletanona
(2-cloroacetofenona) (3 g, 0,019 mol CAS
[532-27-4]), hidrocloruro de
2-(dietilamino)etanotiol (7,6 g, 0,057 mol) y
N,N-dietil-2-propanamina (9,9
ml, 0,057 mol) en THF/CH_{2}Cl_{2} (15 ml/15 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche y la mezcla se vertió en
agua. La capa orgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice
(15-40 \mum, 90 g,
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH, 97:3:01). Rendimiento: 3,5
g de compuesto intermedio 1 (73%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 7 se preparó de acuerdo
con el procedimiento para el compuesto intermedio 1 como se
describe en A.1.a, partiendo de 2-cloroacetofenona y
N'-bencil- N,N-dimetiletilenodiamina (CAS
[103-55-9]). Rendimiento 251%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 8 se preparó de acuerdo
con el procedimiento para el compuesto interm edio 1 como se
describe en A.1.a, partiendo de 2-cloroacetofenona y
N,N,N'-trimetiletilenodiamina (CAS
[142-25-6]). Rendimiento 57%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 9 se preparó de acuerdo
con el procedimiento para el compuesto intermedio 1 como se
describe en A.1.a, partiendo de 2-cloroacetofenona e
hidrocloruro de 2-dimetilaminoetanotiol (CAS
[13242-44-9]). Rendimiento 98%.
El compuesto intermedio 2 se preparó de acuerdo
con el procedimiento para el compuesto intermedio 1 como se describe
en A.1.a, partiendo de 2-cloroacetofenona y
3-cloro-1-propanotiol
(CAS [17481-19-5]). Rendimiento
99%.
Una solución de compuesto intermedio 2 (4,3 g,
0,0188 mol), piperidina (0,0188 mol, CAS
[110-89-4]) y carbonato de potasio
(2,9 g, 0,02 mol) en acetonitrilo (40 ml) se agitó durante una noche
a 80ºC, se enfrió a la temperatura ambiente y la mezcla se vertió
en agua, se añadió dietil-éter y la capa orgánica se acidificó con
HCl 1N. La capa acuosa se separó y se basificó luego con NaOH 3N y
se extrajo 3 veces con dietil-éter. Las capas orgánicas reunidas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
residuo se utilizó como tal sin purificación ulterior. Rendimiento:
2,4 g de compuesto intermedio 3 (46%).
El compuesto intermedio 4 se preparó de acuerdo
con el procedimiento para el compuesto intermedio 3 como se
describe en A2.b. Partiendo de compuesto intermedio 2 y dietilamina
(CAS [109-89-7]). Rendimiento:
21%.
El compuesto intermedio 5 se preparó de acuerdo
con el procedimiento para el compuesto intermedio 3 como se
describe en A2.b, partiendo de compuesto intermedio 2 e hidrocloruro
de dimetilamina (CAS [506-59-2]).
Rendimiento: 82%.
El compuesto intermedio 6 se preparó de acuerdo
con el procedimiento para el compuesto intermedio 3 como se
describe en A2.b, partiendo de compuesto intermedio 2 y
1-metilpiperazina (CAS
[103-01-3]). Rendimiento: 26%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M en hexano (8,6
ml, 0,0138 mol) a -20ºC en corriente de N_{2} a una solución de
diisopropilamina (1,9 ml, 0,0138 mol) en THF (25 ml). La mezcla se
agitó a -20ºC durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se
añadió lentamente una solución de
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina
(3,7 g, 0,0115 mol) (compuesto intermedio 3) (Ej. A3) de WO
2004/011436) en THF (38 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 90
minutos. Se añadió lentamente una solución de compuesto intermedio 1
(3,48 g, 0,0138 mol) en THF (35 ml). La mezcla se agitó a -70ºC
durante 3 horas, se hidrolizó a -30 en agua y hielo, y se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó dos
veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(15-40 \mum, 450 g,
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH: 97/3/0,1). Se recogieron
dos fracciones y se evaporó el disolvente. Cada fracción se
cristalizó por separado en diisopropil-éter. Rendimiento: 0,27 g de
compuesto 5 (diastereoisómero A; rendimiento: 4%; espuma blanca) y
0,23 g de compuesto 6 (diastereoisómero B; rendimiento: 3,5%; pf.
148ºC; sólido blanco).
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 9 y 10 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en
B1.a, partiendo de
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)quinolina
(compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/O 11436) y compuesto
intermedio 3. Rendimiento: Compuesto 9 (dia A; rendimiento: 4,6%;
pf: 158ºC) y compuesto 10 (dia B, rendimiento: 2,2%; pf:
132ºC).
Los compuestos 7 y 8 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en
B1.a, partiendo de
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)quinolina
(compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) y compuesto
intermedio 4. Rendimiento: Compuesto 7 (dia A; rendimiento: 8,3%;
pf: 104ºC) y compuesto 8 (dia B, rendimiento: 6,7%; pf: 120ºC).
Los compuestos 3 y 4 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en
B1.a, partiendo de
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)quinolina
(compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) y compuesto
intermedio 5. Rendimiento: Compuesto 3 (dia A; rendimiento: 9,8%) y
compuesto 4 (dia B, rendimiento: 5,7%; pf: 136ºC).
Los compuestos 11 y 12 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en
B1.a, partiendo de
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina
(compuesto intermedio 3) (Ej. A3) de WO 2004/011436) y el compuesto
intermedio 6. Rendimiento: Compuesto 11 (dia A; rendimiento: 9,3%;
pf: 136ºC) y compuesto 12 (dia B; rendimiento: 9%; pf: 142ºC).
Los compuestos 15 y 16 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en
B1.a, partiendo de
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina
(compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) y el compuesto
intermedio 7. Rendimiento: Compuesto 15 (dia A; rendimiento: 6,4%;
pf: 162ºC) y compuesto 16 (dia B; rendimiento: 10,6%; pf:
184ºC).
Los compuestos 13 y 14 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en
B1.a, partiendo de
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina
(compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) y el compuesto
intermedio 8. Rendimiento: Compuesto 13 (dia A; rendimiento: 3%; pf:
128ºC) y compuesto 14 (dia B; rendimiento: 5%; pf: 178ºC).
Los compuestos 1 y 2 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en
B1.a, partiendo de
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina
(compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) y compuesto
intermedio 9. Rendimiento: Compuesto 1 (dia A; rendimiento: 2,8%;
pf: 175ºC) y compuesto 2 (dia B; rendimiento: 2,9%; pf: 136ºC).
Las Tablas 1 y 2 enumeran compuestos de fórmula
(Ia) de acuerdo con la presente invención.
Para algunos compuestos, los puntos de fusión se
obtuvieron con un banco caliente Kofler, constituido por una placa
calentada con gradiente lineal de temperatura, un indicador
deslizante y una escala de temperatura en grados Celsius. Los
valores se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que
están asociadas comúnmente con este método analítico.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La masa de algunos compuestos se registró con
LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de
masas). Los métodos utilizados se describen a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La medida HPLC se realizó utilizando un sistema
Alliance HT 2795 (Waters) que comprendía una bomba cuaternaria con
desgasificador, un tomamuestras automático, un detector de red de
diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos
respectivos más adelante, manteniéndose la columna a una temperatura
de 30ºC. El flujo de la columna se dividió (sic) a un espectrómetro
MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización
por pulverización electrónica. El voltaje de la aguja capilar era 3
kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100ºC en el LCT
(espectrómetro de masas de Tiempo de Vuelo Zspray^{TM} de Waters -
para el método 1) y 3,15 kV a 110ºC en el ZQ^{TM} (espectrómetro
de masas cuadripolo simple Zspray^{TM} de Waters - para el método
2). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de
los datos se realizó con un sistema de datos
Waters-Micromass
MassLynx-OpenLynx.
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Método
1
Además del procedimiento general: Se llevó a
cabo la HPLC de fase inversa en una columna KromasilC18 (5 \mum,
4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon tres fases
móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B;
100% acetonitrilo; fase móvil C: 0,2% ácido fórmico + 99,8% agua
ultrapura) para ejecutar una condición de gradiente desde 30% A,
40% B y 30% C (mantenida durante 1 minuto) hasta 100% B en 4
minutos, 100% B durante 5 minutos y reequilibración con las
condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de
inyección de 5 \mul. El voltaje del cono era 20 V para el modo de
ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por
escaneo desde 100 a 900 en 0,8 segundos utilizando un retardo
interescaneo de 0,08 segundos.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
2
Además del procedimiento general: Se llevó a
cabo la HPLC de fase inversa en una columna Sunfire C18 (3,5
\mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se
emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 25% acetato de amonio 7
mM + 50% acetonitrilo + 25% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B:
100% acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente desde
100% A (mantenido durante 1 minuto) a 100% B en 4 minutos,
mantenimiento a 100% B a un caudal de 1,2 ml/min durante 4 minutos y
reequilibración con las condiciones iniciales durante 3 minutos).
Se utilizó un volumen de inyección de 10 \mul. El voltaje del cono
era 20 V para los modos de ionización positivo y negativo. Los
espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en
0,4 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,3 segundos.
Cuando un compuesto es una mezcla de isómeros
que dan picos diferentes en el método LCMS, en la tabla LCMS se da
únicamente el tiempo de retención del componente principal.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se llenaron placas de microtitulación de
plástico estériles, de 96 pocillos y fondo plano con 100 \mul de
medio de caldo Middlebrook (1x). Subsiguientemente, se añadieron
soluciones stock (10 x concentración final de test) de los
compuestos en volúmenes de 25 \mul a una serie de pocillos
duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus
efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se hicieron directamente
diluciones seriadas al quíntuplo en las placas de microtitulación
desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot
personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas
de las pipetas después de cada 3 diluciones a fin de minimizar los
errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos. Se
incluyeron en cada placa de microtitulación muestras de control sin
tratar con (columna 1) y sin (columna 2) inóculo. Aproximadamente
5000 CFU por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en
un volumen de 100 \mul en medio de caldo Middlebrook (1x) se
añadieron a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el
mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las
filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 7 días en una
atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y
ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, 6
días después de la inoculación, se añadió Resazurina (1:5) a todos
los pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas
durante 24 horas más a 37ºC. El día 7, se cuantificó
fluorométricamente el crecimiento bacteriano.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro
controlado por computadora (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices)
a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de
onda de emisión de 590 nm. La inhibición porcentual del crecimiento
alcanzada por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos
estándar y se expresó como CI_{90} (\mug/ml) que define la
concentración inhibidora de 90% para el crecimiento bacteriano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llenaron placas de microtitulación de
plástico estériles de 96 pocillos y fondo plano con 180 \mul de
agua desionizada estéril, complementada con 0,25% de BSA.
Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (7,8 x
concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45
\mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de
permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento
bacteriano. Se realizaron directamente diluciones seriadas al
quíntuplo (45 \mul y 180 \mul) en las placas de microtitulación
desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot
personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se cambiaron las
puntas de las pipetas después de cada 3 diluciones a fin de
minimizar los errores de pipeteado con productos altamente
hidrófobos. Se incluyeron muestras de control sin tratar con
(columna 1) y sin (columna 2) inóculo en cada placa de
microtitulación. Se añadieron aproximadamente 250 CFU por pocillo de
inóculo bacteriano, en un volumen de 100 \mul en 2,8 x medio de
caldo Mueller-Hinton a las filas A a H, excepto en
la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin
inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se
incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera humidificada con
5% de CO_{2} (incubadora con válvula de aire abierta y
ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después
de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento
bacteriano. Para ello se añadió Alamar Blue (10 x) a todos los
pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas
durante 2 horas más a 50ºC.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro
controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de
onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de
590 nm (ganancia 30). La inhibición porcentual del crecimiento
conseguida por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos
estándar y se expresó como CI_{90} (\mug/ml) que define la
concentración inhibidora del 90% para el crecimiento bacteriano.
\vskip1.000000\baselineskip
Las bacterias utilizadas en este estudio se
dejaron crecer durante una noche en matraces que contenían 100 ml
de Caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - Cat. No.
275730) en agua desionizada estéril, con agitación mediante
sacudidas, a 37ºC. Los stock (0,5 ml/tubo) se guardaron a -70ºC
hasta su utilización. Las titulaciones de las bacterias se
realizaron en placas de microtitulación para detectar el parámetro
TCID_{50}, donde TCID_{50} representa la dilución que da lugar
a crecimiento bacteriano en el 50% de los cultivos inoculados.
En general, se utilizó un nivel de inóculo de
aproximadamente 100 TCID_{50} para testado de la sensibilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llenaron placas de microtitulación de
plástico estériles de 96 pocillos y fondo plano con 180 \mul de
agua desionizada estéril, complementada con 0,25% de BSA.
Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (7,8 x
concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45
\mul en la columna 2. Se realizaron directamente diluciones
seriadas al quíntuplo (45 \mul en 180 \mul) en las placas de
microtitulación desde la columna 2 hasta llegar a la columna 11. Se
incluyeron muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin
(columna 2) inóculo en cada placa de microtitulación. Dependiendo
del tipo de bacteria, se añadieron aproximadamente 10 a 60 CFU por
pocillo de inóculo bacteriano (100 TCID50), en un volumen de 100
\mul en 2,8x medio de caldo Mueller-Hinton, a las
filas A a H excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de
medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los
cultivos se incubaron a 37ºC durante 24 horas en una atmósfera
normal (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación
continua). Al final de la incubación, un día después de la
inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento
bacteriano. Para ello se añadió Resazurina (0,6 mg/ml) en un
volumen de 20 \mul a todos los pocillos 3 horas después de la
inoculación, y se reincubaron las placas durante una noche. Un
cambio de color de azul a rosado indicaba el crecimiento de
bacterias.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro
controlado por computadora (Cytofluor Biosearch) a una longitud de
onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de
590 nm. El % de inhibición porcentual conseguido por los compuestos
se calculó de acuerdo con métodos estándar. Se definió la CI_{90}
(expresada en \mug/ml) como la concentración inhibidora del 90%
para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la
Tabla 4.
Los valores CIM_{99} (la concentración mínima
para obtener 99% de inhibición del crecimiento bacteriano) pueden
determinarse realizando el método estándar de dilución en agar de
acuerdo con los estándares NCCLS* en donde el medio utilizado
incluye agar Mueller-Hinton.
\text{*} Clinical laboratory
standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial
susceptibilitty tests for bacteria that grows Aerobically: approved
standard - 6ª
edición.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad bactericida o bacteriostática de
los compuestos puede determinarse en un ensayo de tiempo de
destrucción utilizando el método de microdilución en caldo*. En un
ensayo de tiempo de destrucción sobre Staphylococcus aureus
y S. aureus meticilina-resistente (MRSA), el
inóculo inicial de S. aureus y MRSA es 10^{6} CFU/ml en
caldo Mueller-Hinton. Los compuestos antibacterianos
se utilizan a la concentración de 0,1 a 10 veces la CIM (es decir
CI_{90} como se determina en el ensayo en placas de
microtitulación). Los pocillos que no reciben agente antibacteriano
constituyen el control de crecimiento del cultivo. Las placas que
contienen el microorganismo y los compuestos de test se incuban a
37ºC. Después de 0, 4, 24, y 48 horas de incubación se retiran las
muestras para determinación de los recuentos viables por dilución en
serie (10^{-1} hasta 10^{-6}) en PBS estéril y extensión en
placas (200 \mul) en agar Mueller-Hinton. Las
placas se incuban a 37ºC durante 24 horas y se determina el número
de colonias. Pueden construirse curvas de destrucción representando
gráficamente el log_{10} CFU por mililitro frente al tiempo. Un
efecto bactericida se define comúnmente como
3-log_{10} de disminución en el número de CFU por
ml en comparación con el inóculo sin tratar. El efecto potencial de
arrastre de los fármacos se elimina por diluciones en serie y
recuento de las colonias a la dilución máxima utilizada para la
extensión en placa.
\text{*} Zurenko, G.E. et al.
In vitro activities of U-100592 y
U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents.
Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845
(1996).
\vskip1.000000\baselineskip
Con objeto de analizar el cambio en la
concentración celular total de ATP (utilizando el kit de
bioluminiscencia de ATP, Roche), se realizan ensayos de crecimiento
de un cultivo stock de S. aureus (ATCC 29213) en matraces
Mueller-Hinton de 100 ml y se incuban en una
incubadora de sacudidas durante 24 horas a 37ºC (300 rpm). Se mide
la DO_{405} nm y se calcula el número de CFU/ml. Se diluyen los
cultivos a 1 x 10^{6} CFU/ml (concentración final para la medida
de ATP: 1 x 10^{5} CFU/100 \mul por pocillo) y se añade el
compuesto de test a 0,1 hasta 10 veces la CIM (es decir la
CI_{90} como se determina en el ensayo en placas de
microtitulación). Se incuban estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos
a 300 rpm y 37ºC. Se utilizan 0,6 ml de suspensión bacteriana de
los tubos con tapón de resorte y se añaden a nuevos tubos Eppendorf
de 2 ml. Se añaden 0,6 ml de reactivo de lisis celular (kit Roche),
se agita vorticialmente a la velocidad máxima y se incuba durante 5
minutos a la temperatura ambiente. Se enfría en hielo. Se deja
calentar el luminómetro a 30ºC (Luminoskan Ascent Labsystems con
inyector). Se llena una columna = 6 pocillos) con 100 \mul de la
misma muestra. Se añaden 100 \mul de reactivo luciferasa a cada
pocillo utilizando el sistema inyector. Se mide la luminiscencia
durante 1 s.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
STA 29213 significa Staphylococcus aureus
(ATCC29213); SPN 6305 significa Streptococcus
pneumoniae
(ATCC6305); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 significa Streptococcus pyogenes (ATCC8668); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMETH significa Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA) (un aislado clínico de la Universidad de Amberes); ECO 35218 significa Escherichia coli (ATCC35218); MSM 607 significa M. Smegmatis (ATCC607); ATCC significa cultivo de tejidos de tipo Americano.
(ATCC6305); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 significa Streptococcus pyogenes (ATCC8668); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMETH significa Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA) (un aislado clínico de la Universidad de Amberes); ECO 35218 significa Escherichia coli (ATCC35218); MSM 607 significa M. Smegmatis (ATCC607); ATCC significa cultivo de tejidos de tipo Americano.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
con inclusión de cualquier forma
estereoquímicamente isómera del mismo, en
donde
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó
4;
R^{1} es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo,
halo, alquilo, C_{2-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo, haloalquilo, hidroxi,
alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo,
-C=N-OR^{11}, amino, mono- o
di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o
di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo,
aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo,
arilalquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo,
di(aril)alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-,
R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2} es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi,
hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o
di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de
fórmula
en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o
N-alquilo;
R^{3} es alquilo, arilalquilo,
aril-O-alquilo,
aril-alquil-O-alquilo,
arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo,
Het-O-alquilo,
Het-alquil-O-alquilo
o
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente,
es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo, arilalquilo;
Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo;
biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o
-C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del
grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino,
morfolino, 4-tiomorfolino,
1,1-dióxido-tiomorfolinilo,
azetidinilo,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical
sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo,
haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi,
amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o
dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo,
pirimidinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo o
pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilalquilo:
R^{4a} y R^{5a}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del
grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino,
morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido
opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes,
seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo,
haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o
dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o
pirimidinilo;
R^{6} es arilo^{1} o Het;
R^{7} es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o
Het;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el radical
-CH=CH-N=;
R^{10} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquilo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo;
Z es S o NR^{10};
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo,
naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido
opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose
independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano,
nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo,
C_{2-6}alquenilo sustituido opcionalmente con
fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo,
alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o
dialquilaminocarbonilo;
arilo^{1} es un homociclo seleccionado de
fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido
opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose
independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano,
nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo,
alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo,
aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o
dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado
de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo;
o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo,
quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo,
benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo
monocíclico y bicíclico sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente
de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
un N-óxido del mismo, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde
R^{3} es alquilo, arilalquilo,
aril-O-alquilo,
aril-alquil-O-alquilo,
arilo, Het, alquilo, Het-O-alquilo,
Het-alquil-O-alquilo
o
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente,
es hidrógeno; alquilo, alquiloxialquilo; arilalquilo,
Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het;
arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del
grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino,
morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente cada
radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose
independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo,
alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino,
mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo,
pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente
con arilalquilo;
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo,
naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido opcionalmente
cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose
independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano,
nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo,
alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo,
aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 en donde alquilo representa
C_{1-6}alquilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde R^{1} es halo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde p es igual a 1.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde R^{2} es
C_{1-6}alquiloxi.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde R^{3} es arilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde q es igual a 1 ó 2.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde R^{4} y R^{5}
representan C_{1-6}alquilo o en donde R^{4} y
R^{5} se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos y forman un radical seleccionado del grupo constituido por
piperidino o piperazino, sustituido opcionalmente cada uno de
dichos anillos con C_{1-6}alquilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{6} es arilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{7} es
hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto es un
compuesto de fórmula (Ia).
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde Z es S.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 en donde Z es NR^{10}.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde R^{1} es halo; R^{2} es
C_{1-6}alquiloxi; R^{3} es arilo; R^{4} y
R^{5} son C_{1-4} alquilo; o R^{4} y R^{5},
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
radical seleccionado del grupo constituido por piperidino o
piperazino, sustituido opcionalmente cada uno de dichos anillos
con
C_{1-6}alquilo, R^{6} es
arilo;
R^{7} es hidrógeno;
q es 1 ó 2;
p es 1;
R^{10} es C_{1-6}alquilo o
bencilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15 en donde R^{1} es bromo; R^{2} es metiloxi;
R^{3} es fenilo; R^{4} y R^{5} son metilo o etilo; o R^{4}
y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidino
o piperazino, sustituido opcionalmente cada uno de dichos anillos
con C_{1-4} alquilo; R^{6} es fenilo.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como medicamento para el
tratamiento de una infección bacteriana.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo,
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18, en donde la infección bacteriana es una infección
con una bacteria Gram-positiva.
\newpage
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 20 en donde la bacteria Gram-positiva
es Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus
aureus.
22. Una combinación de (a) un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y (b)
uno o más agentes antibacterianos distintos.
23. Un producto que contiene (a) un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y (b)
uno o más agentes antibacterianos distintos, como una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de una infección bacteriana.
24. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21 en donde la bacteria Gram-positiva
es Staphylococcus aureus
meticilina-resistente.
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